KR100632331B1 - 피롤리진의 항염증성 옥소 유도체 및 히드록시 유도체, 및그들의 제약 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 라디칼 R8 및 R9중 하나가 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고 나머지는 히드록실, 알콕시 또는 아실옥시를 나타내거나, 또는 R8 및 R9가 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 나타내고, 라디칼 R1 내지 R7이 명세서에 기재된 의미를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 아라키돈산 다단반응의 상이한 매개체의 방출을 억제하여, 알러지 유도된 질환의 예방 또는 류마티스성 질환의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
피롤리진, 알러지, 류마티스, 아라키돈산 다단반응
Description
본 발명은 피롤리진의 항염증성 옥소 및 히드록시 유도체, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 약제에서 이들의 용도에 관한 것이다.
5-리폭시게나제 (5-LO) 및 시클로옥시게나제 1 및 2 (Cox-1 및 Cox-2)를 억제하는 약리 활성 피롤리진 화합물은 공지되어 있다. 예를 들어, 항염증 활성을 갖는 피롤리진 화합물은 문헌 [Arch. Pharm. 319, 231-234 (1986); 318, 661-663 (1985); 318, 663-664 (1985); 319, 500-505 (1986); 319, 749-755 (1986); 327, 509-514 (1994); 330, 307-312 (1997)] 및 [J. Med. Chem. 1987, 30, 820-823 및 1994, 37, 1894-1897]에 기재되어 있다. 가장 유망한 이러한 유형의 화합물은 6-(4-클로로페닐)-7-페닐-2,3-디히드로피롤로-[1,2-a]피롤 화합물 ML 3000이다 (참조, 문헌 [Drugs of the Future, 1995, 20 (10): 1007-1009]). 이는 류코트리엔, 트롬복산 및 프로스타글란딘의 방출을 억제한다. 상기 화합물에서 류코트리엔 및 프로스타글란딘 형성에 대한 억제 작용은 균형을 이루며, 시클로옥시게나제 1 및 2 (Cox-1 및 Cox-2)에 대한 순수한 억제 작용이 류코트리엔 형성을 증가시키는 유해한 효과는 관찰되지 않았다. 이들 모든 화합물에서, 피롤리진 구조체의 1-위치는 비치환이다.
또한 피롤리진 화합물은 US 5,260,451호, WO 95/32970호, WO 95/32971호 및 WO 95/32972호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 하기 화학식의 구조를 갖는다.
융합 디아릴피롤 구조체 요소 및 세번째 산성 라디칼 R3은 모든 화합물에서 공통적이다. 이 화합물은 높은 친지질성, 양호한 생체이용률 및 중간 정도의 반감기로 구별된다.
WO 95/32970호 및 WO 95/32971호의 일반적인 개시에 따라, X는 카르보닐기일 수 있다. 그러나, 이러한 유형의 화합물은 상기 언급한 WO 공보 및 US 5,260,451호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 없다.
US 3,705,905호는 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있다. 이들 화합물은 항바이러스, 항종양 및 면역억제 활성을 갖는다.
식 중, X는 메틸렌, α- 또는 β-히드록시에틸렌 또는 카르보닐이고, R은 히드록시메틸기 또는 포르밀기이다.
혈전성 질환의 치료에 이용될 수 있는 추가의 피롤리진 화합물이 US 4,546,100호 및 US 4,684,658호에 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 선행 기술에 비해 아라키돈산 다단반응의 중요한 두 효소 계, 즉 5-리폭시게나제 및 시클로옥시게나제의 높은 수준에서 균형된 작용을 발휘하는 유용한 화합물을 제조하는 것이다.
놀랍게도, 이러한 목적이 고리 골격의 다양한 위치에서 극성 증가기로서 산소 관능기, 예컨대 카르보닐기, 히드록시기 또는 알콕시기를 갖는 피롤리진 화합물에 의해 달성된다는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 피롤리진 화합물 및 그의 광학 이성질체, 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 용이하게 가수분해되는 에스테르에 관한 것이다.
식 중,
R1 및 R2는 동일 또는 상이할 수 있으며, 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 모노- 또는 비시클릭, 헤테로시클릭 라디칼이고, 이 때 라디칼 R1 및 R2는 알킬, 할로겐, CF3, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 CN로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 페닐 또는 나프틸에 임의로 융합될 수 있고;
R3은 H, 알킬, COOH, COO알킬, COO알크페닐, COCOOH, COCOO알킬, CHO 또는 A-Y (이 때, A는 히드록실 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬렌 또는 C2-C8-알케닐렌이고, Y는 COOH, SO3H, OPO(OH)2, OP(OH)2
, 테트라졸릴, COO알킬, SO3알킬, CHO 또는 OH이고, 알크는 C1-C4-알킬렌임)이고;
R4, R5, R6 및 R7은 동일 또는 상이할 수 있으며, H, 알킬, 히드록실알킬 또는 알콕시알킬을 나타내고;
라디칼 R8 및 R9 중 하나는 H, 알킬, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, 다른 하나는 히드록실, 알콕시 또는 아실옥시이거나, 또는 R8 및 R9는 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 나타낸다.
본 발명에서 생리학적으로 허용되는 염은 산부가염 또는 염기부가염일 수 있다. 산부가염의 경우, 무기산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산, 또는 유기산, 예컨대 타르타르산, 락트산, 시트르산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산 등이 사용된다.
염기부가염에는 화학식 I의 화합물과 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 염, 또는 화학식 I의 화합물과 유기 염기, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민의 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 생리학적으로 용이하게 가수분해되는 에스테르는 예를 들어 알킬, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸 에스테르이다.
본 발명에 따른 화합물이 비대칭 중심을 갖는다면, 라세미화물 및 광학 이성질체 (에난티오머, 디아스테레오머)를 포함한다.
표현 "알킬, 알콕시 등"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i- 또는 t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, "알킬"은 바람직하게는 C1-C8-알킬, 특히 C1
-C6-알킬, 특히 바람직하게는 C1-C4-알킬이다.
"아릴"은 바람직하게는 나프틸, 특히 페닐이다.
표현 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 특히 불소 또는 염소 원자를 포함한다.
"알킬렌" 또는 "알케닐렌"은 바람직하게는 1 내지 6개 또는 2 내지 6개, 특히 1 내지 4개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌기를 나타낸다. 알킬렌기, 특히 메틸렌기가 바람직하다.
"아실"은 RCO (이 때, R은 바람직하게는 "알킬" 및 "아릴"에 대해 상기 언급한 의미를 가짐)을 나타낸다. 아세틸이 특히 바람직하다.
"방향족 헤테로시클릭 라디칼"은 특히 상기 지적한 바와 같이 치환 및 융합될 수 있는 5- 및 6-원 헤테로시클릭 라디칼이다. 예로는 티오펜, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 티아디아졸, 푸란, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피리미딘, 벤조푸란 또는 퀴놀린 라디칼이 있다. 헤테로사이클이 치환되는 경우에는, 할로겐, CF3, C1-C8-알킬 및 C1-C8-알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기가 존재한다. 티오펜 라디칼 또는 할로겐 라디칼, 특히 염소-치환된 티오펜 라디칼, 푸란 라디칼, 피리딘 라디칼, 벤조푸란 라디칼 또는 퀴놀린 라디칼이 바람직하다.
아릴기의 치환기는 바람직하게는 할로겐, 특히 불소 또는 염소, 및 CF3로부터 선택된다. 아릴기가 페닐 고리인 경우, 치환기는 바람직하게는 m- 및(또는) p-위치에 존재한다.
특히 바람직하게는, R1 및 R2는 페닐, 할로겐-치환된 페닐 (1 또는 2개의 할로겐 원자, 특히 염소 원자로 치환됨), 히드록시- 또는 알콕시-치환된 페닐 (1 또는 2개의 히드록시 또는 알콕시기로 치환됨), 티에닐 또는 벤조푸라닐이다. 특히 바람직하게는, R1은 페닐이고, R2는 1 또는 2개의 할로겐 원자, 특히 염소 원자, 또는 1 또는 2개의 히드록시기로 치환된 페닐이다.
R3이 COO알킬, COO알크페닐, COCOO알킬 또는 A-Y (이 때, A 및 알크는 상기 지시된 의미를 가지고, Y는 COO알킬, SO3알킬 또는 OH임)인 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 약리 활성 화합물의 제조에 사용될 수 있는 중간체이다. 따라서, 화학식 I의 약리 활성 화합물은 R3이 H, 알킬, COOH, CHO 또는 A-Y (이 때, A는 상기 지시된 의미를 가지고, Y는 COOH, SO3H, OPO(OH)2, PO(OH)2, CHO 또는 테트라졸릴임)인 화합물이다.
바람직하게는, R3은 H, 알킬, COOH, CHO 또는 A-Y (이 때, A는 OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬렌이고, Y는 COOH임)이다.
라디칼 R6 및 R7은 바람직하게는 H이고, 라디칼 R4 및 R5는 바람직하게는 알킬, 특히 메틸이다.
바람직한 실시태양은 R1이 페닐이고, R2가 1 또는 2개의 할로겐 원자, 특히 염소 원자, 및(또는) 1 또는 2개의 히드록시 및(또는) 알콕시기로 치환된 페닐이고, R3이 H, COOH, CHO, CH2COOH 또는 CH(OH)COOH이고, R4 내지 R9가 상기 지시된 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이다.
추가의 실시태양은 라디칼 R4, R5, R6 및 R7 중 하나 이상이 히드록시알킬, 특히 히드록시메틸이고, 라디칼 R4, R5, R6 및 R7 중 나머지가 서로 독립적으로 H 또는 알킬인 화학식 I의 화합물이다. 바람직하게는, R4는 히드록시알킬, 특히 히드록시메틸이고, R5는 H 또는 알킬이고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 또는 알킬이다. R1, R2 및 R3은 바람직하게는 이전 문단에 지시된 의미를 갖는다.
반응식 A는 극성 증가 관능기를 피롤리진 모구조체 및 그의 유도체의 골격에 도입시키는 다양한 방법을 나타낸다 (A - F).
본 발명에 따른 화합물은 1-위치를 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응식에서 사용될 수 있는 출발 화합물은 화학식 II의 화합물 (하기 반응식 1 참조)이다. 화학식 II의 화합물은 상기 언급한 선행 기술에 기재된 방법, 특히 US 5,260,451호, WO 95/32970호, WO 95/32971호 및 WO 95/32972호에 기재된 방법에 따라 제조된다.
R3이 COOH, COO알킬, COO알크페닐, COCOO알킬 또는 CHO인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우에는, 화학식 II의 화합물을 공지된 방식으로 자유 라디칼 개시제, 예컨대 아조비스이소부티로니트릴의 존재하에 염소화 용매, 예컨대 사염화탄소 중 에서 N-브로모-숙신이미드 (NBS)와 반응시킨다. 반응 온도는 자유 라디칼 반응을 진행시키도록, 예를 들어 70 내지 90℃로 선택된다. N-브로모숙신이미드 1 몰당량을 이용하는 경우에는, 1-위치에서 브롬화된 화학식 III의 화합물을 수득한다. 이어서, 이를 아실레이트, 예를 들어 아세트산나트륨 또는 알콕시드, 예컨대 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨과 반응시켜, 화학식 Ic 및 Id의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다. 반응은 공지된 방식으로 수행하는데, 아실레이트와의 반응은 불활성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 70 내지 90℃에서 수행한다. 화학식 III의 화합물과 알콕시드의 반응은 편의상 상응하는 알콜 중에서 수행한다. 별법으로, 화학식 III의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하지 않고 알콜과 바로 반응시켜, 화학식 Ib의 화합물을 수득할 수 있다.
별법으로, 화학식 II의 화합물은 물의 존재하에 염소화 용매 중에서 1 몰당량의 NBS와 반응시켜, 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다. 다음, 추가 몰당량의 NBS를 이용하여 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
반응식에서, 아실은 상기 지시된 의미를 갖는다. R은 알킬 라디칼이다.
R3이 수소 원자인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 피롤 핵 상에서 산화제로 공격한다 (참조, 문헌 [Arch. Pharm. 318, 661-663 (1985); 663-664 (1985); 319, 231-234 (1986) 및 312, 896-907 (1985)]). R3이 지방족 라디칼 (예를 들어, CH2COOH, CH3)인 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 이 지방족 치환기에서 공격한다. 따라서, R3이 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우에는, 먼저 반응성 5-위치를 차단시킨다. 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 이는 화학식 V의 화합물로부터 출발하여 아실 관능기를 도입함으로써 수행하는데, 상기 화학식 V의 화합물의 제조 방법은 마찬가지로 상기 언급한 선행 기술, 특히 US 5,269,451호, WO 95/32970호, WO 95/32971호 및 WO 95/32972호에 기재되어 있다. 이를 위해, 화학식 V의 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서 트리클로로메틸 클로로포르메이트와 반응시키고, 중간 형성 에스테르를 메탄올과 반응시켜, 화학식 VI의 화합물을 수득한다. 다음, 이를 반응식 1과 유사하게 사염화탄소 중에서 물의 존재하에 2 몰당량의 N-브로모숙신이미드와 반응시켜, 화학식 Ie의 화합물을 수득할 수 있다. 통상적인 방식으로, 예를 들어 메탄올 또는 물 중에서 수산화칼륨을 이용하여 염기성 에스테르 분할에 의해, 화학식 If의 카르복실산을 수득한다. 이어서, 이를 250 내지 350℃에서 탈카르복실화하여 화학식 Ig의 화합물 (R3 = H)을 수득한다. 다음, 화학식 Ig의 화합물을 통상적인 방법으로, 예를 들어 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 옥시염화인을 이용한 빌스메이어 (Vilsmeyer) 포르밀화를 이용하여 5 위치를 관능화시켜, 화학식 Ix의 화합물을 수득할 수 있다. 별법으로, 화합물 Ig의 1-위치에 있는 케토기를 예를 들어 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 착물 히드리드를 이용하여 알콜 관능기로 환원시킨다. 다음, 5-위치의 알콜 관능기를 통상적인 방식으로 에테르화 또는 에스테르화시켜, 화학식 Ic 및 Id의 화합물 (R3 = H)을 수득할 수 있다.
별법으로, 화학식 VI의 화합물을 1 몰당량의 N-브로모숙신이미드와 반응시킨 다음 알콕시드와 반응시켜, 화학식 Ii의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 지시한 방식으로 에스테르 분할 및 탈카르복실화하여 화학식 Ij 및 Ik의 화합물을 수득한다.
아실 관능기를 화학식 V의 화합물에 도입시키는 별법은 반응식 3에 나타낸 경로로 구성된다. 여기서, 화학식 V의 화합물을 불활성 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산 중에서 에틸 옥살릴 클로라이드와 반응시켜, 화학식 XV의 화합물을 수득한다. 이어서, 이를 반응식 2에 기재된 바와 같이 2 몰당량의 N-브로모숙신이미드를 이용하여 산화시켜, 화학식 Il의 화합물을 수득한 후, 가수분해 (상기 기재된 바와 같은 염기성 에스테르 분할)하여 화학식 Im의 화합물을 수득한다.
별법으로, 화학식 XV의 화합물을 1 몰당량의 N-브로모숙신이미드와 반응시킨 다음 알콕시드와 반응시켜, 화학식 In의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 통상적인 방식으로 유리산 Io로 가수분해시킬 수 있다. 히드라진 및 염기를 이용한 황 민론 (Huang Minlon) 환원반응에 의해 5-위치에 있는 치환기의 α-케토기를 환원시킴으로써 화학식 Io의 화합물을 더 유도화시킬 수 있다. 여기서는 화학식 Ip의 화합물이 수득된다. 물 또는 수성 알콜 중에서 붕수소화나트륨과 같은 착물 히드리드를 이용하여 화학식 Io의 화합물을 환원시켜 화합물 Iq를 수득한다.
상기 언급한 본 발명에 따른 화합물의 5-위치에 있는 지방족 치환기 상에서의 N-브로모숙신이미드의 산화적 공격은 이 위치의 영역에 고도의 공간 충전 보호기를 도입함으로써 방지할 수 있다. 이 합성법은 화학식 IV의 화합물로부터 출발하여 반응식 4에 나타낸 방법에 따라 수행하는데, 상기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법은 마찬가지로 상기 언급한 선행 기술, 특히 US 5,260,451호, WO 95/32970호, WO 95/32971호 및 WO 95/32972호에 기재되어 있다. 이 방법에서, 화학식 IV의 화합물을 활성화제, 예컨대 카르보닐디이미다졸의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서 고분지 알콜, 예컨대 t-부탄올 또는 네오펜틸 알콜을 이용하여 에스테르화시켜, 화학식 XXI의 화합물을 수득한다. 에스테르 XXI을 반응식 2에 기재된 바와 같이 2 몰당량의 N-브로모숙신이미드를 이용하여 화학식 Ir의 화합물로 전환시키고, 에스테르 분할 및 탈카르복실화 후 화학식 Is 또는 It의 화합물을 수득한다. 별법으로, 에스테르 XXI을 1 몰당량의 N-브로모숙신이미드와 반응시킨 다음 알콕시드와 반응시켜 화학식 Iu의 화합물을 수득할 수 있다. 다음, 에스테르 가수분해 및 탈카르복실화하여 화학식 Iv 및 Iw의 화합물을 수득한다.
극성기, 예컨대 X 또는 R8 = 히드록실, R8 및 R9 = 카르보닐 및 R8 = 카르복실의 도입을 위해서는 변형된 방법이 필요하다. 이러한 관능기는 융합될 고리의 탄화수소 구조체 상에 후속적으로 도입시킬 수 없다. '보호기' (Pg)로 보호된, 이들 관능기를 미리 함유한 적합한 전구체를 이용하여 수행한다.
반응식 5는 EP 0397175호 (XXXVII - XXXVIII)에 기재된 방법에 따라 트리스 히드록시메틸렌 유도체 (XXXIII, X=OH)로부터 출발하여 3개의 히드록시메틸렌기 중 하나를 위한 보호기의 선택적 도입에 의해, 상응하는 치환 패턴을 나타내는 구조체 H 및 J의 화합물을 수득할 수 있음을 보여준다. 구조체 H 및 J의 화합물은 마찬가지로 2가지 광학 대장체 형태로 생성되고, 필요에 따라 이들을 크로마토그래피 기술의 적용 또는 디아스테레오머 합성 중간체 (R=H, R'=알킬, 아릴 등, 또는 R=R'=알킬, 아릴 등인 아세탈 또는 케탈)의 제조에 의해 분할시킨 후 전구체의 순수한 에난티오머를 수득한다.
피롤리진 모구조체의 피롤 잔기에 히드록시기를 도입 (반응식 A: 구조체 G (X=OH))하여 호변이성질체 옥소 화합물과 평형으로 존재하는 화합물 (반응식 6에서 XXIX)을 수득한다. 피롤리진의 경우, 이들 화합물은 단지 안정한 유도체 형태로 단리될 수 있다. 이들을 대기 산소를 이용한 산화에 의해 급속 전환시킨다. 반응식 6은 금속화된 구조체 V를 갖는 피롤리진 상에서 유기 퍼옥시드의 작용에 의해 상응하는 히드록시 유도체의 안정한 에스테를 직접 얻을 수 있는 방법을 나타낸다.
반응식 7은 위치 5에 있는 치환기 (예컨대 아세트산 측쇄 R3 = CH2COOH, IIa) 또한 BF3 에테레이트의 존재하에 카르복실산으로 처리하여 아래쪽 피롤리진의 아실옥시 유도체 (구조체 XXXII)을 형성하는 것을 보여준다.
본 발명에 따른 화합물은 시험관내 및 생체내에서 아라키돈산 다단반응의 다양한 매개체, 특히 5-리폭시게나제 및 시클로옥시게나제 1 및 2의 방출을 억제하며, 이로써 뛰어난 항염증 활성을 나타낸다. 따라서, 이들은 질병의 발병 또는 진행 과정이 에이코사노이드 매개체의 방출률 증가로 인한 것인 질병의 치료에 적합하다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 류미티스성 질환의 치료 및 알러지 유도된 질환의 예방에 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 효과적인 항염증제, 진통제, 해열제, 항알러지제 및 기관지제 (broncholytics)이며, 따라서 과민성 및 패혈성 쇼크의 예방, 및 건선, 두드러기, 알러지성 및 비알러지성 발생의 급성 및 만성 발진과 같은 피부 질환의 치료에 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 증가된 화학적 안정성, 비경구 투여성, 증가된 장 생체이용률 및 보다 짧은 반감기를 갖는다.
본 발명에 다른 화합물은 개별 치료 활성 화합물로서 또는 다른 치료 활성 화합물과의 혼합물로서 투여될 수 있다. 이들은 상기와 같이 투여될 수 있으나, 일반적으로 제약 조성물 형태, 즉 활성 화합물과 적합한 제약 담체 또는 희석제의 혼합물로서 투여된다. 화합물 또는 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으나, 바람직하게는 경구 투여 형태로 제공된다.
제약 조성물 및 제약 담체 또는 희석제의 특성은 목적하는 투여 방식에 따라 달라진다. 경구용 조성물은 예를 들어 정제 또는 캡슐제로서 존재할 수 있고, 통상적인 부형제, 예컨대 결합제 (예, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔쓰 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제 (예, 락토즈, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신), 윤활제 (예, 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕괴제 (예, 전분) 또는 습윤제 (예, 라우릴황산나트륨)을 함유할 수 있다. 경구용 액상 제제는 수성 또는 유성 현탁제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제, 일릭서제 또는 분말제 등의 형태로 존재할 수 있거나, 또는 물 또는 다른 적합한 담체를 이용하여 재구성하기 위한 건조 분말제로서 존재할 있다. 이러한 유형의 액상 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁화제, 향미제, 희석제 또는 유화제를 함유할 수 있다. 비경구 투여의 경우에는, 통상적인 제약 담체와 함께 용액제 또는 현탁제를 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 포유류 (인간 및 동물)에게 체중 1 kg 당 대략 0.5 mg/일 내지 대략 100 mg/일의 투여량으로 투여할 수 있다. 이들은 개별 투여량으로 또는 수회 투여량으로 투여될 수 있다.
화합물의 광범위한 작용에 대해 하기 시험 시스템을 이용하여 조사하였다.
5-리폭시게나제 억제의 입증을 위한 시험 시스템
인간 과립구를 5-리폭시게나제원으로 이용하였다. 칼슘 이오노포어 A 23187 로 자극하여, 내생 아라키돈산으로부터 LTB4 (류코트리엔 B4)를 형성하였다. 과립구를 단리하고, 효소 반응을 공지된 방법에 따라 수행하였다 (참조: 문헌 [Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)]).
헤파린을 이용하여 응고를 방지한 혈액을 불연속 퍼콜 (Percoll;등록상표) 구배 상에서 원심분리하고, 과립구층을 피펫으로 제거하였다. 적혈구를 용해시킨 후, 과립구를 수회 세척한 다음, 특정 세포수로 조정하였다. 다음, 칼슘 이오노포어 A 23187을 이용하여 Ca2+를 첨가한 후, 효소 반응을 시험 물질의 존재 또는 부재하에 시작하였다. 1.5분 후 류코트리엔 합성이 중단되었다. 샘플을 원심분리하고, 상청액을 희석시켰다. LTB4를 ELISA를 이용하여 정량적으로 측정하였다.
시클로옥시게나제-1 억제의 입증을 위한 시험 시스템
이 시험 시스템에서는, 칼슘 이오노포어 첨가 후 인간 혈소판으로부터 형성된 프로스타글란딘 E2의 양을 ELISA를 이용하여 측정하였다. 이 방법에서는, 혈소판을 불연속 퍼콜 구배 상에서 원심분리하여 얻었다. 효소 반응 및 형성된 대사물의 측정은 원칙적으로 5-리폭시게나제 억제의 측정에서와 같이 수행하였다. 인큐베이션 시간에 따라 차이가 있었다. 또한, 트롬복산 신타제 억제제의 첨가가 필요하였다 (참조: 문헌 [Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)]).
시클로옥시게나제-2 억제의 입증을 위한 시험 시스템
COX2 (양 태판으로부터)를 4℃에서 10분 동안 시험 물질과 함께 예비 인큐베 이션한 다음, 25℃에서 10분 동안 아라키돈산 (5 μM)으로 자극시켰다. 사용된 표준물질은 디클로페낙 (IC50(COX2) = 3.0 10-6 M)이었다. 3개의 희석액 (10-7, 10-6, 10-5 M)에 대해 측정하였고, PGE2 농도를 ELISA를 이용하여 정량화하였다 (참조: 문헌 [Mitchell, J.A. et al. Proc. Nat. Acad. Sci 90: 11693-11697 (1993)]).
분배 계수의 측정
화합물의 분배 계수 P를 화합물 시험에 대한 OECD 지침 제117호에 따라 n-옥탄올/물 계 중에서 측정하였다.
결과는 하기 표 1에 나타내었다.
하기 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 본 발명을 설명한다.
실시에에서, 하기 약어들이 사용되었다:
THF 테트라히드로푸란
MeOH 메탄올
NBS N-브로모숙신이미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DMF 디메틸포름아미드
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
M.p. 융점
<실시예 1: 메틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-메톡시-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일]카르복실레이트>
a) 메틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일]카르복실레이트
(6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진 (10.0 g, 31.1 mmol, 라우퍼 (Laufer) 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897]에 따라 제조) 및 건조 트리에틸아민 3.3 g을 무수 THF 30 ml에 용해시켰다. 다음, THF 20 ml 중 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (디포스겐) 3.1 g (15.7 mmol)의 용액을 실온에서 천천히 적가하고, 혼합물을 7시간 동안 교반하였다. 다음, MeOH 30 ml을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 다시 교반하였다. 생성물이 엷은 녹색 고체로서 침전되었다. 이를 용매로부터 흡인 여과하고, 소량의 MeOH로 세척하였다. 물 200 ml과 혼합한 모액을 초음파 처리 (10 분) 후 제2 결정 분획을 수득하였다. 이로써 수득한 분획을 MeOH로 교반하여 정제하였다.
총 수득량: 9.94 g (84％), C23H22ClNO2, 379.9 g/mol.
M.p.: 170℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2945, 1708 (CO 에스테르), 1466, 1406, 1216, 1119, 1098, 831, 777, 702, 696.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.26 - 7.11 (m, 7 H, ph +AA'), 6.99 - 6.94 (BB', 2 H), 4.14 (s, 2 H, CH2), 3.65 (s, 3 H, OCH3), 2.84 (s, 2 H, CH2), 1.31 (s, 6 H, C(CH3)2).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 161.6 (CO), 140.3, 134.6, 134.0, 132.4, 132.1, 132.2, 128.5, 128.1, 127.6, 125.5, 117.8, 62.0 (CH2), 50.7 (OCH3), 42.4 (C-2), 40.3 (CH2), 28.0 (C(CH3)2).
CHN: 이론치 C 72.72, H 5.84, N 3.69, 실측치 C 72.57, H 5.78, N 3.64.
b) 메틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-메톡시-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일]카르복실레이트
메틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일]카르복실레이트 (실시예 1a, 4.0 g, 10.5 mmol)을 CCl4 중의 NBS 2.3 g (13.0 mmol)과 반응시켜, 메틸 [1-브로모-6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일]카르복실레이트를 수득하였다. 중간체를 단리하지 않고, MeOH 30 ml을 첨가하여 바로 반응시켰다. 수분 후, 고체가 침착되었다. 용매를 흡인 여과하고, 고체를 소량의 메탄올로 세척하였다.
수득량: 3.5 g (81％), C24H24ClNO3, 409.9 g/mol,
M.p.: 121℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2981, 2956, 2900, 1698 (CO 에스테르), 1455, 1438, 1312, 1217, 1135, 1083, 1012, 780, 703.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.26 - 7.04 (m, 9 H, 2 Ar.), 4.19 - 4.14 (m, 3H, 1-H + 3-H2), 3.66 (s, 3 H, COOCH 3), 3.07 (s, 3 H, 1-OCH3), 1.32 (s, 3 H, 2-CH3), 1.21 (s, 3 H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 161.6 (COOCH3), 139.3, 134.5, 133.6, 132.4, 131.8, 132.2, 129.4, 128.1, 127.6, 126.0, 121.2, 116.2, 83.2 (C-1), 60.1 (C-3), 57.5 (OCH3), 50.9 (COOCH3), 46.7 (C-2), 27.2, 20.5 (C(CH3)
2).
CHN: 이론치 C 70.32, H 5.90, N 3.42, 실측치 C 70.04, H 5.70, N 3.36.
<실시예 2: 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-메톡시-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일카르복실산>
메틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-메톡시-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일]카르복실레이트 (실시예 1b, 3.5 g, 8.5 mmol)을 MeOH 40 ml 중의 KOH 3.0 g (53.5 mmol)의 용액 중에서 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 다음, 혼합물을 냉각시키고, 물 400 ml으로 교반하고, 진한 HCl을 이용하여 pH 3으로 산성화시키고, 매회 디에틸 에테르 100 ml로 3회 세척하였다. 에테르 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 결정화가 시작될 때까지 농축시 켰다. 무색 고체를 흡인 여과하고 건조시켰다.
수득량: 2.9 g (86％), C23H22ClNO3, 395.9 g/mol,
M.p.: 195℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2958, 2895 (OH 산), 1650 (CO 산), 1516, 1492, 1469, 1316, 1136, 1107, 1091.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7.29 - 7.11 (m, 7 H, Ph + AA'), 7.04 - 7.00 (BB', 2 H), 4.26 (s, 1H, 1-H), 4.12 및 3.98 (m, 2 H, AB 계, 3-H2, 2J = 12.0 Hz), 2.97 (s, 3 H, OCH3), 1.22 (s, 3 H, 2-CH3), 1.14 (s, 3 H, 2-CH3).
13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 161.6 (CO), 138.6, 134.3, 134.1, 131.1, 130.2, 132.5, 129.0, 128.1, 127.3, 125.9, 120.0, 116.5, 82.4 (C-1), 59.7 (C-3), 56.8 (OCH3), 46.2 (C-2), 26.5, 20.3 (C(CH3)2).
CHN: 이론치 C 69.78, H 5.60, N 3.54, 실측치 C 69.58, H 5.65, N 3.45.
<실시예 3: 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-히드록시-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일카르복실산>
6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-메톡시-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일]카르복실산 (실시예 2, 0.50 g, 1.26 mmol)을 물 함량이 약 10％인 DMSO 10 ml에 용해시키고, 진한 HCl 1.5 ml을 첨가한 후 실온에서 4일 동안 교반하였다. 다 음, 혼합물을 물 30 ml로 처리하였다. 결정을 흡인 여과하여 용매로부터 유리시킨 다음, 디에틸 에테르 20 ml에 녹였다. 유기 상을 물 20 ml로 1회 세척하고, Na2SO4
상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 정제하였다.
수득량: 0.10 g (21％), C22H20ClNO3, 381.9 g/mol,
M.p.: 204℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1)= 3510 (OH ), 2954, 1639 (CO 산), 1468, 1313, 1139, 1102, 1091, 696.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7.33 - 7.05 (m, 9 H, 2 Ar.), 5.55 (d, 1 H, OH, 3J = 8.3 Hz), 4.30 (d, 1 H, 1-H, 3J = 8.3 Hz), 4.06 (m, 2 H, 3-H2), 1.17 (s, 3 H, 2-CH3), 1.02 (s, 3 H, 2-CH3).
13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 161.7 (CO), 141.5, 134.5, 134.2, 131.1, 130.2, 132.5, 128.6, 128.0, 127.4, 125.5, 118.4, 116.0, 74.1 (C-1), 59.5 (C-3), 46.0 (C-2), 26.4, 20.6 (C(CH3)2).
CHN: 이론치 C 69.20, H 5.28, N 3.67, 실측치 C 68.70, H 5.42, N 3.51.
<실시예 4: 메틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-옥소-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피 롤리진-5-일카르복실레이트 (129)>
메틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일]카르복실레이트 (실시예 1a, 8.0 g, 21.1 mmol) 및 NBS 9.4 g (53 mmol)을 CCl4 40 ml 중에서 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 다음, 물 2.5 ml을 첨가하고, 혼합물을 16시간 더 환류하였다. 반응 혼합물을 잔류 부피 5 ml로 농축시키고, MeOH 40 ml로 처리하였다. 4℃에서 결정화되었다. 엷은색 고체를 용매로부터 흡인 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
수득량: 4.36 g (53％), C23H20ClNO3, 393.9 g/mol,
M.p.: 233℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2976, 2872, 1707, 1699 (CO 에스테르 + 케톤), 1464, 1313, 1238, 1147, 1105, 692.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.30 - 7.10 (m, 9 H, 2 Ar.), 4.46 (s, 2 H, 3-H2
), 3.73 (s, 3 H, OCH3), 1.39 (s, 6 H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 196.1 (CO), 160.9 (CO), 133.7, 133.3, 132.4, 131.0, 130.2, 132.1, 129.9, 128.0, 127.9, 127.3, 125.0, 122.0, 59.2 (C-3), 51.6 (OCH3), 48.8 (C-2), 24.6 (C(CH3)2).
<실시예 5: 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-옥소-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일카르복실산>
메틸6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-옥소-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일카르복실레이트 (실시예 4, 4.4 g, 11.1 mmol)을 MeOH 40 ml 중의 KOH 3.0 g (53.5 mmol)의 용액 중에서 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 다음, 혼합물을 냉각시키고, 물 600 ml에서 교반하였다. 흐린 용액을 진한 염산을 이용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 분리제거하고, 진공 건조기에서 오산화인 상에서 건조시켰다.
수득량: 3.8 g (90％), C22H18ClNO3, 379.9 g/mol,
M.p.: 284℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2970, 1707 (CO 케톤), 1656 (CO 산), 1518, 1476, 1316, 1302, 1148, 1101, 699.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7.35 - 7.31 (AA', 2 H), 7.20 - 7.10 (m, 7 H, Ph + BB'), 4.45 (s, 2 H, CH2), 1.26 (s, 6 H, 2-CH 3).
13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 196.1 (C-1), 161.0 (COOH), 132.9, 132.3, 131.8, 131.3, 132.4, 129.6, 127.8, 127.6, 127.0, 129.2, 123.4, 122.9, 58.5 (C-3), 48.3 (C-2), 24.1 (C(CH3)2).
CHN: 이론치 C 69.56, H 4.78, N 3.69, 실측치 C 69.06, H 4.81, N 3.53.
<실시예 6: 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-옥소-7-페닐-1
H
-피롤리진>
6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-옥소-7-페닐-1H-피롤리진-5-일카르복실산 (실시예 5, 2.0 g, 5.3 mmol)을 10분 동안 가열 (약 290℃)하여 용융시켰다. 기체 방출을 완료하자 마자, 혼합물을 냉각시키고, 용융 케이크를 초음파욕에서 MeOH (30 분)로 처리하였다. 다음, 용매를 흡인 여과하고, 엷은 갈색 고체를 건조시켰다.
수득량: 1.31 g (74％), C21H18ClNO, 335.8 g/mol,
M.p. 261℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 3116 (CH ), 2970 (CH ), 1684 (CO 케톤), 1529, 1350, 1092, 1016, 821, 698, 534.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.47 - 7.10 (m, 9 H, 2 Ar.), 7.09 (s, 1 H, 5-H), 4.14 (s, 2H, 3-H2), 1.37 (s, 6H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 194.6 (CO), 133.3, 132.5, 132.0, 129.9, 123.8, 130.0, 129.8, 128.6, 128.1, 127.8, 121.9, 56.8 (C-3), 49.7 (C-2), 24.8 (C(CH3)2).
CHN: 이론치 C 75.11, H 5.40, N 4.17, 실측치 C 73.51, H 5.27, N 4.09.
<실시예 7: 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-히드록시-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진>
6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-옥소-7-페닐-1H-피롤리진 (실시예 6, 0.30 g, 0.9 mmol)을 THF에 현탁시켰다. LiAlH4 0.04 g (1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 다음, 냉각시키고, NaHCO3 포화 용액 10 ml을 첨가하여 과량의 히드리드를 분해시켰다. 다음, 10％ NaOH 10 ml을 첨가하고, 유기 상을 분리제거하였다. 수성 상을 디에틸 에테르 10 ml로 3회 더 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 진공하에 생성물이 발포되었다. 이를 진공하에 40℃에서 잔류 용매로부터 유리시켰다.
수득량: 0.28 g (96％), C21H20ClNO, 337.9 g/mol.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 3336 (b), 2958, 2870, 1601, 1525, 1486, 1409, 1173, 1092, 1032, 1012, 833, 767, 700.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.35 - 7.12 (m, 9 H, 2 Ar.), 6.71 (s, 1 H, 5-H), 4.55 (d, 1 H, 1-H, 3J = 5.3 Hz), 3.96 및 3.64 (AB, 2 H, 3-H2, 2J = 10.5 Hz), 1.76 (d, 1 H, 1-OH, 3J = 5.5 Hz), 1.30 (s, 3 H, 2-CH3), 1.14 (s, 3 H, 2-CH3
).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 136.9, 135.1, 134.7, 131.2, 129.6, 128.9, 128.28, 128.26, 125.6, 125.7, 117.3, 114.4 (C-5), 75.4 (C-1), 57.5 (C-3), 47.8 (C-2), 26.6, 20.8 (C(CH3)2).
CHN: 이론치 C 74.67, H 5.97, N 4.15, 실측치 C 74.06, H 5.99, N 3.97.
<실시예 8: 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-옥소-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일카르브알데히드>
6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-옥소-7-페닐-1H-피롤리진 (실시예 6, 0.30 g, 0.9 mmol)을 DMF 1 ml에 현탁시켰다. 현탁액을 5℃로 냉각시킨 다음, POCl3 0.28 g (1.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 생성물을 10％ 수산화나트륨 용액 10 ml을 이용하여 가수분해시키고, 염화메틸렌 20 ml로 2회 세척하였다. 유기 추출물을 물 40 ml로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 에탄올로부터 재결정화하였다.
수득량: 250 mg (76％), C22H18ClNO2, 363.8 g/mol,
M.p. 185℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2962, 2868, 1716 (CO 알데히드), 1662 (CO 케톤), 1514, 1458, 1406, 1381, 1118, 1014, 845, 746, 723.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 9.64 (s, 1 H, CHO), 7.38 - 7.19 (m, 9 H, 2 Ar.), 4.49 (s, 2 H, 3-H2), 1.39 (s, 6 H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 196.9 (CO), 181.7 (CHO), 136.8, 134.3, 130.5, 130.3, 129.3, 124.1, 131.9, 129.7, 128.9, 128.2, 127.6, 58.6 (C-3), 49.2 (C-2), 24.6 (C(CH3)2).
CHN: 이론치 C 72.63, H 4.99, N 3.85, 실측치 C 72.34, H 5.22, N 3.80.
<실시예 9: tert
-부틸
1-아세톡시-6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일아세테이트>
a)
tert
-부틸
6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일아세테이트
6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-히드록시-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일]아세트산 (ML3000, 10.0 g, 26.3 mmol, 라우퍼 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897]에 따라 제조)을 무수 THF 40 ml에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 5.1 g (31.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 이미다졸리드가 침전될 때까지 30분 동안 교반한 다음, tert-부탄올 80 ml을 첨가하고, 혼합물을 수 분리기 상에서 100℃로 가열하였다. THF를 완전히 증류시키자 마자, 반응 혼합물을 110℃에서 7일 더 가열하였다. 다음, 냉각시키고, 디에틸 에테르 또는 MeOH 80 ml과 함께 교반하였다. 결정을 흡인 여과하여 용매로부터 유리시키고 건조시켰다. 회전식 증발기에서 농축시키고 MeOH로 침전시킴으로써 모액으로부터 추가의 결정을 수득할 수 있었다.
수득량: 8.0 g (70％), C27H30ClNO2 436.0 g/mol,
M.p.: 168℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2954, 2870, 1728 (CO 에스테르), 1487, 1379, 1163, 1151, 1097, 822, 700. 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.27 - 7.03 (m, 9 H, 2 Ar.), 3.75 (s, 2 H, CH2), 3.41 (s, 2 H, CH2), 2.84 (s, 2 H, CH2), 1.47 (s, 9 H, (CCH
3)3), 1.29 (s, 6 H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 170.1 (CO), 136.1, 134.8, 133.9, 131.5, 131.6, 128.2, 128.1, 128.0, 124.6, 118.4, 114.6, 81.2 (OC(CH3)3), 58.3 (CH2
), 43.3 (C-2), 40.5 (CH2), 32.9 (CH2), 28.1 (OC(CH3)3), 28.0 (C(CH3)2).
CHN: 이론치 C 74.38, H 6.94, N 3.21, 실측치 C 73.99, H 6.90, N 3.21.
b)
tert
-부틸 1-브로모-6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일아세테이트
tert-부틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진- 5-일아세테이트 (실시예 9a, 5.0 g, 11.5 mmol) 및 NBS (2.2 g, 12.4 mmol)을 CCl4 50 ml 및 한 스패츌라 가득한 AIBN으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 45분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 숙신이미드를 여과에 의해 분리제거하고, 용매를 진공하에 제거하였다.
수득량: 5.6 g (95％) C27H29BrClNO2; 514.9 g/mol.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2968, 2931 (s, aliphat. CH ), 1730 (s, 넒음, CO, 에스테르), 1466, 1367, 1147, 1099, 833, 787, 770 (s, C-Br ).
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.30 - 7.12 (m, 7 H, Ph + AA'), 7.11 - 7.06 (BB', 2 H), 5.15 (s, 1 H, 1-H), 3.81 (s, 넒음, 2 H, 3-H2), 3.41 (s, 2 H, CH 2COOR), 1.48 (s, 9 H, C(CH 3)3), 1.35 (s, 넒음, 6 H, 2 CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 169.5 (CO), 134.8, 133.9, 133.5, 132.0, 131.7, 128.9, 128.3, 128.1, 125.6, 124.3, 121.7, 118.0, 81.6 (OC(CH3)3), 60.8 (C-1), 55.4 (CH2), 49.4 (C-3), 32.9 (CH2), 28.8 (OC(CH3)3), 25.9 (C(CH3)2).
c)
tert
-부틸 1-아세톡시-6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일아세테이트
tert-부틸 1-브로모-6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H- 피롤리진-5-일아세테이트 (실시예 9b, 1.15 g, 2.23 mmol)를 아세트산칼륨 0.5 g, 무수 디에틸 에테르 10 ml 및 아세트산 3 소적으로 처리하고, 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 다음, 냉각시키고, 무기염을 여과제거하고, 에테르 용액을 회전식 증발기에서 농축시켰다. 약 5 ml의 잔류 부피에서 헥산 10 ml을 첨가하였다. 분쇄한 후, 생성물을 침전시키고, 흡인 여과에 의해 용매로부터 분리제거하였다.
수득량: 0.74 g (65％) C29H32ClNO4; 494.0 g/mol,
M.p.: 81℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2972, 1728 (CO 에스테르), 1368, 1246, 1149, 1014, 833, 708.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.24 - 6.99 (m, 9 H, 2.Ar.), 5.92 (s, 1 H, 1-H), 3.92 및 3.75 (2 H, AB, 3-H2, 2J = 10.4 Hz), 3.43 (s, 2 H, CH 2COOR), 2.09 (s, 3 H, OCH 3), 1.48 (s, 9 H, OC(CH 3)3), 1.25 (s, 3 H, 2-CH
3), 1.21 (s, 3 H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 170.3 (CO), 169.7 (CO), 134.7, 134.1, 131.8, 130.8, 131.7, 128.6, 128.2, 128.0, 125.5, 124.3, 120.1, 118.6, 81.5, (OC(CH3)3), 76.3 (C-1), 56.5 (C-3), 47.6 (C-2), 32.8 (CH2COOR), 28.1 (OC(CH3)3), 26.6 (OCH3), 21.0, 20.9 (CH3).
CHN: 이론치 C 70.50, H 6.53, N 2.84, 실측치 C 70.83, H 6.71, N 2.81.
<실시예 10: 에틸 1-아세톡시-6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일]-2-옥소아세테이트
a) 에틸 1-브로모-6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일-2-옥소아세테이트
에틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일]-2-옥소아세테이트 (9.82 g, 23.3 mmol, 문헌에 따라 제조)를 CCl4 50 ml에 용해시켰다. 다음, NBS 4.70 g (26.4 mmol) 및 한 스패츌라 가득한 아조이소부티로니트릴 (AIBN)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 숙신이미드를 여과제거하고, 맑은 용액을 회전식 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켰다.
수득량: 8.9 g (76％), C25H23BrClNO3, 500.8 g/mol.
M.p. 167℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2966 (CH), 1740 (CO 에스테르), 1630 (CO α-케톤), 1446, 1433, 1257, 1068, 1018, 851, 696.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.30 - 7.13 (m, 9 H, 2 Ar.), 5.00 (s, 1 H, 1-H), 4.34 및 4.14 (2 H, AB, 3-CH2, 2J = 12.5 Hz), 3.64 (m, 2 H, ABX3, OC
H 2, 2J = 10.8 Hz, 3J = 7.3 Hz), 1.51 (s, 3 H, 2-CH3), 1.28 (s, 3 H, 2-CH3), 1.08 (t, 3 H, OCH2CH 3, 3J = 7.2 Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 177.4, 164.1 (CO), 143.3, 135.4, 134.0, 132.4, 131.7, 132.2, 129.0, 128.3, 128.2, 126.8, 122.9, 120.5, 61.9 (CH2), 59.0 (CH2), 54.9 (C-1), 48.3 (C-2), 26.4, 24.9 (C(CH3)2), 13.5 (OCH
2 CH3).
CHN: 이론치 C 59.96, H 4.63, N 2.80, 실측치 C 59.95, H 4.64, N 2.74.
b) 에틸 1-아세톡시-6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일-2-옥소아세테이트
에틸 1-브로모-6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일-2-옥소아세테이트 (실시예 10a, 10.0 g, 20 mmol)를 DMF 50 ml에 용해시켰다. 아세트산칼륨 (5.0 g, 51 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸 에테르 200 ml로 추출하였다. 에테르 상을 분리제거하고, 물 150 ml로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 회전식 증발기에서 농축시켰다. 에틸 1-아세톡시-6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일-2-옥소아세테이트 및 에틸 2-[6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-히드록시-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일-2-옥소아세테이트의 혼합물을 수득하였다.
수득량: 6.9 g (75％) (다양한 비율의 두 성분을 함유하는 혼합물).
컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 에테르/시클로헥산 1:1)에 의해 성분들을 분리한 수득량:
에틸 2-[1-아세톡시-6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일-2-옥소아세테이트
C27H26ClNO5, 480.0 g/mol.
M.p.: 142℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2970 (CH ), 1747 (CO 에스테르), 1624 (CO α-케톤), 1448, 1427, 1227, 1084, 1018, 733, 696.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.29 - 6.91 (m, 9 H, 2 Ar.), 5.95 (s, 1 H, 1-H), 4.32 및 4.24 (2 H, AB, 3-H2, 2J = 12.4 Hz), 3.70 - 3.55 (m, 2 H, ABX3, OCH2), 2.03 (s, 3 H, OCH3), 1.30 (s, 3 H, 2-CH3), 1.22 (s, 3 H, 2-CH3), 1.07 (t, 3 H, OCH2CH 3, 3J = 7.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 177.4 (CO α-케톤), 169.8 (CO), 164.1 (CO), 140.8, 135.5, 133.9, 132.3, 131.8, 128.9, 128.3, 121.3, 132.1, 128.8, 128.2, 128.1, 126.7, 75.0 (C-1), 61.8 (CH2), 60.4 (CH2), 46.7 (C-2), 26.4 (COCH
3), 20.8, 20.6 (CH3), 13.5 (OCH2 CH3).
CHN: 이론치 C 67.57, H 5.46, N 2.92, 실측치 C 67.48, H 5.48, N 2.89.
<실시예 11: 에틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-히드록시-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일-2-옥소아세테이트>
실시예 10b로부터 컬럼 크로마토그래피한 후:
C25H24ClNO4, 438.0 g/mol.
M.p.: 193℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 3520 (OH ), 2958 (CH), 1730 (CO 에스테르), 1622 (CO α-케톤), 1450, 1425, 1269, 1076, 1016, 737, 700.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.29 - 7.12 (m, 9 H, 2 Ar.), 4.64 (d, 1 H, 1-H, 3
J = 5.8 Hz), 4.29 및 4.23 (2H, AB, 3-H2, 2J = 9.8 Hz), 3.75 - 3.50 (m, 2 H, ABX3, OCH2), 1.96 (d, 1 H, OH, 3J = 5.8 Hz), 1.32 (s, 3 H, 2-CH3
), 1.20 (s, 3 H, 2-CH3), 1.07 (t, 3 H, OCH2CH 3, 3J = 7.2 Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 177.5 (CO α-케톤), 164.3 (CO 에스테르), 144.6, 135.5, 133.9, 132.8, 132.0, 132.2, 129.0, 128.4, 128.2, 126.6, 122.0, 120.8, 75.1 (C-1), 61.8 (CH2), 60.0 (CH2), 46.9 (C-2), 26.4 (C(CH3)
2), 20.5 (C(CH3)2), 13.5 (OCH2 CH3).
<실시예 12: 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-히드록시-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일아세트산>
tert-부틸 1-아세톡시-6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일아세테이트 (실시예 9c, 1.00 g, 2.0 mmol)를 MeOH 10 ml에 용해시켰다. KOH 0.5 g을 첨가하고, 혼합물을 중간 형성 침전물이 용해될 때까지 환류하에 가열하였다. 다음, 냉각시키고, 물 600 ml에서 교반하였다. 흐린 용액을 진한 HCl을 이용하여 pH 3로 만들었다. 매회 디에틸 에테르 100 ml을 이용하여 3회 추출하였다. 에테르 추출물을 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 회전신 증발기에서 농축시켰다. 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-히드록시-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일아세트산 및 2-[6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-메톡시-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일]아세트산의 혼합물을 수득하였다 (실시예 16 참조).
(6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-히드록시-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일아세트산) 합성의 별법
에틸 2-[1-아세톡시-6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일]-2-옥소아세테이트 및 에틸 2-[6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-히드록시-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일]-2-옥소-아세테이트의 1:2 혼합물 (실시예 10b로부터, 1.50 g, 3.31 mmol)을 함유하는 생성물 혼합물을 디에틸렌 글리콜 15 ml에 현탁시키고, 히드라진 수화물 (80％) 1.3 ml로 처리하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 다음, 냉각시키고, KOH 2.5 g을 첨가하였다. 다음, 130℃에서 1시간 및 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 30 ml로 희석하고, 진한 HCl을 이용하여 pH 2로 만들고, 디에틸 에테르 30 ml로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 물 50 ml로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 회전식 증발기에서 잔류 부피 50 ml로 농축시켰다. 다음, 헥산 약 20 ml을 첨가하고, 혼합물을 결정화가 시작될 때까지 증발시켰다. 결정을 흡인 여과에 의해 분리제거하고, 용액을 더 농축시켰다. 수많은 결정 분획을 이러한 방법으로 수득하였다. 마지막 결정은 목적 화합물을 함유하였다.
수득량: 0.07 g (6％) C23H22ClNO3, 395.9 g/mol .
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 3421 (OH), 2958, 2926, 2870 (OH), 1730 (CO 산), 1485, 1090, 1012, 831, 700.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.28 - 7.06 (m, 9 H, 2 Ar.), 4.61 (s, 1 H, 1-H), 3.91, 3.68 (2 H, AB, 3-H2, 2J = 10.4 Hz), 3.58 (2 H, AB, CH 2COOH), 1.31 (s, 3 H, 2-CH3), 1.15 (s, 3 H, 2-CH3).
<실시예 13: tert
-부틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-메톡시-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일아세테이트>
tert-부틸 1-브로모-6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일]아세테이트 (실시예 9b, 1.15 g, 2.23 mmol)을 MeOH 10 ml에 용해시켰다. 수분 후, 고체가 침착되었다. 용매를 흡인 여과하고, 고체를 소량의 MeOH로 세척하였다.
수득량: 0.73 g (70％), C28H32ClNO3, 466.0 g/mol,
M.p.: 140℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2881, 1728 (CO 에스테르), 1153, 1369, 1342, 1214, 1089, 827, 746, 698. 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.25 - 7.08 (m, 9 H, 2 Ar.), 4.22 (s, 1 H, 1-H), 3.88, 3.65 (2 H, AB, 3-H2, 2J = 10.3 Hz), 3.43 (s, 2 H, CH
2COOR), 3.09 (s, 3 H, OCH3), 1.45 (s, 9 H, OC(CH
3)
3), 1.32 (s, 3 H, 2-CH3), 1.20 (s, 3 H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 169.7 (CO), 135.9, 134.5, 133.3, 131.5, 131.7, 129.1, 128.1, 128.0, 125.3, 123.7, 119.3, 118.9, 83.5 (C-1), 81.3 (OC(CH3)3), 56.8 (OCH3), 56.4 (C-3), 47.7 (C-2), 32.9 (CH2COOR), 28.0 (OC(C
H3)3), 27.3, 20.8 (C(CH3)2).
CHN: 이론치 C 72.17, H 6.92, N 3.01, 실측치 C 71.38, H 6.85, N 2.99.
<실시예 14: 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-메톡시-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일아세트산>
tert-부틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-메톡시-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일아세테이트 (실시예 13, 1.00 g, 2.14 mmol)을 MeOH 10 ml에 현탁시켰다. KOH 0.5 g을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 다음, 냉각시키고, 물 600 ml에서 교반하였다. 흐린 용액을 진한 HCl을 이용하여 pH 3으로 만들었다. 매회 디에틸 에테르 100 ml로 3회 추출하고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 결정화가 시작될 때까지 회전식 증발기에서 농축시켰다. 무색 고체를 흡인 여과에 의해 용매로부터 유리시키고 건조시켰다.
수득량: 0.66 g (75％), C24H24ClNO3, 409.9 g/mol,
M.p.: 168℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 3034 (CH), 2966, 2884 (OH), 1716 (CO 산), 1092, 1456, 1225, 1206, 1016, 697.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7.34 - 7.28 (m, 2 H, AA'), 7.25 - 7.02 (m, 7 H, Ph + BB'), 4.23 (s, 1 H, 1-H), 3.71 (s, 2 H, CH 2COOH), 3.55 및 3.41 (2 H, AB, 3-H2, 2J = 16.8 Hz), 2.92 (s, 3 H, OCH3), 1.21 (s, 3 H, 2-CH3
), 1.12 (s, 3 H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3/[D6]-DMSO): δ (ppm) = 172.4 (CO), 135.9, 134.4, 133.4, 131.2, 131.6, 129.0, 128.0, 127.96, 125.2, 123.3, 119.3, 118.6, 83.4 (C-1), 56.9 (OCH3), 56.4 (C-3), 47.5 (C-2), 31.4 (CH2COOH), 27.3, 20.8 (C(C
H3)3).
CHN: 이론치 C 70.33, H 5.90, N 3.42, 실측치 C 69.67, H 5.90, N 3.36.
<실시예 15: 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-히드록시-2,2,5-트리메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진>
6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-메톡시-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일아세트산 (실시예 14, 0.50 g, 1.22 mmol)을 DMSO 5 ml 및 물 1 ml의 혼합물에 현탁시키고, 90 - 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 디에틸 에테르 30 ml을 첨가하고, 수성 상을 분리제거하고, 에테르 용액을 물 50 ml로 3회 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후, 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산으로부터 결정화시켰다.
수득량: 0.26 g (60％), C22H22ClNO, 351.9 g/mol,
M.p.: 133℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 3302 (OH), 2956, 2906, 1486, 1381, 1054, 999, 831, 732, 699.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.26 - 7.11 (m, 7 H, Ph + AA'), 7.09 - 7.05 (2 H, BB'), 4.57 (d, 1 H, 1-H, 3J = 5.1 Hz), 3.84 및 3.59 (2 H, AB, 3-H2, 2J = 10.4 Hz), 2.19 (s, 3 H, 5-CH3), 1.74 (d, 1 H, OH, 3J = 5.1 Hz), 1.31 (s, 3 H, 2-CH3), 1.15 (s, 3 H, 2-CH3).
13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 136.0, 135.7, 135.3, 130.0, 131.6, 128.3, 128.2, 128.1, 124.8, 121.6, 120.3, 115.8, 74.8 (C-1), 55.3 (C-3), 47.0 (C-2), 26.9 (C(CH3)2), 21.2 (C(CH3)2), 10.4 (CH3
-5).
MS (ES+, 35 V), m/z (％ 상대 강도), 352 (11, (M+H)+), 334 (100).
CHN: 이론치 C 75.09, H 6.30, N 3.98, 실측치 C 75.21, H 6.37, N 4.18.
<실시예 16: 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-메톡시-2,2,5-트리메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진>
6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-히드록시-2,2,5-트리메틸-7-페닐-1H-피롤리진 (실시예 15, 0.38 g, 1.08 mmol)을 MeOH 10 ml에 용해시켰다. 맑은 용액을 엷은색 침전물이 침작될 때까지 HCl 기체로 간단히 처리하였다. 다음, MeOH 10 ml 로 희석시키고, 고체를 흡인 여과에 의해 용매로부터 분리제거하였다. 이를 추가로 MeOH로 수회 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다.
수득량: 0.30 g (76％), C23H24ClNO, 365.9 g/mol,
M.p.: 179℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2980, 2935, 2878, 1484, 1463, 1380, 1317, 1181, 1087, 819, 766, 750, 696.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.25 - 7.11 (m, 7 H, Ph + AA') 7.07 - 7.02 (2 H, BB'), 4.20 (s, 1 H, 1-H), 3.82 및 3.55 (2 H, AB, 3-H2), 3.03 (s, 3 H, OCH3), 2.20 (s, 3 H, 5-CH3), 1.31 (s, 3 H, 2-CH3), 1.21 (s, 3 H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 136.3, 135.1, 132.1, 130.9, 131.5, 129.1, 128.0, 125.2, 122.2, 121.5, 118.8, 83.5 (C-1), 56.8 (OCH3), 55.9 (C-3), 47.4 (C-2), 27.5, 20.9 (C(CH3)2), 10.7 (CH3-5).
CHN: 이론치 C 75.48, H 6.61, N 3.83, 실측치 C 75.05, H 6.55, N 3.80.
<실시예 17: tert
-부틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-옥소-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일]아세테이트>
tert-부틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일아세테이트 (실시예 9a, 15.0 g, 34.4 mmol) 및 NBS (13.5 g, 75.8 mmol)를 CCl4 75 ml에 현탁시켰다. 물 5 ml을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 5℃에서 MeOH로부터 결정화시켰다. 용매를 흡인 여과하고, 결정을 빙온 MeOH로 세척하였다.
수득량: 9.0 g (58％). C27H28ClNO3; 450.0 g/mol),
M.p.: 180℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 1728 (CO 에스테르), 1686 (CO 케톤), 1541, 1365, 1294, 1144, 1095, 1014, 833, 694.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.40 - 7.36 (AA', 2 H), 7.32 - 7.19 (m, 5 H, Ph), 7.14 - 7.09 (BB', 2 H), 4.10 (s, 2 H, CH2), 3.50 (s, 2 H, CH2), 1.47 (s, 9 H, OC(CH 3)3,), 1.38 (s, 6 H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 194.3 (CO), 168.3 (CO), 133.0, 132.8, 132.1, 131.7, 129.7, 128.7, 127.9, 127.0, 128.5, 127.5, 124.7, 82.2 (OC(CH3)3), 55.4 (CH2), 49.6 (C-2), 32.5 (C-3), 28.0 (OC(CH3)3), 24.9 (C(C
H3)2).
CHN: 이론치 C 72.07, H 6.27, N 3.11, 실측치 C 71.29, H 6.27, N 2.97.
<실시예 18: 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-옥소-7-페닐-1
H
-피롤리 진-5-일아세트산>
tert-부틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-옥소-7-페닐-1H-피롤리진-5-일]아세테이트 (실시예 17, 14.0 g, 31.1 mmol)을 MeOH 180 ml 중의 KOH 15.0 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물 600 ml에서 교반하였다. 용액을 진한 HCl을 이용하여 pH 3으로 만들고, 매회 디에틸 에테르 100 ml로 추출하였다. 에테르 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 결정화가 시작될 때까지 진공하에 부피를 감소시켰다. 고체를 수집하고 건조시켰다.
수득량: 10.6 g (86％), C23H20ClNO3; 393.9 g/mol,
M.p.: 234.3℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2968, 2926 (CH), 1743 (CO 산), 1650 (CO 케톤), 1534, 1364, 1330, 1172, 1107, 696.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7.43 - 7.38 (AA', 2 H), 7.30 - 7.13 (m, 5 H, Ph), 7.13 - 7.08 (BB', 2 H), 4.14 (s, 2 H, CH2), 3.64 (s, 2 H, CH2), 1.25 (s, 6 H, 2-CH3).
13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 194.1 (CO) 170.5 (CO), 132.9, 132.1, 131.7, 131.65, 129.3, 128.6, 127.9, 126.8, 128.4, 127.3, 125.6, 122.9, 54.6 (CH2), 48.9 (C-2), 30.6 (CH2), 24.4 (C(CH3)2).
CHN: 이론치 C 70.14, H 5.12, N 3.56, 실측치 C 70.09, H 5.09, N 3.65.
<실시예 19: 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2,5-트리메틸-1-옥소-7-페닐-1
H
-피롤리진>
6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-옥소-7-페닐-1H-피롤리진-5-일아세트산 (실시예 18, 0.60 g, 1.52 mmol)을 245℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각된 용융물을 분쇄하고, 디에틸 에테르 10 ml로 추출하였다. 용매를 흡인 여과하고, 결정을 건조시켰다.
수득량: 420 mg (79％). C22H20ClNO, 349.9 g/mol,
M.p.: 227℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2966, 2866, 1682 (CO), 1537, 1461, 1399, 1359, 1322, 1125, 1089, 753, 695.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.41 - 7.36 (AA', 2 H), 7.31 - 7.18 (m, 5 H, Ph), 7.11 - 7.06 (BB', 2 H), 4.01 (s, 2 H, CH2), 2.25 (s, 3 H, CH3), 1.38 (s, 6 H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 193.8 (CO), 133.4, 132.5, 132.2, 130.9, 131.6, 129.7, 128.6, 127.9, 126.9, 127.2, 125.6, 124.9, 55.0 (C-3), 49.5 (C-2), 25.0 (C(CH3)2), 10.5 (C=C-CH3).
CHN: 이론치 C 75.53, H 5.76, N 4.00, 실측치 C 75.58, H 5.84, N 4.13.
<실시예 20>
a) 에틸 2-[6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일]-2-히드록시아세테이트
에틸 6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일]-2-옥소아세테이트 (1.0 g, 2.4 mmol, 라우퍼 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897]에 따라 제조)를 THF 10 ml에 용해시켰다. 다음, 물 3 ml 중의 NaBH4 0.03 g의 용액을 첨가하고, 2-상 계를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음, 진한 NH3 용액 3 ml로 처리하고, 1시간 더 교반하였다. 유기 상을 분리제거하고, 물 약 80 ml로 희석시키고, 디에틸 에테르 20 ml로 2회 세척하였다. 에테르 상을 물 100 ml로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전식 증발기에서 완전히 건조물로 농축시키지 않았다. 헥산 10 ml을 첨가한 후 생성물 20a가 결정화되었다.
수득량: 0.86 g (86％), C25H26ClNO3, 423.9 g/mol,
M.p.: 117℃.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 3456 (OH), 2956, 2870, 1736 (CO 에스테르), 1603, 1448, 1213, 1065, 1014, 698.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7.38 - 7.34 (AA', 2 H), 7.19 - 7.00 (m, 5 H, Ph), 6.99 - 6.95 (BB', 2 H), 5.93 (d, 1 H, OH, 3J = 4.2 Hz), 4.96 (d, 1 H, CH, 3J = 4.4 Hz), 4.20 - 4.00 (m, 2 H, OCH 2), 3.84 및 3.67 (2 H, AB, 3-H2
, 2J = 11.0 Hz), 2.82 및 2.68 (2 H, AB, 1-H2, 2J = 15.4 Hz), 1.24 (s, 3 H, 2-CH3
), 1.17 (s, 3 H, 2-CH3), 1.16 (t, 3 H, OCH2CH 3, 3J = 7.1 Hz).
13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 171.6 (CO), 135.5, 134.9, 134.3, 130.7, 131.7, 128.1, 128.0, 127.7, 124.6, 122.8, 122.7, 113.6, 64.8 (CHOH), 60.7 (CH2), 58.8 (CH2), 42.8 (C-2), 39.4 (CH2), 27.4 (CH3), 27.1 (CH3), 14.0 (OCH2 CH3).
CHN: 이론치 C 70.83, H 6.18, N 3.30, 실측치 C 71.24, H 6.38, N 3.07.
b) 2-[6-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일]-2-히드록시아세트산
수산화칼륨 (0.50 g)을 95％ 에탄올 10 ml에 용해시켰다. 에틸 6-(4-클로르페닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일]-2-히드록시아세테이트 (0.40 g, 0.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음, 용매를 회전식 증발기 상에서 건조시키고, 잔류물을 먼저 디에틸 에테르로 거르고 세척한 다음, 물 100 ml로 세척하였다. 용액을 3M 염산을 이용하여 pH 4로 산성화시켰다. 침착된 백색 산을 디에틸 에테르 20 ml에 신속히 녹이고, 유기 상을 분리제거하고, 물 20 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다.
수득량: 0.18 g (68％), C23H22ClNO3, 397.9 g/mol.
IR (KBr): 1/λ = 3402 (s, br, OH), 2956, 2870 (s, aliphat. + COOH), 1718 (s, CO), 1603, 1099, 1059, 1012, 837, 696.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 12.8 (s, 넒음, 1 H, COOH), 7.37 - 6.94 (m, 9 H, 치환된 + 비치환된 방향족), 4.89 (s, 1 H, CHOH), 3.83, 3.66 (2 H, AB 계, CH2, 2J = 11.0 Hz), 2.80, 2.68 (2 H, AB 계, CH2, 2J = 15.5 Hz), 1.22 (s, 3 H, 2-CH3), 1.17 (s, 3 H, 2-CH3). 13C-NMR ([D6]-DMSO): δ = 173.3 (COOH), 135.6, 134.7, 134.5, 130.6 (C quart.), 131.7, 128.1, 128.0, 127.7, 124.6 (CH, 방향족), 123.3, 122.7, 113.5 (C quart.), 64.5 (CHOH), 58.8 (CH2), 42.8 (C-2), 39.4 (CH2), 27.4 (CH3), 27.3 (CH3). MS (ES+): m/z = 396 (27％; (M+1)+) 단편: m/z = 378 (16), 350 (100).
<실시예 21: 에틸 6-(2-벤조푸라닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-메톡시-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일-2-옥소아세테이트>
a) 에틸 6-(2-벤조푸라닐)-1-브로모-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1
H
-피롤리진- 5-일-2-옥소아세테이트
에틸 6-(2-벤조푸라닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일-2-옥소아세테이트 (4.3 g, 10 mmol, 라우퍼 등의 문헌 [Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, 307-312]) 및 NBS (2.0 g, 11 mmol)을 CCl4 (100 ml) 중의 AIBN (100 mg)과 함께 2시간 동안 환류시켰다. 숙신이미드를 냉각된 혼합물로부터 여과제거하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화시켰다.
수득량: 4.5 g (89％), C27H24BrNO4, 506.41 g/mol
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2985, 2966, 1734 (CO 에스테르), 1603, 1457, 1444, 1376, 1267, 1253, 1182, 1169, 1078, 1066, 1014, 760, 725, 693.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7.47-7.20 (m, 9H, 2 Ar.), 6.52 (s,1H, 3-CH 푸란); 4.97 (s,1H,CH); 4.38 - 4.13 (AB, 2H,CH2), 3.75-3.68 (m,2H,CH2), 1.51(s,3H,CH3), 1.28 (s,3H,CH3); 1.05-0.98 (t,3H,CH3)
13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 177.4, 163.7, 154.7, 148.8, 143.2, 132.5, 129.1, 128.6, 128.5, 128.4; 128.4; 127.4; 124.6; 124.1; 123.8; 123.1; 121.1; 121.1; 111.0; 107.4; 62.2; 59.1; 54.4; 48.3; 26.4; 24.9; 13.5.
b) 에틸 6-(2-벤조푸라닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-메톡시-7-페닐-1
H
-피롤리진- 5-일-2-옥소-아세테이트
에틸 6-(2-벤조푸라닐)-1-브로모-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일-2-옥소-아세테이트 (실시예 21a, 1.52 g, 3 mmol)를 무수 MeOH (40 ml)에 현탁시키고, 미세 침전물이 형성될 때가지 실온에서 30 내지 45분 동안 교반하였다. 침전물을 여과제거하고, MeOH로 세척하였다.
수득량: 1.17 g (86.3％), C28H27NO5, 457.53 g/mol.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 1754 (CO) 1720, 1641, 1458, 1440, 1431, 1425, 1251, 1187, 1179, 1094, 1088, 1063, 756.
1HNMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7.57 - 7.23 (m, 9H, 2 Ar.); 6.73 (s,1H,CH); 4.38 (s, 1H, CH); 4.15 - 4.13 (m, 2H, CH2); 3.60 - 3.55 (s, 2H, CH2); 3.02 (s, 3H, CH3); 1.24 (s, 3H, CH3); 1.18 (s, 3H, CH3); 0.94 - 0.87 (t, 3H, CH3)
또한 소량의 메틸 6-(2-벤조푸라닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-메톡시-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일-2-옥소-아세테이트
C27H25NO5, 443.50 g/mol.
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.55-7.10 (m, 9H, 2 Ar.); 6.49 (s,1H,3-CH 푸란); 4.21 (s, 2H, CH2); 4.18 (s, 1H, CH); 3.35 (s, 3H, CH3); 3.06 (s, 3H, CH3
); 1.33 (s, 3H, CH3); 1.22 (s, 3H, CH3)
1HNMR ([D6]-DMSO) : 3-CH2 기의 AB계
<실시예 22: 6-(2-벤조푸라닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-메톡시-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일-2-옥소아세트산>
에틸 6-(2-벤조푸라닐)-1-브로모-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일-2-옥소-아세테이트 (실시예 21a, 1.1 g, 2 mmol)를 메탄올성 NaOH (MeOH (40 ml) 중의 Na (0.52 g, 20 mmol)로부터 제조)에 현탁시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 물에 분배시키고, 중성 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 폐기하였다. 수 상을 HCl (10％)을 이용하여 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 산성 화합물의 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다.
수득량: 0.65 g (77％), C26H23NO5, 429.48 g/mol,
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 3430, 2959, 2939, 1721 (CO 산), 1621 (sh), 1608, 1458, 1446, 1369, 1272, 1254, 1081, 1072, 1064, 752.
1HNMR ([D6]DMSO): δ (ppm) = 7.60 - 7.15 (m, 9H, 2 Ar.); 6.67(s; H; CH); 4.34 (s, 1H, CH); 4.14 - 4.11 (AB, 2H, CH2); 3.00 (s, 3H, CH3); 1.24 (s, 3H, CH3); 1.17 (s, 3H, CH3), CDCl3 중에서: 3-위치에 있는 메틸렌기의 분열 없음
13CNMR (CDCl3): δ (ppm) = 179.0; 165.3; 154.0; 148.6; 143.1; 133.1; 128.8; 128.4; 128.3; 127.1; 124.4; 122.9; 122.5; 122.5; 121.4; 121.2; 111.1; 107.2; 82.0; 59.7; 59.7; 57.3; 46.7; 26.1; 20.1
<실시예 23: 6-(2-벤조푸라닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-메톡시-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일아세트산>
디에틸렌 글리콜 (20 ml) 중의 에틸 6-(2-벤조푸라닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-메톡시-7-페닐-1H-피롤리진-5-일-2-옥소-아세테이트 (실시예 21b, 0.92 g, 2 mmol)을 히드라진 수화물 80％ (1.56 ml, 40 mmol)과 함께 60℃에서 30분 동안 가열한 다음, 공업용 KOH 85％ (2.1 g, 32 mmol)로 처리하고, 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 유지시켰다 (기체 방출이 종료되고 색이 옅어질 때까지). 혼합물을 얼음에 붓고, 10％ HCl을 이용하여 pH 3으로 만들고, 미세 침전물을 흡인 여과하고, P2O5 상에서 건조시켰다.
정제를 위해, 조 산 (1.0 g)을 중성 Al2O3 상에 흡착시키고, 불순물을 디에틸 에테르 용출에 의해 제거한 다음, NaH2PO4 포화 용액을 이용하여 탈착시키고, 에테르에 녹였다. 여과된 에테르 추출물을 건조물로 농축시켰다.
수득량: 0.45 g, C26H25NO4, 415.49 g/mol.
1HNMR ([D6]DMSO): δ (ppm) = 12.6 (b, 1H, COOH), 7.60 - 7.15 (m, 9H, 2 Ar.); 6.46 (s; 1H; 3-CH 푸란), 4.23 (s, 1H, 1-CH); 3.90 - 3.65 (2 AB, 4H, 2 CH2), 2.95 (s, 3H, OCH3); 1.24 (s, 3H, CH3); 1.13 (s, 3H, CH3).
13CNMR (CDCl3): δ (ppm) = 181.3; 163.6; 162.6, 145.4; 143.7; 138.7, 138.5, 138.1, 135.9, 133.2; 132.55, 132.43, 130.3, 128.3; 122.3; 120.5; 112.3; 92.6; 66.2; 65.7; 57.1; 41.2; 36.6; 30.45.
<실시예 24: 2-[6-(2-벤조푸라닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-1-메톡시-7-페닐-1
H
-피롤리진-5-일]-2-히드록시아세트산>
에틸 2-[6-(2-벤조푸라닐)-2,3-디히드로-2,2-디메틸-7-페닐-1H-피롤리진-5-일]-2-옥소-아세테이트 (라우퍼 등의 문헌 [Arch. Pharm. Pharm Med. Chem. 1997, 330, 307-312])로부터 실시예 20에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
수득량: 0.28 g (65％) (디에틸 에테르로부터 결정화됨), C27H27NO4, 429.52.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 3431, 2958, 1730 (CO 에스테르), 1603, 1454, 1369, 1254, 1164, 1065, 1024, 751, 700.
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.55 - 7.10 (m, 9H, 2 Ar.); 6.50 (d; 1H; 3-CH 푸란, J=0.6Hz), 5.53 (d, 1H, CHOH, J= 2.0 Hz), 4.35 - 4.1 (ABX3, 2H, O-CH 2CH
3); 3.88 / 3.62 (AB, 2H, JAB=10.6 Hz, CH2), 3.39 (d, OH, J=2.0 Hz), 2.80 / 2.67 (AB, 2H, CH2, JAB = 15 Hz); 1.35 - 1.15 (2 s + t, 9H, C(CH3)2, OCH2
CH 3).
13CNMR (CDCl3): δ (ppm) = 172.9; 154.4; 152.1, 135.9, 135.4, 129.2, 128.2, 128.1, 125.4, 123.3, 122.4, 120.3, 115.7, 114.7, 111.0, 104.1, 65.7, 62.5, 58.9, 53.5, 39.8, 27.9, 27.6, 14.1.
<실시예 25: 2-[2-(4-클로로페닐)-6-히드록시메틸-6-메틸-1-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일]아세트산>
a) 5-히드록시메틸-2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산
2,2-비스히드록시메틸-1-프로판올 (12.0 g, 0.1 mol)을 무수 톨루엔 (50 ml)에 현탁시켰다. 75℃의 온도로 조정한 현탁액을 2,2-디메톡시프로판 (10.9 g, 13 ml, 0.105 mol) 및 톨루엔술폰산 일수화물 (0.95 g, 5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 강력 교반하면서 80 내지 85℃에서 5시간 동안 유지시켰다. 유리된 메탄올을 부착된 브릿지 상에서 증류제거한 다음, 혼합물을 냉각시켰다.
Na2CO3 반포화 용액을 이용하여 톨루엔 상을 진탕하면서 추출하고, 침착된 토실화나트륨을 물 (20 ml)을 이용하여 다시 용액으로 만들었다. 상들을 분리하고, 수 상을 톨루엔 (50 ml)로 2회 역추출한 다음, 폐기하였다. 수집한 톨루엔 용액을 NaCl 포화 용액 (50 ml)으로 세척하고, Na2SO4 건조제 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 순도 95％ (gc 측정에 따라)의 조 생성물 12.5 g을 유성 잔류물로서 수득하였다.
수득량: 75％ = 12.5 g (95％), C8H16O3, MW =160.21
C 59.98％, H 10.07％, O 29.96％.
IR (NaCl): 1/λ (cm-1) = 3456, 2992, 2953, 2871, 1454, 1372, 1266, 1207, 1086, 1050, 1039, 830;
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 3.65 (s; 6H, 3 CH2), 2.64 (s, 1H, OH), 1.44 (s; 3H, CH3), 1.40 (s, 3H, CH3), 0.83(s;3H,CH3),
13CNMR (CDCl3): δ (ppm) = 125.3, 97.0, 65.4, 63.7, 34.3, 25.9, 21.6, 21.0, 17.7.
b) 5-벤질옥시-2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산
무수 톨루엔 (120 ml)에 용해된 5-히드록시메틸-2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산 (12.0 g, 75 mmol)을 헥산 (매회 10 ml)으로 사전에 2회 세척한 톨루엔 (20 ml) 중의 NaH (60％, 4.8 g, 120 mmol)의 현탁액으로 처리하였다. 수소가 방출되어 절반이 되자 마자, 혼합물을 100℃에서 20분 동안 가열한 다음, 톨루엔 (20 ml) 중의 염화벤질 용액 (10.13 g, 80 mmol)을 여전히 고온인 반응 용액에 적가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때가지 수시간 (5 내지 10시간) 동안 환류하였다.
다음, NaHCO3 용액 (120 ml)으로 처리하고, 상들의 혼합물을 교반하였다. 분리 깔때기에서 분리제거된 수 상을 톨루엔 (160 ml)로 2회 추출하고, 합한 톨루 엔 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2CO3 건조제 상에서 건조시켰다. 건조제로부터 여과된 유기 상을 진공하에 농축시켰다. 황색 오일 18.6 g이 잔류하였다 (3.7％의 염화벤질로 오염됨).
수득량: 99.6％ = 18.6 g (96.3％), C15H22O3, MW =250.34
C 71.97％, H 8.86％, O 19.17％
IR (NaCl): 1/λ (cm-1) = 2990, 2860, 1453, 1370, 1208, 1089, 1028, 831, 733, 698;
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.34-7.18 (m, 5H, arom.), 4.54 (s, 2H) 3.77-3.71 / 3.58-3.52 (AB, 4H) 3.47(s, 2H) 1.42 (s, 3H) 1.38 (s, 3H) 0.90 (s, 6H).
13CNMR (CDCl3): δ (ppm) = 138.7, 129.0, 128.8, 127.3, 125.3, 97.8, 73.3, 73.1, 66.6, 34.4, 26.3, 21.4, 21.1, 18.3.
c) 2-벤질옥시메틸-2-메틸-1,3-프로판디올
MeOH (250 ml) 중의 5-벤질옥시메틸-2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산 (12.5 g, 50 mmol)의 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산 (90％, 10 ml)으로 처리하였다. 1시간 후, gc 샘플을 분할 완료에 대해 검사하였고, 필요한 경우 트리플루오로아세트산 (90％)을 첨가하여 반응을 완료시키고 1시간 동안 교반하였다. Na2CO3 포화 용액 (25 ml)을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 진공하에 원래 부피의 1/4로 농축시켰다. 침착된 염 (100 ml)이 용해될 때가지 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 ml)를 이용하여 분리 깔때기에서 4회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 Na2SO4 건조제 상에서 건조시키고, 여과 후 진공하에 농축시켰다. 순도 약 90％ (gc)의 엷은 황색 점성 오일 9.82 g을 수득하였다. .
수득량: 93.5％ = 9.82 g (90％), MW =210.28
C12H18O3
C 68.55％, H 8.63％, O 22.83％
IR (NaCl): 1/λ (cm-1) = 3385, 2875, 1454, 1364, 1098, 1045, 737, 698;
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.35-7.28 (5H, arom.) 4.51 (s; CH2), 3.73-3.54 (AB, 4H, 2 CH2), 3.46 (s; CH2), 2.73 (s; OH), 0.82 (s; CH3);
13CNMR (CDCl3): δ (ppm) = 137.9, 128.5, 127.8, 127.5, 75.6, 73.6, 67.8, 40.8, 17.1.
d) 5-벤질옥시메틸-5-메틸-1,3-디옥사-2-티안 2-옥시드
2-벤질옥시메틸-2-메틸-1,3-프로판디올 (84.07 g, 0.4 mol)을 CH2Cl2 (420 ml)에 농축시켰다. CH2Cl2 (100 ml)에 용해된 염화티오닐 (61.88 g, 38 ml, 0.52 mol)을 빙수욕 중의 배치를 이용하여 냉각시키면서 적가하여, HCl 방출을 제어하에 유지할 수 있었다 (20 분). 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반하고, HCl이 방출되어 절반이 되었다.
전체 배치를 빙수에 붓고, Na2CO3 포화 용액 (200 ml)을 이용하여 중화시켰다. 알칼리성 수 상을 CH2Cl2 (300 ml)로 3회 더 신속히 추출하고, 합한 CH2
Cl2 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4 건조제 상에서 건조시키고 여과하고, 마지막으로 농축시켰다. 순도 95.3％의 원활한 이동성의 황색 오일 97.17 g이 잔류물로 남아있었다.
수득량: 94.8％ = 97.17 g (95.3％), C12H16O4S, MW =256.32
C 56.23％, H 6.29％, O 24.97％, S 12.51％
IR (NaCl): 1/λ (cm-1) =
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.37-7.24 (m; 5H, arom.), 4.60-4.54 / 3.73-3.67(AB, 2 CH2), 4.58 (s; CH2), 3.63(s; CH2), 0.87 (s; CH3);
이성질체: 7.37-7.24 (m; 5H, arom.), 4.89-4.83 / 3.52-3.47 (AB, CH2), 4.46 (s; CH2), 3.16 (s; CH2), 1.29 (s; CH3);
13CNMR (CDCl3): δ (ppm) = 138.1, 128.3, 127.6, 127.4, 73.6, 73.3, 62.0, 35.7, 18.2
이성질체: 137.6, 128.4, 127.8, 127.6, 72.0, 71.1, 64.1, 36.0, 18.4.
e) 4-벤질옥시-3-히드록시메틸-3-메틸부티로니트릴
NaCN (25.48 g, 0.52 mol)을 무수 DMSO (480 ml) 중의 5-벤질옥시-메틸-5-메틸-1,3-디옥사-2-티안 2-옥시드 (102.53 g, 0.4 mol)의 용액에 첨가한 다음, 105℃의 내부 온도로 가열하였다. 신속히 어둡게 변색된 혼합물을 이 온도에서 밤새 (16 내지 20시간) 교반하고, 샘플을 반응 정도에 대해 gc로 검사하였다. 이용한 DMSO (320 ml)의 2/3을 진공하에 반응 혼합물로부터 증류제거하고, 냉각시킨 후, 남아있는 잔류물을 물 (1.5 ℓ)에 부었다. 알칼리성 혼합물을 묽은 HCl (3％)을 이용하여 약산성 (pH 4)으로 만들고, 디에틸 에테르 (1.2 ℓ)로 4회 추출하였다. 수집한 에테르 상을 합하고, NaCl 포화 용액 (200 ml)으로 세척하고, Na2SO4 건조제 상에서 건조시켰다. 여과된 에테르 상을 진공하에 농축시킨 후, 순도 90％ (gc)의 적갈색 오일 91.16 g이 잔류하였다.
수득량: 95.9％ = 91.16 g (90％), C13H17NO2, MW =219.29
C 71.21％, H 7.81％, N 6.39％, O 14.59％
IR (NaCl): 1/λ (cm-1) = 3483, 2961, 2925, 2863, 2245, 1454, 1100, 740, 699;
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.38-7.26 (m; 5H, arom.), 4.53 (s; CH2-Ph), 3.66-3.61 / 3.45-3.44 (AB; CH2-OH), 3.44 (s; CH2-O-), 2.67-2.59 / 2.50-2.42 (AB; CH2-CN), 1.01 (s; CH3)
13CNMR (CDCl3): δ (ppm) = 137.4, 128.5, 128.0, 127.6, 118.1, 75.5, 73.7, 68.6, 38.8, 23.0, 19.1.
f) 4-벤질옥시-3-클로로메틸-3-메틸부티로니트릴
4-벤질옥시-3-히드록시메틸-3-메틸부티로니트릴 (7.13 g, 32 mmol) 및 피리딘 (2.45 g, 2.5 ml, 31 mmol)을 아르곤하에 무수 디클로로에탄 (15 ml)에 용해시켰다. 무수 디클로로에탄 (6 ml) 중의 염화티오닐 (4.64 g, 2.8 ml, 39 mmol) 용액을 실온에서 출발하여 천천히 적가하였다. 이 과정에서 혼합물을 60℃로 가열하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 밤새 (16 내지 20시간) 가열하면서 유지시켰다. 다음, 혼합물을 물 (200 ml)에 부은 다음, 중화시키기 위해 Na2CO3 포화 용액 (35 ml)과 혼합하였다. 혼합물을 에테르 (300 ml)로 3회 세척하고, 수득한 에테르 용액을 NaCl 포화 용액 (100 ml)으로 세척하고, Na2SO4 건조제 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물로서 수득한 순도 72％ (gc)의 흑색 조 물질 (7.51 g, 91％)을 분별 증류하였다.
200℃/ 2 10-3 mbar에서 증류한 엷은 황색 오일 6.57 g (85.5％) (gc에 따라 75％).
수득량: 85.5％ = 6.57 g (75％), C13H16ClNO, MW =237.73
C 65.68％, H 6.78％, Cl 14.91％, N 5.89％, O 6.73％
IR (NaCl): 1/λ(cm-1) = 2863, 2245, 1737, 1454, 1207, 1101, 740, 699;
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.35-7.24 (m; 5H, arom.), 4.53 (s; CH2-Ph), 3.65-3.50 (AB; CH2-Cl), 3.39 (CH2-O), 2.51 (CH2-CN), 1.17 (CH3);
13CNMR (CDCl3): δ (ppm) = 137.6, 128.4, 127.8, 127.5, 73.5, 73.1, 49.8, 39.4, 24.0, 20.0
g) 5-벤질-3-(벤질옥시메틸)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-피롤
에테르 중의 염화벤질마그네슘 용액 (224 ml, 1 M, 0.224 mol)을 30℃로 가열하고, 디에틸 에테르 (140 ml) 중의 4-벤질옥시-3-클로로-메틸-3-메틸부티로니트릴 (75％, 40 g, 0.126 mol) 용액을 천천히 적가하였다 (30분). 첨가 완료 후 가온하면서 형성된 현탁액을 환류하에 유지시켰다. 2시간 후, 에테르 (310 ml)를 증류제거한 다음 (45 분), 무수 톨루엔 (210 ml)으로 교체하였다. 황색 톨루엔 현탁액을 100℃로 가열한 다음, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각된 배치를 묽은 HCl (10％ 농도, 100 ml)로 처리하고, 수성 상 및 톨루엔 상 뿐만 아니라 세번째 오일 상이 분리될 때가지 교반하였다. 오일 상 및 수 상을 분리제거하고, 톨루엔 상을 분리 깔때기에서 묽은 HCl (100 ml)로 2회 추출하였다. HCl 상과 합한 오일 상을 톨루엔 (50 ml)으로 세척한 다음, NaOH (32％)를 이용하여 pH 8-9로 조정하였다. 30분 동안 교반한 후, 분리된 유성 염기 분획을 디에틸 에테르에 녹이고, 알칼리성 수 상을 에테르 (450 ml)로 3회 더 추출하였다. 수집한 에테르 추출물을 Na2SO4 건조제 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 적갈색 유성 잔류물 39.64 g (이론치의 96％, gc에 따라 78％)가 잔류하였다.
수득량: 96％ = 39.64 g (78％), MW =293.41
C20H23NO
C 81.87％, H 7.90％, N 4.77％, O 5.45％
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.37-7.17 (m; arom.), 4.45 (s; CH2) 3.74-3.63 / 3.47-3.4 (AB; CH2), 3.63 (s; CH2), 3.19(s; CH2), 2.53-2.45 / 2.17-2.09 (AB,CH2), 1.04 (s; CH3).
13CNMR (CDCl3): δ (ppm) = 176.7, 141.6, 138.7, 136.9, 135.7, 133.6, 130.7, 129.7, 129.2, 128.9, 128.8, 128.7, 128.6, 128.5, 127.9, 127.8, 127.7, 127.6, 127.1, 127.0, 126.9, 77.0, 73.6, 73.4, 72.7, 70.4, 65.1, 47.5, 46.6, 43.0, 42.2, 41.1, 24.0
h) 2-(벤질옥시메틸)-6-(4-클로로페닐)-2-메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1H-피롤리진
5-벤질-3-(벤질옥시메틸)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-피롤 (108 g, 0.368 mol), 2-브로모-1-(4-클로로페닐)-1-에타논 (100 g, 0.428 mol) 및 NaHCO3 (34.6 g, 0.42 mol)를 2 ℓ 플라스크에서 무수 메탄올 (950 ml)에 용해시키고, 40℃의 온도로 조정하고, 빛을 차단하고 총 2일 동안 교반하였다. 상청 메탄올 상을 반응하는 동안 형성된 용액의 바닥에 있는 점성 녹갈색 물질로부터 부어내고, 이 물질을 디에틸 에테르 (1 ℓ) 및 물 (800 ml)에 녹이고, 분배시켰다. 수 상을 에테르 (600 ml)로 2회 추출하였다. 수집한 에테르 용액을 Na2SO4 건조제 상에서 건조시키고 농축시켰다. 용매 잔류물을 고진공하에 제거하였다. 점성 팽창 잔류물 124 g이 잔류하였고, 이는 목적 화합물로 구성되었고, 추가의 정제없이 다음 반응에 이용할 수 있었다. 특성 분석을 위해 이 물질을 컬럼 크로마토그래피 (Al2O3/헥산-디에틸 에테르 4:1)로 정제하였다.
수득량: 78.8％ = 124 g, C28H26ClNO, MW =427.98
C 78.58％, H 6.12％, Cl 8.28％, N 3.27％, O 3.74％
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.35-7.12 (m; arom.) 6.67 (s; 1H), 4.54 (s; CH2
), 4.09-4.04 / 3.7-3.66 (AB; CH2), 3.42 (s; CH2), 3.01-2.93 / 2.75-2.67( AB; CH2), 1.33(s; CH3);
13CNMR (CDCl3): δ (ppm) = 138.2, 136.0, 135.1, 135.0, 131.0, 129.8, 129.4, 129.3, 129.1, 128.7, 128.5, 128.3, 128.2, 128.1, 127.6, 127.5, 127.4, 127.3, 125.6, 125.0, 114.2, 113.2, 76.3, 73.2, 55.6, 47.6, 30.8, 24.0,
i) 에틸 6-(벤질옥시메틸)-2-(4-클로로페닐-)-6-메틸-1-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일-2-옥소아세테이트
THF (50 ml) 중의 에틸 옥살릴 클로라이드 용액을 실온에서 무수 THF (240 ml) 중의 2-(벤질옥시-메틸)-6-(4-클로로페닐)-2-메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1H-피롤리진 (19.02 g, 44.4 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 45분 더 교반한 후, tlc 샘플 (SiO2/디이소프로필 에테르-헥산 1:1)은 더이상 출발 물질을 나타내지 않았다.
핑크색 내지 자색 용액을 물 (240 ml)로 처리하고, Na2CO3 용액 (10％ 농도, 80 ml)로 중화시켰다. 황색 혼합물로부터 분리한 오일 상을 분리 깔때기에서 분리제거하였다. THF-함유 수 상을 디에틸 에테르 (200 ml)로 2회 추출하고, 에테르 상을 오일 상과 합하였다. 에테르 용액을 NaCl 포화 용액 (100 ml)으로 세척하고, Na2SO4 건조제 상에서 건조시키고 농축시켰다. 황색 오일 21.57 g (이론치의 91.9％)이 잔류물로서 남아있었다.
수득량: 91.9％ = 21.57 g, C32H30ClNO4, MW =528.05.
C 72.79％, H 5.73％, Cl 6.71％, N 2.65％, O 12.12％
IR (NaCl): 1/λ (cm-1) = 1746; 1637; 1450; 1427; 1250; 1093; 1063; 1014; 768; 700
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.34-6.93 (m,14H, arom.), 4.55 (s, 2H, CH2), 4.51-4.16 (AB, CH2), 3.62-3.55 (q, 2H, CH2), 3.44 (s, 2H, CH2), 3.18-2.67 (AB, CH2), 1.33(s, 3H, CH3), 1.09-1.02 (t, 3H, CH3);
j) 에틸 6-(벤질옥시메틸)-2-(4-클로로페닐-)-6-메틸-1-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일아세테이트
에틸 6-(벤질옥시메틸)-2-(4-클로로페닐-)-6-메틸-1-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일-2-옥소아세테이트 (19.54 g, 37 mmol), 시아노붕수소화나트륨 (17.43, 277 mmol) 및 요오드화아연(II) (16.81 g, 52 mmol)을 연속해서 무수 CH2Cl2 (300 ml)에 넣고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, TLC 검사 (SiO2/디이소프로필 에테르-헥산 1:1)를 통해 어떠한 출발 물질도 없음을 확인하였다.
이후, 물 (300 ml)을 첨가하고, 혼합물을 묽은 인산 (8％)을 이용하여 pH 4로 조정하였다. 분리제거된 수 상을 CH2Cl2 (200 ml)로 2회 더 추출하고, 합한 CH2Cl2 추출물을 NaCl 포화 용액 (100 ml)으로 세척하였다. Na2SO4
건조제 상에서 건조시키고 농축시킨 후, 적갈색 수지 19.10 g (이론치의 100％)이 잔류하였다.
수득량: 100％ = 19.10 g, C32H32ClNO3, MW =514.07
C 74.77％, H 6.27％, Cl 6.90％, N 2.72％, O 9.34％
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.34-7.02 (m,14H,3 aromat.), 4.55 (s, 2H, CH2), 4.25-4.10 (q, 2H, CH2), 4.07-3.68 (AB,CH2), 3.50 (s,2H;CH2), 3.50-3.40 (AB,CH2), 3.05-2.72 (AB,CH2); 1.35 (s,3H,CH3), 1.30-1.12 (t,3H,CH3
)
13CNMR (CDCl3): δ (ppm) = 170.7; 138.3; 135.9; 134.6; 133.4; 131.6, 128.4; 128.2; 128.2; 128.0; 127.6; 127.5; 124.6; 123.8; 117.6; 114.6; 73.3; 61.1; 54.3; 47.5; 36.1; 31.5; 24.1; 14.2
k) 에틸 2-(4-클로로페닐-)-6-히드록시메틸-6-메틸-1-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일아세테이트
무수 CH2Cl2 (500 ml) 중의 에틸 6-(벤질옥시메틸)-2-(4-클로로페닐-)-6-메틸-1-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일아세테이트 (49.23 g, 96 mmol)의 용액을 -35℃로 냉각시키고, 무수 CH2Cl2 (250 ml) 중의 삼브롬화붕소 (96 g, 383 mmol) 용액을 적가하여 처리하였고, 용액이 짙은 적색으로 변했다. 첨가 완료 (1시간) 후 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, Na2CO3 용액 (10％, 400 ml)을 이용하여 조심해서 pH 4로 중화시켰다. CH2
Cl2 상을 분리 깔때기에서 분리제거하고, 물로 세척하고, Na2SO4 건조제 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 46.8 g (115％)이 잔류하였고, 이를 디에틸 에테르에 녹이고, Al2O3-팩킹된 컬럼 (중성, 활성 II, 500 g)을 통해 여과하였다. 이 컬럼을 에틸 아세테이트와 에테르 (1:1, 400 ml)의 혼합물로 4회 세정하였다. 수집한 여액을 농축시킨 후, 적황색 오일 37.12 g (91.2％)을 잔류물로서 수득하였다.
수득량: 91.2％ = 37.12 g, C25H26ClNO3, MW =423.94
C 70.83％, H 6.18％, Cl 8.36％, N 3.30％, O 11.32％
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 3464; 2925; 1732; 1602; 1529; 1487; 1450; 1176; 1096; 1029; 1013; 831; 765; 700;
1HNMR ([d4]-MeOH): δ (ppm) = 7.26-6.99(m, 9H, aromat.), 4.20-4.05 (q, 2H, CH2), 4.00-3.65(AB,CH2), 3.52 및 3.54 (2 s, 4H, 2 CH2), 3.02-2.63 (AB, CH2), 1.29 (s, 3H, CH3), 1.29-1.17 (t, 3H, CH3);
13CNMR ([d4]-MeOH) δ (ppm) = 172.7; 137.5; 136.6; 134.6; 132.8; 132.6; 129.3; 129.2; 129.0; 125.7; 124.7; 119.1; 116.0; 69.0; 62.2; 54.8; 36.3; 32.1; 23.5; 14.5;
l) 2-(4-클로로페닐-)-6-히드록시메틸-6-메틸-1-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일아세트산
에탄올 (160 ml)에 용해된 에틸 2-(4-클로로페닐-)-6-히드록시메틸-6-메틸-1-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일아세테이트 (74.0 g, 175 mmol)를 실온에서 묽은 NaOH (10％ 농도, 290 ml)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 묽은 H3PO4 (8％, 150 ml)를 이용하여 중화 (pH 9)시켰다. 분리된 Na염을 여과에 의해 수집하고, 흡인 건조시키고, 부착된 에스테르를 디이소프로필 에테르 (200 ml)로 세척하였다. 정제된 염을 물 (300 ml)에 재현탁시키고, 묽은 H3PO4 (8 ％, 380 ml)를 이용하여 pH 2-3에서 산으로서 침전시켰다. 침전된 산을 세척액이 중성 반응을 나타낼 때까지 물로 세척하고, 마지막으로 P2O5 (14.6 g, 19.8％) 상에서 진공하에 건조시켰다. 나트륨염 모액 및 여액을 수집하고, 묽은 H3PO4 (8％, 380 ml)를 이용하여 pH 2-3로 만들고, 침착된 산을 에테르 (400 ml)에 녹였다. NaCl 포화 용액 (100 ml)으로 세척하고 Na2SO4 건조제 상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시켰다. 남아있는 잔류물 (45.01 g, 53％)을 디이소프로필 에테르 (250 ml)로부터 결정화시켰다. 순도 71.9％의 21.36 g이 결정화되었다. 수득한 두 고체를 CH2Cl2-THF-에틸 아세테이트 혼합물 (1:1:3, 200 ml)과 함께 열의 존재하에 초음파로 처리하고, 흡인 여과한 후, 아세톤 (0.7 ℓ)으로부터 (23.2 g, 92％)이 결정화되었다. 순도 96.8％의 산 19 g (25％)이 최종적으로 수득되었다.
수득량: 25％ = 19 g, C23H22ClNO3, MW =395.89
C 69.78％, H 5.60％, Cl 8.96％, N 3.54％, O 12.12％
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 3269; 2958; 1683; 1603; 1531; 1485; 1396; 1305; 1290; 1103; 1034; 1014; 831; 762; 694;
1HNMR ([d6]-DMSO): δ (ppm) = 7.31-7.03 (m, 9H, aromat.), 6.01 (2 OH, br.), 4.06-3.67 (AB, CH2), 3.54 (s, 2H,CH2), 3.50 (s, 2H, CH2), 3.07-2.68 (AB, CH2), 1.31 (s, 3H, CH3);
13CNMR ([d6]-DMSO): δ (ppm) = 171.8; 135.9; 135.0; 133.2; 131.3(CH); 130.3; 128.2(CH); 128.1 (CH); 127.6(CH); 124.4(CH);122.0; 118.6; 113.3; 67.1(CH2); 53.5(CH2); 48.0(Cq); 35.0(CH2); 31.0(CH2); 23.5(CH3)
<실시예 26: 2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-1-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일 벤조에이트>
무수 디에틸 에테르 (100 ml) 중의 6-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1H-피롤리진 (1.6 g, 5 mmol, 라우퍼 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-7]에 따라 제조)의 용액을 아르곤하에 -70℃로 냉각시키고, n-펜탄 중의 tert-부틸리튬 (3.13 ml, 1 몰농도 / 15％ 농도, 5 mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가하여, 먼저 적색의 용액이 생성되었다가 황색으로 다시 변하였다. -70℃에서 2시간 더 교반한 후, 배치 용액을 실온으로 가온시키고, 음이온 형성을 완료시키기 위해 -70℃로 다시 냉각시킬 때가지 1시간 더 계속 교반하였다. 디에틸 에테르 (50 ml) 중의 디벤조일 퍼옥시드 (1.93 g, 75-80％ 농도, H2O로 습윤됨, 6 mmol)의 용액을 CaCl2를 이용하여 탈수시키고, 분자 체 3 Å를 적가하여 3-리튬화 2-(4-클로로-페닐)-6,6-디메틸-1-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤리진을 제조하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 출발 화합물이 완전히 보이지 않을 때가지 (16 내지 20시간) 교반하였다. 용액을 물로 처리하고, 수 상을 디에틸 에테르 (100 ml)로 2회 추출하였다. 에테르 상을 Na2SO4 건조제 상에서 건조시키고, 건조제를 여과 시킨 후 용매를 감압하에 완전히 제거하였다. 잔류물을 열의 존재하에 n-헥산으로부터 재결정화하였다. 융점이 193℃인 결정 1.16 g (이론치의 53％)을 결정으로서 수득하였다.
수득량: 53％ = 1.16 g, C28H24ClNO2, MW = 441.96
이론치: C 76.10％, H 5.47％, Cl 8.02％, N 3.17％, O 7.24％
IR (NaCl): 1/λ (cm-1) 2956; 1745; 1601; 1542; 1450; 1258; 1176; 1054; 1014; 831; 768; 699 -
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 8.15-8.11 (m,2H,arom.); 7.70-7.40 (m,3H,arom.); 7.25-7.10 (m,9H, 방향족); 3.66 (s,2H,CH2); 2.86 (s,2H,CH2); 1.29 (s,6H,C(CH3)2);
13CNMR (CDCl3): δ (ppm) = 165.0; 135.8; 134.1; 132.7; 131.2; 130.5; 130.4; 129.6; 129.1; 128.7; 128.4; 128.2; 128.1; 125.0; 113.4; 110.8; 77.2; 58.1; 43.5; 40.3; 27.8;
MS (ES+, 35 V), m/z = 442 / 444 ((M+H)+, 100％).
<실시예 27: 2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-1-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일 [2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-1-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일]아세테이트>
무수 디에틸 에테르 (400 ml) 중의 2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-1-페닐- 6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일]아세트산 (38.0 g; 0.1 mol)을 실온에서 BF3 에테레이트 (2 ml, 2.26 g, 0.016 mol)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 이 때 보라색으로 변색된 용액을 감압하에 농축 (200 ml)시키고, n-헵탄 (200 ml)에 녹였다. 추가의 에테르 (150 ml)를 감압하에 증류제거하고, 결정화하고, 보라색 잔류물을 에테르-헵탄 모액으로부터 분리하였다. 모액을 건조물 (5.5 g)로 농축시키고, 열의 존재하에 에탄올 (50 ml)에 녹였다. 냉장 (16시간) 후, 청색 용액을 불용성 잔류물로부터 흡인 여과하였다. 결정을 빙온 에탄올로 세척하고, 경우에 따라 소량의 에탄올 (10 ml)로부터 다시 재결정화시켰다. 목적 화합물 0.45 g을 수득하였다. 또한, 이 물질을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 에테르 9:1 ) (rf 0.2, 에틸 에스테르 rf 0.22)로 정제할 수 있다.
수득량: 1.3％ = 0.45 g, C44H40Cl2N2O2, MW = 699.73
이론치: C 75.53％, H 5.76％, Cl 10.13％, N 4.00％, O 4.57％
실측치: C 75.14％, H 5.75％, N 4.07％
IR (NaCl): 1/λ (cm-1) = 2960; 2872; 1768; 1601; 1541; 1536; 1451; 1112; 1094; 1012; 833; 698
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.25-7.01 (m,18,arom.); 3.71 (s,2H,CH2); 3.52 (s,2H,CH2); 3.41 (s,2H,CH2); 2.81 (s,2H,CH2); 2.78 (s,2H,CH2); 1.27 (s,6H,C(CH3)2); 1.15 (s,6H,C(CH3)2)
13CNMR (CDCl3): δ (ppm) = 27.80; 31.06; 40.17; 40.37; 43.06; 43.51; 57.81; 58.21; 110.66; 113.33; 115.06; 115.91; 124.14; 124.77; 125.07; 128.09; 128.12; 128.13; 128.24; 128.35; 128.44; 129.04; 129.36; 130.41; 131.19; 131.56; 131.84; 132.47; 134.58; 134.66; 135.50; 135.74; 169.13
MS (70 eV, PI-FDMS, +VE, +HMR, B scan), m/z = 698.2 (M+, 100％) 699.2 (M+, 50％), 700.2 (M+,75％), 701.2 (M+, 35％), 702.3 (M+, 18％),.
MS (ES+, 35 V), m/z (％ 상대 강도) (M+H)+ : 699 (32), 700 (18), 701 (20), 702 (10), 703 (7); 334 (65), 335 (15), 336 (100), 337 (25), 338 (80), 339 (18), 340 (19).
MS (EI, 70 eV), m/z (％ 상대 강도) (M+ : 698 (1), 699,(0.7), 700 (1), 334 (100), 335 (42), 336 (60), 337 (58), 338 (18), 339 (15).
<실시예 28: 2-(4-클로로페닐)-7a-히드록시-6,6-디메틸-1-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로피롤리진-3-온>
실시예 26에 기재된 [2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-1-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일]벤조에이트 (0.4 g, 0.9 mmol)를 MeOH (20 ml)에 현탁시키고, NaOH 용액 (1 ml, 10％ 농도)으로 처리한 다음, 출발 물질이 보이지 않을 때까지 (tlc: SiO2/디이소프로필 에테르, rf 0.95) 3시간 동안 환류시킨 다음, 알콜을 진공하에 제거하였다. 수성 잔류물을 물 (20 ml) 및 디에틸 에테르 (30 ml)로 처리하고, HCl (10％ 농도)을 이용하여 산성 (pH 2-3)으로 만들었다. 에테르 상을 분리제거하고, 수 상을 에테르 (100 ml)로 3회 추출하고, 수집한 에테르 상을 합하고, Na2SO4 건조제 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2/디이소프로필 에테르, rf 0.55)로 정제한 물질 혼합물의 고체 0.39 g이 잔류물로서 남아있었다. 분획 8 내지 13 (각각 10 ml)은 표제 화합물 120 mg (40％)을 함유하였다.
수득량: 40％ = 120 mg, C21H20ClNO2, MW = 353.85
이론치: C 71.28％, H 5.70％, Cl 10.02％, N 3.96％, O 9.04％
IR (NaCl): 1/λ (cm-1) = 3355; 1680; 1394; 1092; 1068; 696; 530;
1HNMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.45- 7.23 (m,9H, 방향족); 3.60 / 3.22 (AB, CH2
, JAB=11.5 Hz); 2.195 / 1.962 (AB,CH2, JAB=11.5 Hz); 1.367 (s,3H,CH3); 1.067 (s,3H,CH3)
MS (ES+, 35 V), m/z (％ 상대 강도) MH+ : 354 (100), 355 (20), 356 (35), 357 (7); (MH-H2O)+: 336 (40), 337 (5), 338 (10), 339 (2).
어떠한 경우에도 가수분해 생성물로 예상되는 2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-1-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-피롤리진-3-온 (2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-1-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-올의 케토 호변이성질체)를 관찰할 수 없었다. 생성물의 CHCl3 용액을 비교적 오랫동안 (16시간) 정치시킨 후, 실시예 29에 기재된 2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-1-페닐-5,6-디히드로-피롤리진-3-온을 순수한 형태의 물질로서 (H2O 제거) 수득하였다.
<실시예 29: 2-(4-클로로페닐)-6,6-디메틸-1-페닐-6,7-디히드로피롤리진-3-온>
(에버슨 (L.Eberson) 및 왠슨 (L. Joesson)의 문헌 [Acta chem. Scand. Ser. B 30, 361 (1976)]에 따른 아세톡실화 방법)
6-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로-1H-피롤리진 (1.6 g, 5 mmol, 상기 참조), 퍼옥소이황산이칼륨 (1.62 g, 6 mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.05 g, 0.2 mmol) 및 2,2'-비피리딜 (0.02 g, 0.1 mmol)을 무수 아세트산 (20 ml)에 현탁시키고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다 (주의: 먼저 4시간 후 실온에서 어떠한 반응도 관찰되지 않아야 함). 흑색 빙초산 용액을 Na2CO3 용액 (pH 7)으로 중화시키고, 에테르 (150 ml)로 3회 추출하였다. 에테르 용액을 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 건조제로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 용출액으로서 n-헥산/디이소프로필 에테르를 이용한 SiO2 단컬럼으로 정제하였다.
수득량: 88％ = 1.48 g, C21H18ClNO, MW = 335.84
이론치: C 75.11％, H 5.40％, Cl 10.56％, N 4.17％, O 4.76％
IR (NaCl): 1/λ (cm-1) = 2956; 1689; 1483; 1379; 1093; 833; 739; 696
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.43- 7.24 ( m,9H, 방향족); 5.61 (s,1H,CH); 3.68 (s,2H,CH2); 1.35 (s,6H,C(CH3)2)
MS (ES+, 35 V), m/z (％ 상대 강도) MH+ : 336 (100), 337 (15), 338 (37), 339 (7).
실시예 28의 물질 (상기 참조)로부터 용액 (예, CHCl3) 중에서 정치시켰을 때 동일한 물질이 형성되었다.
<실시예 30: 2-[2-(4-클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일]아세트산>
a) 2-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸-1-피롤린
마그네슘 조각 (그리그나드 (Grignard)를 위해, 48.6 g, 2 mol)을 아르곤하에 디에틸 에테르 (480 ml)에 현탁시키고, 4-메톡시벤질 클로라이드 (31.2 g, 0.2 mol)를 디에틸 에테르 (200 ml)에 용해시키고, 이의 5 내지 10 ml를 마그네슘에 첨가하였다. 요오드 결정 (0.05 g, 0.2 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물이 흐려질 때가지 교반하지 않고 가열하였다. 남아있는 4-메톡시-벤질 클로라이드 용액을 교반하면서 신속히 적가한 다음, 배치 혼합물을 환류하에 1시간 더 가열하였다. 냉각시킨 후, 아르곤 보호 대기하에 에테르성 상청액을 마그네슘으로부터 제2 반응 용기로 경사분리하고, 이 과정에서 유리 솜을 통해 여과시켰다.
디에틸 에테르 (60 ml) 중의 4-클로로-3,3-디메틸부티로니트릴 (13.1 g, 0.1 mol)의 용액을 실온에서 적가하여, 그리그나드 용액을 수득하였고, 첨가를 완료한 후, 용매 (디에틸 에테르)를 증류 브릿지 상에서 45 내지 50℃ 이하의 바닥 온도에서 증류제거하였다. 잔류물을 무수 톨루엔 (450 ml)에 녹이고, 남아있는 에테르를 90 내지 95℃ 이하의 바닥 온도에서 제거하였다. 이 온도에서 30분 후, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, HCl (10％ 농도, 200 ml)을 첨가하여 분해시켰다. HCl 산성 상을 분리 깔때기에서 분리제거하고, 톨루엔 상을 HCl (10％, 150 ml)로 2회 더 추출하였다. 합한 HCl 추출물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 세척하고, 진한 암모니아 용액 (25％)을 이용하여 알칼리화 (pH 9-10)시켰다. 수 상으로부터 분리한 피롤린 염기 분획을 디에틸 에테르 (2 x 100 ml)에 녹이고, 물 (2 x 50 ml)로 세척하고, 무수 Na2CO3 상에서 건조시켰다.
진공하에 용매를 제거한 후, 2-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸-1-피롤린 (사용한 니트릴에 대해 65％) 21.7 g이 적갈색 오일로서 잔류하였다 (gc에 따라 순도 65％).
수득량: 100％ = 21.7 g, C14H19NO, MW = 217.31
이론치: C 77.38％, H 8.81％, N 6.45％, O 7.36％
IR (NaCl): 1/λ (cm-1) = 2953, 2835, 1511, 1247, 1176, 1035,
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.15-7.11(AA', 2H, arom.); 6.86-6.82(BB' 2H,arom.); 3.78 (s,3H,OCH3); 3.54 (s,4H,2 CH2); 2.20 (s,2H,CH2); 1.01 (s,6H,CH
3);
b) 6-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-7-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진
2-브로모-(4-클로로페닐)-1-에타논 (15.2 g, 0.065 mol)을 MeOH (200 ml) 중의 2-(4-메톡시벤질)-4,4-디메틸-1-피롤린 (21.7 g, 65％, 0.065 mol)의 용액에 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 다음, NaHCO3 (6.5 g)를 성분의 맑은 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 (16시간) 교반하였다. 이 과정에서 침전된 결정을 여과제거하고 (8.6 g), 모액을 진공하에 출발 부피의 1/4로 농축시키고, 결정화를 위해 다시 냉장시켰다. 재결정물 (2 g)을 먼저 합하여, 총 10.6 g (47％)의 결정 6-(4-클로로-페닐)-2,2-디메틸-7-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진 (융점 XXX℃)을 수득하였다.
수득량: 47％ = 10.6 g, C22H22ClNO, MW = 351.88
이론치: C 75.10％, H 6.30％, Cl 10.08％, N 3.98％, O 4.55％
IR (NaCl): 1/λ (cm-1) = cm-1: 2956-2870, 1523, 1504, 1242, 1177, 826,
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = ppm: 7.17(s, 4H, arom.); 7.12-7.05 (AA', 2H, arom.); 6.84-6.78 (BB', 2H, arom.); 6.67 (s,1H, 피롤); 3.79 (s, 3H, OCH3); 3.73 (s, 2H, NCH2); 2.76 (s, 2H, CH2); 1.27(s, 6H, CH3);
c) 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일]옥소아세테이트
THF (20 ml) 중의 에틸 옥살릴 클로라이드 용액을 빙욕에서 교반하면서 6-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-7-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진 (10.6 g, 0.03 mol)에 적가하고 용해시켜 THF (100 ml) 중의 맑은 용액을 수득하였고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물 (결정 a = 9.2 g)을 흡인 여과하였다. THF 용액을 건조물로 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르 (결정 b = 1.7 g)로부터 재결정화시켰다. 함께 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-5H-피롤리진-3-일]옥소아세테이트 10.9 g (80％)이 결정으로서 수득되었다.
수득량: 80％ = 10.9 g, C26H26ClNO4, MW = 451.95
이론치: C 69.10％, H 5.80％, Cl 7.84％, N 3.10％, O 14.16％
IR (NaCl): 1/λ (cm-1) = 2954-2843, 1739, 1610, 1251, 1250, 1071, 838,
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.28-7.25 (AA', 2H, arom.); 7.17-7.14 (AA', 2H, arom.); 6.89-6.86 (BB', 2H, arom.); 6.76-6.73 (BB', 2H, arom.); 4.23 (s, 2H, CH2N); 3.75 (s, 3H, OCH3); 3.58 (q, 2H, OCH2); 2.81 (s, 2H, CH2
); 1.32 (s, 6H, C(CH3)2); 1.06 (t,3H,CH2CH 3);
d) 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤 리진-3-일]아세테이트
에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-5H-피롤리진-3-일]옥소아세테이트 (4.61 g, 0.010 mmol)를 무수 CH2Cl2 (80 ml)에 용해시킨 다음, 요오드화아연(II) (4.46 g, 0.014 mol)을 교반하였다. 먼저 적색의 배치가 갈색으로 변했다. NaCNBH3 (5.14 g, 0.07 mol) 첨가 후, 실온에서 교반한 현탁액의 색이 반응 과정에서 오랜지색에서 황색으로 밝아졌다 (5.5시간). 반응을 완료 (tlc SiO2/이소에테르-n-헥산 7:3)한 후, 물 (100 ml) 및 묽은 H3PO4 (8％)를 반응이 약산성 (pH 5)이 될 때까지 첨가하였다. CH2Cl2 상을 분리 깔때기에서 분리제거하고, 수 상을 에틸 아세테이트 (3회, 30 ml)로 추출하였다. 두 유기 상을 합하고, NaCl 포화 용액 (2회, 50 ml)으로 세척하고, Na2SO4 건조제 상에서 건조시키고, 진공하에 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 (20 ml)로부터 결정화시켰고, 3.0 g (67％)의 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-5H-피롤리진-3-일]아세테이트 (융점 105℃)를 수득하였다.
수득량: 67％ = 3.0 g, C26H28ClNO3, MW = 437.97
M.p. 105℃
IR (NaCl): 1/λ (cm-1) = 2954-2833, 1725, 1531, 1505, 1292, 1178, 1033, 838;
1HNMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.26-7.22 (AA', 2H, arom.); 7.14-7.10 (AA', 2H, arom.); 6.99-6.95 (BB', 2H, arom.); 6.76-6.72 (BB', 2H, arom.); 4.18 (q, 2H, CH2); 3.76 (s, 3H, OCH3); 3.74 (s, 2H, CH2); 3.5 (s, 2H, CH2); 2.8(s, 2H, CH2); 1.31-1.24 (s + t, 9H, C(CH3)2 + CH2CH 3).
e) 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일]아세테이트
에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-5H-피롤리진-3-일]아세테이트 (0.9 g, 2 mmol)를 CH2Cl2 (20 ml)에 용해시키고, -30℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 CH2Cl2 (15 ml) 중 BBr3 (0.84 ml, 8.8 mmol)의 용액을 격막을 통해 시린지를 이용하여 소량씩 첨가하였다 (10 내지 15분에 걸쳐). 이 때, 내부 온도는 -25℃를 넘지 않아야 한다. 혼합물을 -30℃에서 3시간 동안 교반한 다음 (TLC 샘플: SiO2, n-헥산/에테르 7:3, 생성물 rf=0.2, 출발물질 rf=0.35), 저온 반응 용액을 NaHCO3 반포화 용액에 부어서 반응을 종료시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 ml)로 3회 추출하고, 수집한 유기 상을 NaCl 포화 용액 (50 ml)으로 세척하고, Na2SO4 건조제 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 남아있는 발포성 잔류물을 MeOH로부터 결정화시켰다 (0.54 g, 이론치의 63.7％).
수득량: 63.7％ = 0.54 g, C25H26ClNO3, MW = 423.94
IR (NaCl): 1/λ (cm-1) = 3408.3; 3227.0; 2957.6; 2932.2; 2869.5; 2901.2; 1732.0; 1713.0; 1531.1; 1506.0; 1262.4; 1214.5; 1172.6; 829.6;
1HNMR (아세톤-d6): δ (ppm) = 8.1(OH, 페놀.); 7.30-6.64 (m, 8H); 4.15-4.11 (q, 2H, CH2), 3.76(s, 2H, CH2); 3.52 (s, 2H, CH2); 2.76 (s, 2H, CH2
); 1.27 (s, 6H, C(CH3)2), 1.06 (t, 3H, OCH2CH3).
13CNMR (아세톤-d6): δ (ppm) =171.1; 136.3; 133.6; 132.4; 131.5; 129.9; 128.7; 128.2; 123.3; 118.5; 115.6; 115.1; 61.2; 58.6; 43.7; 40.7; 31.7; 27.7; 14.4.
f)2-[2-(4-클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일]아세트산
에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-5H-피롤리진-3-일]아세테이트 (0.42 g, 1 mmol)를 아르곤하에 에탄올 (15 ml)과 NaOH (3 ml, 10％)의 혼합물에 용해시키고, 환류하에 15분 동안 가수분해하였다. 에탄올성 용액을 물 (50 ml)에 희석시키고, 묽은 HCl (10％)을 이용하여 산성화시켰다. 청색 용액을 에틸 아세테이트 (3x20 ml)로 추출하고, 수집한 유기 상을 NaCl 포화 용액 (50 ml)으로 세척하고, Na2SO4 건조제 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH (5 ml)로부터 결정화시키고, 결정 80 mg (28.6％)을 단리하였다 (TLC: SiO2 - 에테르/헥산 2:1).
수득량: 28.6％ = 0.08 g, C26H28ClNO3, MW = 437.97
IR (NaCl): 1/λ(cm-1) = 3303.3, 2956.8, 2928.7, 1679.0, 1687.0, 1506.1, 1265.1, 1234.2, 827.3.
1HNMR (아세톤-d6): δ (ppm) = 8.1 (OH, 1H, 페놀.); 7.28-6.65 (m, 8H, 2 AA'BB' 계), 3.79 (s, 2H, CH2), 3.54 (s, 2H, CH2), 2.77 (s, 2H, CH2), 1.28 (s, 6H, C(CH3)2).
13CNMR (아세톤-d6): δ (ppm) = 172.2, 136.6, 133.7, 132.6, 131.6, 130.0, 128.8, 128.7, 128.4, 123.4, 119.0, 115.7, 115.3, 58.7, 43.8, 40.8, 31.4, 27.9.
<실시예 31: 2-[2-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일]아세트산>
THF (0.5 ml) 중의 옥살릴 클로라이드 (380 mg, 3 mmol)의 용액을 6-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-7-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤리진 (실시예 30b; 0.71 g, 2 mmol)에 교반하면서 적가하고, 빙욕에서 테트라히드로푸란 (THF)에 용해시켜 맑은 용액 (5 ml)을 수득한 다음, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 물 (2 ml)을 이용하여 분해하였다. 히드라진 수화물 (1.3 ml, 80％)을 적가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 디에틸렌 글리콜 (4 ml)을 첨가하고, 함유된 THF를 100℃의 욕조 온도에서 증류제거하였다. 잔류물을 80℃로 냉각시키고, KOH (2.0 g, 35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 160℃로 조정된 오일욕에서 가열하였다. THF 잔류물, 물 및 과량의 히드라진을 수 분리기에 통과시 키고, 배치 발포체가 탈색되었고, 기체가 방출되었다. 이 온도를 1시간 동안 유지시킨 다음, 혼합물을 냉각시키고 물 (20 ml)로 희석시켰다. 진한 HCl로 산성화시킨 후, 유리 산 침전물을 흡인 여과하고 물로 세척하고 60℃에서 건조시켰다.
수득량: 0.65 g (80％), C24H24ClNO3; MW = 409.92.
IR (KBr): 1/λ [cm-1] = 2956-2841, 1725, 1709, 1505, 1244, 1177, 1031, 827,
1HNMR (아세톤-d6): δ (ppm) = 7.26-7.23(d,2H,arom.); 7.14-7.10(d,2H,arom.); 6.99-6.95(d,2H,arom.); 6.76-6.72(d,2H,arom.); 3.74(s,3H,OCH3); 3.70 (s,2H,CH2); 3.57 (s, 2H, CH2); 2.28 (s, 2H, CH2); 1.29 (s; 6H, CH3
)
Claims (12)
- 화학식 I의 피롤리진 화합물, 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 용이하게 가수분해되는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리디닐, 인다닐 또는 메톡시메틸 에스테르.<화학식 I>
식 중,R1 및 R2는 동일 또는 상이할 수 있으며, 페닐, 나프틸, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐 또는 퀴놀리닐이고, 이 때 라디칼 R1 및 R2는 알킬, 할로겐, CF3, 히드록시, 알콕시, 페녹시 및 CN로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 페닐 또는 나프틸에 임의로 융합될 수 있고;R3은 H, 알킬, COOH, COO알킬, COO알크페닐, COCOOH, COCOO알킬, CHO 또는 A-Y (이 때, A는 히드록실 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬렌 또는 C2-C8-알케닐렌이고, Y는 COOH, SO3H, OPO(OH)2, OP(OH)2, 테트라졸릴, COO알킬, SO3알킬, CHO 또는 OH이고, 알크는 C1-C4-알킬렌임)이고;R4, R5, R6 및 R7은 동일 또는 상이할 수 있으며, H, 알킬, 히드록실알킬 또는 알콕시알킬을 나타내고;라디칼 R8 및 R9 중 하나는 H, 알킬, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, 다른 하나는 히드록실, 알콕시 또는 RCOO (여기서, R은 알킬 또는 페닐임)이거나, 또는 R8 및 R9는 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 나타내며;여기서, 상기 알킬기는 C1-C8-알킬기이고,상기 알콕시기는 C1-C8-알콕시기이다. - 제1항에 있어서, R3이 H, C1-C8-알킬, COOH, CHO 또는 A-Y (이 때, A는 OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬렌이고, Y는 COOH, SO3H, OPO(OH)2, CHO 또는 테트라졸릴임)인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 H, C1-C8-알킬, COOH, CHO 또는 A-Y (이 때, A는 OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬렌이고, Y는 COOH임)인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가 동일 또는 상이할 수 있으며, 페닐, 티에닐 또는 벤조푸라닐이고, 이 때 R1 및 R2가 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C8-알콕시 및 CF3 치환기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 함유할 수 있는 것인 화학식 I의 화합물.
- 제4항에 있어서, R1 및 R2가 동일 또는 상이할 수 있으며, 페닐, 1 또는 2개 의 할로겐 원자 또는 히드록시기로 치환된 페닐, 티에닐 또는 벤조푸라닐인 화학식 I의 화합물.
- 제4항에 있어서, R1이 페닐이고, R2가 모노할로- 또는 모노히드록시-치환된 페닐 또는 벤조푸라닐인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 C1-C8-히드록시알킬이고, R5가 H 또는 C1-C8-알킬이고, R6 및 R7이 서로 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R8 및 R9가 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 청구된 1종 이상의 화합물을 적절한 경우 제약상 허용가능한 비히클 또는 첨가제, 또는 둘다와 함께 포함하는, 알러지 유도된 질환의 예방 또는 류마티스성 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
- 삭제
- 2-[2-(4-클로로페닐)-6-히드록시메틸-6-메틸-1-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일]아세트산.
- 2-[2-(4-클로로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤리진-3-일]아세트산.
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