PT95518B

PT95518B - Processo para a preparacao de 3-aroil-2-oxindole-1-carboxamidas

Info

Publication number: PT95518B
Application number: PT95518A
Authority: PT
Inventors: Gary Richard Schulte; Frederich Jacob Ehrgott
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-10-06
Filing date: 1990-10-04
Publication date: 1997-07-31
Also published as: FI904909A0; FI102537B1; JPH0710860B2; HU215841B; IE68666B1; IE903565A1; GR3018680T3; IL95831A0; NO904334D0; MY106583A; JPH03151380A; EP0421749B1; AU621511B2; ES2080811T3; CA2026974A1; DE69024159D1; DE69024159T2; CA2026974C; AU6385690A; EP0421749A2

Description

Mas sequências de reacção anteriores, cada uma das í 2 variáveis X, Y, 3? e R representa uma ampla gama de substituintes, Valores representativos de X são hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio, trifluorometilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcanoilo, benzoilo, tenilo, halo e alcanamido; de Y são hidrogénio, halo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo e trifluorometilo. Valores representativos de R são alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, fenilo substituído, fenilalquilo) (fenilo substituido)alquilo, fenoxialquilo, (fenoxi substituido>alquilo, (tiofenoxi)alquilo, (tiofenoxi substituídoJalquilo, alquilo, naftilo, bicicloC2,2.l]heptan-2-ilo, bicicloC2«2,13hept-5-en-2-ilo e -<CH_) -Q-R°; em que n é zero, 1 ou di Ώ.

2} Q é um radical divalente derivado de furano, tiofeno, pirrole, pirazole, imidazole, tiazole, isotiazole, oxazole, isoxazole, 1,2,3-tiadiazole, 1,3,4-tiadiazole, 1,2,5—biadiazole, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, piridina, pirimidina, pirazina, bensotb]furano e benzoEb]tiofeno; e R° é hidrogénio ou alquilo, e de R^ são hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, benzilo, furilo, tienilo, piridilo, fenilo e fenilo substituído.

DiscussSes de ambas as vias são apresentadas na Patente dos E.U.A. No, 4,556,672, publicada em 3 de Dezembro, 1935, O 1 substituinte R -CO- é ligado ao núcleo oxindole por reacção da

2-oxindole ou 2-oxlndole-l-carboxamida apropriada com um derivado 1 activado de ácido R COOH. O derivado activado pode ser um haleto ácido, anidridos ácidos simétricos, anidridos ácidos misturados, anidridos carboxílicos-carbónicos misturados, ácidos carboxílicos e imidazoles acílicos.

Este invento proporciona um novo processo para a produção de 3-íhidroxi-2-(aril>metilenel-2-oxo-ÍH-indole-i-carboxamidas que compreende desbrominação ou desiodinação (deshalogenação) redutora das correspondentes 3-íhidroxi-2-(arilImetilenel-2-oxo-lH-indole-l-carboxaraidas substituídas em 3 por bromo e/ou iodo de acordo com a equação da sequência Bí <

(II)

Ha equação anterior, cada um de entre \K e Y,’ que podem ser iguais ou diferentes, é H, F, Cl ou CF^;

cada «. de entre E³ e E⁴, que podem ser iguais ou diferentes, é H, Br ou I;

e 2 ê 0 ου S com a condição de que pelo menos um de

1 2 entre E e E seja Br ou I, quando E é deutério, E seja deuté1 2 rio ou hidrogénio e quando E é tritio, E seja tritio ou hidrogénio .

Fazem também parte do presente invento compostos da formula

2 e sais básicos farmacêuticamente aceitáveis onde X, Y, R e R são tal como foram definidos com a condição de que quando R^

1 deutério, R seja deuterio ou hidrogénio, quando R é tritio, R 1 2 seja tritio ou hidrogénio e pelo menos um de entre R e R seja deuterio ou tritio.

São preferidos os compostos 5-cloro-2,3-dihidro-3-íhidroxi-2-E4,5-dit.rit.eot.ienil )metilene.3-2-oxo-lH-indole-l-carboxaco

mida e 5-cloro-2,3-dihidro-3-Chidroxi-2-C4,5-dideutefòtienil>metílene]- 2-oxo-lH-indole-l-carboxamida,

A expressão alquilo inferior aplica-se a alquilo -tendo um a quatro átomo<s> de carbono.

Na sequência A, os 2-oxindoles são representados na sua forma ceto, a forma sob a ctual eles são geralmente apresentados nas técnicas anteriores. Contudo, a sequência B, apresenta-os sob a sua forma tautomérica enólica, forma essa sob a qual se considera actualmente que eles existem predominantemente. Nesta apresentação detalhada, deve ser tomado em consideração que a forma tautomérica particular usada para representar os compostos do processo deste invento é irrelevante; que ambas as formas tautoméricas e suas misturas se situam no âmbito deste invento e das reivindicações apensas. Além disso, os substituintes na dupla ligação exocíclica na posição 3 dos compostos de fórmulas <I> e <113 dão origem a isómeros geométricos. Usando o sistema Cahn-Ingold-Prelog, os isómeros geométricos são referidos como formas Z e Ε, O presente invento inclui as formas 2 e E dos compostos aqui descritos e das suas misturas,

O processo deste invento ê realizado rápidamente reagindo um composto apropriado da fórmula <1> num solvente de reacção inerte com hidrogénio, deuterio ou tritio na presença de ura catalisador e de um aceitador ácido de tri-alquilo inferior amina, A reacção é, por razões de conveniência e de economia, conduzida â temperatura ambiente. Se desejado podem ser usadas temperaturas inferiores ou superiores. Solventes de reacção inerte apropriados que não reagem com reagentes ou produtos de modo a afectarem prejudicialmente o rendimento do produto desejado, são metanol, etanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-diraetoxietano e bis<2-metoxietil>éter►

A hidrogenação <ou redução) é realizada convenientemente à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica num recipiente de reacção fechada. Podem ser usadas pressões mais elevadas, mas em geral não são utilizadas a fim de evitai·· a necessidade de um equipamento de pressurização. São também evitadas pressões mais baixas devidos aos tempos de reacção mais longos requeridos. De um modo semelhante, temperaturas mais elevadas ou mais baixas, por exemplo 5°C-60°C, podem ser usadas mas são geralmente evitadas por razões de ordem económica.

Como catalisadores, podem ser usados paládio, platina e rõdio. Os catalisadores são de preferência suportados sobre, por exemplo, carbono, sulfato de bário ou alumina. O catalisador preferido é paládio sobre sulfato de bário, por exemplo PD/BaSO^ a 5%. São geralmente usadas quantidades de catalisador variando entre cerca de 1,0 e 10,0 gramas por grama de substrato.

Os produtos deshalogenados são recuperados por processos conhecidos.

A produção de ácido halídrico <HBr ou HI> como produto secundário da reacção de deshalogenação requere a presença de um aceitador de ácido. Aceitadores de ácido apropriados são bases orgânicas ou inorgânicas tais como trietilamina, Ιϊ,ϊί-dimetilanilina, Ϊί,ϊΓ-dimetilaminopiridina, 4-metilmorfolino, acetatos e carbonatos de metal alcalino, b geralmente usado um excesso 1-3 molar de aceitador de ãcido, tendo como base o reagente de fórmula <I).

O processo do presente invento proporciona agentes 1 2 antiinflamatórios em que E e E são cada um deles hidrogénio.

Estes compostos produzidos pelo processo deste invento em que R

12 e E são ou deuterio ou tritio ou em que ambos E e R são deuterio ou tritio são úteis para a medição deníveis de droga antiinflamatória em vários tecidos, Mo caso de compostos contendo deuterio os níveis são medidos por ressonância magnética.. Os que contêm tritio são medidos por radiografia. Ambas estes métodos de medição são conhecidos nesta técnica.

Os reagentes da fórmula <I) anteriormente referidos são preparados a partir de reagentes apropriados de acordo com a sequência A. Muitos dos ácidos carboxílicos tiofeno e furano halogenados são compostos conhecidos. Os que não são conhecidos são preparados de acordo com métodos conhecidos, ou métodos análogos a métodos conhecidos. Esses métodos podem incluir a preparação dos correspondentes ésteres ou nitrilos dos respectivos ácidos carboxílicos casos esses em que a hidrólise por processos conhecidos dá origem ao ácido carboxilico em questão. Para esses métodos, consultar: Taylor, E.C, , et al,, J.O.C. 50:1002 <1985); Moto, R, , et al,, J. Chem, Soc, P.T. II, 689 <1987); Schick, J.W., et al,, J. Am, Chem, Soc, 70:286 <1948); Corra1, C», et al,, Heterocycles 23: 1431 <19855; Iriarte, J,, et al., J, Het. Chem. 13:393 <1976); Reinecke, M.G., et al,, Syntheeis, 327 <1980); Lawesson, S.O. , Arkiv. for Kemi, 11:317 <1957); Memec, M,, et al., Coll, Czech. Chem. Coram, 39:3527 <1974); Carpenter, A.J,, et al,, Tetrahedron Letters 26:1777 <19855; Satonaka, H., Buli, Chem. Soc. Japan 56:2463 <1983); Chrzaszcewska, A., Lodz. Tow. Mavk. Wydz. III, 12:119 <19675 <CA71:124091r <1969)). Os seus ensinamentos são aqui incorporados como referência.

EXEMPLO 1 < 2)-5-01oro-2,3-dihidro-3-Ihidroxi<2-tienil)metilene3-2-oxolH-indole-l-carboxamida

Uma solução de <Z)-5-cloro-2,3-dihidro-3-Chidroxi-2-<4,5-dibromotienil)metilene3-2-oxo-lH-indole-l-carboxamida <0,400 g, 1,0 mmoles) em metanol <45 ml) e trietilamina <0,5 ml,

3,6 mmoles) foi adicionada a um recipiente de reacção contendo Pd sobre sulfato de bário a 5% <0,120 g) e metanol <5 ml)« 0 recipiente de reacção foi então ligado a um aparelho de hidrogenação, submetido a ciclos entre um vácuo e uma purga de azoto, sendo então carregado com hidrogénio a uma pressão de uma atmosfera e â temperatura ambiente. A reacção foi agitada com um ritmo rápido sendo o hidrogénio fornecido a uma atmosfera durante um período de oito horas. A cromatografia de placa delgada <tetrahidrofurano) da reacção revelou apenas uma mancha simples e nenhum material de partida. A reacção foi interrompida e a solução verde homogénea foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea, A camada foi lavada com metanol até o filtrado ficar incolor, O filtrado de metanol foi diluído com água <100 ml) evaporado para remover o metanol e a restante solução aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio sólido <4,200 g, 50,0 mmoles). A solução básica foi então acidificada até pH <3 com ãcido clorídrico concentrado. O produto precipitou e foi recuperado por filtração, lavado com água e seco para proporcionar o produto do título <0,290 g, 0,9 mmoles; rendimento de 90%) sob a forma de um sólido amarelo; p.f. 224°C <dec.).

-- '-ίί ο \,<

EXEXPLQ 2 < S > -5-Ε1 uoro—6-cl or-o-2,3-d i h i dro-SIhidroxi-< 2-tieni1)metilene 3-2-oxolH-indole-l-oarboxamida

Seguindo o processo do Exemplo 1, <Z)-5-£luoro~ô-cloro-2,3-dihidro-3-íhidroxi-2-<4,5-díbromotieníl)metílene]-2-oxo-lH-indole-l-carboxamida <0,496 g, 1,0 mmoles) foi convertida no produto do título <0,305 g, 0,9 mmoles, rendimento 90%)j p.f. 239-241°C.

EXEMPLO 3

Os compostos indicados mais abaixo são deshalogenados mutatis mutandi de acordo com o processo do Exemplo 1.

X	y	Z	R³	R⁴
5-C1	H	s	Br	H
5-C1	H	s	H	Br
5-F	6-C1	s	Br	H
5-F	6-C1	s	H	Br
5-F	6-C1	s	H	I
5-C1	H	s	I	H
5-F	6-C1	0	E	Br

EXEMPLO 4

5-Cloro-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2< 4,5-di deuteroti eni 1)met i1ene 3-2oxo-lB-indole-l-carboxaroida

Uma solução de 0,43 g ¢1,0 moles) de S-cloro-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2-<4,5-dibromotienil)metileneI-2- oxo-lH-indole-l-carboxamida em 45 ml de metanol-d^ <deutêrio 99,5 átomo %) contendo 0,5 ml <3,6 mmoles) de trietilamina foi carregada num frasco contendo 0,12 g de 5% de paládio sobre sulfato de bário. O frasco foi ligado a um aparelho de hidrogenação atmosférica, e os conteúdos do frasco hidrogenados atmosféricamente com gãs deutério durante 16 horas à temperatura ambiente. O catalisador- foi então separado por filtração através de uma camada de terra diatomácea, sendo o filtrado diluido com 100 ml de água destilada e o metanol removido in vacuo. 0 resíduo aquoso foi agitado enquanto se adicionavam 4,2 g <50,0 mmoles) de bicarbonato de sódio anidro, em pó. Após agitação durante alguns minutos, a solução básica foi acidificada <ácido clorídrico concentrado), levando à precipitação de um sólido côr de laranja. 0 sólido foi separado por filtração, lavado com água e seco para proporcionar o produto desejado sob a forma de um sólido côr de laranja pesando 309 mg <0,96 mmoles, rendimento 96%);

p.f. 220-223°C <dec.), que revelou ter uma pureza isotõpíca de 91% por Effl, produto tinha as características fisicoquímicas que se seguem; EI MS <m/s); 322/324 <M⁺, 4%), 279/231 <M⁺-C0MH, 11%), 193/195 <M⁺-C0MH-C4H2D2S, base), 170 <53%) e 113 <60%), ¹H EMM <DMSO-dg) delta, 3,1 <d, ÍH, J=8,7 Hs); 8,06 <s, 1H), 7,9 <s, ÍH), 7,1 <d, 1H, J=8,7 Hs), e 4,9 <amplo permutável).

5-C1oro-2_f3-dihidro-3-[hidroxi-2< 4,5-di tri teoti eni 1 )met. i 1 ene 3 -2oxo-lH-indole-l-carboxamida

Uma solução de 5,7 mg <0,012 mmoles) de 5-cloro-2,3-dihidro-3-Chidroxi-2-<4,5-dibromotienil)metilene 3-2- oxo-lH-indole-1-carboxamida em 1 ml de metanol contendo 6 p.l de trietilamina foi carregada num frasco contendo 1,4 mg de 5% de palãdio sobre sulfato de bário. A reacção foi hidrogenada atmosféricamente durante 4 horas â temperatura ambiente, 0 catalisador foi então separado por filtração através de terra diatomãcea, sendo o filtrado diluído com ãgua destilada e o metanol removido in vacuo. Purificação por HPLC Ccoluna Zorbax RX, 1% Et^HHOÂc pH 4/ CH^CU <55:35)3 proporcionou material tritiado em solução, A evaporação até uma solução aquosa e diluição com um volume equivalente de etanol até 25 ml proporcionou uma concentração radioactiva de 3,5 raCi/ml a 47,9 Ci/mmol de actividade especifica. Calculou-se que o nível de incorporação de tritio fosse superior a 75%. O produto revelou por HPLC e CPD ser idêntico ao padrão radioactivo.

Características fisicoquimicas; C ROT <MeOH, 320 MHz) delta, 7,59 <1H, d, J=5,2 Hz> e 7,13 <1H, d, J=5,2 Hz),

PREPARAÇÃO A

5-G2oro-2,3-dihidro-3-í hidroxi-2-< 3-bromotienil )metilene3-2~oxo-lH-indole-l-carboxamida

2.07 g <10,0 moles) de ãcido 3-bromo-2-tiofenecarboxí-

lico foram	reagidos	sob	refluxo com 1,1	ml <15,	9	mmoles)	de
cloreto	de	tionilo.	Após	1,5 horas de	refluxo,	o	excesso	de
cloreto	de	tionilo	foi	evaporado, dando	origem	a	2,27 g	de

cloreto ãcido crú sob a forma de um sólido. Uma solução de IO ml de H,ST-dimetilformamida de 2,27 g <10,0 mmoles) de cloreto de 3-bromo-2-tiofenecarbonilo foi reagida com 1,75 g <8,33 mmoles) de 5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indole-l-carboxamida na presença de 3,05 g <25,0 mmoles) de 4-CU,Ef-dimetilamino)piridina em 40 ml de Ιί,Η-dimetilformamida. Á reacção deu origem a 3,28 g de um sólido côi' de laranja escuro, A recristalisação deste sólido deu origem a 1,63 g <4,08 mmoles, rendimento de 41%) do composto do título sob a forma de um sólido cristalino côr de laranja, p.f. 216-217°C (2-butanona).

Análise: Calculados para C..H₀BrClR„0₀S: C, 42,08; H, 2,02; ST, 7,01%. Encontrados: C, 42,15; H, 2,05; N, 7,00%, ACE-EIMS <m/s): 398/400/402 <M⁺, 8%), 355/357/359 <M⁺-CHEFO, 21%),

276/278 <M⁺-COT0-Br, 13%), 193/195 CM^-CHEO-C^BrS, 89%) e 69 <desconhecido, base),

H Sffl <MS0-dg) forma céto; delta, 8,25 <1H, br s, permutável), 8,10 <1H, d, J=8,5 Hz), 7,87 <1H, d, J=5 Hz), 7,81 <1H, br d, J=í,5 Hz); 7,54 <ÍH,br s, permutável), 7,21 <2H, m) e 5,70 <1H, br s, permutável); forma enol; delta, 10,27 <1H, br s, permutável), 8,19 <1H, br s, permutável), 8,13 <1H, d, J=8,5 Hz), 7,91 <1H, d, J=5Hz), 7,81 <1H, br d, J=l,5 Hz), 7,60 <1H, br e, permutável), 7,25 <1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz) e 7,23 <1H, d, J=5 Hz);

Α ^χ C Μ (BMSO-d,-) delta» 167 6

130,2» 129,3, 127,6, 125,5, 124 ir (brometo de potássio): 3375, 1374, 1267 e 1196 cm’¹.

— Λ ' - X, * *· ; -7/> _ Χ,

,νγνϊ''^'

0, 162,2, 152,4, 134,6, 131,4, 9, 121,1, 116,0, 111,5 e 103,8; 3217 br, 1726, 1617, 1583, 1752,

PREPARAÇÃO B

5-C1oro-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2-( 4bromoti eni1)meti1ene 3-2-oxo-lH-indole

1-carboxamida

De acordo com o processo da Preparação A, 2,34 g (12,0 nunoles) de ãcido 4-bromo-2--tiofenecarbox ílico (preparado de acordo com Lawesson, S.Q. , Arkiv. for Kemi, 11:317 (1957)) e 10 ml de cloreto de tionilo foram combinados e aquecidos, A reacção deu origem a 2,99 g de cloreto de 4~taromo-2-tiofeneoarbonilo sob a forma de um óleo escuro, O cloreto ãcido, 2,11 g (10,0 mmoles) de 5“doro-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indole-l-oarboxamida e 3,67 g (30,0 mmoles) de 4-(N,3ST-dimetilamino)piridina foram reagidos em 2í,2í-dimetilformamida para dar origem a 4,03 g de um solido côr de laranja crú, A recristalização deu origem a 2,67 g (6,68 mmoles, rendimento 66,8%) do composto do título sob a forma de um sólido cristalino amarelo, p.f, 217-219°C (dec,) (2-foutanona>,

Análise: Calculados para C^H^BrClI^Q^S: C, 42,08; H, 2,02; ST, 7,01%. Encontrados: C, 42,07; H, 2,00; SF, 7,04%, EIMS (m/z): 398/400/402 (M⁺, 1%), 355/357/359 (M⁺-CHNO, 8%), 193/195 (K⁺-CHÍíO-C₄H₃BrS, base) e 189/191 (C^BrOS, 35%); RMEF (DMSO-d₆) delta, 8,41 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,06 (ÍH, br d, J=l,2 Hz), 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,86 (ÍH, br s), 6,98 (1H, dd, J=8,5, 1,2 Hz) e 6,05 (br s, permutável); ir (brometo de potássio): 3384, 3228 br, 1741, 1620, 1588, 1573, 1375, 1269, 1193 e 1180 cm¹.

5-Cloro-2,3-dihidro—3-1hidroxi-2— < 5bromoti eni1>raet i1ene 3-2-oxo-lH-Índole l-carboxamida

Seguindo o processo da Preparação A, 2,07 g <10,0 mmoles) de ãcido 5-bromo-2-tiofenecarboxílico foram reagidos com 10 ml de cloreto de tionilo para dar origem a 2,35 g de cloreto de 5-bromo-2-tiofenecarbonilo sob a forma de um óleo vermelho, O cloreto ácido crú total foi acoplado com 1,76 g <3,33 mmoles) de 5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-lH-índole-l-carboxamida pelo processo na Preparação A usando 3,05 g <25,0 mmoles) de 4-<EF,BF-dimetílamino)piridina e 50 ml de HjSF-dimetilformamida, Uma reacção acídica deu origem a um sólido que foi recristalizado para dar origem a 1,77 g <4,43 mmoles, rendimento 53%) do composto do título sob a forma de cristais castanho-avermelhado, p.f, 228-229°C <tetrahi~ drofurano).

Análise: Calculados para G„ .H_oBrC12í„tLS: C, 42,08; H,

2,02; ST, 7,01%, Encontrados: C, 42,25; H, 1,97; ST, 6,77%, ACE-EIMS <m/z): 397/399/401 <M⁺, 5%), 354/356/358 <M⁺-CHHO, 17%) e

193/195 <M⁺-C0HH-C_J.H_oBrS, base); ¹H RO <DMS0-d,_) delta, 3,19 4 3 6 <1H, d, J=4 Hz), 8,08 <1H, d, J=8,5 Hz), 8,06 <1H, br s), 7,29 <1H, br d, J=4 Hz), 7,02 <1H, br d, J=8,5 Hz) e 6,24 <1H, br s, permutável); ir <brometo de potássio): 3386, 3208 br, 1750, 1569, 1375, 1344, 1203 e 794 cm”¹.

PREPARAÇÃO D

5-C1oro-2,3-di h idro-3-Chidroxi-2-< 5i odot i en i 1 )met. i 1 ene 3 -2-oxo-1H- i ndo1e1-carboxamida

Seguindo o processo da Preparação A, 1,96 g <7,72 mmoles) de ácido 5-iodo-2-tiofenecarboxílico <J<W.Shick, J. Am. Chem. Soc. 70, 286 <1948)) foram misturados com 10 ml de cloreto de tionilo e aquecidos até refluxo. A reacção deu origem a 2,10 g de cloreto de 5-iodo-2-tiofenecarbonilo crú sob a forma de um sólido amarelo. Este sólido amarelo foi dissolvido era 10 ml de R,R-dimetilformamida e foi adicionado lentamente a 40 ml de solução de Ιί,Η-diraetilformamida de 1,75 g <8,33 mmoles) de 5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indole-l-carboxamida e 3,05 g <25 mmoles) de 4-<]?,R-dimeti2amino)piridina. A reacção deu origem a 3,18 g de produto impuro sob a forma de um sólido côr de laranja. A recristalização em tetrahidrofurano deu origem a 1,47 g <3,29 mmoles, rendimento 40%) de composto do título puro sob a forma de cristais côr de laranja finos, p.f. 230.232°C.

Análise: Calculados para C..H_OC1IH_o0_oS: C, 37,65; H, 14 o ώ O

1,81; Hf, 6,27%, Encontrados; C, 37,93; H, 1,73; H, 6,13%, EIMS <ro/z): 446/448 <M⁺-CHHO, 13%), 237 <C HpIOS, 39%) e 193/195 <M⁺-C0BH-C4H₃IS, base); ¹H ΒΠ <DMSO-dg) delta, 8,05 <1H, d, 1=8,5 Hz); 8,00 <1H, br s); 7,92 <1H, d, 1=4,0 Hz), 7,38 <1H, br d, 1=4,0 Hz), 7,01 <ÍH, br d, 1=8,5 Hz) e 5,37 <1H, br s, permutável); ir (brometo de potássio): 3383 br, 3216 br, 1749, 1565 e 1373 cm^_1.

PREPARAÇÃO Ε

5-C1oro-2,3-dihi dro-3-[hidroxi-2-<4,5dibromoti eni 1 )met.i 1 ene 3 -2-oxo-lHindole-l-carboxamida

Usando o processo da Preparação A, adicionaram-se 2,86 g (10,0 mmoles) de ácido 4,5-dibromo-2-tíofenecarboxílico a 10 ml de cloreto de tionilo para dar origem a uma mistura heterogénea. O aquecimento da mistura da raecção ajudou a solução a tornar-se homogénea. A concentração da solução da reacção deu origem a 3,15 g de cloreto de 4,5-dibromo-2-tiofenecarbonilo sob a forma de um óleo castanho. O cloreto ãcido crú, dissolvido em 10 ml de E,R-dimetilformamida foi adicionado lentamente a 1,76 g <8,33 mmoles) de 5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-ÍH-indole-l-carboxamida e 3,05 g <25,0 mmoles) de 4-<ίΓ,Sf-dimetilamino)piridina em 40 ml de ET,N-dimetilformamida. A reacção deu origem a 2,82 g de sólido côr de laranja o qual foi recristalizado a partir de 2-butanona para dar origem a 1,61 g <3,37 mmoles, rendimento 40%) de composto do título puro sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 229-31°C.

Calculados para C^H^Br^ClKgOgS; C, 35,14; H, C, 35,34; H, 1,34; SF, 5,66%.

4%), 433/435/437/439 <M⁺193/195 <M⁺-COHHAnálise

1,47; ET, 5,85%. Encontrados: ACE/EIMS <m/z): 476/478/480/482 <M

-CHEO, 23%), 267/269/271 <C_HBr_o0S, 28%)

D <5

-C₄H₂Br₂S, base); H RO <DMS0-d₆> delta, 8,62 <1H, s), 8,14 <1H, br s), 8,05 <1H, d, J=8,5 Hz), 6,93 <1H, br d, J=8,5 Hz) e 6,86 <1H, br s, permutável); ir (brometo de potássio): 3397, 3238 br, 1748, 1614, 1574, 1375, 1193 e 816 cm”¹.

PREPARAÇÃO P

6-Cloro-5-fluoro-3-í hidroxi-2< 4,5-di foromoti eni1)met i1ene 3-2oxo-lH-indole-l-carboxamida

A uma solução de 4-Cdimetílamino)piridina ¢1,61 g, 13,2 mmoles) em ff,ff-dimetilformamida <15 ml) adicionou-se 6-cloro-5-fluoro-2,3-dihidro-2-oxo~lH-indole-l-carboxamida <1,0 g, 4,4 mmoles). A mistura foi agitada e arrefecida num banho de gelo-ãgua a 5°C e colocada sob uma atmosfera de azoto. Uma solução de ácido 4,5-dibromo-2-tiofene carboxílico em ff,ff-dimetilformamida <5 ml) foi adicionada gota a gota â mistura agitada. Depois da adição ficar completa, a agitação foi mantida durante 105 minutos tendo em seguida a mistura sido vertida para HCl Iff <150 ml) com agitação. O precipitado que se formou foi separado por filtração, lavado com ãgua e seco ao ar. Rendimento = 2,37 g de um sõlido amarelo acastanhado; p.f, 193-196°C, O sõlido foi misturado com ácido acético em ebulição <75 ml) e a solução foi filtrada a quente. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o sõlido recristalizado foi separado por filtração, lavado com ácido acético e em seguida com hexano. Foi seco durante a noite com aquecimento de isopropanol sob vácuo elevado. Rendimento = 1,35 g de um sõlido amarelo lanugento; p.f, 226-228°C <dec,)<

Análise calculada para C^HgBrgCLFffgOgS; C, 33,87; H, 1,22; ff, 5,46, Encontrados; C, 33,99, H, 1,14; ff, 5,53,

PREPARAÇÃO G

5-C1 oro-2,3-dihidro-3-[hidroxi-2- < 5-bromofuri 1 >metilene3-2-oxo-lH-indole-l-carboxamida

Usando o processo da Preparação A, 1,91 g <10,0 mmoles) de ãcido 5-bromo-2-furancarboxílico foram dissolvidos em 10 ml de cloreto de tionilo e aquecidos até refluxo sob azoto durante 1 hora sendo o produto cloreto ãcido recuperado. Uma solução de 40 ml de N,N-dimetilformamida de 1,75 g <3,3 mmoles) de 5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indole-l-carboxamida e 3,05 g <25 mmoles) de

4-(N,N-dimetilamino)piridina foram reagidos com 2,09 g <10 mmoles) de cloreto de 5-bromo-2-furancarbonilo em 10 ml de N,N-dimetilformamida. Após um tempo de reacção de cerca de 45 minutos, a mistura foi acidificada vertendo-a em 250 ml de HC1 IN. 0 produto foi recristalizado a partir de ãcido acético, lavado com ãcido acético, em seguida com hexano e seco durante a noite in vacuo à temperatura ambiente. O produto resultante foi então seco com pouco calor sob vácuo elevado para dar origem a 1,37 s do composto do titulo.

Análise: Calculados para C^^H^BrClN^O^: C, 43,34; H, 2,10; N, 7,30. Encontrados: C, 43,94, H, 2,02, N, 7,16%. EIMS <m/z): 332/334 <M⁺, 10%), 339/341 <M*-CONH, 35%) e 193/195 <M⁺-CONH-C_zH„BrO, base); ⁱH RMN <D3íS0-d~) delta 3,50 (permutável), 8,03 <ÍH, d, J=8,5 Hz), 8,00 <1H, br s), 7,81 ÍIH, d, J=3,5 Hz), 7,63 <1H, permutável), 7,16 <1H, br d, J=8,5 Hs>, 6,90 <1H, d, J=3,5 Hz) e 5,04 (permutável); IV (brometo de potássio) 3382, 3220, 1735, 1732, 1620, 1537, 1533, 1464, 1379 e 1022 cm^-1.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1®. - Processo' para a preparação de compostos com a fórmula:

CONH em que X e Y são cada um deles hidrogénio, 2

B são cada um deles hidrogénio, deutério cloro ou fluoro; R e ou tritio; e 2 é O ou

S;

caracterizado por compreender a desalogenação redutora de um composto com a fórmula:

CONH.

em que Εθ e E^ são cada um deles hidrogénio, bromo ou iodo usando gâs hidrogénio, deut.ério ou tritio e um catalisador Pd/BaSO^ num solvente inerte â reacção contendo um excesso 1-3 molar, tendo como base o reagente com a fórmula I, de uma tri-alquil(infebromo

1 2 ou iodo, quando R é deuterio R seja deuterio ou hidrogénio e 1 2 quando R é tritio R seja tritio ou hidrogénio.

3 4 rior)-amina, desde que pelo menos um de entre R e R seja
2ã, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a desalogenação redutora sei' conduzida sob pressão atmosférica e à temperatura ambiente e o aceitador de ãcidos ser trietilamina.
3ê, - Processo de acordo com a reivindicação 2, carac3 4 terizado por X ser cloro e Y ser hidrogénio e cada um de R e R ser bromo.
4ê> - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracg terizado por X ser fluoro, Y ser cloro, e cada um de entre R E^ ser bromo.

* •y.

- 23 Λ fc» ..V
5ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por se preparar a 5-cloro-2,3-di~hidro--3--[liidro:K:i-2 -<4, 5-ditriteotienil)metileno3-2-oxo-íH-índole-l-carboxamid^« ôâ, - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por se preparar a 5-cloro-2,3“di-hidro“3“Chidroxi-2 - <4,5-dideuterotieni1)metileno 3- 2-oxo-lH-indole-l-carboxamida,