KR920010072B1 - 3-아로일-2-옥스인돌-1-카복스아미드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

3-아로일-2-옥스인돌-1-카복스아미드의 제조방법
본 발명은 특정 소염제인 3-[하이드록시-2-(아릴)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 3-(브로모-및/또는 요오도-치환된)아로일-2-옥스인돌-1-카복스아미드의 환원성 탈브롬화 또는 탈요오드화에 의한 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 이전에는, 3-[하이드록시-2-(아릴)-메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드를 하기도식 A에 지시된 경로중의 하나에 따라 제조해 왔다:
상기 반응도식에서, 각각의 변수 X, Y, R1및 R2는 광범위한 치환체를 나타낸다. X의 대표적인 것들은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 트리플루오로메틸, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알카노일, 벤조일, 테닐, 할로 및 알칸아미도이고; Y의 대표적인 것들은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 트리플루오로메틸이다. R1의 대표적인 것들은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬; (치환된 페닐)알킬, 페녹시알킬, (치환된 페녹시)알킬, (티오페녹시)알킬, 알킬, 나프틸, 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일 및 -(CH2)n-Q-R0(여기서 n은 0, 1 또는 2이고; Q는 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 벤조[b]푸란 및 벤조[b]티오펜으로부터 유도된 2가 라디칼이며; R0는 수소 또는 알킬이다)이며 R2의 대표적인 것들은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 벤질, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 및 치환된 페닐이다.
두 경로에 대한 토론이 1985년 12월 3일 허여된 미합중국 특허 제 4,566,672호에 공개되어 있다. 치환체 R1-CO-를 적합한 2-옥스인돌 또는 2-옥스인돌-1-카복스아미드를 산 R1COOH의 활성화된 유도체와 반응시킴으로써 옥스인돌 핵에 부착시킨다. 활성화된 유도체는 산할로겐화물, 대칭성 산 무수물, 혼합된 산무수물, 혼합된 카복실산-탄산 무수물, 카복실산 및 아실 아미다졸 일 수 있다.
본 발명은 도식 B의 식에 따라 상응하는 3-(브로모-및/또는 요오도-치환된)3-[하이드록시-2-(아릴)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드의 환원성 탈 브롬화 또는 탈요오드화(탈할로겐화)를 포함하는 3-[하이드록시-2-(아릴)메틸렌]2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드의 신규한 제조방법을 제공한다:
상기 식에서, 유사하거나 상이할 수 있는 각각의 X 및 Y는 H, F, CL 또는 CF3이고; 유사하거나 상이할 수 있는 각각의 R3및 R4는 H, Br 또는 I이며; Z는 O 또는 S 이나, 단 적어도 하나의 R3및 R4는 Br 또는 I이고, R1이 중수소일 때, R2는 중수소 또는 수소이며, R1이 삼중수소일 때, R2는 삼중수소 또는 수소이다.
또한 하기 일반식(Ⅱ)화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염기성 염도 본 발명의 일부이다:
상기 식에서 X, Y, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같으나, 단, R1이 중수소일 때, R2는 중수소 또는 수소이고, R1이 삼중수소일 때, R2는 삼중수소 또는 수소이며, R1및 R2중 적어도 하나는 중수소 또는 삼중수소이다.
화합물 5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-(4,5-디트리오테오티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드 및 5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-)4,5-디듀테로티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드가 바람직하다.
저급 알킬이란 용어는 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬에 대해 적용한다.
도식 A에서, 2-옥스인돌을 선행기술 분야에서 일반적으로 나타내는 형태인 그의 케토형으로 나타낸다.
그러나, 도식 B는 상기를 우세하게 존재할 것으로 현재 고려되는 그의 토오토머성 에놀형으로 나타낸다.
본 명세서에서, 본 발명의 방법의 화합물을 나타내는데 사용되는 특정 토오토머성 형은 중요하지 않으며; 상기 토오토머 형 및 그의 혼합물 둘다는 본 발명 및 첨부된 청구범위 이내의 것임은 물론이다. 또한, 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)화합물의 3-위치에서 환외 2중 결합상의 치환체는 기하 이성체를 제공한다. 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog)시스템을 사용하여, 상기 기하 이성체를 Z 또는 E형으로서 지칭한다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물의 Z 및 E형 및 그의 혼합물을 표함한다.
본 발명의 공정은 반응-불할성 용매중의 적합한 일반식(Ⅰ)화합물을 촉매 및 트리(저급)알킬아민 산수용체의 존재하에서 수소, 중수소 또는 삼중수소와 반응시킴으로써 쉽게 수행된다. 편리하고 경제적이기 위해서, 상기 반응을 실온에서 수행한다. 원한다면, 이 보다 낮거나 또는 높은 온도를 사용할 수 있다.
적합한 반응-불활성 용매; 즉, 반응물 또는 생성물과 반응하여 원하는 생성물의 수율에 불리한 영향을 미치지 않는 용매는 메탄, 에탄, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 및 비스(2-메톡시에틸)에테르이다.
수소화 반응(또는 환원)을 밀폐된 반응 용기내의 실온 및 대기압하에서 수행한다. 보다 높은 압력을 사용할 수 있지만 압력장비의 필요성을 피하기 위해 일반적으로 사용하지 않는다. 보다 낮은 압력도 보다 긴 반응시간이 요구되므로 또한 피한다. 유사하게, 보다 높거나 또는 보다 낮은 온도, 예를 들면 5℃ 내지 50℃를 사용할 수 있으나 경제성을 고려하여 일반적으로 피한다.
촉매로서, 팔라듐, 백금 및 로듐을 사용할 수 있다.
촉매는 예를 들면, 탄소, 황산바륨 또는 알루미늄상에 지지된 것이 바람직하다. 바람직한 촉매는 황산바륨상의 팔라듐(예를 들면 5% PD/BaSO4)이다. 일반적으로 기질 g 당 약 1.0 내지 10.0g 범위의 촉매의 양을 사용한다.
탈할로겐화된 생성물을 공지된 공정에 의해 회수한다.
탈할로겐화 반응의 부산물로서 할로겐화수소 산(HBr 또는 HI)의 생성은 산 수용체의 존재를 요구한다.
적합한 산 수용체는 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 4-메틸모르폴린, 알칼리 금속 아세테이트 및 카보네이트와 같은 유기 및 무기염기이다.
일반식(Ⅰ) 반응물을 기준으로 1 내지 3몰 과량의 산 수용체를 일반적으로 사용한다.
본 발명의 방법은 R1및 R2가 각각 수소안 소염제를 제공한다. R1및 R2가 중수소 또는 삼중수소이거나 또는 R1및 R2모두가 중수소 또는 삼중수소인 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물들은 다양한 조직중의 소염약제의 수준을 측정하는데 유용하다. 중수소를 함유하는 화합물의 경우에, 상기 수준은 자기 공명에 의해 측정한다. 삼중수소를 함유하는 것들은 방사선 사진법에 의해 측정한다. 상기 측정 기법 둘다는 본 분야에 공지되어 있다.
상기 일반식(Ⅰ)의 반응물을 도식 A에 따라 적합한 반응물로부터 제조한다. 다수의 필수적인 할로겐화된 티오펜 및 푸란 카복실산과 그의 활성화된 유도체는 공지된 화합물이다. 공지되지 않은 것들은 공지된 방법, 또는 공지된 방법과 유사한 방법에 따라 제조한다. 그러한 방법들에는 공지된 방법에 의한 가수분해로 관심의 대상인 카복실산을 수득하는 경우 각 카복실산의 상응하는 에스테르 또는 니트릴의 제조가 포함될 수 있다. 상기 방법에 대해, 다음의 문헌을 참고로 한다. : Taylor, E. C., et al., J. O. C. 50: 1002(1985); Noto, R, et al., J. Chem.Soc. P. T. Ⅱ, 689(1987); Schick, J. W., et al., J.
Am.Chem. Soc. 70:286(1948);Corral. C., et al., He-terocycles 23:1431(1985);Iriarte, J., et al., J. Het. Chem. 13:(393(1976); reinecke, M. G., et al. Synthesis, 327(1980); Lawesson, S. O., Arkiv. for Kemi. 11: 317(1957); Nemec, N., et al., Coll. Czech. Chem. Comm. 39: 3527(1974); Carpenter, A. J., et al., Tetrahedron Letters 26: 1777(1985); Satonaka, Ho., Bull. Chem. Soc. Japan 56: 2463(1983); Chtzaszcewska, A., Lodz. Tow. Navk. Wydz. Ⅲ, 12: 119(1967)(CA71: 124091r (1969)). 그의 교지들을 본 명세서에 참고로 인용하였다.
[실시예 1]
[(Z)-5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-(2-티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드]
메탄올(45ml) 및 트리에틸아민(0.5ml, 3.6밀리몰)중의 (Z)-5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-(4,5-디브로모티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드(0.480g, 1.0밀리몰)용액을 황산바륨상의 5% Pd(0.120g) 및 메탄올(5ml)을 함유하는 반응용기에 가한다. 이어서 반응용기를 수소화 반응 장치에 연결시키고, 진공과 질소 퍼어즈 사이에서 순환시키고, 이어서 1대기압 및 실온에서 수소를 채운다. 반응물을 거품이 이는 속도로 교반하고 8시간에 걸쳐 1대기압하에서 수소를 공급한다. 반응물의 박층 크로마토그래피(테트라하이드로푸란)는 단지 단일점만을 나타내며 출발물질은 전혀 없다. 반응을 멈추고 균질한 녹색 용액을 규조토 패드를 통해 여과시킨다. 패드를 여액이 무색이 될 때까지 메탄올로 세척한다. 메탄올 여액을 물(100ml)로 희석하고, 증발시켜 메탄올을 제거하고 잔류하는 수용액을 고형 중탄산나트륨(4.200g, 50.0밀리몰)으로 염기성화시킨다. 이어서 염기성 용액을 농염산으로 pH 3미만으로 산성화시킨다. 생성물을 침전시키고 여과에 의해 회수하고, 물로 세척하고 건조시켜 황색 고형물(융점 224℃(분해))로서 표제생성물(0.290℃, 0.9밀리몰; 90% 수율)을 얻는다.
[실시예 2]
[(Z)-5-플루오로-6-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-(2-티에틸)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드]
실시예 1의 공정에 따라 (Z)-5-플루오로-6-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-(4,5-디브로모티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드(0.496g, 1.0밀리몰)을 표제 생성물(0.305g, 0.9밀리몰, 90% 수율)(융점 239-241℃)로 전환시킨다.
[실시예 3]
하기 목록의 실시예 1의 공정에 따라 필요한 변경을 가하여 탈할로겐화시킨다.
[실시예 4]
[5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-(4,5-디듀테로티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드]
트리에틸아민 0.5ml(3.6밀리몰)을 함유하는 메탄올-d4(99.5원자% 중수소)45ml 중의 5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-(4,5-디브로모에틸)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드 0.48g(1.0밀리몰)의 용액을 황산바륨상의 5% 팔라듐 0.12g을 함유하는 플라스크에 넣는다. 플라스크를 대기 수소화 장치에 연결시키고, 플라스크의 내용물을 실온에서 16시간 동안 중수소 기체로 대기중에서 수소화시킨다. 이어서 촉매를 규조토 패드를 통해 여과해내고, 여액을 증류수 100ml로 희석하고 메탄올을 진공하에서 제거한다. 수성 잔류물을 분말화된 무수 중탄산 나트륨 4.2g(50.0밀리몰)을 가하면서 교반한다. 몇 분 동안 교반한 후, 염기성 용액을 산성화(농염산)시킴으로써 오렌지색 고형물이 침전된다. 고형물을 여과해내고 물로 세척하고 건조시켜 목적 생성물을 중량 309㎎의 오렌지색 고형물(0.96밀리몰, 96% 수율, 융점 220 내지 223℃(분해))로서 수득한다(NMR에 의하면 동위원소 순도가 91%임을 나타낸다).
생성물은 하기의 물리화학적 특징을 갖는다:
E1 MS(m/z): 322/324(M+, 16%), 279/281(M+-CONH, 11%), 193/195(M+-GONH-C4H2D2S, 베이스), 170(58%) and 113(60%), 1H-NMR(DMSO-d6)델타, 8.1(d, 1H, J=8.7Hz), 8.06(S, 1h), 7.9(s, 1H), 7.1(d, 1H, J=8.7Hz), 및 4.9(브로오드 교환가능).
[실시예 5]
[5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-(4,5-디트리테오티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드]
트리에틸아민 6㎕을 함유하는 메탄올 1ml 중의 [5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-(4,5-디브로모티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드] 5.7㎎(0.012밀리몰)의 용액을 황산바륨상의 5% 팔라듐 1.4㎎을 함유하는 플라스크에 넣는다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 삼중수소 기체로 대기중에서 수소화시킨다. 이어서 촉매를 규조토를 통해 여과해내고, 여과물을 증류수로 희석하고 메탄올을 진공하에서 제거한다. HPLC정제[조르박스(Zorbax)RX컬럼, 1% Et3NHOAc pH 4/CH3CN(65:35)]는 용액중에 순수하게 삼중수소화된 물질을 제공한다. 수용액을 증발시키고 에탄올의 당량 부피를 사용하여 25ml로 희석하여 47.9ci/밀리몰의 비활성에서 8.5mCi/ml의 방사능 농도를 제공한다. 삼중수소 혼입양은 75% 이상인 것으로 계산되었다. 생성물은 HPLC 및 TLC에 의하면 비-방사능 표준과 일치한다.
물리화학적 특징: 3H-NMR(MeOH, 320MHz)델타, 7.59(1H, d, J=5.2Hz) 및 7.13(1H, d, J=5.2Hz).
[제조실시예 A]
[5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-(3-디브로모티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드]
3-브로모-2-티오펜카복실산 2.07g(10.0밀리몰)을 염화티오닐 1.1ml(15.0밀리몰)과 환류시키면서 반응시킨다. 1.5시간 환류시킨 후에, 과량의 염화티오닐을 증발시키면, 고형물로서 조 산 염화물 2.27g이 남는다. 3-브로모-2-티오펜카보닐 클로라이드 2.27g(10.0밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드 용액 10ml을 N,N-디메틸포름아미드 40ml 중의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 3.05g(25.0밀리몰)의 존재하에 5-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드 1.75g(8.33밀리몰)과 반응시킨다. 반응을 후처리시켜 짙은 오렌지색 고형물 3.28g을 얻는다. 상기 고형물을 재결정화시켜 오렌지색 결정성 고형물로서 표제 화합물(융점 216 내지 217℃(2-부타논)) 1.63g(4.08밀리몰, 41% 수율)을 얻는다.
원소분석: C14H8BrClN2O3S
계산치: C; 42.08, H; 2.02, N; 7.01%
실측치: C; 42.15, H; 2.05, N; 7.00%
ACE-EIMS(m/z): 398/400/402(M+, 8%), 355/357/359(M+-CHNO, 21%), 276/278(m+-CHNO-Br, 13%), 193/195(M+-CHNO-C4H3BrS, 89%) 및 69(미상, 베이스). 1HNMR(DMSO-d6)케토형: 델타, 8.25(1H, br, s, 교환가능), 8.10(1H, d, J=8.5Hz), 7.87(1H, d, J=5Hz), 7.81(1H, br, d, J=1.5Hz), 7.54(1H, br s, 교환가능), 7.21(2H, m) 및 5.70(1H, br s, 교환가능); 에놀형: 델타, 10.27(1H, br s, 교환가능), 8.19(1H, br s, 교환가능), 8.13(1H, d, J=8.5Hz), 7.91(1H, d, J=5Hz), 7.81(1H, br d, J=1.5Hz), 7.60(1H, br s, 교환가능), 7.25(1H, dd, J=8.5, 1.5Hz) and 7.23(1H, d, J=5Hz);13CNMR(DMSO-d6)델타, 167.0, 162.2, 152.4, 134.6, 131.4, 130.2, 129.8, 127.6, 125.5, 124.9, 121.1, 116.0, 111.5 및 103.8; ir(브롬화 칼륨): 3375, 3217 br, 1726, 1617, 1583, 1752, 1374, 1267 and 1196㎝-1.
[제조 실시예 B]
[5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-(4-브로모티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드]
제조실시예 A의 공정에 따라, 4-브로모-2-티오펜 카복실산(라웨슨, 에쓰. 오., 아키브.(Lawesson S. O., Arkiv.)의 문헌[Kemi. 11: 317(1957)]에 따라 제조함) 2.48g(12.0밀리몰) 및 염화 티오닐 10ml을 혼합하고 가열한다. 상기 반응으로부터 짙은 색의 오일로서 4-브로모-2-티오펜카보닐 클로라이드 2.99g을 얻는다. 산 염화물, 5-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드 2.11g(10.0밀리몰) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 367g(30.0밀리몰)을 N,N-디메틸포름 아미드 중에서 반응시켜 조 오렌지색 고형물 4.03g을 제공한다. 재결정화시켜 황색 결정성 고형물(융점 217 내지 219℃(분해)(2-부타논))로서 표제 화합물 2.67g(6.68밀리몰, 66.8% 수율을 얻는다.
원소분석: C14H8BrClN2O3S
계산치: C; 42.08, H; 2.02, N; 7.01%
실측치: C; 42.07, H; 2.00, N; 7.04%
EIMS(m/z): 398/400/402(M+, 1%), 355/357/359(M+-CHNO, 8%), 193/195(m+-CHNO-C4H3BrS, 베이스) 및 189/191(C5H2BrOS, 35%);1HNMR(DMSO-d6)델타, 8.41(1H, dr, J=1.6Hz), 8.06(1H, br d, J=1.2Hz), 8.05(1H, d, J=8.5Hz), 7.86(1H, br s), 6.98(1H, dd, J=8.5, 1.2Hz) 및 6.05(br s, 교환가능): ir(브롬화 칼륨): 3384, 3228br, 1741, 1620, 1588, 1573, 1375, 1269, 1193 및 1180㎝-1.
[제조 실시예 C]
[5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-(4-브로모티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드]
제조실시예 A의 공정에 따라, 상업적으로 얻을 수 있는 5-브로모-2-티오펜카복실산 2.07g(10.0밀리몰)을 염화티오닐 10ml과 반응시켜 적색 오일로서 조 5-브로모-2-티오펜카보닐 클로라이드 2.35g을 제공한다. 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 3.05g(25.0밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드 50ml을 사용하여 제조실시예 A중의 공정에 의해 전체 조 산 염화물을 5-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드 1.76g(8.33밀리몰)에 커플링시킨다. 산성 후처리로 고형물을 얻고 이를 재결정화시켜 불그레한 갈색을 띤 결정(융점 228 내지 229℃(테트라하이드로푸란)으로서 표제 화합물 1.77g(4.43밀리몰, 53% 수율))을 얻는다.
원소분석: C14H8BrClN2O3S
계산치: C; 42.08, H; 2.02, N; 7.01%
실측치: C; 42.25, H; 1.97, N; 6.77%
ACE-EIMS(m/z): 397/399/401(M+, 5%), 354/356/358(M+-CHNO, 17%) 및 193/195(M+-CCONH-C4H3BrS, 베이스);1HNMR(DMSO-d6)델타, 8.19(1H, dr, J=4Hz), 8.08(1H, d, J=8.5Hz), 8.06(1H, br s), 7.29(1H, br d, J=4Hz), 7.02(1H, br d, J=8.5Hz) 및 6.24(1H, br s, 교환가능): ir(브롬화 칼륨): 3386, 3208br, 1750, 1569, 1375, 1344, 1203 및 794㎝-1.
[제조 실시예 D]
[5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-(5-요오도티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드]
제조 실시예 A의 공정에 따라, 5-요오도-2-티오펜카복실산(제이.더블유.쉬크(J.W.Schik)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 70, 286(1948]) 1.96g(7.72밀리몰)을 염화 티오닐 10ml과 혼합하고 가열환류시킨다. 상기 반응으로 황색 고형물로서 조 5-요오도-2-티오펜카보닐 클로라이드 2.10g이 생성된다. 상기 황색 고형물을 N,N-디메틸포름아미드 10ml 중에 용해시키고 5-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드 1.75g(8.33밀리몰) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 3.05g(25밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미노)피리딘 3.05g(25밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드 용액 40ml에 서서히 가한다.. 후처리시켜 오렌지색, 고형물로서 불순한 생성물 3.18g을 제공한다. 테트라하이드로푸란중에서 재결정화시켜 오렌지색 미세결정(융점 230 내지 232℃)으로서 순수한 표제 화합물 1.47g(3.29밀리몰, 40% 6수율)을 얻는다.
원소분석: C14H8BrClIN2O3S
계산치: C; 37.65, H; 1.81, N; 6.27%
실측치: C; 37.93, H; 1.73, N; 6.13%
EIMS(m/z): 446/448(M+-CHNO, 13%), 237(C5H2IOS, 39%) 및 193/195(M+-CONH-C4H3IS, 베이스) ;1HNMR(DMSO-d6)델타, 8.05(1H, d, J=8.5Hz), 8.00(1H, br s), 7.92(1H, d, J=4.0Hz), 7.38(1H, br d, J=4.0Hz), 7.01(1H, br d, J=8.5Hz) 및 5.37(1H, br s, 교환가능): ir(브롬화 칼륨): 3383br 3216br, 1749, 1620, 1565 및 1373㎝-1.
[제조 실시예 E]
[5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-(4,5-브로모티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드]
제조 실시예 A의 공정을 사용하여, 상업적으로 얻을 수 있는 4,5-디브로모-2-티오펜카복실산 2.86g(10.0밀리몰)을 염화 티오닐 10ml에 가하여 불균질 혼합물을 제공한다. 반응 혼합물을 가열함으로써 용액이 균일하게 되는 것을 돕는다. 반응 용액을 농축시켜 갈색 오일로서 조 4,5-디브로모-2-티오펜카보닐 클로라이드 3.15g을 제공하다. N,N-디메틸포름아미드 10ml 중에 용해시킨 조 산 염화물을 N,N-디메틸포름아미드 40ml중의 5-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드 1.76g(8.33밀리몰) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 3.05g(25.0밀리몰)에서 서서히 가한다. 후처리시켜 오렌지색, 고형물 2.82g을 얻고 이를 2-부타논으로부터 재결정화시켜 황색 고형물(융점 229 내지 231℃)으로서 순수한 표제 화합물 1.61g(3.37밀리몰, 40% 수율)을 얻는다.
원소분석: C14H7Br2ClIN2O3S
계산치: C; 35.14, H; 1.47, N; 5.85%
실측치: C; 35.34, H; 1.34, N; 5.66%
ACE/EIMS(m/z): 476/478/480(M+, 4%), 433/435/439(M+-CHNO, 23%), 267/269/271(C5HBr2OS, 28%) 및 193/195(M+-CONH-C4H2Br2S, 베이스) ;1HNMR(DMSO-d6)델타, 8.62(1H, s), 8.14(1H, br s), 8.05(1H, d, J=8.5Hz), 6.93(1H, br d, J=8.5Hz) 및 6.86(1H, br s, 교환가능) 및): ir(브롬화 칼륨): 3397, 3238br, 1748, 1614, 1574, 1375, 1193 및 816㎝-1.
[제조 실시예 F]
[6-클로로-5-플루오로-3-[하이드록시-2-(4,5-디브로모티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드]
N,N-디메틸포름아미드(15ml)중의 4-(디메틸아미노)피리딘(1.61g, 13.2밀리몰)용액 6-클로로-5-플루오로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드(1.0g, 4.4밀리몰)를 가한다. 혼합물을 교반하고 빙-수욕내에서 5℃로 냉각시키고 질소대기하에 둔다. N,N-디메틸포름아미드(5ml)중의 4,5-디브로모-2-티오펜 카복실산 용액을 교반된 혼합물에 적가한다. 첨가의 완료시, 혼합물을 교반하면서 1N HCl(150ml)중에 부은 후에 105분 동안 교반을 계속한다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고 공기 건조시킨다. 수율=갈색을 띤-황색 고형물(융점 193 내지 196℃)2.37g. 고형물을 비등 아세트산(75ml)에 용해시키고 용액을 뜨거운 상태로 여과한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 재결정화 된 용액을 여과해내고, 아세트산으로 세척하고 이어서 헥산으로 세척한다. 상기를 고진공하의 이소프로판올중에서 가열하면서 밤새 건조시킨다. 수율=선명하지 못한 황색 고형물(융점 226 내지 228℃(분해)) 1.35g.
원소분석: C14H8Br2ClFN2O3S
계산치: C; 33.87, H; 1.22, N; 5.46%
실측치: C; 33.99, H; 1.14, N; 5.53%
[제조 실시예 G]
[5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-(5-브로모푸릴)-메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드]
제조 실시예 A의 공정의 사용하여, 상업적으로 얻을 수 있는 5-브로모-2-푸란카복실산 1.91g(10.9밀리몰)을 염화 티오닐 10ml중에 용해시키고 질소하에서 1시간 동안 가열환류시키고 산 염화물 생성물을 회수한다. 5-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드 1.75g(8.3밀리몰) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 3.05g(25밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드 용액 40ml를 N,N-디메틸포름아미드 10ml중의 5-브로모-2-푸란카보닐 클로라이드 2.09g(10밀리몰)과 반응시킨다. 약45분의 반응시간 후에, 혼합물을 1N HCl 250ml중에 부음으로써 산성화시킨다. 생성물을 아세트산으로부터 재결정화시키고, 아세트산으로 세척하고, 이어서 헥산으로 실온의 진공하 밤새 건조시킨다. 이어서 생성된 생성물을 고진공하에서 저열로 건조시켜 표제 화합물 1.37g 수득한다.
원소분석: C14H8BrClN2O4
계산치: C; 43.84, H; 2.10, N; 7.30%
실측치: C; 43.94, H; 2.02, N; 7.16%
EIMS(m/z): 382/384(M+, 10%), 339/341(M+-CONH, 35%) 및 193/195(M+-CONH-C4H3BrO, 베이스) ;1HNMR(DMSO-d6)델타, 8.50(교환가능), 8.08(1H, d, J=8.5Hz), 8.00(1H, br s), 7.81(1H, d, J=3.5Hz) 7.63(1H, 교환가능), 7.16(1H, br d, J=8.5Hz), 6.90(1H, d, J=3.5Hz) 및 5.04(교환가능): IR(브롬화 칼륨): 3382, 3220, 1735, 1723, 1620, 1587, 1464, 1379 및 1022㎝-1.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)화합물을, 상기 일반식(Ⅰ)의 반응물을 기준으로 1 내지 3몰과량의 트리(저급)알킬아민을 함유하는 반응-불활성 용매중에서 수소, 중수소 또는 삼중 수소 기체 및 Pd/BaSO4촉매를 사용하여 환원성 탈할로겐화시킴을 포함하는 하기 일반식(Ⅱ)의 제조방법:
    상기식에서, X 및 Y는 각각 수소, 클로로 또는 플루오로이고; R1및 R2는각각 수소, 중수소 또는 삼중수소이며; Z는 O 또는 S이고; R3및 R4는 각각 수소, 브로모 또는 요오도이나, 단, R3및 R4중 적어도 하나는 브로모 또는 요오도이고, R1이 중수소이면, R2는 중수소 또는 수소이고, R1이 삼중수소일 때, R2는 삼중수소 또는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 환원성 탈할로겐화를 대기압 및 실온에서 수행하고, 상기 산 수용제가 트리에틸아민인 방법.
  3. 제2항에 있어서, X가 클로로이고, Y가 수소이며, R3및4가 각각 브로모인 방법.
  4. 제2항에 있어서, X가 플루오로이고, Y가 클로로이며, R3및4가 각각 브로모인 방법.
  5. 하기 일반식(Ⅱ)화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염기성염:
    상기식에서, X 및 Y는 각각 수소, 클로로 또는 플루오로이고; Z는 O 또는 S 이며; R1및 R2는 각각 중수소 또는 삼중수소이나, 단 R1이 중수소일 때 R2는 중수소 또는 수소이고, R1이 삼중수소일 때, R2는 삼중수소 또는 수소이며, R1및 R2중 적어도 하나는 중수소 또는 삼중수소이다.
  6. 제5항에 있어서, 5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-(4,5-디트리테오티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 5-클로로-2,3-디하이드로-3-[하이드록시-2-(4,5-디듀테로티에닐)메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-1-카복스아미드인 화합물.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5118703A (en) * 1988-10-18 1992-06-02 Pfizer Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
HUP9600855A3 (en) * 1996-04-03 1998-04-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tenidap
AU3595000A (en) * 1999-02-11 2000-08-29 Ingersoll-Rand Company Automatically regulated heating system for paving screed
KR101677919B1 (ko) * 2015-05-07 2016-11-21 한서대학교 산학협력단 휴대용 무선 스피커 장치

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4039591A (en) * 1975-03-20 1977-08-02 Scm Corporation Synthesis of dehydrophytol and Vitamin E
US4474967A (en) * 1983-04-27 1984-10-02 Pfizer Inc. 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
IN162090B (ko) * 1984-03-19 1988-03-26 Pfizer
DE3510033A1 (de) * 1985-03-20 1986-09-25 Basf Ag Verfahren zur reduktiven dehalogenierung von halogenverbindungen
UA25898A1 (uk) * 1987-02-02 1999-02-26 Пфайзер Інк. Спосіб одержаhhя кристалічhої hатрієвої солі 5-хлор-3-(2-теhоїл)-2-оксііhдол-1-карбоксаміду
US5118703A (en) * 1988-10-18 1992-06-02 Pfizer Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides

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