JP2690329B2 - イソオキサゾール−β−カルボリン−誘導体、その製法及びこれを含有する中枢神経作用剤 - Google Patents
イソオキサゾール−β−カルボリン−誘導体、その製法及びこれを含有する中枢神経作用剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、３位でイソオキサゾール−又はイソオキサ
ゾリン−誘導体で置換されている新規のβ−カルボリン
−誘導体、その製法及びこれを含有する薬剤に関する。
ゾリン−誘導体で置換されている新規のβ−カルボリン
−誘導体、その製法及びこれを含有する薬剤に関する。
欧州特許機構出願（EP−Ａ）第54507号明細書に、３
−位にイソオキサゾロン−基で置換されているβ−カル
ボリンが記載されている。これらの化合物はベンゾジア
ゼピン−受容体への低い親和性を示す。
−位にイソオキサゾロン−基で置換されているβ−カル
ボリンが記載されている。これらの化合物はベンゾジア
ゼピン−受容体への低い親和性を示す。
ところで、本発明により３−位にイソオキサゾール−
又はイソオキサゾリン−基で置換されたβ−カルボリン
は、意外にも、放射性標識化されたフルニトラゼパムを
ベンゾジアゼピン−受容体から排除することによつて、
ベンゾジアゼピン−受容体への高い特異的な親和性を示
すことが判明した。
又はイソオキサゾリン−基で置換されたβ−カルボリン
は、意外にも、放射性標識化されたフルニトラゼパムを
ベンゾジアゼピン−受容体から排除することによつて、
ベンゾジアゼピン−受容体への高い特異的な親和性を示
すことが判明した。
本発明による化合物は、一般式I: 〔式中Ｙは基： を表わし、Ra及びRbは同一又は異なつていて、各々水素
原子、Ｃ１〜６−アルコキシ基、Ｃ３〜７−シクロアル
キル基、フエニル基、場合により置換されたＣ１〜６−
アルキル基又はＣ１〜６−アルコキシカルボニル基を表
わし、Rc及びRdは同一又は異なつていて、各々水素原子
又はＣ１〜６アルキル基を表わすか又は一緒になつて単
結合を表わし、R4は水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基又
はＣ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキル基であ
り、かつR5は水素原子、ハロゲン原子、OR6、NR7R8又は
CHR9R10であり、この際R6はＣ１〜６−アルキル基、Ｃ
３〜７−シクロアルキル基又は場合により置換されたア
ルアルキル−、アリール−又はヘタリール−基を表わ
し、R7及びR8は同一又は異なつていて、水素原子、Ｃ
１〜６−アルキル基、Ｃ２〜６−アルケニル基を表わす
か又は窒素原子と一緒になつて、場合によりもう１個の
ヘテロ原子を含有する飽和された複素環系の５−又は６
−員環を表わし、R9は水素原子又はＣ１〜６−アルキル
基を表わし、R10は水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基、O
R11又はNR12R13を表わし、この際R11はＣ１〜６−アル
キル基を表わし、R12及びR13は同一又は異なつていて、
水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基を表わすか又は窒素原
子と一緒になつて場合によりもう１個のヘテロ原子を含
有する飽和された複素環系の５−又は６−員環を表わ
す、但し、R4及びR5が水素である場合には、Ｙは３−メ
チル−イソオキサゾール−５−イルではない〕を有す
る。
原子、Ｃ１〜６−アルコキシ基、Ｃ３〜７−シクロアル
キル基、フエニル基、場合により置換されたＣ１〜６−
アルキル基又はＣ１〜６−アルコキシカルボニル基を表
わし、Rc及びRdは同一又は異なつていて、各々水素原子
又はＣ１〜６アルキル基を表わすか又は一緒になつて単
結合を表わし、R4は水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基又
はＣ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキル基であ
り、かつR5は水素原子、ハロゲン原子、OR6、NR7R8又は
CHR9R10であり、この際R6はＣ１〜６−アルキル基、Ｃ
３〜７−シクロアルキル基又は場合により置換されたア
ルアルキル−、アリール−又はヘタリール−基を表わ
し、R7及びR8は同一又は異なつていて、水素原子、Ｃ
１〜６−アルキル基、Ｃ２〜６−アルケニル基を表わす
か又は窒素原子と一緒になつて、場合によりもう１個の
ヘテロ原子を含有する飽和された複素環系の５−又は６
−員環を表わし、R9は水素原子又はＣ１〜６−アルキル
基を表わし、R10は水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基、O
R11又はNR12R13を表わし、この際R11はＣ１〜６−アル
キル基を表わし、R12及びR13は同一又は異なつていて、
水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基を表わすか又は窒素原
子と一緒になつて場合によりもう１個のヘテロ原子を含
有する飽和された複素環系の５−又は６−員環を表わ
す、但し、R4及びR5が水素である場合には、Ｙは３−メ
チル−イソオキサゾール−５−イルではない〕を有す
る。
置換基R5は５−、６−、７−及び／又は８−位に１個
又は２個存在してよく、この際５−又は６−位における
置換が有利である。
又は２個存在してよく、この際５−又は６−位における
置換が有利である。
Ｃ１〜６−アルキル基とはそれぞれ１〜６個の炭素原
子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基であり、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、
ペンチル基及びヘキシル基が挙げられ、この際Ｃ１〜４
−アルキルが有利である。
子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基であり、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、
ペンチル基及びヘキシル基が挙げられ、この際Ｃ１〜４
−アルキルが有利である。
R4がアルコキシアルキル基を表わす場合には、Ｃ
１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル基が有利であ
る。
１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル基が有利であ
る。
シクロアルキル基Ra、Rb及びR6として例えばシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
アルキル基Ra及びRbの置換基としては、ヒドロキシ
基、Ｃ１〜６−アルコキシ基、殊にＣ１〜４アルコキシ
基、フエニル基又はハロゲン原子がこれに該当し、特に
置換されたアルキル基Ra及びRbにはCH2OH、CH2−Ｏ−Ｃ
１〜４−アルキル基及びベンジル基が挙げられる。
基、Ｃ１〜６−アルコキシ基、殊にＣ１〜４アルコキシ
基、フエニル基又はハロゲン原子がこれに該当し、特に
置換されたアルキル基Ra及びRbにはCH2OH、CH2−Ｏ−Ｃ
１〜４−アルキル基及びベンジル基が挙げられる。
ハロゲン原子とは常に弗素原子、塩素原子、臭素原子
又は沃素原子のことであり、この際塩素原子及び臭素原
子が有利である。
又は沃素原子のことであり、この際塩素原子及び臭素原
子が有利である。
アルアルキル基R6は、７〜10個の炭素原子を有しかつ
アルキル基中において直鎖又は分枝鎖であつてよい。ア
リール基中において場合により１個又は２個置換されて
いてよいアル−Ｃ１〜２−アルキル基が有利である。
アルキル基中において直鎖又は分枝鎖であつてよい。ア
リール基中において場合により１個又は２個置換されて
いてよいアル−Ｃ１〜２−アルキル基が有利である。
アルアルキル基中の適当な置換基は、例えばハロゲン
原子、Ｃ１〜４−アルコキシ基、Ｃ１〜４−アルキル基
又はアミノ基である。
原子、Ｃ１〜４−アルコキシ基、Ｃ１〜４−アルキル基
又はアミノ基である。
アリール基において１〜２個のハロゲン原子によつて
置換されていてよいアル−Ｃ１〜２−アルキル基、例え
ばベンジル基、フエネチル基、α−メチルベンジル基、
４−クロル−フエネチル基、３−ブロムベンジル基等が
有利である。
置換されていてよいアル−Ｃ１〜２−アルキル基、例え
ばベンジル基、フエネチル基、α−メチルベンジル基、
４−クロル−フエネチル基、３−ブロムベンジル基等が
有利である。
アリール基R6は、６〜10個の炭素原子を有しかつ場合
により例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ
１〜４−アルキル基又はＣ１〜４−アルコキシ基の１個
〜２個で置換されていてよい。
により例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ
１〜４−アルキル基又はＣ１〜４−アルコキシ基の１個
〜２個で置換されていてよい。
フエニル基、２−クロフエニル基、４−クロルフエニ
ル基、2,4−ジクロルフエニル基、２−ニトロフエニル
基及び２−シアノフエニル基が有利であるとして挙げら
れる。
ル基、2,4−ジクロルフエニル基、２−ニトロフエニル
基及び２−シアノフエニル基が有利であるとして挙げら
れる。
R6が複素芳香族基を表わす場合には、これは５−又は
６−員環でかつ場合により１個〜３個の置換基を有して
いてよい。
６−員環でかつ場合により１個〜３個の置換基を有して
いてよい。
ヘタリール基（Hetarylrest）の適当な置換基はアリ
ール基R6に対して挙げた置換基である。
ール基R6に対して挙げた置換基である。
複素芳香族基は１個〜２個のヘテロ原子、例えば硫黄
原子、窒素原子及び／又は酸素原子を有してよい。
原子、窒素原子及び／又は酸素原子を有してよい。
ハロゲン原子によつて置換されていてよい１〜２個の
窒素原子を有する６員環−複素芳香族及び１〜２個の酸
素原子、硫黄原子及び／又は窒素原子を有する５員環複
素芳香族、例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピ
リダジン、フラン、チオフエン、ピロール、イミダゾー
ル、チアゾールが有利である。特に有利な基としてピリ
ジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン及び５−ブロ
ム−ピリジンが挙げられる。
窒素原子を有する６員環−複素芳香族及び１〜２個の酸
素原子、硫黄原子及び／又は窒素原子を有する５員環複
素芳香族、例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピ
リダジン、フラン、チオフエン、ピロール、イミダゾー
ル、チアゾールが有利である。特に有利な基としてピリ
ジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン及び５−ブロ
ム−ピリジンが挙げられる。
R7、R8及びR12、R13が窒素原子と一緒になつて、場合
によりもう１個のヘテロ原子を有する飽和複素環系５又
は６員環を生成する場合には、これは、例えばピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又はチオモル
ホリンであり、かつ場合により１〜２個のＣ１〜４−ア
ルキル基で置換されていてよく、例えば2,6−ジメチル
モルホリン又はＮ−メチルピペラジンである。
によりもう１個のヘテロ原子を有する飽和複素環系５又
は６員環を生成する場合には、これは、例えばピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又はチオモル
ホリンであり、かつ場合により１〜２個のＣ１〜４−ア
ルキル基で置換されていてよく、例えば2,6−ジメチル
モルホリン又はＮ−メチルピペラジンである。
アルケニル基R7及びR8としては、例えばアリル基、ブ
テニル基が挙げられる。
テニル基が挙げられる。
新規の一般式Ｉの化合物は、殊に中枢神経系への作用
を特徴としかつ特にヒト医学のための向精神薬として適
当である薬物学的に有効な物質である。本発明による化
合物はベンゾジアゼピン−受容体への高い特異的親和性
のみならず極めて低い毒性を有するので、これは特に有
利な治療指数を示す。同時に代謝安定性は公知のβ−カ
ルボリンに比べて明らかに改善されている。本発明によ
る化合物は、PTZ−痙攣試験における驚異的に良好な有
効性に基づき、特にてんかん及び不安の治療に適してい
る。
を特徴としかつ特にヒト医学のための向精神薬として適
当である薬物学的に有効な物質である。本発明による化
合物はベンゾジアゼピン−受容体への高い特異的親和性
のみならず極めて低い毒性を有するので、これは特に有
利な治療指数を示す。同時に代謝安定性は公知のβ−カ
ルボリンに比べて明らかに改善されている。本発明によ
る化合物は、PTZ−痙攣試験における驚異的に良好な有
効性に基づき、特にてんかん及び不安の治療に適してい
る。
マウスにおけるPTZ−痙攣試験で、試験物質の皮下適
用後15〜30分に、ペンタゾール（Pentazol）を150mg/kg
の量で、塩酸溶液（pH2〜３）として皮下適用する。こ
の量は、非処理動物では死をもたらす間代性及び緊張性
痙攣を誘発する。痙攣を示すマウスの数及びペンタゾー
ル適用後30分に死亡したその数を記録する（PTZ痙攣拮
抗作用）。
用後15〜30分に、ペンタゾール（Pentazol）を150mg/kg
の量で、塩酸溶液（pH2〜３）として皮下適用する。こ
の量は、非処理動物では死をもたらす間代性及び緊張性
痙攣を誘発する。痙攣を示すマウスの数及びペンタゾー
ル適用後30分に死亡したその数を記録する（PTZ痙攣拮
抗作用）。
次表に記載のED50値は、リツチフイールド及びウイル
コキソンの方法〔Methode von Litchfield und Wilcoxo
n;J.Pharmacol.exp.Ther.96（1946）99〜103〕により、
動物の50％を痙攣及び死から保護する拮抗作用物質の量
として測定した。
コキソンの方法〔Methode von Litchfield und Wilcoxo
n;J.Pharmacol.exp.Ther.96（1946）99〜103〕により、
動物の50％を痙攣及び死から保護する拮抗作用物質の量
として測定した。
本発明による化合物は、例えば経口及び腸管外適用の
ための製薬学的製剤の組成のために自体公知のガレーヌ
ス法により使用することができる。
ための製薬学的製剤の組成のために自体公知のガレーヌ
ス法により使用することができる。
製薬学的製剤の組成のための助剤としては、本発明に
よる化合物に対して不活性であるような生理学的に認容
性の有機及び無機賦形物質が腸管内及び腸管外適用に適
当である。
よる化合物に対して不活性であるような生理学的に認容
性の有機及び無機賦形物質が腸管内及び腸管外適用に適
当である。
賦形物質としては例えば次のものが挙げられる：水、
塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒ
ドロキシエトキシル化されたヒマシ油、ゼラチン、乳
糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、珪
酸、脂肪酸モノ−及びジグリセリド、ペンタエリスリト
ール脂肪族エステル、ヒドロキシメチルセルロース及び
ポリビニルピロリドン。
塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒ
ドロキシエトキシル化されたヒマシ油、ゼラチン、乳
糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、珪
酸、脂肪酸モノ−及びジグリセリド、ペンタエリスリト
ール脂肪族エステル、ヒドロキシメチルセルロース及び
ポリビニルピロリドン。
製薬学的製剤は減菌しかつ／又は助剤、例えば擦剤、
貯蔵剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤及び色料と混
合することができる。
貯蔵剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤及び色料と混
合することができる。
腸管外適用には特に注射溶液又は懸濁液、特にポリヒ
ドロキシエトキシル化されたヒマシ油中の活性化合物の
水溶液が適当である。
ドロキシエトキシル化されたヒマシ油中の活性化合物の
水溶液が適当である。
賦形剤系としては界面活性助剤、例えば胆汁酸の塩又
は動物性又は植物性燐脂質を使用してもよいが、その混
合物並びにリポゾーム又はその成分を使用してもよい。
は動物性又は植物性燐脂質を使用してもよいが、その混
合物並びにリポゾーム又はその成分を使用してもよい。
経口適用には、特にタルク及び／又は炭化水素賦形剤
又は炭化水素結合剤、例えば乳糖、トウモロコシ澱粉又
は馬鈴薯殿粉を有する錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が適
当である。適用は液体形で、例えば場合により甘味料が
添加される液体として行なわれてもよい。
又は炭化水素結合剤、例えば乳糖、トウモロコシ澱粉又
は馬鈴薯殿粉を有する錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が適
当である。適用は液体形で、例えば場合により甘味料が
添加される液体として行なわれてもよい。
本発明による化合物は、生理学的に認容性の賦形剤中
で活性物質0.05〜100mgの用量単位で投入される。
で活性物質0.05〜100mgの用量単位で投入される。
本発明による化合物は、0.1〜300mg/日、殊に0.1〜30
mg/日、特に有利に１〜20mg/日の用量で適用される。
mg/日、特に有利に１〜20mg/日の用量で適用される。
本発明による化合物の製造は、自体公知の方法により
行なわれる。
行なわれる。
一般式Ｉの化合物の製造は、例えば次のようにして行
なわれる、すなわち、 ａ）一般式II: 〔式中R4及びR5は前記のものである〕のニトリルオキシ
ドを、一般式III: 〔式中Ra、Rb、Rc及びRdは前記のものである〕の化合物
で環化するか、又は ｂ）一般式IV: Rb−Ｃ≡N+−O- IV 〔式中Rbは前記のものである〕のニトリルオキシドを、
一般式V: 〔式中Ra、Rc、Rd、R4及びR5は前記のものである〕の化
合物で環化して、式中のＹが次の基： を表わす一般式Ｉの化合物にするか、又は ｃ）一般式VI: 〔式中Ra、R4及びR5は前記のものである〕の化合物をエ
ナミノンに変換しかつヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホ
ン酸で環化して式中のＹが次の基： を表わす一般式Ｉの化合物にする。
なわれる、すなわち、 ａ）一般式II: 〔式中R4及びR5は前記のものである〕のニトリルオキシ
ドを、一般式III: 〔式中Ra、Rb、Rc及びRdは前記のものである〕の化合物
で環化するか、又は ｂ）一般式IV: Rb−Ｃ≡N+−O- IV 〔式中Rbは前記のものである〕のニトリルオキシドを、
一般式V: 〔式中Ra、Rc、Rd、R4及びR5は前記のものである〕の化
合物で環化して、式中のＹが次の基： を表わす一般式Ｉの化合物にするか、又は ｃ）一般式VI: 〔式中Ra、R4及びR5は前記のものである〕の化合物をエ
ナミノンに変換しかつヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホ
ン酸で環化して式中のＹが次の基： を表わす一般式Ｉの化合物にする。
一般式II及びIVの化合物の環化付加（Cycloadditio
n）は０〜40℃の温度で中性溶剤中で行なわれ、かつ一
般に４〜20時間後に終了する。中性溶剤としては、脂肪
族及び環状エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ハロゲン化炭化水素、例え
ばジクロルエタン、塩化メチレン、クロロホルム、炭化
水素、例えばヘキサン、ペンタン及びジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が適当である。
n）は０〜40℃の温度で中性溶剤中で行なわれ、かつ一
般に４〜20時間後に終了する。中性溶剤としては、脂肪
族及び環状エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ハロゲン化炭化水素、例え
ばジクロルエタン、塩化メチレン、クロロホルム、炭化
水素、例えばヘキサン、ペンタン及びジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が適当である。
出発化合物が気体である、例えばアセチレンである場
合には、引続いて容易に離脱可能な基を有する相応する
液状化合物を反応に使用することが有利である。容易に
離脱可能な基としては、例えばトリアルキルシリル基が
適当である。
合には、引続いて容易に離脱可能な基を有する相応する
液状化合物を反応に使用することが有利である。容易に
離脱可能な基としては、例えばトリアルキルシリル基が
適当である。
離脱は反応混合物の後処理の前に公知方法により例え
ば塩基の添加により室温で行なわれる。適当な塩基は例
えばアルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属アルコラー
ト、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、ナト
リウムメチラート又はカリウムメチラート又はナトリウ
ムエチラート又はカリウムエチラート、又は弗化物、例
えば弗化セシウム又はテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウ
ム−フルオリドである。
ば塩基の添加により室温で行なわれる。適当な塩基は例
えばアルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属アルコラー
ト、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、ナト
リウムメチラート又はカリウムメチラート又はナトリウ
ムエチラート又はカリウムエチラート、又は弗化物、例
えば弗化セシウム又はテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウ
ム−フルオリドである。
所望の場合には、９−位に保護基、例えばトシル基で
置換されたβ−カルボリンを反応に使用してもよい。こ
の保護基は前記の様に反応混合物の後処理の際に、又は
引続くアルカリ金属アルコラートでの処理により離脱さ
れる。
置換されたβ−カルボリンを反応に使用してもよい。こ
の保護基は前記の様に反応混合物の後処理の際に、又は
引続くアルカリ金属アルコラートでの処理により離脱さ
れる。
変法ｃ）により本発明による化合物を、製造する場合
には、例えばリン（J.Lin）、ラング（S.A.Lang）著、
ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミストリー（J.Or
g.Chem.）、1980、4857に記載された方法により、一般
に後処理なしにヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で
環化されるエナミノンを先ず形成させることによつて行
なうことができる。反応は室温〜100℃で、溶剤を添加
して又は溶剤を添加せずに実施する。エナミノン形成の
ためには、例えばジアルキルホルムアミドジアルキルア
セタール又はアミナールエステルを使用する。環化はブ
ロトン溶剤、例えばアルコール、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール等中で実施することができかつ
１〜24時間後に終了する。
には、例えばリン（J.Lin）、ラング（S.A.Lang）著、
ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミストリー（J.Or
g.Chem.）、1980、4857に記載された方法により、一般
に後処理なしにヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で
環化されるエナミノンを先ず形成させることによつて行
なうことができる。反応は室温〜100℃で、溶剤を添加
して又は溶剤を添加せずに実施する。エナミノン形成の
ためには、例えばジアルキルホルムアミドジアルキルア
セタール又はアミナールエステルを使用する。環化はブ
ロトン溶剤、例えばアルコール、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール等中で実施することができかつ
１〜24時間後に終了する。
出発化合物の製造は公知であるか又は公知方法により
行なわれる。
行なわれる。
例えばニトリルオキシドの製造は、室温で塩基、例え
ばナトリウムアルコラート又はカリウムアルコラート、
トリアルキルアミン、フユーニツヒ塩基（Ｈnig Bas
e）、DBU又はジアザビシクロオクタンを用いてハロゲン
化ヒドロキサム酸からのハロゲン化水素の離脱によつて
行なわれる。ハロゲン化ヒドロキサム酸は、例えば前記
の中性溶剤中で相応するオキシムとＮ−ブロム−スクシ
ンイミド、Ｎ−クロル−スクシンイミド、ｔ−ブトキシ
クロライト又はNa−ハイポハロゲニドとの反応によつて
得られる〔アヌンチアタ（R.Annunziata）等著、ジヤー
ナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエテイ・ケミカル・コ
ミユニケイシヨンズ（J.Chem.Soc.Chem.Comm.）1987、5
29、ラーセン（K.Larsen）等著、Tetr.1984、2985〕。
ばナトリウムアルコラート又はカリウムアルコラート、
トリアルキルアミン、フユーニツヒ塩基（Ｈnig Bas
e）、DBU又はジアザビシクロオクタンを用いてハロゲン
化ヒドロキサム酸からのハロゲン化水素の離脱によつて
行なわれる。ハロゲン化ヒドロキサム酸は、例えば前記
の中性溶剤中で相応するオキシムとＮ−ブロム−スクシ
ンイミド、Ｎ−クロル−スクシンイミド、ｔ−ブトキシ
クロライト又はNa−ハイポハロゲニドとの反応によつて
得られる〔アヌンチアタ（R.Annunziata）等著、ジヤー
ナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエテイ・ケミカル・コ
ミユニケイシヨンズ（J.Chem.Soc.Chem.Comm.）1987、5
29、ラーセン（K.Larsen）等著、Tetr.1984、2985〕。
ニトリルオキシドは、−10℃〜40℃の温度で前記の中
性溶剤中で塩基、例えばトリアルキルアミン又はアルカ
リ金属アルコラートの存在で酸クロリド又はアリールイ
ソシアネートとの反応により相応するニトロ化合物から
の形式的水離脱により得ることもできる（ハラダ（K.Ha
rada）等著、Chem.Pharm.Bull.Jpn 1980、3296、カワカ
ミ（H.Kawakami）等著、Chem.Lett.1987、85）。
性溶剤中で塩基、例えばトリアルキルアミン又はアルカ
リ金属アルコラートの存在で酸クロリド又はアリールイ
ソシアネートとの反応により相応するニトロ化合物から
の形式的水離脱により得ることもできる（ハラダ（K.Ha
rada）等著、Chem.Pharm.Bull.Jpn 1980、3296、カワカ
ミ（H.Kawakami）等著、Chem.Lett.1987、85）。
出発物質の製造は、例えば、欧州特許機構出願（EP−
Ａ）第54507号明細書、欧州特許機構出願第218541号明
細書、欧州特許機構出願第130140号明細書及び欧州特許
機構出願第237467号明細書に記載されている。
Ａ）第54507号明細書、欧州特許機構出願第218541号明
細書、欧州特許機構出願第130140号明細書及び欧州特許
機構出願第237467号明細書に記載されている。
次の実施例につき本発明方法を説明する。
出発化合物の製造 ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルブアルデヒド 無水トルオール250ml中の６−ベンジルオキシ−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イ
ソプロピルエステル24.3g（60ミリモル）の懸濁液にク
ロルトリメチルシラン15ml及びトリエチルアミン48mlを
添加する。反応混合物を１時間50℃に加熱し、次いで半
分の量まで濃縮する。その後に反応混合物を−78℃に冷
却しかつ窒素下まで1/2時間かかつてDIBAH（トルオール
中1M−溶液）100mlを添加し、更に半時間−78℃で撹拌
する。その後にエタノール10mlを加えかつ室温に加熱
し、0.5M−水酸化ナトリウム溶液200ml及びエタノール2
00mlを添加しかつ一夜撹拌する。沈殿を濾別し、水で洗
浄し、乾燥させ、かつ更に精製することなしに次の反応
段階で使用される。
ボリン−３−カルブアルデヒド 無水トルオール250ml中の６−ベンジルオキシ−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−イ
ソプロピルエステル24.3g（60ミリモル）の懸濁液にク
ロルトリメチルシラン15ml及びトリエチルアミン48mlを
添加する。反応混合物を１時間50℃に加熱し、次いで半
分の量まで濃縮する。その後に反応混合物を−78℃に冷
却しかつ窒素下まで1/2時間かかつてDIBAH（トルオール
中1M−溶液）100mlを添加し、更に半時間−78℃で撹拌
する。その後にエタノール10mlを加えかつ室温に加熱
し、0.5M−水酸化ナトリウム溶液200ml及びエタノール2
00mlを添加しかつ一夜撹拌する。沈殿を濾別し、水で洗
浄し、乾燥させ、かつ更に精製することなしに次の反応
段階で使用される。
同様にして次のものが製造される： β−カルボリン−３−カルブアルデヒド。
６−ベンジルオキシ−４−メトキシエチル−β−カル
ボリン−３−カルブアルデヒド−オキシム ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルブアルデヒド13.5gを無水DMF150ml中
に溶かしかつヒドロキシルアミン−塩酸塩6g及びエタノ
ール30ml中の水酸化カリウム6gの溶液を添加する。反応
混合物を１時間室温で撹拌し、濾過しかつ残渣をDMF2×
20mlで洗浄する。DMF−フラクシヨンに氷水200mlを加
え、沈殿を濾別し、水で洗浄しかつ乾燥させる。収量9.
6g。
ボリン−３−カルブアルデヒド−オキシム ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルブアルデヒド13.5gを無水DMF150ml中
に溶かしかつヒドロキシルアミン−塩酸塩6g及びエタノ
ール30ml中の水酸化カリウム6gの溶液を添加する。反応
混合物を１時間室温で撹拌し、濾過しかつ残渣をDMF2×
20mlで洗浄する。DMF−フラクシヨンに氷水200mlを加
え、沈殿を濾別し、水で洗浄しかつ乾燥させる。収量9.
6g。
同様にして次のものが製造される： ６−（２−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム、 ６−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム、 ６−（２−ピリジルオキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム、 ６−メチル−４−メトキシメチル−β−カルボリン−
３−カルブアルデヒドオキシム、 ６−（５−ブロム−ピリジ−２−イル）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルブアルデヒドオキ
シム、 ６−ベンジルオキシ−４−メチル−β−カルボリン−
３−カルブアルデヒドオキシム。
−β−カルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム、 ６−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム、 ６−（２−ピリジルオキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム、 ６−メチル−４−メトキシメチル−β−カルボリン−
３−カルブアルデヒドオキシム、 ６−（５−ブロム−ピリジ−２−イル）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルブアルデヒドオキ
シム、 ６−ベンジルオキシ−４−メチル−β−カルボリン−
３−カルブアルデヒドオキシム。
５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−トシ
ル−β−カルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−トシ
ル−β−カルボリン−３−カルブアルデヒド500mgをエ
タノール15ml中で70℃に加熱し、エタノール10ml中のヒ
ドロキシルアミン塩酸塩84mgを加えかつ1.5時間70℃に
加熱する。引続き5mlに濃縮し、水40mlに加えかつ吸引
濾過する。残渣（450mg）を乾燥後、更に精製すること
なしに次の工程で使用する。
ル−β−カルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−トシ
ル−β−カルボリン−３−カルブアルデヒド500mgをエ
タノール15ml中で70℃に加熱し、エタノール10ml中のヒ
ドロキシルアミン塩酸塩84mgを加えかつ1.5時間70℃に
加熱する。引続き5mlに濃縮し、水40mlに加えかつ吸引
濾過する。残渣（450mg）を乾燥後、更に精製すること
なしに次の工程で使用する。
同様の方法で次のものが製造される： ５−イソプロポキシ−４−メチル−９−トシル−β−
カルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム、 ５−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル
−９−トシル−β−カルボリン−３−カルブアルデヒド
オキシム、 ５−（２−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル
−９−トシル−β−カルボリン−３−カルブアルデヒド
オキシム、 ５−（５−ブロム−２−ピリジニルオキシ）−４−メ
トキシメチル−９−トシル−β−カルボリン−３−カル
ブアルデヒドオキシム、 6,7−ジメトキシ−４−エチル−９−トシル−β−カ
ルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム。
カルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム、 ５−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル
−９−トシル−β−カルボリン−３−カルブアルデヒド
オキシム、 ５−（２−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル
−９−トシル−β−カルボリン−３−カルブアルデヒド
オキシム、 ５−（５−ブロム−２−ピリジニルオキシ）−４−メ
トキシメチル−９−トシル−β−カルボリン−３−カル
ブアルデヒドオキシム、 6,7−ジメトキシ−４−エチル−９−トシル−β−カ
ルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム。
３−アセチル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシメ
チル−９−トシル−β−カルボリン ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−トシ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル3.
3gを無水THF25ml中に懸濁させかつN2−雰囲気下で−60
℃に冷却する。この懸濁液に1.5mlエーテル性メチルリ
チウム溶液5.2mlを滴加しかつ２時間−60℃で後撹拌す
る。室温に加熱した後に、反応混合物に飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加えかつ酢酸エステルで抽出する。粗生成
物をトルオール＋酢酸エステル＝95＋５を用いて珪酸ゲ
ルのクロマドグラフイーにより精製する。
チル−９−トシル−β−カルボリン ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−トシ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル3.
3gを無水THF25ml中に懸濁させかつN2−雰囲気下で−60
℃に冷却する。この懸濁液に1.5mlエーテル性メチルリ
チウム溶液5.2mlを滴加しかつ２時間−60℃で後撹拌す
る。室温に加熱した後に、反応混合物に飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加えかつ酢酸エステルで抽出する。粗生成
物をトルオール＋酢酸エステル＝95＋５を用いて珪酸ゲ
ルのクロマドグラフイーにより精製する。
３−アセチル−６−ベンジルオキシ−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン 無水THF100ml中のメタンスルフイン−ｐ−トルイジツ
ド3.70g（22ミリモル）に−78℃でN2−雰囲気下でｎ−
ブチルリチウム45ミリモルを10分間かかつて滴加し、無
水THF50ml中に溶かした６−ベンジルオキシ−４−メト
キシメチル−９−トシル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸イソプロピルエステル5.58g（10ミリモル）を添加
する。反応混合物は暗青色になる。１時間−78℃で後撹
拌し、水中に注ぎかつエーテルで抽出する。エーテルを
留去しかつ残留する油状物をメタノール100ml中に溶か
す。次いでKOH5gを添加しかつ１時間還流下で撹拌す
る。冷却後に氷水を添加しかつ沈殿を濾別する。収量3.
5g。
チル−β−カルボリン 無水THF100ml中のメタンスルフイン−ｐ−トルイジツ
ド3.70g（22ミリモル）に−78℃でN2−雰囲気下でｎ−
ブチルリチウム45ミリモルを10分間かかつて滴加し、無
水THF50ml中に溶かした６−ベンジルオキシ−４−メト
キシメチル−９−トシル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸イソプロピルエステル5.58g（10ミリモル）を添加
する。反応混合物は暗青色になる。１時間−78℃で後撹
拌し、水中に注ぎかつエーテルで抽出する。エーテルを
留去しかつ残留する油状物をメタノール100ml中に溶か
す。次いでKOH5gを添加しかつ１時間還流下で撹拌す
る。冷却後に氷水を添加しかつ沈殿を濾別する。収量3.
5g。
粗生成物を酢酸エステルを用いて珪酸ゲルのクロマト
グラフイーにより精製する。収量2.80g。
グラフイーにより精製する。収量2.80g。
例 １ ６−ベンジルオキシ−３−（３−イソキサゾリル）−
４−メトキシメチル−β−カルボリン ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルブアルデヒドオキシム0.55g（1.5ミリ
モル）を無水DMF30ml中に溶かし、かつＮ−ブロム−ス
クシンイミド（DMF5ml中に溶かした）0.3g（1.7ミリモ
ル）を加える。反応混合物を10分間室温で撹拌しかつ次
いでトリメチルシリルアセチレン1.5当量（eq.）及びト
リエチルアミン1mlを添加する。室温で４時間撹拌後、1
M水酸化ナトリウム溶液5mlを添加しかつ引続き更に１時
間撹拌する。溶液を氷水中に注ぎかつ酢酸エステルで抽
出する。有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥しかつ
溶剤を留去する。得られる生成物を溶離剤として酢酸エ
ステルを用いて珪酸ゲルのクロマトグラフイーにより精
製する。融点:123〜126℃ 例 ２ ６−ベンジルオキシ−３−（５−エトキシ−３−イソ
オキサゾリル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルブアルデヒドオキシム1.1g（3.0ミリ
モル）を無水DMF40ml中に溶かしかつＮ−ブロム−スク
シンイミド（DMF5mlに溶かした）0.56g（3.1ミリモル）
を加える。反応混合物ぽ15分間室温で撹拌しかつ次いで
エトキシアセチレン1.5当量（eq.）及びトリエチルアミ
ン2mlを加える。反応混合物を室温で一夜撹拌し、引続
き氷水上に注ぎかつ酢酸エステルで抽出する。有機相を
硫酸マグネシウムを介して乾燥し、濾過し、溶剤を留去
しかつ残渣を酢酸エステルを用いる珪酸ゲルのカラムク
ロマトグラフイーにより精製する。融点:139〜140℃。
４−メトキシメチル−β−カルボリン ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルブアルデヒドオキシム0.55g（1.5ミリ
モル）を無水DMF30ml中に溶かし、かつＮ−ブロム−ス
クシンイミド（DMF5ml中に溶かした）0.3g（1.7ミリモ
ル）を加える。反応混合物を10分間室温で撹拌しかつ次
いでトリメチルシリルアセチレン1.5当量（eq.）及びト
リエチルアミン1mlを添加する。室温で４時間撹拌後、1
M水酸化ナトリウム溶液5mlを添加しかつ引続き更に１時
間撹拌する。溶液を氷水中に注ぎかつ酢酸エステルで抽
出する。有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥しかつ
溶剤を留去する。得られる生成物を溶離剤として酢酸エ
ステルを用いて珪酸ゲルのクロマトグラフイーにより精
製する。融点:123〜126℃ 例 ２ ６−ベンジルオキシ−３−（５−エトキシ−３−イソ
オキサゾリル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルブアルデヒドオキシム1.1g（3.0ミリ
モル）を無水DMF40ml中に溶かしかつＮ−ブロム−スク
シンイミド（DMF5mlに溶かした）0.56g（3.1ミリモル）
を加える。反応混合物ぽ15分間室温で撹拌しかつ次いで
エトキシアセチレン1.5当量（eq.）及びトリエチルアミ
ン2mlを加える。反応混合物を室温で一夜撹拌し、引続
き氷水上に注ぎかつ酢酸エステルで抽出する。有機相を
硫酸マグネシウムを介して乾燥し、濾過し、溶剤を留去
しかつ残渣を酢酸エステルを用いる珪酸ゲルのカラムク
ロマトグラフイーにより精製する。融点:139〜140℃。
同様にして次のものを製造する： ヒドロキシメチル−アセチレンで６−ベンジルオキシ
−３−（５−ヒドロキシメチル−３−イソオキサゾリ
ル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:220
〜221℃。
−３−（５−ヒドロキシメチル−３−イソオキサゾリ
ル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:220
〜221℃。
メトキシメチル−アセチレンで６−ベンジルオキシ−
３−（５−メトキシメチル−３−イソオキサゾリル）−
４−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:89〜90
℃。
３−（５−メトキシメチル−３−イソオキサゾリル）−
４−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:89〜90
℃。
プロパルギル酸エチルエステルでカラムクロマトグラ
フイーにより６−ベンジルオキシ−３−（５−カルブエ
トキシ−３−イソオキサゾリル）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン、融点:202−203℃及び６−ベンジル
オキシ−３−（４−カルブエトキシ−３−イソオキサゾ
リル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:1
45〜146℃を得る。
フイーにより６−ベンジルオキシ−３−（５−カルブエ
トキシ−３−イソオキサゾリル）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン、融点:202−203℃及び６−ベンジル
オキシ−３−（４−カルブエトキシ−３−イソオキサゾ
リル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:1
45〜146℃を得る。
アクリル酸エチルエステルで６−ベンジルオキシ−３
−（４−カルブエトキシ−4,5−ジヒドロ−３−イソオ
キサゾリル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、
融点:183℃。
−（４−カルブエトキシ−4,5−ジヒドロ−３−イソオ
キサゾリル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、
融点:183℃。
メタクリル酸エチルエステルで６−ベンジルオキシ−
３−（４−カルブエトキシ−4,5−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−イソオキサゾリル）−４−メトキシメチル−β
−カルボリン、融点187〜189℃。
３−（４−カルブエトキシ−4,5−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−イソオキサゾリル）−４−メトキシメチル−β
−カルボリン、融点187〜189℃。
ビニルエチルエーテルで６−ベンジルオキシ−３−
（５−エトキシ−4,5−ジヒドロ−３−イソオキサゾリ
ル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:149
〜150℃ ６−ベンジルオキシ−３−（５−メチル−３−イソオ
キサゾリル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、
融点:160〜162℃。
（５−エトキシ−4,5−ジヒドロ−３−イソオキサゾリ
ル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:149
〜150℃ ６−ベンジルオキシ−３−（５−メチル−３−イソオ
キサゾリル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、
融点:160〜162℃。
６−（２−ピラジニルオキシ）−３−（５−メトキシ
メチル−３−イソオキサゾリル）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン、融点:184℃。
メチル−３−イソオキサゾリル）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン、融点:184℃。
６−メチル−３−（５−メチル−３−イソオキサゾリ
ル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:178
℃ ６−メチル−３−（５−メトキシメチル−３−イソオ
キサゾリル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、
融点:160℃。
ル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、融点:178
℃ ６−メチル−３−（５−メトキシメチル−３−イソオ
キサゾリル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、
融点:160℃。
６−（５−ブロムピリジ−２−イル）−オキシ−４−
メトキシメチル−３−（３−イソオキサゾリル）−β−
カルボリン、融点:203℃。
メトキシメチル−３−（３−イソオキサゾリル）−β−
カルボリン、融点:203℃。
６−（５−ブロムピリジ−２−イル）−オキシ−３−
（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン、融点:197〜198℃。
（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン、融点:197〜198℃。
６−（５−ブロムピリジ−２−イル）−オキシ−３−
（５−メトキシメチル−３−イソオキサゾリル）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン、融点:164℃。
（５−メトキシメチル−３−イソオキサゾリル）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン、融点:164℃。
６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５
−イソプロピル−３−イソオキサゾリル）−β−カルボ
リン。
−イソプロピル−３−イソオキサゾリル）−β−カルボ
リン。
６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５
−シクロペンチル−３−イソオキサゾリル）−β−カル
ボリン。
−シクロペンチル−３−イソオキサゾリル）−β−カル
ボリン。
６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５
−エトキシメチル−３−イソオキサゾリル）−β−カル
ボリン。
−エトキシメチル−３−イソオキサゾリル）−β−カル
ボリン。
６−ベンジルオキシ−４−メチル−３−（５−エトキ
シメチル−３−イソオキサゾリル）−β−カルボリン。
シメチル−３−イソオキサゾリル）−β−カルボリン。
例 ３ ６−ブロム−３−（３−イソオキサゾリル）−β−カ
ルボリン β−カルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム1.05
g（５ミリモル）を無水THF50ml中に懸濁させかつ無水TH
F20ml中のＮ−ブロム−スクシンイミド1.8gを０℃で加
える。反応混合物を室温に加熱し、95時間後撹拌しかつ
トリメチルシリルアセチレン1.5当量（eq.）及びトリエ
チルアミン2mlを加える。混合物を一夜後撹拌し、氷水
上に注ぎかつエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネ
シウムを介して乾燥し、濾過しかつ溶剤を留去する。残
留油状物をDMF10ml中に溶かしかつ水酸化ナトリウム溶
液（1M）10mlを加える。反応混合物を室温で一夜撹拌
し、水に注ぎかつ酢酸エステルで抽出する。得られる生
成物を溶離剤として酢酸エステルを用いてカラムクロマ
トグラフイにより精製する。融点:292〜293℃。
ルボリン β−カルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム1.05
g（５ミリモル）を無水THF50ml中に懸濁させかつ無水TH
F20ml中のＮ−ブロム−スクシンイミド1.8gを０℃で加
える。反応混合物を室温に加熱し、95時間後撹拌しかつ
トリメチルシリルアセチレン1.5当量（eq.）及びトリエ
チルアミン2mlを加える。混合物を一夜後撹拌し、氷水
上に注ぎかつエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネ
シウムを介して乾燥し、濾過しかつ溶剤を留去する。残
留油状物をDMF10ml中に溶かしかつ水酸化ナトリウム溶
液（1M）10mlを加える。反応混合物を室温で一夜撹拌
し、水に注ぎかつ酢酸エステルで抽出する。得られる生
成物を溶離剤として酢酸エステルを用いてカラムクロマ
トグラフイにより精製する。融点:292〜293℃。
例 ４ ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（３
−イソオキサゾリル）−β−カルボリン ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−トシ
ル−β−カルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム10
3mgに塩化メチレン5ml中でＮ−クロルスクシンイミド22
mgを加えかつ１時間室温で撹拌する。引続きトリメチル
シリルアセチレン30mg及びトリエチルアミン0.13mlを添
加しかつ２時間室温で撹拌する。引続き、１−Ｎ−苛性
ソーダ溶液1mlを加えかつ１時間室温で撹拌し、水25ml
上に注ぎ、塩化メチレン25mlで抽出しかつ有機相を乾燥
し、濾過しかつ濃縮する。残渣をメタノール15ml中でナ
トリウムメチラート54mgと共に1.5時間還流煮沸する。
濃縮後水25ml中に入れかつ酢酸エステルで抽出する。乾
燥及び濾過後に有機相を濃縮しかつ残渣を展開剤として
トルオール：酢酸エステル＝1:1を用いて珪酸ゲルを介
してクロマトグラフイーにかける。
−イソオキサゾリル）−β−カルボリン ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−トシ
ル−β−カルボリン−３−カルブアルデヒドオキシム10
3mgに塩化メチレン5ml中でＮ−クロルスクシンイミド22
mgを加えかつ１時間室温で撹拌する。引続きトリメチル
シリルアセチレン30mg及びトリエチルアミン0.13mlを添
加しかつ２時間室温で撹拌する。引続き、１−Ｎ−苛性
ソーダ溶液1mlを加えかつ１時間室温で撹拌し、水25ml
上に注ぎ、塩化メチレン25mlで抽出しかつ有機相を乾燥
し、濾過しかつ濃縮する。残渣をメタノール15ml中でナ
トリウムメチラート54mgと共に1.5時間還流煮沸する。
濃縮後水25ml中に入れかつ酢酸エステルで抽出する。乾
燥及び濾過後に有機相を濃縮しかつ残渣を展開剤として
トルオール：酢酸エステル＝1:1を用いて珪酸ゲルを介
してクロマトグラフイーにかける。
例 ５ ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５
−メトキシメチル−３−イソキサゾリル）−β−カルボ
リン 無水テトラヒドロフラン6ml中の５−ベンジルオキシ
−４−メトキシメチル−９−トシル−β−カルボリン−
３カルブアルドオキシム塩酸塩155mgにナトリウムハイ
ポクロライド溶液1.4mlを室温で保護気体下で滴加す
る。オキシムが消失するまで（DC対照）１時間室温で撹
拌し、次いでメチルプロパルギルエーテル210mgを滴加
しかつ室温で一夜撹拌する。溶剤の留去後に酢酸エステ
ル／水に分配しかつ有機相を硫酸マグネシウムを介して
乾燥し、濾過しかつ濃縮する。残渣をメタノール8ml中
に溶かし、ナトリウムメチラート54mgを加えかつ１時間
還流加熱する。濃縮及び酢酸エステル／濃食塩溶液中に
分配後に、有機相を乾燥、濾過及び濃縮する。残渣を珪
酸ゲルを介してトルオール：酢酸エステル＝1:1を用い
てクロマトグラフイーにかける。相応するフラクシヨン
を集めかつ酢酸エステルから結晶させる。融点133〜135
℃（酢酸エステル）のもの70mgが得られる。
−メトキシメチル−３−イソキサゾリル）−β−カルボ
リン 無水テトラヒドロフラン6ml中の５−ベンジルオキシ
−４−メトキシメチル−９−トシル−β−カルボリン−
３カルブアルドオキシム塩酸塩155mgにナトリウムハイ
ポクロライド溶液1.4mlを室温で保護気体下で滴加す
る。オキシムが消失するまで（DC対照）１時間室温で撹
拌し、次いでメチルプロパルギルエーテル210mgを滴加
しかつ室温で一夜撹拌する。溶剤の留去後に酢酸エステ
ル／水に分配しかつ有機相を硫酸マグネシウムを介して
乾燥し、濾過しかつ濃縮する。残渣をメタノール8ml中
に溶かし、ナトリウムメチラート54mgを加えかつ１時間
還流加熱する。濃縮及び酢酸エステル／濃食塩溶液中に
分配後に、有機相を乾燥、濾過及び濃縮する。残渣を珪
酸ゲルを介してトルオール：酢酸エステル＝1:1を用い
てクロマトグラフイーにかける。相応するフラクシヨン
を集めかつ酢酸エステルから結晶させる。融点133〜135
℃（酢酸エステル）のもの70mgが得られる。
同様にして次のものが製造される： 融点176〜177℃（イソプロパノール）の５−（４−ク
ロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−３−（５−メ
トキシメチル−３−イソオキサゾリル）−β−カルボリ
ン、 ５−イソプロポキシ−４−メチル−３−（５−メトキ
シメチル−３−イソオキサゾリル）−β−カルボリン、 6,7−ジメトキシ−４−エチル−３−（５−メトキシ
メチル−３−イソオキサゾリル）−β−カルボリン、 ５−（２−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル
−３−（５−メトキシメチル−３−イソオキサゾリル）
−β−カルボリン、 ５−（５−ブロム−２−ピリジニルオキシ）−４−メ
トキシメチル−３−（５−メトキシメチル−３−イソオ
キサゾリル）−β−カルボリン。
ロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−３−（５−メ
トキシメチル−３−イソオキサゾリル）−β−カルボリ
ン、 ５−イソプロポキシ−４−メチル−３−（５−メトキ
シメチル−３−イソオキサゾリル）−β−カルボリン、 6,7−ジメトキシ−４−エチル−３−（５−メトキシ
メチル−３−イソオキサゾリル）−β−カルボリン、 ５−（２−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル
−３−（５−メトキシメチル−３−イソオキサゾリル）
−β−カルボリン、 ５−（５−ブロム−２−ピリジニルオキシ）−４−メ
トキシメチル−３−（５−メトキシメチル−３−イソオ
キサゾリル）−β−カルボリン。
例 ６ ６−ベンジルオキシ−３−（３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン ニトロエタン340mgに無水ジメチルアセトアミド20ml
中でメタノール性1Nナトリウムメチラート溶液4.5mlを
加えかつ氷浴中で５℃に冷却する。これに塩化アセチル
0.32ml及び６−ベンジルオキシ−４−メトキシ−メチル
−３−エチニル−β−カルボリン510mlを順々に加え
る。
キサゾリル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン ニトロエタン340mgに無水ジメチルアセトアミド20ml
中でメタノール性1Nナトリウムメチラート溶液4.5mlを
加えかつ氷浴中で５℃に冷却する。これに塩化アセチル
0.32ml及び６−ベンジルオキシ−４−メトキシ−メチル
−３−エチニル−β−カルボリン510mlを順々に加え
る。
室温で16時間撹拌後に更に３当量のメタノール性1Nナ
トリウムメチラート溶液、ニトロエタン及び塩化アセチ
ルを添加しかつもう１度室温で16時間撹拌する。この添
加をくり返しかつ合計して３日間後に水100mlを添加し
かつもう１度一夜室温で撹拌する。反応混合物を酢酸エ
ステルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、濾過しか
つ濃縮する。
トリウムメチラート溶液、ニトロエタン及び塩化アセチ
ルを添加しかつもう１度室温で16時間撹拌する。この添
加をくり返しかつ合計して３日間後に水100mlを添加し
かつもう１度一夜室温で撹拌する。反応混合物を酢酸エ
ステルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、濾過しか
つ濃縮する。
酢酸エステルを用いて珪酸ゲルを介するクロマトグラ
フイーの後に、融点202〜203℃の６−ベンジルオキシ−
３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン130mlが得られる。
フイーの後に、融点202〜203℃の６−ベンジルオキシ−
３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン130mlが得られる。
例 ７ ６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−（５
−イソオキサゾリル）−β−カルボリン ３−アセチル−６−ベンジルオキシ−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン500mgをN,N−ジメチルホルムアミ
ドジエチルアセタール5ml中で100℃で一夜撹拌する。蒸
発濃縮後、更に精製することなしに無水エタノール20ml
中に入れ、メタノール5ml中のヒドロキシルアミン−Ｏ
−スルホン酸600mgを加えかつ５時間室温で撹拌する。
トリエチルアミンでの中和後に、反応混合物を一夜撹拌
し、水に入れかつ酢酸エステルで抽出し、有機相を硫酸
マグネシウムを介して乾燥しかつ真空中濃縮する。溶離
剤としてアセトン／トリエチルアミン＝10:1を用いて珪
酸ゲルを介するクロマトグラフイーの後に、融点125〜1
26℃の６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−
（５−イソキサゾリル）−β−カルボリン130mgが得ら
れる。
−イソオキサゾリル）−β−カルボリン ３−アセチル−６−ベンジルオキシ−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン500mgをN,N−ジメチルホルムアミ
ドジエチルアセタール5ml中で100℃で一夜撹拌する。蒸
発濃縮後、更に精製することなしに無水エタノール20ml
中に入れ、メタノール5ml中のヒドロキシルアミン−Ｏ
−スルホン酸600mgを加えかつ５時間室温で撹拌する。
トリエチルアミンでの中和後に、反応混合物を一夜撹拌
し、水に入れかつ酢酸エステルで抽出し、有機相を硫酸
マグネシウムを介して乾燥しかつ真空中濃縮する。溶離
剤としてアセトン／トリエチルアミン＝10:1を用いて珪
酸ゲルを介するクロマトグラフイーの後に、融点125〜1
26℃の６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−
（５−イソキサゾリル）−β−カルボリン130mgが得ら
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラルフ・ローデ ドイツ連邦共和国ベルリン45・シユヴア トローシユトラーセ 14 (72)発明者 ラルフ・シユミーヒエン ドイツ連邦共和国ベルリン42・バイエル ンリング 27 (72)発明者 デイーター・ザイデルマン ドイツ連邦共和国ベルリン41・シユテイ ールシユトラーセ14 (72)発明者 ヘルベルト・ハンス・シユナイダー ドイツ連邦共和国ベルリン15・ドウイス ブルガー・シユトラーセ 20 (72)発明者 デヴイツド・ノーマン・スチーブンス ドイツ連邦共和国ベルリン31・ヒルデガ ルトシユトラーセ 16アー (72)発明者 ヨーン・ボンド・ハンセン デンマーク国リングビイ・ヘステガンゲ ン ２ (72)発明者 モーゲンス・エンゲルストフト デンマーク国ヴエールローゼ・モーゼガ ールト・パーク 21 (72)発明者 プレーベン・オルセン デンマーク国コペンハーゲン・ヒヨルト ホルムス・アレー36 (56)参考文献 特開 昭57−123180（ＪＰ，Ａ)
Claims (6)
- 【請求項１】一般式I: ［式中、Ｙは基： を表わし、Ra及びRbは同一又は異なっていて、各々水素
原子、Ｃ１〜６−アルコキシ基、Ｃ３〜７−シクロアル
キル基、フェニル基、置換されていてよいＣ１〜６−ア
ルキル基又はＣ１〜６−アルコキシカルボニル基を表わ
し、Rc及びRdは同一又は異なっていて、各々水素原子又
はＣ１〜６−アルキル基又は一緒になって単結合を表わ
し、R4は水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基又はＣ１〜６
−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキル基であり、R5は水素
原子、ハロゲン原子、OR6、NR7R8又はCHR9R10であり、
この際R6はＣ１〜６−アルキル基、Ｃ３〜７−シクロア
ルキル基又は置換されていてよいアルアルキル−、アリ
ール−又はヘタリール−基を表わし、R7及びR8同一又は
異なっていて、水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基、Ｃ
３〜６−アルケニル基又は窒素原子と一緒になってもう
１個のヘテロ原子を含有していてよい飽和複素環系の５
員環又は６員環を表わし、R9は水素原子又はＣ１〜６−
アルキル基を表わし、R10は水素原子、Ｃ１〜６−アル
キル基、OR11又はNR12R13を表わし、この際R11はＣ
１〜６−アルキル基を表わし、R12及びR13は同一又は異
なっていて、水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基又は窒素
原子と一緒になって、もう１個のヘテロ原子を含有して
いてよい飽和複素環系の５員環又は６員環を表わす、但
し、R4及びR5が水素である場合には、Ｙは３−メチル−
イソオキサゾール−５−イルではない］の化合物。 - 【請求項２】６−ベンジルオキシ−３−（３−イソオキ
サゾリル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、６
−ベンジルオキシ−３−（５−エトキシ−３−イソキサ
ゾリル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、６−
ベンジルオキシ−３−（５−ヒドロキシメチル−３−イ
ソオミサゾリル）−４−メトキシメチル−β−カルボリ
ン、６−ベンジルオキシ−３−（５−メトキシメチル−
３−イソオキサゾリル）−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン、６−ベンジルオキシ−３−（５−エトキシ−
4,5−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン、６−ベンジルオキシ−３−
（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン、６−ベンジルオキシ−４−メ
トキシメチル−３−（３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−β−カルボリン、５−ベンジルオキシ−４−メト
キシメチル−３−（５−メトキシメチル−３−イソオキ
サゾリル）β−カルボリン、５−（４−クロルフェノキ
シ）−３−（５−メトキシメチル−３−イソオキサゾリ
ル）−４−メトキシメチル−β−カルボリン、６−（２
−ピラジニルオキシ）−４−メトキシメチル−３−（５
−メトキシメチル−３−イソオキサゾリル）−β−カル
ボリン又は６−（５−ブロムピリジ−２−イル−オキ
シ）−４−メトキシメチル−３−（５−メチル−３−イ
ソオキサゾリル）−β−カルボリンである、請求項１記
載の化合物。 - 【請求項３】請求項１又は２記載による化合物を主体と
する抗てんかん剤。 - 【請求項４】請求項１記載の一般式Ｉの化合物におい
て、式中のＹが基： （基中Ra、Rb、Rc及びRdは請求項１記載のものである）
を表わす一般式Ｉの化合物を製造するために、一般式I
I: ［式中R4及びR5は請求項１記載のものである］のニトリ
ルオキシド、を、一般式III; ［式中Ra、Rb、Rc及びRdは請求項１記載のものである］
の化合物で環化することを特徴とする、イソオキサゾー
ル−β−カルボリン誘導体の製法。 - 【請求項５】請求項１記載の一般式Ｉの化合物におい
て、式中のＹが基： ［基中Ra、Rb、Rc及びRdは請求項１記載のものである］
を表わす一般式Ｉの化合物を製造するために、一般式I
V: Rb−Ｃ≡N+−O- IV ［式中Rbは請求項１記載のものである］のニトリルオキ
シドを、一般式V: ［式中Ra、Rc、Rd、R4及びR5は前記のものである］の化
合物で環化することを特徴とする、イソオキサゾール−
β−カルボリン誘導体の製法。 - 【請求項６】請求項１記載の一般式Ｉの化合物におい
て、式中のＹが基： （基中Raは請求項１記載のものである）を表わす一般式
Ｉの化合物を製造するために、一般式VI: ［式中Ra、R4及びR5は請求項１記載のものである］の化
合物をエナミノンに変換し、かつヒドロキシル−アミン
−Ｏ−スルホン酸で環化することを特徴とする、イソオ
キサゾール−β−カルボリン誘導体の化合物の製法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK449887A DK449887D0 (da) | 1987-08-28 | 1987-08-28 | Beta-carbolinderivater, deres fremstilling og anvendelse |
| DE3730667.7 | 1987-09-09 | ||
| DE4498/87 | 1987-09-09 | ||
| DE19873730667 DE3730667A1 (de) | 1987-09-09 | 1987-09-09 | Neue ss-carboline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6468370A JPS6468370A (en) | 1989-03-14 |
| JP2690329B2 true JP2690329B2 (ja) | 1997-12-10 |
Family
ID=25859709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63210869A Expired - Lifetime JP2690329B2 (ja) | 1987-08-28 | 1988-08-26 | イソオキサゾール−β−カルボリン−誘導体、その製法及びこれを含有する中枢神経作用剤 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0305322B1 (ja) |
| JP (1) | JP2690329B2 (ja) |
| AU (1) | AU619203B2 (ja) |
| CA (1) | CA1324382C (ja) |
| DE (1) | DE3888428D1 (ja) |
| ES (1) | ES2061716T3 (ja) |
| FI (1) | FI88160C (ja) |
| HU (1) | HU203101B (ja) |
| IE (1) | IE65712B1 (ja) |
| IL (1) | IL87563A (ja) |
| NO (1) | NO167287C (ja) |
| NZ (1) | NZ225959A (ja) |
| PT (1) | PT88351B (ja) |
| RU (1) | RU1836369C (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DE4118741A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| US5543519A (en) * | 1991-06-15 | 1996-08-06 | Schering Aktiengesellschaft | 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents |
| DE4120109A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Schering Ag | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| JP3108483B2 (ja) * | 1991-09-30 | 2000-11-13 | 日清製粉株式会社 | インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 |
| DE4330175A1 (de) * | 1993-08-31 | 1995-03-02 | Schering Ag | Alkoxy-substituierte beta-Carboline |
| US8765735B2 (en) * | 2009-05-18 | 2014-07-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US8927551B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-01-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US9149465B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-10-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
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| FR2953837B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-03-09 | Sanofi Aventis | Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
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|---|---|---|---|---|
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
| DE3240514A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
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