FI88160C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara isoxazolyl- -karboliner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara isoxazolyl- -karboliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI88160C FI88160C FI883963A FI883963A FI88160C FI 88160 C FI88160 C FI 88160C FI 883963 A FI883963 A FI 883963A FI 883963 A FI883963 A FI 883963A FI 88160 C FI88160 C FI 88160C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- methoxymethyl
- general formula
- carboline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
?81 60
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten isoksatsolyyll- 6-karboliinlen valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien β-karboliinijoh-5 dannaisten valmistamiseksi, joiden 3-asemassa on substl-tuentteina isoksatsoli- tai isoksatsoliinijohdannaisla.
EP-A 54 507:ssä selostetaan β-karboliineja, joiden 3-asemassa on substituenttina isoksatsolonitähde. Näiden yhdisteiden affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin on 10 vähäinen.
Nyt on keksitty, että jäljempänä esitetyn kaavan I mukaisilla β-karbolineilla, joiden 3-asemassa on substi-tuentteina isoksatsoli- tai isoksatsoliinitähteitä, on yllättäen suuri spesifinen affiniteetti bentsodiatsepiinire-15 septoreihin, niiden syrjäyttäessä radioaktiivisesti merkittyä flunitratsepaamia bentsodiatsepiini-reseptoreista.
Keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joille on yleiskaava 20 R5 * s » 25 i jossa Y merkitsee tähdettä - 30
/0 N
_Ah 0 “^ —O tai ^_ K.
R
35 88160 2 jolloin R* on vety, C^-alkyyli tai C^-alkoksikarbonyyli, Rb on vety, C1.4-alkyyli, C^-alkoksi, hydroksimetyyli, metoksimetyyli, C^-alkoksikarbonyyli, C3.7-sykloalkyyli tai fenyyli, 5 Rc on vety tai C1.4-alkyyli,
Rd on vety tai yhdessä Rc:n kanssa sidosta ja R* on vety tai C^-alkyyli, R4 on vety, C^-alkyyli tai metoksimetyyli, ja R5 on halogeeni, C^-alkyyli tai ryhmä OR6, jolloin R6 on 10 C^-alkyyli, mahdollisesti halogeenilla substituoitu fenyyli- tai bentsyylitähde, pyratsinyyli tai bromipyridyy-li, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että a) nitriilioksidi, jolla on yleinen kaava *1
20 H
jossa R4:llä ja Rs:llä on edellä mainittu merkitys, ja joka on saatu esimerkiksi vastaavasta karbaldehydioksiimista hydroksaamihappohalogenidin kautta emäksen avulla, sykli-soidaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava 25 R* Rb \ / / c=c x (III) RC ^ X Rd 30 jossa vastineilla Ra, Rb, Rc ja Rd on edellä mainittu merkitys, jolloin mahdollisesti on väliaikaisesti läsnä tosyyliryhmä, yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on ryhmä 88160 3
y N-O
~ir+.
5 *a .* ,*» *
R R
jossa vastineilla Ra, Rb, Rc ja Rd on edellä mainittu merkitys, tai 10 b) nitriilioksidi, jolla on yleinen kaava R*-C=N*-0‘ (IV) jossa R* on C^-alkyyli, ja joka on saatu esimerkiksi 15 vastaavan nitroalkaanin reaktiosta happokloridin tai aryyli-isosyanaatin kanssa emäksen läsnä ollessa, syk-lisoidaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava »5 f* 20 "X>_____
QODJ
H
25 jossa R*:llä ja R9:llä on edellä mainittu merkitys, yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on ryhmä
yO-N
30
Re jossa R* on C^-alkyyli, tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaava "8160 4 • οΠΟί XX n
H
jossa R4:llä ja R5:llä on edellä mainittu merkitys, muute-10 taan enaminoniksi esimerkiksi reaktiolla dialkyyliformami-dialkyyliasetaalin kanssa ja syklisoidaan hydroksyyliamii-ni-O-sulfonihapon kanssa yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jossa Y on ryhmä
/0-M
15 X
x_1 .
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä substituentteja R5 voi olla 5-, 6-, 7- ja/tai 8-asemassa yksi tai kaksi, jol-20 loin substituentit ovat ensisijaisesti 5- tai 6-asemassa.
Ci.j-alkyylillä tarkoitetaan kulloinkin suoraa tai sivuketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, esimerkkeinä mainittakoon metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli, butyyli, sek.butyyli, tert.butyyli, isobutyyli, 25 pentyyli ja heksyyli, jolloin ensisijaisina on pidettävä C1_4-alkyylejä.
Sykloalkyylitähteenä Rb mainittakoon esimerkiksi syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli.
: 30 Halogeenilla tarkoitetaan aina fluoria, klooria, bromia tai jodia, jolloin ensisijaisia ovat kloori ja bromi .
Keksinnön mukaisessa menetelmässä yleiskaavan II ja IV mukaisten yhdisteiden sykloadditio tapahtuu 0 - 40 -: 35 °C:n lämpötiloissa aproottisessa liuottimessa ja on yleen- 5 38160 sä päättynyt 4-20 tunnin kuluttua. Aproottlslksl liuot-timiksi soveltuvat allfaattlset ja sykliset eetterit, kuten dletyylleetteri, tetrahydrofuraani, dioksaanl, haloge-noidut hiilivedyt, kuten dikloorietaani, metyleenikloridi, 5 kloroformi, hiilivedyt, kuten heksaani, pentaani ja dime-tyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi jne.
Jos lähtöyhdisteet ovat kaasun muodossa, kuten esimerkiksi asetyleeni, reaktiossa on edullista käyttää vastaavia nestemäisiä yhdisteitä, joissa on sen jälkeen hel-10 posti lohkeava ryhmä. Helposti lohkeavaksi ryhmäksi soveltuu esimerkiksi trialkyylisilyyli-ryhmä.
Lohkaisu tapahtuu ennen reaktioseoksen jatkokäsittelyä tunnetuin menetelmin, kuten esimerkiksi lisäämällä emäksiä huoneen lämpötilassa. Sopivia emäksiä ovat esimer-15 kiksi aikaiihydroksidit ja -alkoholaatit, kuten natrium-tai kaliumhydroksidi, -metylaatti tai -etylaatti tai fluo-ridit, kuten cesiumfluoridi tai tetra-n-butyyli-ammonium-fluoridi.
Haluttaessa reaktiossa voidaan käyttää myös subs-20 tituoitua B-karboliinia, jonka 9-asemassa on suojaryhmä, kuten tosyyliryhmä. Tämä suojaryhmä lohkaistaan, kuten edellä on selostettu reaktioseoksen jatkokäsittelyn yhtey-, dessä tai sen jälkeen käsittelemällä alkalialkoholaateil- “I la.
... 25 Jos keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan me- netelmämuunnelman c) mukaisesti, voidaan menetellä esimerkiksi menetelmän mukaisesti, jota ovat selostaneet J. Lin, S.A. Lang, J. Org. Chem. 1980, 4 857, muodostamalla ensin enaminoni, joka syklisoidaan yleensä jatkokäsittelemättä 30 hydroksyyliamiini-O-sulfonihapon kanssa. Reaktio suoritetaan lämpötilavälillä huoneen lämpötila - 100 *C lisätyn liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Enaminonin muodostamiseksi lisätään esimerkiksi dialkyyliformamidialkyyli-asetaalia tai aminaaliesteriä. Syklisointi voidaan suorit-35 taa proottisissa liuottimissa, kuten alkoholeissa, esimer- 6 38160 kiksi metanolissa, etanolissa, propanolissa jne., ja on päättynyt 1-24 tunnin kuluttua.
Lähtöyhdisteiden valmistus on tunnettua tai tapahtuu tunnetuin menetelmin.
5 Nitriilioksidien valmistus tapahtuu esimerkiksi lohkaisemalla halogeenivetyä hydroksaamihappohalogenideis-ta emäksillä, kuten natrium- tai kaliumalkoholaateilla, trialkyyliamiineilla, HUnig'in emäksellä, DBU:lla tai diatsabisyklo-oktaanilla, huoneen lämpötilassa. Hydroksaa-10 nihappohalogenideja saadaan esimerkiksi antamalla vastaa vien oksiimien reagoida N-bromisukkinimidin, N-kloorisuk-kinimidin, tert. -butoksikloriitin tai Na-hypohalogenidin kanssa edellä mainituissa aproottisissa liuottimissa (R. Annunziata ym., J. chem. Soc. Chem. Comm. 1987, 529, K. 15 Larsen ym., Tetr. 1984, 2 985).
Nitriilioksideja voidaan saada myös lohkaisemalla muodollisesti vettä vastaavista nitroyhdisteistä antamalla reaktion tapahtua happokloridin tai aryyli-isosyanaa-tin kanssa emäksen, kuten trialkyyliamiinin tai alkoholaa-20 tin, läsnäollessa edellä mainituista aproottisissa liuottimissa lämpötiojen ollessa välillä -10 °C - 40 "C (K. Harada ym., Chem. Pharm. Bull. Jpn 1980, 3 296, H. Kawa-kami ym., Chem. Lett. 1987, 85).
Lähtöaineiden valmistusta on selostettu esimerkik-25 si julkaisuissa EP-A 54 507, EP-A 218 541, EP-A 130 140 ja EP-A 237 467.
Uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti vaikuttavia aineita, jotka mm. johtuen vaikutuksestaan keskushermostosysteemiin ovat merkittäviä ja 30 soveltuvat etenkin hermostolääkkeinä ihmisten lääkintään. Koska keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei ainoastaan ole suuri spesifinen affiniteetti bentsodiat-sepiini-reseptoreihin vaan myöskin toksisuus on hyvin vähäinen, ne omaavat erityisen edullisen terapeuttisen in-35 deksin. Samanaikaisesti metabolinen stabilisuus on tunnet-
7 8 8 HO
tuihin β-karboliineihin verrattuna selvästi parempi. Yllättävän hyvän tehonsa perusteella PTZ-kouristustestissä keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat erityisesti epilepsian ja tuskan hoitamiseen.
5 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden selvästi voimakkaampi kyky syrjäyttää 3H-flunitratsepaamia bentsodiatsepiinireseptoreista verrattuna EP-julkaisusta 54 507 tunnettuun, rakenteeltaan läheiseen isoksatsolijohdannaiseen käy ilmi taulukosta 1.
10 TAULUKKO 1 ” ...
I Xk
H
20 ---- „5 3H-flunitratsepaamin b R R sitominen_ K in vitro in vivo . JC50 ng/ml ED50 mg/t<g ch2°ch3 5-bentsyylioksi ch qch 0,41 0,96 ‘25 h 5-bentsyylioksi Ch2och3 0.35 0.61 ch3 s-ch3 ch2och3 0.23 1.5 ^ 5-(5-Br-Py^dyyli- CH20CH3 0 15 H 6-Br H 3.7 9.6 . 30 —:----- .: EP-5 * 507 156 100 35 8 88160
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan farmaseuttisten valmisteiden formuloimiseksi, esimerkiksi suun kautta tai parenteraalisesti tapahtuvaa käyttöä varten, käyttää sinänsä tunnettujen galeenisten menetel-5 mien mukaisesti.
Apuaineiksi farmaseuttisten valmisteiden formuloimiseksi sisäisesti tai parenteraalisesti tapahtuvaa käyttöä varten soveltuvat sellaiset fysiologisesti hyväksyttävät orgaaniset ja epäorgaaniset kantaja-aineet, jotka 10 kaavan I mukaisten yhdisteiden suhteen ovat inerttejä.
Kantaja-aineina mainittakoon esimerkiksi: vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhyd-roksietoksyloitu risiiniöljy, gelatiinit, laktoosi, amy-loosi, magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahappo-15 mono- ja diglyseridit, pentaerytritolirasvahappoesterit, hydroksimetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni.
Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja/tai niitä voidaan sekoittaa apuaineiden, kuten voiteluaineiden, säilytysaineiden, stabilisaattorien, kostutusainei-20 den, emulgaattorien, puskuriaineiden ja väriaineiden kanssa.
Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat erityisesti injektioliuokset tai suspensiot, erityisesti aktiivisten yhdisteiden vesiliuokset polyhydroksietoksyloidussa ri-: 25 siiniöljyssä.
Kantajasysteemeinä voidaan käyttää myös pinta-ak-tiivisia apuaineita, kuten sappihappojen tai eläin- tai kasvis-fosfolipidien suoloja, mutta myös niiden seoksia samoin kuin rasvahiukkasia tai niiden aineosia.
30 Oraaliseen käyttöön soveltuvat erityisesti table tit, lääkerakeet tai kapselit, joissa on talkki- ja/tai hiilivetykantajia tai -sideaineita, kuten esimerkiksi laktoosia, maissi- tai perunatärkkelystä. Käyttö voi tapahtua myös nestemäisessä muodossa, kuten esimerkiksi mehuna, - 35 johon lisätään mahdollisesti makeutusainetta.
88160 9
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet saatetaan annosyksikön muotoon, joka sisältää 0,05 - 100 mg aktiivista ainetta fysiologisesti hyväksyttävässä kantajassa. Yhdisteitä käytetään annoksena 0,1 - 300 mg/päivä, 5 ensisijaisesti 0,1-30 mg/päivä, erityisen ensisijaisesti 1-20 mg/päivä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää.
Lähtöyhdlsteiden valmistus 10 6-bentsyylioksi-4-metokslmetyyli-S-karboliinl-3- karbaldehydi
Suspensioon, jossa on 24,3 g (60 mmol) 6-bentsyyli-oksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoiso-propyyliesteriä 25 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisätään 15 ml 15 klooritrimetyylisilaania ja 48 ml trietyyliamiinia. Reak- tioseosta lämmitetään tunnin ajan 50 °C:ssa ja sitten se konsentroidaan puoleen tilavuudestaan. Sen jälkeen reak-tioseos jäähdytetään -78 °C:seen ja typen suojaamana lisätään 1/2 tunnin aikana 100 ml DIBAH:ta (1-mol. tolueeni-20 liuosta) ja sekoitetaan edelleen puoli tuntia -78 *C:ssa. Sitten lisätään 10 ml etanolia ja lämmitetään huoneen läm-... pötilaan. Lisätään 200 ml 0,5-mol. natriumhydroksldiliuos- ta ja 200 ml etanolia ja sekoitetaan yön ajan. Sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä, kuivataan ja käytetään 25 enempää puhdistamatta seuraavassa reaktiovalheessa.
Samalla tavalla valmistetaan: B-karboliini-3-karbaldehydiä.
6-bentsyylloksi-4-metokslmetyyli-B-karboliini-3- karbaldehydlokslimi 30 13,5 g 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-B-karbo- liini-3-karbaldehydiä liuotetaan 150 ml:aan kuivaa DMF:a ja lisätään 6 g hydroksyyliamiinihydrokloridia ja liuos, jossa on 6 g kallumhydroksidia 30 ml:ssa etanolia. Reak-tioseosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, f 35 suodatetaan ja jäännös pestään 2 x 20 ml:11a DMF:a. DMF- 88160 ίο fraktioon lisätään 200 ml jäävettä, sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan.
Saanto 9,6 g.
Samalla tavalla valmistetaan: 5 6-(2-pyratsinyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karbo- 11ini-3-karbaldehydloksi imia 6-(4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3-karbaldehydioksiimia 6-(2-pyridyylioksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-10 3-karbaldehydioksiimia 6-metyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karbal- dehydioksiimia 6-( 5-bromipyrid-2-yyli )-4-metoksimetyyli-B-karbo-liini-3-karbaldehydioksiimia 15 6-bentsyylioksi-4-metyyli-B-karboliini-3-karbal- dehydioksllmia.
5-bentsyylioksl-4-metokslmetyyli-9-tosyyll-B-kar- boliini-3-karbaldehydioksllml 500 mg 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-20 B-karbolllnl-3-karbaldehydlä lämmitetään 15 ml:ssä etano lia 70 eC:seen, lisätään 84 mg hydroksyyliamiinihydroklo-ridia 10 ml:ssa etanolia ja lämmitetään 1,5 tuntia 70 *C:~ ssa. Tämän jälkeen konsentroidaan 5 ml:ksi ja lisätään 40 ml:aan vettä ja imetään kuiviin. Jäännöstä (450 mg) käyte-25 tään kuivaamisen jälkeen enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
Samalla tavalla valmistetaan: 5-isopropoksi-4-metyyll-9-tosyyli-B-karbollini- 3-karbaldehydioksiimia 30 5-(4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-B- karboliini-3-karbaldehydioksiimia 5-(2-pyratsinyylioksi)-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-B-karbolilni-3-karbaldehydloksilmia 5-( 5-bromi-2-pyridinyylioksi )-4-metoksimetyyli-9-35 tosyyli-B-karboliini-3-karbaldehydioksiimia 11 δ 8 1 6 ϋ 6,7-dimetoksi-4-etyyli-9-tosyyli-fl-karboliini-3-karbaldehydioksiimia.
3-asetyyll-5-bentsyylloksl-4-metokslmetyyll-9- tosyyli-e-karbollini 5 3,3 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-9-tosyyli- S-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriäsuspendoidaan 25 ml:aan abs. THF:a ja jäähdytetään N2-atmosfäärin suojaamana -60 °C:seen. Tähän suspensioon lisätään tipoittain 5,2 ml 1,5-mol. metyylilltlumin eetteriliuosta ja sen jäl-10 keen sekoitetaan 2 tuntia -60 °C:ssa. Huoneen lämpötilaan lämmittämisen jälkeen reaktioseokseen lisätään kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja uutetaan etikkaesterillä. Raaka tuote puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä seoksella tolueeni + etikkaesteri -95+5.
15 3-asetyyli-6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-B- karboliini
Seokseen, jossa on 3,70 g (22 mmol) metaanisulfii-ni-p-toluididia 100 ml:ssa kuivaa THF:a, lisätään tipoittain -78 °C:ssa N2-atmosfäärin suojaamana 45 mmol n-butyy-20 lilitiumia 10 minuutin aikana. Siihen lisätään 5,58 g (10 mmol) 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-8-karbo-liini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä liuotettuna 50 ml:aan kuivaa THF:a. Reaktioseos muuttuu tummansiniseksi. Sen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan -78 *C:ssa, kaadetaan 25 veteen ja uutetaan eetterillä. Eetteri imetään pois ja Jäljelle jäävä öljy liuotetaan 100 ml:aan metanolia. Sitten lisätään 5 g K0H:a ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään jäävettä ja sakka suodatetaan erilleen. Saanto 3,5 g.
-.· 30 Raaka tuote puhdistetaan kromatografoimalla sili kageelillä etikkaesterillä. Saanto 2,80 g.
Esimerkki 1 6-bentsyylioksi-3-( 3-isoksatsolyyli )-4-metoksime-tyyli-8-karboliini 35 0,55 g (1,5 mmol) 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli- 12 88160 B-karboliini-3-karbaldehydioksiimia liuotetaan 30 ml:aan kuivaa DMF:a ja lisätään 0,3 g (1,7 mmol) N-bromisukkin-imidiä (liuotettuna 5 ml:aan DMF:a). Reaktioseosta sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten siihen 5 lisätään 1,5 ekv. trimetyylisilyyliasetyleeniä ja 1 ml trietyyliamiinia. 4 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa siihen lisätään 5 ml 1-mol. natriumhydroksi-diliuosta ja sen jälkeen sekoitetaan edelleen tunnin ajan. Liuos kaadetaan jääveteen ja uutetaan etikkaesterillä. Or-10 gaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin imetään pois. Saatu tuote puhdistetaan kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä etikkaesterin ollessa eluointi-aineena. Sulamispiste 123 - 126 °C.
Esimerkki 2 15 6-bentsyylioksi-3-(5-etoksi-3-isoksatsolyyli)-4- metoksimetyyli-B-karboliini 1,1 g (3,0 mmol) 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karbaldehydioksiimia liuotetaan 40 ml: aan kuivaa DMF:a ja lisätään 0,56 g (3,1 mmol) N-bromisuk-20 kinimidiä (liuotettuna 5 ml:aan DMF:a). Reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään 1,5 ekv. etoksiasetyleenlä ja 2 ml trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan jääveteen ja uutetaan 25 etikkaesterillä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, liuotin imetään pois ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä etikkaesterillä. Sulamispiste: 139 - 140 °C.
Samalla tavalla valmistetaan: 30 6-bentsyylioksi-3-(5-hydroksimetyyli-3-isoksatso- lyyli)-4-metoksimetyyli-6-karboliinia hydroksimetyyliase-tyleenin kanssa, sulamispiste: 220 - 221 eC, 6-bentsyylioksi-3-(5-metoksimetyyli-3-isoksatso-lyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliinia metoksimetyyli-ase-35 tyleenin kanssa, sulamispiste: 89 - 90 eC.
88160 13
Propargyylihappoetyyliesterin kanssa saadaan kolonnissa kromatografoimalla 6-bentsyylioksi-3-(5-karbetoksi- 3- isoksatsolyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliinia,sulamispiste 202 - 203 “C, ja 5 6-bentsyylioksi-3-(4-karbetoksi-3-isoksatsolyyli)- 4- metoksimetyyli-B-karboliinia, sulamispiste: 145 - 146 eC, 6-bentsyylioksi-3-( 4-karbetoksi-4,5-dihydro-3-isoksatsolyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliiniaakryylihap-poetyyliesterin kanssa, sulamispiste: 183 °C, 10 6-bentsyylioksi-3-( 4-karbetoksi-4, 5-dihydro-4-me- tyyli-3-isoksatsolyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliinia metakryylihappoetyyliesterin kanssa, sulamispiste: 187 -189 *C, 6-bentsyylioksi-3-(5-etoksi-4,5-dihydro-3-isoksat-15 solyyli)-4-metoksimetyyli-8-karboliinia vinyylietyylieet- terin kanssa, sulamispiste: 149 - 150 °C, 6-bentsyylioksi-3-( 5-metyyli-3-isoksatsolyyli )-4-metoksimetyyli-B-karboliinia, sulamispiste: 160 - 162 °C, 6-( 2-pyratsinyylioksi )-3-( 5-metoksimetyyli-3-isoks-20 atsolyyli)-4-metoksimetyyli-8-karboliinia, sulamispiste: 184 eC, 6-metyyli-3-( 5-metyyli-3-isoksatsolyyli )-4-metoksi-metyyli-fl-karboliinia, sulamispiste: 178 ®C, 6-metyyli-3-(5-metoksimetyyli-3-isoksatsolyyli)-4-25 metoksimetyyli-8-karboliinia, sulamispiste: 160 eC, 6-(5-bromipyrid-2-yyli)-oksi-4-metoksimetyyli-3(3-isoksatsolyyli)-8-karboliinia, sulamispiste: 203 *C, 6- ( 5-bromipyrid-2-yyli)-oksi-3-(5-metyyli-3-iso-ksatsolyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliinia, sulamispis-30 te: 197 - 198 eC, 6-( 5-bromipyrid-2-yyli )-oksi-3-( 5-metoksime tyyli- 3-isoksatsolyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliinia,sulamispiste: 164 “C,
6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-(5-isopropyyli-35 3-isoksatsolyyli )-B-karboliinia, sulamispiste 125 - 126 °C
ι« 88160 (isopropanoli), 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-(5-syklopentyy-li-3-isoksatsolyyli)-B-karboliinia, sulamispiste: 128 - 129 “C (isopropanoli/heksaani), 5 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-(5-etoksimetyy- li-3-isoksatsolyyli)-B-karboliinia, 6-bentsyylioksi-4-metyyli-3-( 5-etoksimetyyli-3-iso-ksatsolyyli)-B-karboliinia, ja 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-(5-fenyyli-3-10 isokstatsolyyli)-B-karboliinia, sulamispiste; 173 - 175 eC (metyleenikloridi).
Esimerkki 3 6-bromi-3-(3-isoksatsolyyli)-B-karboliini 1,05 (5 mmol) B-karboliini-3-karbaldehydioksiimia 15 suspendoidaan 50 ml:aan kuivaa THF:a ja 0 ®C:ssa lisätään 1,8 g N-bromi-sukkinimidiä 20 ml:ssa kuivaa THF:a. Reak-tioseos lämmitetään huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen sekoitetaan 95 tuntia ja lisätään 1,5 ekv. trimetyylisi-lyyliasetyleeniä ja 2 ml trietyyliamiinia. Seosta sekoite-20 taan yön ajan, kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin imetään pois. Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 10 ml:aan DMF:a ja lisätään 10 ml natriumhydroksidl-liuosta (1-mol.). Reaktioseosta sekoitetaan yön ajan huo-25 neen lämpötilassa, kaadetaan veteen ja uutetaan etikka-esterillä. Saatu tuote puhdistetaan kromatografoimalla kolonnissa etikkaesterin ollessa eluenttina. Sulamispiste: 292 - 293 eC.
Esimerkki 4 30 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-(3-isoksatsoljy- li)-B-karboliini
Seokseen, jossa on 103 mg 5-bentsyylioksi-4-metok-simetyyli-9-tosyyli-B-karboliini-3-karbaldehydioksiimia 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 22 mg N-kloorisukkin-35 imidiä ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa.
is 8 81 60
Sen jälkeen lisätään 30 mg trimetyylisilyyliasetyleeniä ja 0,13 ml trietyyliamiinia ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään 1 ml 1-norm. natronli-peää ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, kaa-5 detaan 25 ml:aan vettä, uutetaan 25 ml:11a metyleeniklori-dia ja orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä kuumennetaan palautusjähdyttäen 15 ml:ssa metanolia 54 mg:n kanssa natriummetylaattia 1,5 tuntia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 10 25 ml:aan vettä ja uutetaan etikkaesterillä. Kuivaamisen ja suodattamisen jälkeen orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä to-lueeni-etikkaesterin (1:1) ollessa eluenttina.
Esimerkki 5 15 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-(5-metoksime- tyyli-3-isoksatsolyyli)-e-karboliini Seokseen, jossa on 155 mg 5-bentsyylioksi-4-metok-simetyyli-9-tosyyli-B-karboliini-3-karbaldoksiimihydroklo-ridia 6 mlrssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään 20 tipoittain 1,4 ml natriumhypokloridi-liuosta huoneen lämpötilassa suojakaasun suojaamana. Sekoitetaan oksilmin katoamiseen saakka (DC-kontrolli) tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten lisätään tipoittain 210 mg metyylipropar-gyylieetteriä ja sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilas-'•'25 sa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös jaetaan etikkaesteriin ja veteen liukeneviin osiin ja orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 8 ml:aan metanolia, lisätään 54 mg natriummetylaattia ja kuumennetaan palau--.· 30 tusjäähdyttäen tunnin ajan. Kuiviin haihduttamisen ja etikkaesteriin ja väkevään keittosuolaliuokseen liukeneviin osiin jakamisen jälkeen orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä tolueeni-etikkaesteriseoksella 1:1. 35 Vastaavat fraktiot yhdistetään ja kiteytetään etikkaeste- 88160 16 ristä. Saadaan 70 mg tuotetta, jonka sulamispiste on 133 -135 *C (etikkaesteristä).
Samalla tavalla valmistetaan: 5-(4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-3-(5-metoksi-5 metyyli-3-lsoksatsolyyli)-S-karboliinia, jonka sulamispiste on 176 - 117 eC (isopropanoli), 5-isopropoksi-4-metyyli-3-(5-metoksimetyyli-3-iso-ksatsolyyli)-S-karboliinia, jonka sulamispiste on 159 -160 eC (isopropanoli), 10 6,7-dimetoksi-4-etyyli-3-( 5-metoksiraetyyli-3-iso- ksatsolyyli)-8-karboliinia, jonka sulamispiste on 182 -183 °C (isopropanoli), 5-( 2-pyratsinyylioksi)-4-metoksimetyyli-3-(5-me-toksimetyyli)-3-isoksatsolyyli)-8-karboliinia, 15 5-( 5-bromi-2-pyridinyylioksi )-4-metoksimetyyli-3- (5-metoksimetyyli-3-isoksatsolyyli)-β-karboliinia, ja 5- (4-fluoribentsyyli)-4-metoksimetyyli-3-(5-metok-simetyyli-3-isoksatsolyyli-8-karboliinia, jonka sulamispiste on 146 - 147 °C.
20 Esimerkki 6 6- bentsyylioksi-3-( 3-metyyli-5-isoksatsolyyli )-4- metoksimetyyli-8-karboliini
Seokseen, jossa on 340 mg nitroetaania 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliasetamidia, lisätään 4,5 ml 1-norm. nat-25 riummetylaatin metanoliliuosta ja jäähdytetään jäähautees-sa 5 °C:seen. Tähän lisätään peräkkäin 0,32 ml asetyyli-kloridia ja 510 ml 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-ety-nyyli-8-karboliinia.
16 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpöti-30 lassa lisätään vielä 3 ekvivalenttia 1-norm. natriummety-laatin metanoliliuosta, nitroetaania ja asetyylikloridia ja sekoitetaan uudelleen 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämä lisäys toistetaan, ja kaikkiaan 3 päivän kuluttua lisätään 100 ml vettä ja sekoitetaan vielä kerran yön ajan : 35 huoneen lämpötilassa. Reaktioseos uutetaan etikkaesteril- 8 81 60 17 lä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.
Kromatografoinnin jälkeen silikageelillä etikka-esterillä saadaan 130 ml 6-bentsyylioksi-3-(3-metyyli-5-5 isoksatsolyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliinia, jonka su lamispiste on 202 - 203 eC.
Esimerkki 7 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-(5-isoksatso- lyyli)-B-karboliini 10 500 ml 3-asetyyli-6-bentsyylioksi-4-metoksimetyy- li-B-karboliinia sekoitetaan 5 ml:ssa N,N-dimetyyliform-amididietyyliasetaalia 100 °C:ssa yön ajan. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan enempää puhdistamatta 20 ml:aan absoluuttista etanolia, lisätään 600 mg hyd-15 roksyyliamiini-O-sulfonihappoa 5 ml:ssa metanolia ja sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Trietyyliamiinil-la neutraloinnin jälkeen reaktioseosta sekoitetaan yön ajan, kaadetaan veteen ja uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 20 kuiviin vakuumissa. Silikageelillä kromatografoinnin jälkeen asetoni-trietyyliamiini-seoksen 10:1 ollessa eluent-tina, saadaan 130 mg 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-(5-isoksatsolyyli)-B-karboliinia, jonka sulamispiste on 125 - 126 *C.
Claims (7)
18 «58160 Patentt ivaat imus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-isoksatsolyyli-ö-karboliinien valmistamiseksi, joilla on 5 yleinen kaava H jossa Y merkitsee tähdettä ^ o N 15 /N-o X, ~<* tai I y\ \ d * «c «" R 20 jolloin R* on vety, C1.4-alkyyli tai C^-alkoksikarbonyyli, Rb on vety, C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi, hydroksimetyyli, metoksimetyyli, C1.4-alkoksikarbonyyli, C3.7-sykloalkyyli tai fenyyli, R' on vety tai C1.4-alkyyli,
25 Rd on vety tai yhdessä R°:n kanssa sidosta ja Re on vety tai Cx.4-alkyyli, R4 on vety, C^-alkyyli tai metoksimetyyli, ja R5 on halogeeni, C1.4-alkyyli tai ryhmä OR6, jolloin R6 on C1.4-alkyyli, mahdollisesti halogeenilla substituoitu fe-30 nyyli- tai bentsyylitähde, pyratsinyyli tai bromipyridyy-li, tunnettu siitä, että 19 881 60 a) nitriilioksidi, jolla on yleinen kaava R5 R* V\_/k/5"*'0' (οζχ? N\ H jossa R*:llä ja R5:llä on edellä mainittu merkitys, ja joka 10 on saatu esimerkiksi vastaavasta karbaldehydioksiimista hydroksaamihappohalogenidin kautta emäksen avulla, sykli-soidaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava »* v Rb N /
15. C=C v (III) RC X X Rd jossa vastineilla R“, Rb, Rc ja Rd on edellä mainittu merkitys, jolloin mahdollisesti on väliaikaisesti läsnä 20 tosyyliryhmä, yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on ryhmä /N- ,. 25 e* Rd *.'.*> * jossa vastineilla R“, Rb, Rc ja Rd on edellä mainittu merkitys, tai b) nitriilioksidi, jolla on yleinen kaava ; . r 30 R*-C=N*-0* (IV) jossa R“ on C1.4-alkyyli, ja joka on saatu esimerkiksi vastaavan nitroalkaanln reaktiosta happoklorldin tai 35 aryyli-isosyanaatin kanssa emäksen läsnä ollessa, syk- 88160 20 lisoidaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava H jossa R*:llä ja R5:llä on edellä mainittu merkitys, ylei-10 sen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on ryhmä >,0-N
15 Re jossa R® on Cx_4-alkyyli, tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaava R5 0 H 25 jossa R4:llä ja R5:llä on edellä mainittu merkitys, muutetaan enaminoniksi esimerkiksi reaktiolla dialkyyliformami-dialkyyliasetaalin kanssa ja syklisoidaan hydroksyynamiini -O-sulfonihapon kanssa yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteeksi, jossa Y on ryhmä 30 /0-N N_1 . 21 881 60 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 3-isoxazolyl-B-karboliner med den allmänna for-5 meln »5 · 10 nN/ X/ H i vilken Y betyder resten s N 0 _ 15 —A * \ d eller -1 « e „b » R R e R 20 varvid R* är väte, C^-alkyl eller C1.4-alkoxlkarbonyl, Rb är väte, Cx.4-alkyl, C1.4-alkoxi, hydroximetyl, metoxi-metyl, C1.4-alkoxikarbonyl, C3_7-cykloalkyl eller fenyl, Rc är väte eller C^-alkyl, Rd är väte eller tlllsammans med Rc betyder en blndning och
25 R* är väte eller C^-alkyl, R4 är väte, Cl.4-alkyl eller metoximetyl, och R5 är halogen, Cl.4-alkyl eller gruppen OR6, varvid R6 är C1.4-alkyl, en eventuellt med halogen substituerad fenyl-eller bensylrest, pyrazinyl eller brompyridyl, : : 30 kännetecknat därav, att 88160 22 a) en nitriloxid med den allmänna formeln • "ΐσέ'" - H i vilken R4 och R5 har den ovannämnda betydelsen, och som 10 har erhällits till exempel frän en motsvarande karbalde-hydoxlm via hydroxamsyrahalogenid med hjälp av en bas, cykliseras med en förening med den allmänna formeln «a Rb \ r /
15. C=C v (III) *C ^ i vilken symbolerna Ra, Rb, R° och Rd har den ovannämnda betydelsen, varvid en tosylgrupp eventuellt tillfälligt är 20 närvarande, tili en förening enligt den allmänna formeln I, i vilken Y är gruppen " »c «b i vilken symbolerna Ra, Rb, Rc och Rd har den ovannämnda betydelsen, eller b) en nitriloxid med den allmänna formeln 30 R*-CsN*-0‘ (IV) i vilken R* är C^-alkyl, och som har erhällits tili exempel frän reaktionen mellan en motsvarande nitroalkan 35 med en syraklorid eller arylisocyanat i närvaro av en bas, 88160 23 cykliseras med en förening med den allmänna formeln r5 R4 Xx\_^vc=-c-H H\ H i vilken R4 och R5 har den ovannämnda betydelsen, tili en 10 förening enligt den allmänna formeln I, i vilken Y är gruppen /0-H 15 e R i vilken R* är Cj.^-alkyl, eller c) en förening med den allmänna formeln R5 R* o
20. I II : " H 25 i vilken R4 och R5 har den ovannämnda betydelsen, för-vandlas tili en enaminon tili exempel genom en reaktion med en dialkylformamidalkylacetal och cykliseras med hyd-roxylamin-O-sulfonsyra tili en förening enligt den all-30 männa formeln I, i vilken Y är gruppen /0-N “C_l.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK449887A DK449887D0 (da) | 1987-08-28 | 1987-08-28 | Beta-carbolinderivater, deres fremstilling og anvendelse |
| DK449887 | 1987-08-28 | ||
| DE19873730667 DE3730667A1 (de) | 1987-09-09 | 1987-09-09 | Neue ss-carboline |
| DE3730667 | 1987-09-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883963A0 FI883963A0 (fi) | 1988-08-26 |
| FI883963A FI883963A (fi) | 1989-03-01 |
| FI88160B FI88160B (fi) | 1992-12-31 |
| FI88160C true FI88160C (fi) | 1993-04-13 |
Family
ID=25859709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883963A FI88160C (fi) | 1987-08-28 | 1988-08-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara isoxazolyl- -karboliner |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4933345A (fi) |
| EP (1) | EP0305322B1 (fi) |
| JP (1) | JP2690329B2 (fi) |
| AU (1) | AU619203B2 (fi) |
| CA (1) | CA1324382C (fi) |
| DE (1) | DE3888428D1 (fi) |
| ES (1) | ES2061716T3 (fi) |
| FI (1) | FI88160C (fi) |
| HU (1) | HU203101B (fi) |
| IE (1) | IE65712B1 (fi) |
| IL (1) | IL87563A (fi) |
| NO (1) | NO167287C (fi) |
| NZ (1) | NZ225959A (fi) |
| PT (1) | PT88351B (fi) |
| RU (1) | RU1836369C (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4118741A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| US5543519A (en) * | 1991-06-15 | 1996-08-06 | Schering Aktiengesellschaft | 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents |
| DE4120109A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Schering Ag | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| JP3108483B2 (ja) * | 1991-09-30 | 2000-11-13 | 日清製粉株式会社 | インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 |
| DE4330175A1 (de) * | 1993-08-31 | 1995-03-02 | Schering Ag | Alkoxy-substituierte beta-Carboline |
| US8927551B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-01-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US9149465B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-10-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US8765735B2 (en) * | 2009-05-18 | 2014-07-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| FR2953838B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-02-24 | Sanofi Aventis | Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| FR2953837B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-03-09 | Sanofi Aventis | Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| US10947253B2 (en) | 2019-08-05 | 2021-03-16 | Ankh Life Sciences Limited | Fused polycyclic dimers |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3240514A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1988
- 1988-08-25 IL IL87563A patent/IL87563A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 AU AU21500/88A patent/AU619203B2/en not_active Ceased
- 1988-08-26 FI FI883963A patent/FI88160C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 JP JP63210869A patent/JP2690329B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-26 NO NO883833A patent/NO167287C/no unknown
- 1988-08-26 CA CA000575859A patent/CA1324382C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-26 RU SU884356349A patent/RU1836369C/ru active
- 1988-08-26 PT PT88351A patent/PT88351B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 HU HU884467A patent/HU203101B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 IE IE260088A patent/IE65712B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-27 EP EP88730193A patent/EP0305322B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-27 DE DE88730193T patent/DE3888428D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-27 ES ES88730193T patent/ES2061716T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-29 US US07/237,368 patent/US4933345A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-29 NZ NZ225959A patent/NZ225959A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ225959A (en) | 1991-02-26 |
| NO167287B (no) | 1991-07-15 |
| DE3888428D1 (de) | 1994-04-28 |
| FI88160B (fi) | 1992-12-31 |
| FI883963A (fi) | 1989-03-01 |
| IL87563A (en) | 1993-08-18 |
| AU619203B2 (en) | 1992-01-23 |
| NO167287C (no) | 1991-10-23 |
| IL87563A0 (en) | 1989-01-31 |
| IE65712B1 (en) | 1995-11-15 |
| EP0305322A2 (de) | 1989-03-01 |
| PT88351A (pt) | 1989-06-30 |
| IE882600L (en) | 1989-02-28 |
| CA1324382C (en) | 1993-11-16 |
| US4933345A (en) | 1990-06-12 |
| JPS6468370A (en) | 1989-03-14 |
| RU1836369C (ru) | 1993-08-23 |
| NO883833D0 (no) | 1988-08-26 |
| FI883963A0 (fi) | 1988-08-26 |
| EP0305322B1 (de) | 1994-03-16 |
| NO883833L (no) | 1989-03-01 |
| EP0305322A3 (en) | 1990-04-04 |
| HUT48244A (en) | 1989-05-29 |
| ES2061716T3 (es) | 1994-12-16 |
| HU203101B (en) | 1991-05-28 |
| JP2690329B2 (ja) | 1997-12-10 |
| PT88351B (pt) | 1995-03-31 |
| AU2150088A (en) | 1989-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU703041B2 (en) | Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof | |
| FI88160C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara isoxazolyl- -karboliner | |
| KR100295128B1 (ko) | 인돌로일구아니딘유도체 | |
| EP1560821B1 (en) | Antibacterial agents | |
| WO2001014378A1 (fr) | DERIVES DE PYRROLOTRIAZINE A ACTIVITES INHIBANT sPLA¿2? | |
| WO1999059999A1 (fr) | DERIVES DE LA PYRROLO[1,2-B] PYRIDAZINE, A EFFET INHIBITEUR SUR LE sPLA¿2? | |
| CA2900695A1 (en) | Heterocyclic amides as kinase inhibitors | |
| AU1081700A (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| CN101321726A (zh) | 新型稠合吡咯衍生物 | |
| HUT59403A (en) | Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0070562B1 (en) | Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6337342B1 (en) | Bis-aryl or heteroaryl indoles | |
| DK169131B1 (da) | Heteroaryloxy-beta-carbolinderivater, fremgangsmåde og fremstillling heraf samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel | |
| CZ347592A3 (en) | Cephalosporin derivatives, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| US5948907A (en) | Synthesis of bisindolylmaleimides | |
| US5698555A (en) | Hetaryloxy-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents | |
| WO2004016596A1 (en) | Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders | |
| EP0197230B1 (fr) | Imidazo /1,2-a/ pyrimidines et leurs sels avec les acides, procédé et intermédiaires de préparation, application comme médicaments et compositions les renfermant | |
| KR100632331B1 (ko) | 피롤리진의 항염증성 옥소 유도체 및 히드록시 유도체, 및그들의 제약 용도 | |
| Suzanne et al. | General synthesis of: 5‐substituted‐3‐acyl‐4‐carbethoxypyrazoles 3, 6‐subslituted‐5‐carbethoxy‐4 (h) pyridazinones and 3, 7‐substitutedpyrazoio [3, 4‐d] pyridazine‐4 (5h) ones via reactions between 2‐hydroxy, methoxy, and acetoxy‐3 (2h) furanones and hydrazine | |
| CZ180793A3 (en) | Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives | |
| WO2022134837A1 (zh) | 一种吡咯衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2004089939A1 (en) | Condensed furan derivatives as adenosine antagonists | |
| EP0274929A1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrrole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5959111A (en) | Process for preparing 6-0-monoesters of castanospermine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |