PL199752B1 - Związki pirolizynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków pirolizynowych - Google Patents
Związki pirolizynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków pirolizynowychInfo
- Publication number
- PL199752B1 PL199752B1 PL357468A PL35746899A PL199752B1 PL 199752 B1 PL199752 B1 PL 199752B1 PL 357468 A PL357468 A PL 357468A PL 35746899 A PL35746899 A PL 35746899A PL 199752 B1 PL199752 B1 PL 199752B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- dihydro
- compounds
- dimethyl
- pyrrolizin
- Prior art date
Links
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title claims description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002152 1H-pyrrolizinyl group Chemical class C1(C=CN2C=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- -1 pyrrolysine compound Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 3
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical class C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 50
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 31
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 8
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 7
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 5
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 4
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWJBZSDAHWYYNW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-7-hydroxy-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]acetic acid Chemical compound C=12C(O)C(C)(C)CN2C(CC(O)=O)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 IWJBZSDAHWYYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDOBMAJQUIWFQP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-7-methoxy-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1N2CC(C)(C)C(OC)C2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOBMAJQUIWFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQIITSQJPGVQRM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-3h-pyrrolizin-1-one Chemical compound C=12C(=O)C(C)(C)CN2C=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 IQIITSQJPGVQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- AKYOMRNYJKEDGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(1-benzofuran-2-yl)-7-bromo-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]-2-oxoacetate Chemical compound C=12C(Br)C(C)(C)CN2C(C(=O)C(=O)OCC)=C(C=2OC3=CC=CC=C3C=2)C=1C1=CC=CC=C1 AKYOMRNYJKEDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDUUZPNVKKYSKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(1-benzofuran-2-yl)-7-methoxy-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]-2-oxoacetate Chemical compound C=12C(OC)C(C)(C)CN2C(C(=O)C(=O)OCC)=C(C=2OC3=CC=CC=C3C=2)C=1C1=CC=CC=C1 SDUUZPNVKKYSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- UQYOCZPVVNTRLI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-7-oxo-1-phenyl-5h-pyrrolizine-3-carboxylate Chemical compound C=12C(=O)C(C)(C)CN2C(C(=O)OC)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 UQYOCZPVVNTRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- HIZIERIFCFSBGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]acetate Chemical compound C=12CC(C)(C)CN2C(CC(=O)OC(C)(C)C)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 HIZIERIFCFSBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGQCWAHTPGZKDO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[7-acetyloxy-2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC=1N2CC(C)(C)C(OC(=O)C)C2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 GGQCWAHTPGZKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNTLDTGTBQOJJY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-7-oxo-1-phenyl-5h-pyrrolizine-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C(=O)C(C)(C)CN2C(C(O)=O)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 HNTLDTGTBQOJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXFGFGZDOOZLTH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-7-oxo-1-phenyl-5h-pyrrolizin-3-yl]acetic acid Chemical compound C=12C(=O)C(C)(C)CN2C(CC(O)=O)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 HXFGFGZDOOZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- YUKKMRFYNGYAHT-UHFFFAOYSA-N C=12C(Br)C(C)(C)CN2C(CC(=O)OC(C)(C)C)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=12C(Br)C(C)(C)CN2C(CC(=O)OC(C)(C)C)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 YUKKMRFYNGYAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100496968 Caenorhabditis elegans ctc-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100221647 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cox-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150062589 PTGS1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DJCAUSZOZWKSQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(1-benzofuran-2-yl)-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]-2-oxoacetate Chemical compound C=12CC(C)(C)CN2C(C(=O)C(=O)OCC)=C(C=2OC3=CC=CC=C3C=2)C=1C1=CC=CC=C1 DJCAUSZOZWKSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYTHIWZWFRMZRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(4-chlorophenyl)-7-hydroxy-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]-2-oxoacetate Chemical compound C=12C(O)C(C)(C)CN2C(C(=O)C(=O)OCC)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 BYTHIWZWFRMZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTFLUJMXFUMTHH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[7-acetyloxy-2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]-2-oxoacetate Chemical compound C=12C(OC(C)=O)C(C)(C)CN2C(C(=O)C(=O)OCC)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 VTFLUJMXFUMTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZIXMJGLVLSHSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[7-bromo-2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]-2-oxoacetate Chemical compound C=12C(Br)C(C)(C)CN2C(C(=O)C(=O)OCC)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 HZIXMJGLVLSHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DKLNNZNKCIFFRJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-(4-chlorophenyl)-7-methoxy-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC=1N2CC(C)(C)C(OC)C2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 DKLNNZNKCIFFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- VNKBPSYFENOVEF-UHFFFAOYSA-N (4-butylphenyl) 4-(4-cyanobenzoyl)oxy-3-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1OC(=O)C(C=C1OC)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 VNKBPSYFENOVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFHCGRKIAAZDU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-7-hydroxy-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizine-3-carboxylic acid Chemical compound OC1C(C)(C)CN(C=2C(O)=O)C1=C(C=1C=CC=CC=1)C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 UCFHCGRKIAAZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWBUKRKZNEKIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-7-methoxy-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N2CC(C)(C)C(OC)C2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 QPWBUKRKZNEKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWAPVCPWRDGGIF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzofuran-2-yl)-7-methoxy-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]-2-hydroxyacetic acid Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC=1C1=C(C(O)C(O)=O)N2CC(C)(C)C(OC)C2=C1C1=CC=CC=C1 IWAPVCPWRDGGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKBRMOTFXWQCN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzofuran-2-yl)-7-methoxy-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]-2-oxoacetic acid Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC=1C1=C(C(=O)C(O)=O)N2CC(C)(C)C(OC)C2=C1C1=CC=CC=C1 CZKBRMOTFXWQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCCSRAUDGPLZDR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzofuran-2-yl)-7-methoxy-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC=1C1=C(CC(O)=O)N2CC(C)(C)C(OC)C2=C1C1=CC=CC=C1 QCCSRAUDGPLZDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQQIKZSKZUWPV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C=1N2CC(C)(C)CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 WIQQIKZSKZUWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(O)=O UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNDQXJQXEITGBL-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-1-methoxy-2,2,5-trimethyl-7-phenyl-1,3-dihydropyrrolizine Chemical compound CC=1N2CC(C)(C)C(OC)C2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JNDQXJQXEITGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTKBWNBNHHEVDY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2,2,5-trimethyl-7-phenyl-1,3-dihydropyrrolizin-1-ol Chemical compound C=12C(O)C(C)(C)CN2C(C)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 VTKBWNBNHHEVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAWAFPHKXWZASY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2,2,5-trimethyl-7-phenyl-3h-pyrrolizin-1-one Chemical compound C=12C(=O)C(C)(C)CN2C(C)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 SAWAFPHKXWZASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTHWOTJUYJJDPZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-1,3-dihydropyrrolizin-1-ol Chemical compound C=12C(O)C(C)(C)CN2C=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 BTHWOTJUYJJDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPWLGSCXSKWSCD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-1,3-dihydropyrrolizine Chemical compound C=1N2CC(C)(C)CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 RPWLGSCXSKWSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQSVHNXEMBQCY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CN(CCC2)C2=C1C1=CC=CC=C1 NSQSVHNXEMBQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940111979 Thromboxane synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 1
- RFZZMCOZKZBOHF-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-2,2,4-trimethyl-3h-quinolin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C=2OC=CC=2)C(C)(C)CC1(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 RFZZMCOZKZBOHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSWSDCYNJTUIM-UHFFFAOYSA-N [4-(4-cyanophenoxy)carbonylphenyl] 4-hexoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(=O)OC=2C=CC(=CC=2)C#N)C=C1 IMSWSDCYNJTUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- OKMZABLMCUBCQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]-2-hydroxyacetate Chemical compound C=12CC(C)(C)CN2C(C(O)C(=O)OCC)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 OKMZABLMCUBCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- LJKFEFBIXMATHX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(1-benzofuran-2-yl)-7-methoxy-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]-2-oxoacetate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC=1C1=C(C(=O)C(=O)OC)N2CC(C)(C)C(OC)C2=C1C1=CC=CC=C1 LJKFEFBIXMATHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSSLXUWPVXYGNI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCNC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KSSLXUWPVXYGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical class [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl.ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy zwi azków pirolizynowych o ogólnym wzorze I, w którym grupy R1-R7 maj a znaczenie podane w opisie, a tak ze ich fizjolo- gicznie zgodnych soli. Wynalazek dotyczy rów- nie z srodka farmaceutycznego zawieraj acego jako substancj e czynn a zwi azek pirolizynowy o ogólnym wzorze I. Wynalazek dotyczy ponad- to zastosowania tych zwi azków do wytwarzania srodka farmaceutycznego do zapobiegania chorobom wywo lywanym przez alergie lub do leczenia chorób reumatycznych. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki pirolizynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków pirolizynowych.
Znane są farmakologicznie czynne związki pirolizynowe, które hamują 5-lipoksygenazę (5-LO) oraz cyklooksygenazę 1 i 2 (Cox-1 i Cox-2). Przykładowo związki pirolizynowe o działaniu przeciwzapalnym opisano w Arch. Pharm. 319, 231-234 (1986); 318, 661-663 (1985); 318, 663-664 (1985); 319, 500-505 (1986); 319, 749-755 (1986); 327, 509-514 (1994); 330, 307-312 (1997) i w J. Med. Chem. 1987, 30, 820-823 i 1994, 37, 1894-1897. Najbardziej obiecującym związkiem tego typu jest 6-(4-chlorofenylo)-7-fenylo-2,3-dihydropirolo [1,2-a]pirol, związek ML 3000, patrz Drugs of the Future, 1995, 20 (10): 1007-1009. Hamuje on uwalnianie leukotrienów, tromboksanów i prostaglandyn. Działanie hamujące na powstawanie leukotrienów i prostaglandyn jest zrównoważone w przypadku tej struktury, a ponadto nie obserwuje się szkodliwych skutków wybiórczego działania hamującego cyklooksygenazę 1 i 2 (Cox-1 i Cox-2) ze wzrostem powstawania leukotrienów. We wszystkich tych związkach pozycja 1 w strukturze pirolizyny jest niepodstawiona.
Kolejne związki pirolizynowe opisano w opisie patentowym US 5260451 oraz w publikacjach WO 95/32970; WO 95/32971 i WO 95/32972. Związki te są określone wzorami strukturalnymi
Wspólnymi cechami wszystkich takich związków są diarylopirolowy element strukturalny i trzecia grupa kwasowa R3. Związki wyróżniają się wysoką lipofilowością, dobrą biodostępnością i umiarkowanym okresem półtrwania.
Zgodnie z ogólnym ujawnieniem w WO 95/32970 i WO 95/32971, X może oznaczać karbonyl. Jednakże związków tego typu nie można wytwarzać sposobami ujawnionymi w wyżej wspomnianych publikacjach WO i w opisie patentowym US 5260451.
W opisie patentowym US 3705905 ujawniono związki o wzorze
w którym X oznacza metylen, α- lub β-hydroksyetylen lub karbonyl, a R oznacza hydroksymetyl lub formyl. Związki te wykazują działanie przeciwwirusowe, przeciwnowotworowe lub immunosupresyjne.
Kolejne związki pirolizynowe, które można stosować w leczeniu zaburzeń zakrzepowych, ujawniono w opisach patentowych US 4546100 i US 4684658.
Istniała potrzeba dostarczenia dostępnych związków, które w porównaniu ze znanymi związkami, również wykazują zrównoważone działanie w wysokim stopniu na dwa kluczowe układy enzymatyczne w układzie kwasu arachidonowego, a mianowicie na 5-lipoksygenazę i cyklooksygenazę.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że takie wymagania spełniają związki pirolizynowe, w których w różnych pozycjach w pierścieniu znajdują się zawierające tlen grupy funkcyjne jako grupy zwiększające polarność, takie jak karbonyl, hydroksyl lub alkoksyl.
Wynalazek dotyczy związków pirolizynowych o ogólnym wzorze I
PL 199 752 B1
w którym
R1 oznacza fenyl;
R2 oznacza fenyl monopodstawiony atomem chloru lub benzofuranyl;
R3 oznacza H, (C1-C4)-alkil, -CHO, -COO-(C1-C4)-alkil, -CO-COOH, -CO-COO-(C1-C6)-alkil lub A-Y, gdzie
A oznacza C1-C6-alkilen ewentualnie podstawiony hydroksylem, a
Y oznacza -COOH, -COO-(C1-C6)-alkil ;
R4 i R5 oznaczają (C1-C4)-alkil;
jedna z grup R6 i R7 oznacza H, a druga oznacza hydroksyl, (C1-C4)-alkoksyl lub (C1-C4)-karbonyl; albo
R6 i R7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, oznaczają karbonyl, a także ich fizjologicznie zgodnych soli.
Korzystny jest związek o ogólnym wzorze I, w którym R3 oznacza H, (C1-C4)-alkil, -CHO lub A-Y, gdzie A oznacza C1-C6-alkilen ewentualnie podstawiony OH, a Y oznacza -COOH.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany powyżej.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związków zdefiniowanych powyżej do wytwarzania środka farmaceutycznego do zapobiegania chorobom wywoływanym przez alergie lub do leczenia chorób reumatycznych.
Fizjologicznie zgodne sole mogą stanowić sole addycyjne z kwasami lub sole addycyjne z zasadami. W przypadku soli addycyjnych z kwasami stosuje się kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, albo kwasy organiczne, takie jak kwas winowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas migdałowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas glukonowy itp.
Do soli addycyjnych z zasadami należą sole związków o wzorze I z zasadami nieorganicznymi, takimi jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, albo z zasadami organicznymi, takimi jak mono-, di- lub trietanoloamina.
Związki o ogólnym wzorze (I) mogą tworzyć estry łatwo ulegające hydrolizie w warunkach fizjologicznych, np. estry alkilowe, piwaloiloksymetylowe, acetoksymetylowe, ftalidylowe, indanylowe i metoksymetylowe.
Gdy związki według wynalazku zawierają centra asymetrii, związki te mogą występować w postaci racematów i izomerów optycznych (enancjomerów, diastereoizomerów).
Określenie „alkil, alkoksyl itp.” obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkilowe, takie jak metyl, etyl, n- i i-propyl, n-, i- lub t-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl itp.
O ile nie zaznaczono inaczej, „alkil” stanowi korzystnie C1-C8-alkil, zwł aszcza C1-C6-alkil, a szczególnie korzystnie C1-C4-alkil.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a zwłaszcza atom fluoru lub chloru.
„Alkilen” oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkilenowe, korzystnie zawierające 1 - 6, a zwł aszcza 1 - 4 atomy wę gla. Korzystny jest alkilen, a zwł aszcza metylen.
Schemat A przedstawia różne strategie wprowadzania takich grup funkcyjnych zwiększających polarność do szkieletu macierzystej struktury pirolizyny i jej pochodnych (A - F).
PL 199 752 B1
Schemat A
F
Związki według wynalazku można wytwarzać przez utlenianie w pozycji 1. Związkami wyjściowymi, które można stosować w tym przypadku, są związki o wzorze II, patrz poniższy schemat syntezy 1. Związki o wzorze II wytwarza się sposobami opisanymi w wyżej podanym stanie techniki, a zwł aszcza sposobami opisanymi w opisie patentowym US 5260451 oraz w publikacjach WO 95/32970, WO 95/32971 i WO 95/32972.
W przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym R3 oznacza, COOalkil, COCOOalkil lub CHO, związki o wzorze II poddaje się w znany sposób reakcji z N-bromosukcynoimidem (NBS) w obecności wolnorodnikowego inicjatora, takiego jak azobisizobutyronitryl, w chlorowanym rozpuszczalniku, takim jak tetrachlorek węgla. Temperaturę reakcji dobiera się tak, aby przebiegała reakcja wolnorodnikowa, np. w zakresie 70 - 90°C.
Przy użyciu 1 równoważnika molowego N-bromosukcynoimidu osiąga się bromowanie związku o wzorze III w pozycji 1. Związek ten można z kolei poddać reakcji z acylanami, np. z octanem sodu lub z alkoholanami, takimi jak metanolan sodu lub etanolan sodu, z wytworzeniem odpowiednich związków o wzorze Ic i Id. Reakcje prowadzi się w znany sposób; reakcję z acylanami prowadzi się w oboję tnym rozpuszczalniku, np. w dimetyloformamidzie (DMF), w 70 - 90°C. Reakcję związków o wzorze III z alkoholanami dogodnie prowadzi się w odpowiednim alkoholu. Alternatywnie, zwią zki o wzorze III można poddać reakcji, bez wyodrębniania z mieszaniny reakcyjnej, bezpośrednio z alkoholem, z wytworzeniem związków o wzorze Ib.
Alternatywnie, związek o wzorze II można poddać reakcji z 1 równoważnikiem molowym NBS w chlorowanym rozpuszczalniku, w obecności wody, z wytworzeniem związku o wzorze la. W wyniku użycia kolejnego równoważnika molowego NBS następnie otrzymuje się związek o wzorze Ib.
Na schematach syntezy acyl ma wyżej podane znaczenie. R oznacza alkil.
PL 199 752 B1
W przypadku zwią zków wedł ug wynalazku o wzorze I, w którym R3 oznacza atom wodoru, środki utleniające atakują korzystne pierścień pirolu, patrz Arch. Pharm. 318, 661-663 (1985); 663-664 (1985); 319, 231-234 (1986) i 312, 896-907 (1985). W przypadku związków o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę alifatyczną (np. CH3), korzystnie jest atakowany ten podstawnik alifatyczny. Zatem w przypadku wytwarzania zwią zków o wzorze I, w którym R3 oznacza atom wodoru, najpierw zablokowuje się reaktywną pozycję 5. Jak to pokazano na schemacie syntezy 2, osiąga się to stosując związki wyjściowe o wzorze V, do których wprowadza się grupę acylową, przy czym sposób wytwarzania tych związków jest również opisany w wyżej podanym stanie techniki, a zwłaszcza w US 5269451 oraz w WO 95/32970, WO 95/32971 i WO 95/32972. W tym celu zwią zek o wzorze V poddaje się reakcji z chloromrówczanem trichlorometylu w obojętnym rozpuszczalniku, np. w tetrahydrofuranie lub dioksanie, po czym związek pośredni zawierający grupę estrową poddaje się reakcji z metanolem i otrzymuje się związek o wzorze VI. Związek ten następnie poddaje się reakcji w sposób analogiczny do przedstawionego na schemacie syntezy 1, z 2 równoważnikami molowymi N-bromosukcynoimidu w tetrachlorku węgla i w obecności wody, z wytworzeniem związku o wzorze Ie. W wyniku zasadowego rozszczepienia estru w zwykły sposób, np. z użyciem wodorotlenku potasu w metanolu lub wodzie, otrzymuje się kwas karboksylowy o wzorze If. Związek ten można z kolei poddać dekarboksylacji w temperaturze 250 - 350°C, z wytworzeniem związku o wzorze Ig (R3 = H). Do związków o wzorze Ig można następnie w znany sposób wprowadzić grupy funkcyjne w pozycji 5, np. drogą formylowania Vilsmeyera z użyciem tlenochlorku fosforu w dimetyloformamidzie (DMF), z wytworzeniem związku o wzorze Ix. Alternatywnie, grupę ketonową w pozycji 1 związku Ig można zredukować do grupy alkoholowej, np. z użyciem złożonych wodorków, takich jak wodorek litowo-glinowy. Grupę alkoholową w pozycji 5 można następnie zeteryfikować lub zestryfikować w zwykły sposób i otrzymać zwią zki o wzorze Ic i Id (R3 = H).
Alternatywnie, związek o wzorze VI można poddać reakcji z 1 równoważnikiem molowym N-bromosukcynoimidu, a następnie z alkoholanem, z wytworzeniem związku o wzorze Ii. W wyniku rozszczepienia estru i dekarboksylacji, w sposób podany powyżej, otrzymuje się związki o wzorze Ij i Ik.
PL 199 752 B1
Alternatywę w stosunku do wprowadzania grupy acylowej do związku o wzorze V stanowi sposób przedstawiony na schemacie syntezy 3. W tym przypadku związek o wzorze V poddaje się reakcji z chlorkiem szczawianu monoetylu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF lub dioksan, z wytworzeniem związku o wzorze XV. Związek ten z kolei utlenia się, w sposób opisany w odniesieniu do schematu syntezy 2, z użyciem 2 równoważników molowych N-bromosukcynoimidu, z wytworzeniem związku o wzorze II, z którego w wyniku hydrolizy (zasadowego rozszczepienia estru w sposób opisany powyżej) otrzymuje się związek o wzorze Im. Alternatywnie, związek o wzorze XV można poddać reakcji z 1 równoważnikiem molowym N-bromosukcynoimidu, a następnie z alkoholanem, z wytworzeniem związku o wzorze In, który można zhydrolizować do wolnego kwasu lo, w zwykły sposób. Związek o wzorze lo można następnie przeprowadzić w pochodną drogą redukcji grupy α-ketonowej podstawnika w pozycji 5, drogą redukcji Huang Minlon z użyciem hydrazyny i zasady. Otrzymuje się w ten sposób związek o wzorze Ip. W wyniku redukcji związku o wzorze lo z użyciem złożonego wodorku, np. borowodorku sodu w wodzie lub mieszaninie alkoholu i wody, otrzymuje się związek Iq.
PL 199 752 B1
Schemat syntezy 3
Wspomnianemu powyżej utleniającemu atakowi N-bromosukcynoimidu na podstawniki alifatyczne w pozycji 5 związków według wynalazku można zapobiec przez wprowadzenie w obszarze tej pozycji grup zabezpieczających o dużej objętości. W takim przypadku syntezę prowadzi się stosując związki wyjściowe o wzorze IV, zgodnie ze sposobami przedstawionymi na schemacie syntezy 4, przy czym sposób wytwarzania tych związków jest również opisany w wyżej podanym stanie techniki, a zwł aszcza w US 5260451 oraz w WO 95/32970, WO 95/32971 i WO 95/32972. W tych sposobach związek o wzorze IV estryfikuje się silnie rozgałęzionym alkoholem, takim jak t-butanol lub alkohol neopentylowy, w obecności środka aktywującego, np. karbonylodiimidazolu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dioksan, z wytworzeniem związku o wzorze XXI. Ester XXI przeprowadza się, w sposób opisany w odniesieniu do schematu syntezy 2, z użyciem 2 równoważników molowych N-bromosukcynoimidu w związek o wzorze Ir, z którego po rozszczepieniu grupy estrowej i dekarboksylacji otrzymuje się związek o wzorze Is lub It. Alternatywnie, ester XXI można poddać reakcji z 1 równoważnikiem molowym N-bromosukcynoimidu, a następnie z alkoholanem, z wytworzeniem związku o wzorze lu. W wyniku hydrolizy estru i dekarboksylacji otrzymuje się związek o wzorze Iv i Iw.
PL 199 752 B1
Wprowadzanie polarnych grup, takich jak X lub R6 i R7 = karbonyl, wymaga zmodyfikowanej strategii syntezy. Takich grup funkcyjnych nie można wprowadzać do pierścienia węglowodorowego, który ma być następnie skondensowany. Syntezę prowadzi się z użyciem odpowiednich prekursorów, które już zawierają grupy funkcyjne, zabezpieczone „grupami zabezpieczającymi” (Pg).
Schemat syntezy 5 przedstawia przykład, w jaki sposób, z wykorzystaniem sposobu postępowania opisanego w EP 0397175 (XXXVII - XXXVIII, stosując jako związek wyjściowy pochodną trishydroksymetylenową (XXXIII, X=OH), przez selektywne wprowadzanie grupy zabezpieczającej do jednej z trzech grup hydroksymetylenowych, można otrzymać związki o wzorze H i J, o odpowiednim układzie podstawników. Związki o wzorze H i J występują w postaci dwu antypod optycznych, które ewentualnie można rozdzielić metodami chromatografii albo wytworzyć z diastereoizomerycznych związków pośrednich (acetali lub ketali, w których R=H, R'=aikii, aryl itp., albo R=R'= alkil, aryl itp.), z których po rozdzieleniu otrzymuje się czyste enancjomery prekursorów.
PL 199 752 B1
W wyniku wprowadzenia grupy hydroksylowej (schemat A: wzór G (X = OH) do ugrupowania pirolu macierzystej struktury pirolizynowej otrzymuje się związki (XXIX na schemacie syntezy 6), będące w równowadze z tautomerycznymi związkami okso. W przypadku pirolizyn, związki te można wyodrębnić tylko w postaci trwałych pochodnych. Ulegają one szybkiej przemianie w wyniku utleniania tlenem atmosferycznym. Na schemacie syntezy 6 przedstawiono w jaki sposób, w przypadku pirolizyn o wzorze V, które zostały poddane metalowaniu, można bezpośrednio otrzymać trwałe estry odpowiednich pochodnych hydroksylowych w wyniku podziałania nadtlenkami organicznymi.
Schemat syntezy 7 przedstawia, że podstawniki w pozycji 5 (takie jak boczny łańcuch kwasu octowego, R3 = CH2COOH, IIa) również tworzą acyloksylowe pochodne odpowiednich pirolizyn (wzór XXXII) przez podziałanie kwasami karboksylowymi w obecności eteratu BF3.
PL 199 752 B1
Związki według wynalazku hamują in vitro i in vivo uwalnianie różnych mediatorów kaskady kwasu arachidonowego, zwłaszcza 5-lipoksygenazy i cyklooksygenazy 1 i 2, a zatem wykazują znaczące działanie przeciwzapalne. Są one więc użyteczne w leczeniu schorzeń, w których za rozwój lub postęp tych schorzeń jest odpowiedzialna zwiększona szybkość uwalniania mediatorów eikozanoidowych. W szczególności związki według wynalazku można stosować do leczenia chorób typu reumatycznego, oraz w zapobieganiu chorobom wywoływanym przez alergie. Związki według wynalazku są więc skutecznymi środkami przeciwzapalnymi, przeciwbólowymi, przeciwgorączkowymi, przeciwuczuleniowymi i rozszerzającymi oskrzela i mogą być stosowane w profilaktyce wstrząsu anafilaktycznego i septycznego oraz w leczeniu chorób dermatologicznych, takich jak ł uszczyca, pokrzywka, oraz ostra i przewlekł a wysypka o podł o ż u alergicznym i niealergicznym.
Związki według wynalazku wykazują zwiększoną trwałość chemiczną, przydatność do podawania pozajelitowego, zwiększoną biodostępność jelitową i krótszy okres półtrwania.
Związki według wynalazku można podawać jako pojedyncze środki terapeutycznie czynne lub jako mieszaniny z innymi związkami terapeutycznie czynnymi. Można je podawać same, lecz zazwyczaj podaje się je w postaci środków farmaceutycznych, np. w postaci mieszanin substancji czynnych z odpowiednimi farmaceutycznymi nośnikami lub rozcieńczalnikami. Związki lub środki można podawać doustnie lub pozajelitowo, przy czym korzystnie podaje się je w doustnych postaciach dawkowanych.
Charakter środka farmaceutycznego i nośnika lub rozcieńczalnika farmaceutycznego zależy od żądanego sposobu podawania. Środki doustne mogą być np. w postaci tabletek lub kapsułek i mogą zawierać zwykłe zaróbki, takie jak środki wiążące (np. syrop, gumę arabską, żelatynę, sorbit, tragakant lub poliwinylopirolidon), wypełniacze (np. laktozę, cukier, skrobię kukurydzianą, fosforan wapnia, sorbitol lub glicynę), środki poślizgowe (np. stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy lub krzemionkę), środki rozsadzające (np. skrobię) lub środki zwilżające (np. laurylosiarczan sodu). Ciekłe preparaty doustne mogą być w postaci wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów, eliksirów lub aerozoli itp., lub mogą być w postaci suchych proszków do roztwarzania z użyciem wody lub innego odpowiedniego nośnika. Ciekłe preparaty tego typu mogą zawierać zwykłe dodatki, np. środki suspendujące, środki smakowo/zapachowe, rozcieńczalniki lub emulgatory. Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory lub zawiesiny wytworzone z użyciem zwykłych nośników farmaceutycznych.
Związki lub środki według wynalazku można podawać ssakowi (człowiekowi i innej istocie żywej) w dawce około 0,5 - 100 mg/kg masy ciała dziennie. Można je podawać w dawce pojedynczej lub w postaci szeregu dawek.
Zakres działania związków zbadano z użyciem następujących układów testowych.
Układ testowy do badania hamowania 5-lipoksygenazy
Jako źródło 5-lipoksygenazy stosowano ludzkie granulocyty. W wyniku stymulacji jonoforem wapniowym A 23187, z endogennego kwasu arachidonowego powstaje LTB4 (leukotrien B4). Granulocyty wyodrębnia się i prowadzi się reakcję enzymatyczną, zgodnie ze znanymi sposobami (patrz Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).
Krew, chronioną przed krzepnięciem za pomocą heparyny, odwirowuje się przy nieciągłym gradiencie Percoll® i warstwę granulocytów usuwa się za pomocą pipety. Po przeprowadzeniu lizy
PL 199 752 B1 erytrocytów granulocyty przemywa się szereg razy, po czym nastawia się określone stężenie komórek. Reakcję enzymatyczną rozpoczyna się w obecności badanej substancji lub bez niej, po dodaniu Ca2+ w postaci jonoforu wapniowego A 23187. Syntezę leukotrienów przerywa się po 1,5 minuty. Próbkę odwirowuje się i supernatant rozcieńcza się. LTB4 oznacza się ilościowo metodą ELISA.
Układ testowy do badania hamowania cyklooksygenazy-1 W tym uk ł adzie testowym ilość prostaglandyny E2 wytworzonej przez ludzkie pł ytki krwi po dodaniu jonoforu wapniowego oznacza się metodą ELISA. W metodzie tej płytki otrzymuje się w wyniku wirowania przy nieciągłym gradiencie Percoll®. Reakcję enzymatyczną i oznaczanie powstałych metabolitów prowadzi się zasadniczo w taki sam sposób jak przy badaniu hamowania 5-lipoksygenazy. Badania różnią się czasem inkubacji. Ponadto konieczne jest dodanie inhibitora syntazy tromboksanu (patrz Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).
Układ testowy do badania hamowania cyklooksygenazy-2
COX2 (z łożyska owcy) wstępnie inkubuje się z badanymi substancjami w 4°C przez 10 minut, po czym prowadzi się stymulację kwasem arachidonowym (5 μΜ) w 25°C przez 10 minut. Jako substancję odniesienia stosuje się diklofenak (IC50(COX2) = 3,0 10-6 M). Próbę wykonuje się w 3 rozcieńczeniach (10-7, 10-6, 10-5 M), a stężenie PGE2 oznacza się ilościowo metodą ELISA (patrz Mitchell, J.A. i inni, Proc. Nat. Acad. Sci 90: 11693-11697 (1993)).
Oznaczanie współczynnika podziału
Współczynnik podziału P związków określano w układzie n-oktanol/woda, zgodnie ze wskazówkami OECD Guidline for Testing Chemicals, nr 117.
Wyniki podano poniżej w tabeli 1.
T a b e l a 1
Wartości IC50 (w μmolach) i log P
| Przykład | Struktura | COX-1 | COX-2 | 5-LO | logP | logP |
| pH 2,5 | pH 7,5 | |||||
| 16 | h3c^o H3c>/r5-HfVc> CH, | 0,5 | 7,5 | 0,06 | 5,1 | 6,7 |
| 14 | h3c^0 H3c>M_fycl h3c^ \ —/ ''COOH | 0,06 | 0,04 | 4,5 | 1,7 | |
| 6 | h3c><SaZ/3_ci h3c^ \ —/ | 0,95 | 0,23 | 5,0 | 5,1 | |
| 18 | H’c><SAZ^Vci h3c-^ \ — / ''COOH | 0,046 | 2,1 | 2,3 | 3,3 | 1,1 |
| ML 3000 | 0,21 | 4,7 | 0,18 | 4,8 | 1,9 |
PL 199 752 B1
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
W przykł adach stosowano nast ę pują ce skróty.
THF tetrahydrofuran
Mech metanol
NBS N-bromosukcynoimid
DMSO dimetylosulfotlenek
DMF dimetyloformamid
AIBN azobisizobutyronitryl
T. t. temperatura topnienia
P r z y k ł a d 1
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-metoksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]karboksylan metylu
a) 6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]karboksylan metylu (6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizynę (10,0 g, 31,1 mmola, otrzymaną w sposób opisany przez Laufer i inni (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897) i 3,3 g bezwodnej trietyloaminy rozpuszczono w 30 ml absolutnego THF. Następnie powoli wkroplono roztwór 3,1 g (15,7 mmola) chloromrówczanu trichlorometylu (difosgenu) w 20 ml THF w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 7 godzin. Nastę pnie dodano 30 ml MeOH i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Produkt wytrącił się w postaci jasnozielonej substancji stałej. Produkt odsączono przez odessanie rozpuszczalnika pod próżnią i przemyto niewielką ilością MeOH. Z roztworu macierzystego, zmieszanego z 200 ml wody, po obróbce ultradźwiękowej (10 minut), otrzymano drugą frakcję kryształów. Otrzymane frakcje oczyszczono przez mieszanie z MeOH.
Wydajność całkowita: 9,94 g (84%), C23H22ClNO2, 379,9 g/mol.
T.t.: 170°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2945, 1708 (CO estrowy), 1466, 1406, 1216, 1119, 1098, 831, 777, 702, 696.
1H-NMR (CDCls): δ (ppm) = 7,26-7,11 (m, 7H, ph+AA'), 6,99-6,94 (BB', 2H), 4,14 (s, 2H, CH2), 3,65 (s, 3H, OCH3), 2,84 (s, 2H, CH2), 1,31 (s, 6H, C(CH3)2).
13C-NMR (CDCls): δ (ppm) = 161,1 (CO), 140,3, 134,6, 134,0, 132,4, 132,1, 132,2, 128,5, 128,1,
127,6, 125,5, 117,8, 62,0 (CH2), 50,7 (OCH3), 42,4 (C-2), 40,3 (CH2), 28,0 (C(CH3)2).
CHN: obliczono C 72,72, H 5,84, N 3,69, stwierdzono C 72,57, H 5,78, N 3,64.
b) 6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-metoksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]karboksylan metylu
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]karboksylan metylu (przykład 1a, 4,0 g (10,5 mmola) poddano reakcji z 2,3 g (13,0 mmola) NBS w CCl4 i otrzymano [1-bromo-6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]karboksylan metylu. Związku pośredniego nie wyodrębniono, ale poddano bezpośrednio reakcji przez dodanie 30 ml MeOH. Po kilku minutach wytrącił się osad. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a substancję stałą przemyto niewielką ilością metanolu.
Wydajność: 3,5 g (81%), C24H24ClNO3, 409,9 g/mol.
T.t.: 121°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2981, 2956, 2900, 1698 (CO estrowy), 1455, 1438, 1312, 1217, 1135, 1083, 1012, 780, 703.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,26-7,04 (m, 9H, 2 Ar), 4,19-4,14 (m, 3H, 1-H + 3-H2), 3,66, 3H, COOCH3), 3,07 (s, 3H, 1-OCH3), 1,32 (s, 3H, 2-CH3), 1,21 (s, 3H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCia): δ (ppm) = 161,6 (COOCH3), 139,3, 134,5, 133,6, 132,4, 131,8, 132,2, 129,4,
128,1, 127,6, 126,0, 121,2, 116,2, 83,2 (C-l), 60,1 (C-3), 57,5 (OCH3), 50,9 (CO-OCH3), 46,7 (C-2), 27,2, 20,5 (C(CH3)2).
CHN: obliczono C 70,32, H 5,90, N 3,42, stwierdzono C 70,04, H 5,70, N 3,36.
P r z y k ł a d 2
Kwas 6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-metoksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylokarboksyIowy
PL 199 752 B1
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-metoksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]karboksylan metylu (przykład 1b, 3,5 g, 8,5 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin w roztworze 3,0 g (53,5 mmola) KOH w 40 ml MeOH. Mieszaninę następnie pozostawiono do ochłodzenia się i wymieszano ją z 400 ml wody zakwaszonej do pH 3 stężonym HCl i wyekstrahowano 3 razy porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Ekstrakty eterowe przemyto wodą i wysuszono nad Na2SO4. Roztwór przesączono i zatężono aż do rozpoczęcia krystalizacji. Bezbarwną substancję stałą odsączono pod próżnią i wysuszono.
Wydajność: 2,9 g (86%), C23H22ClNO3, 395,9 g/mol.
T.t.: 195°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2958, 2895 (OH kwasowy), 1650 (CO kwasowy), 1516, 1492, 1469, 1316, 1136, 1107, 1091.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7,29-7,11 (m, 7H, Ph+AA'), 7,04-7,00 (BB', 2H), 4,26 (s, 1H,
1-H), 4,12 i 3,98 (m, 2H, układ AB, 3-H2, 2J=12,0 Hz), 2,97 (s, 3H, OCH3), 1,22 (s, 3H, 2-CH3), 1,14 (s, 3H, 2-CH3).
13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 161,6 (CO), 138,6, 134,3, 134,1, 131,1, 130,2, 132,5, 129,0,
128,1, 127,3, 125,9, 120,0, 116,5, 82,4 (C-1), 59,7 (C-3), 56,8 (OCH3), 46,2 (C-2), 26,5, 20,3 (C(CH3)2).
CHN: obliczono C 69,78, H 5,60, N 3,54, stwierdzono C 69,58, H 5,65, N 3,45.
P r z y k ł a d 3
Kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-hydroksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylokarboksylowy
Kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-metoksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]karboksylowy (przykład 2, 0,50 g, 1,26 mmola) rozpuszczono w 10 ml DMSO zawierającego około 10% wody i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni po dodaniu 1,5 ml stężonego HCl. Następnie do mieszaniny dodano 30 ml wody. Wykrystalizowany produkt oddzielono od rozpuszczalnika przez odsączenie pod próżnią i roztworzono w 20 ml eteru dietylowego. Fazę organiczną przemyto 1 raz 20 ml wody i wysuszono nad Na2SO4. Po przesączeniu rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej. Stałą pozostałość oczyszczono przez rekrystalizację z eteru dietylowego.
Wydajność: 0,10 g (21%), C22H20ClNO3, 381,9 g/mol.
T.t.: 204°C.
IR (KBr) : 1/l (cm-1) = 3510 (OH), 2954, 1639 (CO kwasowy), 1468, 1313, 1139, 1102, 1091, 696.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7,33-7,05 (m, 9H, 2 Ar), 5,55 (d, 1H, OH, 3J=8,3 Hz), 4,30 (d, 1H, 1-H, 3J=8,3 Hz) , 4,06 (m, 2H, 3-H2), 1,17 (s, 3H, 2-CH3), 1,02 (s, 3H, 2-CH3).
13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 161,7 (CO), 141,5, 134,5, 134,2, 131,1, 130,2, 132,5, 128,6, 128,0, 127,4, 125,5, 118,4, 116,0, 74,1 (C-1), 59,5 (C-3), 46,0 (C-2), 26,4, 20,6 (C(CH3)2).
CHN: obliczono C 69,20, H 5,28, N 3,67, stwierdzono C 68,70, H 5,42, N 3,51.
P r z y k ł a d 4
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-okso-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylokarboksylan metylu (129)
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]karboksylan metylu (przykład 1a, 8,0 g, 21,1 mmola) i 9,4 g (53 mmole) NBS ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny w 40 ml CCl4. Następnie dodano 2,5 ml wody i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez kolejne 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do objętości 5 ml i dodano 40 ml MeOH. Mieszaninę pozostawiono do wykrystalizowania w 4°C. Bladą substancję stałą odsączono przez odessanie rozpuszczalnika pod próżnią i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 4,36 g (53%), C23H20ClNO3, 393,9 g/mol.
T.t.: 233°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2976, 2872, 1707, 1699 (CO estrowy + ketonowy), 1464, 1313, 1238, 1147, 1105, 692.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,30-7,10 (m, 9H, 2 Ar), 4,46 (s, 2H, 3-H2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 1,39 (s, 6H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3: δ (ppm) = 196,1 (CO), 160,9 (CO), 133,7, 133,3, 132,4, 131,0, 130,2, 132,1, 129,9, 128,0, 127,9, 127,3, 125,0, 122,0, 59,2 (C-3), 51,6 (OCH3), 48,8 (C-2), 24,6 (C(CH3)2).
PL 199 752 B1
P r z y k ł a d 5
Kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-okso-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylokarboksylowy
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-okso-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylokarboksylan metylu (przykład 4, 4,4 g, 11,1 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny w roztworze 3,0 g (53,5 mmola) KOH w 40 ml MeOH. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się i wymieszano ją z 600 ml wody. Mętny roztwór doprowadzono do pH 3 z użyciem stężonego kwasu chlorowodorowego. Wytrącony osad odsączono i wysuszono nad pentatlenkiem fosforu w eksykatorze próżniowym.
Wydajność: 3,8 g (90%), C22H18ClNO3, 379,9 g/mol.
T.t.: 284°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2970, 1707 (CO ketonowy), 1656 (CO kwasowy), 1518, 1476, 1316, 1302, 1148, 1101, 699.
1H-NMR ( [D6]-DMSO): δ (ppm) = 7,35-7,31 (AA', 2H), 7,20-7,10 (m, 7H, Ph + BB') , 4,45 (s, 2H, CH2), 1,26 (s, 6H, 2-CH3).
13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 196,1 (C-1), 161,0 (COOH), 132,9, 132,3, 131,8, 131,3, 132,4, 129,6, 127,8, 127,6, 127,0, 129,2, 123,4, 122,9, 58,5 (C-3), 48,3 (C-2), 24,1 (C(CH3)2).
CHN: obliczono C 69,56, H 4,78, N 3,69, stwierdzono C 69,06, H 4,81, N 3,53.
P r z y k ł a d 6
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-okso-7-fenylo-1H-pirolizyna
Kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-okso-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylokarboksylowy (przykład 5, 2,0 g, 5,3 mmola) ogrzano do stopienia przez 10 minut (około 290°C). Po zakończeniu wywiązywania się gazu mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się i placek stopionego materiału poddano działaniu MeOH (30 minut) w łaźni ultradźwiękowej. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i jasnobrunatną substancję stałą wysuszono.
Wydajność: 1,31 g (74%), C21H18ClNO, 335,8 g/mol.
T.t.: 261°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3116 (CH), 2970 (CH), 1684 (CO ketonowy), 1529, 1350, 1092, 1016, 821, 698, 534.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,47-7,10 (m, 9H, 2 Ar), 7,09 (s, 1H, 5-H), 4,14 (s, 2H, 3-H2), 1,37 (s, 6H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 194,6 (CO), 133,3, 132,5, 132,0, 129,9, 123,8, 130,0, 129,8, 128,6,
128,1, 127,8, 121,9, 56,8 (C-3), 49,7 (C-2), 24,8 (C(CH3)2).
CHN: obliczono C 75,11, H 5,40, N 4,17, stwierdzono C 73,51, H 5,27, N 4,09.
P r z y k ł a d 7
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-hydroksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyna
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-okso-7-fenylo-1H-pirolizynę (przykład 6, 0,30 g, 0,9 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w THF. Następnie dodano 0,04 g (1,1 mmola) LiAlH4 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 0,5 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się i nadmiar wodorku rozłożono przez dodanie 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Z kolei dodano 10 ml 10% NaOH i fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano kolejne 3 razy porcjami po 10 ml eteru dietylowego. Ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. Produkt pienił się pod próżnią. Uwolniono go od pozostałości rozpuszczalnika pod próżnią w 40°C.
Wydajność: 0,28 g (96%), C21H20ClNO, 337,9 g/mol.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3336 (b), 2958, 2870, 1601, 1525, 1486, 1409, 1173, 1092, 1032, 1012, 833, 767, 700.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,35-7,12 (m, 9H, 2 Ar), 6,71 (s, 1H, 5-H), 4,55 (d, 1H, 1-H, 3J=5,3 Hz), 3,96 i 3,64 (AB, 2H, 3-H2, 2J=10,5 Hz), 1,76 (d, 1H, 1-OH, 3J=5,5 Hz), 1,30 (s, 3H, 2-CH3), 1,14 (s, 3H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 136,9, 135,1, 134,7, 131,2, 129,6, 128,9, 128,28, 128,26, 125,6,
125,7, 117,3, 114,4 (C-5), 75,4 (C-1), 57,5 (C-3), 47,8 (C-2), 26,6, 20,8 (C(CH3)2).
CHN: obliczono C 74,67, H 5,97, N 4,15, stwierdzono C 74,06, H 5,99, N 3,97.
PL 199 752 B1
P r z y k ł a d 8
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-okso-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylokarboaldehyd
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-okso-7-fenylo-1H-pirolizynę (przykład 6, 0,30 g (0,9 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w 1 ml DMF. Zawiesinę ochłodzono do 5°C, po czym dodano 0,28 g (1,8 mmola) POCl3. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym ogrzewano w 80°C przez 16 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zhydrolizowano z użyciem 10 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu i wyekstrahowano 2 razy porcjami po 20 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne przemyto 3 razy porcjami po 40 ml wody, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z etanolu.
Wydajność: 250 mg (76%), C22H18ClNO2, 363,8 g/mol.
T.t: 185°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2962, 2868, 1716 (CO aldehydowy), 1662 (CO ketonowy), 1514, 1458, 1406, 1381, 1118, 1014, 845, 746, 723.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 9,64 (s, 1H, CHO), 7,38-7,19 (m, 9H, 2 Ar), 4,49 (s, 2H, 3-H2), 1,39 (s, 6H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 196,9 (CO), 181,7 (CHO), 136.8, 134,3, 130,5, 130,3, 129,3,
124,1, 131,9, 129,7, 128,9, 128,2, 127,6, 58,6 (C-3), 49,2 (C-2), 24,6 (C(CH3)2).
CHN: obliczono C 72,63, H 4,99, N 3,85, stwierdzono C 72,34, H 5,22, N 3,80.
P r z y k ł a d 9
1-Acetoksy-6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctan t-butylu
a) 6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctan t-butylu
Kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-hydroksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]octowy (ML3000, 10,0 g, 26,3 mmola), otrzymany sposobem Laufer i inni (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897), rozpuszczono w 40 ml absolutnego THF i do roztworu dodano 5,1 g (31,5 mmola) karbonylodiimidazolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, aż imidazolid wytrącił się w temperaturze pokojowej, po czym dodano 80 ml t-butanolu i mieszaninę ogrzano do 100°C w separatorze wodnym. Po całkowitym oddestylowaniu THF mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 110°C przez kolejne 7 dni. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się i wymieszano z 80 ml eteru dietylowego lub MeOH. Wykrystalizowany produkt uwolniono od rozpuszczalnika przez odsączenie pod próżnią i wysuszono. Więcej wykrystalizowanego produktu można otrzymać z roztworu macierzystego przez zatężenie go w wyparce obrotowej i wytrącenie z użyciem MeOH.
Wydajność: 8,0 g (70%), C27H30ClNO2 436,0 g/mol.
T.t.: 168°C.
IR (KBr) : 1/l (cm-1) = 2954, 2870, 1728 (CO estrowy), 1487, 1379, 1163, 1151, 1097, 822, 700 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,27-7,03 (m, 9H, 2 Ar), 3,75 (s, 2H, CH2), 3,41 (s, 2H, CH2), 2,84 (s, 2H, CH2), 1,47 (s, 9H, (CCH3)3), 1,29 (s, 6H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 170,1 (CO), 136,1, 134,8, 133,9, 131,5, 131,6, 128,2, 128,1, 128,0,
124.6, 118,4, 114,6, 81,2 (OC(CH3)3), 58,3 (CH2), 43,3 (C-2), 40,5 (CH2), 32,9 (CH2), 28,1 (OC(CH3)3), 28,0 (C(CH3)2).
CHN: obliczono C 74,38, H 6,94, N 3,21, stwierdzono C 73,99, H 6,90, N 3,21.
b) 1-Bromo-6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctan t-butylu
Do 6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctanu t-butylu (przykład 9a, 5,0 g, 11,5 mmola) i NBS (2,2 g, 12,4 mmola) dodano 50 ml CCl4 i AIBN w ilości mieszczącej się na końcówce łopatki laboratoryjnej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 45 minut. Po ochłodzeniu sukcynoimid odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią.
Wydajność: 5,6 g (95%) C27H29BrClNO2; 514,9 g/mol.
IR (KBr) : 1/l (cm-1) = 2968, 2931 (s, alifatyczny CH), 1730 (s, szeroki, CO, estrowy), 1466, 1367, 1147, 1099, 833, 787, 770 (s, C-Br).
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,30-7,12 (m, 7 H, Ph + AA'), 7,11-7,06 (BB', 2H), 5,15 (s, 1H, 1-H), 3,81 (s, szeroki, 2H, 3-H2), 3,41 (S, 2H, CH2COOR), 1,48 (s, 9H, C(CH3)3), 1,35 (s, szeroki, 6H, 2 CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 169,5 (CO), 134,8, 133,9, 133,5, 132,0, 131,7, 128,9, 128,3, 128,1,
125.6, 124,3, 121,7, 118,0, 81,6 (OC(CH3)3), 60,8 (C-1), 55,4 (CH2), 49,4 (C-3), 32,9 (CH2), 28,8 (OC(CH3)3), 25,9 (C(CH3)2).
c) 1-Acetoksy-6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctan t-butylu
PL 199 752 B1
Do 1-bromo-6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctanu t-butylu (przykład 9b, 1,15 g, 2,23 mmola) dodano 0,5 g octanu potasu, 10 ml absolutnego eteru dietylowego i 3 krople kwasu octowego, po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się, sole nieorganiczne odsączono i roztwór eterowy zatężono w wyparce obrotowej. Do pozostałości o objętości około 5 ml dodano 10 ml heksanu. Po roztarciu produkt wytrącił się i oddzielono go przez usunięcie rozpuszczalnika pod próżnią.
Wydajność: 0,74 g (65%) C29H32ClNO4; 494,0 g/mol.
T.t.: 81°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2972, 1728 (CO estrowy), 1368, 1246, 1149, 1014, 833, 708.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,24-6,99 (m, 9H, 2.Ar.), 5,92 (s, 1H, 1-H), 3,92 i 3,75 (2H, AB, 3-H2, 2J=10,4 Hz), 3,43 (s, 2H, CH2COOR), 2,09 (s, 3H, OCH3), 1,48 (s, 9H, OC(CH3)3), 1,25 (s, 3H, 2-CH3), 1,21 (s, 3H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 170,3 (CO), 169,7 (CO), 134,7, 134,1, 131,8, 130,8, 131,7, 128,6,
128.2, 128,0, 125,5, 124,3, 120,1, 118,6, 81,5, (OCCCHsh), 76,3 (C-1), 56,5 (C-3), 47,6 (C-2), 32,8 (CH2COOR), 28,1 (OC(CH3)3), 26,6 (OCH3), 21,0, 20,9 (CH3).
CHN: obliczono C 70,50, H 6,53, N 2,84, stwierdzono C 70,83, H 6,71, N 2,81.
P r z y k ł a d 10
1-Acetoksy-6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]-2-oksooctan etylu
a) 1-Bromo-6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctan etylu
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]-2-oksooctan etylu (9,82 g,
23,3 mmola), otrzymany sposobem opisanym w literaturze, rozpuszczono w 50 ml CCl4. Następnie dodano 4,70 g (26,4 mmola) NBS i azoizobutyronitryl (AIBN) w ilości mieszczącej się na końcówce łopatki laboratoryjnej i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej sukcynoimid odsączono i przejrzysty roztwór zatężono w wyparce obrotowej. Pozostałość wykrystalizowała z eteru diizopropylowego.
Wydajność: 8,9 g (76%), C25H23BrClNO37 500,8 g/mol.
T.t.: 167°C.
IR (KBr) : 1/l (cm-1) = 2966 (CH), 1740 (CO estrowy), 1630 (CO α-ketonowy), 1446, 1433, 1257, 1068, 1018, 851, 696.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,30-7,13 (m, 9H, 2 Ar), 5,00 (s, 1H, 1-H), 4,34 i 4,14 (2H, AB, 3-CH2, 2J=12,5 Hz), 3,64 (m, 2H, ABX3, OCH2, 2J=10,8 Hz, 3J=7,3 Hz), 1,51 (s, 3H, 2-CH3), 1,28 (s, 3H, 2-CH3), 1,08 (t, 3H, OCH2CH3, 3J=7,2 Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 177,4, 164,1 (CO), 143,3, 135,4, 134,0, 132,4, 131,7, 132,2, 129,0,
128.3, 128,2, 126,8, 122,9, 120,5, 61,9 (CH2), 59,0 (CH2), 54,9 (C-1), 48,3 (C-2), 26,4, 24,9 (C(CH3)2), 13,5 (OCH2CH3).
CHN: obliczono C 59,96, H 4,63, N 2,80, stwierdzono C 59,95, H 4,64, N 2,74.
b) 1-Acetoksy-6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctan etylu
1- Bromo-6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctan etylu (przykład 10a, 10,0 g, 20 mmoli) rozpuszczono w 50 ml DMF. Po dodaniu octanu potasu (5,0 g, 51 mmoli) mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano na lód i całość wyekstrahowano 200 ml eteru dietylowego. Fazę eterową oddzielono, przemyto dwukrotnie porcjami po 150 ml wody, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano mieszaninę 1-acetoksy-6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctanu etylu i 2-[6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-hydroksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctanu etylu.
Wydajność: 6,9 g (75%) mieszaniny zawierającej dwa składniki w różnych proporcjach). Po rozdzieleniu składników metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy 60, eter/cykloheksan 1:1) otrzymano:
2- [1-acetoksy-6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctan etylu
C27H26ClNO5, 480,0 g/mol.
T.t.: 142°C
PL 199 752 B1
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2970 (CH), 1747 (CO estrowy), 1624 (CO α-ketonowy), 1448, 1427, 1227, 1084, 1018, 733, 696.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,29-6,91 (m, 9H, 2 Ar), 5,95 (s, 1H, 1-H), 4,32 i 4,24 (2H, AB,
3-H2, 2J=12,4 Hz), 3,70-3,55 (m, 2H, ABX3, OCH2), 2,03 (s, 3H, OCH3), 1,30 (s, 3H, 2-CH3), 1,22 (s, 3H, 2-CH3), 1,07 (t, 3H, OCH2CH3, 3J=7,1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 177,4 (CO α-ketonowy), 169,8 (CO), 164,1 (CO), 140,8, 135,5, 133,9, 132,3, 131,8, 128,9, 128,3, 121,3, 132,1, 128,8, 128,2, 128,1, 126,7, 75,0 (C-1), 61,8 (CH2),
60,4 (CH2), 46,7 (C-2), 26,4 (COCH3), 20,8, 20,6 (CH3), 13,5 (OCH2CH3).
CHN: obliczono C 67,57, H 5,46, N 2,92, stwierdzono C 67,48, H 5,48, N 2,89.
P r z y k ł a d 11
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-hydroksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctan etylu po chromatografii kolumnowej z przykładu 10b:
C25H24ClNO4, 438,0 g/mol.
T.t.: 193°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3520 (OH), 2958 (CH), 1730 (CO estrowy), 1622 (CO α-ketonowy), 1450, 1425, 1269, 1076, 1016, 737, 700.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,29-7,12 (m, 9H, 2 Ar), 4,64 (d, 1H, 1-H, 3J=5,8 Hz), 4,29 i 4,23 (2H, AB, 3-H2, 2J=9,8 Hz), 3,75-3,50 (m, 2H, ABX3, OCH2), 1,96 (d, 1H, OH, 3J=5,8 Hz), 1,32 (s, 3H, 2-CH3), 1,20 (s, 3H, 2-CH3), 1,07 (t, 3H, OCH2CH3, 3J=7,2 Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 177,5 (CO α-ketonowy), 164,3 (CO estrowy), 144,6, 135,5, 133,9,
132,8, 132,0, 132,2, 129,0, 128,4, 128,2, 126,6, 122,0, 120,8, 75,1 (C-1), 61,8 (CH2), 60,0 (CH2), 46,9 (C-2), 26,4 (C(CH3)2), 20,5 (C(CH3)2), 13,5 (OCH2CH3).
P r z y k ł a d 12
Kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-hydroksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctowy
1-Acetoksy-6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctan t-butylu (przykład 9c, 1,00 g, 2,0 mmola) rozpuszczono w 10 ml MeOH. Do roztworu dodano 0,5 g KOH i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, aż przejściowo wytrącony osad rozpuścił się. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się i wymieszano z 600 ml wody. Mętny roztwór doprowadzono do pH 3 z użyciem stężonego HCl. Roztwór wyekstrahowano 3 razy porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Ekstrakty eterowe przemyto dwukrotnie wodą i wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano mieszaninę kwasu 6-(4-chloro-fenylo)-2,3-dihydro-1-hydroksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctowego i kwasu 2-[6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-metoksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]octowego (patrz przykład 16).
Alternatywna synteza kwasu 6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-hydroksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-octowego
Mieszaninę produktów stanowiącą mieszaninę 1:2 2-[1-acetoksy-6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]-2-oksooctanu etylu i 2-[6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-hydroksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]-2-oksooctanu etylu (z przykładu 10b, 1,50 g, 3,31 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w 15 ml glikolu dietylenowego, dodano 1,3 ml hydratu hydrazyny (80%) i całość ogrzewano w 80°C przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się i dodano 2,5 g KOH. Mieszaninę następnie ogrzewano w 130°C przez 1 godzinę i w 160°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono 30 ml wody, doprowadzono do pH 2 z użyciem stężonego HCl i wyekstrahowano 3 razy porcjami po 30 ml eteru dietylowego. Ekstrakty organiczne przemyto dwukrotnie porcjami po 50 ml wody, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do końcowej objętości 50 ml w wyparce obrotowej. Po dodaniu około 20 ml heksanu mieszaninę odparowano aż do rozpoczęcia krystalizacji. Wykrystalizowaną substancję odsączono pod próżnią i roztwór dalej zatężono. W ten sposób otrzymano szereg frakcji wykrystalizowanej substancji. Ostatnie frakcje wykrystalizowanej substancji zawierały żądany produkt.
Wydajność: 0,07 g (6%) C23H22ClNO3, 395,9 g/mol.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3421 (OH), 2958, 2926, 2870 (OH), 1730 (CO kwasowy), 1485, 1090, 1012, 831, 700.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,28-7,06 (m, 9H, 2 Ar), 4,61 (s, 1H, 1-H), 3,91, 3,68 (2H, AB, 3-H2, 2J=10,4 Hz), 3,58 (2H, AB, CH2COOH), 1,31 (s, 3H, 2-CH3), 1,15 (s, 3H, 2-CH3).
P r z y k ł a d 13
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-metoksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctan t-butylu
PL 199 752 B1
1-Bromo-6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]octan t-butylu (przykład 9b, 1,15 g, 2,23 mmola) rozpuszczono w 10 ml MeOH. Po kilku minutach wytrącił się osad. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a substancję stałą przemyto niewielką ilością MeOH.
Wydajność: 0,73 g (70%), C28H32ClNO3, 466,0 g/mol.
T.t.: 140°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2881, 1728 (CO estrowy), 1153, 1369, 1342, 1214, 1089, 827, 746, 698.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,25-7,08 (m, 9H, 2 Ar), 4,22 (s, 1H, 1-H), 3,88, 3,65 (2H, AB, 3-H2, 2J=10,3 Hz), 3,43 (s, 2H, CH2COOR), 3,09 (s, 3H, OCH3), 1,45 (s, 9H, OC(CH3)3), 1,32 (s, 3H, 2-CH3), 1,20 (s, 3H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 169,7 (CO), 135,9, 134,5, 133,3, 131,5, 131,7, 129,1, 128,1, 128,0,
125,3, 123,7, 119,3, 118,9, 83,5 (C-1), 81,3 (OCCCHsh), 56,8 (OCH3), 56,4 (C-3), 47,7 (C-2), 32,9 (CH2COOR), 28,0 (OC(CH3)3), 27,3, 20,8 (C(CH3)2).
CHN: obliczono C 72,17, H 6,92, N 3,01, stwierdzono C 71,38, H 6,85, N 2,99.
P r z y k ł a d 14
Kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-metoksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctowy
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-metoksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctan t-butylu (przykład 13, 1,00 g, 2,14 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w 10 ml MeOH. Dodano 0,5 g
KOH i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się i wymieszano z 600 ml wody. Mętny roztwór doprowadzono do pH 3 z użyciem stężonego HCl. Roztwór wyekstrahowano 3 razy porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Ekstrakty eterowe przemyto dwukrotnie wodą i wysuszono nad Na2SO4. Roztwór przesączono i zatężono w wyparce obrotowej aż do rozpoczęcia krystalizacji. Bezbarwną substancję stałą uwolniono od pozostałości rozpuszczalnika przez odsączenie pod próżnią i wysuszenie.
Wydajność: 0,66 g (75%), C24H24ClNO3, 409,9 g/mol.
T.t.: 168°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3034 (CH), 2966, 2884 (OH), 1716 (CO kwasowy), 1092, 1456, 1225, 1206, 1016, 697.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7,34-7,28 (m, 2H, AA'), 7,25-7,02 (m, 7H, Ph+BB'), 4,23 (s, 1H, 1-H), 3,71 (s, 2H, CH2COOH), 3,55 i 3,41 (2H, AB, 3-H2, 2J=16,8 Hz), 2,92 (s, 3H, OCH3), 1,21 (s, 3H, 2-CH3), 1,12 (s, 3H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3/[D6]-DMSO): δ (ppm) = 172,4 (CO), 135,9, 134,4, 133,4, 131,2, 131,6, 129,0, 128,0, 127,96, 125,2, 123,3, 119,3, 118,6, 83,4 (C-1), 56,9 (OCH3), 56,4 (C-3), 47,5 (C-2), 31,4 (CH2COOH), 27,3, 20,8 (C(CH3)3).
CHN: obliczono C 70,33, H 5,90, N 3,42, stwierdzono C 69,67, H 5,90, N 3,36.
P r z y k ł a d 15
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-hydroksy-2,2,5-trimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyna
Kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-metoksy-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctowy (przykład 14, 0,50 g, 1,22 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w mieszaninie 5 ml DMSO i 1 ml wody, po czym ogrzewano w 90-100°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml eteru dietylowego, fazę wodną oddzielono i roztwór eterowy przemyto 3 razy porcjami po 50 ml wody. Po wysuszeniu nad Na2SO4 i przesączeniu roztwór zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z cykloheksanu.
Wydajność: 0,26 g (60%), C22H22ClNO, 351,9 g/mol.
T.t.: 133°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3302 (OH), 2956, 2906, 1486, 1381, 1054, 999, 831, 732, 699.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,26-7,11 (m, 7H, Ph+AA'), 7,09-7,05 (2H, BB'), 4,57 (d, 1H, 1-H, 3J=5,1 Hz), 3,84 i 3,59 (2H, AB, 3-H2, 2J=10,4 Hz), 2,19 (s, 3H, 5-CH3), 1,74 (d, 1H, OH, 3J=5,1 Hz), 1,31 (s, 3H, 2-CH3), 1,15 (s, 3H, 2-CH3).
13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 136,0, 135,7, 135,3, 130,0, 131,6, 128,3, 128,2, 128,1, 124,8,
121,6, 120,3, 115,8, 74,8 (C-1), 55,3 (C-3), 47,0 (C-2), 26,9 (C(CH3)2), 21,2 (C(CH3)2), 10,4 (CH3-5).
MS (ES+, 35 V), m/z (względne natężenie w %), 352 (11, (M+H)+), 334 (100).
CHN: obliczono C 75,09, H 6,30, N 3,98, stwierdzono C 75,21, H 6,37, N 4,18.
PL 199 752 B1
P r z y k ł a d 16
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-metoksy-2,2,5-trimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyna
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-1-hydroksy-2,2,5-trimetylo-7-fenylo-1H-pirolizynę (przykład 15, 0,38 g, 1,08 mmola) rozpuszczono w 10 ml MeOH. Przejrzysty roztwór poddano krótko działaniu gazowego HCl aż do wytrącenia się bladego osadu. Osad rozcieńczono 10 ml MeOH i substancję stałą odsączono przez usunięcie rozpuszczalnika pod próżnią. Osad przemyto dodatkowo szereg razy MeOH i pozostawiono do wyschnięcia na powietrzu.
Wydajność: 0,30 g (76%), C23H24ClNO, 365,9 g/mol.
T.t.: 179°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2980, 2935, 2878, 1484, 1463, 1380, 1317, 1181, 1087, 819, 766, 750, 696.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,25-7,11 (m, 7H, Ph+AA'), 7,07-7,02 (2H, BB'), 4,20 (s, 1H, 1-H), 3,82 i 3,55 (2H, AB, 3-H2), 3,03 (s, 3H, OCH3), 2,20 (s, 3H, 5-CH3), 1,31 (s, 3H, 2-CH3), 1,21 (s, 3H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 136,3, 135,1, 132,1, 130,9, 131,5, 129,1, 128,0, 125,2, 122,2,
121.5, 118,8, 83,5 (C-1), 56,8 (OCH3), 55,9 (C-3), 47,4 (C-2), 27,5, 20,9 (C(CH3)2), 10,7 (CH3-5)CHN: obliczono C 75,48, H 6,61, N 3,83, stwierdzono C 75,05, H 6,55, N 3,80.
P r z y k ł a d 17
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-okso-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]octan t-butylu
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctan t-butylu (przykład 9a, 15,0 g, 34,4 mmola) i NBS (13,5 g, 75,8 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w 75 ml CCl4. Po dodaniu 5 ml wody mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 2,5 godziny. Ochłodzoną mieszaninę wysuszono nad Na2SO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej. Pozostałość wykrystalizowała w 5°C z MeOH. Rozpuszczalnik odsączono pod próżnią, a wykrystalizowany produkt przemyto lodowatym MeOH.
Wydajność: 9,0 g (58%). C27H28ClNO3; 450,0 g/mol.
T.t.: 180°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 1728 (CO estrowy), 1686 (CO ketonowy), 1541, 1365, 1294, 1144, 1095, 1014, 833, 694.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,40-7,36 (AA', 2H), 7,32-7,19 (m, 5H, Ph), 7,14-7,09 (BB', 2H), 4,10 (s, 2H, CH2), 3,50 (s, 2H, CH2), 1,47 (s, 9H, OC(CH3)3), 1,38 (s, 6H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 194,3 (CO), 168,3 (CO), 133,0, 132,8, 132,1, 131,7, 129,7, 128,7,
127,9, 127,0, 128,5, 127,5, 124,7, 82,2 (OC(CH3)3), 55,4 (CH2), 49,6 (C-2), 32,5 (C-3), 28,0 (OC(CH3)3), 24,9 (C(CH3)2).
CHN: obliczono C 72,07, H 6,27, N 3,11, stwierdzono C 71,29, H 6,27, N 2,97.
P r z y k ł a d 18
Kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-okso-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctowy
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-okso-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]octan t-butylu (przykład 17, 14,0 g, 31,1 mmola) dodano do roztworu 15,0 g KOH w 180 ml MeOH i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, po czym pozostawiono do ochłodzenia się i zmieszano z 600 ml wody. Roztwór doprowadzono do pH 3 z użyciem stężonego HCl i wyekstrahowano porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Ekstrakty eterowe przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. Roztwór przesączono i jego objętość zmniejszono pod próżnią aż do rozpoczęcia krystalizacji. Substancję stałą oddzielono i wysuszono.
Wydajność: 10,6 g (86%), C23H20ClNO3; 393,9 g/mol.
T.t.: 234,3°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2968, 2926 (CH), 1743 (CO kwasowy), 1650 (CO ketonowy), 1534, 1364, 1330, 1172, 1107, 696.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7,43 - 7,38 (AA', 2H), 7,30-7,13 (m, 5 H, Ph), 7,13-7,08 (BB', 2H), 4,14 (s, 2H, CH2), 3,64 (s, 2H, CH2), 1,25 (s, 6H, 2-CH3).
13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 194,1 (CO) 170,5 (CO), 132,9, 132,1, 131,7, 131,65, 129,3,
128.6, 127,9, 126,8, 128,4, 127,3, 125,6, 122,9, 54,6 (CH2), 48,9 (C-2), 30,6 (CH2), 24,4 (C(CH3)2).
CHN: obliczono C 70,14, H 5,12, N 3,56, stwierdzono C 70,09, H 5,09, N 3,65.
PL 199 752 B1
P r z y k ł a d 19
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2,5-trimetylo-1-okso-7-fenylo-1H-pirolizyna
Kwas 6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-okso-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylooctowy (przykład 18, 0,60 g, 1,52 mmola) ogrzewano w 245°C przez 15 minut. Ochłodzoną stopioną substancję rozdrobniono i wyekstrahowano 10 ml eteru dietylowego. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i krystaliczny produkt wysuszono.
Wydajność: 420 mg (79%). C22H20ClNO, 349,9 g/mol.
T.t.: 227°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2966, 2866, 1682 (CO), 1537, 1461, 1399, 1359, 1322, 1125, 1089, 753, 695.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,41-7,36 (AA', 2H), 7,31-7,18 (m, 5 H, Ph), 7,11-7,06 (BB', 2H), 4,01 (s, 2H, CH2), 2,25 (s, 3H, CH3), 1,38 (s, 6H, 2-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 193,8 (CO), 133,4, 132,5, 132,2, 130,9, 131,6, 129,7, 128,6, 127,9,
126,9, 127,2, 125,6, 124,9, 55,0 (C-3), 49,5 (C-2), 25,0 (C(CH3)2), 10,5 (C=C-CH3).
CHN: obliczono C 75,53, H 5,76, N 4,00, stwierdzono C 75,58, H 5,84, N 4,13.
P r z y k ł a d 20
a) 2-[6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]-2-hydroksyoctan etylu
6-(4-Chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]-2-oksooctan etylu (1,0 g,
2,4 mmola), otrzymany według Laufer i inni (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897), rozpuszczono w 10 ml THF. Do roztworu dodano roztworu 0,03 g NaBH4 w 3 ml wody i dwufazowy układ mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano 3 ml stężonego roztworu NH3 i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Fazę organiczną oddzielono, rozcieńczono około 80 ml wody i dwukrotnie wyekstrahowano porcjami po 20 ml eteru dietylowego. Fazę eterową przemyto 3 razy porcjami po 100 ml wody, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono niecałkowicie do sucha w wyparce obrotowej. Produkt 20a wykrystalizował po dodaniu 10 ml heksanu.
Wydajność: 0,86 g (86%), C25H26ClNO3, 423,9 g/mol.
T.t.: 117°C.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3456 (OH), 2956, 2870, 1736 (CO estrowy), 1603, 1448, 1213, 1065, 1014, 698.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7,38-7,34 (AA', 2H), 7,19-7,00 (m, 5H, Ph), 6,99-6,95 (BB', 2H), 5,93 (d, 1H, OH, 3J=4,2 Hz), 4,96 (d, 1H, CH, 3J=4,4 Hz), 4,20-4,00 (m, 2H, OCH2), 3,84 i 3,67 (2H, AB, 3-H2, 2J=11,0 Hz), 2,82 i 2,68 (2H, AB, 1-H2, 2J=15,4 Hz), 1,24 (s, 3H, 2-CH3), 1,17 (s, 3H, 2-CH3), 1,16 (t, 3H, OCH2CH3, 3J=7,1 Hz).
13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 171,6 (CO), 135,5, 134,9, 134,3, 130,7, 131,7, 128,1, 128,0,
127,7, 124,6, 122,8, 122,7, 113,6, 64,8 (CHOH), 60,7 (CH2), 58,8 (CH2), 42,8 (C-2), 39,4 (CH2), 27,4 (CH3), 27,1 (CH3), 14,0 (OCH2CH3).
CHN: obliczono C 70,83, H 6,18, N 3,30, stwierdzono C 71,24, H 6,38, N 3,07.
b) Kwas 2-[6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]-2-hydroksyoctowy
Wodorotlenek potasu (0,50 g) rozpuszczono w 10 ml 95% etanolu. Do roztworu dodano 6-(4-chlorofenylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]-2-hydroksyoctanu etylu (0,40 g, 0,66 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto następnie w wyparce obrotowej, a pozostałość najpierw wyekstrahowano eterem dietylowym i przemyto, po czym dodano 100 ml wody. Roztwór zakwaszono do pH 4 z użyciem 3M kwasu chlorowodorowego. Wytrącony biały kwas szybko roztworzono w 20 ml eteru dietylowego. Fazę organiczną oddzielono, przemyto 20 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano.
Wydajność: 0,18 g (68%), C23H22ClNO3, 397,9 g/mol.
IR (KBr): 1/l = 3402 (s, br, OH), 2956, 2870 (s, alifatyczne+COOH), 1718 (s, CO), 1603, 1099, 1059, 1012, 837, 696.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 12,8 (s, szeroki, 1H, COOH), 7,37 - 6,94 (m, 9H, podstawione + niepodstawione aromatyczne), 4,89 (s, 1H, CHOH), 3,83, 3,66 (2H, układ AB, CH2, 2J=11,0 Hz), 2,80, 2,68 (2H, układ AB, CH2, 2J=15,5 Hz), 1,22 (s, 3H, 2-CH3), 1,17 (s, 3H, 2-CH3).
13C-NMR ([D6]-DMSO): δ = 173,3 (COOH), 135,6, 134,7, 134,5, 130,6 (C, kwartet), 131,7, 128,1, 128,0, 127,7, 124,6 (CH, aromatyczny), 123,3, 122,7, 113,5 (C kwartet), 64,5 (CHOH), 58,8 (CH2), 42,8 (C-2), 39,4 (CH2), 27,4 (CH3), 27,3 (CH3).
PL 199 752 B1
MS (ES+): m/z = 396 (27%; (M+1)+) fragmenty: m/z = 378 (16), 350 (100).
P r z y k ł a d 21
6-(2-Benzofuranylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-metoksy-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctan etylu
a) 6-(2-Benzofuranylo)-1-bromo-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctan etylu
6-(2-Benzofuranylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctan etylu (4,3 g, mmoli, Laufer i inni, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, 307-312.) i NBS (2,0 g, 11 mmoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny z AIBN (100 mg) w CCl4 (100 ml). Sukcynoimid odsączono z ochłodzonej mieszaniny, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano rekrystalizacji z eteru dietylowego.
Wydajność: 4,5 g (89%), C27H24BrNO4, 506,41 g/mol.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2985, 2966, 1734 (CO estrowy), 1603, 1457, 1444, 1376, 1267, 1253, 1182, 1169, 1078, 1066, 1014, 760, 725, 693.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7,47-7,20 (m, 9H, 2 Ar), 6,52 (s, 1H, 3-CH furanowy); 4,97 (s, 1H, CH); 4,38-4,13 (AB, 2H, CH2), 3,75-3,68 (m, 2H, CH2), 1,51 (s, 3H, CH3), 1,28 (s, 3H, CH3); 1,05-0,98 (t, 3H, CH3) 13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 177,4, 163,7, 154,7, 148,8, 143,2, 132,5, 129,1, 128,6, 128,5, 128,4; 128,4; 127,4; 124,6; 124,1; 123,8; 123,1; 121,1; 121,1; 111,0; 107,4; 62,2; 59,1; 54,4; 48,3; 26,4; 24,9; 13,5.
b) 6-(2-Benzofuranylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-metoksy-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctan etylu
6-(2-Benzofuranylo)-1-bromo-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctan etylu (przykład 21a, 1,52 g, 3 mmole) przeprowadzono w stan zawiesiny w absolutnym MeOH (40 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30-45 minut aż do wytrącenia się drobnego osadu. Osad odsączono i przemyto MeOH.
Wydajność: 1,17 g (86,3%), C28H27NO5, 457,53 g/mol.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 1754 (CO) 1720, 1641, 1458, 1440, 1431, 1425, 1251, 1187, 1179, 1094, 1088, 1063, 756.
1H NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7,57-7,23 (m, 9H, 2 Ar); 6,73 (s, 1H, CH); 4,38 (s, 1H, CH); 4,15-4,13 (m, 2H, CH2); 3,60-3,55 (s, 2H, CH2); 3,02 (s, 3H, CH3); 1,24 (s, 3H, CH3); 1,18 (s, 3H, CH3); 0,94 - 0,87 (t, 3H, CH3) obok niewielkiej ilości
6-(2-benzofuranylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-metoksy-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctanu metylu
C27H25NO5, 443,50 g/mol.
1H NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,55-7,10 (m, 9H, 2 Ar); 6,49 (S, 1H, 3-CH furanowy); 4,21 (s, 2H, CH2); 4,18 (s, 1H, CH); 3,35 (s, 3H, CH3); 3,06 (s, 3H, CH3); 1,33 (s, 3H, CH3); 1,22 (s, 3H, CH3) 1H NMR ([D6]-DMSO): układ AB grupy 3-CH2
P r z y k ł a d 22
Kwas 6-(2-benzofuranylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-metoksy-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctowy
6-(2-Benzofuranylo)-1-bromo-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctan etylu (przykład 21a, 1,1 g, 2 mmole) przeprowadzono w stan zawiesiny w metanolowym roztworze NaOH, otrzymanym z Na (0,52 g, 20 mmoli) w MeOH (40 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu, którym wyekstrahowano obojętne związki i tę fazę odrzucono. Fazę wodną zakwaszono do pH 3 z użyciem HCl (10%) i ponownie wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną kwasowych związków wysuszono (Na2SO4) i zatężono.
Wydajność: 0,65 g (77%), C26H23NO5, 429,48 g/mol.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3430, 2959, 2939, 1721 (CO kwasowy), 1621 (sh), 1608, 1458, 1446, 1369, 1272, 1254, 1081, 1072, 1064, 752.
1H NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7,60-7,15 (m, 9H, 2 Ar); 6,67 (s; H; CH); 4:34 (s, 1H, CH); 4,14 - 4,11 (AB, 2H, CH2); 3,00 (s, 3H, CH3); 1,24 (s, 3H, CH3); 1,17 (s, 3H, CH3); w CDCl3: nie następuje odszczepienie grupy metylenowej w pozycji 3 .
13C NMR (CDCl3): δ (ppm) = 179,0; 165,3; 154,0; 148,6; 143,1; 133,1; 128,8; 128,4; 128,3; 127,1; 124,4; 122,9; 122,5; 122,5; 121,4; 121,2; 111,1; 107,2; 82,0; 59,7; 59,7; 57,3; 46,7; 26,1; 20,1
PL 199 752 B1
P r z y k ł a d 23
Kwas 6-(2-benzofuranylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-metoksy-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-octowy
6-(2-Benzofuranylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-metoksy-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo-2-oksooctan etylu (przykład 21b, 0,92 g, 2 mmole) w glikolu dietylenowym (20 ml) ogrzewano w 60°C przez 30 minut z 80% hydratem hydrazyny (1,56 ml, 40 mmoli), po czym dodano 85% techn. KOH (2,1 g, 32 mmole) i mieszaninę utrzymywano w 130°C przez 4 godziny (do zakończenia wywiązywania się gazu i rozjaśnienia zabarwienia). Mieszaninę wylano na lód i doprowadzono do pH 3 z użyciem 10% HCl, a wytrącony drobny osad odsączono pod próżnią i wysuszono nad P2O5.
W celu oczyszczenia surowy kwas (1,0 g) zaadsorbowano na obojętnym Al2O3, zanieczyszczenia usunięto przez elucję eterem dietylowym, po czym zdesorbowano z użyciem nasyconego roztworu NaH2PO4 i roztworzono w eterze. Przesączony ekstrakt eterowy zatężono do sucha.
Wydajność: 0,45 g, C26H25NO4, 415,49 g/mol.
1H NMR ([D6]DMSO): δ (ppm) = 12,6 (b, 1H, COOH), 7,60-7,15 (m, 9H, 2 Ar); 6,46 (s; 1H; 3-CH furanowy), 4,23 (s, 1H, 1-CH); 3,90-3,65 (2 AB, 4H, 2 CH2), 2,95 (s, 3H, OCH3); 1,24 (s, 3H, CH3); 1,13 (s, 3H, CH3).
13C NMR (CDCl3): δ (ppm) = 181,3; 163,6; 162,6, 145,4; 143,7; 138,7, 138,5, 138,1, 135,9, 133,2; 132,55, 132,43, 130,3, 128,3; 122,3; 120,5; 112,3; 92,6; 66,2; 65,7; 57,1; 41,2; 36,6; 30,45.
P r z y k ł a d 24
Kwas 2-[6-(2-benzofuranylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-1-metoksy-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]-2-hydroksyoctowy
Związek ten otrzymano z 2-[6-(2-benzofuranylo)-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-fenylo-1H-pirolizyn-5-ylo]-2-oksooctanu etylu (S. Laufer i inni, Arch. Pharm. Pharm Med. Chem. 1997, 330, 307-312), sposobem opisanym w przykładzie 20.
Wydajność: 0,28 g (65%) po krystalizacji z eteru dietylowego, C27H27NO4, 429,52.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3431, 2958, 1730 (CO estrowy), 1603, 1454, 1369, 1254, 1164, 1065, 1024, 751, 700.
1H NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,55-7,10 (m, 9H, 2 Ar); 6,50 (d; 1H; 3-CH furanowy, J=0,6 Hz), 5,53 (d, 1H, CHOH, J= 2,0 Hz), 4,35-4,1 (ABX3, 2H, O-CH2CH3); 3,88/3,62 (AB, 2H, JAB=10,6 Hz, CH2), 3,39 (d, OH, J=2,O Hz), 2,80/2,67 (AB, 2H, CH2, JAB = 15 Hz); 1,35-1,15 (2s+t, 9H, C(CH3)2, OCH2CH3).
13C NMR (CDCl3): δ (ppm) = 172,9; 154,4; 152,1, 135,9, 135,4, 129,2, 128,2, 128,1, 125,4,
123,3, 122,4, 120,3, 115,7, 114,7, 111,0, 104,1, 65,7, 62,5, 58,9, 53,5, 39,8, 27,9, 27,6, 14,1.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki pirolizynowe o ogólnym wzorze (l) w którym R1 oznacza fenyl;R2 oznacza fenyl monopodstawiony atomem chloru lub benzofuranyl;R3 oznacza H, (C1-C4)-alkil, -CHO, -COO-(C1-C4)-alkil, -CO-COOH, -CO-COO-(C1-C6)-alkil lub A-Y, gdzieA oznacza C1-C6-alkilen ewentualnie podstawiony hydroksylem, a Y oznacza -COOH, -COO- (C1-C6)-alkil ;R4 i R5 oznaczają (C1-C4)-alkil;jedna z grup R6 i R7 oznacza H, a druga oznacza hydroksyl, (C1-C4)-alkoksyl lub (C1-C4)-karbonyl; alboPL 199 752 B1R6 i R7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, oznaczają karbonyl, a także ich fizjologicznie zgodne sole.
- 2. Związek o ogólnym wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R3 oznacza H, (C1-C4)-alkil, -CHO lub A-Y, gdzie A oznacza C1-C6-alkilen ewentualnie podstawiony OH, a Y oznacza -COOH.
- 3. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1.
- 4. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania środka farmaceutycznego do zapobiegania chorobom wywoływanym przez alergie lub do leczenia chorób reumatycznych.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1999/009057 WO2001005792A1 (de) | 1999-11-23 | 1999-11-23 | Antiinflammatorische oxo- und hydroxyderivate von pyrrolizinen und deren anwendung in der pharmazie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL357468A1 PL357468A1 (pl) | 2004-07-26 |
| PL199752B1 true PL199752B1 (pl) | 2008-10-31 |
Family
ID=8167504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL357468A PL199752B1 (pl) | 1999-11-23 | 1999-11-23 | Związki pirolizynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków pirolizynowych |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6878738B1 (pl) |
| EP (2) | EP1232158B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003505390A (pl) |
| KR (1) | KR100632331B1 (pl) |
| AT (2) | ATE369369T1 (pl) |
| AU (1) | AU768525B2 (pl) |
| CA (1) | CA2391871C (pl) |
| DE (1) | DE59908677D1 (pl) |
| DK (1) | DK1232158T3 (pl) |
| ES (1) | ES2291577T3 (pl) |
| HK (1) | HK1047095B (pl) |
| HU (1) | HUP0204336A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA02005080A (pl) |
| PL (1) | PL199752B1 (pl) |
| SK (2) | SK286082B6 (pl) |
| WO (1) | WO2001005792A1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10001166A1 (de) | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merckle Gmbh | Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung |
| DE10004157A1 (de) | 2000-02-01 | 2001-08-02 | Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik | 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie |
| CN1549711A (zh) | 2001-08-30 | 2004-11-24 | ��Ĭ���� | 稠合的吡咯化合物在治疗关节软骨或软骨下骨组织退化中的用途 |
| CZ2007752A3 (cs) * | 2007-10-30 | 2009-05-13 | Zentiva, A. S. | Nový zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU429651B2 (en) | 1968-08-08 | 1972-11-01 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization | Antiviral 6, 7 dihydro 5h pyrrolizines and related compounds |
| FR2539417A1 (fr) | 1983-01-13 | 1984-07-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2557111B1 (fr) | 1983-12-21 | 1986-04-11 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| JP2649168B2 (ja) * | 1988-02-25 | 1997-09-03 | 久光製薬株式会社 | 新規な５，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体 |
| US5260451A (en) * | 1989-05-11 | 1993-11-09 | Merckle Gmbh | Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions |
| DE4419247A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419246A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419315A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| JPH08127583A (ja) * | 1994-10-31 | 1996-05-21 | Kitasato Inst:The | Ｆｏ−２０４７物質およびその製造法 |
| DE19845446A1 (de) | 1998-10-02 | 2000-04-06 | Merckle Gmbh | Antiinflammatorische Oxo- und Hydroxyderivate von Pyrrolizinen und deren Verwendung in der Pharmazie |
-
1999
- 1999-11-23 EP EP99960993A patent/EP1232158B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 WO PCT/EP1999/009057 patent/WO2001005792A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-11-23 DE DE59908677T patent/DE59908677D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-23 SK SK676-2002A patent/SK286082B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 MX MXPA02005080A patent/MXPA02005080A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 JP JP2001511451A patent/JP2003505390A/ja active Pending
- 1999-11-23 SK SK50041-2007A patent/SK286332B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 AU AU17764/00A patent/AU768525B2/en not_active Ceased
- 1999-11-23 CA CA002391871A patent/CA2391871C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-23 ES ES03022605T patent/ES2291577T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 AT AT03022605T patent/ATE369369T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 PL PL357468A patent/PL199752B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 HU HU0204336A patent/HUP0204336A3/hu unknown
- 1999-11-23 EP EP03022605A patent/EP1398315B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 AT AT99960993T patent/ATE260280T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 KR KR1020027006525A patent/KR100632331B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 DK DK99960993T patent/DK1232158T3/da active
- 1999-11-23 US US10/129,102 patent/US6878738B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-11-28 HK HK02108595.0A patent/HK1047095B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA02005080A (es) | 2002-12-09 |
| SK286332B6 (en) | 2008-07-07 |
| KR20020071868A (ko) | 2002-09-13 |
| ATE369369T1 (de) | 2007-08-15 |
| EP1232158A1 (de) | 2002-08-21 |
| SK286082B6 (sk) | 2008-03-05 |
| WO2001005792A1 (de) | 2001-01-25 |
| US6878738B1 (en) | 2005-04-12 |
| HK1047095B (zh) | 2004-10-15 |
| AU768525B2 (en) | 2003-12-18 |
| JP2003505390A (ja) | 2003-02-12 |
| PL357468A1 (pl) | 2004-07-26 |
| EP1232158B1 (de) | 2004-02-25 |
| EP1398315A1 (de) | 2004-03-17 |
| SK6762002A3 (en) | 2003-04-01 |
| DE59908677D1 (de) | 2004-04-01 |
| CA2391871C (en) | 2009-01-27 |
| WO2001005792A9 (de) | 2002-08-29 |
| HUP0204336A2 (hu) | 2003-04-28 |
| CA2391871A1 (en) | 2001-01-25 |
| AU1776400A (en) | 2001-02-05 |
| EP1398315B1 (de) | 2007-08-08 |
| DK1232158T3 (da) | 2004-06-14 |
| ATE260280T1 (de) | 2004-03-15 |
| HK1047095A1 (en) | 2003-02-07 |
| HUP0204336A3 (en) | 2006-01-30 |
| KR100632331B1 (ko) | 2006-10-11 |
| ES2291577T3 (es) | 2008-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0304063B1 (en) | Quinoline type mevalonolactones | |
| SK135699A3 (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinedione compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use | |
| JPS6157587A (ja) | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 | |
| AU5580998A (en) | Pyrrolo(3,4-(D)pyrimidinone derivatives and their use as medicaments | |
| BG61728B1 (bg) | 2,9-дизаместени пурин-6-они | |
| EP0367235A1 (en) | Thienopyridine type mevalonolactones | |
| IE49170B1 (en) | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives,pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture | |
| JPH04270285A (ja) | ピラゾロピリミジン系メバロノラクトン類 | |
| BG61729B1 (bg) | 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они | |
| US5403852A (en) | Oxazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20030153558A1 (en) | 4-Pyridyl-and 2,4-pyrimidinyl-substituted pyrrole derivatives and their use in pharmacy | |
| PL199752B1 (pl) | Związki pirolizynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków pirolizynowych | |
| EP2307401A2 (fr) | Derives anticancereux de 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO1990010624A1 (en) | Pyrimidine type mevalonolactones | |
| EP0339358B1 (en) | Pyrazolopyridine type mevalonolactones | |
| US6936632B2 (en) | Fused pyrrole compounds, pharmaceutical agents containing the same, and the use thereof | |
| DE19845446A1 (de) | Antiinflammatorische Oxo- und Hydroxyderivate von Pyrrolizinen und deren Verwendung in der Pharmazie | |
| US4977161A (en) | Isoxazolopyridine type mevalonolactones | |
| ES2217852T3 (es) | Derivados antiinflamatorios de oxo e hidroxi pirrolizinas y su aplicacion farmaceutica. | |
| TWI285196B (en) | A novel indoline compound and the pharmaceutical uses thereof | |
| JPH03112967A (ja) | イソキノロン誘導体 | |
| CZ20021783A3 (cs) | Protizánětlivé oxo a hydroxyderiváty pyrrolizinů » a jejich použití ve farmacii | |
| US4473570A (en) | Imidazo[1,5-c]pyrimidin-5-ones | |
| KR100293007B1 (ko) | 트리아졸로피리다진화합물,그의제법및용도 | |
| JP2000290280A (ja) | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091123 |