JPH03151380A - ３―アロイル―２―オキシンドール―１―カルボキサミドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症剤の一種である　３−［ヒドロキシ−
２−（アリール）メチレンゴー２−オキソ−１１１−イ
ンドール−ｌ−カルボキサミドの新規製造方法に関する
。さらに本発明は、３−（ブロモ及び／又はヨード置換
）アロイル−２−オキシンドール−１−カルボキサミド
の還元的脱ブロモ化又は脱ヨード化による上記化合物の
製造に関する。

３−［ヒドロキシ−２−（アリール）−メチレン］ ２−オキソ−ＬＨ−インドール− １−カルボ キサミ ドを、 以下に示す順序Ａ： の経路の１つに従って調製することは知られていた。

上記反応順序においては、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ’及びＲ２の
各々は広範囲の置換基を表わす。Ｘの代表例としては、 水素。

アルキル。

シンクロアルキ ル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、
アルキルスルフィニル、アルキルスホニル。

アルカノイル、ベンゾイル、テニル、ハロ及びアルカン
アミドが挙げられる。Ｙとしては、水素。

ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びトリ
フルオロメチルが挙げられる。Ｒ１の代表例としては、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニ
ル、置換フェニル、フェニルアルキル；　（置換フェニ
ル）アルキル、フェノキシアルキル、（置換フェノキシ
）アルキル、（チオフェノキシ）アルキル、アルキル、
ナフチル。

ビシクロ［２，２，１１へブタン−２−イル、ビシクロ
［２，２，１１ヘプト−５−エン−２−イル及び−（Ｃ
Ｈ２）　ｎ−Ｑ−Ｒ（式中、ｎはゼロ、１又は２であり
；Ｑはフラン、チオフェン、ピロール。

ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、インチアゾー
ル、オキサゾール、インキサゾール。

１２３−チアジアゾール、１．３．４−チアジアゾール
、　　１，２．Ｓ−チアジアゾール、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テ
トラヒドロチオビラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジ
ン、ベンゾ［ｂｌ　　フラン及びベンゾ［ｂｌ　チオフ
ェンから誘導される２価の基であり；ＲＯは水素又はア
ルキルである。Ｒ２の代表例としては、水素、アルキル
、シクロアルキル、ベンジル、フリル、チエニル、ピリ
ジル、フェニル及び置換フェニルが挙げられる。

同経路の考察は、米国特許第４．５５６．６７２号（１
９１１５年１２月　３日発行）に記載されている。置換
基Ｒ’−Ｃｏ−は、適切な２−オキシンドール又は２−
オキシンドール−１−カルボキサミドと酸Ｒ’　Ｃ０Ｏ
Ｈの活性化誘導体との反応によ２てオキシンドール核と
結合する。その活性化誘導体は、酸ハロゲン化物、対照
的酸無水物、混合酸無水物。

混合カルボン酸−炭酸無水物。

カルボン酸及びア シルイミダゾールであり得る。

本発明は、順序Ｂ： ０“Ｃ−ＮＨ２ （エエ） の化学反応式に従って、対応する３−（プロそ及び／又
はヨード置換）− ３−［ヒドロキシ−２− （アリール）−メチレン］ ２−オキソ−ｔＨ−イ ンドール−１−カルボキサミドの還元的脱ブロモ化又は
脱ヨード化（脱ハロゲン化）から成る　３−［ヒドロキ
シ−２−（アリール）メチレン］−２−オキソ−１Ｈ−
インドール−１−カルボキサミドの新規製造方法を提供
する。

上記化学反応式においては、Ｘ及びＹは各々、同じであ
っても異なっていてもよ（、Ｈ，Ｆ。

ＣＩ又はＣＦ３であって； Ｒ３及びＲ４は各々、同じであっても異な２てもよく、
Ｈ，Ｂｒ又は夏であって； ２はＯ又はＳであるが、但し、Ｒ及びＲ４のうち少なく
とも１つはＢｒ又は■であり、Ｒ１がジューチリウムの
場合はＲ２はジューチリウム又は水素であり、Ｒ１がト
リチウムである場合にはＲ２はトリチウム又は水素であ
る。

さらに本発明の一部として、次式： （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＲ２は上記と同様であす るが、但しＲ１がジューチリウムの場合はＲ２はジュー
チリウム又は水素であり、Ｒ１がトリチウムの場合はＲ
２はトリチウム又は水素であって、Ｒ１及びＲ２の少な
くとも１つはジューチリウム又はトリチウムである）化
合物が存在する。

好ましい化合物は、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−３
−［ヒドロキシ−２−（４，５−ジトリテオチエニル）
メチレン］−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カル
ボキサミド及び５−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−［
ヒドロキシ−２−（４，５−ジトリテオチエニル）メチ
レン］−２−オキソ−１Ｈ−インドール−！−カルボキ
サミドである。

低級アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルに対して用いる。

順序Ａにおいては、２−オキシンドールは、従来の技術
において一般的に示されている型であるケト型で示す。

しかしながら、順序Ｂでは、優勢に存在すると目下者え
られ“Ｃいる型である互変異性エノール型で示す。本明
細書においては、本発明の方法の化合物を示すために用
いられる特定の互変異性は重要ではなく；互変異型及び
その混合物は本発明及び添付の請求の範囲の範囲内であ
る、と理解されねばならない。さらに、（Ｉ）及び（Ｉ
Ｉ）式の化合物の３位置での環外二重結合における置換
基によって幾何異性体が生じる。Ｃｚｈｎ−Ｂｏｌｄ　
−Ｐ＋ｅｌｏｇ系を用いた場合、幾何異性体とは、Ｚ又
はＥ型のことである。本発明は、Ｚ型及びＥ型の本明細
書記載の化合物並びにその混合物を包含する。

本発明の方法は、反応不活性溶剤に溶解した（１）式の
適切な化合物と水素、ジューチリウム又はトリチウムと
を、触媒及びトリ（低級）アルキルアミン酸受容体の存
在下で反応させることによって実行する。その反応は、
便宜上及び経済上室温で実施するが、所望により低温又
は高温を用いてもよい。適当な反応不活性溶剤、即ち反
応体又は生成物質と反応せず、したがって所望の物質の
収量に悪影響を及ぼさない溶剤としては、メタノール、
エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ｌ、２−ジメトキシエタン及びビス（
２−メトキシエチル）エーテルが挙げられる。

水素添加（即ち還元）は、密閉反応容器内で大気圧下で
室温で実行するのが便利である。高圧を用い得るが、し
かし圧力装置の必要を避けるために、一般的に高圧に頼
らない。反応に長時間を要するために、低圧も避ける。

同様に、低温又は高温を用い得るが、しかし経済的理由
から、一般的には用いない。

触媒としては、パラジウム、プラチナ及びロジウムを用
い得る。触媒は、好ましくは例えば炭素、硫酸バリウム
又はアルミナ上に支持する。好ましい触媒は、硫酸バリ
ウム上にのせたパラジウム、例えば５％Ｐ　ｄ　／　Ｂ
　ａ　Ｓ　Ｏ４である。一般に、基質１グラム当り約１
．０−１０．０グラムの範囲の量の触媒を用いる。

脱ハロゲン化物質を公知の手順によって回収する。

脱ハロゲン化反応の副産物としてハロゲン化水素酸（Ｈ
Ｂｒ又はＨｌ）が生成するので、酸受容体が存在する必
要がある。適当な酸受容体としては、トリエチルアミン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、　４−メチルモルホ
リン、アルカリ金属の酢酸塩及び炭酸塩のような有機及
び無機塩基が挙げられる。（Ｉ）式の反応体に基づき１
〜３モル倍過剰の酸受容体を一般に用いる。

本発明の方法は、Ｒ及びＲ２が各々水素である抗炎症剤
を提供する。本発明の方法によって製造される化合物（
ここでＲ及びＲ２はジューテリウム又はトリチウムであ
るか、Ｒ及びＲ２の両方がジューチリウム又はトリチウ
ムである）は、種々の組織中の抗炎症剤のレベルを測定
するのに有用である。ジューチリウムを含む化合物の場
合、そのレベルは磁気共鳴によって測定する。トリチウ
ムを含むものは、放射能測定による。これらの測定法は
ともに、当業界では公知である。

上記（Ｉ）式の反応体は、順序Ａに従って適切な反応体
から調製する。必要なハロゲン化チオフェン及びフラン
カルボン酸及びその活性化誘導体の多くは、公知の化合
物である。公知でない化合物は、公知の方法又は公知の
方法に類似した方法に従って調製する。このような方法
としては、それぞれのカルボン酸の対応するエステル又
はニトリルの製造を挙げてもよく、この場合、公知の手
順による加水分解によって当該カルボン酸が生じる。こ
のような方法に関しては、以下を参照する：Ｔｚ７１ｏ
ｔ、Ｅ、Ｃ，，ｅｊ　！１．．　　Ｊ、Ｏ，Ｃ，５０：
１ＧＧ２（１９８５）　；Ｎｏｔｏ、Ｒ，、ｅｌ　！１
．．　　Ｊ、Ｃｂｅａ＋、Ｓｏｃ、Ｐ、Ｔ、ＩＩ、　６
８９（１９Ｇ？）　；５ｃｈｉｃｋ、Ｊ、Ｗ、、ｅｌ　
ｓｌ□Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｅｃ、　７０：２８６（
１９４ｇ）　；　Ｃｏ＋ｒｓｌ、Ｃ，、ｅｌ　１１．、
　Ｈｅ１ｅｔｏｃ７ｃｌｅｓ　２３１４３１（１９８５
）　；　Ｉｒ１ｔｌｅ、１．、　　ｅｌ　！＋、、　　
Ｊ、Ｈｅｊ、Ｃｈｅｍ１３：３９３（１９７６）　；　
Ｒｅ１ｎｅｃｋｅ、Ｍ、Ｇ、、　ｅＩｔｌ、。

５７ｎｌｈｅｓｉｓ、　３２９（１９８Ｇ）　；　Ｌｚ
ｖｅｓｓｏｎ、Ｓ、Ｏ，、Ａｒｋｉｗｌｏｒ　ｋｅｍｉ
、　　ｌｌ：３１７（１９５？）　；　Ｎｅａ＋ｅｃ、
Ｎ、、　ｅｌ　＊１．。

Ｃｏ１１．Ｃ！ｅｃｈ、Ｃｈｅａ＋、Ｃ＋ｍｍ、　３９
：３５２７（１９７４）　　；ＣＩｒｐｃ＋＋ｔｅｒ、
Ａ、Ｊ、、　ｅｌ　息Ｉ。Ｔｅｊｔｔｈｅｄｔｏａ　Ｌ
ｅｌｔｅｔｓ２６：１７？７（１９８５）　　；５ｘｌ
ｏｎ！ｋｚ、Ｈ，Ｂａ１１．Ｃｈｅｍ、５ｏｃＩｚｐｘ
ｎ　　５６：２４６３（１９１１３）　　；　Ｃｈｒｔ
＊５ｔｃｅｖＳｋｓ、Ａ、、Ｌａｄｓ、Ｔｏｗ、Ｎｔｗ
ｋ、ｖ７ｄｓ、ＩＩＩ、　　１２：１１９（１９Ｇ？）
（ＣＡ　　７１：Ｌ２４Ｇ９ｂ　（１９６９）） その教示内容は、参照により本明細書中に含めるものと
する。

実施例１ メタノール（４５ｍｌ）に溶解した　（り−５−クロロ
−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４，５−
ジブロモチエニル）メチレン］　−２−オキソ−１−イ
ンドール−１−ｈルポキサミド（０，４８０ｇ　。

１．０ミリモル）とトリエチルアミン（０，５ｍｌ、　
　３．６ミリモル）の溶液を、硫酸バリウム上の５％Ｐ
ｄ（０，１２０ｇ　）及びメタノール（５ｍｌ）を含む
反応容器に加えた。

つぎに、反応容器を水素発生装置につなぎ、減圧と窒素
パージを交互に繰り返した後、大気圧で室温で水素を充
填した。

反応液を激しく攪拌して、１気圧で８時間、水素を供給
した。

反応液を薄層クロマトグラフィ（テトラヒドロフラン）
で確認すると、単一スポットのみが明示され、出発物質
は検出されなかった。反応を停止し、その均質緑色溶液
を珪藻土パッドで濾過した。

そのパッドを、濾液が無職になるまでメタノールで洗浄
した。メタノール濾液を水（ｌｏｏｍｌ）で希釈し、メ
タノールを留去し、残留水溶液を固体重炭酸ナトリウム
（４，２００ｇ、　５０．・０ミリモル）で塩基性にし
た。つぎに塩基性溶液を濃塩酸で１１Ｈ＜３に酸性化し
た。沈澱物質を濾過によって除去し、水で洗浄し、乾燥
して、表題物質（０，２９０ｇ、　　０．９ミリモル；
収率９０％） を黄色固体として得た。

融点 ２２４℃（ｄｅｃ、） 実施例２ キサミド 実施例１の手順に従って、　（り−５−フルオロ６−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−３−［ヒドロキシ−２−（４
，５−ジブロモチエニル）メチレン］２−オキソーｔｎ
−インドール−１−カルボキサミド（０，４９６ｇ、　
　１．０ミリモル）を表題物質（０，３０５ｇ　。

０、９　ミリモル、収率９０％）に転換した；融点２３
９〜２４１　℃。

実施例３ 実施例１の手順に従い、必要な変更を加えて、以下に挙
げた化合物を脱ハロゲン化する。

実 施 例 ミド ０、５ｍｌ　（３，６ミ リモル） の ト リエチルアミ ンを含 む４５ｍ１のメタノール−ｄ４ （９９ ５気圧％ジューチ リウム）に溶解した０、　４８　ｇ　（１，０ミリモル
）の　５−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−［ヒドロキ
シ−２−（４，５−ジブロモチエニル）メチレン］−２
−オキソ−１８−インドール−１−カルボキサミドの溶
液を、硫酸バリウム上５％パラジウム０．１２ｇを含む
フラスコに入れた。フラスコを水素発生装置につなぎ、
フラスコの内容物を室温で１６時間、大気圧でジューチ
リウムガスを用いて水素添加した。

つぎに珪藻土のパッドを通して触媒を濾別し、濾液を１
００　ｍｌの蒸留水で希釈して、メタノールを真空除去
した。水性残渣を攪拌しながら、４．２ｇ（５０，０ミ
リモル）の粉末無水重炭酸ナトリウムを加えた。２〜３
分間攪拌後、塩基性溶液を酸性化（濃塩酸）して、橙色
固体の沈澱を得た。その固体を濾し取り、水で洗浄して
乾燥し、所望の物質を重量３０９■（０，９６ミリモル
、収率９６％）の橙色固体として得た；融点２２０〜２
２３℃（ｄｅｃ、）。これは、ＮＭＲによって同位体的
に純度９１％であることが示された。

本物質は以下の物理化学的特徴を有した：ＥＩ　ＭＳ（
ｍ／ｒ）　：　３２２／３２４　　（Ｍ＋、　４％）　
２７９／２８１（Ｍ＋−ＣＯＮＨ，１１％）、　１９３
／１９５　　（Ｍ＋Ｃ０ＮＨ−Ｃ４Ｈ２Ｄ２　Ｓ、基準
）　、　１７０（５８％）及び１１３　（６０％）、　
　）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１（＋１，１
８．Ｊ＝８．７Ｈｇ）　　、　　８．０６（＠、ＩＩり
、　　７．９（ｔ、１Ｈ）７、１（ｄ、　ＬＨ，Ｉ＝８
．７８り及び４．９（広巾交換可能）。

実施例５ ド ロμｌのトリエチルアミンを含む１ｍｌのメタノールに
溶解した５、７■（Ｏ ０１２ミリモル）の　５−ク ロロ−２，３−ジヒドロ− ３−［ヒドロキシ−２− （４，５−ジブロモチエニル）−メチレン］−２−オキ
ソ−ＩＩＩ−インドール−１−カルボキサミドの溶液を
、１．４■の硫酸バリウム上５％パラジウムを含むフラ
スコに入れた。反応液を、室温で４時間、トリチウムガ
スを用いて大気圧で水素添加した。

つぎに珪藻土を通して触媒を濾別し、濾液を蒸留水で希
釈して、メタノールを真空除去した。

ＨＰＬＣ精製［Ｘｏ山！ＲＸカラム、　　１％　Ｅ　ｔ
　３ＮＨＯＡｃ　　ｐＨ４／ＣＨ３ＣＮ（６５：３５）
］すると、溶液状の純トリチウム化物質が生成した。水
溶液を蒸発し、等容量のエタノールで２５　ｍｌに希釈
して、４７．９Ｃｉ／ミリモルに相当する　８．５ｍ　
Ｃｉ／　ｍｌの放射能が示された。トリチウム取込みレ
ベルは、７５％以上と算出された。本物質は、ＨＰＬＣ
及びＴＬＣが非放射性基準物質と同一であった。

物理化学的特性：　　３Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ。

３２０Ｍ　Ｈｚ　）δ、　？、　５９　（ＬＨ，ｄ、　
！＝５．２８ｓ）及び７．１３（１Ｈ，ｄ Ｊ＝５ ２Ｈり。

製造例Ａ ２．０１ｇ　（１０，０ミリモル）の３−ブロモ−２−
チオフェンカルボン酸を還流しながら、１．１ｍ１（１
５，０ミリモル）の塩化チオニルと反応させた。

１．５時間還流後、過剰の塩化チオニルを留去すると、
２．２７ｇの粗製酸塩化物が固体として残った。

２、２７　ｇ　（１０，０ミリモル）の塩化３−ブロモ
ー２−チオフェンカルボニルの１０ｍ１　Ｎ　Ｎ−ジメ
チルホルムアミド溶液を、４０ｍ１の１１．Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドに溶解した３、０５ｇ　（２５，０ミリ
モル）の４−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの
存在下で、１．７５ｇ　（８，３３ミリモル）の５−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ル−１−力ルボキサミドと反応させた。反応後、３．２
８ｇの暗橙色固体が生成した。この固体を再結晶化して
、１．６３ｇ　（４，０８ミリモル、収率４１％）の表
題化合物を橙色結晶固体として得た；融点２１６〜２１
７℃（２−ブタノン）。

分析値：Ｃ１４Ｈ３ＢｒＣＩＮ２０３Ｓとして算出：　
Ｃ，４２，０ｇ　　、　ＩＩ、２．０２．　Ｎ、？、Ｇ
１％、実測値：Ｃ，４２，１５、Ｈ，２，［１５，、Ｎ
、　？、　００％、ＡＣＥ−ＥＩＭＳ（ｍ／ｇ）　　：
　３９８／４００／４０２　　（Ｍ＋、８％）、　３５
５／３５７／３５９（Ｍ＋−〇ＨＮ０．２１％）、　　
２７６／２７８　　（Ｍ＋ＣＨＮＯ−Ｂｒ、　　１３％
）、　　１９３／１９５＋ （Ｍ　　−ＣＨＮｏ−Ｃ４Ｈ３Ｂ　ｒ　Ｓ、　１１９％
）及び６９（未同定、基準）、　　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）ケト型：δ、　８．２５　（１Ｂ、　ｂｔ　１
．交換可能）、８．１０（１８，ｄ、　Ｊ＝８．５ＨＫ
）、　　７．８７（ｌｆｌ、　ｄ、　Ｉ＝５Ｈｔ）、　
　７．８［ＬＨ，ｂｒｄ、　Ｊ□１．５Ｈｒ）　、　７
．５４　（１１ｂｒ　ｓ、交換可能）、７．２１（２Ｈ
，ｍ）及び５．７０　（ｌ［Ｉ、　ｂｔ　ｇ、交換可能
）；エノール型：δ、　１０．２７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ、
交換可能）　、　８．１９（１１，ｂｒ＄、交換可能）
、８．１３　（１Ｈ，ｄ、　ｊ＝８．５ＦＩり　、　７
．９１（１＋１゜ｄ、Ｉ＝５Ｈり、　　７．８［１Ｈ，
ｂｔ　　ｄ、Ｊ＝１．５Ｈり、　　７゜６０　（Ｉｆｔ
、　ｂｒ８、交換可能）　、　７．２５　（１８，ｄｄ
、　ＪＪ、　５．１．５Ｈｔ）及び、１３ ７．２３（１Ｈｌｄ、Ｊ：５Ｈｓ）　、ＣＮＭＲ（Ｄ　
Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　）δ、　　１６７．０　　、　１６
２，２　　、　１５２．４　　、　１３４．６　　、　
　Ｈｌ、４　　。

１３０．２　　、　１２９．８　　、　１２７．６　　
、　１２５．５　　、　１２４．９　　。

１２１．１　、１１６．０　、１１１．５及び１０３．
８　、　Ｉ　Ｒ（臭化カリウム）　　：　３３７５．３
２１７．　ｂｒ、　　１７２６．、１６１７．　１５８
３゜１？５２．　１３７４．　１２６７及び１１９Ｇａ
ｍ−’製造例Ｂ 製造例Ａの手順に従って、２．４１１ｇ　（１２，０ミ
リモル）の４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（Ｌ
１ｖ！＋＋ｏｎ、Ｓ、０．　　Ａ＋ｋｉｖ、ｌｏｔＫｅ
ｍｉ、　１１；３１７　（１９５−７）に従って調製）
と１０ｍ１の塩化チオニルを合せ、加熱した。その反応
によ１て、２．９９ｇの塩化４−ブロモ−２−チオフェ
ンカルボニルが暗色油として生成した。その酸塩化物、
２．ｌ１ｇ　（ＩＯ，Ｇミリモル）の５−クロロ−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−！−カ
ルボキサミド及び３．６７ｇ（３０，０ミリモル）の４
−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンをＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中で反応させて、４．０３ｇの粗製橙
色固体を生成した。再結晶化により、２．６７　ｇ　（
６，６ｆｌミリモル、収率６６．８％）の表題化合物を
黄色結晶固体として得た；融点２１７〜２１９℃（ｄｅ
ｃ、　）　（２−ブタノン）。

分析値：　Ｃ１４ＨＩＩ　Ｂ　ｒ　ｃ　Ｉ　Ｎ２０３　
Ｓ　トｔ、テ算出：Ｃ，４２，０８；■、２．０２　、
　Ｉｔ、　？、　０１％、実測値：Ｃ，４２，０？　、
　Ｈ，２，００、ＩＩ、　７．０４％、Ｅ　Ｉ　ＭＳ　
（ｍ／ｌ）３９ｇ／４００／４０２　　（Ｍ　　、　１
％）　、　３５５／３Ｓ’ｌ／３５９　　（Ｍ＋−ＣＨ
Ｎｏ、　８％）　、　１９３／１９５　　（Ｍ　　−Ｃ
ＨＮｏ−Ｃ４ｔ１３ＢｒＳ、基準）及び１８９／ＩＮ　
　（Ｃ５Ｈ２ＢｒＯ３，３５％）；　　’ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ　　）６ δ、８．４［１Ｈ，ｄ、Ｊｌ、６Ｈｔ）、　　８．０６
（１Ｈ，ｂｔ　　ｄ。

Ｊ＝１．２Ｈｔ）、１１．０５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．５
Ｈｔ）、？、８６（１Ｈ，ｂｔ　　Ｓ）６、９８　（１
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝８．５．１．２Ｈｔ）及び６．０５　
（ｂｒ　ｓ、交換可能）；夏Ｒ（臭化カリウム）　　：
　３３Ｂ４．３２２８ｂｒ。

１７４１、　１６２Ｇ、　　１５８８．　１５７３．　
１３７５．　１２６９．　１１９３及び１１１１０ａａ
−１ 製造例Ｃ 製造例Ａの手順に従って、２．０７ｇ　（ｔｏ、Ｏミリ
モル）の市販の５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸
をｌＯｍ＋の塩化チオニルと反応させて、２．３５ｇの
粗製塩化５−ブロモ−２−チオフェンカルボニルを赤色
部として得た。その全粗製酸塩化物を、３．０５．　（
２５，０ミリモル）の　４−（ＩＩ、！＋−ジメチルア
ミノ）−ピリジン及び５０ｍ１の１１．Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを用いて、製造例Ａの手順によって、１．７
６ｇ　（１３３ミリモル）の５−クロロ−２３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミ
ドと結合させた。酸化後に生じた固体を再結晶化して、
１．７７　ｇ　（４，４３ミリモル、収率５３％）の表
題化合物を赤褐色結晶として得た；融点２２８〜２２９
　’Ｃ（テトラヒドロフラン）。

分析値：Ｃ１４Ｈ３ＢｒＣＩＮ２０３Ｓとして算出：　
Ｃ，４２，０Ｂ　、　Ｈ，２，０２；Ｎ、７．０１！％
　、実測値：Ｃ，４２，２５；Ｈ，１，９７；Ｎ、　６
．７７％、ＡＣＥ−ＥＩＭＳ（ｍ／ｌ）　　：　３９７
／３９９／４０１　　（Ｍ＋、　５％）　、　　３５４
／３５６／３５８　　（Ｍ＋−ＣＨＮｏ、　１７％）及
び１９３／１９５　　（Ｍ＋−ＣＯＮＨ−Ｃ４Ｈ３Ｂ　
ｒ　Ｓ、基準）；’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）　６．
８．１９（１１（、ｄ、Ｊ＝４８ｒ）、　　８．０８（
ＩＦＩ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｔ）、　　８．Ｎ１６（１８
，ｂｔ　　ｓ）７．２９（１Ｈ，ｂｔ　　ｄ、Ｊ＝４Ｈ
ｔ）、　　７．０２（ＬＨ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ
り及び６．２４　（１Ｈ，ｂｒ　ｓ、交換可能）　　；
　Ｉ　Ｒ（臭化力ＩＪウム）　　：　３３８６．３２０
８ｂｒ、　　１７５Ｇ、　　１５６９．　１３７５．　
　Ｎ４４゜１２０３、及び７９４ｃｍ　−’ 実施例り 製造例Ａの手順に従って、１９６ｇ　（７，７２ミリモ
ル）の５−ヨード−２−チオフェンカルボン酸（Ｊ、　
Ｌ　Ｓｅｈ　ｉｃｋ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｓｍ、　Ｓ
ｏｅ、　７０．２８６　（１９４８））をｌＧｍ１の塩
化チオニルと混合し、加熱、還流した。反応後、２、ｌ
Ｏｇの粗製塩化５−ヨード−２−チオフェンカルボニル
を黄色固体として得た。この黄色固体を１０ｍ１のに、
Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１．７５ｇ　（８
，３３ミリモル）の５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−１８−インドール−１−カルボキサミド及び
３．０５ｇ　（２５ミリモル）の４−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピリジンの４０ｍ１　Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液中に徐々に加えた。反応後、ｌｔｇｇの不
純物質を橙色固体として得た。テトラヒドロフラン中で
再結晶して、１．４７ｇ　（３，２９ミリモル、収率４
０％）の純表題化合物を微細橙色結晶として得た；融点
２３０〜２３２℃。

分析値：Ｃ１４Ｈ３ＣＩＩＮ２０３Ｓとして算出：Ｃ１
３７，６５、ＩＩ、１．１１１；　Ｉｆ、６．２７Ｎ　
、実測値：Ｃ，３７，９３、Ｈ，１，７３、Ｎ、　６．
１３％、　　Ｅ　Ｉ　ＭＳ　（Ｉ１１／り　　：＋ ４４６／４４８　（Ｍ　−ＣＨＮｏ、　Ｈ％）、２３７
（Ｃ５Ｈ２１０Ｓ、　３９Ｘｌ及び１９３／１９５　　
（Ｍ＋−ＣＯＮＨ−０ｌ ＣＨＩｓ、基準）、　　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−３ ｄｓ）δ、　１０５（１８，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｓ）、　
８．００（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）７、９２　（１８，ｄ、　
Ｊ＝４．０Ｒ１）、　　７．３８　（ＬＨ，ｂｔ　　ｄ
、　Ｉｎ、　ＯＨ業）７、０Ｉ１Ｈ，ｂｔ　ｄ、　Ｊ＝
８．５Ｈｔ）及び５．３７　（１Ｈ，ｂｒ　ｓ。交換可
能）；ＩＲ（臭化カリウム）　　：　３３８３ｂｒ、　
３２１６ｂｒ。

１７４９、　１５６５及びＨ７３ｃｍ−１製 造 例 製造例Ａの手順を用いて、２．８６ｇ　（ｉｏ、［ｌミ
リモル）の市販４．５−ジブロモ−２−チオフェンカル
ボン酸をｆｏｍｌの塩化チオニルに加えて、不均質混合
物を得た。反応混合物は加熱によって均質溶液になった
。その反応溶液を濃縮して、３．１５ｇの粗製塩化４．
５−ジブロモ−２−チオフェン−カルボニルを褐色部と
して得た。ｌＧｍ１のＩｔ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
に溶解したその粗製酸塩化物を、４０ｍ１のＮ、＋１−
ジメチルホルムアミドに溶解した１、７６ｇ（８，３３
ミリモル）の５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及び３．０
５ｇ　（２５，０ミリモル）の４−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジンに徐々に加えた。反応後、２．８２ｇ
の橙色固体が生成したが、これを２−ブタノンから再結
晶化して、１．６１ｇ　（３，３７ミリモル、収率４０
％）の純表題化合物を黄色固体として得た；融点２２９
〜２３１℃。

分析値：ＣＨＢｒ　　ＣｌＮ２０３Ｓとして４７２ 算出：　Ｃ，！５．１４　、　ＩＩ、１．４７；Ｎ、５
．８５Ｎ　、実測値：Ｃ，３５，３４；　Ｈ，１，３４
、Ｎ、　５．６６％、ＡＣＥ／Ｅ　ＩＭＳ（Ｉｌ＋／り
　　：　４７６／４７ｇ／４８Ｇ／４Ｈ（Ｍ＋、　　４
％）４３３／４３５／４３７／４３９　　（Ｍ＋−ＣＨ
Ｎｏ、　　２３％）、　　２６７／２６９／２７１　、
（ＣＨＢ　ｒ　２　ＯＳ　、２８％）及び１９３／１９
５＋ （Ｍ　　−ＣＯＮＨ−Ｃ４）ｉ２Ｂｒ２Ｓ、基準）；’
ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、’）δ、８．６２　（１Ｈ，
３）　。

８、１４　（１８，ｂｔ　　Ｉ）　　、　　８．０５　
（１８，ｄ、　ＪＪ、　５Ｒ１）　、　　６．９３　（
１８゜ｂｒｄ、　に８．５Ｈｔ）及び６．８６　（１Ｈ
，ｂｔ　ｓ、交換可能）；ＩＲ（臭化カリウム）　　：
　３３９７．３２３８ｂ＋、　　１７４Ｂ。

１６１４、　１５７４．　　Ｈ７５，１１９３及び　８
１６０−Ｉ製造例Ｆ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解した
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１，６１ｇ。

１３．２ミリモル）の溶液に、６−クロロ−５−フルオ
ロ−２３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−
１−カルボキサミド（１，０ｇ、　　４．４ミリモル）
を加えた。混合物を攪拌し、氷水浴中で５℃に冷却して
、窒素雰囲気中に置いた。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（５ｍｌ）に溶解した塩化４．５−ジブロモ−２−チ
オフェンカルボン酸の溶液を攪拌混合液に滴下した。完
了後、攪拌を１０５分間継続し、その後、混合液を攪拌
しながらＩＮ塩酸（１００ｍｌ）中に注ぎ入れた。生成
した沈澱を濾し取り、水で洗浄して、空気乾燥して２．
３７ｇの褐黄色固体を得た。融点１９３〜１９６℃。こ
の固体を沸騰酢酸中（７５ｍｌ）に溶かし、溶液を熱濾
過した。室温に冷却し、再結晶化した固体を濾し取って
、酢酸で次いでヘキサンで洗浄した。それを高真空中で
加熱インプロパツールを用いて一晩乾燥した。収量＝１
．３５ｇ（綿毛状黄色固体）。融点２２６〜２２８℃（
ｄｅｃ、）。

分析値：Ｃ１４Ｈ６Ｂｒ２ＣＩＦＮ２ｏ３Ｓとして算出
：　Ｃ，３３，８？　　、　Ｈ，１，２２，Ｎ、５．４
６％、実測値：Ｃ，３３，９９、Ｉｆ、　１．１４　、
　Ｎ、　Ｓ、　５３゜製造例Ｇ 製造例Ａの手順を用いて、１．９１ｇ　（ｌｏ、Ｏミリ
モル）の市販５−ブロモ−２−フラン−カルボン酸を１
０ｍ１の塩化チオニルに溶解し、加熱し、窒素中で１時
間還流して、酸塩化物を回収した。１．７５ｇ（８，３
ミリモル）の　５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及び３．
０５ｇ　（２５ミリモル）の４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジンの４０ｍ１　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド溶液を１０ｍ１のＮＮ−ジメチルホルムアミドに溶
解した２、０９ｇ　（１０ミリモル）の塩化５−プロモ
ー　２−フランカルボニルと反応させた。約４５分間反
応後、混合液を２５０　ｍｌのｉｌｌ塩酸中に注ぎ入れ
て酸性化した。その物質を酢酸から再結晶化し、酢酸で
次にヘキサンで洗浄して、室温で一晩、真空乾燥した。

生じた物質を高真空下で低温乾燥して、１．３７ｇの表
題化合物を得た。

分析値：ＣＨＢｒＣｌＮ２Ｏ４として算出：４　　８ Ｃ，４３，８４、Ｈ，２，１Ｇ　、　Ｎ、　７．３０．
実測値：Ｃ，４３，９４、Ｈ，２，０２、Ｎ、　７．１
６％　、　　Ｅ　　Ｅ　ＭＳ　（ｍ／ｌ）　　：３Ｂ２
／３８４　　（Ｍ　　、　１１％）、　３３９／３４１
　　（Ｍ＋−÷ Ｃ０ＮＨ，３５Ｕ及び１９３／１９５　　（Ｍ＋−ＣＯ
ＮＨ−ＣＨＢｒＯ，基準）；　　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ
３ −ｄ６）δ、８．５０（交換可能）　、　８．０８　（
１Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｒ）、　　８．００（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）
、　　７．８１（１１，ｄ、Ｊ：３．５Ｈり。

７、６３　（１Ｈ，交換可能）　、　７．１６（ＬＨ，
ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８．５Ｔｏ）　。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ及びＹは各々水素、クロロ又はフルオロであ
   り；Ｒ＾１及びＲ＾２は各々水素、ジューテリウム又は
   トリチウムであり；そしてＺはＯ又はＳである）の化合
   物の製造方法であって、次式：▲数式、化学式、表等が
   あります▼（ I ） （式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は各々水素、ブロモ又はヨー
   ドである）の化合物を、水素、ジューテリウム又はトリ
   チウムガスと（ I ）式の反応体に基づき１〜３倍モル
   過剰のトリ（低級）アルキルアミンを含む反応不活性溶
   剤中において、Ｐｄ／ＢａＳＯ＿４触媒を用いて還元的
   脱ハロゲン化する方法であって、但しＲ＾３又はＲ＾４
   の少なくとも１つはブロモ又はヨードであり、Ｒ＾１が
   ジューテリウムの場合はＲ＾２がジューテリウム又は水
   素であり、Ｒ＾１がトリチウムの場合はＲ＾２はトリチ
   ウム又は水素である方法。
2. （２）還元的脱ハロゲン化を空気圧で室温で実施し、酸
   受容体がトリエチルアミンである請求項１記載の方法。
3. （３）Ｘがクロロであり、Ｙが水素であって、Ｒ＾３及
   びＲ＾４の各々がブロモである請求項２記載の方法。
4. （４）Ｘがフルオロであり、Ｙがクロロであり、Ｒ＾３
   及びＲ＾４の各々がブロモである請求項２記載の方法。
5. （５）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ及びＹは各々水素、クロロ又はフルオロであ
   り；ＺはＯ又はＳであり；Ｒ＾１及びＲ＾２は各々水素
   、ジューテリウム又はトリチウムであるが、但しＲ＾１
   がジューテリウムの場合はＲ＾２はジューテリウム又は
   水素であり、Ｒ＾１がトリチウムの場合はＲ＾２はトリ
   チウム又は水素であって、Ｒ＾１及びＲ＾２の少なくと
   も１つがジューテリウム又はトリチウムである）の化合
   物及び製薬上受容可能なその塩基塩。
6. （６）５−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−［ヒドロキ
   シ−２−（４，５−ジトリテオチエニル）メチレン］−
   ２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドで
   ある請求項５記載の化合物。
7. （７）５−クロロ２，３−ジヒドロ−３−［ヒドロキシ
   −２−（４，５−ジジューテロチエニル）メチレン］−
   ２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドで
   ある請求項５記載の化合物。