ES2291577T3

ES2291577T3 - Derivados oxo e hidroxi de pirrolizinas antiinflamatorios y su aplicacion en farmacia.

Info

Publication number: ES2291577T3
Application number: ES03022605T
Authority: ES
Inventors: Stefan Laufer; Karola Tollmann; Hans-Gunter Striegel
Original assignee: Merckle GmbH
Current assignee: Merckle GmbH
Priority date: 1999-11-23
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2008-03-01
Anticipated expiration: 2019-11-23
Also published as: HK1047095B; EP1398315A1; KR100632331B1; MXPA02005080A; KR20020071868A; WO2001005792A1; ATE260280T1; HK1047095A1; PL199752B1; DK1232158T3; EP1232158A1; PL357468A1; AU1776400A; HUP0204336A2; SK6762002A3; WO2001005792A9; CA2391871C; JP2003505390A; AU768525B2; ATE369369T1

Abstract

Ácido 2-[2-(4-clorofenil)-6-hidroximetil-6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético y los isómeros ópticos, sales fisiológicamente aceptables y ésteres fácilmente hidrolizables fisiológicamente del mismo.

Description

Derivados oxo e hidroxi de pirrolizinas antiinflamatorios y su aplicación en farmacia.

La presente invención se refiere a derivados hidroxi de pirrolizinas antiinflamatorios, a agentes farmacéuticos que contienen estos compuestos y a su aplicación en farmacia.

Son ya conocidos compuestos de pirrolizina farmacológicamente eficaces que inhiben la 5-lipooxigenasa (5-LO) y las ciclooxigenasas 1 y 2 (Cox-1 y Cox-2). Por ejemplo, se describen compuestos de pirrolizina antiinflamatorios activos en Arch. Farm. 319, 231-234 (1986): 318, 661-663 (1985); 318, 663-664 (1985); 319, 500-505 (1986); 319, 749-755 (1986); 321, 159-162 (1988); 327, 509-514 (1994); 330, 307-312 (1997), así como en J. Med. Chem. 1987, 30, 820-823 y 1994, 37, 1894-1897. Es un compuesto de este tipo el compuesto de 6-(4-clorofenil)-7-fenil-2,3-dihidropirrolo[1,2-a]pirrol ML 3000, véase "Drugs of the future", 1995, 20(10): 1007-1009. Suprime la liberación de leucotrienos, tromboxanos y prostaglandinas. El efecto inhibidor sobre la formación de leucotrieno y prostaglandina está equilibrado en esta estructura, no se observan aquí los efectos nocivos de un efecto inhibidor puro sobre ciclooxigenasa-1 y 2 (Cox-1 o Cox-2) con formación reducida de leucotrienos. En todos estos compuestos, la posición 1 de la estructura de pirrolizina no está sustituida.

Se describen otros compuestos de pirrolizina en los documentos US 5.260.451, así como WO 95/32970, WO 95/32971 y WO 95/32972. Estos compuestos poseen la fórmula estructural:

1

En todos los compuestos hay en común un elemento estructural diarilpirrol de anillo y un tercer resto ácido R3. Los compuestos se caracterizan por alta lipofilia, buena biodisponibilidad y semividas medias.

Según la descripción general en los documentos WO 95/32970 y WO 95/32971, X puede significar un grupo carbonilo. Sin embargo, los compuestos de este tipo no son preparables según los procedimientos descritos en las publicaciones WO anteriormente citadas ni en el documento US 5.260.451.

El documento US 3.705.905 da a conocer compuestos de fórmula

2

en la que X representa metileno, \alpha- o \beta-hidroxietileno o carbonilo, y R representa un grupo hidroximetilo o un grupo formilo. Estos compuestos poseen actividad antiviral, antitumoral o inmunosupresora.

Se dan a conocer otros compuestos de pirrolizina, que son útiles para el tratamiento de enfermedades trombóticas, en los documentos US 4.546.100 y US 4.684.658.

Era el objetivo de la presente invención facilitar compuestos que, en comparación con el estado de la técnica, ejercieran un efecto igualmente equilibrado a alto nivel sobre ambos sistemas enzimáticos clave de la cascada del ácido araquidónico, a saber, la 5-lipooxigenasa y las ciclooxigenasas.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que este objetivo se consigue mediante compuestos de pirrolizina que presentan en distintas posiciones del esqueleto de anillo un grupo hidroxi o un grupo metoxi como grupo aumentador de la polaridad.

Son por tanto objeto de la presente invención ácido 2-[2-(4-clorofenil)-6-hidroximetil-6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético y los isómeros ópticos, sales fisiológicamente aceptables y ésteres fácilmente hidrolizables fisiológicamente del mismo;

ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-(4-hidroxifenil-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético y los isómeros ópticos, sales fisiológicamente aceptables y ésteres fácilmente hidrolizables fisiológicamente del mismo;

ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético, y los isómeros ópticos, sales fisiológicamente aceptables y ésteres fácilmente hidrolizables fisiológicamente del mismo.

Las sales fisiológicamente aceptables pueden ser en el presente caso sales de adición de ácido o sales de adición de base. Para sales de adición de ácido, se usan ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o ácidos orgánicos como ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico y similares.

Entre las sales de adición de base se cuentan sales de compuestos de fórmula I con bases inorgánicas como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o con bases orgánicas como mono-, di- o trietanolamina.

Los ésteres fácilmente hidrolizables fisiológicamente de los compuestos de fórmula I son, por ejemplo, ésteres alquílico, pivaloiloximetílico, acetoximetílico, ftalidílico, indanílico y metoximetílico.

En el caso en que los compuestos según la invención presenten centros asimétricos, comprenden racematos así como isómeros ópticos (enantiómeros, diastereómeros).

Los compuestos según la invención muestran inhibición in vitro e in vivo de la liberación de distintos mediadores de la cascada del ácido araquidónico, especialmente la 5-lipooxigenasa y las ciclooxigenasas 1 y 2, y por tanto una actividad antiinflamatoria notable. Son adecuados por tanto para el tratamiento de enfermedades en las que elevadas velocidades de liberación de mediadores eicosanoides son responsables de la aparición o el desarrollo progresivo de estas enfermedades. Especialmente, los compuestos según la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades de tipo reumático y para la prevención de enfermedades inducidas alérgicas. Los compuestos según la invención representan por tanto antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos, antialérgicos y broncolíticos eficaces y por tanto útiles para la profilaxis de shocks anafilácticos y sépticos, así como para el tratamiento de enfermedades dermatológicas como psoriasis, urticaria, exantemas agudos y crónicos de origen alérgico y no alérgico.

Los compuestos según la invención poseen una estabilidad química elevada, aplicabilidad parenteral, biodisponibilidad enteral mejorada y semividas más cortas.

Los compuestos según la invención pueden administrarse como principios activos terapéuticos únicos o como mezclas con otros principios activos terapéuticos. Pueden administrarse como tales, pero en general se administran en forma de agentes farmacéuticos, es decir, como mezclas del principio activo con portadores o diluyentes farmacéuticos adecuados. Los compuestos o agentes pueden administrarse por vía oral o parenteral, pero preferiblemente se proporcionan en formas de dosificación orales.

El tipo de agente farmacéutico y de portador o diluyente farmacéutico depende del tipo de administración deseado. Los agentes orales pueden presentarse, por ejemplo, como comprimidos o cápsulas y pueden contener excipientes habituales como aglutinantes (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbita, tragacanto o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbita o glicina), deslizantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o dióxido de silicio), agentes disgregantes (por ejemplo, almidones) o humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio). Los preparados líquidos orales pueden presentarse en forma de suspensiones acuosas u oleosas, disoluciones, emulsiones, jarabes, elixires o pulverizadores y demás, o pueden presentarse como polvo seco para reconstitución con agua u otro portador adecuado. Dichos preparados líquidos pueden contener aditivos habituales, por ejemplo, agentes de suspensión, saborizantes, diluyentes o emulsionantes. Para la administración parenteral, pueden utilizarse disoluciones o suspensiones con portadores farmacéuticos habituales.

Los compuestos o agentes según la invención pueden administrarse a un mamífero (hombres y animales) en dosis de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día. Pueden administrarse en una dosis única o en varias dosis.

Se analizó el espectro del efecto de los compuestos según los siguientes sistemas de ensayo:

Sistema de ensayo para la determinación de la inhibición de la 5-lipooxigenasa

Como fuente de 5-lipooxigenasa sirven granulocitos humanos. Mediante la estimulación con el ionóforo de calcio A 23187, se forma LTB_{4} (leucotrieno B_{4}) a partir de ácido araquidónico endógeno. Se realizan el aislamiento de granulocitos y la práctica de la reacción enzimática mediante procedimientos conocidos (véase Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).

Se centrifuga sangre protegida de la coagulación con heparina en un gradiente discontinuo de Percoll®, y se separa con pipeta la capa de granulocitos. Después de la lisis de los eritrocitos, se lavan varias veces los granulocitos y a continuación se ajustan a un recuento celular determinado. Se inicia después la reacción enzimática en presencia o ausencia de sustancia de ensayo tras la adición de Ca^{2+} con el ionóforo de calcio A 23187. Se detiene la síntesis de leucotrieno después de 1,5 minutos. Se centrifugan las muestras y se diluye el sobrenadante. Se realiza la determinación cuantitativa de LTB_{4} mediante ELISA.

Sistema de ensayo para la determinación de la inhibición de la ciclooxigenasa 1

En este sistema de ensayo, se determina mediante ELISA la cantidad de prostaglandina E_{2} formada a partir de trombocitos humanos tras la adición de ionóforo de calcio. A este respecto, se obtienen los trombocitos después de centrifugación en un gradiente discontinuo de Percoll®. Se realizan la reacción enzimática y la determinación de los metabolitos formados principalmente como en la determinación de la inhibición de 5-lipooxigenasa. Existen diferencias respecto al tiempo de incubación. Además, es necesaria la adición de un inhibidor de la síntesis de tromboxano (véase Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).

\vskip1.000000\baselineskip

Sistema de ensayo para la determinación de la inhibición de la ciclooxigenasa 2

Se preincuba COX_{2} (de placenta de oveja) con sustancia de ensayo durante 10 min a 4ºC, después se estimula con ácido araquidónico (5 \muM) a 25ºC durante 10 min. Como referencia, sirve diclofenaco (Cl_{50} (COX_{2})= 3,0 x 10^{-6} M). Se realiza la determinación a 3 diluciones (10^{-7}, 10^{-6}, 10^{-5} M). Se cuantifican mediante ELISA las concentraciones de PGE_{2} (véase Mitchell, J.A. y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 90: 11693-11697 (1993)).

\vskip1.000000\baselineskip

Determinación del coeficiente de reparto

Se determinó el coeficiente de reparto P de los compuestos en un sistema de n-octanol/agua según las "OECD-Guidelines for Testing Chemicals", nº 117.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla.

En los ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas:

THF: tetrahidrofurano

MeOH: metanol

NBS: N-bromosuccinimida

DMSO: dimetilsulfóxido

DMF: dimetilformamida

AIBN: azobisisobutironitrilo

Pf: punto de fusión

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1 Ácido 2-[2-(4-clorofenil)-6-hidroximetil-6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético a) 5-Hidroximetil-2,2,5-trimetil-1,3-dioxano

Se suspende 2,2-bishidroximetil-1-propanol (12,0 g, 0,1 mol) en tolueno abs. (50 ml). Se mezcla la suspensión atemperada a 75ºC con 2,2-dimetoxipropano (10,9 g, 13 ml, 0,105 mol) y ácido toluenosulfónico monohidratado (0,95 g, 5 mmol). Se mantiene la mezcla durante 5 h a 80-85ºC con agitación intensa. Se separa por destilación el metanol liberado mediante un cabezal adjunto, a continuación se enfría.

Se agita la fase de tolueno con una disolución semisaturada de Na_{2}CO_{3} y se redisuelve tosilato de sodio depositado con agua (20 ml). Se separan las fases, se retroextrae la fase acuosa con tolueno dos veces (50 ml) y después se desecha. Se lavan las disoluciones combinadas de tolueno con una disolución saturada de NaCl (50 ml) y se secan sobre Na_{2}SO_{4} secante. Se elimina el disolvente después de filtración del secante a presión reducida. Se obtienen 12,5 g de producto bruto en forma de residuo oleoso, con 95% de pureza (según determinación de
CG).

Rendimiento: 75%= 12,5 g (95%), C_{8}H_{16}O_{3}, PM= 160,21.

C 59,98%, H 10,07%, O 29,96%.

IR (NaCl): 1/\lambda (cm^{-1})= 3456, 2992, 2953, 2871, 1454, 1372, 1266, 1207, 1086, 1050, 1039, 830.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 3,65 (s, 6H, 3 CH_{2}), 2,64 (s, 1H, OH), 1,44 (s, 3H, CH_{3}), 1,40 (s, 3H, CH_{3}), 0,83 (s, 3H, CH_{3}).

RMN-^{13}C (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 125,3, 97,0, 65,4, 63,7, 34,3, 25,9, 21,6, 21,0, 17,7.

b) 5-Benciloximetil-2,2,5-trimetil-1,3-dioxano

Se mezcla 5-hidroximetil-2,2,5-trimetil-1,3-dioxano (12,0 g, 75 mmol), disuelto en tolueno abs. (120 ml) con un lodo de NaH (al 60%, 4,8 g, 120 mmol) en tolueno (20 ml), que antes se ha lavado 2 veces con hexano (10 ml cada vez). Tan pronto como cesa el desprendimiento de hidrógeno, se calienta durante 20 min a 100ºC, a continuación se añade gota a gota a la disolución de reacción aún caliente una disolución de cloruro de bencilo (10,13 g, 80 mmol) en tolueno (20 ml) y se calienta a reflujo la mezcla varias horas hasta reacción completa (5-10 h).

Después, se mezcla con disolución de NaHCO_{3} (120 ml) y se agita la mezcla de fases. Se extrae dos veces con tolueno (160 ml) la fase acuosa separada en embudo de decantación, se lavan las fases de tolueno reunidas con una disolución saturada de NaCl y se secan sobre Na_{2}CO_{3} secante. Se concentra a vacío la fase orgánica filtrada de secante. Quedan 18,6 g de un aceite amarillento (impurificado con 3,7% de cloruro de bencilo).

Rendimiento: 99,6%= 18,6 g (96,3%), C_{15}H_{22}O_{3}, PM= 250,34, C 71,97%, H 8,86%, O 19,17%.

IR (NaCl) 1/\lambda (cm^{-1})= 2990, 2860, 1453, 1370, 1208, 1089, 1028, 831, 733, 698.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 7,34-7,18 (m, 5H, arom.), 4,54 (s, 2H), 3,77-3,71/3,58-3,52 (AB, 4H), 3,47 (s, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 0,90 (s, 6H).

RMN-^{13}C (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 138,7, 129,0, 128,8, 127,3, 125,3, 97,8, 73,3, 66,6, 34,4, 26,3, 21,4, 21,1, 18,3.

c) 2-Benciloximetil-2-metil-1,3-propanodiol

Se mezcla la disolución de 5-benciloximetil-2,2,5-trimetil-1,3-dioxano (12,5 g, 50 mmol) en MeOH (250 ml) a temperatura ambiente con ácido trifluoroacético (al 90%, 10 ml). Después de 1 h, se ensaya en una muestra la terminación de la escisión, dado el caso se termina la reacción mediante la adición de ácido trifluoroacético (al 90%) y una hora de agitación. Se neutraliza la mezcla mediante la adición de una disolución saturada de Na_{2}CO_{3} (25 ml) y se concentra a un cuarto del volumen original a vacío. Después de la adición de agua hasta la disolución de las sales depositadas (100 ml), se extrae en embudo de decantación 4 veces con acetato de etilo (400 ml). Se secan las fases de acetato de etilo reunidas sobre Na_{2}SO_{4} secante y se concentran después de filtración a vacío. Se obtienen 9,82 g de un aceite viscoso amarillo claro con aproximadamente 90% de pureza (CG).

Rendimiento: 93,5%= 9,82 g (90%), PM= 210,28 C_{12}H_{18}O_{3}.

C 68,55%, H 8,63%, O 22,83%.

IR (NaCl): 1/\lambda (cm^{-1})= 3385, 2875, 1454, 1364, 1098, 1045, 737, 698.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 7,35-7,28 (5H, arom.), 4,51 (s, CH_{2}), 3,73-3,54 (AB, 4H, 2 CH_{2}), 2,73 (s, OH), 0,82 (s, CH_{3}).

RMN-^{13}C (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 137,9, 128,5, 127,8, 127,5, 75,6, 73,6, 67,8, 40,8, 17,1.

d) 5-Benciloximetil-5-metil-1,3-dioxa-2-tian-2-óxido

Se disuelve 2-benciloximetil-2-metil-1,3-propanodiol (84,07 g, 0,4 mol) en CH_{2}Cl_{2} (420 ml). Se añade gota a gota cloruro de tionilo (61,88 g, 38 ml, 0,52 mol), disuelto en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) con enfriamiento de la preparación en baño de hielo con agua de modo que pueda mantenerse bajo control el desprendimiento de HCl (20 min.). A continuación, se agita otra hora a temperatura ambiente, cesando el desprendimiento de HCl.

Se vierte toda la preparación en agua con hielo y se neutraliza con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3} (200 ml). Se extrae rápidamente la fase acuosa alcalina otras 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (300 ml), y se lavan las fases de CH_{2}Cl_{2} reunidas con una disolución saturada de sal común, se secan sobre Na_{2}SO_{4} secante, se filtran y finalmente se concentran. Quedan como residuo 97,17 g de un aceite amarillo ligeramente fluido con un 95,3% de pureza.

Rendimiento: 94,8%= 97,17 g (95,3%), C_{12}H_{16}O_{4}S, PM= 256,32.

C 56,23%, H 6,29%, O 24,97%, S 12,51%.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 7,37-7,24 (m, 5H, arom.), 4,60-4,54/3,73-3,67 (AB, 2 CH_{2}), 4,58 (s, CH_{2}), 3,63 (s, CH_{2}), 0,87 (s, CH_{3}); isómero: 7,37-7,24 (m, 5H, arom.), 4,89-4,83/3,52-3,47 (AB, CH_{2}), 4,46 (s, CH_{2}), 3,16 (s, CH_{2}), 1,29 (s, CH_{3});

RMN-^{13}C (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 138,1, 128,3, 127,6, 127,4, 73,6, 73,3, 62,0, 35,7, 18,2.

Isómero: 137,6, 128,4, 127,8, 127,6, 72,0, 71,1, 64,1, 36,0, 18,4.

e) 4-Benciloxi-3-hidroximetil-3-metilbutironitrilo

Para la disolución de 5-benciloximetil-5-metil-1,3-dioxa-2-tian-2-óxido (102,53 g, 0,4 mol) en DMSO abs. (480 ml), se añade NaCN (25,48 g, 0,52 mol) y se calienta a continuación a una temperatura interna de 105ºC. Se agita la mezcla rápidamente oscurecida durante toda la noche (16-20 h) a esta temperatura y se controla en una muestra el grado de reacción mediante CG. Se retiran por destilación de la mezcla de reacción dos tercios del DMSO utilizado (320 ml) y se vierte después de enfriamiento el residuo restante sobre agua (1,5 l). Se ajusta la mezcla alcalina con HCl dil. (al 3%) a débilmente ácida (pH 4) y se extrae 4 veces con dietiléter (1,2 l). Se combinan las fases de éter combinadas, se lavan con una disolución saturada de NaCl (200 ml) y se secan sobre Na_{2}SO_{4} secante. Después de concentrar la fase de éter filtrada a vacío, quedan 91,16 g de aceite marrón rojizo con un 90% de pureza (CG).

Rendimiento: 95,9%= 91,16 g (90%), C_{13}H_{17}NO_{2}, PM= 219,29. C 71,21%, H 7,81%, N 6,39%, O 14,59%.

IR (NaCl): 1/\lambda (cm^{-1})= 3483, 2961, 2925, 2863, 2245, 1454, 1100, 740, 699.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 7,38-7,26 (m, 5H, H arom.), 4,53 (s, CH_{2}-Ph), 3,66-3,61/3,45-3,44 (AB, CH_{2}-OH), 3,44 (s, CH_{2}-O-), 2,67-2,59/2,50-2,42 (AB, CH_{2}-CN), 1,01 (s, CH_{3}).

RMN-^{13}C (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 137,4, 128,5, 128,0, 127,6, 118,1, 75,5, 73,7, 68,6, 38,8, 23,0, 19,1.

f) 4-Benciloxi-3-clorometil-3-metilbutironitrilo

Se disuelven en atmósfera de argón 4-benciloxi-3-hidroximetil-3-metilbutironitrilo (7,13 g, 32 mmol) y piridina (2,45 g, 2,5 ml, 31 mmol) en dicloroetano abs. (15 ml). Se añade gota a gota lentamente al inicio una disolución de cloruro de tionilo (4,64 g, 2,8 ml, 39 mmol) en dicloroetano abs. (6 ml) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla a este respecto a 60ºC y se mantiene la mezcla de reacción durante toda la noche (16-20 h) a esta temperatura con calentamiento. Después, se vierte la mezcla sobre agua (200 ml) a la que se ha añadido una disolución saturada de Na_{2}CO_{3} (35 ml) para neutralización.

Se extrae con 3 porciones de éter (300 ml), se lava la disolución de éter obtenida con una disolución sat. de NaCl (100 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} secante y se concentra.

Se destila fraccionadamente el producto bruto negro obtenido como residuo (7,51 g, 91%) con 72% de pureza (CG). Se destilan a 200ºC/0,0002 kPa 6,57 g (85,5%) de aceite amarillo claro (al 75% según CG).

Rendimiento: 85,5%= 6,57 g (75%), C_{13}H_{16}ClNO, PM= 237,73.

C 65,68%, H 6,78%, Cl 14,91%, N 5,89%, O 6,73%.

IR (NaCl): 1/\lambda (cm^{-1})= 2863, 2245, 1737, 1454, 1207, 1101, 740, 699.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 7,35-7,24 (m, 5H, arom.), 4,53 (s, CH_{2}-Ph), 3,65-3,50 (AB, CH_{2}-Cl), 3,39 (CH_{2}-O), 2,51 (CH_{2}-CN), 1,17 (CH_{3}).

RMN-^{13}C (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 137,6, 128,4, 127,8, 127,5, 73,5, 73,1, 49,8, 39,4, 24,0, 20,0.

g) 5-Bencil-3-(benciloximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol

Se calienta a 30ºC una disolución de cloruro de bencilmagnesio en éter (224 ml, 1 m, 0,224 mol) y se añade gota a gota lentamente una disolución de 4-benciloxi-3-clorometil-3-metilbutironitrilo (75%, 40 g, 0,126 mol) en dietiléter (140 ml) (30 min). Se mantiene la suspensión formada a reflujo mediante calentamiento después de completar la adición. Después de 2 h, se separa por destilación el éter (310 ml) (45 min) y a continuación se sustituye por tolueno abs. (210 ml). Se calienta a 100ºC la suspensión de tolueno amarilla y a continuación se agita durante 2 h a esta temperatura. Se mezcla la preparación enfriada a temperatura ambiente con HCl dil. (al 10%, 100 ml) y se agita hasta que se separa una tercera fase oleosa además de la fase acuosa y de tolueno. Se separan las fases oleosa y acuosa, y se extrae la fase de tolueno en embudo de decantación 2 veces con HCl dil. (100 ml). Se lava con tolueno (50 ml) la fase oleosa reunida con las fases de HCl y a continuación se ajusta con NaOH (al 32%) a pH 8-9.

Después de 30 min de agitación, se recupera la fracción básica oleosa precipitada con dietiléter, y se extrae la fase acuosa alcalina otras 3 veces con éter (450 ml). Se secan los extractos de éter combinados sobre Na_{2}SO_{4} secante y se concentran. Queda un residuo oleoso marrón rojizo de 39,64 g (96% d.t., según CG 78%).

Rendimiento: 96%= 39,64 g (78%). PM= 293,41 C_{20}H_{23}NO.

C 81,87%, H 7,90%, N 4,77%, O 5,45%.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 7,37-7,17 (m, arom.), 4,45 (s, CH_{2}), 3,74-3,63/3,47-3,4 (AB, CH_{2}), 3,63 (s, CH_{2}), 3,19 (s, CH_{2}), 2,53-2,45/2,17-2,09 (AB, CH_{2}), 1,04 (s, CH_{3}).

RMN-^{13}C (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 176,7, 141,6, 138,7, 136,9, 135,7, 133,6, 130,7, 129,7, 129,2, 128,9, 128,8, 128,7, 128,6, 128,5, 127,9, 127,8, 127,7, 127,6, 127,1, 127,0, 126,9, 77,0, 73,6, 73,4, 72,7, 70,4, 65,1, 47,5, 46,6, 43,0, 42,2, 41,1, 24,0.

h) 2-(Benciloximetil)-6-(4-clorofenil)-2-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

Se disuelven en un matraz de 2 l 5-bencil-3-(benciloximetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol (108 g, 0,368 mol), 2-bromo-1-(4-clorofenil)-1-etanona (100 g, 0,428 mol) y NaHCO_{3} (34,6 g, 0,42 mol) en metanol abs. (950 ml), se atempera a 40ºC y se agita en total 2 días con exclusión de luz.

Se decanta la fase sobrenadante de metanol de los cuerpos residuales marrones verdosos espesos formados durante la reacción, se recoge la masa con dietiléter (1 l) y agua (800 ml) y se reparte. Se extrae la fase acuosa 2 veces con éter (600 ml). Se seca la disolución de éter recogida sobre Na_{2}SO_{4} secante y se concentra. Se separan a alto vacío los restos de disolvente. Quedan 124 g de un residuo espeso esponjable que está compuesto por el compuesto buscado y puede utilizarse para otras reacciones sin purificación adicional. Para la caracterización, se purifica la sustancia por CC (Al2O3/hexano-dietiléter 4:1).

Rendimiento: 78,8%= 124 g, C_{28}H_{26}ClNO, PM= 427,98.

C 78,58%, H 6,12%, Cl 8,28%, N 3,27%, O 3,74%; RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 7,35-7,12 (m, arom.), 6,67 (s, 1H), 4,54 (s, CH_{2}), 4,09-4,04/3,7-3,66 (AB, CH_{2}), 3,42 (s, CH_{2}), 3,01-2,93/2,75-2,67 (AB, CH_{2}), 1,33 (s, CH_{3}).

RMN-^{13}C (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 138,2, 136,0, 135,1, 135,0, 131,0, 129,8, 129,4, 129,3, 129,1, 128,7, 128,5, 128,3, 128,2, 128,1, 127,6, 127,5, 127,4, 127,3, 125,6, 125,0, 114,2, 113,2, 76,3, 73,2, 55,6, 47,6, 30,8, 24,0.

i) Éster etílico del ácido 6-(benciloximetil)-2-(4-clorofenil)-6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il-2-oxoacético

Se añade gota a gota la disolución de cloruro de etiloxalilo en THF (50 ml) a temperatura ambiente a la disolución de 2-(benciloximetil)-6-(4-clorofenil)-2-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (19,02 g, 44,4 mmol) en THF abs. (240 ml) y se agita durante otros 45 min, no indicando ya reactante una muestra de TLC (SiO2/diisopropiléter-hexano 1:1). Se mezcla la disolución coloreada de rosa a lila con agua (240 ml) y se neutraliza con una disolución de Na_{2}CO_{3} (al 10%, 80 ml). Se separa la fase oleosa precipitada de la mezcla coloreada de amarillo en embudo de decantación. Se extrae 2 veces con dietiléter (200 ml) la fase acuosa que contiene THF y se reúnen las fases de éter con la fase oleosa. Se lava la disolución de iter con una disolución saturada de NaCl (100 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} secante y se concentra. Quedan como residuo 21,57 g (91,9% d.t.) de un aceite amarillo.

Rendimiento: 91,9%= 21,57 g, C_{32}H_{30}ClNO_{4}, PM= 528,05.

C 72,79%, H 5,73%, Cl 6,71%, N 2,65%, O 12,12%.

IR (NaCl): 1/\lambda (cm^{-1})= 1746, 1637, 1450, 1427, 1250, 1093, 1063, 1014, 768, 700.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 7,34-6,93 (m, 14H, arom.), 4,55 (s, 2H, CH_{2}), 4,51-4,16 (AB, CH_{2}), 3,62-3,55 (c, 2H, CH_{2}), 3,44 (s, 2H, CH_{2}), 3,18-2,67 (AB, CH_{2}), 1,33 (s, 3H, CH_{3}), 1,09-1,02 (t, 3H, CH_{3}).

j) Éster etílico del ácido 6-(benciloximetil)-2-(4-clorofenil)-6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-ilacético

Se incorporan consecutivamente éster etílico del ácido 6-(benciloximetil)-2-(4-clorofenil)-6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il-2-oxoacético (19,54 g, 37 mmol), cianoborohidruro de sodio (17,43 g, 277 mmol) y yoduro de cinc (II) (16,81 g, 52 mmol) a CH_{2}Cl_{2} abs. (300 ml), y se agita a temperatura ambiente. Después de 2 horas, un control de TLC (SiO2/diisopropiléter-hexano 1:1) no muestra reactante. Después, se añade agua (300 ml) y se ajusta a pH 4 con ácido fosfórico diluido (al 8%). Se extrae la fase acuosa separada otras 2 veces con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lavan los extractos de CH_{2}Cl_{2} reunidos con una disolución saturada de NaCl (100 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} secante y concentrar, quedan 19,10 g de una resina marrón rojiza (100% d.t.).

Rendimiento: 100%= 19,10 g, C_{32}H_{32}ClNO_{3}, PM= 514,07.

C 74,77%, H 6,27%, Cl 6,90%, N 2,72%, O 9,34%.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 7,34-7,02 (m, 14H, 3 arom.), 4,55 (s, 2H, CH_{2}), 4,25-4,10 (c, 2H, CH_{2}), 4,07-3,68 (AB, CH_{2}), 3,50 (s, 2H, CH_{2}), 3,50-3,40 (AB, CH_{2}), 3,05-2,72 (AB, CH_{2}), 1,35 (s, 3H, CH_{3}), 1,30-1,12 (t, 3H, CH_{3}).

RMN-^{13}C (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 170,7, 138,3, 135,9, 134,6, 133,4, 131,6, 128,4, 128,2, 128,0, 127,6, 127,5, 124,6, 123,8, 117,6, 114,6, 73,3, 61,1, 54,3, 47,5, 36,1, 31,5, 24,1, 14,2.

k) Éster etílico del ácido 2-(4-clorofenil)-6-hidroximetil-6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-ilacético

Se enfría a -35ºC la disolución de éster etílico del ácido 6-(benciloximetil)-2-(4-clorofenil)-6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-ilacético (49,23 g, 96 mmol) en CH_{2}Cl_{2} abs. (500 ml) y se mezcla gota a gota con una disolución de tribromuro de boro (96 g, 383 mmol) en CH_{2}Cl_{2} abs. (250 ml), coloreándose la disolución de rojo oscuro. Se agita a esta temperatura durante media hora después de terminada la adición (1 h), y a continuación se inactiva con una disolución de Na_{2}CO_{3} (al 10%, 400 ml) a pH 4. Se separa la fase de CH_{2}Cl_{2} en embudo de decantación, se lava con agua y se seca sobre Na_{2}SO_{4} secante. Después de evaporar el disolvente, permanecen 46,8 g (115%), que se recogen con dietiléter y se filtran por una columna rellena de Al_{2}O_{2} (neutra, actividad II, 500 g). Se aclara la columna 4 veces con una mezcla de acetato de etilo y éter (1:1, 400 ml). Después de concentrar los filtrados combinados, se obtienen como residuo 37,12 g de un aceite rojo amarillento (91,2%).

Rendimiento: 91,2%= 37,12 g, C_{25}H_{26}ClNO_{3}, PM= 423,94.

C 70,83%, H 6,18%, Cl 8,36%, N 3,30%, O 11,32%. IR (KBR): 1/\lambda (cm^{-1})= 3464, 2925, 1732, 1602, 1529, 1487, 1450, 1176, 1096, 1029, 1013, 831, 765, 700.

RMN-^{1}H (MeOH-d_{4}): \delta (ppm)= 7,26-6,99 (m, 9H, arom.), 4,20-4,05 (c, 2H, CH_{2}), 4,00-3,65 (AB, CH_{2}), 3,52 y 3,54 (2s, 4H, 2 CH_{2}), 3,02-2,63 (AB, CH_{2}), 1,29 (s, 3H, CH_{3}), 1,29-1,17 (t, 3H, CH_{3}).

RMN-^{13}C (MeOH-d_{4}): \delta (ppm)= 172,7, 137,5, 136,6, 134,6, 132,8, 132,6, 129,3, 129,2, 129,0, 125,7, 124,7, 119,1, 116,0, 69,0, 62,2, 54,8, 36,3, 32,1, 23,5, 14,5.

l) Ácido 2-(4-clorofenil)-6-hidroximetil-6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-ilacético

Se mezcla el éster etílico del ácido 2-(4-clorofenil)-6-hidroximetil-6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-ilacético (74,0 g, 175 mmol) disuelto en etanol (160 ml) a temperatura ambiente con NaOH dil. (al 10%, 290 ml). Después de haber agitado durante 45 min a temperatura ambiente, se inactiva con H3PO4 dil. (al 8%, 150 ml) (pH 9). Se combina la sal de sodio precipitada mediante filtración, se seca por succión y se separa por lavado con diisopropiléter (200 ml) el éster adherido. Se resuspende la sal purificada en agua (300 ml) y se precipita con H_{3}PO_{4} dil. (al 8%, 380 ml) a pH 2-3 en forma de ácido. Se lava el ácido precipitado con agua hasta reacción neutra del líquido de lavado y finalmente se seca sobre P_{2}O_{5} a vacío (14,6 g, 19,8%). Se combinan las aguas madre de sal de sodio y filtrados, se llevan a pH 2-3 con H_{3}PO_{4} dil. (al 8%, 380 ml) y se recoge el ácido precipitado con éter (400 ml). Después de lavar con una disolución sat. de NaCl (100 nl) y secar sobre Na_{2}SO_{4} secante, se evapora el disolvente a vacío. Se cristaliza el residuo restante (45,01 g, al 53%) con diisopropiléter (250 ml). Cristalizan 21,36 g con una pureza de
71,9%.

Se tratan ambos sólidos obtenidos, conjuntamente con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}-THF-acetato de etilo (1:1:3, 200 ml), en caliente con ultrasonidos y se cristalizan después de extracción con succión (23,2 g, al 92%) en acetona (0,7 l). Se obtienen por último 19 g de ácido (al 25%) con una pureza del 96,8%.

Rendimiento: 25%= 19 g, C_{23}H_{22}ClNO_{3}. PM= 395,89.

C 69,78%, 5,60%, Cl 8,96%, N 3,54%, O 12,12%.

IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1})= 3269, 2958, 1683, 1603, 1531, 1485, 1396, 1305, 1290, 1103, 1034, 1014, 831, 762, 694.

RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta (ppm)= 7,31-7,03 (m, 9H, arom.), 6,01 (2 OH, a), 4,06-3,67 (AB, CH_{2}), 3,54 (s, 2H, CH_{2}), 3,50 (s, 2H, CH_{2}), 3,07-2,68 (AB, CH_{2}), 1,31 (s, 3H, CH_{3}).

RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta (ppm)= 171,8, 135,9, 135,0, 133,2, 131,3 (CH), 130,3, 128,2 (CH), 127,6 (CH), 124,4 (CH), 122,0, 118,6, 113,3, 67,1 (CH_{2}), 53,5 (CH_{2}), 48,0 (Cc), 35,0 (CH_{2}), 31,0 (CH_{2}), 23,5 (CH_{3}).

Ejemplo 2 Ácido 2-(4-clorofenil)-1-(4-hidroxifenil)-6,6-dimetil-6,7-dihidropirrolizin-3-ilacético a) 2-(4-Metoxibencil)-4,4-dimetil-1-pirrolina

Se suspenden virutas de magnesio (de Grignard, 48,6 g, 2 mol) en atmósfera de argón en dietiléter (480 ml); se disuelve cloruro de 4-metoxibencilo (31,2 g, 0,2 mol) en dietiléter (200 ml) y se añaden 5-10 ml del mismo al magnesio. Después de la adición de un cristal de yodo (0,05 g, 0,2 mmol), se calienta sin agitar hasta que se enturbia la mezcla de reacción. Se añade gota a gota rápidamente la disolución de cloruro de 4-metoxibencilo restante con agitación y se calienta a reflujo la mezcla de preparación a continuación durante 1 h más. Después de enfriar, se separa por decantación del magnesio el sobrenadante de éter en atmósfera protectora de argón en un segundo recipiente de reacción, y se filtra a través de lana de vidrio.

Se añade gota a gota una disolución de 4-cloro-3,3-dimetilbutironitrilo (13,1 g, 0,1 mol) en dietiléter (60 ml) a temperatura ambiente a la disolución de Grignard así obtenida, y después de completar la adición, se separa por destilación el disolvente (dietiléter) por un cabezal de destilación hasta una temperatura de producto inferior de 45-50ºC. Se rellena con tolueno anhidro (450 ml) y se expulsa el éter restante hasta una temperatura de producto inferior de 90-95ºC. Después de 30 min a esta temperatura, se deja enfriar en un baño de hielo y se descompone la mezcla de reacción mediante la adición de HCl (al 10%, 200 ml). Se separa la fase ácida de HCl en embudo de decantación, y se extrae la fase de tolueno otras 2 veces con HCl (al 10%, 150 ml). Se lavan los extractos reunidos de ácido clorhídrico con dietiléter (100 ml) y se ajustan a alcalinidad (pH 9-10) con una disolución conc. de amoniaco (al 25%). Se recoge la fracción básica de pirrolina precipitada de la fase acuosa con dietiléter (2 x 100 ml), se lava con agua (2 x 50 ml) y se seca sobre Na_{2}CO_{3} anhidro. Después de separar el disolvente a vacío, quedan 21,7 g de 2-(4-metoxibencil)-4,4-dimetil-1-pirrolina (65% ref. al nitrilo utilizado) en forma de aceite marrón rojizo, con una pureza del 65% (según CG).

Rendimiento: 100%= 21,7 g, C_{14}H_{19}NO, PM= 217,31.

Calc.: C 77,38%, H 8,81%, N 6,45%, O 7,36%.

IR (NaCl): 1/\lambda (cm^{-1})= 2953, 2835, 1511, 1247, 1176, 1035.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 7,15-7,11 (AA', 2H, arom.), 6,85-6,82 (BB', 2H, arom.), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 3,54 (s, 4H, 2 CH_{2}), 2,20 (s, 2H, CH_{2}), 1,01 (s, 6H, CH_{3}).

b) 6-(4-Clorofenil)-2,2-dimetil-7-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

Se incorpora 2-bromo-(4-clorofenil)-1-etanona (15,2 g, 0,065 mol) en porciones pequeñas con agitación a una disolución de 2-(4-metoxibencil)-4,4-dimetil-1-pirrolina (21,76 g, 65%, 0,065 mol) en MeOH (200 ml). Se añade a continuación NaHCO_{3} (6,5 g) a la disolución transparente de los componentes y se agita durante toda la noche (16 h). A este respecto, se separa por filtración el cristalizado precipitado (8,6 g), se concentran las aguas madre a vacío a un cuarto del volumen de partida y se enfría varias veces para cristalización. Se reúne el cristalizado posterior
(2 g) con el primero, se obtienen así en total 10,6 g (47%) de 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina cristalina.

Rendimiento: 47%= 10,6 g. C_{22}H_{22}ClNO, PM= 351,88 calc.; C 75,10%, H 6,30%, Cl 10,08%, N 3,98%, O 4,55%.

IR (NaCl): 1/\lambda (cm^{-1}): 2956-2870, 1523, 1504, 1242, 1177, 826.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)= ppm: 7,17 (s, 4H, arom.), 7,12-7,05 (AA', 2H, arom.), 6,84-6,78 (BB', 2H, arom.), 6,67 (s, H, pirrol), 3,79 (s, 3H, OCH_{3}), 3,73 (s, 2H, NCH_{2}), 2,76 (s, 2CH, CH_{3}), 1,27 (s, 6H, CH_{3}).

c) Éster etílico del ácido 2-{2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]oxoacético

Se añade gota a gota en baño de hielo con agitación una disolución de cloruro de etiloxalilo en THF (20 ml) a 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (10,6 g, 0,03 mol) transparente disuelta en THF (100 nml), y a continuación se agita durante 1 h. El producto precipitado (cristalizado a= 9,2 g) puede extraerse por succión. Se evapora la disolución de THF hasta sequedad y se cristaliza el residuo con diisopropiléter (cristalizado b= 1,7 g). Se obtienen conjuntamente 10,9 g (80%) de éster etílico del ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]oxoacético en forma de cristalizado.

Rendimiento: 80%= 10,9 g, C_{26}H_{26}ClNO_{4}, PM= 451,95 calc.: C 69,10%, H 5,80%, Cl 7,84%, N 3,10%, O 14,16%.

IR (NaCl): 1/\lambda (cm^{-1})= 2954-2843, 1739, 1610, 1251, 1250, 1071, 838.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 7,28-7,25 (AA', 2H, arom.), 7,17-7,14 (AA', 2H, arom.), 6,89-6,86 (BB', 2H, arom), 6,76-6,73 (BB', 2H, arom.), 4,23 (s, 2H, CH_{2}N), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 3,58 (c, 2H, OCH_{2}), 2,81 (s, 2H, CH_{2}), 1,32 (s, 6H, C(CH_{3})_{2}), 1,06 (t, 3H, CH_{2}CH_{3}).

d) Éster etílico del ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético

Se disuelve éster etílico del ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]oxoacético (4,61 g, 0,010 mmol) en CH_{2}Cl_{2} abs. (80 ml) y a continuación se incorpora yoduro de cinc (II) (4,46 g, 0,014 mol). El color inicialmente rojo de la preparación cambia a marrón. Después de añadir NaCNBH_{3} (5,14 g, 0,07 mol), se aclara el color de la suspensión agitada a temperatura ambiente en el transcurso de la reacción de naranja a amarillo (5,5 h). Después de terminada la reacción (TLC SiO_{2}/isoéter-n-hexano 7:3), se añaden agua (100 ml) y H_{3}PO_{4} dil. (al 8%) hasta dar reacción débilmente ácida (pH 5). Se separa la fase de CH_{2}Cl_{2} en embudo de decantación y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 veces, 30 ml). Se reúnen ambas fases orgánicas, se lavan con una disolución sat. de NaCl (2 veces, 50 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4} secante y se evaporan a vacío hasta sequedad. Se cristaliza el residuo con diisopropiléter (20 ml), obteniéndose 3,0 g (67%) de éster etílico del ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético con punto de fusión: 105ºC.

Rendimiento: 67%= 3,0 g, C_{26}H_{28}ClNO_{3}, PM= 437,97, pf= 105ºC.

IR (NaCl): 1/\lambda (cm^{-1})= 2954-2833, 1725, 1531, 1505, 1292, 1178, 1033, 838.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm)= 7,26-7,22 (AA', 2H, arom.), 7,14-7,10 (AA', 2H, arom.), 6,99-6,95 (BB', 2H, arom.), 6,76-6,72 (BB', 2H, arom.), 4,18 (c, 2H, CH_{2}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,74 (s, 2H, CH_{2}), 3,5 (s, 2H, CH_{2}), 2,8 (s, 2H, CH_{2}), 1,31-1,24 (s+t, 9H, C(CH_{3})_{2} + CH_{2}CH_{3}).

e) Éster etílico del ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-(4-hidroxifenil)-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético

Se disuelve éster etílico del ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético (0,9 g, 2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se enfría a -30ºC. Se añade a esta temperatura una disolución de BBr3 (0,84 ml, 8,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) con una jeringuilla a través de un séptum en pequeñas proporciones (durante 10-15 min). La temperatura interna no debe superar a este respecto -25ºC. Se agita a -30ºC durante 3 h (muestra de TLC: SiO2, n-hexano/éter 7:3, rf de producto= 0,2, rf de reactante= 0,35), a continuación se detiene la reacción mediante vertido de la disolución de reacción fría en una disolución semisaturada de NaHCO_{3}. Se extrae tres veces con acetato de etilo (60 ml) y se lavan las fases orgánicas combinadas con disolución sat. de NaCl (50 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4} secante y se separa el disolvente a vacío. Se cristaliza el residuo espumante restante con MeOH: 0,54 g (63,7% d.t.).

Rendimiento: 63,7%= 0,54 g, C_{25}H_{26}ClNO_{3}, PM= 423,94.

IR (NaCl): 1/\lambda (cm^{-1})= 3408,3, 3227,0, 2957,6, 2932,2, 2869,5, 2901,2, 1732,0, 1713,0, 1531,1, 1506,0, 1262,4, 1214,5, 1172,6, 829,6

RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta (ppm)= 8,1 (OH, fenol), 7,30-6,64 (m, 8H), 4,15-4,11 (c, 2H, CH_{2}), 3,76 (s, 2H, CH_{2}), 3,52 (s, 2H, CH_{2}), 2,76 (s, 2H, CH_{2}), 1,27 (s, 6H, C(CH_{3})_{2}), 1,06 (t, 3H, OCH_{2}CH_{3}).

RMN-^{13}C (acetona-d_{6}): \delta (ppm)= 171,1, 136,3, 133,6, 132,4, 131,5, 129,9, 128,7, 128,2, 123,3, 118,5, 115,6, 115,1, 61,2, 58,6, 43,7, 40,7, 31,7, 27,7, 14,4.

f) Ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-(4-hidroxifenil)-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético

Se disuelve éster etílico del ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-(4-hidroxifenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético (0,42 g, 1 mmol) en atmósfera de argón en una mezcla de etanol (15 ml) y NaOH (3 ml, 10%), y se hidroliza durante 15 min con calentamiento a reflujo.

Se diluye la disolución etanólica con agua (50 ml) y se acidifica con HCl dil. (10%). Se extrae la disolución de color azul con acetato de etilo (3 x 20 ml), se lava la fase orgánica combinada con disolución sat. de NaCl (50 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} secante y se separa el disolvente a vacío. Se cristaliza el residuo con MeOH (5 ml), aislándose 80 mg de cristales (28,6%) (TLC: SiO_{2}-éter/hexano 2:1).

Rendimiento: 28,6%= 0,08 g; C_{26}H_{28}ClNO_{3}, PM= 437,97.

IR (NaCl): 1/\lambda (cm^{-1})= 3303,3, 2956,8, 2928,7, 1679,0, 1687,0, 1506,1, 1265,1, 1234,2, 827,3.

RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta (ppm)= 8,1 (OH, 1H, fenol), 7,28-6,65 (m, 8H, 2 sistemas 2 AA'BB'), 3,79 (s, 2H, CH_{2}), 3,54 (s, 2H, CH_{2}), 2,77 (s, 2H, CH_{2}), 1,28 (s, 6H, C(CH_{3})_{2}).

RMN-^{13}C (acetona-d_{6}): \delta (ppm)= 172,2, 136,6, 133,7, 132,6, 131,6, 130,0, 128,8, 128,7, 128,4, 123,4, 119,0, 115,7, 115,3, 58,7, 43,8, 40,8, 31,4, 27,9.

Ejemplo 3 Ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético

Se añade gota a gota en baño de hielo con agitación una disolución de cloruro de oxalilo (380 mg, 3 mmol) en THF (0,5 ml) a 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (ejemplo 2b, 0,71 g, 2 mmol) transparente disuelto en tetrahidrofurano (THF) (5 ml), y a continuación se agita durante 15 min. Se descompone con agua (2 ml) el cloruro de oxalilo en exceso. Después de añadir gota a gota hidrazina hidratada (1,3 ml, 80%), se agita durante 30 min, después se añade dietilenglicol (4 ml) y se separa por destilación el THF contenido a una temperatura de baño de 100ºC. Se enfría a 80ºC, se añade KOH (2,0 g, 35 mmol) y se calienta la mezcla en un baño de aceite atemperado a 160ºC. Se pasan por un separador de agua los restos de THF, agua y exceso de hidrazina, se forma espuma en la preparación, se colorea y se libera el gas. Se mantiene la temperatura durante 1 día, después se enfría y se diluye con agua (20 ml). Mediante acidificación con HCl conc., se separa el ácido libre que se extrae por succión, se lava con agua y se seca a 60ºC.

Rendimiento: 0,65 g (80%), C_{24}H_{24}ClNO_{3}; PM= 409,92.

IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1})= 2956-2841, 1725, 1709, 1505, 1244, 1177, 1031, 827.

RMN-^{1}H (acetona-d_{6}): \delta (ppm)= 7,26-7,23 (d, 2H, arom.), 7,14-7,10 (d, 2H, arom.), 6,99-6,95 (d, 2H, arom.), 6,76-6,72 (d, 2H, arom.), 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 3,70 (s, 2H, CH_{2}), 3,57 (s, 2H, CH_{2}), 2,28 (s, 2H, CH_{2}), 1,29 (s, 6H, CH_{3}).

Claims

1. Ácido 2-[2-(4-clorofenil)-6-hidroximetil-6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético y los isómeros ópticos, sales fisiológicamente aceptables y ésteres fácilmente hidrolizables fisiológicamente del mismo.

2. Ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-(4-hidroxifenil-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético y los isómeros ópticos, sales fisiológicamente aceptables y ésteres fácilmente hidrolizables fisiológicamente del mismo.

3. Ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético y los isómeros ópticos, sales fisiológicamente aceptables y ésteres fácilmente hidrolizables fisiológicamente del mismo.

4. Agente farmacéutico que contiene al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, dado el caso conjuntamente con portadores y/o aditivos farmacéuticamente aceptables.

5. Uso de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un agente farmacéutico para la prevención de enfermedades inducidas alérgicas o para el tratamiento de enfermedades de tipo reumático.