KR100293007B1 - 트리아졸로피리다진화합물,그의제법및용도 - Google Patents

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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

우수한 안티 - PAF 활성, 안티 - LTC4활성 및 안티 - ET - 1 활성을 가지며 항천식제로서의 가치도 있는 하기 일반식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 그의 제법, 중간체 및 약제학적 조성물
[식중, R1은 H, 임의로 치환된 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 의미하고 ; R2및 R3는 각기 수소원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기를 의미하거나, 또는 R2및 R3는 인접한 -C=C- 기와 함께 5- ∼ 7 원 고리를 형성할 수 있으며 ; X 는 O, SO 또는 SO2를 의미하고 ; Y 는 식기 (R4및 R5는 각기 H 또는 임의로 치환된 저급 알킬기를 의미한다.) 또는 임의로 치환된 3- ∼ 7- 원 동소환식 또는 복소환식 고리에서 유도된 2 가 기를 의미하며 ; R6및 R7은 각기 H, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기 또는 임의로 치환된 아릴기를 의미하며, 또는 R6및 R7은 인접한 N 과 함께, 임의로 치환된 N 함유 복소환식기를 형성할 수 있고 ; m 은 0 ∼ 4 를 의미하며 ; n 은 0 ∼ 4 를 의미한다.]

Description

[발명의 명칭]
트리아졸로피리다진 화합물, 그의 제법 및 용도
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 트리아졸로피리다진 유도체 및 그의 염, 그의 제법, 중간체 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 트리아졸로피리다진 유도체 및 그의 염은 항알레르기, 항염증 및 항 PAF (platelet activating factor 혈소판 활성화 인자) 작용을 가지며 기관지 경련 (bronchospasm) 및 기관지 협착 (bronchoconstriction) 의 억제 작용으로 인하여 효과적인 항천식제로서도 사용할 수 있다.
최근 다수의 트리아졸로피리다진 화합물이 각종 질병에 대한 효과적인 약품으로서 합성되었으며, USP 3,915,968 호는 하기 식의 화합물
[식중, R 및 R3는 각기 수소원자 또는 저급 알킬기 (적어도 하나의 R 및 R3는 저급 알킬이다.) 를 의미하며 ; R1및 R2는 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린에서 선택된 복소환 기를 형성하는 것을 의미한다.] 또는 그의 염을 기재하고 있으며 ; USP 4,136,182 호에는 하기 식의 화합물:
[식중, R 은 수소, 페닐 또는 저급 알킬카르보닐아미노를 의미하고 ; R1은 모르폴리노 또는 피페리디노를 의미하며 ; R2는 수소 또는 저급 알킬을 의미하고 ; 단, 적어도 하나의 R 및 R2는 수소가 아니며, 또한 R 이 페닐일때 R1은 모르폴리노를 의미하고 R2는 저급 알킬을 의미한다.] 또는 그의 염을 기재하고 있으며 ; EP - A - 0 248 413 호는 하기 식의 화합물:
또는 그의 염을 기재하고 있으며, 이들 각각의 화합물은 기관지 경련을 경감하기 위한 기관지 확장제로서만 유용할 뿐이다.
현재 광범위한 종류의 항천식제가 시판되고 있지만, 이들은 모두 지속성, 안정성 및 기타 성질들이 만족스럽지 못하다. 그러므로 항알레르기, 항염증 및 항 PAF 작용을 더 가지며 항천식제로서 지속성, 안정성 및 기타의 성질이 우수한 신규 화합물을 개발하는 것이 갈망되었다.
본 발명가들은 [1,2,4] 트리아졸로 [1,5-b] 피리다진 화합물의 6 위치를 화학적인 수정에 대하여 연구하였으며 상술한 공지의 화합물과 구조적으로 다른 일련의 신규 [1,2,4] 트리아졸로 [1,5-b] 피리다진 화합물은 기대치 않게 높은 항알레르기, 항염증 및 항 PAF 활성을 나타내었으며 우수한 지속성 및 안정성을 나타낸다는 것을 알아냈다. 또한 본 발명가들은 상기 화합물이 기관지 경련 및 기관지 협착에 대한 억제작용을 갖는다는 것을 알아내었으므로, 효과적인 항천식제로 유용화할 수 있었다. 상기 발견을 기초로 본 발명은 성취되었다.
그러므로 본 발명은 하기를 제공하는 것이다.
(1) 하기 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 염:
[식중, R1은 수소원자, 임의로 치환된 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 의미하고 ; R2및 R3는 각기 수소원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기를 의미하거나, 또는 R2및 R3는 인접한 -C=C- 기와 함께 5- ∼ 7- 원 고리를 형성할 수 있으며 ; X 는 산소원자 또는 S(O)p (P 는 0 ∼ 2 의 정수를 의미한다.) 를 의미하고 ; Y 는 식(R4및 R5는 각기 수소원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기이다.) 의 기 또는 임의로 치환된 3- ∼ 7- 원 동소환 또는 복소환 고리에서 유도된 2 가 기를 의미하며 ; R6및 R7은 각기 수소원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기 또는 임의로 치환된 아릴기를 의미하거나, 또는 R6및 R7은 인접한 질소원자와 함께, 임의로 치환된 질소 함유 복소환기를 형성할 수 있고 ; m 은 0 ∼ 4 의 정수를 의미하며 ; n 은 0 ∼ 4 의 정수를 의미한다.]
(2) 하기 일반식 (II) 의 화합물 또는 그의 염과 하기 일반식 (III) 의 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 것을 포함하는 상기 화합물 (1) 의 제조방법:
[식중, Z1은 반응기를 의미하며 ; Z2는 Z1과 반응하여 이탈하는 기를 의미하고, X, Y, R1, R2, R3, R6, R7, m 및 n 은 상기 정의한 것과 동일하다.]
(3) 하기 일반식 [IV] 의 화합물 또는 그의 염과 하기 일반식 [V] 의 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 것을 포함하는 상술한 화합물 (1) 의 제조방법:
[식중, Z1, Z2, X, Y, R1, R2, R3, R6, R7, m 및 n 은 상기 정의한 것과 동일하다.]
(4) 하기 일반식 [VI] 의 화합물 또는 그의 염과 하기 일반식 [VII] 의 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 것을 포함하는 상술한 화합물 (1) 의 제조방법
[식중, W 은 이탈기를 의미하며 ; R1, R2, R3, R6, R7, X, Y, m 및 n 은 상술한 것과 동일하다.]
(5) 화합물 [I] 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 항천식 조성물.
(6) 화합물 [I] 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 항 PAF 조성물.
(7) 식 [VI] 의 화합물 또는 그의 염.
화합물 [I] 또는 그의 염이 그의 구조안에 부제 탄소를 함유할때, 라세미 혼합물 뿐만 아니라 광할 활성 이성질체가 생길 수 있으며 이러한 이성질체 및 혼합물도 본 발명의 범주에 속한다고 이해하여야 한다.
본 명세서의 전 범위에서 사용되는 용어 '저급 알킬' 이란 그중에서도 특히 직쇄 또는 측쇄 C1∼6알킬기를 의미한다. C1∼6알킬기는 메틸, 에틸, n - 프로필, i - 프로필, n - 부틸, i - 부틸, t - 부틸, n - 펜틸, n - 헥실 등을 포함한다.
용어 '시클로알킬' 이란 그중에서도 특히 C3∼6시클로알킬기를 의미한다. C3∼6시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 '아릴' 이란 그중에서도 특히 C6∼14아릴기를 의미한다. C6∼14아릴기는 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
상기 '저급 알킬' 및 '시클로알킬' 에 임의로 치환될 수 있는 치환기(들) 은 1 ∼ 4 개의 범위일 수 있으며, 히드록시, 아미노, 카르복시, 니트로, 모노 - 또는 디 - 저급 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등의 모노 - 또는 디 - C1∼6알킬아미노기), 저급 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 헥실옥시 등의 C1∼6알콕시기), 저급 알킬카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 에틸카르보닐옥시 등의 C1∼6알킬카르보닐옥시기.), 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 등에서 선택된다.
상기 '아릴' 기에 임의로 치환될 수 있는 치환기 (들) 은 1 ∼ 5 개일 수 있으며 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아미노, 아세트아미도, 히드록시, 카르복시, 니트로, 저급 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등의 C1∼6알콕시기), 저급 알킬카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 에틸카르보닐옥시 등의 C1∼6알킬카르보닐옥시기), 할로겐 원자 (예, 불소, 염소,브롬 및 요오드) 등에서 선택된다. 이와관련하여 방금 상술한 저급 알킬 (예, 메틸, 에틸, n - 프로필 등의 C1∼6알킬기) 에 치환될 수 있는 치환기 (들) 은 1 ∼ 4 개의 범위일 수 있으며, 히드록시, 아미노, 모노 - 또는 디 - 저급 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등의 모노 - 또는 디 - C1∼6알킬아미노기), 저급 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 헥실옥시 등의 C1∼6알콕시기), 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 등에서 선택된다. 상술한 아미노기에 치환될 수 있는 치환기 (들) 은 1 또는 2 개의 범위일 수 있으며 C1∼6알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필 등), 5- ∼ 7- 원 환상 아미노 (예, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 등) 등에서 선택할 수 있다.
용어 '할로겐' 이란 예를들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
인접한 -C=C- 기와 결합되어 형성된 5- ∼ 7- 원 고리는 탄소원자 이외에 예를들어 질소, 산소, 황 등으로 부터 선택된 1 ∼ 4 헤테로 원자를 함유할 수 있는 고리이다. 그러므로, 특히, 5- ∼ 7- 원 탄화수소고리는 예를들어 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 등과 같은 C5∼7시클로알켄, 벤젠 등과 피롤, 피리딘, 피페리딘 등과 같은 탄소 및 질소원자로 구성된 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소환기를 통상적인 화합물로서 언급할 수 있다.
용어 '3- ∼ 7- 원 동소환고리' 란 예를들어 탄소원자만으로 구성된 3- ∼ 7- 원 동소환 고리를 의미한다. 그러므로, 예를들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 등과 같은 C3∼7시클로알칸, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 등과 같은 C3∼7시클로알켄을 통상의 화합물로 언급할 수 있다.
상기 "3- ∼ 7- 원 동소환고리" 로 부터 유도된 2 가 기는 3- ∼ 7- 원 동소환 고리에서 하나의 탄소원자로 부터 두 수소원자를 제거하거나 또는 각각의 두 탄소원자로 부터 하나의 수소원자를 제거하여 생성되는 기이다. 구체적으로, 하기 기가 예로 포함될 수 있다.
용어 '3- ∼7- 원 복소환 고리' 란 예를들어 탄소원자 이외에 질소, 산소, 황 및 기타 원자로 부터 선택된 1 ∼ 4 헤테로 원자를 포함할 수 있는 3- ∼ 7- 원 복소환 고리를 의미한다. 그러므로, 옥스에탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 피롤, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로티오펜, 호모피페리딘, 모르폴린 등을 사용할 수 있다.
상기 "3- ∼ 7- 원 복소환 고리" 로 부터 유도된 2 가 기는 3- ∼ 7- 원 복소환 고리 중 하나의 탄소원자로 부터 두 수소원자를 제거하거나 또는 각각의 두 다른 원자로 부터 하나의 수소원자를 제거하여 생성되는 기이다. 그러므로 예를들어 하기 기를 포함할 수 있다.
용어 "질소 - 함유 복소환기" 는 탄소원자 이외에 하나의 질소원자를 함유하고 또한 예를들어 질소, 산소, 황 및 기타 원자로 부터 선택된 1 ∼ 4 헤테로 원자를 포함할 수 있는 3 ∼ 13 원 질소 함유 복소환 고리 등과 같은 고리에서 질소원자로 부터 하나의 수소원자를 제거하여 생성되는 기를 의미한다. 구체적으로, 하기 3 ∼ 9 원 질소 함유 복소환기를 일반적으로 사용할 수 있다.
상기 '3- ∼ 7- 원 동소환 고리', '3- ∼ 7- 원 복소환 고리' 및 '질소 - 함유 복소환기' 에 임의로 치환될 수 있는 치환기 (들) 은 1 ∼ 5 개 일 수 있으며, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아미노, 히드록시, 카르복시, 니트로, 저급 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시등의 C1∼6알콕시기), 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 등에서 선택될 수 있다. 이와관련하여 방금 상술한 저급 알킬 (예, 메틸, 에틸, n - 프로필 등과 같은 C1∼6알킬기) 에 치환될 수 있는 치환기 (들) 은 1 ∼ 4 개이며 히드록시, 아미노, 모노 - 또는 디 - 저급 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등의 모노 - 또는 디 - C1∼6알킬아미노기), 저급 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 헥실옥시 등의 C1∼6알콕시기.), 저급 알킬카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 에틸카르보닐옥시 등의 C1∼6알킬카르보닐옥시기.), 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 등에서 선택된다. 상술한 아미노기에 치환될 수 있는 치환기들은 1 ∼ 2 개의 범위일 수 있으며 C1∼6알킬 (예. 메틸, 에틸, 프로필 등), 아실 (예. 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등의 C1∼6아실기), 5- ∼ 7- 원 환상 아미노 (예, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 등) 등에서 선택된다.
상기 식에서 존재하는, R1은 수소원자, 임의로 치환된 저급 알킬기 또는 할로겐 원자이다. 바람직하게는, R1은 수소원자 또는 C1∼3알킬기 (예, 메틸, 에틸, n - 프로필 등) 일 수 있으며 더 바람직하게는 수소원자이다.
R2및 R3은 각기 수소원자 또는 임의로 치환된 저급 알킬기, 또는 R2및 R3는 인접한 -C=C- 기와 함께 5- ∼ 7- 원 고리를 형성할 수 있다. R2는 바람직하게는 수소원자 또는 C1∼3알킬기 (예, 메틸, 에틸, n - 프로필 등) 이다. R2는 더 바람직하게는 수소원자이다. R3는 바람직하게는 수소원자 또는 C1∼3알킬기 (예, 메틸, 에틸, n - 프로필 등) 이다. R3는 더 바람직하게는 C1∼3알킬기 (예, 메틸, 에틸, n - 프로필 등) 이다. 또한 R2및 R3가 인접한 -C=C- 기와 결합하여 5- ∼ 7- 원 동소환 고리를 형성하는 경우가 바람직하다. 특히 시클로헥센, 벤젠등의 경우가 바람직하다.
X 는 산소원자 또는 S(O)p (P 는 0 ∼ 2 의 정수를 의미한다.) 를 의미한다. X 는 산소원자 또는 S 인 것이 바람직하며 산소원자가 더 바람직하다.
Y 는 식(식중, R4및 R5는 각기 수소원자 또는 치환될 수 있는 저급 알킬기를 의미한다) 또는 치환될 수 있는 3- ∼ 7- 원 동소환 또는 복소환 고리로 부터 유도된 2 가 기이다.
Y 는 바람직하게는 식(식중, R4'및 R5'는 각기 수소원자 또는 임의로 치환된 C1∼3알킬기이다.) 의 기이다. R4'및 R5'로 표시되는 '임의로 치환된 C1∼3알킬기' 의 'C1∼3알킬' 은 예를들어 메틸, 에틸, n - 프로필 또는 i - 프로필일 수 있으며 이러한 C1∼3알킬에 치환될 수 있는 치환기들은 상술한 '저급 알킬' 과 같이 동일한 치환기 (들) 을 포함한다. 특히 R4'및 R5'가 각기 수소원자 또는 C1∼3알킬기 (예, 메틸, 에틸, n - 프로필 등) 를 의미하는 경우가 바람직하다. R4'및 R5'는 각기 C1∼3알킬기 (예, 메틸, 에틸, n - 프로필 등) 인 것이 더 바람직하다.
또한 Y 가 치환될 수 있는 3- ∼ 7- 원 동소환 고리 또는 복소환 고리로 부터 유도된 2 가 기인 것이 바람직하다.
Y 는 하기 식의 기가 바람직하다 :
R6및 R7은 각기 수소원자, 임의로 치환된 저급 알킬기, 임의로 치환된 시클로알킬기, 또는 임의로 치환된 아릴기이며, R6및 R7은 인접한 질소원자와 함께, 치환될 수 있는 질소 함유 복소환기를 형성할 수 있다.
R6및 R7은 각기 바람직하게는 수소원자, C1∼3알킬기 (예, 메틸, 에틸, n - 프로필 등) 등인 것이 바람직하며 특히 수소 원자인 것이 바람직하다.
m 은 0 ∼ 4 의 정수이다. 1 ∼ 4 의 정수가 바람직하며, 1 ∼ 3 의 정수는 더 바람직하고, 1 이 가장 바람직하다. n 은 0 ∼ 4 의 정수를 의미한다. 1 ∼ 4 의 정수가 바람직하며 1 이 더 바람직하다. 가장 유용한 것은 m 및 n 이 모두 1 을 나타내는 것이다.
본 발명의 화합물 [I] 의 염은 생리학적으로 허용가능한 산 부가염이 바람직하다. 상기 염은 무기산 (예, 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산) 과의 염, 유기산 (예, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 등) 과의 염을 포함한다. 단, 본 발명의 화합물 [I] 이 -COOH 등과 같은 산성기를 갖는다면, 무기 염기 (예, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 ; 또는 암모니아) 또는 유기 염기 (예, 트리에틸아민 등의 트리 - C1∼3알킬아민) 와의 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염을 제조하는 방법을 하기에 나타낸다. 방법 A) 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염은 하기 일반식 [I] 또는 그의 염과 하기 일반식 [III] 또는 그의 염을 반응시켜 합성할 수 있다:
[Z1, Z2, X, Y, R1, R2, R3, R6, R7, m 및 n 은 상기 정의한 것과 동일하다.]
반응성기 Z1은 예를들면 할로겐 (예, 염소, 브롬, 요오드 등), C6∼10아릴술포닐옥시 (예, 벤젠술포닐옥시, p - 톨릴술포닐옥시, 등) 또는 C1∼4알킬술포닐옥시 (예, 메탄술포닐옥시, 등) 일 수 있다.
Z2로 표시되는, Z1과 반응하여 이탈하는 기로는, X 가 산소원자 또는 황원자일때 수소원자 또는 예를들어 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속일 수 있다. X 가 -SO- 또는 -SO2일때, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속을 사용할 수 있다.
이 반응에서, 화합물 [III] 또는 그의 염은 화합물 [II] 또는 그의 염 1 몰당 일반적으로 1 ∼ 5 몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰의 비율로 사용할 수 있다.
일반적으로, 이러한 축합 반응은 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하며, 예를들면 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등과 같은 탄산염 등을 포함한다.
이 반응은 불활성 용매, 예를들면 메탄올, 에탄올 등의 알콜, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 아세토니트릴 등의 니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드에서 수행될 수 있다.
반응온도는 일반적으로 10 ∼ 200℃ 이고, 바람직하게는 50 ∼ 100℃ 이다. 반응시간은 일반적으로 30 분 ∼ 24 시간이고 바람직하게는 1 ∼ 6 시간이다. 방법 B) 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염은 또한 하기 일반식 [IV] 의 화합물 또는 그의 염과 하기 일반식 [V]의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 생성할 수 있다.
[식중, Z1, Z2, X, Y, R1, R2, R3, R6, R7, m 및 n 은 상기 정의한 것과 동일하다.]
이와 관련하여, 화합물 [V] 또는 그의 염은 화합물 [IV] 또는 그의 염 1 몰당 일반적으로 1 ∼ 5 몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰의 비율로 사용한다.
일반적으로, 이 축합반응은 예를들어 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물 및 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등의 탄산염을 포함하는 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
이 반응은 비활성 용매에서 수행될 수 있으며, 예를들면 메탄올, 에탄올 등의 알콜, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 아세토니트릴 등의 니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드이다.
반응온도는 일반적으로 10 ∼ 200℃ 이고, 바람직하게는 50 ∼ 150℃ 이다. 반응시간은 일반적으로 30 분 ∼ 24 시간이고 바람직하게는 1 ∼ 10 시간이다. 방법 C) 또한 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염은 하기 일반식 [VI] 의 화합물 또는 그의 염과 하기 일반식 [VII] 의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 합성할 수 있다 :
[식중, W, R1, R2, R3, R6, R7, X, Y, m 및 n 은 상기 정의한 것과 동일하다.]
이탈기 W 는 예를들어 할로겐 (예, 염소, 브롬, 요오드 등), C6∼10아릴술포닐옥시 (예, 벤젠술포닐옥시, p - 톨릴술포닐옥시, 등) 또는 C1∼4알킬술포닐옥시 (예, 메탄술포닐옥시 등) 일 수 있다. 특히 할로겐 원자 (예, 염소, 브롬, 요오드 등) 이 바람직하다.
이 반응에서 화합물 [VII] 또는 그의 염은 화합물 [VI] 또는 그의 염 1 몰당 일반적으로 1 ∼ 5 몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰의 비율로 사용된다.
이 반응은 불활성 용매, 예를들면 메탄올, 에탄올 등의 알콜, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 아세토니트릴 등의 니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드에서 수행될 수 있다.
반응온도는 일반적으로 -20℃∼100℃ 이고, 바람직하게는 -10℃∼50℃ 이다. 반응시간은 일반적으로 30 분∼5 시간이고 바람직하게는 1∼3 시간이다.
이와같이하여 합성된 화합물 [I] 또는 그의 염은 공지의 방법으로 상기 화합물의 유리 형태라면 염으로, 상기 화합물이 염이라면 유리 형태 또는 다른 염으로 전환될 수 있다. 수득한 화합물 [I] 또는 그의 염은 용매추출, pH 조정, 재분배, 침전, 결정화, 재결정, 크로마토그래피 등과 같은 통상의 방법으로 반응 혼합물로 부터 분리 및 정제할 수 있다. 화합물 [I] 또는 그의 염이 임의의 활성 화합물일때 통상의 광학 분할법에 의하여 d 및 ℓ - 형태로 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 및 그의 염의 생산에서 사용된 출발 화합물 [II], [III], [IV], [V], [VI] 및 [VII] 과 그의 염의 제조방법을 하기에 기재한다.
상기 화합물의 염으로는 무기산 (예, 염산, 인산, 브롬화 수소산, 황산등) 과의 염, 유기산 (예, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등) 과의 염을 사용할 수 있다. 또한 상기 화합물이 -COOH 등과 같은 산성기를 갖는다면, 무기 염기 (예, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 암모니아, 등) 또는 유기 염기 (예, 트리에틸아민 등의 트리 - C1∼3알킬아민) 와의 염을 형성할 수 있다.
출발 화합물 [II] 또는 그의 염은 예를들어 문헌「J. Org. Chem. 39, 2143 (1987)」에 기재된 방법 또는 그와 유사한 어떠한 방법으로도 합성할 수 있다.
출발 화합물 [III] 또는 그의 염 및 출발 화합물 [V] 또는 그의 염은 예를들어 문헌「Chem. Ber. 91, 2130 (1958), J. Org. Chem. 52, 2162 (1987) 및 JP - A - 223287 / 1991」에 기재된 방법 또는 이들 방법과 유사한 어떠한 방법으로도 합성할 수 있다.
출발 화합물 [IV] 또는 그의 염은 예를들어 문헌「EP - A - 381132」에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법으로도 합성할 수 있다.
출발 화합물 [VI] 또는 그의 염은, 예를들어
Z2X - (CH2)m- Y - (CH2)n- SO2W [VIII]
Z1- (CH2)m- Y - (CH2)n- SO2W [IX]
[식중, X, Y, Z1, Z2, W, m 및 n 은 상기 정의한 것과 동일하다.]
(1) 화합물 [II] 또는 그의 염과 상기 일반식 [VIII] 의 화합물을 반응시키거나
(2) 화합물 [IV] 또는 그의 염과 상기 일반식 [IX] 의 화합물을 반응시켜 합성할 수 있다.
상기 반응 (1) 에서, 화합물 [VIII] 또는 그의 염은 화합물 [II] 또는 그의 염 1 몰당 일반적으로 1 ∼ 5 몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰의 비율로 사용할 수 있다. 이 반응은 상술한 화합물 [II] 또는 그의 염과 화합물 [III] 또는 그의 염과의 반응에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
상기 반응 (2) 에서, 화합물 [IX] 또는 그의 염은 화합물 [IV] 또는 그의 염 1 몰당 일반적으로 1 ∼ 5 몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰의 비율로 사용할 수 있다. 이 반응은 상술한 화합물 [IV] 또는 그의 염과 화합물 [V] 또는 그의 염과의 반응에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
출발 화합물 [VII] 또는 그의 염, 출발 화합물 [VIII] 또는 그의 염, 출발 화합물 [IX] 또는 그의 염은 각기 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법으로 생산할 수 있다.
상술한 바와같이 합성한 각각의 출발 화합물 및 그들의 염은 용매 추출, pH 조정, 재분배, 침전, 결정화, 재결정, 크로마토그래피 등의 통상의 방법으로 반응 혼합물로 부터 단리 및 정제할 수 있지만 반응 혼합물은 미리 단리를 하지 않고 다음 단계를 위한 출발 물질로 직접 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 반응 및 방금 상술한 출발 물질의 합성을 위한 반응에 대하여, 출발 화합물이 치환체로서 아미노, 카르복시 및 / 또는 히드록시기를 갖는다면, 펩티드 화학에서 통상적으로 사용되는 보호기로 미리 보호할 수 있다. 이 경우에, 목적 화합물은 반응후 필요에 따라 보호기를 제거하여 수득할 수 있다.
이러한 아미노 보호기로는, 포르밀, 임의로 치환된 C1∼6알킬 - 카르보닐 (예, 아세틸, 에틸카르보닐, 등), 페닐카르보닐, C1∼6알킬 - 옥시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐 C7∼10아르알킬카르보닐 (예, 벤질카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일, N,N - 디메틸아미노메틸렌 등을 사용할 수 있다. 상기 보호기 상에 있는 치환기들은 약 1 ∼ 3 개의 범위일 수 있으며, 그 중에서도 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), C1∼6알킬 - 카르보닐 (예, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐, 등), 니트로기 등을 포함한다.
카르복시 - 보호기는 임의로 치환된 C1∼6알킬 (예, 메틸, 에틸, n - 프로필, i - 프로필, n - 부틸, t - 부틸 등), 페닐, 트리틸, 실릴 및 기타 기를 포함한다. 이러한 보호기 상의 치환체는 약 1 ∼ 3 개의 범위일 수 있으며, 그 중에서도 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 포르밀, C1∼6알킬 - 카르보닐 (예, 아세틸, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐, 등) 및 니트로를 포함한다.
히드록시 보호기는 임의로 치환된 C1∼6알킬 (예, 메틸, 에틸, n - 프로필, i - 프로필, n - 부틸, t - 부틸, 등), 페닐 C7∼10아르알킬 (예, 벤질, 등), 포르밀, C1∼6알킬카르보닐 (예, 아세틸, 에틸카르보닐, 등), 페닐옥시카르보닐, C7∼10아르알킬 - 카르보닐 (예, 벤질카르보닐, 등), 피라닐, 푸라닐, 실릴 및 기타 기를 포함한다. 상기 보호기 상의 치환체는 약 1 ∼ 4 개의 범위일 수 있으며 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), C1∼6알킬 (예, 메틸, 에틸, n - 프로필, 등), 페닐, C7∼10아르알킬 (예, 벤질, 등), 니트로 등에서 선택된다.
이러한 보호기의 제거를 위해서, 당해 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법을 이용할 수 있다. 상기 방법은 산 또는 염기의 사용, 환원, UV 조사, 히드라진, 페닐히드라진, 소듐 N - 메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 팔라듐 아세테이트 등의 처리를 포함한다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염은 우수한 항알레르기, 항염증 및 항 PAF (혈소판 활성화 인자) 작용을 가지며 포유류 (예, 인간, 마우스, 개, 쥐, 소) 의 항천식제로서 안전하게 사용 (급성 독성 : LD50> 2 g/kg) 할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염은 벌크 분말 형태로 사용될 수 있지만, 통상적으로는 약제용 담체와 함께 조제된 형태로 복용자에게 투여된다. 제제의 예로는 정제, 캡슐제, 과립제, 미세 과립제, 분말, 시럽제, 주사제 및 흡입제를 포함한다. 이러한 제제는 통상의 방법에 따라 제조된다. 경구용 제제 담체는 전분, 만니톨, 결정성 셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 등과 같은 제약 산업에서 통상적으로 사용하는 것을 함유한다. 주사제용 담체의 예로는 증류수, 생리 식염수, 글루코스 용액 및 수액제를 포함한다. 약제학적 제제에서 통상적으로 사용되는 기타의 첨가제는 적당하게 첨가될 수 있다. 상기 제제의 투여량이 연령, 체중, 증상, 투여 경로 및 횟수, 기타 요소에 따라 변하지만, 성인에 대하여 하루에 1 회 내지 2 회 분할로 0.1 ∼ 100mg/kg, 바람직하게는 1 ∼ 50mg/kg, 더 바람직하게는 1 ∼ 10 mg/kg 투여할 수 있다. 투여 경로는 경구 또는 비경구일 수 있다.
하기의 실시예, 참고예, 제제예 및 실험예는 단지 본 발명을 더 상세히 기재하려고 하는 것이며 본 발명을 이것으로 제한하는 것으로 해석하지 말아야 한다.
실시예에서 각각의 목적 화합물을 함유하는 분획의 검출은 TLC (박층 크로마토그래피, thin layer chromatography) 모니터링 하에서 수행된다. TLC 모니터링에서, 메르크사제의 (60 F254) 를 TLC 플레이트로 사용하였고, 검출용으로 UV 검출기를 사용하였다. 또한, 실온은 15 ∼ 20℃ 를 의미한다. 하기에서 사용된 약자는 다음과 같은 의미를 갖는다.
J : 결합 상수
s : 단일선
bs : 넓은 단일선
t : 삼중선
m : 다중선
Hz : 헤르츠
d : 이중선
q : 사중선
NMR : 핵자기 공명
DMSO : 디메틸 술폭시드
CDCl3: 듀테리오클로로포름
v/v : 부피 / 부피
% : 중량 %
m.p. : 융점
i.v. : 정맥 주사
δ(ppm) : 화학적 이동 (백만부, part per million)
[실시예 1]
6 - (2, 2 - 디메틸 - 3 - 술파모일 - 1 - 프로폭시) [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
15 ml 의 디메틸포름아미드에 오일중에 있는 60 % 수소화 나트륨 0.42 g 을 현탁시킨 후 0.878 g 의 3 - 히드록시 - 2, 2 - 디메틸 - 1 - 프로판술폰아미드를 가하고, 혼합물은 감압하 실온에서 30 분동안 교반한다. 그후, 0.773 g 의 6 - 클로로 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 가하고 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 더 교반한다. 40 ml 의 빙수를 가한 후, 반응 혼합물은 1 N - 염산으로 pH 6 으로 조절하고 생성된 결정을 여과로 수집하고 20 ml 의 물 및 20 ml 의 에틸 에테르로 세척한다. 세척한 결정은 뜨거운 에탄올로 재결정하여 1.16 g 의 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 181 ∼ 184℃
C10H15N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 42.10; H, 5.30; N, 24.55
실측치 (%) : C, 41.87; H, 5.28; N, 24.59
[실시예 2]
6 - (2, 2 - 디메틸 - 3 - 술파모일 - 1 - 프로폭시) [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
20 ml 의 디메틸포름아미드에 오일중에 있는 60 % 수소화 나트륨 0.64 g 을 현탁시킨 후 1.56 g 의 3 - 히드록시 - 2, 2 - 디메틸 - 1 - 프로판술폰아미드를 가하고, 혼합물은 감압하 실온에서 30 분동안 교반한다. 그후, 1.24 g 의 6 - 클로로 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 가하고 혼합물은 실온에서 1.5 시간 동안 더 교반한다. 100 ml 의 빙수를 가한 후, 반응 혼합물은 1 N - 염산으로 pH 6 으로 조절하고 생성된 결정을 여과로 수집하고, 20 ml 의 물 및 20 ml 의 에틸 에테르로 세척한다. 세척한 결정은 뜨거운 에탄올로 재결정하여 1.57 g 의 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 194 ∼ 197℃
C12H19N5O3S·0.5EtOH 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 46.41; H, 6.59; N, 20.82
실측치 (%) : C, 46.33; H, 6.68; N, 20.99
[실시예 3]
6 - (2, 2 - 디메틸 - 3 - 술파모일 - 1 - 프로폭시) - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
5 ml 의 테트라히드로푸란에 0.44 g 의 3 - 히드록시 - 2, 2 - 디메틸 - 1 - 프로판술폰아미드를 용해시킨 후 0.5 ml 의 N, N - 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 0.5 ml 를 가한다. 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 방치한 후, 감압하에서 농축한다. 잔류물을 4 ml 의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후 오일 중에 있는 60 % 수소화 나트륨 0.2 g 을 가한 후, 용액은 실온에서 감압하 30 분 동안 교반한다. 그후, 0.37 g 의 6 - 클로로 - 7 - 메틸 [1, 2, 4] - 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 50 ml 의 빙수 및 30 ml 의 1 N - 염산을 가한 후, 반응 혼합물은 1 시간 동안 환류시키고, 중탄산 나트륨으로 pH 6 이 되게한다. 생성된 결정은 여과로 수집하고 메탄올 수용액으로 재결정하여 0.12 g 의 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 216 ∼ 218℃
C11H17N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 44.14 ; H, 5.72 ; N, 23.39
실측치 (%) : C, 44.13 ; H, 5.74 ; N, 23.19
[실시예 4]
7, 8 - 디메틸 - 6 - (2, 2 - 디메틸 - 3 - 술파모일 - 1 - 프로폭시) [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
30 ml 의 디메틸포름아미드에 오일중에 있는 60 % 수소화 나트륨 1.38 g 을 현탁시킨 후 2.51 g 의 3 - 히드록시 - 2, 2 - 디메틸 - 1 - 프로판술폰아미드를 가하고, 혼합물은 감압하 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 여기에, 2.56 g 의 6 - 클로로 - 7, 8 - 디메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 가하고 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 더 교반한다. 100 ml 의 빙수를 가한 후, 반응 혼합물은 5 N - 염산으로 pH 6 으로 조절하고 에틸 아세테이트 - 테트라히드로푸란 (2 : 1) 3 부로 추출한다. 추출물은 20 ml 의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조한다. 그후 용매를 감압하에서 증류제거하고 잔류물은 디클로로메탄 - 메탄올 (30 : 1) 로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 혼주 (pooled) 및 농축하여 표제 화합물 0.63 g 을 수득한다.
m.p. 175 ∼ 177℃
C12H19N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 45.99; H, 6.11; N, 22.35
실측치 (%) : C, 46.27; H, 6.14; N, 22.16
[실시예 5]
6 - (2, 2 - 디메틸 - 3 - 술파모일 - 1 - 프로폭시) - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
20 ml 의 디메틸포름아미드에 오일중에 있는 60 % 수소화 나트륨 0.672 g 을 현탁시킨 후 1.72 g 의 3 - 히드록시 - 2, 2 - 디메틸 - 1 - 프로판술폰아미드를 가하고, 혼합물은 감압하 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 여기에, 1.35 g 의 6 - 클로로 - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 가하고 혼합물은 질소 분위기하 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 70 ml 의 빙수를 가한 후, 반응 혼합물은 5 N - 염산으로 pH 6 으로 조절하고 에틸 아세테이트 - 테트라히드로푸란 (2 : 1) 3부로 추출한다. 추출물은 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 그후 용매는 감압하에서 증류 제거하고 잔류물은 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트 - 메탄올 (10 : 10 : 1) 로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 혼주 및 농축하고, 잔류물에 50 ml 의 5 N - 염산을 가한다. 혼합물은 30 분 동안 환류한다. 냉각후, 혼은 감압하에서 농축하고 잔류물은 물 및 탄산수소 나트륨 수용액으로 세척하고 에틸 아세테이트 - 테트라히드로푸란 (1 : 1) 3 부로 추출한다. 추출물은 염화 나트륨 포화 수용액으로 한번 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하며 감압하에서 농축한다. 잔류물은 뜨거운 에탄올로 재결정하여 0.79 g 의 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 189 ∼ 192℃
C13H21N5O3S·0.5EtOH 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 47.98; H, 6.90; N, 19.90
실측치 (%) : C, 47.44; H, 6.84; N, 19.93
[실시예 6]
6 - (2, 2 - 디에틸 - 3 - 술파모일 - 1 - 프로폭시) - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
30 ml 의 테트라히드로푸란에 용해되어 있는 1.38 g 의 3 - (N, N -디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2, 2 - 디에틸 - 1 - 프로판올 용액에 오일 중에 있는 0.23 g 의 60 % 수소화 나트륨을 가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 0.74 g 의 6 - 클로로 - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 가하고 혼합물을 한시간 동안 교반 하면서 환류한다. 냉각후, 반응 혼합물은 1 N - 염산으로 pH 는 6 이 되게 조절하고 에틸 아세테이트 - 테트라히드로푸란 (1 : 1) 로 추출한다. 추출액은 물로 세척 및 건조하고 용매는 증류제거한다. 잔류물에 14 ml 의 6 N - 염산을 가하고 혼합물 110℃ 에서 30 분 동안 교반한다. 냉각후 100 ml 의 물을 반응 혼합물에 가하고 생성된 결정을 여과로 회수하고 메탄올로 재결정하여 1.16 g 의 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 208 ∼ 209℃
C13H21N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 47.69 ; H, 6.46 ; N, 21.39
실측치 (%) : C, 47.46 ; H, 6.44 ; N, 21.59
이 생성물을 뜨거운 에탄올로 재결정하여 실시예 5 에서 수득한 것과 같이 에탄올 함유 결정을 수득한다.
[실시예 7]
6 - (2, 2 - 디메틸 - 4 - 술파모일 - 1 - 부톡시) - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
4 - 히드록시 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 부탄술폰아미드 및 6 - 클로로 - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 5 에서와 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 214 ∼ 215℃
C12H19N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 45.99 ; H, 6.11 ; N, 22.35
실측치 (%) : C, 45.80 ; H, 5.91 ; N, 22.56
NMR (d6-DMSO)δ: 1.06 (6H, s), 1.80 ∼ 1.95 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.97 ∼ 3.09 (2H, m), 4.09 (2H, s), 6.75 (2H, s), 8.16 (1H, s), 8.38 (1H, s)
[실시예 8]
6 - (2, 2 - 디메틸 - 5 - 술파모일 - 1 - 펜틸옥시) - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
5 - 히드록시 - 4, 4 - 디메틸 - 1 - 펜탄술폰아미드 및 6 - 클로로 - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 5 에서와 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 171 ∼ 172℃
C13H21N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 47.69 ; H, 6.46 ; N, 21.39
실측치 (%) : C, 47.45 ; H, 6.39 ; N, 21.18
NMR (CDCl3)δ: 1.05 (6H, s), 1.45 ∼ 1.59 (2H, m), 1.66 ∼ 1.82 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.8Hz), 4.08 (2H, s), 6.72 (2H, bs), 8.15 (1H, s), 8.37 (1H, s)
[실시예 9]
6 - (2, 2 - 디메틸 - 6 - 술파모일 - 1 - 헥실옥시) - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
6 - 히드록시 - 5, 5 - 디메틸 - 1 - 헥산술폰아미드 및 6 - 클로로 - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 5 에서와 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 161 ∼ 163℃
C14H23N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 49.25 ; H, 6.79 ; N, 20.51
실측치 (%) : C, 48.99 ; H, 6.68 ; N, 20.74
NMR (d6-DMSO)δ: 1.05 (6H, s), 1.38 ∼ 1.60 (4H, m), 1.67 ∼ 1.98 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.15 (2H, t, J=7.8Hz), 4.14 (2H, s), 4.77 (2H, bs), 7.78 (1H, s), 8.25 (1H, s)
[실시예 10]
6 - (2, 2 - 디에틸 - 6 - 술파모일 - 1 - 헥실옥시) - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
6 - 히드록시 - 5, 5 - 디에틸 - 1 - 헥산술폰아미드 및 6 - 클로로 - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 5 에서와 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 132 ∼ 133℃
C16H27N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 52.01 ; H, 7.37 ; N, 18.95
실측치 (%) : C, 51.89 ; H, 7.10 ; N, 19.08
NMR (CDCl3)δ: 0.85 (6H, t, J=7.4Hz), 1.35 ∼ 1.55 (8H, m), 1.78 ∼ 1.98 (2H, m), 3.13 (2H, t, J=8.0Hz), 4.18 (2H, s), 4.76 (2H, bs), 7.77 (1H, s), 8.25 (1H, s)
[실시예 11]
6 - (2, 2 - 디에틸 - 5 - 술파모일 - 1 - 펜틸옥시) - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
5 - 히드록시 - 4, 4 - 디에틸 - 1 - 펜탄술폰아미드 및 6 - 클로로 - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 5 에서와 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 157 ∼ 158℃
NMR (CDCl3)δ: 0.86 (6H, t, J=7.4Hz), 1.46 (4H, q, J=7.4Hz), 1.48 (2H, t, J=7.6Hz), 1.79 ∼ 1.98 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.07 (2H, t, J=7.6Hz), 4.21 (2H, s), 5.54 (2H, bs), 7.76 (1H, s), 8.24 (1H, s)
[실시예 12]
6 - (2, 2 - 디에틸 - 4 - 술파모일 - 1 - 부톡시) - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
4 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2, 2 - 디에틸 - 1 - 부탄올 및 6 - 클로로 - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 6 과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 148 ∼ 149℃
C14H23N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 49.25 ; H, 6.79 ; N, 20.51
실측치 (%) : C, 48.99 ; H, 6.68 ; N, 20.24
NMR (d6-DMSO)δ: 0.84 (6H, t, J=7.0Hz), 1.42 (4H, q, J=7.0Hz), 1.76 ∼ 1.91 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.89 ∼ 3.03 (2H, m), 4.11 (2H, s), 6.77 (2H, bs), 8.15 (1H, s), 8.39 (1H, s)
[실시예 13]
6 - (2, 2 - 펜타메틸렌 - 3 - 술파모일 - 1 - 프로폭시) - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
3 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2, 2 - 펜타메틸렌 - 1 - 프로판올 및 6 - 클로로 - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 6 과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 268 ∼ 270℃
C14H21N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 49.54 ; H, 6.24 ; N, 20.63
실측치 (%) : C, 49.19 ; H, 6.22 ; N, 20.40
NMR (d6-DMSO)δ: 1.28 ∼ 1.89 (10H, m), 2.34 (3H, s), 3.34 (2H, s), 4.43 (2H, s), 6.94 (2H, bs), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, s)
[실시예 14]
6 - (3, 3 - 디메틸 - 5 - 술파모일 - 1 - 펜틸옥시) - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
5 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 펜탄올 및 6 - 클로로 - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 6 과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 143 ∼ 144℃
C13H21N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 47.69 ; H, 6.46 ; N, 21.39
실측치 (%) : C, 47.50 ; H, 6.53 ; N, 21.13
NMR (d6-DMSO)δ: 1.00 (6H, s), 1.66 ∼ 1.89 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.94 ∼ 3.10 (2H, m), 4.43 (2H, t, J=6.8Hz), 6.77 (2H, bs), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, s)
[실시예 15]
6 - (4, 4 - 디메틸 - 6 - 술파모일 - 1 - 헥실옥시) - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
6 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 4, 4 - 디메틸 - 1 - 헥산올 및 6 - 클로로 - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 6 과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 154 ∼ 155℃
C14H23N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 49.25 ; H, 6.79 ; N, 20.51
실측치 (%) : C, 48.98 ; H, 7.02 ; N, 20.86
NMR (d6-DMSO)δ: 0.91 (6H, s), 1.29 ∼ 1.46 (2H, m), 1.57 ∼ 1.88 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.85 ∼ 3.04 (2H, m), 4.35 (2H, t, J=6.3Hz), 6.75 (2H, bs), 8.15 (1H, s), 8.37 (1H, s)
[실시예 16]
6 - (2, 2 - 펜타메틸렌 - 4 - 술파모일 - 1 - 부톡시) - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
4 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2, 2 - 펜타메틸렌 - 1 - 부탄올 및 6 - 클로로 - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 6 과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 208 ∼ 209℃
C15H23N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 50.97 ; H, 6.56 ; N, 19.81
실측치 (%) : C, 51.24 ; H, 6.55 ; N, 19.58
NMR (d6-DMSO)δ: 1.32 ∼ 1.65 (10H, m), 1.86 ∼ 2.03 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.90 ∼ 3.04 (2H, m), 4.16 (2H, s), 6.75 (2H, bs), 8.14 (1H, s), 8.38 (1H, s)
[실시예 17]
6 - (2 - 이소프로필 - 3 - 술파모일 - 1 - 프로폭시) - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
3 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2 - 이소프로필 - 1 - 프로판올 및 6 - 클로로 - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 6 과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 196 ∼ 197℃
C12H19N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 45.99 ; H, 6.11 ; N, 22.35
실측치 (%) : C, 45.85 ; H, 6.18 ; N, 22.00
NMR (d6-DMSO)δ: 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.98 ∼ 2.19 (1H, m), 2.25 ∼ 2.43 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.03 ∼ 3.27 (2H, m), 4.40 ∼ 4.59 (2H, m), 6.93 (2H, bs), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, s)
[실시예 18]
6 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 3 - 술파모일 - 1 - 프로폭시) - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
3 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 1 - 프로판올 및 6 - 클로로 - 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 6 과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 189 ∼ 190℃
C12H19N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 45.99 ; H, 6.11 ; N, 22.35
실측치 (%) : C, 46.17 ; H, 6.18 ; N, 22.19
NMR (d6-DMSO)δ: 0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 1.20 (3H, s), 1.66 (2H, q, J=7.4Hz), 2.34 (3H, s), 3.22 (2H, d, J=3.6Hz), 4.31 (2H, s), 6.93 (2H, bs), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, s)
[실시예 19]
6 - (2, 2 - 디에틸 - 3 - 술파모일 - 1 - 프로폭시) - 2, 7 - 메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
3 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2, 2 - 디에틸 - 1 - 프로판올 및 6 - 클로로 - 2, 7 - 디메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 6 과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 221 ∼ 222℃
C14H23N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 49.25 ; H, 6.79 ; N, 20.51
실측치 (%) : C, 49.36 ; H, 6.56 ; N, 20.71
NMR (d6-DMSO)δ: 0.88 (6H, t, J=7.2Hz), 1.62 (4H, q, J=7.2Hz), 2.31 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.21 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.93 (2H, bs), 8.02 (1H, s)
[실시예 20]
2,7 - 디메틸 - 6 - (2, 2 - 디메틸 - 3 - 술파모일 - 1 - 프로폭시) [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
3 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2, 2 - 디메틸 - 1 - 프로판올 및 6 - 클로로 - 2, 7 - 디메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 6 과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 217 ∼ 218℃
C12H19N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 45.99 ; H, 6.11 ; N, 22.35
실측치 (%) : C, 46.02 ; H, 5.99 ; N, 22.36
[실시예 21]
6 - (2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 3 - 술파모일 - 1 - 프로폭시) - 2, 7 - 디메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
3 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 1 - 프로판올 및 6 - 클로로 - 2, 7 - 디메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 6 과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 194 ∼ 195℃
C13H21N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 47.69 ; H, 6.46 ; N, 21.39
실측치 (%) : C, 47.63 ; H, 6.32 ; N, 21.57
[실시예 22]
6 - (2, 2 - 디에틸 - 3 - 술파모일 - 1 - 프로폭시) - 2, 8 - 디메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
3 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2, 2 - 디에틸 - 1 - 프로판올 및 6 - 클로로 - 2, 8 - 디메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 6 과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 159 ∼ 160℃
C14H23N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 49.25 ; H, 6.79 ; N, 20.51
실측치 (%) : C, 49.04 ; H, 6.65 ; N, 20.36
[실시예 23]
2, 7 - 디메틸 - 6 - (2, 2 - 펜타메틸렌 - 4 - 술파모일 - 1 - 부톡시) [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
4 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2, 2 - 펜타메틸렌 - 1 - 부탄올 및 6 - 클로로 - 2, 7 - 디메틸 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 사용하여 실시예 6 과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 204 ∼ 205℃
C16H25N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 52.30 ; H, 6.86 ; N, 19.06
실측치 (%) : C, 52.45 ; H, 6.90 ; N, 18.78
[실시예 24]
6 - (3 - 술파모일 - 1 - 프로폭시) [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
12 ml 의 디메틸포름아미드에 오일중에 있는 60 % 수소화 나트륨 0.48 g 을 현탁시킨 후 0.835 g 의 3 - 히드록시 - 1 - 프로판술폰아미드를 가하고, 혼합물은 감압하 실온에서 30 분동안 교반한다. 그후, 0.928 g 의 6 - 클로로 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 가하고 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 더 교반한다. 40 ml 의 빙수를 가한 후, 반응 혼합물은 1 N - 염산으로 pH 6 으로 조절하고 그후 염화 나트륨으로 포화시킨다. 수성층은 테트라히드로푸란으로 추출하고 추출물은 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고 생성된 잔류물은 에틸 에테르로 결정화한다. 세척한 결정은 뜨거운 메탄올로 재결정하여 0.811 g 의 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 145 ∼ 147℃
C8H11N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 37.35; H, 4.31; N, 27.22
실측치 (%) : C, 37.48; H, 4.33; N, 26.95
[실시예 25]
6 - [3 - (N, N - 디메틸술파모일) - 1 - 프로폭시] [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
10 ml 의 디메틸포름아미드에 오일중에 있는 60 % 수소화 나트륨 0.252 g 을 현탁시킨 후 1.0 g 의 N, N - 디메틸 - 3 - 히드록시프로판 - 1 - 술폰아미드를 가하고, 혼합물은 감압하 실온에서 30 분동안 교반한다. 그후, 0.928 g 의 6 - 클로로 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 가하고 혼합물은 실온에서 1.5 시간 동안 더 교반한다. 30 ml 의 빙수를 가한 후, 반응 혼합물은 1 N - 염산으로 pH 4 로 조절하고 생성된 결정을 여과로 수집하고 뜨거운 메탄올로 재결정하여 1.255 g 의 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 151 ∼ 153℃
C10H15N5O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 42.10; H, 5.30; N, 24.55
실측치 (%) : C, 42.17; H, 5.21; N, 24.69
[실시예 26]
6 - [3 - (1 - 메틸 - 4 - 피페라지닐술포닐) - 1 - 프로폭시) [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
10 ml 의 디메틸포름아미드에 오일중에 있는 60 % 수소화 나트륨 0.21 g 을 현탁시킨 후 1.12 g 의 3 - (1 - 메틸 - 4 - 피페라지닐술포닐) - 1 - 프로판올을 가하고, 혼합물은 감압하 실온에서 75 분동안 교반한다. 그후, 0.773 g 의 6 - 클로로 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 가하고 혼합물은 실온에서 1.5 시간 동안 더 교반한다. 40 ml 의 빙수를 가한 후, 반응 혼합물은 염화나트륨으로 포화시킨다. 수성층은 테트라히드로푸란으로 추출하고 추출물은 황산 마그네슘상에서 건조한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고 잔류물은 디클로로메탄 - 메탄올 (10 : 1) 로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 혼주 및 농축하여 1.032 g 의 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 140 ∼ 141℃
C13H20N6O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 45.87; H, 5.92; N, 24.69
실측치 (%) : C, 45.67; H, 5.94; N, 24.90
[실시예 27]
6 - (3 - 술파모일 - 1 - 프로필티오) [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진의 제조
20 ml 의 메탄올에 1.94 ml 의 메틸 3 - 메르캅토프로피오네이트를 용해시킨 후 메탄올에 용해되어 있는 7.5 ml 의 2 N 소듐 메톡시드 및 0.773 g 의 6 - 클로로 [1, 2, 4] 트리아졸로 [1, 5-b] 피리다진을 가한다. 용액을 30 분 동안 환류시킨다. 냉각후 혼합물은 감압 농축한다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고 얻어진 결정을 여과로 수집한다. 20 ml 의 테트라히드로푸란에 결정을 현탁 시킨 후 0.997 g 의 3 - 요오도프로판 - 1 - 술폰아미드를 가하고 혼합물을 2.5 시간동안 환류한다. 냉각후 용매는 감압하에서 증류제거하며 잔류물은 20 ml 의 빙수로 처리하고 1 N - 염산으로 pH 4 가 되게한다. 얻은 결정은 여과로 수집하고 메탄올로 재결정하여 표제 화합물 0.856 g 을 수득한다.
m.p. 130 ∼ 131℃
C8H11N5O2S2의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 35.15 ; N, 4.06 ; N, 25.62
실측치 (%) : C, 35.17 ; N, 4.06 ; N, 25.55
참고예 1
에틸 4 - 클로로 - 2, 2 - 디메틸부틸레이트의 제조
150 ml 의 테트라히드로푸란에 용해되어 있는 22.2 ml 의 디이소프로필아민 용액에 93.6 ml 의 1.6 M n - 부틸리튬 - 헥산을 -5℃ ∼ 0℃ 에서 교반하면서 가하고 혼합물은 30 분동안 교반한다. 반응 혼합물은 -78℃ 까지 냉각하고 19.0 ml 의 에틸 이소부틸레이트를 적가한다. 그후 반응 혼합물을 45 분 동안 더 교반한 후 10 ml 의 테트라히드로푸란에 용해되어 있는 11.9 ml 의 1 - 브로모 - 2 - 클로로에탄 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 과량의 염화 암모늄 수용액을 가한 후 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 용매는 증류 제거한다. 마지막으로 잔류물은 감압 증류하여 무색 오일로서 표제 화합물 24.7 g 을 수득한다.
b.p. 54 ∼ 56℃ / 0.25 mmHg
NMR (CDCl3)δ: 1.22 (6H, s), 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 2.06 (2H, t, J=8.1Hz), 3.51 (2H, t, J=8.1Hz), 4.14 (2H, q, J=7.0Hz)
참고예 2
에틸 2, 2 - 디메틸 - 4 - 티오시아노부틸레이트의 제조
100 ml 의 디메틸포름아미드에 22.1 g 의 에틸 4 - 클로로 - 2, 2 - 디메틸부틸레이트 및 14.5 g 의 포타슘 티오시아네이트를 용해하고 용액을 100℃ 에서 7 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 500 ml 의 물에 붓고 에틸 에테르로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 건조 (MgSO4) 하며 용매는 증류 제거한다. 잔류물은 진공 증류하여 무색 오일로서 표제 화합물 16.4 g 을 수득한다.
b.p. 109 ∼ 111℃ / 0.3 mmHg
NMR (CDCl3)δ: 1.24 (6H, s), 1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 2.00 ∼ 2.12 (2H, m), 2.86 ∼ 2.97 (2H, m), 2.86 ∼ 2.97 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.2Hz)
참고예 3
에틸 4 - 아미노술포닐 - 2, 2 - 디메틸부틸레이트의 제조
200 ml 의 아세트산 및 200 ml 의 물 혼합물에 42.5 g 의 에틸 2, 2 - 디메틸 - 4 - 티오시아노부틸레이트를 용해하고, 용액을 격렬하게 교반하면서 염소 가스를 10 ∼ 15℃ 에서 3 시간 동안 용액을 통해 버블링시킨다. 반응 혼합물은 실온에서 30 분간 교반한 후 500 ml 의 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 건조 (MgSO4) 하며 용매는 증류 제거한다. 잔류물은 디클로로메탄 (250 ml) 에 용해시키고 암모니아 가스를 10 ∼ 15℃ 에서 2 시간 동안 버블링시킨다. 불용물질은 여거하고 여액은 물로 세척하고 건조 (MgSO4) 한다. 그후 용매는 증류 제거한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 헥산 - 에틸 아세테이트 (3 : 1) 로 용리를 수행하여 무색 오일로서 표제 화합물 40.7 g 을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 1.23 (6H, s), 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 2.00 ∼ 2.13 (2H, m), 3.06 ∼ 3.19 (2H, m), 4.14 (2H, q, J=7.2Hz), 4.86 (2H, br)
참고예 4
4 - 히드록시 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 부탄술폰아미드의 제조
30 ml 의 테트라히드로푸란에 0.35 g 의 리튬 알루미늄히드리드 현탁액을 빙냉하에서 교반하면서, 8 ml 의 테트라히드로푸란에 용해되어 있는 1.5 g 의 에틸 4 - 아미노술포닐 - 2, 2 - 디메틸부틸레이트 용액을 적가한다. 적가후, 혼합물은 0℃ 에서 30 분간 교반하고 그후 실온에서 30 분간 교반한다. 이 반응 혼합물에 과량의 수소화 알루미늄 리튬 분해를 위한 테트라히드로푸란 수용액을 가하고 혼합물은 2 N - 염산으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출한다.
추출물은 물로 세척하고 건조 (MgSO4) 하며 용매는 증류 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고 헥산 - 에틸 아세테이트 (1 : 1) 로 용리를 수행하여 표제 화합물 0.94 g 을 수득한다.
b.p. 75 ∼ 76℃
C6H15NO3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 39.75 ; H, 8.34 ; N, 7.73
실측치 (%) : C, 39.80 ; H, 8.10 ; N, 7.92
참고예 5
4 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2, 2 - 디메틸 - 1 - 부탄올의 제조
40 ml 의 톨루엔에 현탁되어 있는 2.3 g 의 4 - 히드록시 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 부탄술폰아미드 현탁액에 1.59 g 의 N, N - 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 가하고 혼합물은 70℃ 에서 40 분 동안 교반한다. 그후 용매를 증류제거하고 잔류물은 에틸 에테르로 재결정하여 2.86 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.91 (6H, s), 1.69 ∼ 1.84 (2H, m), 1.94 (1H, t, J=4.8Hz), 2.98 ∼ 3.11 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.34 (2H, d, J=4.8Hz), 8.05 (1H, s)
참고예 6
3 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2, 2 - 디에틸 - 1 - 프로판올의 제조
6.0 g 의 3 - 히드록시 - 2, 2 - 디에틸 - 1 - 프로판술폰아미드, 4.0 g 의 N, N - 3 - 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 및 60 ml 의 톨루엔 혼합물을 100℃ 에서 30 분간 교반한다. 그후 용매를 증류제거한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트 - 클로로포름 - 메탄올 (20 : 20 : 1) 로 용리하여 무색 오일로서 6.4 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.84 (6H, t, J=7.4Hz), 1.49 (4H, q, J=7.4Hz), 3.05 (4H, s), 3.15 (3H, s), 3.64 (2H, s), 8.05 (1H, s)
참고예 7
3 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2, 2 - 펜티메틸렌 - 1 - 프로판올의 제조
3 - 히드록시 - 2, 2 - 펜타메틸렌 - 1 - 프로판술폰아미드 및 N, N - 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 사용하여 참고예 5 에서와 같이 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 1.36 ∼ 1.73 (10H, m), 2.72 (1H, br), 3.05 (3H, s), 3.14 (2H, s), 3.15 (3H, s), 3.72 (3H, s), 8.05 (1H, s)
참고예 8
4 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 1 - 요오도 - 2, 2 - 디메틸부탄의 제조
5.5 g 의 4 - 히드록시 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 부탄술폰아미드, 3.98 g 의 N, N - 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 및 50 ml 의 벤젠 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 용매는 증류 제거하고 잔류물은 50 ml 의 디클로로메탄에 용해한다. 이 용액을 빙냉하에서 교반하면서, 6.6 ml 의 무수 트리플루오로메탄술폰산을 적가한다. 적가후, 혼합물을 20 분간 교반하고, 이후에 4.7 ml 의 2, 6 - 루티딘을 가하고 반응을 0℃ 에서 20 분간 더 수행한다. 반응 혼합물을 100 ml 의 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산 수소 칼륨 수용액 및 물로 연속해서 세척하고 건조한 후 용매는 증류 제거한다. 얻어진 오일을 100 ml 의 아세톤에 용해시키고 그후 13.5 g 의 요오드화 나트륨을 가하고, 혼합물은 2 시간 동안 교반하면서 환류한다. 냉각후, 반응 혼합물은 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 건조하여 용매는 증류 제거한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트 - 헥산 (3 : 1) 로 용리를 수행한다. 목적 생성물을 함유하는 분획은 혼주 및 농축하고 잔류물은 이소프로필 에테르로 재결정하여 8.44 g 의 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 81 ∼ 82℃
C9H19IN2O2S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 31.22 ; H, 5.53 ; N, 8.09
실측치 (%) : C, 31.67 ; H, 5.68 ; N, 8.18
NMR (CDCl3)δ: 1.07 (6H, s), 1.78 ∼ 1.91 (2H, m), 2.92 ∼ 3.04 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.12 (2H, s), 3.16 (3H, s), 8.05 (1H, s)
참고예 9
1 - 시아노 - 4 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2, 2 - 디메틸부탄의 제조
1.85 g 의 4 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 1 - 요오도 - 2, 2 - 디메틸부탄, 0.49 g 의 시안화 칼륨, 0.06 g 의 18 - 크라운 - 6 및 30 ml 의 디메틸 술폭시드 혼합물을 100℃ 에서 14 시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물은 100 ml 의 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 건조 (MgSO4) 하며 용매는 증류 제거한다. 잔류물은 실리카겔 (70 g) 컬럼 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트 - 헥산 (9 : 1) 로 용리를 수행한다. 목적 생성물을 함유하는 분획은 혼주 및 농축하고 잔류물은 에틸 에테르로 재결정하여 1.11 g 의 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 53 ∼ 54℃
C10H19N3O2S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 48.96 ; H, 7.81 ; N, 17.13
실측치 (%) : C, 48.88 ; H, 7.82 ; N, 16.77
NMR (CDCl3)δ: 1.10 (6H, s), 1.82 ∼ 1.94 (2H, m), 2.27 (2H, s), 2.96 ∼ 3.07 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.15 (3H, s), 8.04 (1H, s)
참고예 10
메틸 5 - 아미노술포닐 - 3, 3 - 디메틸발레레이트의 제조
참고예 9 에서 수득한 0.49 g 의 시아노 화합물 및 10 ml 의 진한 염산 혼합물을 120 ∼ 130℃ 에서 16 시간 동안 교반후 감압 건조하여 농축한다. 잔류물은 12 ml 의 메탄올에 용해시키고 그후 진한 황산 4 방울을 가한후 혼합물은 14 시간 동안 환류한다. 메탄올은 증류제거하고 잔류물은 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 건조 (MgSO4) 하며 용매는 증류 제거한다. 잔류물은 실리카겔 (60 g) 컬럼 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트 - 헥산 (4 : 1) 로 용리를 수행하여 오일로서 0.35 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 1.05 (6H, s), 1.84 ∼ 1.98 (2H, m), 2.25 (2H, s), 3.10 ∼ 3.23 (2H, m), 3.68 (3H, s), 5.01 (2H, bs)
참고예 11
5 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 펜탄올의 제조
10 ml 의 테트라히드로푸란에 참고예 10 에서 수득한 0.352 g 의 메틸 에스테르를 용해하고, 용액을 빙냉 교반 하면서 20 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁된 0.101 g 의 리튬 알루미늄 히드리드 현탁액을 적가한다. 혼합물은 동일 온도에서 40 분간 더 교반한 후, 수성 테트라히드로푸란을 가한다. 그후 2 N - 염산으로 혼합물을 중화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 건조 (MgSO4) 하며 용매는 증류 제거한다. 잔류물은 8 ml 의 톨루엔에 용해시킨 후 0.24 g 의 N, N - 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 가한다. 혼합물은 80℃ 에서 45 분간 교반한 후 용매를 증류제거한다. 잔류물은 실리카겔 (60 g) 컬럼 크로마토그래피하고 클로로포름 - 메탄올 (20 : 1) 로 용리를 수행하여 오일로서 0.286 g 의 표제 화합물을 수득한다.
C10H22N2O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 47.97 ; H, 8.86 ; N, 11.19
실측치 (%) : C, 47.71 ; H, 8.62 ; N, 11.44
NMR (CDCl3)δ: 0.94 (6H, s), 1.52 (2H, t, J=7.2Hz), 1.67 ∼ 1.81 (3H, m), 2.94 ∼ 3.06 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.70 (2H, t, J=7.2Hz), 8.03 (1H, s)
참고예 12
5 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 1 - 요오도 - 3, 3 - 디메틸펜탄의 제조
10 ml 의 디클로로메탄에 참고예 11 에서 수득한 0.25 g 의 5 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 3, 3 - 디메틸 - 1 - 펜탄올을 용해시키고 용액은 빙냉 교반 하면서, 0.24 ml 의 무수 트리플루오로메탄술폰산을 적가한다. 적가후 혼합물은 동일 온도에서 20 분간 교반한다. 그후 0.18 ml 의 2, 6 - 루티딘을 가하고 혼합물은 20 분간 더 교반한다. 그후 반응 혼합물은 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물은 황산 수소 칼륨 수용액 및 물의 순으로 세척하고 건조 (MgSO4) 하며 용매는 증류 제거한다. 잔류물은 15 ml 의 아세톤에 용해시킨 후 0.5 g 의 요오드화 나트륨을 가하고 혼합물은 2 시간 동안 환류한다. 냉각후 반응 혼합물은 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 건조 (MgSO4) 하며 용매는 증류 제거한다. 잔류물은 실리카겔 (50 g) 컬럼 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트 - 헥산 (4 : 1) 로 용리하여 0.267 g 의 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 105 ∼ 106℃
C10H21IN2O2S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 33.34 ; H, 5.88 ; N, 7.78
실측치 (%) : C, 33.57 ; H, 5.97 ; N, 8.09
참고예 13
1 - 시아노 - 5 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 3, 3 - 디메틸펜탄의 제조
참고예 12 에서 수득한 7.2 g 의 5 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 1 - 요오도 - 3, 3 - 디메틸펜탄, 1.95 g 의 시안화 칼륨, 0.26 g 의 18 - 크라운 - 6 및 100 ml 의 디메틸술폭시드 혼합물을 90℃ 에서 5 시간 동안 교반한다. 냉각후 반응 혼합물은 물 300 ml 로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 건조하며 용매는 감압하에 증류 제거한다. 잔류물은 실리카겔 (100 g) 컬럼 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트 - 클로로포름 (5 : 1) 로 용리를 수행한다. 목적 생성물을 함유하는 분획은 혼주 및 농축하여 무색 오일로서 4.23 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.94 (6H, s), 1.57 ∼ 1.80 (4H, m), 2.32 (2H, t, J=7.6Hz), 2.91 ∼ 3.04 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.15 (3H, s), 8.05 (1H, s)
참고예 14
메틸 6 - 아미노술포닐 - 4, 4 - 디메틸헥사노에이트의 제조
참고예 13 에서 수득한 3.6 g 의 1 - 시아노 - 5 - (N, N - 디메틸아미노 - 메틸렌) 아미노술포닐 - 3, 3 - 디메틸펜탄 및 30 ml 의 진한염산 혼합물을 120 ∼ 130℃ 에서 10 시간 동안 교반후, 이어서 감압 건조로 농축한다. 잔류물을 50 ml 의 메탄올에 용해시킨 후 0.3 ml 진한 황산액을 가하고 혼합물은 6 시간 동안 환류한다. 메탄올은 증류제거하고 잔류물은 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 건조하며 용매는 증류제거한다. 잔류물은 실리카겔 (100 g) 컬럼 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트 - 헥산 (2 : 1) 로 용리를 수행하여 오일로서 2.95 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.93 (6H, s), 1.54 ∼ 1.85 (4H, m), 2.30 (2H, t, J=8.0Hz), 3.10 (2H, d, J=8.0Hz), 3.68 (3H, s), 4.89 (2H, bs)
참고예 15
6 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 4, 4 - 디메틸 - 1 - 헥산올의 제조
20 ml 의 테트라히드로푸란에 참고예 14 에서 수득한 3.3 g 의 메틸 6 - 아미노술포닐 - 4, 4 - 디메틸헥사노에이트를 용해하고 용액을 빙냉 교반 하면서 100 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁된 0.79 g 의 리튬 알루미늄 히드리드 현탁액을 적가한다. 혼합물은 동일 온도에서 40 분간 교반한 후 테트라히드로푸란 수용액을 가한다. 그후 혼합물을 2 N - 염산으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 건조하며 용매는 증류 제거한다. 잔류물은 50 ml 의 톨루엔에 용해시킨 후 1.85 ml 의 N, N - 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 가하고 혼합물은 80℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 용매는 증류제거한다. 잔류물은 실리카겔 (80 g) 컬럼 크로마토그래피하고 클로로포름 - 메탄올 (20 : 1) 로 용리를 수행하여 오일로서 3.15 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.90 (6H, s), 1.20 ∼ 1.33 (2H, m), 1.46 ∼ 1.78 (4H, m), 1.61 (1H, s), 2.98 (2H, t, J=6.4Hz), 3.05 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.62 (2H, t, J=6.4Hz), 8.04 (1H, s)
참고예 16
에틸 5 - 브로모 - 2, 2 - 디메틸발레레이트의 제조
150 ml 의 테트라히드로푸란에 용해된 28.7 ml 의 디이소프로필아민 용액에 -5℃ ∼ 0℃ 로 교반하면서 126 ml 의 1.6 M n - 부틸리튬 - 헥산을 가하고 혼합물은 30 분간 더 교반한다. 이 반응 혼합물을 -78℃ 까지 냉각하고 26.7 ml 의 에틸 이소부틸레이트를 적가한다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 41.8 g 의 1, 3 - 디브로모프로판을 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 그후 혼합물은 염화 암모늄 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척 및 건조한다. 그후 용매를 증류 제거하고 잔류물은 진공 증류하여 40.3 g 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
b.p. 76 ∼ 78℃/0.27 mmHg
NMR (CDCl3)δ: 1.19 (6H, s), 1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 1.31 ∼ 1.60 (4H, m), 3.30 ∼ 3.50 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz)
참고예 17
에틸 6 - 브로모 - 2, 2 - 디메틸헥사노에이트의 제조
에틸 이소부틸레이트 및 1, 4 - 디브로모부탄을 사용하여 참고예 16 과 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
b.p. 62 ∼ 64℃/0.4 mmHg
NMR (CDCl3)δ: 1.17 (6H, s), 1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 1.33 ∼ 1.63 (4H, m), 3.33 ∼ 3.50 (4H, m), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz)
참고예 18
에틸 4 - 클로로 - 2, 2 - 디에틸부틸레이트의 제조
에틸 2 - 에틸부틸레이트 및 1 - 브로모 - 2 - 클로로에탄을 사용하여 참고예 16 과 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
b.p. 69 ∼ 72℃/ 0.3 mmHg
NMR (CDCl3)δ: 0.81 (6H, t, J=7.1Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.61 (4H, q, J=7.2Hz), 2.07 (2H, t, J=8.6Hz), 3.45 (2H, t, J=8.6Hz), 4.15 (2H, q, J=7.1Hz)
참고예 19
에틸 5 - 브로모 - 2, 2 - 디에틸발레레이트의 제조
에틸 2 - 에틸부틸레이트 및 1, 3 - 디브로모메탄을 사용하여 참고예 16 과 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
b.p. 98 ∼ 102℃/0.3 mmHg
NMR (CDCl3)δ: 0.79 (6H, t, J=7.4Hz), 1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 1.51 ∼ 1.86 (8H, m), 3.39 (2H, t, J=6.2Hz), 4.14 (2H, q, J=7.0Hz)
참고예 20
에틸 6 - 브로모 - 2, 2 - 디에틸헥사네이트의 제조
에틸 2 - 에틸부틸레이트 및 1, 4 - 디브로모부탄을 사용하여 참고예 16 과 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
b.p. 125 ∼ 130℃/0.3 mmHg
NMR (CDCl3)δ: 0.80 (6H, t, J=7.6Hz), 1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 1.49 ∼ 1.78 (4H, m), 1.61 (4H, q, J=7.6Hz), 2.90 ∼ 3.02 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz)
참고예 21
에틸 2, 2 - 디메틸 - 5 - 티오시아노발레레이트의 제조
120 ml 디메틸포름아미드에 참고예 16 에서 수득한 40.3 g 의 에틸 5 - 브로모 - 2, 2 - 디메틸발레레이트 및 18.2 g 의 포타슘 티오시아네이트를 용해시키고 혼합물은 85℃ 에서 5 시간동안 교반한다. 그후 반응 혼합물을 500 ml 의 물에 붓고 에틸 에테르로 추출하고 추출물은 물로 세척 및 건조한다. 용매를 증류 제거하고 잔류물은 진공 증류하여 오일로서 표제 화합물 35.7 g 을 수득한다.
b.p. 116 ∼ 118℃/0.3 mmHg
참고예 22
에틸 2, 2 - 디메틸 - 6 - 티오시아노헥사노에이트의 제조
참고예 17 에서 수득한 에틸 6 - 브로모 - 2, 2 - 디메틸헥사노에이트 및 포타슘 티오시아네이트를 사용하여, 참고예 21 에서와 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
b.p. 123 ∼ 125℃/0.4 mmHg
NMR (CDCl3)δ: 1.17 (6H, s), 1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 1.33 ∼ 1.65 (4H, m), 1.73 ∼ 2.08 (2H, m), 2.94 (2H, t, J=7.2Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz)
참고예 23
에틸 2, 2 - 디에틸 - 4 - 티오시아노부틸레이트의 제조
참고예 18 에서 수득한 에틸 4 - 클로로 - 2, 2 - 디에틸부틸레이트 및 포타슘 티오시아네이트를 사용하여, 참고예 21 에서와 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
b.p. 105 ∼ 108℃/0.3 mmHg
NMR (CDCl3)δ: 0.81 (3H, t, J=7.4Hz), 0.83 (3H, t, J=7.4Hz), 1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 1.54 ∼ 1.72 (4H, m), 2.00 ∼ 2.13 (2H, m), 2.80 ∼ 2.92 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.0Hz)
참고예 24
에틸 2, 2 - 디에틸 - 5 - 티오시아노발레레이트의 제조
참고예 19 에서 수득한 에틸 5 - 브로모 - 2, 2 - 디에틸발레레이트 및 포타슘 티오시아네이트를 사용하여, 참고예 21 에서와 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
b.p. 125 ∼ 130℃/0.3 mmHg
NMR (CDCl3)δ: 0.80 (6H, t, J=7.6Hz), 1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 1.49 ∼ 1.78 (4H, m), 1.61 (4H, q, J=7.6Hz), 2.90 ∼ 3.02 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz)
참고예 25
에틸 2, 2 - 디에틸 - 6 - 티오시아노헥사노에이트의 제조
참고예 20 에서 수득한 에틸 6 - 브로모 - 2, 2 - 디에틸헥사노에이트 및 포타슘 티오시아네이트를 사용하여, 참고예 21 에서와 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
b.p. 145 ∼ 148℃/0.3 mmHg
NMR (CDCl3)δ: 0.78 (6H, t, J=7.6Hz), 1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 1.21 ∼ 1.68 (8H, m), 1.82 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=7.4Hz), 4.14 (2H, q, J=7.0Hz)
참고예 26
에틸 5 - 아미노술포닐 - 2, 2 - 디메틸발레레이트의 제조
150 ml 의 아세트 산 및 150 ml 의 물 혼합물에 참고예 21 에서 수득한 35.68 g 의 에틸 2, 2 - 디메틸 - 5 - 티오시아노발레레이트를 용해하고 격렬하게 교반하면서, 용액을 통해 10 ∼ 15℃ 에서 1.2 시간 동안 염소 가스를 버블링시킨다. 혼합물은 0℃ 에서 1 시간 더 교반한 후, 이어서 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물은 물로 세척 및 건조하고 용매를 증류제거한다. 잔류물은 200 ml 의 디클로로메탄에 용해시키고 암모니아 가스를 용액을 통해 0℃ 에서 40 분간 버블링한다. 불용물을 여거하고 여액은 물로 세척하고 건조한다. 용매는 그후 증류 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 (150 g) 컬럼 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트 - 헥산 (1 : 1) 로 용리를 수행하여 표제 화합물 30 g 을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 1.20 (6H, s), 1.26 (3H, t, J=7.4Hz), 1.61 ∼ 1.93 (4H, m), 3.11 (2H, t, J=7.0Hz), 4.14 (2H, q, J=7.4Hz), 4.88 (2H, bs)
참고예 27
에틸 6 - 아미노술포닐 - 2, 2 - 디메틸헥사노에이트의 제조
참고예 22 에서 수득한 에틸 2, 2 - 디메틸 - 6 - 티오헥사노에이트를 사용하여 참고예 26 과 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 1.17 (6H, s), 1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 1.32 ∼ 1.64 (4H, m), 1.85 (2H, t, J=7.6Hz), 3.12 (2H, t, J=7.6Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.84 (2H, bs)
참고예 28
에틸 4 - 아미노술포닐 - 2, 2 - 디메틸부틸레이트의 제조
참고예 23 에서 수득한 에틸 2, 2 - 디에틸 - 4 - 티오시아노부틸레이트를 사용하여, 참고예 26 에서와 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 93 ∼ 94℃
C10H21NO4S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 47.79 ; H, 8.42 ; N, 5.57
실측치 (%) : C, 47.73 ; H, 8.44 ; N, 5.70
NMR (CDCl3)δ: 0.83 (6H, t, J=7.4Hz), 1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 1.61 (4H, q, J=7.4Hz), 2.03 ∼ 2.16 (2H, m), 2.99 ∼ 3.13 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.0Hz), 4.84 (2H, bs)
참고예 29
에틸 5 - 아미노술포닐 - 2, 2 - 디에틸발레레이트의 제조
참고예 24 에서 수득한 에틸 2, 2 - 디에틸 - 5 - 티오시아노발레레이트를 사용하여, 참고예 26 에서와 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 66 ∼ 67℃
C11H23NO4S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 49.79, H, 8.74 ; N, 5.28
실측치 (%) : C, 49.43 ; H, 8.81 ; N, 5.18
NMR (CDCl3)δ: 0.79 (6H, t, J=7.4Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.61 (4H, q, J=7.4Hz), 1.66 ∼ 1.85 (4H, m), 3.11 (2H, t, J=6.6Hz), 4.15 (2H, q, J=7.2Hz), 4.84 (2H, bs)
참고예 30
에틸 6 - 아미노술포닐 - 2, 2 - 디에틸헥사노에이트의 제조
참고예 25 에서 수득한 에틸 2, 2 - 디에틸헥사노에이트를 사용하여, 참고예 26 에서와 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.77 (6H, t, J=7.4Hz), 1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 1.19 ∼ 1.40 (2H, m), 1.58 (4H, q, J=7.4Hz), 1.49 ∼ 1.69 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.12 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.2Hz), 4.71 (2H, bs)
참고예 31
5 - 히드록시 - 4, 4 - 디메틸 - 1 - 펜탄술폰아미드의 제조
20 ml 의 테트라히드로푸란에 용해된 7.1 g 의 에틸 5 - 아미노술포닐 - 2, 2 - 디메틸발레레이트 용액을 빙냉 교반하에 100 ml 의 테트라히드로푸란에 현탁된 1.71 g 의 수소화 알루미늄 리튬 현탁액에 적가한다. 적가후 혼합물을 0℃ 에서 40 분간 교반하고, 과량의 수소화 알루미늄 리튬의 분해를 위해서 테트라 히드로푸란 수용액을 가한 후, 혼합물은 2 N - 염산으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 건조 (MgSO4) 하며 용매는 증류 제거한다. 잔류물은 실리카겔 (100 g) 컬럼 크로마토그래피하고 헥산 - 에틸 아세테이트 (4 : 1) 로 용리를 수행하여 오일로서 3.39 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.90 (6H, s), 1.35 ∼ 1.50 (2H, m), 1.75 ∼ 1.97 (2H, m), 3.12 (2H, t, J=7.8Hz), 3.35 (2H, s), 5.04 (2H, bs)
참고예 32
6 - 히드록시 - 5, 5 - 디메틸 - 1 - 헥산술폰아미드의 제조
참고예 27 에서 수득한 에틸 6 - 아미노술포닐 - 2, 2 - 디메틸헥사노에이트를 사용하여 참고예 31 에서와 같이 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.87 (6H, s), 1.21 ∼ 1.54 (4H, m), 1.76 ∼ 1.94 (2H, m), 2.05 (1H, s), 3.16 (2H, t, J=8Hz), 3.31 (2H, s), 5.13 (2H, bs)
참고예 33
4 - 히드록시 - 3, 3 - 디에틸 - 1 - 부탄술폰아미드의 제조
참고예 28 에서 수득한 에틸 4 - 아미노술포닐 - 2, 2 - 디에틸부틸레이트를 사용하여 참고예 31 에서와 같이 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 79 ∼ 80℃
C8H19NO3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 45.91 ; H, 9.15 ; N, 6.69
실측치 (%) : C, 46.00 ; H, 9.20 ; N, 6.69
NMR (CDCl3)δ: 0.74 (6H, t, J=7.4Hz), 1.58 (4H, q, J=7.4Hz), 1.50 ∼ 1.66 (2H, m), 2.83 ∼ 2.97 (2H, m), 3.11 (2H, s), 6.71 (2H, bs)
참고예 34
5 - 히드록시 - 4, 4 - 디에틸 - 1 - 펜탄술폰아미드의 제조
참고예 29 에서 수득한 에틸 5 - 아미노술포닐 - 2, 2 - 디에틸발레레이트를 사용하여 참고예 31 에서와 같이 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.79 (6H, t, J=7.6Hz), 1.14 ∼ 1.45 (6H, m), 1.70 ∼ 1.89 (2H, m), 2.05 (1H, s), 3.12 (2H, t, J=7.6Hz), 3.39 (2H, s), 5.18 (2H, bs)
참고예 35
6 - 히드록시 - 5, 5 - 디에틸 - 1 - 헥산술폰아미드의 제조
참고예 30 에서 수득한 에틸 6 - 아미노술포닐 - 2, 2 - 디에틸헥사노에이트를 사용하여 참고예 31 에서와 같이 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 64 ∼ 65℃
C10H23NO3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 50.60, H, 9.77 ; N, 5.90
실측치 (%) : C, 50.90, H, 9.58 ; N, 6.15
NMR (CDCl3)δ: 0.78 (6H, t, J=7.2Hz), 1.15 ∼ 1.49 (4H, m), 1.23 (4H, q, J=7.2Hz), 1.67 (1H, s), 1.85 (2H, m), 3.15 (2H, t, J=4.6Hz), 3.35 (2H, s), 4.90 (2H, bs)
참고예 36
4 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2, 2 - 디에틸 - 1 - 부탄올의 제조
30 ml 의 톨루엔중에 용해된 참고예 33 에서 수득한 2.0 g 의 4 - 히드록시 - 3, 3 - 디에틸 - 1 - 부탄술폰아미드 용액에 1.2 g 의 N, N - 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 가하고 혼합물을 90℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 그후 용매는 감압하에서 증류 제거한다. 잔류물은 실리카겔 (70 g) 컬럼 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트 - 클로로포름 - 메탄올 (20 : 20 : 1) 로 용리를 수행하여 오일로서 2.43 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.81 (6H, t, J=7.4Hz), 1.15 ∼ 1.38 (4H, m), 1.68 ∼ 1.80 (2H, m), 1.96 (1H, bs), 2.96 ∼ 3.07 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.36 (2H, s), 8.05 (1H, s)
참고예 37
5 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2, 2 - 디에틸 - 1 - 펜탄올의 제조
참고예 34 에서 수득한 5 - 히드록시 - 4, 4 - 디에틸 - 1 - 펜탄술폰아미드를 사용하여 참고예 36 에서와 같이 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 87 ∼ 88℃
C12H26N2O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 51.77 ; H, 9.41 ; N, 10.06
실측치 (%) : C, 51.75 ; H, 9.47 ; N, 10.09
NMR (CDCl3)δ: 0.78 (6H, t, J=7.4Hz), 1.18 ∼ 1.41 (6H, m), 1.64 (1H, s), 1.70 ∼ 1.85 (2H, m), 2.99 (2H, t, J=7.6Hz), 3.04 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.37 (2H, s), 8.04 (1H, s)
참고예 38
2 - 이소프로필 - 1, 3 - 프로판디올의 제조
테트라히드로푸란에 현탁된 4.17 g 의 수소화 알루미늄 리튬 현탁액에 빙냉 교반하면서 15 g 의 디에틸 이소프로필 말로네이트를 적가한다. 적가후, 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반하고 그후 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 과량의 시약의 분해를 위해서 수성 테트라히드로푸란을 가한다. 그후 혼합물은 6 N - 염산으로 중화하고 불용물은 여거한다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물은 물로 세척 및 건조 (MgSO4) 한다. 그후 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표제 화합물 7.47 g 을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.92 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.49 ∼ 1.65 (1H, m), 1.66 ∼ 1.86 (1H, m), 2.32 (2H, bs), 3.72 ∼ 3.93 (4H, m)
참고예 39
2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 1, 3 - 프로판디올의 제조
디에틸 2 - 에틸 - 2 - 메틸말로네이트를 사용하여, 참고예 38 과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
b.p. 78 ∼ 81℃/0.3 mmHg
NMR (CDCl3)δ: 0.81 (3H, s), 0.87 (3H, t, J=7.2Hz), 1.38 (2H, q, J=7.2Hz), 2.48 (2H, bs), 3.54 (4H, s)
참고예 40
3 - 브로모 - 2 - 이소프로필 - 1 - 프로판올의 제조
150 ml 의 디클로로메탄에 참고예 38 에서 수득한 11.8 g 의 2 - 이소프로필 - 1, 3 - 프로판디올을 용해한 후 26 g 의 트리페닐포스핀을 가한다. 그 후, 빙냉하면서 17.8 g 의 N - 브로모숙신이미드를 조금씩 가한다. 이 반응 혼합물을 빙냉하에서 30 분간 교반한 후, 실온에서 1 시간 교반한다. 그후 반응 혼합물을 감압 농축한다. 잔류물은 실리카겔 (100 g) 컬럼 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트 - 헥산 (3 : 7) 로 용리를 수행하여 무색 오일로서 11.87 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.94 (3H, s), 0.98 (3H, s), 1.40 ∼ 1.69 (2H, m), 1.71 ∼ 1.93 (1H, m), 3.61 ∼ 3.92 (4H, m)
참고예 41
3 - 브로모 - 2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 1 - 프로판올의 제조
참고예 39 에서 수득한 2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 1, 3 - 프로판디올을 사용하여, 참고예 40 에서와 같이 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.87 (3H, t, J=7.4Hz), 0.96 (3H, s), 1.40 (2H, q, J=7.4Hz), 1.53 (1H, bs), 3.40 (2H, s), 3.48 (2H, s)
참고예 42
3 - 아세톡시 - 2 - 이소프로필 - 1 - 프로판티오시아네이트의 제조
22 g 의 3 - 브로모 - 2 - 이소프로폭시 - 1 - 프로판올, 16.5 g 의 포타슘 티오시아네이트 및 100 ml 의 디메틸포름아미드 혼합물 100℃ 에서 15 시간 동안 교반한다. 냉각후, 200 ml 의 디에틸 에테르 및 200 ml 의 물을 반응 혼합물에 가하고 유기층을 분리한다. 수성층은 150 ml 의 디에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척 및 건조한다. 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 17.4 g 의 아세트산 무수물 및 18.3 g 의 피리딘을 가하고 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 그 후 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물은 실리카 겔 (200 g) 컬럼 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트 - 헥산 (1 : 5) 로 용리를 수행하여 무색 오일로서 14.07 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.97 (3H, d, J=7.3Hz), 1.01 (3H, d, J=7.3Hz), 1.84 ∼ 2.05 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.97 ∼ 3.24 (2H, m), 4.03 ∼ 4.35 (2H, m)
참고예 43
3 - 아세톡시 - 2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 1 - 프로판 티오시아네이트의 제조
3 - 브로모 - 2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 1 - 프로판올을 사용하여 참고예 42 와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 1.03 (3H, s), 1.46 (2H, q, J=7.4Hz), 2.09 (3H, s), 3.07 (2H, s), 3.94 (2H, s)
참고예 44
3 - 아세톡시 - 2 - 이소프로필 - 1 - 프로판술폰아미드의 제조
50 ml 의 아세트산 및 50 ml 의 물 혼합물에 10 g 의 3 - 아세톡시 - 2 - 이소프로필 - 1 - 프로판 티오시아네이트를 용해하고 용액을 격렬하게 교반 하면서, 염소 가스를 실온에서 2 시간 동안 용액을 통해 버블링시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물은 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척 및 건조한다. 그후 용매는 감압하에 증류 제거한다. 잔류물은 100 ml 의 디클로로메탄에 용해하고, 냉각하면서, 반응 온도를 15℃ 미만으로 조절하고 암모니아 가스를 30 분 동안 용액을 통해 버블링시킨다. 석출물을 여거한 후, 여액을 농축한다. 잔류물은 실리카 겔 (100 g) 컬럼 크로마토그래피 하고 메탄올 - 클로로포름 (1 : 20) 으로 용리를 수행하여 오일로서 표제 화합물 7.9 g 을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.96 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.89 ∼ 2.07 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.17 ∼ 2.32 (1H, m), 3.11 ∼ 3.19 (2H, m), 4.21 ∼ 4.29 (2H, m), 4.87 (2H, bs)
참고예 45
3 - 아세톡시 - 2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 1 - 프로판술폰아미드의 제조
3 - 아세톡시 - 2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 1 - 프로판티오시아네이트를 사용하여 참고예 44 에서와 같이 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 1.16 (3H, s), 1.57 (2H, q, J=7.4Hz), 2.09 (3H, s), 3.24 (2H, dd, J=2.5Hz 및 4.9Hz), 4.08 (2H, s), 4.86 (2H, bs)
참고예 46
3 - 히드록시 - 2 - 이소프로필 - 1 - 프로판술폰아미드의 제조
50 ml 의 메탄올에 7.0 g 의 3 - 아세톡시 - 2 - 이소프로필 - 1 - 프로판술폰아미드를 용해시키고, 용액을 실온에서 교반하면서, 6.5 g 의 28 w/w % 소듐 메톡시드를 가하고 30 분간 반응시킨다. 반응 혼합물을 그후 농축 건조한다. 잔류물은 실리카 겔 (100 g) 컬럼 크로마토그래피하고 클로로포름 - 메탄올 (9 : 1) 로 용리를 수행하여 4.4 g 의 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 83 ∼ 84℃
C6H15NO3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 39.67 ; H, 8.34 ; N, 7.73
실측치 (%) : C, 39.72 ; H, 8.36 ; N, 7.78
NMR (d6-DMSO)δ: 0.87 (3H, d, J=7.0Hz), 0.87 (3H, d, J=7.0Hz), 1.79 ∼ 2.09 (2H, m), 2.85 ∼ 2.95 (2H, m), 3.43 ∼ 3.59 (2H, m), 4.55 (1H, bs), 6.77 (2H, bs)
참고예 47
3 - 히드록시 - 2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 1 - 프로판술폰아미드의 제조
3 - 아세톡시 - 2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 1 - 프로판술폰아미드를 사용하여 참고예 46 에서와 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 1.07 (3H, s), 1.33 ∼ 1.68 (2H, m), 2.71 (1H, bs), 3.22 (2H, q, J=7.4Hz), 3.61 (2H, s), 5.13 (2H, bs)
참고예 48
에틸 1 - (2 - 클로로에틸) 시클로헥사노에이트의 제조
에틸 시클로헥사노에이트를 사용하여 참고예 1 에서와 같이 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
b.p. 83 ∼ 86℃/0.25 mmHg
NMR (CDCl3)δ: 1.11 ∼ 1.68 (8H, m), 1.27 (3H, t, J=7.2Hz), 2.01 (2H, t, J=6.7Hz), 1.91 ∼ 2.16 (2H, m), 3.45 (2H, t, J=6.7Hz), 4.16 (2H, q, J=7.2hz)
참고예 49
에틸 1 - (2 - 티오시아노에틸) 시클로헥사노에이트의 제조
에틸 1 - (2 - 클로로에틸) 시클로헥사노에이트를 사용하여 참고예 2 와 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
b.p. 118 ∼ 122℃/0.25 mmHg
NMR (CDCl3)δ: 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 1.14 ∼ 1.66 (8H, m), 1.92 ∼ 2.14 (4H, m), 2.80 ∼ 2.90 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.2Hz)
참고예 50
에틸 1 - (2 - 아미노술포닐에틸) 시클로헥사노에이트의 제조
에틸 1 - (2 - 티오시아노에틸) 시클로헥사노에이트를 사용하여 참고예 3 과 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16 ∼ 1.71 (10H, m), 1.94 ∼ 2.14 (2H, m), 2.98 ∼ 3.13 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.0Hz), 4.69 (2H, bs)
참고예 51
4 - 히드록시 - 3, 3 - 펜타메틸렌 - 1 - 부탄술폰아미드의 제조
에틸 1 - (2 - 아미노술포닐에틸) 시클로헥사노에이트를 사용하여 참고예 4 와 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 1.19 ∼ 1.56 (10H, m), 1.82 ∼ 1.97 (2H, m), 2.05 (1H, s), 3.06 ∼ 3.22 (2H, m), 3.43 (2H, s), 5.27 (2H, bs)
참고예 52
3 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2 - 이소프로필 - 1 - 프로판올의 제조
3 - 히드록시 - 2 - 이소프로필 - 1 - 프로판술폰아미드를 사용하여 참고예 5 와 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.91 (3H, d, J=6.6Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6Hz), 1.64 (1H, bs), 1.82 ∼ 2.11 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.11 (2H, d, J=6.6Hz), 3.15 (3H, s), 3.63 ∼ 3.93 (2H, m), 8.06 (1H, s)
참고예 53
3 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 1 - 프로판올의 제조
3 - 히드록시 - 2 - 에틸 - 2 - 메틸 - 1 - 프로판술폰아미드를 사용하여 참고예 5 와 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 0.88 (3H, t, J=7.4Hz), 1.05 (3H, s), 1.32 ∼ 1.73 (2H, m), 3.04 (2H, q, J=7.4Hz), 3.05 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.56 ∼ 3.69 (2H, m), 8.05 (1H, s)
참고예 54
4 - (N, N - 디메틸아미노메틸렌) 아미노술포닐 - 2, 2 - 펜타메틸렌 - 1 - 부탄올의 제조
4 - 히드록시 - 3, 3 - 펜타메틸렌 - 1 - 부탄술폰아미드를 사용하여 참고예 5 와 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 1.22 ∼ 1.54 (10H, m), 1.80 ∼ 1.94 (4H, m), 3.05 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.41 (2H, s), 8.05 (1H, s)
참고예 55
N, N - 디메틸 - 3 - 히드록시프로판 - 1 - 술폰아미드의 제조
3 - 아세톡시프로판 - 1 - 술포닐 클로라이드 및 디메틸아민 히드로클로라이드를 사용하여 참고예 44 및 46 과 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (CDCl3)δ: 1.91 (1H, bs), 2.0 ∼ 2.2 (2H, m), 2.89 (6H, s), 3.0 ∼ 3.2 (2H, m), 3.7 ∼ 3.9 (2H, m)
참고예 56
3 - (1 - 메틸 - 4 - 피페라지닐술포닐) - 1 - 프로판올의 제조
3 - 아세톡시프로판 - 1 - 술포닐 클로라이드 및 1 - 메틸피페라진을 사용하여 참고예 44 및 46 과 동일하게 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
m.p. 90 ∼ 93℃
C8H18N2O3S 의 원소분석 :
계산치 (%) : C, 43.22 ; H, 8.16 ; N, 12.60
실측치 (%) : C, 43.01 ; H, 8.20 ; N, 12.53
제제예 1
(1) 실시예 1 의 화합물 10.0 mg
(2) 락토스 60.0 mg
(3) 옥수수 전분 35.0 mg
(4) 젤라틴 3.0 mg
(5) 스테아르산 마그네슘 2.0 mg
0.03 ml 의 10 % 젤라틴 수용액 (젤라틴으로 3.0 mg) 을 사용하여, 10.0 mg 의 실시예 1 화합물, 60.0 mg 의 락토스 및 35.0 mg 의 옥수수 전분 혼합물을 1 mm - 메쉬 체를 통과시켜 과립화하고, 40℃ 에서 건조한 후 다시 체질한다. 얻은 과립을 2.0 mg 의 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 혼합물은 압축 성형한다. 수득한 중심 정제를 슈크로스, 티타늄디옥시드, 탈크 및 아라비아 검을 함유하는 수성 현탁액으로 슈가 피복한다. 이와같이 피복된 정제는 밀랍으로 광택을 내어 피복 정제를 수득한다.
제제예 2
(1) 실시예 1 의 화합물 10.0 mg
(2) 락토스 70.0 mg
(3) 옥수수 전분 50.0 mg
(4) 가용성 전분 7.0 mg
(5) 스테아르산 마그네슘 3.0 mg
가용성 전분 수용액 0.07 ml (가용성 전분으로 7.0 mg) 을 사용하여 실시예 1 의 화합물 및 3.0 mg 의 스테아르산 마그네슘 혼합물을 과립화하고 건조한 후 70.0 g 의 락토스 및 50.0 mg 의 옥수수전분과 혼합한다. 혼합물을 압축 성형하여 정제를 제공한다.
제제예 3
(1) 실시예 1 의 화합물 5.0 mg
(2) 염화 나트륨 20.0 mg
(3) 증류수 2 ml
첫째로, 실시예 1 에서 수득한 화합물 5.0 mg 과 염화 나트륨 20.0 mg 을 증류수에 용해시키고 용액은 물로 희석하여 2.0 ml 가 되게한다. 용액을 여과하고 2 ml - 앰풀에 무균적으로 충진한다. 앰풀을 살균 및 밀봉하여 주사용 용액을 수득한다.
시험예
본 발명에 따른 화합물 [I] 또는 그의 염에 대한 약리학적 시험 결과를 하기에 나타낸다.
[혈소판 활성화 인자 (platelet activating factor, PAF) 유발 기니 피그 기관지 협착 효과]
수 하틀레이계 (Hartley) 기니피그 (체중 약 500 g) 을 사용한다. 기니 피그에 PAF 1 ㎍/kg 정맥 투여로 유발된 기관지 협착을 콘제트 - 로에슬러 (Konzett - Roessler) 법을 사용하여 측정한다. 기니피그를 우레탄 (1.5 g/kg 정맥주사) 마취하에서 배위 (dorsal position) 고정한 후 기관 절개를 수행하고 기관은 캐뉼러를 통해 호흡기계에 연결한다. 기관 캐뉼러의 측면 가지를 변환기 (모델 7020, Ugobasile)에 연결한다. 1 회 송기량 (the volume of air per feed) 3 ∼ 7 ml, 송기 횟수 70/분, 폐 부하압 10 cm H2O 로 하고, 과량의 공기는 변환기를 통해 렉티그래프 (rectigraph Recte - Hori - 8s, San - ei Sokki) 상에 기록한다. 갈라민 투여 (1 mg/kg 정맥주사) 후, 생리 염수에 용해한 PAF 1 ㎍/kg 을 경정맥 캐뉼러를 통해 투여하고 유발된 기관지 협착을 15 분 동안 기록한다. 5 % 아라비아검 용액에 현탁된 약을 PAF 처리 한시간 전에 30 mg/kg 또는 10 mg/kg 의 양으로 경구 투여한다. 결과를 하기표 1 에 나타낸다.
[표 1]
상기 표 1 로 부터 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염은 우수한 항 PAF (혈소판 활성화 인자) 작용을 갖는 것이 명백했다.
[류코트리엔 C4(leukotriene C4, LTC4) 유발 기니 피그의 기관지 협착]
수 할트레이계 기니 피그 (체중 약 500 g) 을 사용한다. 기니 피그에 LTC420 ㎍/kg 정맥투여로 유발된 기관지 협착을 콘제트 - 로에슬러법을 사용하여 측정한다. 기니 피그를 우레탄 (1.5 g/kg 정맥주사) 마취하에서 배위 고정 시킨 후 기관 절개를 수행하고 기관은 캐뉼러를 통해 호흡기계에 연결한다. 기관 캐뉼러의 측면 가지를 변환기 (모델 7020, Ugobasile) 에 연결한다. 1 회 송기량 3 ∼ 7 ml, 송기 횟수 70/분, 폐 부하압 10 cm H2O 로 하고, 과량의 공기는 변환기를 통해 렉티 그래프 (Recte - Hori - 8s, San - ei Sokki) 상에 기록한다. 갈라민 투여 (1 mg/kg 정맥주사) 후, 생리 염수에 용해된 LTC4, 20 ㎍/kg 을 경정맥 캐뉼러를 통해 투여하고 유발된 기관지 협착을 15 분 동안 기록한다. 5 % 아라비아 검 용액에 현탁된 약을 LTC4처리 한시간 전에 경구 투여 한다. 결과를 하기표 2 에 나타낸다.
[표 2]
상기 표 2 로 부터 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염은 우수한 항 LTC4(류코트리엔 C4) 작용을 갖는 것이 명백했다.
[엔도텔린 - 1 (endothelin - 1, ET - 1 ) 유발 기니 피그의 기관지 협착]
수 할트레이계 기니피그 (체중 약 500 g) 을 사용한다. 기니피그에 ET - 1, 5 ㎍/kg 정맥 주사로 유발된 기관지 협착을 콘제트 - 로에슬러법을 사용하여 측정한다. 기니피그를 우레탄 (1.5 g/kg 정맥주사) 마취하에서 배위 고정 시킨후 기관 절개를 수행하고 기관은 캐뉼러를 통해 호흡기계에 연결한다. 기관 캐뉼러의 측면 가지를 변환기 (모델 7020, Ugobasile) 에 연결한다. 1 회 송기량 3 ∼ 7 ml, 송기 횟수 70/분, 폐 부하압 10 cm H2O 로 하고, 과량의 공기는 변환기를 통해 렉티그래프 (Recte - Hori - 8s, San - ei Sokki) 상에 기록한다. 갈라민 투여 (1 mg/kg 정맥주사) 후, 생리 염수에 용해한 ET - 1, 5 ㎍/kg 을 경정맥 캐뉼러를 통해 투여하고 유발된 기관지 협착을 15 분 동안 기록한다. 5 % 아라비아 검 용액에 현탁된 약을 ET - 1 처리 한시간 전에 경구 투여한다. 결과를 하기 표 3 에 나타낸다.
[표 3]
** p < 0.01 vs 대조
상기 표 3 으로부터 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염은 우수한 항 ET - 1 (엔도텔린 - 1) 작용을 갖는 것이 명백했다.

Claims (41)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염 :
    [식 중, (i) R1은 수소원자이거나 ; 히드록시, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노 - 또는 디 - C1∼6알킬아미노, C1∼6알콕시, C1∼6알킬카르보닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 4 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1∼6알킬기; 또는 할로겐 원자를 의미하고 ;
    (ii) R2및 R3는 각기 수소원자이거나, 또는 히드록시, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노 - 또는 디 - C1∼6알킬아미노, C1∼6알콕시, C1∼6알킬카르보닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 4 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1∼6알킬기를 의미하거나, 또는 R2및 R3는 인접한 -C=C- 기와 함께 5- ∼ 7- 원 고리를 형성할 수 있으며 ;
    (iii) X 는 산소원자 또는 S(O)p (p 는 0 ∼ 2 의 정수를 의미한다.)
    를 의미하고 ;
    (iv) Y 는 식
    (R4및 R5는 각기 수소원자이거나, 또는 히드록시, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노 - 또는 디 - C1∼6알킬아미노, C1∼6알콕시, C1∼6알킬카르보닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 4 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1∼6알킬기를 의미한다.) ; 또는, C1∼6알킬기 (히드록시, 아미노, 모노 - 또는 디 - C1∼6알킬아미노, C1∼6알콕시, C1∼6알킬카르보닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 4 개의 치환체로 치환될 수 있다), 아미노 (C1∼6알킬기, C1∼6아실기 또는 5- ∼ 7- 원 환상 아민으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 2 개의 치환체로 치환될 수 있다), 아세트아미드, 히드록시, 카르복실, 니트로, C1∼6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 5 치환체로 치환될 수 있는 3- ∼ 7- 원 동소환 또는 복소환 고리에서 유도된 2 가기를 의미하며 ;
    (v) R6및 R7은 각기 수소원자이거나 ; 히드록시, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노 - 또는 디 - C1∼6알킬아미노, C1∼6알콕시, C1∼6알킬카르보닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 4 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1∼6알킬기; 히드록시, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노 - 또는 디 - C1∼6알킬 아미노, C1∼6알콕시, C1∼6알킬카르보닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 4 개의 치환체로 치환될 수 있는 C3∼6시클로알킬기 ; 또는 C1∼6알킬기 (히드록시, 아미노, 모노 - 또는 디 - C1∼6알킬아미노, C1∼6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 4 개의 치환체로 치환될 수 있다), 아미노 (C1∼6알킬기 또는 5- ∼ 7- 원 환상 아민으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 2 개의 치환체로 치환될 수 있다), 아세트아미드, 히드록시, 카르복실, 니트로, C1∼6알콕시, C1∼6알킬카르보닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 5 개의 치환체로 치환될 수 있는 C6∼14아릴기를 의미하거나, 또는 R6및 R7은 인접한 질소원자와 함께 C1∼6알킬기 (히드록시, 아미노, 모노 - 또는 디 - C1∼6알킬아미노, C1∼6알콕시, C1∼6알킬카르보닐옥시 및 할로겐 으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 4 개의 치환체로 치환될 수 있다), 아미노 (C1∼6알킬기, C1∼6아실기 또는 5- ∼ 7- 원 환상 아민으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 2 개의 치환체로 치환될 수 있다), 아세트아미드, 히드록시, 카르복실, 니트로, C1∼6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 5 치환체로 치환될 수 있는 질소 함유 복소환기를 형성할 수 있고 ;
    (vi) m 은 0 ∼ 4 의 정수를 의미하며 ;
    (vii) n 은 0 ∼ 4 의 정수를 의미한다.].
  2. 제 1 항에 있어서, 5- ∼ 7- 원 고리가 C5∼7시클로알켄, 벤젠, 피롤, 피리딘 또는 피페리딘인 화 및 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 3- ∼ 7- 원 동소환 고리로부터 유도된 2 가기가 하기 식 :
  4. 제 1 항에 있어서, 3- ∼ 7- 원 복소환 고리로 부터 유도된 2 가기가 하기 식 :
  5. 제 1 항에 있어서, 질소-함유 복소환기가 하기 식 :
    의 기를 의미하는 화합물 및 그의 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R1은 수소원자 또는 C1∼3알킬기를 의미하는 화합물 및 그의 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R2및 R3가 각기 수소원자, C1∼3알킬기, 또는 인접한 -C=C- 와 함께 시클로헥센 또는 벤젠을 형성하는 화합물 및 그의 염.
  8. 제 1 항에 있어서, Y 는 식 :
    (R4및 R5는 각기 수소원자이거나, 또는 히드록시, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노 - 또는 디 - C1∼6알킬아미노, C1∼6알콕시, C1∼6알킬카르보닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 4 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1∼3알킬기를 의미한다), 또는 하기 식
    의 기를 의미하는 화합물 및 그의 염.
  9. 제 1 항에 있어서, R6및 R7은 각기 수소원자 또는 C1∼3알킬기를 의미하는 화합물 및 그의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, X 는 산소원자를 의미하는 화합물 및 그의 염.
  11. 제 1 항에 있어서, R1, R2및 R3는 각기 수소원자 또는 C1∼3알킬기를 의미하고 ; Y 는 식:
    (R4"및 R5"는 각기 수소원자 또는 C1∼3알킬기를 의미한다), 또는 하기 식
    의 기를 의미하며 ; R6및 R7은 각기 수소원자 또는 C1∼3알킬기, 또는 인접한 질소원자와 함께, C1∼6알킬기 (히드록시, 아미노, 모노 - 또는 디 - C1∼6알킬아미노, C1∼6알콕시, C1∼6알킬카르보닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 4 개의 치환체로 치환될 수 있다), 아미노 (C1∼6알킬기, C1∼6아실기 또는 5- ∼ 7- 원 환상 아민으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 2 개의 치환체로 치환될 수 있다), 이세트아미드, 히드록시, 카르복실, 니트로, C1∼6알콕시, C1∼6알킬카르보닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 5 치환체로 치환될 수 있는 하기 식 :
    의 기를 형성하고 ; X 는 산소 또는 황원자를 의미하고 ; m 은 1 ∼ 3 의 정수를 의미하고 ; n 은 1 ∼ 4 의 정수를 의미하는 화합물 및 그의 염.
  12. 제 1 항에 있어서, R1, R2및 R3는 독립적으로 수소원자 또는 C1∼3알킬기를 의미하고 ; Y 는 식
    (R4"및 R5"는 각기 수소원자 또는 C1∼3알킬기를 의미한다), 또는 하기 식:
    의 기를 의미하며 ; R6및 R7은 각기 수소원자 또는 C1∼3알킬기를 의미하며 ; X 는 산소원자를 의미하고 ; m 은 1 ∼ 3 의 정수를 의미하며 ; n 은 1 ∼ 4 의 정수를 의미하는 화합물 및 그의 염.
  13. 제 1 항에 있어서, R1및 R2는 모두 수소원자이며 ; R3은 C1∼3알킬기이고 ; Y 는 식 :
    (R4"및 R5"는 C1∼3알킬기를 의미한다), 또는 하기 식:
    의 기를 의미하며 ; R6및 R7은 모두 수소원자이며 ; X 는 산소원자를 의미하고 ; m 은 1 이며 ; n 은 1 ∼ 4 의 정수인 화합물 및 그의 염.
  14. 제 1 항에 있어서, R1,R2,R3,R4,R5,R6및 R7은 각기 수소원자 또는 C1∼3알킬기를 의미하고 ; X 는 산소원자를 의미하며 ; m 은 1 이고 ; n 은 1 ∼ 4 의 정수인 화합물 및 그의 염.
  15. 제 1 항에 있어서, R1,R2,R3,R4및 R5는 각기 수소원자 또는 C1∼3알킬기를 의미하고 ; 및
    는 C1∼6알킬기 (히드록시, 아미노, 모노 - 또는 디 - C1∼6알킬아미노, C1∼6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 4 개의 치환체로 치환될 수 있다), 아미노 (C1∼6알킬기, C1∼6아실기 또는 5- ∼ 7- 원 환상 아민으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 2 개의 치환체로 치환될 수 있다), 아세트아미드, 히드록시, 카르복실, 니트로, C1∼6알콕시, C1∼6알킬카르보닐옥시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 ∼ 5 치환체로 치환될 수 있는 하기 식 :
    의 기를 의미하는 화합물 및 그의 염.
  16. 제 1 항에 있어서, R1,R2,R3,R4,R5,R6및 R7은 수소원자를 의미하고 ; X 는 황원자를 의미하며 ; m 및 n 은 모두 1 인 화합물 및 그의 염.
  17. 제 1 항에 있어서, 6 - (2, 2 - 디에틸 - 3 - 술파모일 - 1 - 프로폭시) - 7 - 메틸 [1,2,4] 트리아졸로 [1,5-b] 피리다진인 화합물 및 그의 염.
  18. 제 1 항에 있어서, 6 - (2, 2 - 디에틸 - 6 - 술파모일 - 1 - 헥실옥시) - 7 - 메틸 [1,2,4] 트리아졸로 [1,5-b] 피리다진인 화합물 및 그의 염.
  19. 제 1 항에 있어서, 6 - (2, 2 - 디에틸 - 5 - 술파모일 - 1 - 펜틸옥시) - 7 - 메틸 [1,2,4] 트리아졸로 [1,5-b] 피리다진인 화합물 및 그의 염.
  20. 제 1 항에 있어서, 6 - (2, 2 - 디에틸 - 4 - 술파모일 - 1 - 부톡시) - 7 - 메틸 [1,2,4] 트리아졸로 [1,5-b] 피리다진인 화합물 및 그의 염.
  21. 하기 일반식 [II] 의 화합물 또는 그의 염과 하기 일반식 [III] 의 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 것을 포함하는 제 1 항 기재 화합물 [I] 의 제조방법:
    [식중, Z1은 반응성기를 의미하며 ; Z2는 Z1과 반응시 이탈하는 기를 의미하고, X, Y, R1, R2, R3, R6, R7, m 및 n 은 제 1 항에서 정의한 것과 동일하다.].
  22. 하기 일반식 [IV] 의 화합물 또는 그의 염과 하기 일반식 [V] 의 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 것을 포함하는 제 1 항 기재 화합물[I] 의 제조방법:
    [식중, Z1은 반응성기를 의미하며 ; Z2는 Z1과 반응시 이탈하는 기를 의미하고 ; X, Y, R1, R2, R3, R6, R7, m 및 n 은 제 1 항에서 정의한 것과 동일하다.].
  23. 하기 일반식 [VI] 의 화합물 또는 그의 염과 하기 일반식 [VII] 의 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 것을 포함하는 제 1 항 기재 화합물 [I] 의 제조방법:
    [식중, W 은 이탈기를 의미하며 ; X, Y, R1, R2, R3, R6, R7, m 및 n 은 제 1 항에서 정의한 것과 동일하다.].
  24. 제 1 항 기재의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 항천식 조성물.
  25. 하기식 [VI] 의 화합물 또는 그의 염:
    [식중, W 는 이탈기를 의미하며 ; R1, R2, R3, X, Y, m 및 n 은 제 1 항에서 정의한 것과 동일하다.].
  26. 제 1 항에서 청구한 화합물의 유효량 및 생리적으로 수용가능한 담체를 함유하는 항천식 조성물.
  27. 제 1 항 기재의 화합물의 유효량 및 생리적으로 수용 가능한 담체를 함유하는 항 PAF 조성물.
  28. 제 1 항 기재의 화합물의 유효량 및 생리적으로 수용 가능한 담체를 함유하는 기관지 협착 억제제.
  29. 제 24 항에 있어서, 정제인 것을 특징으로 하는 항천식 조성물.
  30. 제 26 항에 있어서, 정제인 것을 특징으로 하는 항천식 조성물.
  31. 제 27 항에 있어서, 정제인 것을 특징으로 하는 항PAF 조성물.
  32. 제 28 항에 있어서, 정제인 것을 특징으로 하는 기관지 협착 억제제.
  33. 제 24 항에 있어서, 흡인제인 것을 특징으로 하는 항천식 조성물.
  34. 제 26 항에 있어서, 흡인제인 것을 특징으로 하는 항천식 조성물.
  35. 제 27 항에 있어서, 흡인제인 것을 특징으로 하는 항PAF 조성물.
  36. 제 28 항에 있어서, 흡인제인 것을 특징으로 하는 기관지 협착 억제제.
  37. 제 24 항에 있어서, 세립제인 것을 특징으로 하는 항천식 조성물.
  38. 제 26 항에 있어서, 세립제인 것을 특징으로 하는 항천식 조성물.
  39. 제 27 항에 있어서, 세립제인 것을 특징으로 하는 항PAF 조성물.
  40. 제 28 항에 있어서, 세립제인 것을 특징으로 하는 기관지 협착 억제제.
  41. 제 1 항에 있어서, R1은 수소원자, C1∼6알킬기 또는 할로겐 원자를 의미하고 ; R2및 R3는 각기 수소원자 또는 C1∼6알킬기를 의미하거나, 또는 R2및 R3는 인접한 -C=C- 기와 함께 5- ∼ 7- 원 고리를 형성할 수 있으며 ; X 는 산소원자 또는 S(O)p (p 는 0 ∼ 2 의 정수를 의미한다.) 를 의미하고 ; Y 는 식:
    (R4및 R5는 각기 수소원자 또는 C1∼6알킬기를 의미한다.) 또는 3- ∼ 7- 원 동소환 또는 복소환 고리에서 유도된 2 가기를 의미하며 ; R6및 R7은 각기 수소원자, C3∼6시클로알킬기 또는 C6∼14아릴기를 의미하거나, 또는 R6및 R7은 인접한 질소원자와 함께 질소 함유 복소환기를 형성할 수 있고 ; m 은 0 ∼ 4 의 정수를 의미하며 ; n 은 0 ∼ 4 의 정수를 의미한다.].
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