NO309563B1 - Benzensulfonamidforbindelser, deres fremstilling samt medikament og farmasöytisk preparat inneholdende disse - Google Patents

Benzensulfonamidforbindelser, deres fremstilling samt medikament og farmasöytisk preparat inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO309563B1
NO309563B1 NO980471A NO980471A NO309563B1 NO 309563 B1 NO309563 B1 NO 309563B1 NO 980471 A NO980471 A NO 980471A NO 980471 A NO980471 A NO 980471A NO 309563 B1 NO309563 B1 NO 309563B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
hydrogen atom
methoxy
formula
compounds
Prior art date
Application number
NO980471A
Other languages
English (en)
Other versions
NO980471D0 (no
NO980471L (no
Inventor
Thomas Purcell
Christophe Philippo
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of NO980471D0 publication Critical patent/NO980471D0/no
Publication of NO980471L publication Critical patent/NO980471L/no
Publication of NO309563B1 publication Critical patent/NO309563B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Benzensulfonamidforbindelser med den generelle formel (I). hvor Rx er et hydrogenatom eller et halogenatom som klor eller fluor, eller en rettkjedet eller forgrenet C-C^ alkyl-eller C1- Ci alkoksygruppe, hver av R, Rog R, som er like eller forskjellige, er et hydrogenatom eller en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk C^-C^ alkylgruppe, og Rer et hydrogenatom eller en Cx-Calkyl-, Cx- C2 fluoralkyl- eller C1- C2 perfluoralkylgruppe, i form av enantiomerer eller diastereoisomerer eller blandinger derav, inkluderende racemiske blandinger, så vel som farmasøytisk tålbare syreaddisjons-salter derav, og som er egnet for terapeutisk* bruk.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører benzensulfonamidforbindelser, deres fremstilling samt medikament og farmasøytisk preparat inneholdende en av de ovennevnte forbindelser. Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har den generelle formel (I)
hvor Rx representerer et hydrogenatom, et halogenatom som klor eller fluor eller en rettkjedet eller forgrenet C-l-C^ alkylgruppe eller C1- Ci alkoksygruppe, R2, R3 og R4 representerer uavhengig av hverandre hydrogenatomer eller rettkjedede, forgrenede eller cykliske C1- CA alkylgrupper, og R5 representerer et hydrogenatom eller en Cx- C2 alkylgruppe,
C-L-C2 fluoralkylgruppe eller C1-C2 perfluoralkylgruppe,
i form av enantiomerer eller diastereoisomerer eller blandinger av disse ulike former, omfattende racemiske blandinger, såvel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer.
Betegnelsen C^-C^ alkyl omfatter rettkjedede, forgrenede eller cykliske radikaler med opp til 4 karbonatomer, omfattende metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tert-butyl, foretrukket C1- C2 alkyl som metyl og etyl.
Betegnelsen C1- C2 fluoralkyl omfatter rettkjedede radikaler med fra 1 til 2 karbonatomer som definert i det foregående, hvor minst ett av hydrogenatomene er substituert med et fluoratom, på den betingelse at ikke alle hydrogenatomene er substituert med fluoratomer. Betegnelsen Cx-C2 perfluoralkyl omfatter rettkjedede radikaler med 1 til 2 karbonatomer som definert i det foregående, og hvor alle hydrogenatomene er substituert med et fluoratom.
Betegnelsen C1-C4 alkoksy omfatter rettkjedede radikaler med opp til 4 karbonatomer, som er bundet via et oksygenatom, omfattende metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy og tert-butoksy, foretrukket Cx- C2 alkoksy, som metoksy og etoksy.
Forbindelsene med den generelle formel (I) omfatter ett eller flere asymmetriske karbonatomer. De kan følgelig som nevnt eksistere i form av enantiomerer eller diastereoisomerer såvel som blandinger derav, inkluderende de racemiske blandinger.
Forbindelsene med generell formel (I) kan som nevnt også være i form av addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer. De foretrukne salter er oksalat- og fumaratsaltene.
Forbindelsene med generell formel (I) hvor R5 representerer en C1- C2 alkyl-, C1- C2 fluoralkyl- eller Cx- C2 perfluoralkylgruppe eksisterer i form av syn- eller anti-isomerer. Disse former såvel som blandinger derav omfatters også av oppfinnelsen .
Foretrukne forbindelser er dem hvor R5 representerer et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe, foretrukket et hydrogenatom eller en metylgruppe, i form av enantiomerer eller diastereoisomerer eller blandinger av disse ulike former, inkluderende racemiske blandinger, så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer.
Andre foretrukne forbindelser er dem hvor Rx representerer et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller en C^-C^ alkoksygruppe, foretrukket metoksy eller etoksy, i form av enantiomerer eller diastereoisomerer eller blandinger av disse ulike former, inkluderende racemiske blandinger, så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer. Andre forbindelser som er foretrukne er dem hvor R2 og R3 uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom, en metylgruppe, en etylgruppe eller en isopropylgruppe, foretrukket et hydrogenatom, i form av enantiomerer eller diastereoisomerer eller blandinger av disse ulike former, inkluderende racemiske blandinger, så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer.
Blant disse skal man særlig nevne forbindelser hvor: R± representerer et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller en C-^- C^ alkoksygruppe, foretrukket metoksy eller etoksy, R2 og R3 representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, en metylgruppe, en etylgruppe eller en isopropylgruppe, foretrukket et hydrogenatom, R4 representerer et hydrogenatom eller en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk C1- C4 alkylgruppe, og R5 representerer et hydrogenatom, en metylgruppe, en etylgruppe, foretrukket et hydrogenatom eller en metylgruppe, i form av enantiomerer eller diastereoisomerer eller blandinger av disse ulike former, inkluderende racemiske blandinger, så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer, og man skal spesielt nevne a-(aminometyl)-2-metoksy-5-sulfamoylbenzen-metanol og saltene derav, (+)-a-(aminometyl)-2-metoksy-5-sulfamoylbenzenmetanol og saltene derav, (-)-a-(aminometyl)-2-metoksy-5-sulfamoylbenzenmetanol og saltene derav, cc-(aminometyl)-2-klor-5-sulfamoylbenzenmetanol og saltene derav, og a-(aminometyl)-2-fluor-5-sulfamoylbenzenmetanol og saltene derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (I), hvor Rx representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-C^ alkoksygruppe og R2 og R3 representerer hydrogenatomer, R4 representerer et hydrogenatom eller en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk C1-C4 alkylgruppe, og R5 representerer et hydrogenatom, i form av enantiomerer eller diastereoisomerer eller blandinger av disse ulike former, inkluderende racemiske blandinger, så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer som er kjennetegnet ved at den omfatter:
(a) reaksjon av en forbindelse med formel (III)
hvor R-l og R4 er som angitt i det foregående, med et trimetylsilylcyanid i nærvær av sinkjodid til å gi derivatet med formel (II)
hvor R-l og R4 er som angitt i det foregående,
(b) reduksjon av det oppnådde derivat (II) med litiumborhydrid i nærvær av trimetylsilylklorid til å gi forbindelsen med den generelle formel (I) , (c) eventuell omdannelse av denne oppnådde forbindelse (I) til dens enantiomerer eller diastereoisomerer eller de farma-søytisk tålbare salter derav.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (I), hvor R-l representerer et hydrogenatom, et halogenatorn som klor eller fluor eller en rettkjedet eller forgrenet C^-C^ alkylgruppe eller CX- CA alkoksygruppe, R2, R3 og R4 representerer uavhengig av hverandre hydrogenatomer eller rettkjedede, forgrenede eller cykliske C^-C^ alkylgrupper, og R5 representerer et hydrogenatom eller en C^^-Cj alkylgruppe, C1-C2 fluoralkylgruppe eller Cx- C2 perfluoralkylgruppe, i form av enantiomerer eller diastereoisomerer eller blandinger av disse ulike former, inkluderende racemiske blandinger, så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer, som er kjennetegnet ved at den omfatter:
(a) enten reaksjon av et derivat med formel (VIII)
i form av en enantiomer eller diastereoisomer eller blandinger av disse ulike former, inkluderende en racemisk blanding, hvor R4 og R5 er som definert i det foregående med, enten hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium-på-kull i det tilfellet hvor Rx er som definert i det foregående unntatt klor, eller med trifenylfosfin og deretter med vandig ammoniakk i det tilfellet hvor Rx er et kloratom, for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (I) hvor Rlf R4 og R5 er som definert i det foregående og R2 og R3 er hydrogenatomer,
(b) eller reaksjonen av et derivat med formel (VII)
hvor Rx, R4 og R5 er som definert i det foregående, med et amin med formel R2(R3)NH hvor R2 representerer et hydrogenatom eller en C1-C4 alkylgruppe og R3 representerer en C1- Ci alkylgruppe, for å oppnå forbindelsen med generell formel (I) hvor R2 og R3 er som definert i det foregående, eller med et amin med formel R2(Bn)NH hvor R2 er en alkylgruppe og Bn er en benzylgruppe, for å oppnå et derivat med formel (VI), som deretter reduseres med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium-på-kull, til å gi forbindelsen med generell formel (I) hvor R2 er en C-l-C^ alkylgruppe, (c) og med eventuell omdannelse av denne oppnådde forbindelse (I) til dens enantiomerer eller diastereoisomerer eller til de farmasøytisk tålbare salter derav.
Forbindelsene med generell formel (I) hvor ^ representerer en alkoksygruppe og R2 og R3 representerer hydrogenatomer kan fremstilles i henhold til prosedyren som vist i bilag 1, som omfatter behandling av et benzaldehydderivat med formel (V) hvor Rx er som angitt i det foregående, med etylortoformat i nærværet av ammoniumklorid, og deretter med klorsulfonsyre, behandling av 5-klorsulfonylbenzaldehydderivatet med formel (IV) med et amin med formel R4NH2 hvor R4 er som definert i forbindelse med den generelle formel (I), deretter reaksjon av 5-sulfamoylbenzaldehydderivatet med formel (III) med trimetylsilylcyanid (TMSCN) i nærvær av sinkjodid, og endelig reduksjon av forbindelsen med formel (II) som er oppnådd med litiumborhydrid i nærvær av trimetylsilylklorid (TMSC1).
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan også fremstilles i henhold til den prosedyre som er vist i bilag 2, fra et sulfamoylacetofenonderivat med formel (XII).
I tilfellet hvor R-l er definert som i forbindelse med den generelle formel (I) med unntak av betydningen av alkyl, omfatter denne prosess behandling av 5-sulfamoylfenylketon-derivatet med formel (XII) med brom, deretter reaksjon av forbindelsen med formel (XI) med, enten litiumklorid for å oppnå forbindelsen med formel (X) som deretter reduseres med bor til å gi forbindelsen med formel (IX) og deretter behandling med natriumazid til å gi forbindelsen med formel (VIII), eller med natriumazid og deretter natriumborhydrid for å oppnå forbindelsen med formel (VIII), eller med natriumborhydrid i nærvær av kaliumkarbonat for å oppnå forbindelsen med formel (VII), og endelig behandling av forbindelsen med formel (VIII) med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium-på-kull i det tilfellet hvor Rx ikke er et kloratom, eller med trifenylfosfin og deretter med vandig ammoniakk i det tilfellet hvor Rx er et kloratom, for å oppnå forbindelsen med generell formel (I) hvor R2 og R3 er hydrogenatomer, eller behandling av forbindelsen med formel (VII) med enten et amin med formel R2(R3)NH hvor R2 representerer et hydrogenatom eller en C^-C^ alkylgruppe og R3 er en Cx-C4 alkylgruppe, for å oppnå forbindelsen med generell formel (I) hvor R2 og R3 er som definert i det foregående, eller med et amin med formel R2(Bn)NH hvor R2 er en C-^C^ alkylgruppe og Bn er en benzylgruppe, for å oppnå en forbindelse med formel (VI) som deretter reduseres med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium-på-kull. til å gi forbindelsen med den generelle formel (I) hvor R2 er en alkylgruppe.
I det tilfellet hvor Rx er en alkylgruppe omfatter denne prosedyre behandling av forbindelsen med formel (XII) med benzyltrimetylammoniumdiklorjodat for å oppnå forbindelsen med formel (X) hvor Rx er en alkylgruppe, som deretter behandles som beskrevet i det foregående for å oppnå forbindelsen med generelle formel (I) hvor R2 og R3 er hydrogenatomer og Rx er en alkylgruppe, via de tilsvarende mellomprodukt-forbindelser med formel (IX) og (VIII).
Forbindelsene med formel (XII)
hvor Rlf R4 og R5 er definert som i den generelle formel (I) , kan fremstilles ved å reagere et fenylketonderivat med formel
(XIV)
hvor Rx er som definert i den generelle formel (I), med klorsulfonsyre, til å gi et klorsulfonylfenylketonderivat med formel (XIII) som deretter behandles med et amin med formel R4NH2 hvor R4 er som definert i forbindelse med den generelle formel (I). Forbindelsene med formel (XII) hvor R4 representerer et hydrogenatom kan også fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (XVII) hvor A er identisk med Rx som definert i forbindelse med den generelle formel (I) eller representerer alternativt en hydroksylgruppe, med salpetersyre, for å oppnå et nitrofenyl-ketonderivat med formel (XVI) som reduseres til et aminofenylketonderivat med hydrogen i nærvær av palladium-på-kull eller med tinnklorid, eventuelt etter behandling med et alkyljodid i det tilfellet hvor A representerer en hydroksylgruppe, for å oppnå det tilsvarende 2-alkoksyfenylketonderivat, og endelig behandling av forbindelsen med formel (XV) med natriumnitritt, kobberklorid og svoveldioksyd. Enantiomerene av forbindelsene med generell formel (I) fremstilles fra enantiomerene av forbindelsene med formel (VIII) som selv oppnås ved enten enantioselektiv syntese som omfatter behandling av forbindelsen med formel (XI) med natriumazid og reaksjon av den således oppnådde forbindelse med formel (XVIII)
med (+) eller (-)-B-klordiisopinokamfeylboran (DIP-Cl) for å oppnå henholdsvis (+) og (-) enantiomerene av forbindelsen med formel (VIII),
eller ved enzymatisk oppløsning av forbindelsen (IX)
som omfatter behandling av den racemiske forbindelse med formel (IX) med eddiksyre og selektiv enzymatisk hydrolyse med lipase SP 523 (lipase oppnådd ved hjelp av en rekombinant DNA teknikk fra Aspergillus orysae), av den således dannede forbindelse med formel (XIX) som fører til (+) enantiomeren av forbindelsen med formel (IX) og til (-) enantiomeren av den ikke-hydrolyserte forbindelse med formel (XIX), separasjon ved kromatografi av (+) enantiomeren av forbindelsen med formel (IX) og av (-) enantiomeren av forbindelsen med formel (XIX) og hydrolyse av (-) enantiomeren av forbindelsen med formel (XIX) for å oppnå (-) enantiomeren av forbindelsen med formel (IX), og til sist reaksjon av (+) og (-) enantiomerene av forbindelsen med
formel (IX) med natriumazid, eller ved kjemisk oppløsning
som omfatter reaksjon av forbindelsen med formel (VIII) med N-karbobenzyloksy-L-alanin (N-CBZ-alanin), separasjon ved kromatografi og deretter hydrolyse av enantiomerene av forbindelsen med formel (XX)
Saltene av forbindelsene med den generelle formel (I) oppnås ved å reagere forbindelsene med den generelle formel (I) i baseform med farmasøytisk tålbare syrer.
Utgangsmaterialene er kjente innen litteraturen og direkte tilgjengelige på markedet.
Oppfinnelsen vedrører også et medikament som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse med den generelle formel (I) som angitt i det foregående.
Endelig vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse med den generelle formel (I) som angitt i det foregående i kombinasjon med enhver passende eksipiens.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremgangsmåter og teknikker som er egnet for fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen. Element-mikroanalyser og NMR og IR spektra bekrefter strukturene til de oppnådde forbindelser.
Eksempel 1
a -( aminometyl)- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat
1. 1. 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzaldehyd
Denne forbindelse oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i FR patent 73/35277, ved å føre en strøm av ammoniakk inn i en oppløsning av 2-metoksy-5-klorsulfonylbenzaldehyd i kloroform . 1 henhold til den samme prosedyre og ved å behandle 2-metoksy-5-klorsulfonylbenzaldehyd med 10 ekvivalenter amin med formel R4NH2 i 3 timer ved romtemperatur, ble følgende forbindelser oppnådd:
- 2-metoksy-5-metylsulfonamidobenzaldehyd.
Smp.: 118°C.
- 2-metoksy-5-cyklopropylsulfonamidobenzaldehyd.
Smp.: 162°C.
- 2-metoksy-5-isopropylsulfonamidobenzaldehyd.
Smp.: 12 5°C.
- 2-metoksy-5-t-butylsulfonamidobenzaldehyd.
Smp.: 99°C.
1. 2. a- aminometyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanol 10,4 g (48,3 mmol) 2-metoksy-5-sulfonamidobenzaldehyd og
18,4 ml (96,6 mmol) trimetylsilylcyanid innføres i en 100 ml rundbunnet kolbe, 0,5 g (1,56 mmol) sinkjodid tilsettes deretter og blandingen omrøres ved romtemperatur i 10 minutter. 2 0 ml vannfri tetrahydrofuran tilsettes deretter pg opp-løsningen overføres til en dråpetrakt.
Separat innføres 100 ml vannfri tetrahydrofuran og 2,6 g (119 mmol) litiumborhydrid i en 500 ml rundbunnet kolbe. Oppløsningen omrøres, 30 ml (236 mmol) trimetylsilylklorid tilsettes deretter dråpevis og blandingen omrøres ved romtemperatur i 10 minutter.
Oppløsningen av trimetylsilylcyanohydrin fremstilt i det foregående tilsettes deretter dråpevis. Blandingen omrøres i 16 timer, 20 ml etanol tilsettes deretter dråpevis og oppløsningen konsentreres. 120 ml av en 20% natriumhydrok-sydoppløsning tilsettes deretter dråpevis og oppløsningen konsentreres. Resten renses ved kolonnekromatografi med en 90:9:1 blanding av diklormetan, metanol og vandig ammoniakk, rekrystalliseres deretter i etanol og tørkes i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd. 0,3 0 g produkt oppnås.
Smp.: 217-220°C.
1. 3. a- aminometyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat
En ekvivalent metansulfonsyre i 2M oppløsning i metanol tilsettes til produktet oppnådd i trinn 1.2. Etter rekrystallisering i metanol og dietyleter og tørking i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd oppnås 0,370 g produkt. Smp.: 210-212°C.
Eksempel 2
(-)- a-( aminometyl)- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat
2. 1. 2- metoksy- 5- klorsulfonylacetofenon
951 g (8,16 mol) klorsulfonsyre innføres i en 1 1 rundbunnet kolbe. Blandingen avkjøles til omtrent -5°C og 81,5 g (0,544 mol) 2-metoksyacetofenon tilsettes deretter dråpevis
uten at man overskrider 0°C. Blandingen omrøres deretter ved romtemperatur i 16 timer og helles deretter sakte over knust is under omrøring. Produktet avfiltreres, vaskes med iskaldt vann og tørkes deretter i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd. 87,5 g produkt oppnås.
Smp.: 85-86°C.
2. 2. 2- metoksy- 5- sulfonamidoacetofenon
86 g (0,344 mol) 2-metoksy-5-klorsulfonylacetofenon og 690 ml kloroform innføres i en 1 1 rundbunnet kolbe. Blandingen omrøres inntil oppløsning har funnet sted og avkjøles deretter til 0°C i et isbad, og en strøm av ammoniakk føres inn i oppløsningen i 1 time. Blandingen får deretter vende tilbake til romtemperatur, løsningsmiddelet avdampes og 2 50 ml IM saltsyre tilsettes. Den oppnådde suspensjon omrøres i 3 timer og produktet avfiltreres deretter, vaskes med iskaldt vann og tørkes i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd. 72,8 g produkt oppnås.
Smp.: 161-162°C.
I henhold til den samme prosedyre oppnås 2-metyl-5-sulfonamidoacetofenon.
Smp.: 215°C.
2. 3. a- brom- 2- metoksy- 5- sulfonamidoacetofenon 60,36 g (0,2 62 mol) 2-metoksy-5-sulfonamidoacetofenon og 53 0 ml eddiksyre innføres i en 1 liters trehalset kolbe. Blandingen omrøres og oppvarmes til 50°C. 41,95 g
(0,262 mol) brom tilsettes deretter dråpevis og blandingen omrøres i 16 timer mens den får vende tilbake til romtemperatur og filtreres. Presipitatet vaskes med en minimal mengde etanol og tørkes i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd. 49 g produkt oppnås.
Smp.: 154-156°C.
2. 4. a- azido- 2- metoksy- 5- sulfonamidoacetofenon
7 g (0,023 mol) a-brom-2-metoksy-5-sulfonamidoacetofenon, 2,6 ml (0,045 mol) eddiksyre og 23 ml etanol innføres i en 100 ml trehalset kolbe. Suspensjonen oppvarmes til 50°C under omrøring og en oppløsning av 2,94 g (0,045 mol) natriumazid i 8 ml vann tilsettes deretter dråpevis. Suspensjonen omrøres ved 50°C i 45 minutter og får deretter vende tilbake til romtemperatur. Presipitatet avfiltreres, vaskes med en minimal mengde kald etanol og tørkes i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd. 5,4 6 g produkt oppnås. Smp.: 155-160°C (med spalting). 2. 5. (-) - a- azidometyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanol 16,2 g (0,060 mol) cc-azido-2-metoksy-5-sulfonamidoacetofenon og 24 0 ml vannfri tetrahydrofuran innføres i en 500 ml trehalset kolbe. Oppløsningen avkjøles til -25°C og en oppløsning av 3 8,5 g (0,12 mol) (-)-DIP-Cl i 30 ml vannfri tetrahydrofuran tilsettes i en strømningsmengde på 1,5 ml/min. Etter 90 minutter får oppløsningen vende tilbake til romtemperatur og 10 ml metanol tilsettes. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter og renses ved kolonnekromatografi med en 40:60 blanding av petroleumseter og etylacetat. Etter rekrystallisering i isopropanol og tørking i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd oppnås 11,55 g produkt (ee = 99,9%) .
Smp.: 122-125°C.
[<x]g° = -147,7° (c = 1, dimetylsulfoksyd).
2. 6. (-)- a- aminometyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanol 11 g (0,040 mol) (-)-a-azidometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol, 500 ml etanol og 2,2 g 10% palladium-på-kull innføres i en 1 1 reaktor. Reaktoren lukkes og spyles med nitrogen, og blandingen omrøres under 4 00 kPa hydrogen ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom Whatman papir, utvunnet katalysator suspenderes i 200 ml metanol og blandingen oppvarmes til kokepunktet i 3 0 minutter. Den filtreres deretter gjennom Whatman papir, filtratene kombineres og konsentreres og resten tørkes i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd. 9,4 g (-)-a-aminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol oppnås.
Med rekrystallisering av produktet i 388 ml metanol oppnås 5,4 6 g produkt. Dessuten, ved konsentrasjon av modervæskene og rekrystallisering av resten i 400 ml etanol oppnås 1,93 g produkt, dvs. 7,3 9 g produkt totalt.
Smp.: 217-220°C.
[ a] l° = -85,2° (metanol).
2.7. (-)- a- aminometyl- 2- metoksy- 5- sul fonamidobenzenmetanol-metansulfonat
En ekvivalent metansulfonsyre i 2M oppløsning i metanol tilsettes til produktet oppnådd i det foregående trinn. Etter rekrystallisering i metanol og dietyleter og tørking av produktet i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd, oppnås (-)-a-aminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat.
Smp.: 232-233°C.
[a]£° = -41,0° (c = 0,796, vann).
Eksempel 3
( + ) - og (-)- a- aminometyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat
3. 1. a- klor- 2- metoksy- 5- sulfonamidoacetofenon 4,36 g (14,1 mmol) <x-brom-2-metoksy-5-sulfonamidoacetof enon, 200 ml vannfri aceton og 50 g litiumklorid innføres i en
500 ml rundbunnet kolbe. Blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 16 timer, oppløsningen konsentreres deretter, 200 ml vann tilsettes og blandingen ekstraheres med 3 ganger 80 ml etylacetat. De organiske faser kombineres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. 3,56 g produkt oppnås.
Smp.: 162°C.
3. 2. a- klormetyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanql
10 ml vannfri tetrahydrofuran og 4 ml av en 1 M oppløsning av boran i tetrahydrofuran innføres i en 100 ml rundbunnet kolbe. En oppløsning av 1,0 g (3,8 mmol) cc-klor-2-metoksy-5-sulfonamidoacetofenon i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres i 10 timer ved romtemperatur og 10 ml metanol tilsettes deretter. Oppløsningen konsentreres, 40 ml vann tilsettes og blandingen ekstraheres med 3 ganger 60 ml etylacetat. De organiske faser kombineres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. 1,0 g produkt oppnås.
Smp.: 112°C.
3. 3. ( ±)- a- klormetyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzylacetat 2,64 g (9,9 mmol) a-klormetyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol og 100 ml diklormetan innføres i en 250 ml rundbunnet kolbe. 10 ml dimetylformamid tilsetter deretter med om-røring, etterfulgt av 852 ^1 eddiksyre, 2,56 g dicykloheksylkarbodiimid og 121 mg dimetylaminopyridin. Blandingen får reagere i 1 time ved romtemperatur og filtreres deretter og vaskes med 5 0 ml 5% av en natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter med 50 ml vann. Vaskevæskene ekstraheres med 2 ganger 20 ml eddiksyre, og de organiske faser kombineres, tørkes og konsentreres. Ved kromatografi av resten på en silikakolonne med en 25:75 blanding av etylacetat og cykloheksan oppnås 1,9 g produkt.
Smp.: 131°C.
3. 4. (+)- og (-)- a- klormetyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanol
2,86 g (9,3 mmol) (±)-a-klormetyl-2-metoksy-5-sulfonamido-benzylacetat og 110 ml t-butylmetyleter innføres i en 500 ml trehalset kolbe. Blandingen omrøres i 15 minutter, 170 ml
fosfatbuffer tilsettes deretter og blandingen omrøres kraftig inntil det oppnås en emulsjon. 0,57 g (20%) lipase SP 523 tilsettes deretter og reaksjonen måles ved romtemperatur ved anvendelse av en pHstat (tilsetning av IM natriumhydroksyd) og ved HPLC på en chiral kolonne, og omdannelsesgraden av esteren og de enantiomere overskudd av esteren og av alkoholen bestemmes. Etter 45 timers reaksjon, når de enantiomere overskudd av esteren og av alkoholen er større enn 95%, fortynnes reaksjonsblandingen med 800 ml etylacetat, den organiske fase separeres og den vandige fase re-ekstraheres med 3 ganger 500 ml etylacetat. De organiske faser kombineres, tørkes og konsentreres, og resten renses ved to på-følgende flash-kromatografier på en silikakolonne med en 30:70 blanding av etylacetat og cykloheksan. 1,32 g (-)-a-klormetyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzylacetat (ee = 99%) og 1,05 g (+)-a-klormetyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol oppnås.
(+) enantiomeren renses ved oppløsning i 10 ml etylacetat og rekrystallisering ved tilsetning av heksan (ee = 98%).
Smp.: 117-118°C.
[a]^° = +40° (c = 0,305, metanol).
60 /il acetylklorid tilsettes deretter til 100 ml metanol og blandingen omrøres i 15 minutter. 1,32 g (-)-a-klormetyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzylacetat tilsettes deretter og blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 1 time (omdannelsesgrad på 97% vist ved HPLC). Blandingen avdampes deretter, resten tas opp i 100 ml etylacetat og blandingen nøytraliseres med 5 ml 2% etylhydrogenkarbonat. Karbonatfasen ekstraheres med 2 ganger 5 ml etylacetat, de organiske faser kombineres deretter, tørkes og konsentreres til 30 ml og cykloheksan tilsettes. Etter henstand over natten ved romtemperatur avfiltreres produktet som har krystallisert. 1 g (-)-a-klormetyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol oppnås.
Smp.: 114-115°C.
[ a] l° = -41,4° (c = 0,295, metanol).
3. 5. (+)- a- azidometyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanol
1,58 g (5,9 mmol) (+)-a-klormetyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol, 20 ml dimetylformamid og 1,54 g natriumazid innføres i en 2 50 ml rundbunnet kolbe. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 110°C i 16 timer, 200 ml vann tilsettes deretter og blandingen ekstraheres med 3 ganger 80 ml etylacetat. De organiske faser kombineres deretter, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. 1,2 g produkt oppnås.
Smp.: 122°C.
[a]§° = +144° (c = 1, dimetylsulfoksyd).
I henhold til den samme prosedyre, ved å starte med (-)-a-klormetyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol, ble (-)-cc-azidometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol oppnådd. Smp.: 122°C.
[cc]<d>° = -147,7° (c = 1, dimetylsulfoksyd).
3. 6. (+)- a- aminometyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanol Ved å starte med (+)-a-azidometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol behandlet under de betingelser som er beskrevet i trinn 6 i eksempel 2, oppnås (+)-a-aminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol.
Smp.: 217-220°C.
[cc] 20 =+40° (c = i, dimetylsulfoksyd).
I henhold til den samme prosedyre og ved å starte med (-)-cc-azidometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol, oppnås (-)-a-aminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol.
Smp.: 217-220°C.
[cc]£° = -44° (c = 1, dimetylsulfoksyd).
3. 7. (+) - a- aminometyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat
Ved å starte med (+)-a-aminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol behandlet med 1 ekvivalent metansulfonsyre i 2M oppløsning i metanol, rekrystallisering i metanol og dietyleter og tørking i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd, oppnås ( + )-<x-aminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat.
Smp.: 234°C.
[a]£° = +41° (c = 0,9945, vann).
I henhold til den samme prosedyre, ved å starte med (-)-cc-aminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol, oppnås (-)-a-aminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat.
Smp.: 23 5°C.
to]§° = -37,3° (c = 0,969, metanol/vann 80:20).
Eksempel 4
(+)- oa (-)-tt-aminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat
4. 1. ( ±)- a- azidometyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanol
5 g (18,5 mmol) a-azido-2-metoksy-5-sulfonamidoacetofenon og 150 ml metanol innføres i en 500 ml rundbunnet kolbe. Opp-løsningen avkjøles til 0°C og 0,963 g (16,6 mmol) natriumborhydrid tilsettes deretter. Oppløsningen omrøres i 10 minutter og får deretter vende tilbake til romtemperatur og 15 ml av en 5% saltsyreoppløsning tilsettes. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter og resten renses ved kolonnekromatografi med en 40:60 blanding av petroleumseter og etylacetat og tørkes i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd. 3,85 g produkt oppnås.
Smp.: 123°C.
4. 2. (+) og (-)- cc- azidometyl- 2- metoksy- 5- sul f onamidobenzenmetanol- N- karbobenzyloksy- L- alanines ter
4,66 g (20,9 mmol) N-karbobenzyloksy-L-alanin, 25 ml diklormetan og 3,58 g (17,4 mmol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid inn-føres i en 250 ml rundbunnet kolbe. Blandingen omrøres i 20 minutter ved romtemperatur og 3,8 g (13,9 mmol) a-azidometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol og 0,17 g (0,14 mmol) dimetylaminopyridin tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer og konsentreres deretter under vakuum, og resten renses ved flere kromatografier på en silikakolonne med en 99:1 blanding av diklormetan og aceton. 1,58 g (+)-a-azidometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol-N-karbobenzyloksy-L-alaninester og 2,92 g (-)-a-azidometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol-N-karbobenzyloksy-L-alaninester oppnås.
Smp.: 170°C (med spalting).
4. 3. (+)- azidometyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanol 0,91 g (1,9 mmol) (+)-a-azidometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol-N-karbobenzyloksy-L-alaninester, 2 0 ml etanol og 3 ml av en IM oppløsning av kaliumhydroksyd i en 1:1 blanding av etanol og vann innføres i en 100 ml rundbunnet kolbe. Reaksjonsblandingen omrøres i 25 minutter ved romtemperatur og konsentreres deretter under vakuum, og resten renses ved kolonnekromatografi med en 95:5 blanding av diklormetan og metanol. 0,41 g produkt oppnås.
Smp.: 122°C.
I henhold til den samme prosedyre, ved å starte fra (-)-a-azidometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol-N-karbobenzyloksy-L-alaninester, oppnås (-)-cc-azidometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol.
Smp.: 122°C.
4. 4. (+) - <z- aminometyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat
Ved å gå ut fra (+)-a-azidometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol , hydrogenert under de betingelser som er beskrevet i trinn 6 i eksempel 2 og deretter behandling med 1 ekvivalent metansulfonsyre, oppnås (+)-a-aminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat.
Smp.: 235°C.
[a]£<0> = +35° (c = 1, metanol/vann 80:20).
I henhold til den samme prosedyre og ved å starte med (-)-a-azidometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol, oppnås (-)-a-aminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzen-me t anolmet ansul f onat .
Smp.: 233°C.
[a]£° = -41,8° (c = 1, metanol/vann 80:20).
Eksempel 5
ct - dietylaminometyl - 2 - metoksy- 5 - sul f onami dobenzenmet anolmet an-sulfonat
5. 1. 2- metoksy- 5- sulfonamidostyrenoksyd
2 g (6,5 mmol) a-brom-2-metoksy-5-sulfonamidoacetofenon, 20 ml vannfri etanol og 1,0 g (7,0 mmol) kaliumkarbonat innføres i en 100 ml rundbunnet kolbe. 0,41 g (10,48 mmol) natriumborhydrid tilsettes deretter. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 20 minutter, 0,IM natriumhydroksyd tilsettes deretter og blandingen omrøres i 3 0 minutter. Oppløsningen konsentreres, 3 0 ml vann tilsettes og blandingen ekstraheres med 3 ganger 3 0 ml etylacetat. De organiske faser kombineres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. 1,41 g produkt oppnås.
Smp.: 118°C.
5.2. a- dietylaminometyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat
1,41 g (6,1 mmol) 2-metoksy-5-sulfonamidostyrenoksyd, 10 ml vannfri etanol og 17,8 g (2,44 mmol) dietylamin innføres i en 100 ml rundbunnet kolbe. Blandingen oppvarmes til tilbakeløp med omrøring i 16 timer og oppløsningen konsentreres deretter. Resten renses ved kolonnekromatografi med en 90:9:1 blanding av diklormetan, metanol og vandig ammoniakk, og tørkes deretter i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd. 1,42' g produkt oppnås i form av en olje som behandles med en 1 ekvivalent metansulfonsyre i en 2M oppløsning i
metanol. Etter rekrystallisering i metanol og dietyleter og tørking i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd oppnås 0,875 g a-dietylaminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat.
Smp.: 90-92°C.
Eksempel 6
g- metylaminometyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanolmetan-sul f onat
6. 1. a- benzylmetylaminometyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanol
2-metoksy-5-sulfonamidostyrenoksyd oppnådd i trinn 1 i eksempel 5 behandles med benzylmetylamin under de betingelser som er beskrevet i trinn 2 i eksempel 5 til å gi a-benzylmetylaminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol i form av en olje.
6. 2. a- metylaminometyl- 2- metoksy- 5- sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat
Ved hydrogenering av 1,90 g (5,4 mmol) a-benzylmetylaminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol under de betingelser som er beskrevet i trinn 6 i eksempel 2 oppnås <x-metylaminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol. Etter rekrystallisering i etylacetat og metanol behandles det oppnådde produkt med 1 ekvivalent metansulfonsyre i en 2M oppløsning i metanol og saltet rekrystalliseres fra metanol, diklormetan og dietyleter. 0,3 96 g oc-metylaminometyl-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat oppnås derved.
Smp.: 194-196°C.
Eksempel 7
g- aminometyl- 2 - fluor- 5- sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat 7.1. 2- fluor- 5- nitroacetofenon
2 5 ml (18 0 mmol) 2 - fluoracetofenon innføres dråpevis i en 100 ml trehalset kolbe inneholdende 60 ml konsentrert svovelsyre avkjølt til -5°C. En blanding av 14 ml salpetersyre
(d = 1,42) og 20 ml konsentrert svovelsyre tilsettes deretter dråpevis uten at temperaturen overskrider 0°C. Blandingen omrøres ved -5°C i 3 0 minutter og helles deretter på knust is. Den oppnådde blanding ekstraheres deretter med 3 ganger 60 ml etylacetat og de organiske faser kombineres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Resten renses ved kolonnekromatografi med en 70:30 blanding av heksan og etylacetat og tørkes deretter i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd. 2 6 g produkt oppnås.
Smp.: 72°C.
I henhold til den samme prosedyre oppnås følgende forbindelser :
- 2-klor-5-nitroacetofenon.
Smp.: 65°C.
- 2-hydroksy-5-nitroacetofenon.
Smp.: 98°C,
som omdannes ved hjelp av en faseoverføringskatalysereaksjon med isopropyljodid til 2-isopropoksy-5-nitroacetofenon,
smp.: 78°C.
7.2. 5- amino- 2- fluoracetofenon
25,4 g (152 mmol) 2-fluor-5-nitroacetofenon, 343 g (152 mol) tinnkloriddihydrat og 250 ml etylacetat innføres i en 1 1 trehalset kolbe. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 70°C i 3 0 minutter og helles deretter på en 1 1 knust is, en 3 0% natriumhydroksydoppløsning tilsettes og blanding ekstraheres deretter med 3 ganger 350 ml etylacetat. De organiske faser kombineres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. 11,26 g produkt oppnås i form av en olje.
I henhold til den samme prosedyre ble følgende forbindelser oppnådd:
- 5-amino-2-kloracetofenon i form av en olje.
- 5-amino-2-isopropoksyacetofenon i form av en olje.
7. 3. 2- fluor- 5- sulfonamidoacetofenon
15,3 g (100 mmol) 5-amino-2-fluoracetofenon og 50 ml eddiksyre innføres i en 200 ml trehalset kolbe og 50 ml konsentrert saltsyre tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen av-kjøles til 0°C, en oppløsning av 10,3 g (150 mmol) natriumnitritt i 25 ml vann tilsettes deretter dråpevis og blandingen får stå ved 0°C i 3 0 minutter. En suspensjon av 5 g (29 mmol) kobberkloriddihydrat og 30 g (470 mmol) svoveldioksyd i 75 ml eddiksyre, avkjølt til -15°C, tilsettes deretter. Blandingen holdes ved 0°C i 48 timer, 20 ml vann tilsettes deretter, den oppnådde blanding ekstraheres deretter med 3 ganger 120 ml diklormetan og de organiske faser kombineres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres.
Resten oppløses i 100 ml tetrahydrofuran og en 28% vandig ammoniakkoppløsning tilsettes dråpevis ved 0°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur og konsentreres deretter. Resten renses ved kolonnekromatografi med en 60:40 blanding av heksan og etylacetat og tørkes i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd. 11,23 g produkt oppnås.
Smp.: 112°C.
I overensstemmelse med den samme prosedyre ble følgende forbindelser oppnådd:
- 2-klor-5-sulfonamidoacetofenon.
Smp.: 106°C.
- 2 - isopropoksy- 5-sulfonamidoacetofenon.
Smp.: 85°C.
- 3-sulfonamidoacetofenon.
smp.: 144°C.
7. 4. a- brom- 2- fluor- 5- sulfonamidoacetofenon Ved å starte med 2-fluor-5-sulfonamidoacetofenon som behandles under de betingelser som er beskrevet i trinn 3 i eksempel 2 oppnås a-brom-2-fluor-5-sulfonamidoacetofenon. Smp.: 122°C.
I henhold til den samme prosedyre ble følgende forbindelser oppnådd:
- a-brom-2-klor-5-sulfonamidoacetofenon.
Smp.: 12 6°C.
- a-brom-2-isopropoksy-5-sulfonamidoacetofenon.
Smp.: 105°C.
- a-brom-3-sulfonamidoacetofenon.
smp.: 13 0°C.
7. 5. a- klor- 2- f luor- 5- sulfonamidoacetofenon
Ved å starte med a-brom-2-fluor-5-sulfonamidoacetofenon som behandles under de betingelser som er beskrevet i trinn 1 i eksempel 3 oppnås a-klor-2-fluor-5-sulfonamidoacetofenon. Smp.: 114°C.
I henhold til den samme prosedyre ble følgende forbindelser oppnådd:
- a-klor-2-klor-5-sulfonamidoacetofenon.
Smp.: 124°C.
- a-klor-2- isopropoksy-5-sulfonamidoacetofenon.
Smp.: 98°G.
- a-klor-3-sulfonamidoacetofenon.
smp.: 12 8°C.
7. 6. a- klormetyl- 2- f luor- 5- sulfonamidobenzenmetanol Ved å starte med a-klor-2-fluor-5-sulfonamidoacetofenon som behandles under de betingelser som er beskrevet i trinn 2 i eksempel 3 oppnås a-klormetyl-2-fluor-5-sulfonamidoacetof enon.
Smp.: 112°C.
I henhold til den samme prosedyre ble følgende forbindelser oppnådd:
- a-klormetyl-2-klor-5-sulfonamidobenzenmetanol.
Smp.: 115°C.
- a-klormetyl-2-isopropoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol.
Smp.: 93°C.
- a-klormetyl-3-sulfonamidobenzenmetanol.
smp.: 122°C.
7.7. a- azidometyl- 2- fluor- 5- sulfonamidobenzenmetanol
Ved å starte med a-klormetyl-2-fluor-5-sulfonamidobenzenmetanol som behandles under de betingelser som er beskrevet i trinn 4 i eksempel 3 oppnås a-azidometyl-2 - fluor-5-sulfonamidobenzenmetanol.
Smp.: 86°C.
I henhold til den samme prosedyre ble følgende forbindelser oppnådd:
- a-azidometyl-2-klor-5-sulfonamidobenzenmetanol.
Smp.: 122°C.
- a-azidometyl-2 -isopropoksy-5 -sulfonamidobenzenmetanol. Smp.: 95°C.
- a-azidometyl-3-sulfonamidobenzenmetanol.
smp.: 118°C.
7. 8. a- aminometyl- 2- f luor- 5- sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat
Ved å starte med a-azidometyl-2-fluor-5-sulfonamidobenzenmetanol som behandles under de betingelser som er angitt i trinn 6 i eksempel 2 oppnås a-aminometyl-2-fluor-5-sulfon-amidobenzenmet anolmet ansul fonat.
Smp.: 164°C.
Eksempel 8
a -aminometYl-2-metyl-5-sulfonamidobenze nmetanolmetansulfonat 8. 1. a- klor- 2- metyl- 5- sulfonamidoacetof' enon
26,4 ml (76,0 mmol) benzyltrimetylammoniumdiklorjodat (fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Syntesis 7, (1988), 545), innføres 9,25 g (43,4 mmol) 2-metyl-5-sulfonamidoacetofenon, 90 ml metanol og 220 ml 1,2-dikloretan i en 500 ml rundbunnet kolbe. Reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbake-løp i 16 timer og konsentreres deretter og 200 ml av en mettet natriumbikarbonatoppløsning tilsettes. Blandingen ekstraheres med 3 ganger 12 0 ml etylacetat og de organiske faser kombineres deretter, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Resten renses ved kolonnekromatografi med en 60:40 blanding av heksan og etylacetat og tørkes i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd. 1,7 g produkt oppnås.
Smp.: 114°C.
8. 2. cc- klormetyl- 2- mety 1- 5- sul f onamidobenzenmetanol Ved å starte med a-klor-2-metyl-5-sulfonamidoacetofenon som behandles under betingelsene i trinn 2 i eksempel 3 oppnås a-klormetyl-2-metyl-5-sulfonamidobenzenmetanol.
Smp.: 12 6°C.
8. 3. a- azidometyl- 2- metyl- 5- sulfonamidobenzenmetanol Ved å starte med a-klormetyl-2-metyl-5-sulfonamidobenzenmetanol som behandles under de betingelser som er beskrevet i trinn 4 i eksempel 3 oppnås a-azidometyl-2-metyl-5-sulfonamidobenzenmetanol.
Smp.: 98°C.
8. 4. a- aminometyl- 2- metyl- 5- sulfonamidobenzenmetanolmetansulfonat
Ved å starte med a-azidometyl-2-metyl-5-sulfonamidobenzenmetanol som behandles under de betingelser som er beskrevet i trinn 6 i eksempel 2 oppnås a-aminometyl-2-metyl-5-sulfon-amidobenzenmet anolmetansulfonat.
Smp.: 185°C.
Eksempel 9
a - aminometyl - 2 - klor - 5 - sul f onamidobenzenmet anolmet ansul f onat 1,35 g (4,9 mmol) a-azidometyl-2-klor-5-sulfonamidobenzenmetanol, 90 ml vannfri pyridin og 9,67 g (29,0 mmol) trifenylfosfin innføres på en bærer i en 250 ml rundbunnet kolbe. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 9 timer,
100 ml 28 % vandig ammoniakk tilsettes deretter og suspensjonen omrøres i 16 timer og filtreres. Filtratet konsentreres og resten rekrystalliseres i metanol. 0,523 g
<x-aminometyl-2-klor-5-sulfamoylbenzenmetanol oppnås. 1 ekvivalent metansulfonsyre i en 2M oppløsning i metanol tilsettes. Etter rekrystallisering i metanol og dietyleter og tørking i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd oppnås 0,439 g a-aminometyl-2-klor-5-sulfonamidobenzen-met anolmet ansul f onat .
Smp.: 206-208°C.
Eksempel 10
syn- og anti-( 2'- metoksy- 51- aminosulfonyl) fenyl- 2- amino- 1-propanol
10. 1. 2- metoksy- 5- klorsulfonylpropiofenon
Ved å starte med 2-metoksypropiofenon som behandles under de betingelser som er angitt i trinn 1 i eksempel 2 oppnås 2-metoksy-5-klorsulfonylpropiofenon.
Smp.: 86-89°C.
10. 2. 2- metoksy- 5- sulfonamidopropiofenon
Ved å starte med 2-metoksy-5-klorsulfonylpropiofenon som behandles under de betingelser som er angitt i trinn 2 i eksempel 2 oppnås 2-metoksy-5-sulfonamidopropiofenon.
Smp.: 162-165°C. 10. 3. 2- brom- 2 ' - metoksy- 5'- sulfonamidopropiofenon Ved å starte med 2-metoksy-5-sulfonamidopropiofenon som behandles under de betingelser som er angitt i trinn 3 i eksempel 2 oppnås 2-brom-2'-metoksy-5<1->sulfonamido-propiof enon .
Smp.: 108-110°C. 10. 4. 2- azido- 2'- metoksy- 5'- sul fonamidopropiofenon Ved å starte med a-brom-2-metoksy-5-sulfonamidopropiofenon som behandles under de betingelser som er beskrevet i trinn 4 i eksempel 2 oppnås 2-azido-2<1->metoksy-5'-sulfonamido-propiof enon.
Smp.: 113-114°C. 10. 5. ( 2'- metoksy- 5'- aminosulfonyl) fenyl- 2- azido- l- propanol Ved å starte med 2-azido-2'-metoksy-5'-sulfonamidopropiofenon som behandles under de betingelser som er beskrevet i trinn 1 i eksempel 4 oppnås (2<1->metoksy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2-azido-l-propanol.
Smp.: 109-110°C.
10. 6. Syn- og anti-( 2'- metoksy- 5'- aminosulfonyl) fenyl- 2-amino- l- propanol
Ved å starte med (2'-metoksy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2-azido-1-propanol som behandles under de betingelser som er angitt i trinn 6 i eksempel 2 oppnås en blanding av syn- og anti-(2'-metoksy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2-amino-l-propanol, og produktene separeres ved påfølgende kromatografier på en silikakolonne med et 95:5:0,5 diklormetan/metanol/ammoniakk løsningsmiddel til å gi syn- og anti-diastereoisomerene.
Etter rekrystallisering i isopropanol og tørking i en eksikator under vakuum over fosforpentoksyd oppnås syn-(2'-metoksy-5<1->aminosulfonyl)fenyl-2-amino-l-propanol. Smp.: 176-177°C,
og anti-(2<1->metoksy-5<1->aminosulfonyl)fenyl-2-amino-l-propanol.
Smp.: 233-237°C.
Eksempel 11
(-)- syn-( 21- metoksy- 51- sulfonamido) fenyl- 2- amino- l- propanol 11. 1. (-)- syn- ( 2'- metoksy- 5'- sul fonamido) fenyl- 2- azido- l-propanol
Ved å starte med 2-azido-2<1->metoksy-5<1->sulfonamidopropiofenon som behandles under de betingelser som er angitt i trinn 5 i eksempel 2 ble (-)-syn-(2'-metoksy-5'-sulfonamido)fenyl-2-amino-l-propanol oppnådd etter to rekrystalliseringer i isopropanol.
Smp.: 143-145°C.
[a] 1° = -125° (metanol) .
11. 2. (-)- syn-( 2'- metoksy- 5'- sul fonamido) fenyl- 2- amino- l-propanol
Ved å starte med (-)-syn-(2<1->metoksy-5<1->aminosulfonyl)fenyl-2-azido-propanol som behandles under de betingelser som er angitt i trinn 6 i eksempel 2 ble (-)-syn-(2'-metoksy-5'-sulfonamido)fenyl-2-amino-l-propanol oppnådd etter to rekrystalliseringer i isopropanol.
Smp.: 190-191°C.
[a]<2>° = -34,1° (metanol).
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er samlet i den etterfølgende tabell sammen med deres fysiske egenskaper.Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ble underkastet bio-logiske forsøk for å demonstrere deres ax-adrenerge reseptor-agonistaktivitet.
De ble spesielt underkastet tester med binding til <xla, alb og ald sub-reseptorene som henholdsvis ble gjennomført på spytt-kjertelvev på rotte, på levervev på rotte og på spesifiserte CHO celler.
Affiniteten for hver type sub-reseptor, uttrykt som IC50 (den konsentrasjon som inhiberer bindingen til [<3>H]prazosin med 50%) ble bestemt, og de relative verdier av affiniteten for ccla reseptoren i forhold til affinitetene for alb og ccld reseptorene, uttrykt som forholdene mellom IC50 verdiene, [alb/ala] og [<o>ld/ala] ble beregnet.
For forbindelsene i henhold til oppfinnelsen varierte disse forhold henholdsvis fra 9,3 til 21,6 og fra 7,8 til 2 0,9,
noe som indikerer en vesentlig selektivitet for ccla reseptoren .
In vitro aktiviteten for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ble undersøkt på uretral og arteriell glatt muskulatur.
Disse forsøk ble gjennomført på New Zealand hunnkaniner som veide fra 3 til 3,5 kg. Dyrene ble avlivet ved vertebral dislokasjon og ringer av vev ble deretter fjernet fra mesenteriske arterier og fra uretra. Ringene av vev ble nedsenket i en modifisert Krebs oppløsning og behandlet med en blanding av 95% 02 og 5% C02. Hver vevsprøve ble underkastet en tensjon på 1 g, fenylefrin ble deretter innført i kumulative doser og dose/respons kurven ble etablert. Etter at prøvene var vasket ble testforbindelsen innført i kumulative doser og dose/respons kurven ble etablert. Den ax-adrenerge effekt for hver forbindelse evalueres ved å beregne pD2 (negativ logaritme av konsentrasjonen av antagonist i hvis nærvær effekten av en dose av agonisten divideres med 2), så vel som ved den maksimale effekt som representerer prosentandelen av den maksimale konsentrasjon oppnådd med fenylefrin (% Emax) .
For forbindelsene i henhold til oppfinnelsen varierte de
uretrale og arterielle pD2 verdier mellom henholdsvis 4,18 og 4,93 (pD2 fenylefrin = 5,2-5,5) og mellom henholdsvis 3,73 og 4,55 (pD2 fenylefrin = 5,2-5,5), og de uretrale og arterielle % <E>max verdier varierte mellom henholdsvis 58,4 og 76_ og
mellom 76 og 94,6.
In vivo aktiviteten til forbindelsen i henhold til oppfinnelsen på blodtrykk og uretraltrykk ble studert i kaniner.
Disse forsøk ble gjennomført på New Zealand hunnkaniner som veide fra 3 til 4 kg. Etter pentobarbital anestesi ble katetere innført i abdominalaorta via den femorale arterie, inn i jugularvenen og inn i uretra (1 cm nedenfor blære-halsen).
Testforbindelsene ble administrert fra 5 til 15 døgn etter operasjonen, enten intravenøst eller oralt.
Intravenøst ble forbindelsene administrert i løpet av 5 minutter i en enkel dose, eller på en kumulativ måte i doser på 3 til 100 [ ig/ k. g med intervaller på 15 minutter mellom hver dose.
Blodtrykk (BP) og uretraltrykk (UP) ble mål kontinuerlig for hver dose.
For forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er økningen i BP omtrent 5 mmHg ved en dose på 10 [ ig/ kg og 15 mmHg ved en dose på 100 /ug/kg, og økningen i UP er omtrent 14 cmH20 ved en dose på 10 /ig/kg og 54 cmH20 ved en dose på 100 jig/kg.
Ved de forskjellige doser som er testet, utviser forbindelsene i henhold til oppfinnelsen en sterk uroselektivitet, da de bevirker en økning i uretraltrykk som er svært omfattende uten at blodtrykket modifiseres signifikant. Oralt ble forbindelsene administrert ved tvangsforing i en enkel dose på 300 og 1.000 /tg/kg, i et volum på 1 ml/kg. BP og UP ble målt 5, 10, 30, 45 og 60 minutter etter tvangs-for ingen.
For forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er forandringene i BP omtrent -0,2 og -0,9 mmHg ved doser på henholdsvis 300 og 1.000 /zg/kg etter 30 minutter, og omtrent henholdsvis -5,3 og 1,1 mmHg etter 6 0 minutter, og forandringene i UP er omtrent 1,6 og 7,8 cmH20 ved doser på henholdsvis 300 og 1.000 /xg/kg etter 30 minutter, og omtrent henholdsvis 3,7 og 8,3 cmH20 etter 60 minutter.
Oralt utviser forbindelsene i henhold til oppfinnelsen full-stendig uroselektivitet, da uretraltrykket øker signifikant uten at blodtrykket modifiseres.
De resultater som samlet er oppnådd viser at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har en sterk uretral virkning og en svak arteriell virkning. De er ax adrenerge reseptoragonist-er, selektive for ccla reseptorer. De kan såldes anvendes i behandlingen av urininkontinens.
For dette formål kan de foreligge i alle former som er egnet for enteral eller parenteral administrering, i kombinasjon med farmasøytiske eksipienser, for eksempel i form av tabletter, dragéer, kapsler som inkluderer harde gelatin-kapsler, oppløsninger som skal tas oralt eller som skal injiseres og stikkpiller, i doser slik at man oppnår en daglig dose på 0,001 til 1.000 mg av aktiv substans.

Claims (15)

1. Benzensulfonamidforbindelser, karakterisert ved at de har den generelle formel (I) hvor Rx representerer et hydrogenatom, et halogenatom som klor eller fluor eller en rettkjedet eller forgrenet C^-C^ alkylgruppe eller Cx-C4 alkoksygruppe, R2, R3 og R4 representerer uavhengig av hverandre hydrogenatomer eller rettkjedede, forgrenede eller cykliske C1- Ci alkylgrupper, og R5 representerer et hydrogenatom eller en C1-C2 alkylgruppe, C1- C2 fluoralkylgruppe eller C1-C2 perfluoralkylgruppe, i form av enantiomerer eller diastereoisomerer eller blandinger av disse ulike former, omfattende racemiske blandinger, så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer.
2. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at R5 representerer et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe.
3. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at Rt representerer et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller en C-^- C^ alkoksygruppe.
4. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved atR2 og R3 uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom, en metylgruppe, en etylgruppe eller en isopropylgruppe.
5. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at R: representerer et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller en C-^- C^ alkoksygruppe, R2 og R3 representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom, en metylgruppe, en etylgruppe eller en isopropylgruppe, R4 representerer et hydrogenatom eller en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk Cx-C4 alkylgruppe, og R5 representerer et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe.
6. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at Rj representerer et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, en metoksygruppe eller en etoksygruppe, R2 og R3 representerer et hydrogenatom, R4 representerer et hydrogenatom eller en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk C^-C^ alkylgruppe, og R5 representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den er a-(aminometyl)-2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol, farmasøytisk tålbare salter derav og deres enantiomerer.
8. Forbindelse, karakterisert ved at den er (+)-a-(aminometyl) -2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol og de farmasøytisk tålbare salter derav.
9. Forbindelse, karakterisert ved at den er (-)-a-(aminometyl) -2-metoksy-5-sulfonamidobenzenmetanol og de farmasøytisk tålbare salter derav.
10. Forbindelse, karakterisert ved at den er a-(aminometyl)-2-klor-5-sulfonamidobenzenmetanol, farmasøytisk tålbare salter derav og deres enantiomerer.
11. Forbindelse, karakterisert ved at den er a-(aminometyl)-2-fluor-5-sulfonamidobenzenmetanol, farmasøytisk tålbare salter derav og deres enantiomerer.
12. Medikament, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med den generelle formel (I) som angitt i krav 1.
13. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med den generelle formel (I) som angitt i krav 1 i kombinasjon med enhver passende eksipiens.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (I), hvor R1 representerer en rettkjedet eller forgrenet C1- Ci alkoksygruppe og R2 og R3 representerer hydrogenatomer, R4 representerer et hydrogenatom eller en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk C1- C4 alkylgruppe, og R5 representerer et hydrogenatom, i form av enantiomerer eller diastereoisomerer eller blandinger av disse ulike former, inkluderende racemiske blandinger, så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer, karakterisert ved at den omfatter: (a) reaksjon av en forbindelse med formel (III) hvor Rx og R4 er som angitt i det foregående, med et trimetylsilylcyanid i nærvær av sinkjodid til å gi derivatet med formel (II) hvor Rx og R4 er som angitt i det foregående, (b) reduksjon av det oppnådde derivat (II) med litiumborhydrid i nærvær av trimetylsilylklorid til å gi forbindelsen med den generelle formel (I), (c) eventuell omdannelse av denne oppnådde forbindelse (I) til dens enantiomerer eller diastereoisomerer eller de farma-søytisk tålbare salter derav.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (I), hvor Rx representerer et hydrogenatom, et halogenatom som klor eller fluor eller en rettkjedet eller forgrenet C^ C^ alkylgruppe eller C^ C^ alkoksygruppe, R2, R3 og R4 representerer uavhengig av hverandre hydrogenatomer eller rettkjedede, forgrenede eller cykliske Cx- C4 alkylgrupper, og R5 representerer et hydrogenatom eller en C1-C2 alkylgruppe, C1- C2 fluoralkylgruppe eller C1-C2<pe>rfluoralkylgruppe, i form av enantiomerer eller diastereoisomerer eller blandinger av disse ulike former, inkluderende racemiske blandinger, så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer, karakterisert ved at den omfatter: (a) enten reaksjon av et derivat med formel (VIII) i form av en enantiomer eller diastereoisomer eller blandinger av disse ulike former, inkluderende en racemisk blanding, hvor R4 og R5 er som definert i det foregående med, enten hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium-på-kull i det tilfellet hvor R± er som definert i det foregående unntatt klor, eller med trifenylfosfin og deretter med vandig ammoniakk i det tilfellet hvor Rx er et kloratom, for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (I) hvor Rx, R4 og R5 er som definert i det foregående og R2 og R3 er hydrogenatomer, (b) eller reaksjonen av et derivat med formel (VII) hvor Rlt R4 og R5 er som definert i det foregående, med et amin med formel R2(R3)NH hvor R2 representerer et hydrogenatom eller en C^-Qj alkylgruppe og R3 representerer en C1-C4 alkylgruppe, for å oppnå forbindelsen med generell formel (I) hvor R2 og R3 er som definert i det foregående, eller med et amin med formel R2(Bn)NH hvor R2 er en alkylgruppe og Bn er en benzylgruppe, for å oppnå et derivat med formel (VI), som deretter reduseres med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium-på-kull, til å gi forbindelsen med generell formel (I) hvor R2 er en C^-C^ alkylgruppe, (c) og med eventuell omdannelse av denne oppnådde forbindelse (I) til dens enantiomerer eller diastereoisomerer eller til de farmasøytisk tålbare salter derav.
NO980471A 1995-08-04 1998-02-03 Benzensulfonamidforbindelser, deres fremstilling samt medikament og farmasöytisk preparat inneholdende disse NO309563B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9509503A FR2737494B1 (fr) 1995-08-04 1995-08-04 Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR1996/001215 WO1997006136A1 (fr) 1995-08-04 1996-08-01 Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO980471D0 NO980471D0 (no) 1998-02-03
NO980471L NO980471L (no) 1998-04-06
NO309563B1 true NO309563B1 (no) 2001-02-19

Family

ID=9481713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO980471A NO309563B1 (no) 1995-08-04 1998-02-03 Benzensulfonamidforbindelser, deres fremstilling samt medikament og farmasöytisk preparat inneholdende disse

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6214882B1 (no)
EP (1) EP0842148B1 (no)
JP (1) JPH11510175A (no)
KR (1) KR19990029070A (no)
CN (1) CN1198735A (no)
AR (1) AR003972A1 (no)
AT (1) ATE198192T1 (no)
AU (1) AU714948B2 (no)
BR (1) BR9609698A (no)
CA (1) CA2227912A1 (no)
CO (1) CO4750816A1 (no)
CZ (1) CZ30898A3 (no)
DE (1) DE69611303T2 (no)
DK (1) DK0842148T3 (no)
ES (1) ES2154414T3 (no)
FR (1) FR2737494B1 (no)
GR (1) GR3035493T3 (no)
HK (1) HK1010868A1 (no)
HU (1) HUP9900064A3 (no)
IL (1) IL123156A (no)
MX (1) MX9800963A (no)
NO (1) NO309563B1 (no)
NZ (1) NZ315362A (no)
PL (1) PL324778A1 (no)
PT (1) PT842148E (no)
RU (1) RU2160729C2 (no)
SK (1) SK282423B6 (no)
TW (1) TW336929B (no)
WO (1) WO1997006136A1 (no)
ZA (1) ZA966616B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2761061B1 (fr) * 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2768054A1 (fr) * 1997-09-11 1999-03-12 Synthelabo Utilisation de derives de benzene sulfonamide pour obtenir un medicament destine au traitement de l'ejaculation retrograde ou de l'aspermie
FR2768055A1 (fr) 1997-09-11 1999-03-12 Synthelabo Utilisation de derives de sulfonanilide pour obtenir un medicament destine au traitement de l'ejaculation retrograde ou de l'aspermie
WO1999048864A1 (fr) * 1998-03-25 1999-09-30 Godo Shusei Co., Ltd. Derives de sulfonyluree et medicament contenant ces derives
WO2001094350A1 (en) * 2000-06-07 2001-12-13 Almirall Prodesfarma S.A. 6-phenylpyrrolopyrimidinedione derivatives
DE10104369A1 (de) * 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von 2-Amino-(4-hydroxy-2-methansulfonamidophenyl)ethanol zur Behandlung der Harninkontinenz
JP5406525B2 (ja) * 2005-07-04 2014-02-05 ツァナン・サイテック・カンパニー・リミテッド ルテニウム錯体配位子、ルテニウム錯体、固定化ルテニウム錯体触媒及びその調製方法と用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3860647A (en) * 1973-08-20 1975-01-14 Smithkline Corp {60 -Aminomethyl-4-hydroxy-3-sulfamyl-benzyl alcohols and 4-hydroxy-3-sulfamyl phenethylamines
US3943254A (en) * 1973-08-20 1976-03-09 Smithkline Corporation Beta-adrenergic antagonists
GB1593651A (en) * 1977-02-03 1981-07-22 Allen & Hanburys Ltd Amides
CA1147342A (en) * 1977-10-12 1983-05-31 Kazuo Imai Process of producing novel phenylethanolamine derivatives
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
JPS6051106A (ja) * 1983-08-31 1985-03-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 塩酸アモスラロ−ル持続性製剤
FR2581993B1 (fr) 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0538469B1 (en) 1990-02-07 1995-09-27 Nippon Shinyaku Company, Limited Sulfonanilide derivative and medicine
GB9020695D0 (en) * 1990-09-22 1990-11-07 Wellcome Found Anti-hypertensive tetralins
WO1993024121A1 (en) * 1992-05-22 1993-12-09 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for glaucoma

Also Published As

Publication number Publication date
AU714948B2 (en) 2000-01-13
NO980471D0 (no) 1998-02-03
ZA966616B (en) 1997-02-18
RU2160729C2 (ru) 2000-12-20
IL123156A0 (en) 1998-09-24
IL123156A (en) 2001-10-31
DE69611303T2 (de) 2001-07-05
AU6705296A (en) 1997-03-05
SK282423B6 (sk) 2002-01-07
CA2227912A1 (en) 1997-02-20
CN1198735A (zh) 1998-11-11
DE69611303D1 (de) 2001-01-25
FR2737494B1 (fr) 1997-08-29
CZ30898A3 (cs) 1998-07-15
HUP9900064A2 (hu) 1999-05-28
FR2737494A1 (fr) 1997-02-07
NO980471L (no) 1998-04-06
WO1997006136A1 (fr) 1997-02-20
ATE198192T1 (de) 2001-01-15
AR003972A1 (es) 1998-09-30
JPH11510175A (ja) 1999-09-07
TW336929B (en) 1998-07-21
KR19990029070A (ko) 1999-04-15
ES2154414T3 (es) 2001-04-01
BR9609698A (pt) 1999-03-23
EP0842148B1 (fr) 2000-12-20
MX9800963A (es) 1998-04-30
HK1010868A1 (en) 1999-07-02
PL324778A1 (en) 1998-06-08
HUP9900064A3 (en) 2001-11-28
US6214882B1 (en) 2001-04-10
GR3035493T3 (en) 2001-05-31
NZ315362A (en) 1999-04-29
EP0842148A1 (fr) 1998-05-20
DK0842148T3 (da) 2001-04-30
CO4750816A1 (es) 1999-03-31
SK14698A3 (en) 1998-10-07
PT842148E (pt) 2001-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT65489A (en) Process for producing of indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EA003245B1 (ru) Производные бензамида и фармацевтическая композиция на их основе
SI9111318A (en) Acetamide derivatives
NO309563B1 (no) Benzensulfonamidforbindelser, deres fremstilling samt medikament og farmasöytisk preparat inneholdende disse
NO161971B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tetrahydronaftalinderivater.
JPH0631235B2 (ja) ピリダジノン誘導体
EP0207345B1 (en) 4,7-Dihydrothieno[2,3-b]pyridine derivatives, process thereof, and agents for cardiovascular diseases
NO773300L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater
MXPA98000963A (en) Derivatives of benzene sulfonamide, its preparation and its applications in terapeut
US5210276A (en) Phenylethanolamino- and phenylethanolaminomethyl-tetralines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them
RU2491278C2 (ru) Гетероциклические производные индана, используемые для снятия боли и лечения состояний, подобных глаукоме
IE883136L (en) Ó(2)-adreno receptor antagonists
US5185362A (en) Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use
NO751975L (no)
CA1292739C (en) Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents
US4446151A (en) Decarboxylase-inhibiting fluorinated pentane diamine derivatives
WO2001085698A1 (en) New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
AU2001258469A1 (en) New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
CA2111439A1 (en) Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof
CN111943898A (zh) 苯联四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用
NO178108B (no) Salter av hydrazoner, farmasöytiske preparater inneholdende saltene samt anvendelse av saltene
US6894188B1 (en) Tamsulosin derivative
KR820001235B1 (ko) 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법
NO309084B1 (no) FremgangsmÕte for fremstilling av 5-okso-3-fenyl-3- cykloheksenkarboksylsyre
JPS5896057A (ja) メルカプトアルキルアミン

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN FEBRUARY 2003