JP2690329B2 - イソオキサゾール−β−カルボリン−誘導体、その製法及びこれを含有する中枢神経作用剤 - Google Patents
イソオキサゾール−β−カルボリン−誘導体、その製法及びこれを含有する中枢神経作用剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、3位でイソオキサゾール−又はイソオキサ
ゾリン−誘導体で置換されている新規のβ−カルボリン
−誘導体、その製法及びこれを含有する薬剤に関する。
ゾリン−誘導体で置換されている新規のβ−カルボリン
−誘導体、その製法及びこれを含有する薬剤に関する。
欧州特許機構出願(EP−A)第54507号明細書に、3
−位にイソオキサゾロン−基で置換されているβ−カル
ボリンが記載されている。これらの化合物はベンゾジア
ゼピン−受容体への低い親和性を示す。
−位にイソオキサゾロン−基で置換されているβ−カル
ボリンが記載されている。これらの化合物はベンゾジア
ゼピン−受容体への低い親和性を示す。
ところで、本発明により3−位にイソオキサゾール−
又はイソオキサゾリン−基で置換されたβ−カルボリン
は、意外にも、放射性標識化されたフルニトラゼパムを
ベンゾジアゼピン−受容体から排除することによつて、
ベンゾジアゼピン−受容体への高い特異的な親和性を示
すことが判明した。
又はイソオキサゾリン−基で置換されたβ−カルボリン
は、意外にも、放射性標識化されたフルニトラゼパムを
ベンゾジアゼピン−受容体から排除することによつて、
ベンゾジアゼピン−受容体への高い特異的な親和性を示
すことが判明した。
本発明による化合物は、一般式I: 〔式中Yは基: を表わし、Ra及びRbは同一又は異なつていて、各々水素
原子、C1〜6−アルコキシ基、C3〜7−シクロアル
キル基、フエニル基、場合により置換されたC1〜6−
アルキル基又はC1〜6−アルコキシカルボニル基を表
わし、Rc及びRdは同一又は異なつていて、各々水素原子
又はC1〜6アルキル基を表わすか又は一緒になつて単
結合を表わし、R4は水素原子、C1〜6−アルキル基又
はC1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルキル基であ
り、かつR5は水素原子、ハロゲン原子、OR6、NR7R8又は
CHR9R10であり、この際R6はC1〜6−アルキル基、C
3〜7−シクロアルキル基又は場合により置換されたア
ルアルキル−、アリール−又はヘタリール−基を表わ
し、R7及びR8は同一又は異なつていて、水素原子、C
1〜6−アルキル基、C2〜6−アルケニル基を表わす
か又は窒素原子と一緒になつて、場合によりもう1個の
ヘテロ原子を含有する飽和された複素環系の5−又は6
−員環を表わし、R9は水素原子又はC1〜6−アルキル
基を表わし、R10は水素原子、C1〜6−アルキル基、O
R11又はNR12R13を表わし、この際R11はC1〜6−アル
キル基を表わし、R12及びR13は同一又は異なつていて、
水素原子、C1〜6−アルキル基を表わすか又は窒素原
子と一緒になつて場合によりもう1個のヘテロ原子を含
有する飽和された複素環系の5−又は6−員環を表わ
す、但し、R4及びR5が水素である場合には、Yは3−メ
チル−イソオキサゾール−5−イルではない〕を有す
る。
原子、C1〜6−アルコキシ基、C3〜7−シクロアル
キル基、フエニル基、場合により置換されたC1〜6−
アルキル基又はC1〜6−アルコキシカルボニル基を表
わし、Rc及びRdは同一又は異なつていて、各々水素原子
又はC1〜6アルキル基を表わすか又は一緒になつて単
結合を表わし、R4は水素原子、C1〜6−アルキル基又
はC1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルキル基であ
り、かつR5は水素原子、ハロゲン原子、OR6、NR7R8又は
CHR9R10であり、この際R6はC1〜6−アルキル基、C
3〜7−シクロアルキル基又は場合により置換されたア
ルアルキル−、アリール−又はヘタリール−基を表わ
し、R7及びR8は同一又は異なつていて、水素原子、C
1〜6−アルキル基、C2〜6−アルケニル基を表わす
か又は窒素原子と一緒になつて、場合によりもう1個の
ヘテロ原子を含有する飽和された複素環系の5−又は6
−員環を表わし、R9は水素原子又はC1〜6−アルキル
基を表わし、R10は水素原子、C1〜6−アルキル基、O
R11又はNR12R13を表わし、この際R11はC1〜6−アル
キル基を表わし、R12及びR13は同一又は異なつていて、
水素原子、C1〜6−アルキル基を表わすか又は窒素原
子と一緒になつて場合によりもう1個のヘテロ原子を含
有する飽和された複素環系の5−又は6−員環を表わ
す、但し、R4及びR5が水素である場合には、Yは3−メ
チル−イソオキサゾール−5−イルではない〕を有す
る。
置換基R5は5−、6−、7−及び/又は8−位に1個
又は2個存在してよく、この際5−又は6−位における
置換が有利である。
又は2個存在してよく、この際5−又は6−位における
置換が有利である。
C1〜6−アルキル基とはそれぞれ1〜6個の炭素原
子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基であり、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、s−ブチル基、t−ブチル基、イソブチル基、
ペンチル基及びヘキシル基が挙げられ、この際C1〜4
−アルキルが有利である。
子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基であり、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、s−ブチル基、t−ブチル基、イソブチル基、
ペンチル基及びヘキシル基が挙げられ、この際C1〜4
−アルキルが有利である。
R4がアルコキシアルキル基を表わす場合には、C
1〜4−アルコキシ−C1〜2−アルキル基が有利であ
る。
1〜4−アルコキシ−C1〜2−アルキル基が有利であ
る。
シクロアルキル基Ra、Rb及びR6として例えばシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
アルキル基Ra及びRbの置換基としては、ヒドロキシ
基、C1〜6−アルコキシ基、殊にC1〜4アルコキシ
基、フエニル基又はハロゲン原子がこれに該当し、特に
置換されたアルキル基Ra及びRbにはCH2OH、CH2−O−C
1〜4−アルキル基及びベンジル基が挙げられる。
基、C1〜6−アルコキシ基、殊にC1〜4アルコキシ
基、フエニル基又はハロゲン原子がこれに該当し、特に
置換されたアルキル基Ra及びRbにはCH2OH、CH2−O−C
1〜4−アルキル基及びベンジル基が挙げられる。
ハロゲン原子とは常に弗素原子、塩素原子、臭素原子
又は沃素原子のことであり、この際塩素原子及び臭素原
子が有利である。
又は沃素原子のことであり、この際塩素原子及び臭素原
子が有利である。
アルアルキル基R6は、7〜10個の炭素原子を有しかつ
アルキル基中において直鎖又は分枝鎖であつてよい。ア
リール基中において場合により1個又は2個置換されて
いてよいアル−C1〜2−アルキル基が有利である。
アルキル基中において直鎖又は分枝鎖であつてよい。ア
リール基中において場合により1個又は2個置換されて
いてよいアル−C1〜2−アルキル基が有利である。
アルアルキル基中の適当な置換基は、例えばハロゲン
原子、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アルキル基
又はアミノ基である。
原子、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アルキル基
又はアミノ基である。
アリール基において1〜2個のハロゲン原子によつて
置換されていてよいアル−C1〜2−アルキル基、例え
ばベンジル基、フエネチル基、α−メチルベンジル基、
4−クロル−フエネチル基、3−ブロムベンジル基等が
有利である。
置換されていてよいアル−C1〜2−アルキル基、例え
ばベンジル基、フエネチル基、α−メチルベンジル基、
4−クロル−フエネチル基、3−ブロムベンジル基等が
有利である。
アリール基R6は、6〜10個の炭素原子を有しかつ場合
により例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C
1〜4−アルキル基又はC1〜4−アルコキシ基の1個
〜2個で置換されていてよい。
により例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C
1〜4−アルキル基又はC1〜4−アルコキシ基の1個
〜2個で置換されていてよい。
フエニル基、2−クロフエニル基、4−クロルフエニ
ル基、2,4−ジクロルフエニル基、2−ニトロフエニル
基及び2−シアノフエニル基が有利であるとして挙げら
れる。
ル基、2,4−ジクロルフエニル基、2−ニトロフエニル
基及び2−シアノフエニル基が有利であるとして挙げら
れる。
R6が複素芳香族基を表わす場合には、これは5−又は
6−員環でかつ場合により1個〜3個の置換基を有して
いてよい。
6−員環でかつ場合により1個〜3個の置換基を有して
いてよい。
ヘタリール基(Hetarylrest)の適当な置換基はアリ
ール基R6に対して挙げた置換基である。
ール基R6に対して挙げた置換基である。
複素芳香族基は1個〜2個のヘテロ原子、例えば硫黄
原子、窒素原子及び/又は酸素原子を有してよい。
原子、窒素原子及び/又は酸素原子を有してよい。
ハロゲン原子によつて置換されていてよい1〜2個の
窒素原子を有する6員環−複素芳香族及び1〜2個の酸
素原子、硫黄原子及び/又は窒素原子を有する5員環複
素芳香族、例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピ
リダジン、フラン、チオフエン、ピロール、イミダゾー
ル、チアゾールが有利である。特に有利な基としてピリ
ジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン及び5−ブロ
ム−ピリジンが挙げられる。
窒素原子を有する6員環−複素芳香族及び1〜2個の酸
素原子、硫黄原子及び/又は窒素原子を有する5員環複
素芳香族、例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピ
リダジン、フラン、チオフエン、ピロール、イミダゾー
ル、チアゾールが有利である。特に有利な基としてピリ
ジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン及び5−ブロ
ム−ピリジンが挙げられる。
R7、R8及びR12、R13が窒素原子と一緒になつて、場合
によりもう1個のヘテロ原子を有する飽和複素環系5又
は6員環を生成する場合には、これは、例えばピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又はチオモル
ホリンであり、かつ場合により1〜2個のC1〜4−ア
ルキル基で置換されていてよく、例えば2,6−ジメチル
モルホリン又はN−メチルピペラジンである。
によりもう1個のヘテロ原子を有する飽和複素環系5又
は6員環を生成する場合には、これは、例えばピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又はチオモル
ホリンであり、かつ場合により1〜2個のC1〜4−ア
ルキル基で置換されていてよく、例えば2,6−ジメチル
モルホリン又はN−メチルピペラジンである。
アルケニル基R7及びR8としては、例えばアリル基、ブ
テニル基が挙げられる。
テニル基が挙げられる。
新規の一般式Iの化合物は、殊に中枢神経系への作用
を特徴としかつ特にヒト医学のための向精神薬として適
当である薬物学的に有効な物質である。本発明による化
合物はベンゾジアゼピン−受容体への高い特異的親和性
のみならず極めて低い毒性を有するので、これは特に有
利な治療指数を示す。同時に代謝安定性は公知のβ−カ
ルボリンに比べて明らかに改善されている。本発明によ
る化合物は、PTZ−痙攣試験における驚異的に良好な有
効性に基づき、特にてんかん及び不安の治療に適してい
る。
を特徴としかつ特にヒト医学のための向精神薬として適
当である薬物学的に有効な物質である。本発明による化
合物はベンゾジアゼピン−受容体への高い特異的親和性
のみならず極めて低い毒性を有するので、これは特に有
利な治療指数を示す。同時に代謝安定性は公知のβ−カ
ルボリンに比べて明らかに改善されている。本発明によ
る化合物は、PTZ−痙攣試験における驚異的に良好な有
効性に基づき、特にてんかん及び不安の治療に適してい
る。
マウスにおけるPTZ−痙攣試験で、試験物質の皮下適
用後15〜30分に、ペンタゾール(Pentazol)を150mg/kg
の量で、塩酸溶液(pH2〜3)として皮下適用する。こ
の量は、非処理動物では死をもたらす間代性及び緊張性
痙攣を誘発する。痙攣を示すマウスの数及びペンタゾー
ル適用後30分に死亡したその数を記録する(PTZ痙攣拮
抗作用)。
用後15〜30分に、ペンタゾール(Pentazol)を150mg/kg
の量で、塩酸溶液(pH2〜3)として皮下適用する。こ
の量は、非処理動物では死をもたらす間代性及び緊張性
痙攣を誘発する。痙攣を示すマウスの数及びペンタゾー
ル適用後30分に死亡したその数を記録する(PTZ痙攣拮
抗作用)。
次表に記載のED50値は、リツチフイールド及びウイル
コキソンの方法〔Methode von Litchfield und Wilcoxo
n;J.Pharmacol.exp.Ther.96(1946)99〜103〕により、
動物の50%を痙攣及び死から保護する拮抗作用物質の量
として測定した。
コキソンの方法〔Methode von Litchfield und Wilcoxo
n;J.Pharmacol.exp.Ther.96(1946)99〜103〕により、
動物の50%を痙攣及び死から保護する拮抗作用物質の量
として測定した。
本発明による化合物は、例えば経口及び腸管外適用の
ための製薬学的製剤の組成のために自体公知のガレーヌ
ス法により使用することができる。
ための製薬学的製剤の組成のために自体公知のガレーヌ
ス法により使用することができる。
製薬学的製剤の組成のための助剤としては、本発明に
よる化合物に対して不活性であるような生理学的に認容
性の有機及び無機賦形物質が腸管内及び腸管外適用に適
当である。
よる化合物に対して不活性であるような生理学的に認容
性の有機及び無機賦形物質が腸管内及び腸管外適用に適
当である。
賦形物質としては例えば次のものが挙げられる:水、
塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒ
ドロキシエトキシル化されたヒマシ油、ゼラチン、乳
糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、珪
酸、脂肪酸モノ−及びジグリセリド、ペンタエリスリト
ール脂肪族エステル、ヒドロキシメチルセルロース及び
ポリビニルピロリドン。
塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒ
ドロキシエトキシル化されたヒマシ油、ゼラチン、乳
糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、珪
酸、脂肪酸モノ−及びジグリセリド、ペンタエリスリト
ール脂肪族エステル、ヒドロキシメチルセルロース及び
ポリビニルピロリドン。
製薬学的製剤は減菌しかつ/又は助剤、例えば擦剤、
貯蔵剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤及び色料と混
合することができる。
貯蔵剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤及び色料と混
合することができる。
腸管外適用には特に注射溶液又は懸濁液、特にポリヒ
ドロキシエトキシル化されたヒマシ油中の活性化合物の
水溶液が適当である。
ドロキシエトキシル化されたヒマシ油中の活性化合物の
水溶液が適当である。
賦形剤系としては界面活性助剤、例えば胆汁酸の塩又
は動物性又は植物性燐脂質を使用してもよいが、その混
合物並びにリポゾーム又はその成分を使用してもよい。
は動物性又は植物性燐脂質を使用してもよいが、その混
合物並びにリポゾーム又はその成分を使用してもよい。
経口適用には、特にタルク及び/又は炭化水素賦形剤
又は炭化水素結合剤、例えば乳糖、トウモロコシ澱粉又
は馬鈴薯殿粉を有する錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が適
当である。適用は液体形で、例えば場合により甘味料が
添加される液体として行なわれてもよい。
又は炭化水素結合剤、例えば乳糖、トウモロコシ澱粉又
は馬鈴薯殿粉を有する錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が適
当である。適用は液体形で、例えば場合により甘味料が
添加される液体として行なわれてもよい。
本発明による化合物は、生理学的に認容性の賦形剤中
で活性物質0.05〜100mgの用量単位で投入される。
で活性物質0.05〜100mgの用量単位で投入される。
本発明による化合物は、0.1〜300mg/日、殊に0.1〜30
mg/日、特に有利に1〜20mg/日の用量で適用される。
mg/日、特に有利に1〜20mg/日の用量で適用される。
本発明による化合物の製造は、自体公知の方法により
行なわれる。
行なわれる。
一般式Iの化合物の製造は、例えば次のようにして行
なわれる、すなわち、 a)一般式II: 〔式中R4及びR5は前記のものである〕のニトリルオキシ
ドを、一般式III: 〔式中Ra、Rb、Rc及びRdは前記のものである〕の化合物
で環化するか、又は b)一般式IV: Rb−C≡N+−O- IV 〔式中Rbは前記のものである〕のニトリルオキシドを、
一般式V: 〔式中Ra、Rc、Rd、R4及びR5は前記のものである〕の化
合物で環化して、式中のYが次の基: を表わす一般式Iの化合物にするか、又は c)一般式VI: 〔式中Ra、R4及びR5は前記のものである〕の化合物をエ
ナミノンに変換しかつヒドロキシルアミン−O−スルホ
ン酸で環化して式中のYが次の基: を表わす一般式Iの化合物にする。
なわれる、すなわち、 a)一般式II: 〔式中R4及びR5は前記のものである〕のニトリルオキシ
ドを、一般式III: 〔式中Ra、Rb、Rc及びRdは前記のものである〕の化合物
で環化するか、又は b)一般式IV: Rb−C≡N+−O- IV 〔式中Rbは前記のものである〕のニトリルオキシドを、
一般式V: 〔式中Ra、Rc、Rd、R4及びR5は前記のものである〕の化
合物で環化して、式中のYが次の基: を表わす一般式Iの化合物にするか、又は c)一般式VI: 〔式中Ra、R4及びR5は前記のものである〕の化合物をエ
ナミノンに変換しかつヒドロキシルアミン−O−スルホ
ン酸で環化して式中のYが次の基: を表わす一般式Iの化合物にする。
一般式II及びIVの化合物の環化付加(Cycloadditio
n)は0〜40℃の温度で中性溶剤中で行なわれ、かつ一
般に4〜20時間後に終了する。中性溶剤としては、脂肪
族及び環状エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ハロゲン化炭化水素、例え
ばジクロルエタン、塩化メチレン、クロロホルム、炭化
水素、例えばヘキサン、ペンタン及びジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が適当である。
n)は0〜40℃の温度で中性溶剤中で行なわれ、かつ一
般に4〜20時間後に終了する。中性溶剤としては、脂肪
族及び環状エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ハロゲン化炭化水素、例え
ばジクロルエタン、塩化メチレン、クロロホルム、炭化
水素、例えばヘキサン、ペンタン及びジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が適当である。
出発化合物が気体である、例えばアセチレンである場
合には、引続いて容易に離脱可能な基を有する相応する
液状化合物を反応に使用することが有利である。容易に
離脱可能な基としては、例えばトリアルキルシリル基が
適当である。
合には、引続いて容易に離脱可能な基を有する相応する
液状化合物を反応に使用することが有利である。容易に
離脱可能な基としては、例えばトリアルキルシリル基が
適当である。
離脱は反応混合物の後処理の前に公知方法により例え
ば塩基の添加により室温で行なわれる。適当な塩基は例
えばアルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属アルコラー
ト、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、ナト
リウムメチラート又はカリウムメチラート又はナトリウ
ムエチラート又はカリウムエチラート、又は弗化物、例
えば弗化セシウム又はテトラ−n−ブチル−アンモニウ
ム−フルオリドである。
ば塩基の添加により室温で行なわれる。適当な塩基は例
えばアルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属アルコラー
ト、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、ナト
リウムメチラート又はカリウムメチラート又はナトリウ
ムエチラート又はカリウムエチラート、又は弗化物、例
えば弗化セシウム又はテトラ−n−ブチル−アンモニウ
ム−フルオリドである。
所望の場合には、9−位に保護基、例えばトシル基で
置換されたβ−カルボリンを反応に使用してもよい。こ
の保護基は前記の様に反応混合物の後処理の際に、又は
引続くアルカリ金属アルコラートでの処理により離脱さ
れる。
置換されたβ−カルボリンを反応に使用してもよい。こ
の保護基は前記の様に反応混合物の後処理の際に、又は
引続くアルカリ金属アルコラートでの処理により離脱さ
れる。
変法c)により本発明による化合物を、製造する場合
には、例えばリン(J.Lin)、ラング(S.A.Lang)著、
ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミストリー(J.Or
g.Chem.)、1980、4857に記載された方法により、一般
に後処理なしにヒドロキシルアミン−O−スルホン酸で
環化されるエナミノンを先ず形成させることによつて行
なうことができる。反応は室温〜100℃で、溶剤を添加
して又は溶剤を添加せずに実施する。エナミノン形成の
ためには、例えばジアルキルホルムアミドジアルキルア
セタール又はアミナールエステルを使用する。環化はブ
ロトン溶剤、例えばアルコール、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール等中で実施することができかつ
1〜24時間後に終了する。
には、例えばリン(J.Lin)、ラング(S.A.Lang)著、
ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミストリー(J.Or
g.Chem.)、1980、4857に記載された方法により、一般
に後処理なしにヒドロキシルアミン−O−スルホン酸で
環化されるエナミノンを先ず形成させることによつて行
なうことができる。反応は室温〜100℃で、溶剤を添加
して又は溶剤を添加せずに実施する。エナミノン形成の
ためには、例えばジアルキルホルムアミドジアルキルア
セタール又はアミナールエステルを使用する。環化はブ
ロトン溶剤、例えばアルコール、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール等中で実施することができかつ
1〜24時間後に終了する。
出発化合物の製造は公知であるか又は公知方法により
行なわれる。
行なわれる。
例えばニトリルオキシドの製造は、室温で塩基、例え
ばナトリウムアルコラート又はカリウムアルコラート、
トリアルキルアミン、フユーニツヒ塩基(Hnig Bas
e)、DBU又はジアザビシクロオクタンを用いてハロゲン
化ヒドロキサム酸からのハロゲン化水素の離脱によつて
行なわれる。ハロゲン化ヒドロキサム酸は、例えば前記
の中性溶剤中で相応するオキシムとN−ブロム−スクシ
ンイミド、N−クロル−スクシンイミド、t−ブトキシ
クロライト又はNa−ハイポハロゲニドとの反応によつて
得られる〔アヌンチアタ(R.Annunziata)等著、ジヤー
ナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエテイ・ケミカル・コ
ミユニケイシヨンズ(J.Chem.Soc.Chem.Comm.)1987、5
29、ラーセン(K.Larsen)等著、Tetr.1984、2985〕。
ばナトリウムアルコラート又はカリウムアルコラート、
トリアルキルアミン、フユーニツヒ塩基(Hnig Bas
e)、DBU又はジアザビシクロオクタンを用いてハロゲン
化ヒドロキサム酸からのハロゲン化水素の離脱によつて
行なわれる。ハロゲン化ヒドロキサム酸は、例えば前記
の中性溶剤中で相応するオキシムとN−ブロム−スクシ
ンイミド、N−クロル−スクシンイミド、t−ブトキシ
クロライト又はNa−ハイポハロゲニドとの反応によつて
得られる〔アヌンチアタ(R.Annunziata)等著、ジヤー
ナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエテイ・ケミカル・コ
ミユニケイシヨンズ(J.Chem.Soc.Chem.Comm.)1987、5
29、ラーセン(K.Larsen)等著、Tetr.1984、2985〕。
ニトリルオキシドは、−10℃〜40℃の温度で前記の中
性溶剤中で塩基、例えばトリアルキルアミン又はアルカ
リ金属アルコラートの存在で酸クロリド又はアリールイ
ソシアネートとの反応により相応するニトロ化合物から
の形式的水離脱により得ることもできる(ハラダ(K.Ha
rada)等著、Chem.Pharm.Bull.Jpn 1980、3296、カワカ
ミ(H.Kawakami)等著、Chem.Lett.1987、85)。
性溶剤中で塩基、例えばトリアルキルアミン又はアルカ
リ金属アルコラートの存在で酸クロリド又はアリールイ
ソシアネートとの反応により相応するニトロ化合物から
の形式的水離脱により得ることもできる(ハラダ(K.Ha
rada)等著、Chem.Pharm.Bull.Jpn 1980、3296、カワカ
ミ(H.Kawakami)等著、Chem.Lett.1987、85)。
出発物質の製造は、例えば、欧州特許機構出願(EP−
A)第54507号明細書、欧州特許機構出願第218541号明
細書、欧州特許機構出願第130140号明細書及び欧州特許
機構出願第237467号明細書に記載されている。
A)第54507号明細書、欧州特許機構出願第218541号明
細書、欧州特許機構出願第130140号明細書及び欧州特許
機構出願第237467号明細書に記載されている。
次の実施例につき本発明方法を説明する。
出発化合物の製造 6−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−β−カル
ボリン−3−カルブアルデヒド 無水トルオール250ml中の6−ベンジルオキシ−4−
メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸−イ
ソプロピルエステル24.3g(60ミリモル)の懸濁液にク
ロルトリメチルシラン15ml及びトリエチルアミン48mlを
添加する。反応混合物を1時間50℃に加熱し、次いで半
分の量まで濃縮する。その後に反応混合物を−78℃に冷
却しかつ窒素下まで1/2時間かかつてDIBAH(トルオール
中1M−溶液)100mlを添加し、更に半時間−78℃で撹拌
する。その後にエタノール10mlを加えかつ室温に加熱
し、0.5M−水酸化ナトリウム溶液200ml及びエタノール2
00mlを添加しかつ一夜撹拌する。沈殿を濾別し、水で洗
浄し、乾燥させ、かつ更に精製することなしに次の反応
段階で使用される。
ボリン−3−カルブアルデヒド 無水トルオール250ml中の6−ベンジルオキシ−4−
メトキシメチル−β−カルボリン−3−カルボン酸−イ
ソプロピルエステル24.3g(60ミリモル)の懸濁液にク
ロルトリメチルシラン15ml及びトリエチルアミン48mlを
添加する。反応混合物を1時間50℃に加熱し、次いで半
分の量まで濃縮する。その後に反応混合物を−78℃に冷
却しかつ窒素下まで1/2時間かかつてDIBAH(トルオール
中1M−溶液)100mlを添加し、更に半時間−78℃で撹拌
する。その後にエタノール10mlを加えかつ室温に加熱
し、0.5M−水酸化ナトリウム溶液200ml及びエタノール2
00mlを添加しかつ一夜撹拌する。沈殿を濾別し、水で洗
浄し、乾燥させ、かつ更に精製することなしに次の反応
段階で使用される。
同様にして次のものが製造される: β−カルボリン−3−カルブアルデヒド。
6−ベンジルオキシ−4−メトキシエチル−β−カル
ボリン−3−カルブアルデヒド−オキシム 6−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−β−カル
ボリン−3−カルブアルデヒド13.5gを無水DMF150ml中
に溶かしかつヒドロキシルアミン−塩酸塩6g及びエタノ
ール30ml中の水酸化カリウム6gの溶液を添加する。反応
混合物を1時間室温で撹拌し、濾過しかつ残渣をDMF2×
20mlで洗浄する。DMF−フラクシヨンに氷水200mlを加
え、沈殿を濾別し、水で洗浄しかつ乾燥させる。収量9.
6g。
ボリン−3−カルブアルデヒド−オキシム 6−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−β−カル
ボリン−3−カルブアルデヒド13.5gを無水DMF150ml中
に溶かしかつヒドロキシルアミン−塩酸塩6g及びエタノ
ール30ml中の水酸化カリウム6gの溶液を添加する。反応
混合物を1時間室温で撹拌し、濾過しかつ残渣をDMF2×
20mlで洗浄する。DMF−フラクシヨンに氷水200mlを加
え、沈殿を濾別し、水で洗浄しかつ乾燥させる。収量9.
6g。
同様にして次のものが製造される: 6−(2−ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル
−β−カルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム、 6−(4−クロルフエノキシ)−4−メトキシメチル
−β−カルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム、 6−(2−ピリジルオキシ)−4−メトキシメチル−
β−カルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム、 6−メチル−4−メトキシメチル−β−カルボリン−
3−カルブアルデヒドオキシム、 6−(5−ブロム−ピリジ−2−イル)−4−メトキ
シメチル−β−カルボリン−3−カルブアルデヒドオキ
シム、 6−ベンジルオキシ−4−メチル−β−カルボリン−
3−カルブアルデヒドオキシム。
−β−カルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム、 6−(4−クロルフエノキシ)−4−メトキシメチル
−β−カルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム、 6−(2−ピリジルオキシ)−4−メトキシメチル−
β−カルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム、 6−メチル−4−メトキシメチル−β−カルボリン−
3−カルブアルデヒドオキシム、 6−(5−ブロム−ピリジ−2−イル)−4−メトキ
シメチル−β−カルボリン−3−カルブアルデヒドオキ
シム、 6−ベンジルオキシ−4−メチル−β−カルボリン−
3−カルブアルデヒドオキシム。
5−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−9−トシ
ル−β−カルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム 5−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−9−トシ
ル−β−カルボリン−3−カルブアルデヒド500mgをエ
タノール15ml中で70℃に加熱し、エタノール10ml中のヒ
ドロキシルアミン塩酸塩84mgを加えかつ1.5時間70℃に
加熱する。引続き5mlに濃縮し、水40mlに加えかつ吸引
濾過する。残渣(450mg)を乾燥後、更に精製すること
なしに次の工程で使用する。
ル−β−カルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム 5−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−9−トシ
ル−β−カルボリン−3−カルブアルデヒド500mgをエ
タノール15ml中で70℃に加熱し、エタノール10ml中のヒ
ドロキシルアミン塩酸塩84mgを加えかつ1.5時間70℃に
加熱する。引続き5mlに濃縮し、水40mlに加えかつ吸引
濾過する。残渣(450mg)を乾燥後、更に精製すること
なしに次の工程で使用する。
同様の方法で次のものが製造される: 5−イソプロポキシ−4−メチル−9−トシル−β−
カルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム、 5−(4−クロルフエノキシ)−4−メトキシメチル
−9−トシル−β−カルボリン−3−カルブアルデヒド
オキシム、 5−(2−ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル
−9−トシル−β−カルボリン−3−カルブアルデヒド
オキシム、 5−(5−ブロム−2−ピリジニルオキシ)−4−メ
トキシメチル−9−トシル−β−カルボリン−3−カル
ブアルデヒドオキシム、 6,7−ジメトキシ−4−エチル−9−トシル−β−カ
ルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム。
カルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム、 5−(4−クロルフエノキシ)−4−メトキシメチル
−9−トシル−β−カルボリン−3−カルブアルデヒド
オキシム、 5−(2−ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル
−9−トシル−β−カルボリン−3−カルブアルデヒド
オキシム、 5−(5−ブロム−2−ピリジニルオキシ)−4−メ
トキシメチル−9−トシル−β−カルボリン−3−カル
ブアルデヒドオキシム、 6,7−ジメトキシ−4−エチル−9−トシル−β−カ
ルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム。
3−アセチル−5−ベンジルオキシ−4−メトキシメ
チル−9−トシル−β−カルボリン 5−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−9−トシ
ル−β−カルボリン−3−カルボン酸エチルエステル3.
3gを無水THF25ml中に懸濁させかつN2−雰囲気下で−60
℃に冷却する。この懸濁液に1.5mlエーテル性メチルリ
チウム溶液5.2mlを滴加しかつ2時間−60℃で後撹拌す
る。室温に加熱した後に、反応混合物に飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加えかつ酢酸エステルで抽出する。粗生成
物をトルオール+酢酸エステル=95+5を用いて珪酸ゲ
ルのクロマドグラフイーにより精製する。
チル−9−トシル−β−カルボリン 5−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−9−トシ
ル−β−カルボリン−3−カルボン酸エチルエステル3.
3gを無水THF25ml中に懸濁させかつN2−雰囲気下で−60
℃に冷却する。この懸濁液に1.5mlエーテル性メチルリ
チウム溶液5.2mlを滴加しかつ2時間−60℃で後撹拌す
る。室温に加熱した後に、反応混合物に飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加えかつ酢酸エステルで抽出する。粗生成
物をトルオール+酢酸エステル=95+5を用いて珪酸ゲ
ルのクロマドグラフイーにより精製する。
3−アセチル−6−ベンジルオキシ−4−メトキシメ
チル−β−カルボリン 無水THF100ml中のメタンスルフイン−p−トルイジツ
ド3.70g(22ミリモル)に−78℃でN2−雰囲気下でn−
ブチルリチウム45ミリモルを10分間かかつて滴加し、無
水THF50ml中に溶かした6−ベンジルオキシ−4−メト
キシメチル−9−トシル−β−カルボリン−3−カルボ
ン酸イソプロピルエステル5.58g(10ミリモル)を添加
する。反応混合物は暗青色になる。1時間−78℃で後撹
拌し、水中に注ぎかつエーテルで抽出する。エーテルを
留去しかつ残留する油状物をメタノール100ml中に溶か
す。次いでKOH5gを添加しかつ1時間還流下で撹拌す
る。冷却後に氷水を添加しかつ沈殿を濾別する。収量3.
5g。
チル−β−カルボリン 無水THF100ml中のメタンスルフイン−p−トルイジツ
ド3.70g(22ミリモル)に−78℃でN2−雰囲気下でn−
ブチルリチウム45ミリモルを10分間かかつて滴加し、無
水THF50ml中に溶かした6−ベンジルオキシ−4−メト
キシメチル−9−トシル−β−カルボリン−3−カルボ
ン酸イソプロピルエステル5.58g(10ミリモル)を添加
する。反応混合物は暗青色になる。1時間−78℃で後撹
拌し、水中に注ぎかつエーテルで抽出する。エーテルを
留去しかつ残留する油状物をメタノール100ml中に溶か
す。次いでKOH5gを添加しかつ1時間還流下で撹拌す
る。冷却後に氷水を添加しかつ沈殿を濾別する。収量3.
5g。
粗生成物を酢酸エステルを用いて珪酸ゲルのクロマト
グラフイーにより精製する。収量2.80g。
グラフイーにより精製する。収量2.80g。
例 1 6−ベンジルオキシ−3−(3−イソキサゾリル)−
4−メトキシメチル−β−カルボリン 6−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−β−カル
ボリン−3−カルブアルデヒドオキシム0.55g(1.5ミリ
モル)を無水DMF30ml中に溶かし、かつN−ブロム−ス
クシンイミド(DMF5ml中に溶かした)0.3g(1.7ミリモ
ル)を加える。反応混合物を10分間室温で撹拌しかつ次
いでトリメチルシリルアセチレン1.5当量(eq.)及びト
リエチルアミン1mlを添加する。室温で4時間撹拌後、1
M水酸化ナトリウム溶液5mlを添加しかつ引続き更に1時
間撹拌する。溶液を氷水中に注ぎかつ酢酸エステルで抽
出する。有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥しかつ
溶剤を留去する。得られる生成物を溶離剤として酢酸エ
ステルを用いて珪酸ゲルのクロマトグラフイーにより精
製する。融点:123〜126℃ 例 2 6−ベンジルオキシ−3−(5−エトキシ−3−イソ
オキサゾリル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン 6−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−β−カル
ボリン−3−カルブアルデヒドオキシム1.1g(3.0ミリ
モル)を無水DMF40ml中に溶かしかつN−ブロム−スク
シンイミド(DMF5mlに溶かした)0.56g(3.1ミリモル)
を加える。反応混合物ぽ15分間室温で撹拌しかつ次いで
エトキシアセチレン1.5当量(eq.)及びトリエチルアミ
ン2mlを加える。反応混合物を室温で一夜撹拌し、引続
き氷水上に注ぎかつ酢酸エステルで抽出する。有機相を
硫酸マグネシウムを介して乾燥し、濾過し、溶剤を留去
しかつ残渣を酢酸エステルを用いる珪酸ゲルのカラムク
ロマトグラフイーにより精製する。融点:139〜140℃。
4−メトキシメチル−β−カルボリン 6−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−β−カル
ボリン−3−カルブアルデヒドオキシム0.55g(1.5ミリ
モル)を無水DMF30ml中に溶かし、かつN−ブロム−ス
クシンイミド(DMF5ml中に溶かした)0.3g(1.7ミリモ
ル)を加える。反応混合物を10分間室温で撹拌しかつ次
いでトリメチルシリルアセチレン1.5当量(eq.)及びト
リエチルアミン1mlを添加する。室温で4時間撹拌後、1
M水酸化ナトリウム溶液5mlを添加しかつ引続き更に1時
間撹拌する。溶液を氷水中に注ぎかつ酢酸エステルで抽
出する。有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥しかつ
溶剤を留去する。得られる生成物を溶離剤として酢酸エ
ステルを用いて珪酸ゲルのクロマトグラフイーにより精
製する。融点:123〜126℃ 例 2 6−ベンジルオキシ−3−(5−エトキシ−3−イソ
オキサゾリル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン 6−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−β−カル
ボリン−3−カルブアルデヒドオキシム1.1g(3.0ミリ
モル)を無水DMF40ml中に溶かしかつN−ブロム−スク
シンイミド(DMF5mlに溶かした)0.56g(3.1ミリモル)
を加える。反応混合物ぽ15分間室温で撹拌しかつ次いで
エトキシアセチレン1.5当量(eq.)及びトリエチルアミ
ン2mlを加える。反応混合物を室温で一夜撹拌し、引続
き氷水上に注ぎかつ酢酸エステルで抽出する。有機相を
硫酸マグネシウムを介して乾燥し、濾過し、溶剤を留去
しかつ残渣を酢酸エステルを用いる珪酸ゲルのカラムク
ロマトグラフイーにより精製する。融点:139〜140℃。
同様にして次のものを製造する: ヒドロキシメチル−アセチレンで6−ベンジルオキシ
−3−(5−ヒドロキシメチル−3−イソオキサゾリ
ル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:220
〜221℃。
−3−(5−ヒドロキシメチル−3−イソオキサゾリ
ル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:220
〜221℃。
メトキシメチル−アセチレンで6−ベンジルオキシ−
3−(5−メトキシメチル−3−イソオキサゾリル)−
4−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:89〜90
℃。
3−(5−メトキシメチル−3−イソオキサゾリル)−
4−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:89〜90
℃。
プロパルギル酸エチルエステルでカラムクロマトグラ
フイーにより6−ベンジルオキシ−3−(5−カルブエ
トキシ−3−イソオキサゾリル)−4−メトキシメチル
−β−カルボリン、融点:202−203℃及び6−ベンジル
オキシ−3−(4−カルブエトキシ−3−イソオキサゾ
リル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:1
45〜146℃を得る。
フイーにより6−ベンジルオキシ−3−(5−カルブエ
トキシ−3−イソオキサゾリル)−4−メトキシメチル
−β−カルボリン、融点:202−203℃及び6−ベンジル
オキシ−3−(4−カルブエトキシ−3−イソオキサゾ
リル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:1
45〜146℃を得る。
アクリル酸エチルエステルで6−ベンジルオキシ−3
−(4−カルブエトキシ−4,5−ジヒドロ−3−イソオ
キサゾリル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、
融点:183℃。
−(4−カルブエトキシ−4,5−ジヒドロ−3−イソオ
キサゾリル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、
融点:183℃。
メタクリル酸エチルエステルで6−ベンジルオキシ−
3−(4−カルブエトキシ−4,5−ジヒドロ−4−メチ
ル−3−イソオキサゾリル)−4−メトキシメチル−β
−カルボリン、融点187〜189℃。
3−(4−カルブエトキシ−4,5−ジヒドロ−4−メチ
ル−3−イソオキサゾリル)−4−メトキシメチル−β
−カルボリン、融点187〜189℃。
ビニルエチルエーテルで6−ベンジルオキシ−3−
(5−エトキシ−4,5−ジヒドロ−3−イソオキサゾリ
ル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:149
〜150℃ 6−ベンジルオキシ−3−(5−メチル−3−イソオ
キサゾリル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、
融点:160〜162℃。
(5−エトキシ−4,5−ジヒドロ−3−イソオキサゾリ
ル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:149
〜150℃ 6−ベンジルオキシ−3−(5−メチル−3−イソオ
キサゾリル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、
融点:160〜162℃。
6−(2−ピラジニルオキシ)−3−(5−メトキシ
メチル−3−イソオキサゾリル)−4−メトキシメチル
−β−カルボリン、融点:184℃。
メチル−3−イソオキサゾリル)−4−メトキシメチル
−β−カルボリン、融点:184℃。
6−メチル−3−(5−メチル−3−イソオキサゾリ
ル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:178
℃ 6−メチル−3−(5−メトキシメチル−3−イソオ
キサゾリル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、
融点:160℃。
ル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:178
℃ 6−メチル−3−(5−メトキシメチル−3−イソオ
キサゾリル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、
融点:160℃。
6−(5−ブロムピリジ−2−イル)−オキシ−4−
メトキシメチル−3−(3−イソオキサゾリル)−β−
カルボリン、融点:203℃。
メトキシメチル−3−(3−イソオキサゾリル)−β−
カルボリン、融点:203℃。
6−(5−ブロムピリジ−2−イル)−オキシ−3−
(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−4−メトキシ
メチル−β−カルボリン、融点:197〜198℃。
(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−4−メトキシ
メチル−β−カルボリン、融点:197〜198℃。
6−(5−ブロムピリジ−2−イル)−オキシ−3−
(5−メトキシメチル−3−イソオキサゾリル)−4−
メトキシメチル−β−カルボリン、融点:164℃。
(5−メトキシメチル−3−イソオキサゾリル)−4−
メトキシメチル−β−カルボリン、融点:164℃。
6−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−3−(5
−イソプロピル−3−イソオキサゾリル)−β−カルボ
リン。
−イソプロピル−3−イソオキサゾリル)−β−カルボ
リン。
6−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−3−(5
−シクロペンチル−3−イソオキサゾリル)−β−カル
ボリン。
−シクロペンチル−3−イソオキサゾリル)−β−カル
ボリン。
6−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−3−(5
−エトキシメチル−3−イソオキサゾリル)−β−カル
ボリン。
−エトキシメチル−3−イソオキサゾリル)−β−カル
ボリン。
6−ベンジルオキシ−4−メチル−3−(5−エトキ
シメチル−3−イソオキサゾリル)−β−カルボリン。
シメチル−3−イソオキサゾリル)−β−カルボリン。
例 3 6−ブロム−3−(3−イソオキサゾリル)−β−カ
ルボリン β−カルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム1.05
g(5ミリモル)を無水THF50ml中に懸濁させかつ無水TH
F20ml中のN−ブロム−スクシンイミド1.8gを0℃で加
える。反応混合物を室温に加熱し、95時間後撹拌しかつ
トリメチルシリルアセチレン1.5当量(eq.)及びトリエ
チルアミン2mlを加える。混合物を一夜後撹拌し、氷水
上に注ぎかつエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネ
シウムを介して乾燥し、濾過しかつ溶剤を留去する。残
留油状物をDMF10ml中に溶かしかつ水酸化ナトリウム溶
液(1M)10mlを加える。反応混合物を室温で一夜撹拌
し、水に注ぎかつ酢酸エステルで抽出する。得られる生
成物を溶離剤として酢酸エステルを用いてカラムクロマ
トグラフイにより精製する。融点:292〜293℃。
ルボリン β−カルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム1.05
g(5ミリモル)を無水THF50ml中に懸濁させかつ無水TH
F20ml中のN−ブロム−スクシンイミド1.8gを0℃で加
える。反応混合物を室温に加熱し、95時間後撹拌しかつ
トリメチルシリルアセチレン1.5当量(eq.)及びトリエ
チルアミン2mlを加える。混合物を一夜後撹拌し、氷水
上に注ぎかつエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネ
シウムを介して乾燥し、濾過しかつ溶剤を留去する。残
留油状物をDMF10ml中に溶かしかつ水酸化ナトリウム溶
液(1M)10mlを加える。反応混合物を室温で一夜撹拌
し、水に注ぎかつ酢酸エステルで抽出する。得られる生
成物を溶離剤として酢酸エステルを用いてカラムクロマ
トグラフイにより精製する。融点:292〜293℃。
例 4 5−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−3−(3
−イソオキサゾリル)−β−カルボリン 5−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−9−トシ
ル−β−カルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム10
3mgに塩化メチレン5ml中でN−クロルスクシンイミド22
mgを加えかつ1時間室温で撹拌する。引続きトリメチル
シリルアセチレン30mg及びトリエチルアミン0.13mlを添
加しかつ2時間室温で撹拌する。引続き、1−N−苛性
ソーダ溶液1mlを加えかつ1時間室温で撹拌し、水25ml
上に注ぎ、塩化メチレン25mlで抽出しかつ有機相を乾燥
し、濾過しかつ濃縮する。残渣をメタノール15ml中でナ
トリウムメチラート54mgと共に1.5時間還流煮沸する。
濃縮後水25ml中に入れかつ酢酸エステルで抽出する。乾
燥及び濾過後に有機相を濃縮しかつ残渣を展開剤として
トルオール:酢酸エステル=1:1を用いて珪酸ゲルを介
してクロマトグラフイーにかける。
−イソオキサゾリル)−β−カルボリン 5−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−9−トシ
ル−β−カルボリン−3−カルブアルデヒドオキシム10
3mgに塩化メチレン5ml中でN−クロルスクシンイミド22
mgを加えかつ1時間室温で撹拌する。引続きトリメチル
シリルアセチレン30mg及びトリエチルアミン0.13mlを添
加しかつ2時間室温で撹拌する。引続き、1−N−苛性
ソーダ溶液1mlを加えかつ1時間室温で撹拌し、水25ml
上に注ぎ、塩化メチレン25mlで抽出しかつ有機相を乾燥
し、濾過しかつ濃縮する。残渣をメタノール15ml中でナ
トリウムメチラート54mgと共に1.5時間還流煮沸する。
濃縮後水25ml中に入れかつ酢酸エステルで抽出する。乾
燥及び濾過後に有機相を濃縮しかつ残渣を展開剤として
トルオール:酢酸エステル=1:1を用いて珪酸ゲルを介
してクロマトグラフイーにかける。
例 5 5−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−3−(5
−メトキシメチル−3−イソキサゾリル)−β−カルボ
リン 無水テトラヒドロフラン6ml中の5−ベンジルオキシ
−4−メトキシメチル−9−トシル−β−カルボリン−
3カルブアルドオキシム塩酸塩155mgにナトリウムハイ
ポクロライド溶液1.4mlを室温で保護気体下で滴加す
る。オキシムが消失するまで(DC対照)1時間室温で撹
拌し、次いでメチルプロパルギルエーテル210mgを滴加
しかつ室温で一夜撹拌する。溶剤の留去後に酢酸エステ
ル/水に分配しかつ有機相を硫酸マグネシウムを介して
乾燥し、濾過しかつ濃縮する。残渣をメタノール8ml中
に溶かし、ナトリウムメチラート54mgを加えかつ1時間
還流加熱する。濃縮及び酢酸エステル/濃食塩溶液中に
分配後に、有機相を乾燥、濾過及び濃縮する。残渣を珪
酸ゲルを介してトルオール:酢酸エステル=1:1を用い
てクロマトグラフイーにかける。相応するフラクシヨン
を集めかつ酢酸エステルから結晶させる。融点133〜135
℃(酢酸エステル)のもの70mgが得られる。
−メトキシメチル−3−イソキサゾリル)−β−カルボ
リン 無水テトラヒドロフラン6ml中の5−ベンジルオキシ
−4−メトキシメチル−9−トシル−β−カルボリン−
3カルブアルドオキシム塩酸塩155mgにナトリウムハイ
ポクロライド溶液1.4mlを室温で保護気体下で滴加す
る。オキシムが消失するまで(DC対照)1時間室温で撹
拌し、次いでメチルプロパルギルエーテル210mgを滴加
しかつ室温で一夜撹拌する。溶剤の留去後に酢酸エステ
ル/水に分配しかつ有機相を硫酸マグネシウムを介して
乾燥し、濾過しかつ濃縮する。残渣をメタノール8ml中
に溶かし、ナトリウムメチラート54mgを加えかつ1時間
還流加熱する。濃縮及び酢酸エステル/濃食塩溶液中に
分配後に、有機相を乾燥、濾過及び濃縮する。残渣を珪
酸ゲルを介してトルオール:酢酸エステル=1:1を用い
てクロマトグラフイーにかける。相応するフラクシヨン
を集めかつ酢酸エステルから結晶させる。融点133〜135
℃(酢酸エステル)のもの70mgが得られる。
同様にして次のものが製造される: 融点176〜177℃(イソプロパノール)の5−(4−ク
ロルフエノキシ)−4−メトキシメチル−3−(5−メ
トキシメチル−3−イソオキサゾリル)−β−カルボリ
ン、 5−イソプロポキシ−4−メチル−3−(5−メトキ
シメチル−3−イソオキサゾリル)−β−カルボリン、 6,7−ジメトキシ−4−エチル−3−(5−メトキシ
メチル−3−イソオキサゾリル)−β−カルボリン、 5−(2−ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル
−3−(5−メトキシメチル−3−イソオキサゾリル)
−β−カルボリン、 5−(5−ブロム−2−ピリジニルオキシ)−4−メ
トキシメチル−3−(5−メトキシメチル−3−イソオ
キサゾリル)−β−カルボリン。
ロルフエノキシ)−4−メトキシメチル−3−(5−メ
トキシメチル−3−イソオキサゾリル)−β−カルボリ
ン、 5−イソプロポキシ−4−メチル−3−(5−メトキ
シメチル−3−イソオキサゾリル)−β−カルボリン、 6,7−ジメトキシ−4−エチル−3−(5−メトキシ
メチル−3−イソオキサゾリル)−β−カルボリン、 5−(2−ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル
−3−(5−メトキシメチル−3−イソオキサゾリル)
−β−カルボリン、 5−(5−ブロム−2−ピリジニルオキシ)−4−メ
トキシメチル−3−(5−メトキシメチル−3−イソオ
キサゾリル)−β−カルボリン。
例 6 6−ベンジルオキシ−3−(3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン ニトロエタン340mgに無水ジメチルアセトアミド20ml
中でメタノール性1Nナトリウムメチラート溶液4.5mlを
加えかつ氷浴中で5℃に冷却する。これに塩化アセチル
0.32ml及び6−ベンジルオキシ−4−メトキシ−メチル
−3−エチニル−β−カルボリン510mlを順々に加え
る。
キサゾリル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン ニトロエタン340mgに無水ジメチルアセトアミド20ml
中でメタノール性1Nナトリウムメチラート溶液4.5mlを
加えかつ氷浴中で5℃に冷却する。これに塩化アセチル
0.32ml及び6−ベンジルオキシ−4−メトキシ−メチル
−3−エチニル−β−カルボリン510mlを順々に加え
る。
室温で16時間撹拌後に更に3当量のメタノール性1Nナ
トリウムメチラート溶液、ニトロエタン及び塩化アセチ
ルを添加しかつもう1度室温で16時間撹拌する。この添
加をくり返しかつ合計して3日間後に水100mlを添加し
かつもう1度一夜室温で撹拌する。反応混合物を酢酸エ
ステルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、濾過しか
つ濃縮する。
トリウムメチラート溶液、ニトロエタン及び塩化アセチ
ルを添加しかつもう1度室温で16時間撹拌する。この添
加をくり返しかつ合計して3日間後に水100mlを添加し
かつもう1度一夜室温で撹拌する。反応混合物を酢酸エ
ステルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、濾過しか
つ濃縮する。
酢酸エステルを用いて珪酸ゲルを介するクロマトグラ
フイーの後に、融点202〜203℃の6−ベンジルオキシ−
3−(3−メチル−5−イソキサゾリル)−4−メトキ
シメチル−β−カルボリン130mlが得られる。
フイーの後に、融点202〜203℃の6−ベンジルオキシ−
3−(3−メチル−5−イソキサゾリル)−4−メトキ
シメチル−β−カルボリン130mlが得られる。
例 7 6−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−3−(5
−イソオキサゾリル)−β−カルボリン 3−アセチル−6−ベンジルオキシ−4−メトキシメ
チル−β−カルボリン500mgをN,N−ジメチルホルムアミ
ドジエチルアセタール5ml中で100℃で一夜撹拌する。蒸
発濃縮後、更に精製することなしに無水エタノール20ml
中に入れ、メタノール5ml中のヒドロキシルアミン−O
−スルホン酸600mgを加えかつ5時間室温で撹拌する。
トリエチルアミンでの中和後に、反応混合物を一夜撹拌
し、水に入れかつ酢酸エステルで抽出し、有機相を硫酸
マグネシウムを介して乾燥しかつ真空中濃縮する。溶離
剤としてアセトン/トリエチルアミン=10:1を用いて珪
酸ゲルを介するクロマトグラフイーの後に、融点125〜1
26℃の6−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−3−
(5−イソキサゾリル)−β−カルボリン130mgが得ら
れる。
−イソオキサゾリル)−β−カルボリン 3−アセチル−6−ベンジルオキシ−4−メトキシメ
チル−β−カルボリン500mgをN,N−ジメチルホルムアミ
ドジエチルアセタール5ml中で100℃で一夜撹拌する。蒸
発濃縮後、更に精製することなしに無水エタノール20ml
中に入れ、メタノール5ml中のヒドロキシルアミン−O
−スルホン酸600mgを加えかつ5時間室温で撹拌する。
トリエチルアミンでの中和後に、反応混合物を一夜撹拌
し、水に入れかつ酢酸エステルで抽出し、有機相を硫酸
マグネシウムを介して乾燥しかつ真空中濃縮する。溶離
剤としてアセトン/トリエチルアミン=10:1を用いて珪
酸ゲルを介するクロマトグラフイーの後に、融点125〜1
26℃の6−ベンジルオキシ−4−メトキシメチル−3−
(5−イソキサゾリル)−β−カルボリン130mgが得ら
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラルフ・ローデ ドイツ連邦共和国ベルリン45・シユヴア トローシユトラーセ 14 (72)発明者 ラルフ・シユミーヒエン ドイツ連邦共和国ベルリン42・バイエル ンリング 27 (72)発明者 デイーター・ザイデルマン ドイツ連邦共和国ベルリン41・シユテイ ールシユトラーセ14 (72)発明者 ヘルベルト・ハンス・シユナイダー ドイツ連邦共和国ベルリン15・ドウイス ブルガー・シユトラーセ 20 (72)発明者 デヴイツド・ノーマン・スチーブンス ドイツ連邦共和国ベルリン31・ヒルデガ ルトシユトラーセ 16アー (72)発明者 ヨーン・ボンド・ハンセン デンマーク国リングビイ・ヘステガンゲ ン 2 (72)発明者 モーゲンス・エンゲルストフト デンマーク国ヴエールローゼ・モーゼガ ールト・パーク 21 (72)発明者 プレーベン・オルセン デンマーク国コペンハーゲン・ヒヨルト ホルムス・アレー36 (56)参考文献 特開 昭57−123180(JP,A)
Claims (6)
- 【請求項1】一般式I: [式中、Yは基: を表わし、Ra及びRbは同一又は異なっていて、各々水素
原子、C1〜6−アルコキシ基、C3〜7−シクロアル
キル基、フェニル基、置換されていてよいC1〜6−ア
ルキル基又はC1〜6−アルコキシカルボニル基を表わ
し、Rc及びRdは同一又は異なっていて、各々水素原子又
はC1〜6−アルキル基又は一緒になって単結合を表わ
し、R4は水素原子、C1〜6−アルキル基又はC1〜6
−アルコキシ−C1〜6−アルキル基であり、R5は水素
原子、ハロゲン原子、OR6、NR7R8又はCHR9R10であり、
この際R6はC1〜6−アルキル基、C3〜7−シクロア
ルキル基又は置換されていてよいアルアルキル−、アリ
ール−又はヘタリール−基を表わし、R7及びR8同一又は
異なっていて、水素原子、C1〜6−アルキル基、C
3〜6−アルケニル基又は窒素原子と一緒になってもう
1個のヘテロ原子を含有していてよい飽和複素環系の5
員環又は6員環を表わし、R9は水素原子又はC1〜6−
アルキル基を表わし、R10は水素原子、C1〜6−アル
キル基、OR11又はNR12R13を表わし、この際R11はC
1〜6−アルキル基を表わし、R12及びR13は同一又は異
なっていて、水素原子、C1〜6−アルキル基又は窒素
原子と一緒になって、もう1個のヘテロ原子を含有して
いてよい飽和複素環系の5員環又は6員環を表わす、但
し、R4及びR5が水素である場合には、Yは3−メチル−
イソオキサゾール−5−イルではない]の化合物。 - 【請求項2】6−ベンジルオキシ−3−(3−イソオキ
サゾリル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、6
−ベンジルオキシ−3−(5−エトキシ−3−イソキサ
ゾリル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、6−
ベンジルオキシ−3−(5−ヒドロキシメチル−3−イ
ソオミサゾリル)−4−メトキシメチル−β−カルボリ
ン、6−ベンジルオキシ−3−(5−メトキシメチル−
3−イソオキサゾリル)−4−メトキシメチル−β−カ
ルボリン、6−ベンジルオキシ−3−(5−エトキシ−
4,5−ジヒドロ−3−イソオキサゾリル)−4−メトキ
シメチル−β−カルボリン、6−ベンジルオキシ−3−
(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−4−メトキシ
メチル−β−カルボリン、6−ベンジルオキシ−4−メ
トキシメチル−3−(3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−β−カルボリン、5−ベンジルオキシ−4−メト
キシメチル−3−(5−メトキシメチル−3−イソオキ
サゾリル)β−カルボリン、5−(4−クロルフェノキ
シ)−3−(5−メトキシメチル−3−イソオキサゾリ
ル)−4−メトキシメチル−β−カルボリン、6−(2
−ピラジニルオキシ)−4−メトキシメチル−3−(5
−メトキシメチル−3−イソオキサゾリル)−β−カル
ボリン又は6−(5−ブロムピリジ−2−イル−オキ
シ)−4−メトキシメチル−3−(5−メチル−3−イ
ソオキサゾリル)−β−カルボリンである、請求項1記
載の化合物。 - 【請求項3】請求項1又は2記載による化合物を主体と
する抗てんかん剤。 - 【請求項4】請求項1記載の一般式Iの化合物におい
て、式中のYが基: (基中Ra、Rb、Rc及びRdは請求項1記載のものである)
を表わす一般式Iの化合物を製造するために、一般式I
I: [式中R4及びR5は請求項1記載のものである]のニトリ
ルオキシド、を、一般式III; [式中Ra、Rb、Rc及びRdは請求項1記載のものである]
の化合物で環化することを特徴とする、イソオキサゾー
ル−β−カルボリン誘導体の製法。 - 【請求項5】請求項1記載の一般式Iの化合物におい
て、式中のYが基: [基中Ra、Rb、Rc及びRdは請求項1記載のものである]
を表わす一般式Iの化合物を製造するために、一般式I
V: Rb−C≡N+−O- IV [式中Rbは請求項1記載のものである]のニトリルオキ
シドを、一般式V: [式中Ra、Rc、Rd、R4及びR5は前記のものである]の化
合物で環化することを特徴とする、イソオキサゾール−
β−カルボリン誘導体の製法。 - 【請求項6】請求項1記載の一般式Iの化合物におい
て、式中のYが基: (基中Raは請求項1記載のものである)を表わす一般式
Iの化合物を製造するために、一般式VI: [式中Ra、R4及びR5は請求項1記載のものである]の化
合物をエナミノンに変換し、かつヒドロキシル−アミン
−O−スルホン酸で環化することを特徴とする、イソオ
キサゾール−β−カルボリン誘導体の化合物の製法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK449887A DK449887D0 (da) | 1987-08-28 | 1987-08-28 | Beta-carbolinderivater, deres fremstilling og anvendelse |
DE19873730667 DE3730667A1 (de) | 1987-09-09 | 1987-09-09 | Neue ss-carboline |
DE3730667.7 | 1987-09-09 | ||
DE4498/87 | 1987-09-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6468370A JPS6468370A (en) | 1989-03-14 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP (1) | JP2690329B2 (ja) |
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DE (1) | DE3888428D1 (ja) |
ES (1) | ES2061716T3 (ja) |
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US5543519A (en) * | 1991-06-15 | 1996-08-06 | Schering Aktiengesellschaft | 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents |
DE4120109A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Schering Ag | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
JP3108483B2 (ja) * | 1991-09-30 | 2000-11-13 | 日清製粉株式会社 | インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 |
DE4330175A1 (de) * | 1993-08-31 | 1995-03-02 | Schering Ag | Alkoxy-substituierte beta-Carboline |
US8765735B2 (en) * | 2009-05-18 | 2014-07-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
US8927551B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-01-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
US9149465B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-10-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
FR2953838B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-02-24 | Sanofi Aventis | Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
FR2953837B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-03-09 | Sanofi Aventis | Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
US10947253B2 (en) | 2019-08-05 | 2021-03-16 | Ankh Life Sciences Limited | Fused polycyclic dimers |
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---|---|---|---|---|
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DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
DE3240514A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1988
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- 1988-08-25 AU AU21500/88A patent/AU619203B2/en not_active Ceased
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