JP2003505390A

JP2003505390A - 抗炎症薬用のピロリジンのオキソ及びヒドロキシ誘導体、並びにその使用方法

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Publication number: JP2003505390A
Application number: JP2001511451A
Authority: JP
Inventors: ラウファー，ステファン; ネヘル，カローラ; ストリーゲル，ハンス−ギュンター
Original assignee: メルクル・ゲーエムベーハー
Priority date: 1999-11-23
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2003-02-12
Also published as: WO2001005792A1; EP1232158B1; DE59908677D1; KR100632331B1; EP1232158A1; CA2391871A1; EP1398315B1; MXPA02005080A; HK1047095A1; SK286332B6; PL199752B1; EP1398315A1; AU1776400A; CA2391871C; DK1232158T3; SK6762002A3; AU768525B2; WO2001005792A9; HK1047095B; HUP0204336A2

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Iの化合物に関する、【化１４】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、抗炎症薬用のピロリジンのオキソ及びヒドロキシ誘導体、これらの
化合物を含む薬学調合品及び薬学におけるその使用方法に関する。

【０００２】５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）並びにシクロオキシゲナーゼ１及び２（Ｃ
ｏｘ−１及びＣｏｘ−２）を抑制する、薬理学的に作用のあるピロリジン化合物
は既に周知である。例えば、抗炎症薬作用を有するピロリジン化合物は、Ａｒｃ
ｈ．Ｐｈａｒｍ．３１９，２３１−２３４（１９８６）；３１８，６６１−６６
３（１９８５）；３１８，６６３−６６４（１９８５）；３１９，５００−５０
５（１９８６）；３１９，７４９−７５５（１９８６）；３２７，５０９−５１
４（１９９４）；３３０，３０７−３１２（１９８７）；並びにＪ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．１９８７，３０，８２０−８２３及び１９９４，３７，１８９４−１８
９７に記載されている。このタイプの最も有望な化合物は、６−（４−クロロフ
ェニル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロプロピル−［１，２−ａ］ピロール
化合物ＭＬ３０００であり、ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ、１９９５
，２０（１０）：１００７−１００９を参照されたい。これは、ロイコトリエン
、トロンボキサン及びプロスタグランジンの放出を抑制する。ロイコトリエン及
びプロスタグランジンの生成に対する抑制作用はこの構造の中でバランスされて
いて、ロイコトリエンの生成の増加に伴ってシクロオキシゲナーゼが１及び２（
Ｃｏｘ−１及びＣｏｘ−２）に対する純粋な抑制作用の有害な影響はここでは観
察されない。これは全ての調合物ではピロリジン構造の１の位置は置換されてい
ない。

【０００３】別のピロリジン化合物が、米国特許第５，２６０，４５１号並びにＷＯ９５／
３２９７０；ＷＯ９５／３２９７１；ＷＯ９５／３２９７２に記載されていて、
これらの化合物は次の構造式を有する。

【０００４】

【化２】

【０００５】縮合ジアリールピロール構造要素及び第三酸性基Ｒ３は全ての化合物に共通であ
る。これらの化合物は、高度の親油性、優れた生体内利用効率及び中程度の半減
期を特徴とする。

【０００６】ＷＯ９５／３２９７０及びＷＯ９５／３２９７１の概略的な開示によると、Ｘ
はカルボニル基であることが可能である。しかしながら、このタイプの化合物は
、前述のＷＯ公開物及び米国特許第５，２６０，４５１号に記載されているプロ
セスによって調製することは出来ない。

【０００７】米国特許第３，７０５，９０５号は、次式の化合物を開示している。

【０００８】

【化３】

【０００９】式中、Ｘはメチレン、α−又はβ−ヒドロキシエチレン又はカルボニルであり、
Ｒはヒドロキシメチル基又はホルミル基である。これらの化合物は抗ウイルス性
、抗腫瘍性又は免疫抑制性作用を有する。

【００１０】血栓性障害の治療に対して使用出来る別のピロリジン化合物は米国特許第４，
５４６，１００号及び第４，６８４，６５８号によって開示されている。

【００１１】先行技術と比較して、更に、アラキドン酸カスケードの２種類の重要な酵素系
、即ち５−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ、に高度の均衡のとれた
作用を及ぼす有用な化合物を製造することが本発明の目的であった。

【００１２】驚くことには、この目的は、環骨格のいろいろな位置で、例えばカルボニル基
、ヒドロキシ基又はアルコキシ基のような極性向上基として酸素機能を有するピ
ロリジン化合物によって達成されることが今や発見された。

【００１３】従って、本発明は、式Iのピロリジン化合物、

【００１４】

【化４】

【００１５】式中、Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なってもよく、アリール、又は互いに独
立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２若しくは３個のヘテロ原子を有する芳
香族単環又は二環の複素環式基であり、Ｒ１及びＲ２基は互いに独立して、アル
キル、ハロゲン、ＣＦ_３、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ及びＣＮか
ら選ばれる１、２若しくは３個の基によって必要に応じて置換されることが出来
、及び必要に応じてフェニル又はナフチルに縮合出来る；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯＡｌｋフェニル
、ＣＯＣＯＯＨ、ＣＯＣＯＯアルキル、ＣＨＯ又はＡ−Ｙであり、式中、Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキレン又はＣ_２〜Ｃ_８−アルケニレンであり、
必要に応じてヒドロキシル又はアルコキシにより置換されることが出来る、ＹはＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＰ（ＯＨ）２、テトラ
ゾリル、ＣＯＯアルキル、ＳＯ３アルキル、ＣＨＯ又はＯＨである；ＡｌｋはＣ_１〜Ｃ_４−アルキレンである；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一でも異なってもよく、Ｈ、アルキル、ヒ
ドロキシルアルキル又はアルコキシアルキルである；Ｒ８及びＲ９基のうちの１つの基は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル又
はアルコキシアルキルであり、もう１つの基は、ヒドロキシル、アルコキシ若し
くはアシルオキシであり、又はそれらが結合されている炭素原子と共にカルボニ
ル基である、並びにその光学異性体、生理的に許容可能な塩及び生理的に容易に加水分解可能
なエステルに関する。

【００１６】生理的に許容可能な塩は、本発明の場合、酸付加塩又は塩基付加塩である。酸
付加塩には、塩化水素酸、硫酸若しくはリン酸のような無機酸、又は酒石酸、乳
酸、クエン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸
、グルコン酸等のような有機酸が使用される。

【００１７】塩基付加酸には、式Iの化合物と、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム
のような無機塩基との塩、又はモノ−、ジ−若しくはトリエタノールアミンのよ
うな有機塩基との塩が挙げられる。

【００１８】式Iの化合物の生理的に容易に加水分解可能なエステルは、例えば、アルキル
、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメ
トキシメチルの各エステルである。

【００１９】本発明による化合物が不斉中心を有する場合、ラセミ化合物及び光学異性体（
鏡像異性体、ジアステレオマー）が含まれる。

【００２０】表現“アルキル、アルコキシ等”には、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピ
ル、ｎ−、ｉ−又はｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等
のような直鎖又は分岐アルキル基が挙げられる。

【００２１】別に断りがなければ、“アルキル”はＣ_１〜Ｃ_８−アルキルであり、特にＣ_１〜Ｃ_６−アルキルが好ましく、そしてＣ_１〜Ｃ_４−アルキルが特に好ましい。

【００２２】 “アリール”は好ましくはナフチルであり、特にフェニルが好ましい。

【００２３】表現“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、特にフッ素又は塩
素原子が挙げられる。

【００２４】 “アルキレン”又は“アルケニレン”は、１ないし６又は２ないし６、特に１
ないし４又は２ないし４個の炭素原子を有するのが好ましい直鎖又は分岐アルキ
レン又はアルケニレン基を表す。アルキレン基及び特にメチレン基が好ましい。

【００２５】 “アシル”は、ＲＣＯを表し、式中、Ｒは“アルキル”及び“アリール”の場
合には前記の意味を有するのが好ましい。アセチルが特に好ましい。

【００２６】 “芳香族複素環式基”は、特に５−及び６−員式複素環式基であり、前述のよ
うに置換及び縮合されていることが可能である。例は、チオフェン、ピロール、
イミダゾール、チアゾール、チアジアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキ
サゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、又はキノリン基である。複素
環式基が置換されている場合、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル及びＣ _１〜Ｃ_８−アルコキシから選ばれる、１，２又は３個の置換基が含まれる。チオ
フェン基又はハロゲン基、特に塩素置換された、チオフェン基、フラン基、ピリ
ジン基、ベンゾフラン基又はキノリン基が好ましい。

【００２７】アリール基の置換基は、ハロゲン、特にフッ素又は塩素、及びＣＦ_３から選ば
れるのが好ましい。アリール基がフェニル環の場合、置換基は、ｍ−及び／又は
ｐ−位置にあるのが好ましい。

【００２８】特に好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、フェニル、ハロゲン置換フェニル（１若し
くは２個のハロゲン原子、特に塩素原子による置換）、ヒドロキシ−又はアルコ
キシ置換フェニル（１若しくは２個のヒドロキシ又はアルコキシ基による置換）
、チエニル又はベンゾフラニルである。特に好ましくはＲ１はフェニルであり、
Ｒ２は１若しくは２個のハロゲン原子、特に塩素原子、又は１若しくは２個のヒ
ドロキシ基により置換されているフェニルである。

【００２９】Ｒ３が、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯＡｌｋフェニル、ＣＯＣＯアルキル又はＡ−
Ｙ（式中、Ａ及びＡｌｋは前述の意味を有し、ＹはＣＯＯアルキル、ＳＯ_３アル
キル又はＯＨである）である式Iの化合物は、式Iの薬理学的作用化合物の調製に
使用出来る中間体である。従って、式Iの薬理学的作用化合物は、Ｒ３がＨ、ア
ルキル、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、又はＡ−Ｙ（式中、Ａは前述の意味を有し、ＹはＣ
ＯＯＨ、ＳＯ_３Ｈ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＰＯ（ＯＨ）_２、ＣＨＯ又はテトラゾリ
ルである）である化合物である。

【００３０】好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ又はＡ−Ｙであり、こ
の場合、Ａは必要に応じてＯＨにより置換されているＣ_１〜Ｃ_８−アルキレンで
あり、ＹはＣＯＯＨである。

【００３１】Ｒ６及びＲ７の各基は、Ｈが好ましく、Ｒ４及びＲ５の各基は好ましくはアル
キル、特にメチルである。

【００３２】好ましい実施態様は式Iの化合物であり、式中、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２
は１又は２個のハロゲン、特に塩素原子、及び／又は１又は２個のヒドロキシ基
及び／又はアルコキシ基によって置換されているフェニルである；Ｒ３はＨ、Ｃ
ＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ又はＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨである；Ｒ４ないし
Ｒ９は前述の意味を有する。

【００３３】更なる実施態様は式Iの化合物であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の各
基の少なくとも１つの基はヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の各基の残りは互いに独立して、Ｈ又はアルキルであ
る。好ましくはＲ４はヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルであり、Ｒ５
はＨ又はアルキルであり、及びＲ６及びＲ７の各基は互いに独立して、Ｈ又はア
ルキルである。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は先行のパラグラフで述べた意味を有するの
が好ましい。

【００３４】スキームＡは、ピロリジン母体構造体の骨格及びその誘導体にそのような前記
の極性向上官能基を導入するためのいろいろな方策を示している（Ａ−Ｆ）。

【００３５】スキームＡ

【化５】

【００３６】本発明による化合物は、１の位置での酸化によって調製することが出来る。本
発明で使用出来る出発化合物は、式IIの化合物であり、次の合成スキームIを参
照されたい。式IIの化合物は、前述の先行技術に記載されているプロセスにより
、及び米国特許第５，２６０，４５１号並びにＷＯ９５／３２９７０、ＷＯ９５
／３２９７１及びＷＯ９５／３２９７２に記載されているプロセスにより調製さ
れる。

【００３７】Ｒ３が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯＡｌｋフェニル、ＣＯＣＯＯアル
キル又はＣＨＯである式Iの化合物での調製には、式IIの化合物を四塩化炭素の
ような塩素化溶媒の中で、アゾビスイソブチロニトリルのようなフリーラジカル
開始剤の存在でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と、周知の方法で反応させ
る。反応温度は、例えば７０ないし９０℃で、フリーラジカル反応が進行するよ
うに選ばれる。１モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドを使用すると、１の位置
で臭素化される式IIIの化合物が得られる。更に、これは、アクリレート、例え
ば酢酸ナトリウム、又はナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシドの
ようなアルコキシドと反応して、式Iｃ及びIｄに対応する化合物を生成すること
が出来る。これらの反応は、周知の方法で行なわれる；アクリレートとの反応は
、不活性溶媒、例えばジメチホルムアミド（ＤＭＦ）の中で、７０ないし９０℃
で行なわれる。式IIIの化合物とアルコキシドとの反応は、対応するアルコール
の中で適切に行なわれる。それとは別に、式IIIの化合物は、この反応混合物が
単離されることなく、直接アルコールと反応して式Iｂの化合物を生成すること
が出来る。

【００３８】それとは別に、式IIの化合物は、水の存在で塩素化溶媒の中で１モル当量のＮ
ＢＳと反応して式Iａの化合物を生成することが出来る。更なる１モル当量のＮ
ＢＳを使用するとその時は式Iｂの化合物が得られる。

【００３９】合成スキームの中で、アシルは前述の意味を有する。Ｒはアルキル基である。

【００４０】合成スキームI：

【化６】

【００４１】本発明によるＲ３が水素原子である式Iの化合物は、酸化剤によってピロール
核上で攻撃が行なわれるのが好ましい、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３１８，６６１
−６６３（１９８５）；６６３−６６４（１９８５）；３１９，２３１−２３４
（１９８６）及び３１２，８９６−９０７（１９８５）を参照されたい。Ｒ３が
脂肪族基（例えば、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３）である式Iの化合物は、この脂肪
族置換基で攻撃が行されるのが好ましい。Ｒ３が水素原子である式Iの化合物の
調製には、従って、反応性のある５の位置は先ず保護される。合成スキーム２の
示すように、このことは、式Vの化合物からスタートして行なわれるのであり、
この化合物の調製も、同様にアシル官能基の導入によるのであり、前述の先行技
術、及び特に米国特許第５，２６９，４５１号並びにＷＯ９５／３２９７０、Ｗ
Ｏ９５／３２９７１及びＷＯ９５／３２９７２に記載されている。この目的に対
して、式Vの化合物は不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、
の中でクロロギ酸トリクロロメチルと反応させ、中間的に含まれるエステルをメ
タノールと反応させると、式VIの化合物が得られる。次に、この化合物を、合成
スキーム１と同じように四塩化炭素の中で水の存在で２モル当量のＮ−ブロモス
クシンイミドと反応させると、式Iｅの化合物が生成する。慣用の、例えばメタ
ノール又は水の中で水酸化カリウムを使用する、方法で塩基性のエステル開裂に
より式Iｓのカルボン酸が得られる。更に、この化合物は、２５０ないし３５０
℃でカルボキシル化すると式Iｇの化合物（Ｒ３＝Ｈ）が生成する。次いで、式I
ｇの化合物は５の位置に対して慣用の方法、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）の中でオキシ塩化リンによるＶｉｌｓｍｅｙｅｒホルミル化によること、を
使用して官能化すると式Iｓの化合物を生成することが出来る。それとは別に、
化合物Iｇの１の位置のケト基は、例えば水素化アルミニウムリチウムのような
水素化物錯体を使用してアルコール官能基まで還元することが出来る。次に５の
位置のアルコール官能基は、慣用の方法でエーテル化又はエステル化することが
出来、式Iｃ及びIｄ（Ｒ３＝Ｈ）の化合物が得られる。

【００４２】それとは別に、式VIの化合物は、１モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドと、
次いでアルコシキドと反応して式Iｉの化合物を生成することが出来る。前記の
方法でのエステル開裂及び脱炭酸によって、式Iｊ及びIｋの化合物が得られる。

【００４３】合成スキーム２：

【化７】

【００４４】アシル官能基を、式Vの化合物に導入するための代替方法は、合成スキーム３
に示しているルートに存在する。この中では、式Vの化合物は、ＴＨＦ又はジオ
キサンのような不活性溶媒の中でエチルオキサリルクロリドと反応して式XVの化
合物を生成する。更にこの化合物は、合成スキーム２と関連して既に説明したよ
うに、２モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドを用いて酸化すると、式Iｌの化
合物が生成し、この化合物は加水分解（前述の塩基性エステル開裂）後には式I
ｍの化合物が生成する。

【００４５】それとは別に、式XVの化合物は、１モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドと、
そして次にアルコキシドと反応して式Iｎの化合物を生成することが出来、この
化合物は慣用の方法で加水分解して遊離酸Ｉｏとなることが出来る。式Iｏの化
合物は、ヒドラジンと塩基によるＨｕａｎｇＭｉｎｌｏｎ還元によって５の位置
の置換基の−ケト基の還元により更に誘導体となることが出来る。式Iｐの化合
物がここで得られる。水素化物錯体、例えば水又はアルコール性の水の中のホウ
水素化ナトリウム、を使って式Iｏの化合物を還元すると化合物Iｑが生成する。

【００４６】合成スキーム３：

【化８】

【００４７】本発明による化合物の５の位置の脂肪族置換基に対して既に前述したＮ−ブロ
モスクシンイミドが酸化的に攻撃することは、この位置の範囲に高度の空間充填
型保護基を導入することにより防ぐことが出来る。本発明では、この合成は、式
IVの化合物からスタートして行なうのであり、この化合物の調製も、同様に、合
成スキーム４に記載のプロセスによるのであり、前述の先行技術に、並びに米国
特許第５，２６０，４５１号、ＷＯ９５／３２９７０、ＷＯ９５／３２９７１及
びＷＯ９５／３２９７２に記載されている。これらのプロセスでは、式IVの化合
物は、活性化剤、例えばカルボニルジイミダゾールの存在で、テトラヒドロフラ
ン又はジオキサンのような不活性溶媒の中でｔ−ブタノール又はネオペンチルア
ルコールのような高度に分岐したアルコールによりエステル化されと、式XXIの
化合物を生成する。合成スキーム２と関連して説明しているように、エステルXX
Iは、２モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドによって式Iｒの化合物に転化され
、この化合物は、エステル開裂及び脱炭酸の後、式Iｓ又はIｔの化合物を生成す
る。それとは別に、エステルXXIは１モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドと、
次いでアルコキシドと反応して式Iｕの化合物を生成することが出来る。次いで
、エステルの加水分解及び脱炭酸により式Iｖ及びIｗの化合物を生成する。

【００４８】合成スキーム４：

【化９】

【００４９】Ｘ又はＲ８＝ヒドロキシル、Ｒ８及びＲ９＝カルボニル及びＲ８＝カルボキシ
ルのような極性基を導入するには修飾型合成方法が必要である。前記のような官
能基を、引き続いて縮合環の炭化水素構造体に導入することは出来ない。調製は
、これらの官能基、即ち’保護基’（Ｐｇ）によって保護されている、を既に含
む好適な前駆体によって実施される。

【００５０】スキームＢ

【化１０】

【００５１】合成スキーム５は、ＥＰ０３９７１７５（XXXVII−XXXVIII）に記載されてい
る方法論をいかに適用して、３個のヒドロキシメチレン基のうちの１個に対して
保護基を選択的に導入することによりトリスヒドロキシメチレン誘導体（XXXIII
、Ｘ＝ＯＨ）からスタートして、対応する置換パターンを示す、構造式Ｈ及びＪ
の化合物を保護することが出来るかの例を示している。構造式Ｈ及びＪの各化合
物は、同様に、２個の光学対掌体の形で生成し、これらは必要に応じてクロマト
グラフィ技術の適用によって、又はジアステレオマー合成中間体（Ｒ＝Ｈ、Ｒ’
＝アルキル、アリール、等、又はＲ＝Ｒ’＝アルキル、アリール、等ではアセタ
ール又はケタール）によって不備を補い、開裂が終わると、前駆体の純粋な鏡像
異性体を生成する。

【００５２】合成スキーム５

【化１１】

【００５３】ピロリジン親構造のピロール部分にヒドロキシ基（スキームＡ：構造Ｇ（Ｘ＝
ＯＨ））を導入すると、互変異性体オキソ化合物と平衡状態にある化合物（合成
スキーム６でのXXIX）が生成する。ピロリジンの場合、これらの化合物は、安定
な誘導体の形でやっと単離することが出来る。これらの化合物は、大気の酸素に
よる酸化によって速やかに転化する。合成スキーム６は、構造体Vを有していて
、メタル化済みのピロリジンに関して、対応するヒドロキシ誘導体の安定なエス
テルが有機ペルオキシドの作用によりいかにして直接得ることが出来るかを説明
している。

【００５４】合成スキーム６

【化１２】

【００５５】合成スキーム７は、５の位置の置換基（酢酸の側鎖Ｒ^３＝ＣＨ_２ＣＯＯＨ、II
ａのような）も、ＢＦ_３エーテラートの存在でカルボン酸で処理することにより
、基礎となっているピロリジンのアシルオキシ誘導体（構造式ＸＸＸII）が生成
することを説明している。

【００５６】合成スキーム７

【化１３】

【００５７】本発明による化合物は、アラキドン酸カスケードのいろいろな伝達物質、特に
５−リポキシゲナーゼ、並びにシクロオキシゲナーゼ１及び２、の放出の生体外
及び生体内の抑制、従って著しい抗炎症作用を示す。従って、これらの化合物は
、エイコサノイド伝達物質の放出速度が速くなることはこれらの病気の発症又は
進行過程と関連がある病気の治療、及びアレルギー的に誘発される病気の予防に
使用することが出来る。従って、本発明による化合物は、有効な抗炎症薬、鎮痛
薬、解熱薬、抗アレルギー薬及び気管支拡張薬であり、従ってアナフィラキシー
ショック及び敗血症性ショックの予防用に、並びに乾癬、蕁麻疹、アレルギー性
及び非アレルギー性原因の急性及び慢性発疹のような皮膚科疾病の治療用に使用
することが出来る。

【００５８】本発明による化合物は、向上した化学安定性、非経口投与性、改良された腸内
生体利用率及び短縮された半減期を有する。

【００５９】本発明による化合物は、個別の治療作用化合物としても、或いは別の治療作用
化合物との混合物としても投与することが出来る。これらの化合物は、そのまま
投与することが出来るが、一般的に薬剤調合品の形で、即ち作用化合物と適切な
薬剤担体又は稀釈剤との混合物として投与される。これらの化合物又は調合品は
、経口又は非経口で投与されることが出来るが、経口投与の形で提供されるのが
好ましい。

【００６０】薬剤調合品及び薬剤担体又は稀釈剤の性質は、投与の所望の様式によって決ま
る。経口調合品は、例えば錠剤、又はカプセルとして提供されることが出来、結
合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカン
ト又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、乳糖、砂糖、コーンスターチ
、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）、潤滑剤（例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（例
えば、デンプン）或いは湿潤剤（例えば、ラウリル酸ナトリウム）のような慣用
の賦形剤を含むことが出来る。経口液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、エマル
ション、シロップ、エリキシル又はスプレー等の形で提供されることが出来る、
或いは水又は別の好適な担体によって復元するための乾燥粉末として提供するこ
とが出来る。このタイプの液剤は、慣用の添加剤、例えば懸濁剤、香味剤、稀釈
剤又は乳化剤を含むことが出来る。非経口での投与の場合、慣用の薬剤担体を含
む溶液又は懸濁液を使用することが出来る。

【００６１】本発明による化合物及び調合品は、１日当たり、体重ｋｇ当たり約０．５ｍｇ
ないし約１００ｍｇの投与量で、哺乳類（ヒト及び動物）に投与することが出来
る。これらは、一回の投与又は数回の投与で投与することが出来る。

【００６２】前記化合物の作用スペクトルは、次の試験方法を使って検討した。

【００６３】５−リポキシゲナーゼの抑制を測定するための試験方法５−リポキシゲナーゼの発生源としてヒトの顆粒球を使用する。カルシウムイ
オノフォアＡ２３１８７による刺激作用によってＬＴＢ_４（ロイコトリエンＢ_４）は内因性アラキドン酸から生成される。この顆粒球を単離して周知の方法によ
り酵素反応を行なう（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３０、３０
７−３１２（１９９７）を参照されたい）。

【００６４】ヘパリンによって凝固を抑制された血液を不連続式Ｐｅｒｃｏｌｌ（商標）勾
配溶離器で遠心分離して、顆粒球層をピペットで取り除く。赤血球の溶解が終わ
ると、顆粒球を数回洗浄したのち、特定の細胞カウンターに調整する。次に、カ
ルシウムイオノフォアＡ２３１８７を使ってＣａ^２＋を加えたのち、試験物質を
有する場合、又は無い場合で開始する。ロイコトリエンの合成は１．５分後に停
止する。試料を遠心分離にかけたのち、上澄み液を稀釈する。ＬＴＢ_４をＥＬＩ
ＳＡにより定量的に測定する。

【００６５】シクロオキシゲナーゼ−１の抑制を測定するための試験方法この試験方法では、カルシウムイオノフォアの添加の後にヒト血小板から生成
するプロスタグランジンＥ_２の量は、ＥＬＩＳＡにより測定される。この方法で
は、この血小板は不連続式Ｐｅｒｃｏｌｌ（商標）勾配溶離器で遠心分離の後に
得られる。酵素反応及び生成する代謝産物の測定は、原理的には５−リポキシゲ
ナーゼの測定と同じ様に行なわれる。培養期間については差がある。更に、トロ
ンボキサンシンターゼ抑制剤を加えることが必要である（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３０、３０７−３１２（１９９７）を参照されたい）。

【００６６】シクロオキシゲナーゼの抑制を測定するための試験方法ＣＯＸ_２（ヒツジの胎盤から）は、４０℃で１０分間試験物質でプレインキュ
ベートされ、次いで、２５℃で１０分間アラキドン酸（５μＭ）で刺激される。
使用される対照標準品は、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）である（
ＩＣ_５０（ＣＯＸ_２）＝３．０１０^−６Ｍ）。測定は３水準（１０^−７、１０⁻ ^６、１０^−５Ｍ）の稀釈物で行なわれ、ＰＧＥ_２濃度は、ＥＬＩＳＡにより定量
化される（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、Ｊ．Ａ．等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ９０：１１６９３−１１６９７（１９９３））。

【００６７】分配係数の測定これらの化合物の分配係数は、化学薬品試験のＯＥＣＤガイドラインの第１１
７号に従ってｎ−オクタノール／水系で測定された。

【００６８】これらの結果は下記の表１にまとめられている。

【００６９】

【表１】

【００７０】本発明を制約することなく、次の実施例により本発明を説明する。

【００７１】実施例の中では次の略号を使用する：ＴＨＦテトラヒドロフランＭｅＯＨメタノールＮＢＳＮ−ブロモスクシンイミドＤＭＳＯジメチルスルホキシドＤＭＦジメチルホルムアミドＡＩＢＮアゾビスイソブチロニトリルＭ．ｐ．融点

【００７２】実施例１：メチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−メトキシ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル]カル
ボキシレート

【００７３】ａ）メチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル]カルボキシレート６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−フ
ェニル−１Ｈ−ピロリジン（Ｌａｕｆｅｒ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４
、３７、１８９４−１８９７に従って調製した）１０．０ｇ、３１．１ミリモル
）、及び乾燥トリエチルアミン３．３ｇを無水ＴＨＦ３０ｍｌに溶解する。次に
、ＴＨＦ２０ｍｌにクロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）３．１ｇ（１５
．７ミリモル）を溶解した溶液を室温で滴下しつつゆっくりと加えたのち、この
混合物を７時間攪拌する。次に、ＭｅＯＨ３０ｍｌを加える。この混合物を再度
、室温で１２時間攪拌する。生成物は淡緑色の固形分として沈殿する。この固形
分を吸引しながら溶媒から濾別して少量のＭｅＯＨで洗浄する。水２００ｍｌと
混合した母液は超音波処理（１０分）すると、第２の結晶画分が生成する。こう
して得られる画分はＭｅＯＨを使った攪拌によって精製する。

【００７４】全収量：９．９４ｇ（％）、Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮＯ_２、３７９．９ｇ／モル、Ｍ．ｐ．：１７０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９４５、１７０８（ＣＯエステル）、
１４６６、１４０６、１２１６、１１１９、１０９８、８３１、７７７、７０２
、６９６．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２６、−７．１１（ｍ，７Ｈ
、ｐｈ＋ＡＡ’）、６．９９−６．９４（ＢＢ’、２Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ
，ＣＨ_２）、３．６５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、２．８４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２）
、１．３１（ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ_３）_２）、^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１６１．６（ＣＯ）、１４０．
３、１３４．６、１３４．０、１３２．４、１３２．１１３２．２、１２８．５、１２８．１、１２７．６、１２５．５、１１７．８、６２．０（ＣＨ_２）、５０．７（ＯＣＨ_３）、４２．４（Ｃ−
２）、４０．３（ＣＨ_２）、２８．０（Ｃ（ＣＨ_３）_２）ＣＨＮ：計算値Ｃ７２．７２、Ｈ５．８４、Ｎ３．６９、測定値Ｃ７２．５７、Ｈ５．７８、Ｎ３．６４

【００７５】ｂ）メチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−メトキシ −２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル]カルボキシ
レートメチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル]カルボキシレート（実施例１ａ
、４．０ｇ（１０．５ミリモル）をＣＣｌ_４の中でＮＢＳ２．３ｇ（１３．０ミ
リモル）と反応させると、メチル［１−ブロモ６−（４−クロロフェニル）−２
，３−ジヒドロ−１−メトキシ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロ
リジン−５−イル]カルボキシレートを得る。中間体を単離することなく、Ｍｅ
ＯＨ３０ｍｌを加えて直接反応させる。数分の後、固形物が沈殿する。溶媒を吸
引により濾過して少量のＭｅＯＨで洗浄する。

【００７６】収量：３．５ｇ（８１％）、Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＮＯ_３、４０９．９ｇ／モル、Ｍ．ｐ．：１２１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９８１、２９５６、２９００、１６９
８（ＣＯエステル）、１４５５、１４３８、１３１２、１２１７、１１３５、１
０８３、１０１２、７８０、７０３^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２６−７．０４（ｍ，９Ｈ，
２Ａｒ．）、４．１９−４．１４（ｍ、３Ｈ、１−Ｈ＋３−Ｈ_２）、３．６６（
ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ_３）、３．０７（ｓ，３Ｈ，１−ＯＣＨ_３）、１．３２（
ｓ，３Ｈ，２−ＣＨ_３）、１．２１（ｓ，３Ｈ，２−ＣＨ_３）^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１６１．６（ＣＯＯＣＨ_３）、
１３９．３、１３４．５、１３３．６、１３２．４、１３１．８、１３２．２、１２９．４、１２８．１、１２７．６、１２６．０、１２１．２、
１１６．２、８３．２（Ｃ−１）、６０．１（Ｃ−３）、５７．５（ＯＣＨ_３）
、５０．９（ＣＯＯＣＨ_３）、４６．７（Ｃ−２）、２７．２、２０．５（Ｃ（
ＣＨ_３）_２）ＣＨＮ：計算値Ｃ７０．３２、Ｈ５．９０、Ｎ３．４２、測定値Ｃ７０．０４、Ｈ５．７０、Ｎ３．３６

【００７７】実施例２：６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−メトキシ −２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イルカルボン酸メチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−メトキシ−２，
２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル]カルボキシレート
（実施例１ｂ、３．５ｇ、８．６ミリモル）は、ＫＯＨ３．０ｇ（５３．５ミリ
モル）をＭｅＯＨ４０ｍｌに溶解した溶液に入れ、加熱して１６時間還流する。
次に、この混合物を冷却させたのち、攪拌しながら水４００ｍｌに入れる。濃厚
ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にしたのち、各回ともジエチルエーテル１００ｍｌで３
回抽出する。エーテル抽出物を水で洗浄したのち、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥する。
溶液を濾過したのち、結晶化が開始するまで濃縮する。無色の固形物を吸引によ
り濾過したのち、乾燥する。

【００７８】収量：２．９ｇ（８６％）、Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮＯ_３、３９５．９ｇ／モル、Ｍ．ｐ．：１９５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９５８、２８９５（ＯＨ酸）、１６５
０（ＣＯ酸）、１５１６、１４９２、１４６９、１３１６、１１３６、１１０７
、１０９１^１Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝７．２９−７．１１（ｍ
，７Ｈ，Ｐｈ＋ＡＡ’）、７．０４−７．００（ＢＢ’、２Ｈ）、４．２６（ｓ
，１Ｈ，１−Ｈ）、４．１２．と３．９８（ｍ，２Ｈ，ＡＢ系、３−Ｈ_２、^２Ｊ
＝１２．０Ｈｚ）、２．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）．、１．２２（ｓ，３Ｈ，
２−ＣＨ_３）、１．１４（ｓ，３Ｈ，２−ＣＨ_３）^１３Ｃ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１６１．６（ＣＯ）、
１３８．６、１３４．３、１３４．１、１３１．１、１３０．２、１３２．５、
１２９．０、１２８．１、１２７．３、１２５．９、１２０．０、１１６．５、
８２．４（Ｃ−１）、５９．７（Ｃ−３）、５６．８（ＯＣＨ_３）、４６．２（
Ｃ−２）、５６．８（ＯＣＨ_３）、４６．２（Ｃ−２）、２６．５、２０．３（
Ｃ（ＣＨ_３）_２）ＣＨＮ：計算値Ｃ６９．７８、Ｈ５．６０、Ｎ３．５４、測定値Ｃ６９．５８、Ｈ５．６５、Ｎ３．４５

【００７９】実施例３：６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イルカルボン酸６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−メトキシ−２，２−ジ
メチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル]カルボン酸（実施例２、
０．５０ｇ、１．２６ミリモル）を、水分約１０％を含むＤＭＳＯ１０ｍｌに溶
解し、濃厚ＨＣｌ１．５ｍｌを加えて室温で４日間攪拌する。次に、この混合物
を水３０ｍｌで処理する。結晶化物は吸引により濾過することにより溶媒は含ま
なくなり、次にジエチルエーテル２０ｍｌに加える。有機相を水２０ｍｌで１回
洗浄したのち、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥する。濾過後、溶媒は回転式蒸発器で取り
除く。この固形物残留物をジエチルエーテルから再結晶化して精製する。

【００８０】収量：０．１０ｇ（２１％）、Ｃ_２２Ｈ_２０ＣｌＮＯ_２、３８１．９ｇ／モル
、Ｍ．ｐ．：２０４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３５１０（ＯＨ）、２９５４、１６３９
（ＣＯ酸）、１４６８、１３１３、１１３９、１１０２、１０９１、６９６、^１Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝７．３３−７．０５（ｍ
，９Ｈ，２Ａｒ）、５．５５（ｄ，１Ｈ、ＯＨ、^３Ｊ、＝８．３Ｈｚ）、４．３
０（ｄ，１Ｈ、１−Ｈ、^３Ｊ、＝８．３Ｈｚ）、４．０６（ｍ、２Ｈ、３−Ｈ_２）、１．１７（ｓ，３Ｈ、２−ＣＨ_３）、１．０２（ｓ，３Ｈ、２−ＣＨ_３）。 ^１３Ｃ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１６１．７（ＣＯ）、
１４１．５、１３４．５、１３４．２、１３１．１、１３０．２、１３２．５、
１２８．６、１２８．０、１２７．４、１２５．５、１１８．４、１１６．０、
７４．１（Ｃ−１）、５９．５（Ｃ−３）、４６．０（Ｃ−２）、２６．４、２
０．６（Ｃ（ＣＨ_３）_２）ＣＨＮ：計算値Ｃ６９．２０、Ｈ５．２８、Ｎ３．６７、測定値Ｃ６８．７０、Ｈ５．４２、Ｎ３．５１．

【００８１】実施例４：メチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イルカルボキシレート（１２９）メチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル]カルボキシレート（実施例１ａ、
８．０ｇ、２１．１ミリモル）及びＮＢＳ９．４ｇ（５３ミリモル）をＣＣｌ_４４０ｍｌの中で還流下で３時間加熱する。次に、水２．５ｍｌを加えて、この混
合物を更に１６時間還流する。この反応混合物を残りの容量が５ｍｌになるまで
濃縮したのち、ＭｅＯＨ４０ｍｌと反応させる。それを４℃で結晶化する。淡い
色の固形物を溶媒から吸引により濾過したのち、減圧で乾燥する。

【００８２】収量：４．３６ｇ（５３％）、Ｃ_２３Ｈ_２０ＣｌＮＯ_３、３９３．９ｇ／モル
、Ｍ．ｐ．：２３３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９７６、２８７２、１７０７、１６９
９（ＣＯエステル＋ケトン）、１４６４、１３１３、１２３８、１１４７、１１
０５、６９２^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３０−７．１０（ｍ．９Ｈ，
２Ａｒ．）、４．４６（ｓ，２Ｈ，３−Ｈ_２）、３．７３、（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ _３）、１．３９（ｓ，６Ｈ，２−ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１９６．１（ＣＯ）、１６０．
９（ＣＯ）、１３３．７，１３３．３，１３２．４、１３１．０、１３．０２、
１２９．９、１２８．０、１２７．９、１２７．３、１２５．０、１２２．０、
５９．２（Ｃ−３）、５１．６（ＯＣＨ_３）、４８．８（Ｃ−２）、２４．６（
Ｃ（ＣＨ_３）_２）。

【００８３】実施例５：６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１−オキソ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イルカルボン酸メチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−２，２
−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イルカルボキシレート（実
施例４、４．４ｇ、１１．１ミリモル）は、ＫＯＨ３．０ｇ（５３．５ミリモル
）をＭｅＯＨ４０ｍｌに溶解した溶液に入れて加熱して２時間還流する。次にこ
の混合物を冷却させたのち、攪拌しながら水６００ｍｌに入れる。濃厚塩酸を使
って、濁った溶液をｐＨ３にする。気泡を含む沈殿物は濾過により分離して真空
デシケーターの中で五酸化リン上で乾燥した。

【００８４】収量：３．８ｇ（９０％）、Ｃ_２２Ｈ_１８ＣｌＮＯ_３、３７９．９ｇ／モル、
Ｍ．ｐ．：２８４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９７０、１７０７（ＣＯケトン）、１
６５６（ＣＯ酸）、１５１８、１４７６、１３１６、１３０２、１１４８、１１
０１、６９９．^１Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝７．３５−７．３１（Ａ
Ａ’、２Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、７Ｈ、Ｐｈ＋ＢＢ’）、４．４５（ｓ
，２Ｈ、ＣＨ_２）、１．２６（ｓ，６Ｈ、２−ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１９６．１（Ｃ−１）
、１６１．０（ＣＯＯＨ）、１３２．９、１３２．３、１３１．８、１３１．３
、１３２．４、１２９．６、１２７．８、１２７．６、１２７．０，１２９．２
、１２３．４、１２２．９、５８．５（Ｃ−３）、４８．３（Ｃ−２）２４．１
（Ｃ（ＣＨ_３）_２）。ＣＨＮ：計算値Ｃ６９．５６、Ｈ４．７８、Ｎ３．６９、測定値Ｃ６９．０６、Ｈ４．８１、Ｎ３．５３．

【００８５】実施例６：６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１−オキソ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１−オ
キソ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イルカルボン酸（実施例５、２．
０ｇ、５．３ミリモル）が溶融するまで１０分間加熱する（約２９０℃）。ガス
の発生が終わると直ちにこの混合物を冷却させたのち、溶融ケークを、ＭｅＯＨ
入りの超音波浴の中で処理する（３０分）。次に溶媒を吸引により濾過したのち
、淡褐色の固形物を乾燥する。

【００８６】収量：１．３１ｇ（７４％）、Ｃ_２１Ｈ_１８ＣｌＮＯ、３３５．８ｇ／モル、
Ｍ．ｐ．：２６１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３１１６（ＣＨ）、２９７０（ＣＨ）、
１６８４（ＣＯケトン）、１５２９、１３５０、１０９２、１０１６、８２１、
６９８、５３４．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．４７−７．１０（ｍ，９Ｈ、
２Ａｒ．）、７．０９（ｓ、１Ｈ，５−Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ，３−Ｈ_２）
、１．３７（ｓ，６Ｈ，２−ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１９４．６（ＣＯ）、１３３．
３、１３２．５、１３２．０、１２９．９、１２３．８、１３０．０，１２９．
８、１２８．６、１２８．１、１２７．８、１２１．９、５６．８（Ｃ−３）、
４９．７（Ｃ−２）、２４．８（Ｃ（ＣＨ_３）_２）ＣＨＮ：計算値Ｃ７５．１１、Ｈ５．４０、Ｎ４．１７、測定値Ｃ７３．５１、Ｈ５．２７、Ｎ４．０９．

【００８７】実施例７：６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１−オ
キソ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン（実施例６，０．３０ｇ、０．９ミリモ
ル）をＴＨＦに懸濁させる。ＬｉＡｌＨ_４０．０４ｇ（１．１ミリモル）を加え
、この混合物を加熱して０．５時間還流する。次に、それを冷却させたのち、過
剰の水素化物は飽和ＮａＨＣＯ_３溶液１０ｍｌを加えて分解する。次に１０パー
セントＮａＯＨ１０ｍｌを加えて有機相を分離する。水性相をジエチルエーテル
１０ｍｌで更に３回抽出する。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過した
のち回転式蒸発器で濃縮する。生成物は減圧で発泡する。この生成物は４０℃の
真空中では残留溶媒を含まない。

【００８８】収量：０．２８ｇ（９６％）、Ｃ_２１Ｈ_２０ＣｌＮＯ、３３７．９ｇ／モル、ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３３３６（ｂ）、２９５８、２８７０、
１６０１、１５２５、１４８６、１４０９、１１７３、１０９２、１０３２、１
０１２、８３３、７６７、７００．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３５−７．１２（ｍ，９Ｈ，
２Ａｒ．）、６．７１（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ，１−Ｈ、^３Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．９６及び３．６４（ＡＢ、２Ｈ、３−Ｈ２、^２Ｊ＝１０
．５Ｈｚ）、１．７６（ｄ，１Ｈ，１−ＯＨ、^３Ｊ＝５.５Ｈｚ）、１．３０（
ｓ，３Ｈ，２−ＣＨ_３）、１．１４（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１３６．９、１３５．１、１３
４．７、１３１．２、１２９．６、１２８．９、１２８．２８、１２５．６、１
２５．７，１１７．３、１１４．４（Ｃ−５）、７５．４（Ｃ−１）５７．５（
Ｃ−３）、４７．８（Ｃ−２）２６．６、２０．８（Ｃ（ＣＨ_３）_２）。ＣＨＮ：計算値Ｃ７４．６７、Ｈ５．９７、Ｎ４．１５、測定値Ｃ７４．０６、Ｈ５．９９、Ｎ３．９７．

【００８９】実施例８：６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１−オキソ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イルカルボアルデヒド６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１−オ
キソ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン（実施例６，０．３０ｇ、０．９ミリモ
ル）をＤＭＦ１ｍｌに懸濁する。この懸濁液を５℃まで冷却させる；次にＰＯＣ
ｌ０．２８ｇ（１．８ミリモル）を加える。室温で３０分間攪拌したのち、８０
℃で１６時間加熱する。冷却したこの反応混合物は、１０％水酸化カリウム溶液
１０ｍｌを使って加水分解し塩化メチレン２０ｍｌで２回抽出する。有機抽出物
を水４０ｍｌで３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして回転式蒸
発器中で濃縮する。粗生成物はエタノールから再結晶化する。

【００９０】収量：２５０ｍｇ（７６％）、Ｃ_２２Ｈ_１８ＣｌＮＯ_２、３６３．８ｇ／モル
、Ｍ．ｐ．：１８５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９６２、２８６８、１７１６（ＣＯア
ルデヒド）、１６６２（ＣＯケトン）、１５１４、１４５８、１４０６、１３８
１、１１１８、１０１４、８４５、７４６、７２３．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝９．６４（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）、
７．３８−７．１９（ｍ，９Ｈ，Ａｒ．）、４．４９（ｓ、２Ｈ，３−Ｈ_２）、
１．３９（ｓ，６Ｈ，２−ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１９６．９（ＣＯ）、１８１．
７（ＣＨＯ）、１３６．８、１３４．３、１３０．５，１３０．３、１２９．３
，１２４．１、１３１．９、１２９．７、１２８．９、１２８．２、１２７．６
、５８．６（Ｃ−３）、４９．２（Ｃ−２）、２４．６（Ｃ（ＣＨ_３）_２）ＣＨＮ：計算値Ｃ７２．６３、Ｈ４．９９、Ｎ３．８５、測定値Ｃ７２．３４、Ｈ５．２２、Ｎ３．８０．

【００９１】実施例９：ｔｅｒｔ−ブチル１−アセトキシ−６−（４−クロロフェニル）− ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５− イルアセテート

【００９２】ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イルアセテートＬａｕｆｅｒ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、１８９４−１８９
７）に従って調製した６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ヒ
ドロキシ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル]酢
酸（ＭＬ３０００、１０．０ｇ、２６．３ミリモル）を無水ＴＨＦ４０ｍｌに溶
解したのちカルボニルジイミダゾール５．１ｇ（３１．５ミリモル）で処理する
。イミダゾリドが室温で沈殿するまで混合物を３０分間攪拌したのち、ｔｅｒｔ
−ブタノール８０ｍｌを加えて、この混合物を水分離器で１００℃まで加熱する
。ＴＨＦが完全に留出し終えると直ちにこの混合物を１１０℃で更に７日間加熱
する。次にそれを冷却させたのち、ジエチルエーテル又はＭｅＯＨ８０ｍｌと共
に攪拌する。結晶化物は吸引での濾過により溶媒は含まなくなり、乾燥する。回
転式蒸発器中で濃縮し、ＭｅＯＨを使って沈殿することにより母液から追加の結
晶化物を得ることが出来る。

【００９３】収量：８．０ｇ（７０％）、Ｃ_２７Ｈ_３０ＣｌＮＯ_２、４３６．０ｇ／モル、Ｍ．ｐ．：１６８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９５４、２８７０、１７２８（ＣＯエ
ステル）、１４８７、１３７９、１１６３、１１５１、１０９７、８２２、７０
０。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２７−７．０３（ｍ、９Ｈ、
２Ａｒ．）、３．７５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２）、３．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２）、
２．８４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２）、１．４７（ｓ，９Ｈ，（Ｃ（ＣＨ_３）_２）、１
．２９（ｓ，６Ｈ、２−ＣＨ_３）、^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１７０．１（ＣＯ）、１３６．
１、１３４．８、１３３．９、１３１．５、１３１．６、１２８．２、１２８．
１、１２８．０、１２４．６、１１８．４、１１４．６、８１．２（ＯＣ（ＣＨ _３）_３）、５８．３（ＣＨ_２）、４３．３（Ｃ−２）、４０．５（ＣＨ_２）、３
２．９（ＣＨ_２）、２８．１（ＯＣ（ＣＨ_３）_２）、２８．０（Ｃ（ＣＨ_３）_２）。ＣＨＮ：計算値Ｃ７４．３８、Ｈ６．９４、Ｎ３．２１、測定値Ｃ７３．９９、Ｈ６．９０、Ｎ３．２１．

【００９４】ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル１−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イルアセテートｔｅｒｔ−ブチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イルアセテート（実施例９ａ
、５．０ｇ、１１．５ミリモル）及びＮＢＳ（２．２ｇ、１２．４ミリモル）を
ＣＣｌ_４５０ｍｌとスパチユラの先端部程度のＡＩＢＮを使って処理する。この
反応混合物を５０℃で４５分間加熱する。冷却後、スクシンイミドを濾別し、溶
媒は減圧で取り除く。

【００９５】収量：５．６ｇ（９５％）、Ｃ_２７Ｈ_２９ＢｒＣｌＮＯ_２；５１４．９ｇ／モ
ル、ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９６８、２９３１（ｓ、脂肪族、ＣＨ
）、１７３０（ｓ、ブロード、ＣＯ、エステル）、１４６６，１３６７，１１４
７、１０９９、８３３、７８７、７７０（ｓ、Ｃ−Ｂｒ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３０−７．１２（ｍ、７Ｈ、
Ｐｈ＋ＡＡ’）、７．１１−７．０６（ＢＢ’、２Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ、
１−Ｈ）、３．８１（ｓ、ブロード、２Ｈ、３−Ｈ_２）、３．４１（ｓ、２Ｈ、
ＣＨ_２ＣＯＯＲ）、１．４８（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１．３５（ｓ、ブ
ロード、６Ｈ、２ＣＨ_３）、^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１６９．５（ＣＯ）、１３４．
８、１３３．９、１３３．５、１３２．０、１３１．７、１２８．９、１２８．
３、１２８．１、１２５．６、１２４．３、１２１．７、１１８．０、８１．６
（ＯＣ（ＣＨ_３）_３）、６０．８（Ｃ−１）、５５．４（ＣＨ_２）、４９．４（
Ｃ−３）、３２．９（ＣＨ_２）、２８．８（ＯＣ（ＣＨ_３）_３）、２５．９（Ｃ
（ＣＨ_３）_２）。

【００９６】ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル１−アセトキシ−６−（４−クロロフェニル）−２，３ −ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イルアセテートｔｅｒｔ−ブチル１−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イルアセテート
（実施例９ｂ、１．１５ｇ、２．２３ミリモル）を酢酸カリウム０．５ｇ、無水
ジエチルエーテル及び酢酸３滴を使って処理し、この混合物を還流下で３時間加
熱する。次にこの混合物を冷却させたのち、無機塩を濾別して、エーテル溶液を
回転式蒸発器中で濃縮する。残りの容量が約５ｍｌになるとヘキサン１０ｍｌを
加える。砕いたのち、生成物を沈殿させて吸引により溶媒を濾過して分離する。

【００９７】収量：０．７４ｇ（６５％）、Ｃ_２９Ｈ_３２ＣｌＮＯ_４、４９４．０ｇ／モル
、Ｍ．ｐ．：８１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９７２、１７２８（ＣＯエステル）、
１３６８、１２４６、１１４９、１０１４、８３３、７０８^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２４−６．９９（ｍ、９Ｈ、
２Ａｒ．）、５．９２（ｓ、１Ｈ、１−Ｈ）、３．９２と３．７５（２Ｈ、ＡＢ
、３−Ｈ_２、^２Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．４３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯＯＲ）、
２．０９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ_３）、１．４８（ｓ、９Ｈ、Ｏ（ＣＨ_３）_２）、１
．２５（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）、１．２１（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１７０．３（ＣＯ）、１６９．
７（ＣＯ）、１３４．７、１３４．１、１３１．８、１３０．８、１３１．７、
１２８．６、１２８．２、１２８．０、１２５．５，１２４．３、１２０．１、
１１８．６、８１．５、（ＯＣ（ＣＨ_３）_３）、７６．３（Ｃ−１）、５６．５
（Ｃ−３）、４７．６（Ｃ−２）、３２．８（ＣＨ_２ＣＯＯＲ）、２８．１（Ｏ
Ｃ（ＣＨ_３）_３）、２６．６（ＯＣＨ_３）、２１．０、２０．９（ＣＨ_３）。ＣＨＮ：計算値Ｃ７０．５０、Ｈ６．５３、Ｎ２．８４、測定値Ｃ７０．８３、Ｈ６．７１、Ｎ２．８１．

【００９８】実施例１０：エチル１−アセトキシ−６−（４−クロロフェニル）−２，３ −ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル]
−２−オキソアセテート

【００９９】ａ）エチル１−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２−オキソアセテート文献に従って調製したエチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル]−２−オキ
ソアセテート（９．８２ｇ、２３．３ミリモル）をＣＣｌ_４５０ｍｌに溶解する
。次に、ＮＢＳ４．７０ｇ（２６．４ミリモル）及びスパチユラの先端部程度の
アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を加えたのち、この混合物を加熱して
４時間還流する。この反応混合物が冷却したのち、スクシンイミドを濾別し、透
明な溶液を回転式蒸発器中で濃縮する。残留物はジイソプロピルエーテルから結
晶化する。

【０１００】収量：８．９ｇ（７６％）、Ｃ_２５Ｈ_２３ＢｒＣｌＮＯ_３、５００．８ｇ／モ
ル、Ｍ．ｐ．：１６７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９６６（ＣＨ）、１７４０（ＣＯエス
テル）、１６３０（ＣＯアケトン（ａｋｅｔｏｎ））、１４４６、１４３３、１
２５７、１０６８、１０１８、８５１、６９６．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３０−７．１３（ｍ、９Ｈ、
２Ａｒ．）、５．００（ｓ、１Ｈ、１−Ｈ）、４．３４と４．１４（２Ｈ、ＡＢ
、３−ＣＨ_２、^２Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．６４（ｍ、２Ｈ、ＡＢＸ_３、ＯＣＨ _２、_２Ｊ＝１０．８Ｈｚ、^３Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５１（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ _３）、１．２８（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）、１．０８（ｔ、３Ｈ、ＯＣＨ_２）Ｃ
Ｈ_３、^３Ｊ＝７．２Ｈｚ）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１７７．４、１６４．１（ＣＯ
）、１４３．３、１３５．４、１３４．０、１３２．４、１３１．７、１３２．
２、１２９．０、１２８．３、１２８．２、１２６．８、１２２．９、１２０．
９，１２０．５、６１．９（ＣＨ_２）、５９．０（ＣＨ_２）、５４．９（Ｃ−１
）、４８．３（Ｃ−２）、２６．４、２４．９（Ｃ（ＣＨ_３）_２）、１３．５（
ＯＣ（ＣＨ_３）_３）。ＣＨＮ：計算値Ｃ５９．６９、Ｈ４．６３、Ｎ２．８０、測定値Ｃ５９．９５、Ｈ４．６４、Ｎ２．７４．

【０１０１】ｂ）エチル１−アセトキシ−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ −２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２−オキソアセテートエチル１−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２−オキソアセテー
ト（実施例１０ａ、１０．０ｇ、２０ミリモル）をＤＭＦ５０ｍｌに溶解する。
酢酸カリウム（５．０ｇ、５１ミリモル）を加えたのち、この混合物を８０℃で
２時間加熱する。冷却したの反応混合物を氷の上に注ぎ、ジエチルエーテル２０
０ｍｌで抽出する。エーテル相を分離し、水１５０ｍｌで２回洗浄し、Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４上で乾燥し、濾過し、回転式蒸発器中で濃縮する。エチル１−アセトキシ−
６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−フェ
ニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２−オキソアセテートとエチル２−［６−
（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２−オキソアセテートとの混
合物が得られる。

【０１０２】収量：いろいろな割合の２成分を含む混合物６．９ｇ（７５％）。カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル６０、エーテル／シクロヘキサン１：１）による
各成分の分離収量：エチル２−［１−アセトキシ６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２−オ
キソアセテートＣ_２７Ｈ_２６ＣｌＮＯ_５、４８０．０ｇ／モル、Ｍ．ｐ．：１４２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９７０（ＣＨ）、１７４７（ＣＯエス
テル）、１６２４（ＣＯアケトン）、１４４８、１４２７、１２２７、１０８４
、１０１８、７３３、６９６．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２９−６．９１（ｍ、９Ｈ、
２Ａｒ．）、５．９５（ｓ、１Ｈ、１−Ｈ）、４．３２と４．２４（２Ｈ、ＡＢ
、３−Ｈ_２）、^２Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．７０−３．５５（ｍ、２Ｈ、ＡＢＸ _３．ＯＣＨ_２）、２．０３（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ_３）、１．３０（ｓ、３Ｈ、２−
ＣＨ_３）、１．０７（ｔ、３Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、^３Ｊ＝７．１Ｈｚ）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１７７．４（ＣＯアケトン）、
１６９．８（ＣＯ）、１６４．１（ＣＯ）、１４０．８、１３５．５、１３３．
９、１３２．３、１３１．８、１２８．９、１２８．３、１２１．３、１３２．
１、１２８．８、１２８．２、１２８．１、１２６．７、７５．０（Ｃ−１）、
６１．８（ＣＨ_２）、６０．４（ＣＨ_２）、４６．７（Ｃ−２）、２６．４（Ｃ
ＯＣＨ_３）、２０．８、２０．６（ＣＨ_３）、１３．５（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）。ＣＨＮ：計算値Ｃ６７．５７、Ｈ５．４６、Ｎ２．９２、測定値Ｃ６７．４８、Ｈ５．４８、Ｎ２．８９．

【０１０３】実施例１１：エチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２−オキソアセテート実施例１０ｂからのカラムクロマトグラフィーの後：Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＮＯ_４、４３８．０ｇ／モル、Ｍ．ｐ．：１９３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３５２０（ＯＨ）２９５８（ＣＨ）、１
７３０（ＣＯエステル）、１６２２（ＣＯアケトン）、１４５０、１２６９、１
０７６、１０１６、７３７、７００．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２９−７．１２（ｍ、９Ｈ、
２Ａｒ．）、４．６４（ｄ，１Ｈ、１−Ｈ、^３Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．２９と４
．２３（２Ｈ、ＡＢ、３−Ｈ_２、_２Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．７５−３．５０（ｍ
、２Ｈ、ＡＢＸ_３、ＯＣＨ_２）、１．９６（ｄ，１Ｈ、ＯＨ、^３Ｊ＝５．８Ｈｚ
）、１．３２（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）、１．２０（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）、
１０．７（ｔ，３Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、^３Ｊ＝７．２Ｈｚ）^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１７７．５（ＣＯアケトン）、
１６４．３（ＣＯエステル）、１４４．６、１３５．５、１３３．９、１３２．
８、１３２．０、１３２．２、１２９．０、１２８．４、１２８．２、１２６．
６、１２２．０、１２０．８、７５．１（Ｃ−１）、６１．８（ＣＨ_２）、６０
．０（ＣＨ_２）、４６．９（Ｃ−２）、２６．４（Ｃ（ＣＨ_３）_２）、２０．５
（Ｃ（ＣＨ_３）_２）、１３．５（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）。

【０１０４】実施例１２：６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１−アセトキシ−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イルアセテ
ート（実施例９ｃ、１．００ｇ、２．０ミリモル）をＭｅＯＨ１０ｍｌに溶解す
る。ＫＯＨ０．５ｇを加えて中間的に生成した沈殿物が溶解するまでこの混合物
を還流下で加熱する。次に、前記混合物を冷却させて水６００ｍｌに入れて攪拌
する。濁った溶液は、濃厚ＨＣｌを使ってｐＨ３にする。その溶液を各回ジエチ
ルエーテル１００ｍｌを使って３回抽出する。エーテル抽出物を水で２回洗浄し
たのち、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして回転式蒸発器で濃縮する。６
−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸と２−［６−（４−クロ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−メトキシ−２，２−ジメチル−７−フェ
ニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル]酢酸との混合物を得る（実施例１６を参照
されたい）。

【０１０５】６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，２−
ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸の代替合成方法エチル２−［１−アセトキシ−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２−オキ
ソアセテートとエチル２−［６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−
１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イ
ル] −２−オキソアセテートとの混合物（実施例１０ｂから、１．５ｇ、３．３
１ミリモル）をジエチレングリコール１５ｍｌの中に懸濁し、ヒドラジン水和物
（８０パーセント）１．３ｍｌで処理し、８０℃で１時間加熱する。次にそれを
冷却させ、ＫＯＨ２．５ｇを加える。次に、それを１３０℃で１時間、そして１
６０℃で２時間加熱する。冷却後、それを水３０ｍｌで稀釈し、濃厚ＨＣｌを使
ってｐＨ２にしてジエチルエーテル３０ｍｌで３回抽出する。有機抽出物は水５
０ｍｌで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して回転式蒸発器の中で残
留容量が５０ｍｌになるまで濃縮する。次に、ヘキサン約２０ｍｌを加えて、こ
の混合物が結晶化を始めるまで蒸発させる。結晶化物は吸引による濾過で分離し
て溶液は更に濃縮する。多数の結晶化物画分がこの方法で得られる。最終の結晶
化物が求めている化合物である。

【０１０６】収量：０．０７ｇ（６％）、Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮＯ_３、３９５．９ｇ／モル、
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３４２１（ＯＨ）、２９５８、２９２６
、２８７０（ＯＨ）、１７３０（ＣＯ酸）、１４８５、１０９０、１０１２、８
３１、７００．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２８−７．０６（ｍ、９Ｈ、
２Ａｒ．）、４．６１（ｓ、１Ｈ、１−Ｈ）、３．９１、３．６８（２Ｈ、ＡＢ
、３−Ｈ_２、^２Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．５８（２Ｈ、ＡＢ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ）
、１．３１（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）、１．１５（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）。。

【０１０７】実施例１３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−メトキシ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５− イルアセテートｔｅｒｔ−ブチル１−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル]アセテー
ト（実施例９ｂ、１．１５ｇ、２．２３ミリモル）をＭｅＯＨ１０ｍｌに溶解す
る。数分後に固形物が堆積する。溶媒を吸引により濾過して固形物を少量のＭｅ
ＯＨで洗浄する。

【０１０８】収量：０．７３ｇ（７０％）、Ｃ_２８Ｈ_３２ＣｌＮＯ_３、４６６．０ｇ／モル
、Ｍ．ｐ．：１４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２８８１、１７２８（ＣＯエステル）、
１１５３、１３６９、１３４２、１２１４、１０８９、８２７、７４６、６９８
．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２５−７０．８（ｍ、９Ｈ、
２Ａｒ．）、４．２２（ｓ、１Ｈ、１−Ｈ）、３．８８、３．６５（２Ｈ、ＡＢ
、３−Ｈ_２、^２Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．４３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯＯＲ）、
３０．９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ_３）、１．４５（ｓ、９Ｈ、ＯＣ（ＣＨ_３）_３、１
．３２（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）、１．２０（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１６９．７（ＣＯ）、１３５．
９、１３４．５、１３３．３、１３１．５、１３１．７、１２９．１、１２８．
１、１２８．０、１２５．３、１２３．７、１１９．３、１１８．９、８３．５
（Ｃ−１）、８３．３（ＯＣ（ＣＨ_３）_３）、５６．８（ＯＣＨ_３）、５６．４
（Ｃ−３）、４７．７（Ｃ−２）、３２．９（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）、２８．０（Ｏ
Ｃ（ＣＨ_３）_３）、２７．３、２０．８（Ｃ（ＣＨ_３）_２）ＣＨＮ：計算値Ｃ７２．１７、Ｈ６．９２、Ｎ３．０１、測定値Ｃ７１．３８、Ｈ６．８５、Ｎ２．９９．

【０１０９】実施例１４：６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−メトキシ −２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−メト
キシ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イルアセテー
ト（実施例１３、１．００ｇ、２．１４ミリモル）をＭｅＯＨ１０ｍｌに懸濁す
る。ＫＯＨ０．５ｇを加えて、この混合物を加熱して２時間還流する。次にそれ
を冷却させたのち、水６００ｍｌに入れて攪拌する。濁った溶液は濃厚ＨＣｌを
使ってｐＨ３にする。それを各回ともジエチルエーテル１００ｍｌを使って３回
抽出する。エーテル抽出物は水で２回洗浄したのち、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥する
。この溶液を濾過して結晶化が始まるまで回転式蒸発器で濃縮する。無色の固形
物は、吸引で濾過することにより残留溶媒は含まれず乾燥させる。

【０１１０】収量：０．６６ｇ（７５％）、Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＮＯ_３、４０９．９ｇ／モル
、Ｍ．ｐ．：１６８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３０３４（ＣＨ）、２９６６、２８８４
（ＯＨ）、１７１６（ＣＯ酸）、１０９２、１４５６、１２２５、１２０６、１
０１６、６９７．^１Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝７．３４−７．２８（ｍ
、２Ｈ、ＡＡ’）、７．２５−７．０２（ｍ、７Ｈ、Ｐｈ＋ＢＢ’）、４．２３
（ｓ、１Ｈ、１−Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ）、３．５５と３
．４１（２Ｈ、ＡＢ、３−Ｈ_２、^２Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．９２（ｓ、３Ｈ、
ＯＣＨ_３）、１．２１（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）、１．１２（ｓ、３Ｈ、２−Ｃ
Ｈ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１７２．
４（ＣＯ）、１３５．９、１３４．４、１３３．４、１３１．２、１３１．６、
１２９．０、１２８．０、１２７．９６、１２５．２、１２３．３、１１９．３
、１１８．６，８３．４（Ｃ−１）、５６．９（ＯＣＨ_３）、５６．４（Ｃ−３
）、４７．５（Ｃ−２）、３１．４（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）、２７．３、２０．８（
Ｃ（ＣＨ_３）_３）。ＣＨＮ：計算値Ｃ７０．３３、Ｈ５．９０、Ｎ３．４２、測定値Ｃ６９．６７、Ｈ５．９０、Ｎ３．３６．

【０１１１】実施例１５：６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，２，５−トリメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−メトキシ−２，２−ジ
メチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸（実施例１４、０．５
０ｇ、１．２２ミリモル）を、ＤＭＳＯ５ｍｌと水１ｍｌとの混合物の中に懸濁
し、９０−１００℃で４時間加熱する。この反応混合物を冷却後、ジエチルエー
テル３０ｍｌを加えて、水性相を分離し、エーテル溶液相を水５０ｍｌで３回洗
浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して濾過したのち、この溶液を減圧で濃縮する。
残留物をシクロヘキサンから結晶化させる。

【０１１２】収量：０．２６ｇ（６０％）、Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮＯ、３５１．９ｇ／モル、
Ｍ．ｐ．：１３３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３３０２（ＯＨ）、２９５６、１４８６
、１３８１、１０５４、９９９、８３１、７３２、６９９．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２６−７．１１（ｍ、７Ｈ、
Ｐｈ＋ＡＡ’）、７．０９−７．０５（２Ｈ、ＢＢ’）、４．５７（ｄ、１Ｈ、
１−Ｈ、^３Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．８４と３．５９（２Ｈ、ＡＢ、３−Ｈ_２、^２Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、２．１９（ｓ、３Ｈ、５−ＣＨ_３）、１．７４（ｄ、１Ｈ
、ＯＨ、^３Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１．３１（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）、１．１５（
ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１３６．０、１３５．
７、１３５．３、１３０．０、１３１．６、１２８．３、１２８．２、１２４．
８、１２１．６、１２０．３、１１５．８、７４．８（Ｃ−１）、５５．３（Ｃ
−３）、４７．０（Ｃ−２）、２６．９（Ｃ（ＣＨ_３）_２）、２１．２（Ｃ（Ｃ
Ｈ_３）_２）、１０．４（ＣＨ_３−５）、ＭＳ（ＥＳ^＋、３５Ｖ）、ｍ／ｚ（％相対強度）、３５２（１１、（Ｍ＋Ｈ）^＋）、３３４（１００）ＣＨＮ：計算値Ｃ７５．０９、Ｈ６．３０、Ｎ３．９８、測定値Ｃ７５．２１、Ｈ６．３７、Ｎ４．１８．

【０１１３】実施例１６：６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−メトキシ−２，２，５−トリメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，２，
５−トリメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン（実施例１５、０．３８ｇ、
１．０８ミリモル）をＭｅＯＨ１０ｍｌに溶解する。淡青色の沈殿物が堆積する
まで透明な溶液をＨＣｌガスで手短に処理する。次いで、それをＭｅＯＨ１０ｍ
ｌで稀釈して、固形物は吸引により溶媒を濾過して分離する。それを更に何回も
ＭｅＯＨで洗浄したのち、空気中で乾燥させる。

【０１１４】収量：０．３０ｇ（７６％）、Ｃ_２３Ｈ_２４ＣｌＮＯ、３６５．９ｇ／モル、Ｍ．ｐ．：１７９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９８０、２９３５、２８７８、１４８
４、１４６３、１３８０、１３１７、１１８１、１０８７、８１９、７６６、７
５０、６９６．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２５−７．１１（ｍ、７Ｈ、
Ｐｈ＋ＡＡ’）、７．０７−７．０２（２Ｈ、ＢＢ’）、４．２０（ｓ、１Ｈ、
１−Ｈ）、３．８２と３．５５（２Ｈ、ＡＢ、２−Ｈ_２）、３．０３（ｓ、３Ｈ
、ＯＣＨ_３）、２．２０（ｓ、３Ｈ、５−ＣＨ_３）、１．３１（ｓ、３Ｈ、２−
ＣＨ_３）、１．２１（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１３６．３、１３５．１、１３
２．１、１３０．９、１３１．５、１２９．１、１２８．０、１２５．２、１２
２．２、１２１．５、１１８．８、８３．５（Ｃ−１）、５６．８（ＯＣＨ_３）
、５５．９（Ｃ−３）、４７．４（Ｃ−２）、２７．５、２０．９（Ｃ（ＣＨ_３）_２）１０．７（ＣＨ_３−５）。ＣＨＮ：計算値Ｃ７５．４８、Ｈ６．６１、Ｎ３．８３、測定値Ｃ７５．０５、Ｈ６．５５、Ｎ３．８０．

【０１１５】実施例１７：）ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１−オキソ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５− イル]アセテートｔｅｒｔ−ブチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イルアセテート（実施例９ａ
、１５．０ｇ、３４．４ミリモル）及びＮＢＳ（１３．５ｇ、７５．８ミリモル
）をＣＣｌ_４７５ｍｌに懸濁する。水５ｍｌを加えてこの混合物を７０℃で２．
５時間加熱する。冷却したこの反応混合物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して
回転式蒸発器で溶剤を取り除く。残留物はＭｅＯＨから５℃で結晶化させる。溶
媒は吸引により濾過したのち、結晶化物を氷冷ＭｅＯＨで洗浄する。

【０１１６】収量：９．０ｇ（５８％）、Ｃ_２７Ｈ_２８ＣｌＮＯ_３、４５０．０ｇ／モル、Ｍ．ｐ．：１８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝１７２８（ＣＯエステル）、１６８６（
ＣＯケトン）、１５４１、１３６５、１２９４、１１４４、１０９５、１０１４
、８３３、６９４．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．４０−７．３６（ＡＡ’、２
Ｈ）、７．３２−７．１９（ｍ、６Ｈ、Ｐｈ）、７．１４−７．０９（ＢＢ’、
２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）、３．５０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）、１．
４７（ｓ、９Ｈ、ＯＣ（ＣＨ_３）_３）、１．３８（ｓ、６Ｈ、２−ＣＨ_３）^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１９４．３（ＣＯ）、１６８．
３（ＣＯ）、１３３．０、１３２．８、１３２．１、１３１．７、１２９．７、
１２８．７、１２７．９、１２７．０、１２８．５，１２７．５，１２４．７、
８２．２（ＯＣ（ＣＨ_３）_３）、５５．４（ＣＨ_２）、４９．６（Ｃ−２）、３
２．５（Ｃ−３）、２８．０（ＯＣ（ＣＨ_３）_３）、２４．９（Ｃ（ＣＨ_３）_２）。ＣＨＮ：計算値Ｃ７２．０７、Ｈ６．２７、Ｎ３．１１、測定値Ｃ７１．２９、Ｈ６．２７、Ｎ２．９７．

【０１１７】実施例１８：６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１−オキソ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−１−オキソ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル]アセテー
ト（実施例１７、１４．０ｇ、３１．１ミリモル）は、ＫＯＨ１５．０ｇをＭｅ
ＯＨ１８０ｍｌに溶解した溶液に加え、この混合物を加熱して２時間還流したの
ち、冷却して水６００ｍｌの中に入れて攪拌する。この溶液は濃厚ＨＣｌでｐＨ
３にしたのち、各回１００ｍｌのジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物
を水で洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶液を濾過したのち、真空
で容積が減ると結晶化が始まる。固形物を集めて乾燥する。

【０１１８】収量：１０．６ｇ（８６％）、Ｃ_２３Ｈ_２０ＣｌＮＯ_３、３９３．９ｇ／モル
、Ｍ．ｐ．：２３４．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９６８、２９２６（ＣＨ）、１７４３
（ＣＯ酸）、１６５０（ＣＯケトン）、１５３４、１３６４、１３３０、１１７
２、１１０７、６９６．^１Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝７．４３−７．３８（Ａ
Ａ’、２Ｈ）、７．３０−７．１３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．１３−７．０８（
ＢＢ’，２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）、３．６４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）、１．２５（ｓ、６Ｈ、２−ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１９４．１（ＣＯ）、
１７０．５（ＣＯ）、１３２．９、１３２．１、１３１．７、１３１．６５、１
２９．３、１２８．６、１２７．９、１２６．８、１２８．４、１２７．３、１
２５．６、１２２．９、５４．６（ＣＨ_２）、４８．９（Ｃ−２）、３０．６（
ＣＨ_２）、２４．４（Ｃ（ＣＨ_３）_２）。ＣＨＮ：計算値Ｃ７０．１４、Ｈ５．１２、Ｎ３．５６、測定値Ｃ７０．０９、Ｈ５．０９、Ｎ３．５６．

【０１１９】実施例１９：６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２，５− トリメチル−１−オキソ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１−オ
キソ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸（実施例１８、０．６０
ｇ、１．５２ミリモル）を２４５℃で１５分間加熱する。冷却した溶融物を粉砕
したのち、ジエチルエーテル１０ｍｌで抽出する。溶媒を吸引により濾過したの
ち、結晶化物を乾燥する。

【０１２０】収量：４２０ｍｇ（７９％）、Ｃ_２２Ｈ_２０ＣｌＮＯ、３４９．９ｇ／モル、Ｍ．ｐ．：２２７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９６６、２８６６、１６８２（ＣＯ）
、１５３７、１４６１、１３９９、１３５９、１３２２、１１２５、１０８９、
７５３、６９５．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．４１−７．３６（ＡＡ’、２
Ｈ）、７．３１−７．１８（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．１１−７．０６（ＢＢ’、
２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）、２．２５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）、１．
３８（ｓ、６Ｈ、２−ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１９３．８（ＣＯ）、１３３．
４、１３２．５、１３２．２、１３０．９、１３１．６、１２９．７、１２８．
６、１２７．９、１２６．９、１２７．２、１２５．６、１２４．９、５５．０
（Ｃ−３）、４９．５（Ｃ−２）、２５．０（Ｃ（ＣＨ_３）_２）、１０．５（Ｃ
＝Ｃ−ＣＨ_３）。ＣＨＮ：計算値Ｃ７５．５３、Ｈ５．７６、Ｎ４．００、測定値Ｃ７５．５８、Ｈ５．８４、Ｎ４．１３．

【０１２１】実施例２０：ａ）エチル２−［６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル］−２−ヒドロキシアセテートＬａｕｆｅｒ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、１８９４−１８９
７）に従って調製したエチル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル］−２−オキソ
アセテート（１．０ｇ、２．４ミリモル）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解した。次に、
ＮａＢＨ_４０．０３ｇを水３ｍｌに溶解した溶液を加えて、２相系を室温で１時
間攪拌する。次に、それを濃ＮＨ_３溶液３ｍｌで処理したのち、再度１時間攪拌
する。有機相を分離し、約８０ｍｌの水で稀釈したのちジエチルエーテル２０ｍ
ｌで２回抽出する。エーテル相は、水１００ｍｌで３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上
で乾燥し、回転式蒸発器内で必ずしも完全と言う訳ではないが、濃縮する。ヘキ
サン１０ｍｌを加えたのち生成して生成物２０ａを結晶化した。

【０１２２】収量：０．８６ｇ（８６％）、Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＮＯ_３、４２３．９ｇ／モル
、Ｍ．ｐ．：１１７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３４５６（ＯＨ）、２９５６、２８７０
、１７３６（ＣＯエステル）、１６０３、１４４８、１２１３、１０６５、１０
１４、６９８．^１Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝７．３８−７．３４（Ａ
Ａ’、２Ｈ）、７．１９−７．００（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、６．９９−６．９５（
ＢＢ’，２Ｈ）、５．９３（ｄ，１Ｈ、ＯＨ、^３Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．９６（
ｄ，１Ｈ、ＣＨ、^３Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．２０−４．００（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ _２）、３．８４と３．６７（２Ｈ、ＡＢ、３−Ｈ_２、^２Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２
．８２と２．６８（２Ｈ、ＡＢ、１−Ｈ_２、^２Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、１．２４（
ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）、１．１７（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）、１．１６（ｔ，
３Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、_３Ｊ＝７．１Ｈｚ）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１７１．６（ＣＯ）、
１３５．５、１３４．９、１３４．３、１３０．７、１３１．７、１２８．１、
１２８．０、１２７．７、１２４．６、１２２．８、１２２．７、１１３．６、
６４．８（ＣＨＯＨ）、６０．７（ＣＨ_２）、５８．８（ＣＨ_２）、４２．８（
Ｃ−２）、３９．４（ＣＨ_２）、２７．４（ＣＨ_３）、２７．１（ＣＨ_３）、１
４．０（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）。ＣＨＮ：計算値Ｃ７０．８３、Ｈ６．１８、Ｎ３．３０、測定値Ｃ７１．２４、Ｈ６．３８、Ｎ３．０７．

【０１２３】ｂ）２−［６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル］−２−ヒドロキシ酢酸水酸化カリウム（０．５０ｇ）を９５％エタノール１０ｍｌに溶解する。エチ
ル６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−フ
ェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル］−２−ヒドロキシアセテート（０．４０
ｇ、０．６６ミリモル）を加えたのち、この混合物を室温で１６時間攪拌する。
次に溶媒を回転式蒸発器で取り除いたのち、残留物を先ず、ジエチルエーテルで
浸出し、洗浄し、その後、水１００ｍｌで処理する。この溶液は、３Ｍの塩酸を
使ってｐＨ４の酸性にする。堆積する白色の酸性物を速やかにジエチルエーテル
２０ｍｌに入れる。有機相は分離し、水２０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過して溶媒を蒸発させる。

【０１２４】収量：０．１８ｇ（６８％）、Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮＯ_３、３９７．９ｇ／モル
、ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ＝３４０２（ｓ、ｂｒ，ＯＨ）、２９５６、２８７０（
ｓ、脂肪族＋ＣＯＯＨ）、１７１８（ｓ，ＣＯ）、１６０３、１０９９、１０５
９、１０１２、８３７、６９６．^１Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１２．８（ｓ、ブロード
、１Ｈ、ＣＯＯＨ）、７．３７−６．９４（ｍ、９Ｈ、置換＋非置換芳香族）、
４．８９（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯＨ）、３．８３、３．６６（２Ｈ、ＡＢ系、ＣＨ_２、^２Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．８０、２．６８（２Ｈ、ＡＢ系、ＣＨ_２、^２Ｊ＝
１５．５Ｈｚ）、１．２２（ｓ、３Ｈ、２−ＣＨ_３）、１．１７（ｓ、３Ｈ、２
−ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：ｄ＝１７３．３（ＣＯＯＨ）、１３５
．６、１３４．７、１３４．５、１３０．６（Ｃｑｕａｒｔ）、１３１．７、１
２８．１、１２８．０、１２７．７、１２４．６（ＣＨ、芳香族）、１２３．３
、１２２．７、１１３．５（Ｃｑｕａｒｔ）、６４．５（ＣＨＯＨ）、５８．８
（ＣＨ_２）、４２．８（Ｃ−２）、３９．４（ＣＨ_２）、２７．３（ＣＨ_３）、
２７．３（ＣＨ_３）、−ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ＝３９６（２７％；（Ｍ＋１） ^＋）フラグメント：ｍ／ｚ＝３７８（１６）、３５０（１００）。

【０１２５】実施例２１：エチル６−（２−ベンゾフラニル）−２，３−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−１−メトキシ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２− オキソアセテート

【０１２６】ａ）エチル６−（２−ベンゾフラニル）−１−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２−オキソアセテートエチル６−（２−ベンゾフラニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２−オキソアセテート（４．３ｇ
、１０ミリモル、Ｌａｕｆｅｒ等のＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．ＰｈａｒｍＭｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１９９７、３３０、３０７−３１２）及びＮＢＳ（２．０ｇ、１１ミ
リモル）をＣＣｌ_４（１００ｍｌ）中でＡＩＢＮ（１００ｍｇ）と共に２時間還
流する。冷却したこの混合物からスクシンイミドを濾過し、溶剤を減圧で取り除
き、残留物をジエチルエーテルから再結晶化する。

【０１２７】収量：４．５ｇ（８９％）、Ｃ_２７Ｈ_２４ＢｒＣｌＮＯ_４、５０６．４１ｇ／
モル、ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９８５、２９６６、１７４３（ＣＯエ
ステル）、１６０３、１４５７、１４４４、１３７６、１２６７、１２５３、１
１８２、１１６９、１０７８、１０６６、１０１４、７６０、７２５，６９３． ^１Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝７．４７−７．２０（ｍ
、９Ｈ、２Ａｒ．）、６．５２（ｓ、１Ｈ、３−ＣＨフラン）；４．９７（ｓ、
１Ｈ、ＣＨ）；４．３８−４．１３（ＡＢ，２Ｈ、ＣＨ_２）、３．７５−３．６
８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２）；１．５１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）、１．２８（ｓ、３Ｈ
、ＣＨ_３）；１．０５−０．９８（ｔ、３Ｈ、ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１７７．４、１６３．
７、１５４．７、１４８．８、１４３．２、１３２．５、１２９．１、１２８．
６、１２８．５、１２８．４；１２８．４；１２７．４；１２４．６；１２４．
１；１２３．８；１２３．１；１２１．１；１２１．１；１１１．０；１０７．
４；６２．２；５９．１；５４．４；４８．３；２６．４；２４．９；１３．５
．

【０１２８】ｂ）エチル６−（２−ベンゾフラニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１−メトキシ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２−オキソアセテートエチル６−（２−ベンゾフラニル）−１−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２−オキソアセテー
ト（実施例２１ａ、１．５２ｇ、３ミリモル）を無水ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中に
懸濁し、微細な沈殿物が生成するまで室温で３０−４５分間攪拌する。沈殿物を
濾過したのち、ＭｅＯＨで洗浄する。

【０１２９】収量：１．１７ｇ（８６．３％）、Ｃ_２８Ｈ_２７ＮＯ_５、４５７．５３ｇ／モル
、ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝１７５４（ＣＯ）、１７２０、１６４１
、１４５８、１４４０、１４３１、１４２５、１２５１、１１８７、１１７９、
１０９４、１０８８、１０６３、７５６．^１Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝７．５７−７．２３（ｍ
、９Ｈ、２Ａｒ．）、６．７３（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３８（ｓ、１Ｈ、ＣＨ
）；４．１５−４．１３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ_２）；３．６０−３．５５（ｓ，２Ｈ
、ＣＨ_２）；３．０２（ｓ，３Ｈ、ＣＨ_３）；１．２４（ｓ，３Ｈ、ＣＨ_３）；
１．１８（ｓ，３Ｈ、ＣＨ_３）；０．９４−０．８７（ｔ，３Ｈ、ＣＨ_３）。少量のメチル６−（２−ベンゾフラニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−１−メトキシ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２−オキソア
セテートに加えると、Ｃ_２７Ｈ_２５ＮＯ_５、４４３．５０ｇ／モル、^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．５５−７．１０（ｍ、９Ｈ、
２Ａｒ．）；６．４９（ｓ、１Ｈ、３−ＣＨフラン）；４．２１（ｓ，２Ｈ、Ｃ
Ｈ_２）；４．１８（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．３５（ｓ，３Ｈ、ＣＨ_３）；３．０
６（ｓ，３Ｈ、ＣＨ_３）；１．３３（ｓ，３Ｈ、ＣＨ_３）；１．２２（ｓ，３Ｈ
、ＣＨ_３）。^１Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：３−ＣＨ_２基のＡＢ系

【０１３０】実施例２２：６−（２−ベンゾフラニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１−メトキシ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２−オキソ酢酸エチル６−（２−ベンゾフラニル）−１−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−２−オキソアセテー
ト（実施例２１ａ、１．１ｇ、２ミリモル）は、Ｎａ（０．５２ｇ、２０ミリモ
ル）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に入れて調製したメタノール性ＮａＯＨの中に懸濁
して、２時間還流する。溶媒を減圧で取り除いたのち、残留物を水中に分配して
中性化合物を酢酸エチルで抽出したのち廃棄する。ＨＣｌ（１０％）でｐＨ３に
酸性化して水相を再度、酢酸エチルで抽出する。酸性化合物の有機相を乾燥（Ｎ
ａ_２ＳＯ_４）して濃縮した。

【０１３１】収量：０．６５ｇ（７７％）、Ｃ_２６Ｈ_２３ＮＯ_５、４２９．４８ｇ／モル、
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３４３０、２９５９、２９３９、１７２
１（ＣＯ酸）、１６２１（ｓｈ）、１６０８、１４５８、１４４６、１３６９、
１２７２、１２５４、１０８１、１０７２、１０６４、７５２．^１Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝７．６０−７．１５（ｍ
、９Ｈ、２Ａｒ．）；６．６７（ｓ；Ｈ；ＣＨ）；４．３４（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）
；４．１４−４．１１（ＡＢ，２Ｈ、ＣＨ２）；３．００（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）
；１．２４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１．１７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、ＣＤＣｌ_３の中で；３位置でのメチレン基の分裂はない。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１７９．０；１６５．３；１５
４．０；１４８．６；１４３．１；１３３．１；１２８．８；１２８．４；１２
８．３；１２７．１；１２４．４；１２２．９；１２２．５；１２２．５；１２
１．４；１２１．２；１１１．１；１０７．２；８２．０；５９．７；５９．７
；５７．３；４６．７；２６．１；２０．１．

【０１３２】実施例２３：６−（２−ベンゾフラニル）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１−メトキシ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸ジエチレングリコール（２０ｍｌ）に入れたエチル６−（２−ベンゾフラニル
）−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１−メトキシ−７−フェニル−１Ｈ
−ピロリジン−５−イル−２−オキソアセテート（実施例２１ｂ、０．９２ｇ、
２ミリモル）を、ヒドラジン８０％水和物（１．５６ｍｌ、４０ミリモル）と共
に６０℃で３時間加熱したのち、ＫＯＨの８５％工業グレード（２．１ｇ、３２
ミリモル）で処理し、この混合物を１３０℃で４時間（ガスの発生が終わり退色
するまで）保持する。氷に注いだこの混合物を１０％のＨＣｌを使ってｐＨ３に
して、微細な沈殿物は吸引により濾過したのちＰ_２Ｏ_５上で乾燥する。精製する
ために、未精製の酸（１．０ｇ）を中性Ａｌ_２Ｏ_３に吸収させ、不純物をジエチ
ルエーテルを使って溶出させることにより取り除いたのち、飽和ＮａＨ_２ＰＯ_４溶液を使って脱離させエーテルに溶解させる。濾過したエーテル抽出物は乾燥す
るまで濃縮する。

【０１３３】収量：０．４５ｇ、Ｃ_２６Ｈ_２５ＮＯ_４、４１５．４９ｇ／モル、^１Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１２．６（ｂ，１Ｈ、Ｃ
ＯＯＨ）、７．６０−７．１５（ｍ、９Ｈ、２Ａｒ．）；６．４６（ｓ；１Ｈ；
３−ＣＨフラン）、４．２３（ｓ、１Ｈ、１−ＣＨ）；３．９０−３．６５（２
ＡＢ、４Ｈ、２ＣＨ_２）、２．９５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ_３）；１．２４（ｓ、３
Ｈ、ＣＨ_３）；１．１３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１８１．３；１６３．６；１６
２．６、１４５．４；１４３．７；１３８．７、１３８．５．１３８．１，１３
５．９，１３３．２；１３２．５５、１３２．４３、１３０．３、１２８．３、
１２８．３；１２３．３；１２０．５；１１２．３；９２．６；６６．２；６５
．７；５７．１；４１．２；３６．６；３０．４５．

【０１３４】実施例２４：２−［６−（２−ベンゾフラニル）−２，３−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−１−メトキシ−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−イル］−２ −ヒドロキシ酢酸実施例２０で説明した方法によるエチル２−［６−（２−ベンゾフラニル）−
２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−ピロリジン−５−
イル］−２−オキソアセテート（Ｓ．Ｌａｕｆｅｒ等のＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．
ＰｈａｒｍＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、３３０、３０７−３１２）から。

【０１３５】収量：０．２８ｇ（６５％）ジエチルエーテルから結晶化させた、Ｃ_２７Ｈ_２ _７ＮＯ４、４２９．５２、ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３４３１、２９５８、１７３０（ＣＯエ
ステル）、１６０３、１４５４、１３６９、１２５４、１１６４、１０６５、１
０２４、７５１、７００．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．５５−７．１０（ｍ、９Ｈ、
２Ａｒ．）；６．５０（ｄ；１Ｈ；３−ＣＨフラン、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、５．５
３（ｄ，１Ｈ、ＣＨＯＨ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．３５−４．１（ＡＢＸ_３、２
Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_３）；３．８８／３．６２（ＡＢ、２Ｈ、Ｊ_ＡＢ＝１０．６Ｈ
ｚ、ＣＨ_２）、３．３９（ｄ，ＯＨ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、２．８０／２．６７（
ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ２、Ｊ_ＡＢ＝１５Ｈｚ）；１．３５−１．１５（２ｓ＋ｔ、９
Ｈ、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１７２．９；１５４．４；１５
２．１、１３５．９、１３５．４、１２９．２、１２８．２、１２８．１、１２
５．４、１２３．３、１２２．４、１２０．３、１１５．７、１１．７、１１１
．０、１０４．１、６５．７、６２．５、５８．９、５３．５、３９．８、２７
．９、２７．６、１４．１．

【０１３６】実施例２５：２−［２−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−６ −メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル］酢酸

【０１３７】ａ）５−ヒドロキシメチル−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン２，２−ビスヒドロキシメチル−１−プロパノール（１２．０ｇ、０．１モル
）を無水トルエン（５０ｍｌ）中に懸濁する。７５℃の温度に調整したこの懸濁
液を、２，２−ジメトキシプロパン（１０．９ｇ、１３ｍｌ、０．１０５モル）
とトルエンスルホン酸一水和物（０．９ｇ、５ミリモル）で処理する。この混合
物を激しく攪拌しながら８０−８５℃で５時間保持する。発生するメタノールは
取り付けているブリッジ（ｂｒｉｄｇｅ）を通して蒸留器から留出させたのち、
この混合物を冷却する。

【０１３８】半飽和のＮａ_２ＣＯ_３溶液を使ってトルエン相は、振とうによって抽出し、沈
降したトルエンスルホン酸ナトリウムは再度、水（２０ｍｌ）を使って溶液にす
る。これらの相を分離し、水相をトルエン（５０ｍｌ）を使って２回逆抽出して
廃棄する。集めたトルエン溶液を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ _２ＳＯ_４乾燥剤上で乾燥する。乾燥剤を濾過したのち、溶媒を減圧下で取り除く
。純度９５％（ガスクロマトでの測定による）の未精製生成物１２．５ｇが油性
残留物として得られる。

【０１３９】収量：７５％＝１２．５ｇ（９５％）、Ｃ_８Ｈ_１６Ｏ_３、分子量＝１６０．２
１Ｃ５９．９８％、Ｈ１０．０７％、Ｏ２９．９６％、ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３４５６、２９９２、２９５３、２８
７１、１４５４、１３７２、１２６６、１２０７、１０８６、１０５０、１０３
９、８３０．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝３．６５（ｓ；６Ｈ、３ＣＨ_２）
、２．６４（ｓ、１Ｈ，ＯＨ）、１．４４（ｓ；３Ｈ、ＣＨ_３）、１．４０（ｓ
、３Ｈ、ＣＨ_３）、０．８３（ｓ；３Ｈ、ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１２５．３、９７．０、６５．
４、６３．７、３４．３、２５．９、２１．６、２１．０、１７．７．

【０１４０】ｂ）５−ベンジルオキシ−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサンメチル無水トルエン（１２０ｍｌ）に溶解した５−ヒドロキシメチル−２，２，５−
トリメチル−１，３−ジオキサン（１２．０ｇ、７５ミリモル）は、ＮａＨ（６
０％、４．８ｇ、１２０ミリモル）をトルエン（２０ｍｌ）に入れた懸濁液で処
理するが、これは事前にヘキサンで２回（各１０ｍｌ）洗浄済みである。水素の
発生が終わると直ちに、この混合物を１００℃で２時間加熱したのち、塩化ベン
ジル（１０．１３ｇ、８０ミリモル）をトルエン（２０ｍｌ）に入れた溶液を、
未だ熱い反応溶液に滴下しつつ加えて、反応が完結するまでこのこの混合物を長
時間還流する（５−１０時間）。

【０１４１】次に、それをＮａ_２ＣＯ_３溶液（１２０ｍｌ）で処理し、これらの相の混合物
を攪拌する。分液漏斗で分離した水相は、トルエン（１６０ｍｌ）で２回抽出し
、これらを合わせたトルエン相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＣＯ_３乾燥
剤上で乾燥する。乾燥剤から濾別した有機相を減圧で濃縮する。１８．６ｇの黄
色を帯びた油が残る（塩化ベンジル３．７％を不純物として含む）。

【０１４２】収量：９９．６％＝１８．６ｇ（９６．３％）、Ｃ_１５Ｈ_２２Ｏ_３、分子量＝
２５０．３４Ｃ７１．９７％、Ｈ８．８６％、Ｏ１９．１７％ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９９０、２８６０、１４５３、１３
７０、１２０８、１０８９、１０２８、８３１、７３３、６９８．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７３４−７．１８（ｍ、５Ｈ、芳
香族）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．７１／３．５８−３．５２（Ａ
Ｂ、４Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３
Ｈ）、０．９（ｓ、６Ｈ）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１３８．７、１２９．０、１２
８．８、１２７．３、１２５．３、９７．８、７３．３、７３．１、６６．６、
３４．４、２６．３、２１．４、２１．１、１８．３．

【０１４３】ｃ）２−ベンジルオキシメチル−２−メチル−１，３−プロパンジオールＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解した５−ベンジルオキシメチル−２，２，５−
トリメチル−１，３−ジオキサンベンジルオキシメチル（１２．５ｇ、５０ミリ
モル）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（９０％、１０ｍｌ）で処理する。１時
間後、ガスクロマト試料で開裂の完結を点検する；必要に応じて、トリフルオロ
酢酸（９０％）を加え、１時間攪拌することにより反応を完結させる。この混合
物に飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（２５ｍｌ）を加えて中和し、減圧で当初の容量の４
分の１になるまで濃縮する。沈降した塩が溶解するまで水を加えたのち（１００
ｍｌ）、この混合物は酢酸エチル（４００ｍｌ）を使って分液漏斗で４回抽出す
る。これらを合わせた酢酸エチル相をＮａ_２ＳＯ_４乾燥剤上で乾燥し、濾過後に
減圧で濃縮する。純度約９０％（ガスクロマト）の淡い黄色の粘稠な油９．８２
ｇを得る。

【０１４４】収量：９３．５％＝９．８２ｇ（９０％）、、分子量＝２１０．２８Ｃ_１２Ｈ_１８Ｏ_３Ｃ６８．５５％、Ｈ８．６３％、Ｏ２２．８３％、ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３３８５、２８７５、１４５４、１３
６４、１０９８、１０４５、７３７、６９８；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３５−７．２８（５Ｈ、芳香
族）、４．５１（ｓ；ＣＨ_２）、３．７３−３．５４（ＡＢ、４Ｈ、２ＣＨ_２）
。３．４６（ｓ；ＣＨ_２）、２．７３（ｓ；ＯＨ）、０．８２（ｓ；ＣＨ_３）； ^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１３７．９、１２８．５、１２
７．８、１２７．５、７５．６、７３．６、６７．８、４０．８、１７．１．

【０１４５】ｄ）５−ベンジルオキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキサ−２−チアン２−オキシド２−ベンジルオキシメチル−２−メチル−１，３−プロパンジオール（８４．
０７ｇ、０．４モル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４２０ｍｌ）の中に溶解する。ＨＣｌの
発生が制御下で保持出来るように、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）に溶解した塩化
チオニル（６１．８８ｇ、３８ｍｌ、０．５２モル）は、氷水浴中でこのバッチ
を冷却して滴下しつつ加える（２０分）。次に、この混合物を室温で更に１時間
攪拌すると、ＨＣｌの発生が止む。

【０１４６】全処理物を氷水に注いで飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（２００ｍｌ）を使って中和す
る。アルカリ性水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）で更に３回素早く抽出して、
合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥
剤上で乾燥したのち、濾過して最終的には濃縮する。純度９５．３％の流動し易
い黄色の油９７．１７ｇが残留物として残る。

【０１４７】収量：９４．８％＝９７．１７ｇ（９５．３％）、Ｃ_１２Ｈ_１６Ｏ_４Ｓ、分子
量＝２５６．３２Ｃ５６．２３％、Ｈ６．２９％、Ｏ２４．９７％、Ｓ１２．５１％、ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３７−７．２４（ｍ、５Ｈ、
芳香族）、４．６０−４．５４／３．７３−３．６７（ＡＢ，２ＣＨ_２）、４．
５８（ｓ；ＣＨ_２）、３．３６（ｓ；ＣＨ_２）、０．８７（ｓ；ＣＨ_３）；異性体：７．３７−７．２４（ｍ、５Ｈ、芳香族）、４．４９−４．８３／３．
５２−３．４７（ＡＢ，２ＣＨ_２）、４．４６（ｓ；ＣＨ_２）、３．１６（ｓ；
ＣＨ_２）、１．２９（ｓ；ＣＨ_３）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１３８．１、１２８．３、１２
７．６、１２７．４、７３．６、７３．３、６２．０、３５．７、１８．２．異性体：１３７．６、１２８．４、１２７．８、１２７．６、７２．０、７１．
１、６４．１、３６．０、１８．４．

【０１４８】ｅ）４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−３−メチルブチロニトリル無水ＤＭＳＯ（４８０ｍｌ）に溶解した５−ベンジルオキシ−メチル−５−メ
チル−１，３−ジオキサ−２−チアン２−オキシド（１０２．５３ｇ、０．４モ
ル）の溶液にＮａＣＮ（２５．４８ｇ、０．５２モル）を加えたのち、それを１
０５℃の内部温度まで加熱する。直ちに黒く変色した混合物を、この温度で一晩
（１６−２０時間）攪拌し、試料はガスクロマトにより反応の程度を点検する。
使用したＤＭＳＯの３分の２が減圧で反応混合物から留出し、冷却後、残ってい
る残留物を水（１．５ｌ）に注ぐ。アルカリ性混合物は、稀薄ＨＣｌ（３％）を
使って弱い酸性（ｐＨ４）にしたのち、ジエチルエーテル（１．２ｌ）で４回抽
出する。採集したエーテル相を一緒にして飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍｌ）で洗
浄したのち、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥剤上で乾燥する。濾過したエーテル相を減圧で濃
縮すると、純度９０％（ガスクロマト）の赤褐色の油９１．６ｇが残る。

【０１４９】収量：９５．９％＝９１．１６ｇ（９０％）、Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２、分子量＝
２１９．２９Ｃ７１．２１％、Ｈ７．８１％、Ｎ６．３９％、Ｏ１４．５９％、ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３４８３、２９６１、２９２５、２８
６３、２２４５、１４５４、１１００、７４０、６９９．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３８−７．２６（ｍ、５Ｈ、
芳香族）、４．５３（ｓ；ＣＨ_２−Ｐｈ）、３．６６−３．６１／３．４５−３
．４４（ＡＢ；ＣＨ_２−ＯＨ）、３．４４（ｓ；ＣＨ_２−Ｏ−）、２．６７−２
．５９／２．５０−２．４２（ＡＢ；ＣＨ_２−ＣＮ）、１．０１（ｓ；ＣＨ_３）
。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１３７．４、１２８．５、１２
８．０、１２７．６、１１８．１、７５．５、７３．７、６８．６、３８．８、
２３．０、１９．１．

【０１５０】ｆ）４−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−３−メチルブチロニトリル４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−３−メチルブチロニトリル（７
．１３ｇ、３２ミリモル）及びピリジン（２．４５ｇ、２．５ｍｌ、３１ミリモ
ル）を、アルゴンのもとで無水ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解する。無水ジ
クロロエタン（６ｍｌ）の中に溶解した塩化チオニル（４．６４ｇ、２．８ｍｌ
、３９ミリモル）の溶液を室温で始めて滴下しつつゆっくりと加える。この過程
でこの混合物を６０℃に加熱して、この反応混合物を加熱によって一晩（１６−
２０時間）、この温度で保持する。次に、この混合物を水（２００ｍｌ）に注ぐ
が、その水には、中和するために飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（３５ｍｌ）が混合済み
である。この混合物はエーテル（３００ｍｌ）を３回に分けて抽出を行ない、得
られるエーテル溶液は飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥剤上で乾燥したのち、濃縮する。純度（ガスクロマト）７２％の残留物（７
．５１ｇ、９１％）として得られる黒色の未精製物質を分留する。２００℃／２
１０^−３ミリバールで淡黄色の油６．５７ｇ（８５．５％）（ガスクロマトによ
り７５％超）が留出する。

【０１５１】収量：８５．５％＝６．５７ｇ（７５％）、Ｃ_１３Ｈ_１６ＣｌＮＯ、分子量＝
２３７．７３Ｃ６５．６８％、Ｈ６．７８％、Ｃｌ１４．９１％、Ｎ５．８９％、Ｏ
６．７３％ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２８６３、２２４５、１７３７、１４
５４、１２０７、１１０１、７４０、６９９；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３５−７．２４（ｍ；５Ｈ、
芳香族）、４．５３（ｓ；ＣＨ_２−Ｐｈ）、３．６５−３．５０（ＡＢ；ＣＨ_２ −Ｃｌ）、３．３９（ＣＨ_２−Ｏ）、２．５１（ＣＨ_２−ＣＮ）、１．１７（Ｃ
Ｈ_３）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１３７．６、１２８．４、１２
７．８、１２７．５、７３．５、７３．１、４９．８、３９．４、２４．０、２
０．０．

【０１５２】ｇ）５−ベンジル−３−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールエーテルでの塩化ベンジルマグネシウム溶液（２２４ｍｌ、１Ｍ、０．２２４
モル）を３０℃に加熱して、ジエチルエーテル（１４０ｍｌ）での４−ベンジル
オキシ−３−クロロメチル−３−メチルブチロニトリル（７５％、４０ｇ、０．
１２６モル）を滴下しつつゆっくりと加える（３０分）。添加が完了した後に、
生成する懸濁液は加温によって還流を続ける。２時間後、エーテル（３１０ｍｌ
）を留出させて（４５分）、無水トルエン（２１０ｍｌ）で置き換える。黄色の
トルエン懸濁液を１００℃に加熱したのち、この温度で２時間攪拌する。このバ
ッチを室温まで冷却して、希薄ＨＣｌ（濃度１０％、１００ｍｌ）で処理したの
ち、水性相及びトルエン相の他に第３の油相が分離するまで攪拌する。油相及び
水相は分離したのち、トルエン相は希薄ＨＣｌ（１００ｍｌ）を使って分液漏斗
で２回抽出する。油相とＨＣｌ相を合わせてトルエン（５０ｍｌ）で洗浄したの
ちＮａＯＨ（３２％）でｐＨ８−９に調整する。３０分間攪拌したのち、分離し
た油系画分をジエチルエーテルに溶解させ、アルカリ性水相はエーテル（４５０
ｍｌ）を使って更に３回抽出する。収集したエーテル抽出物はＮａ_２ＳＯ_４乾燥
剤上で乾燥して濃縮する。赤褐色油性残留物３９．６４ｇ（理論値の９６％、ガ
スクロマトによると７８％）が残る。

【０１５３】収量：９６％＝３９．６４ｇ（７８％）、分子量＝２９３．４１Ｃ_２０Ｈ_２３ＮＯＣ８１．８７％、Ｈ７．９０％、Ｎ４．７７％、Ｏ５．４５％^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３７−７１７（ｍ；芳香族）
、４．４５（ｓ；ＣＨ_２）、３．７４−３．６３／３．４７−３．４（ＡＢ；Ｃ
Ｈ_２）、３．６３（ｓ；ＣＨ_２）、３．１９（ｓ；ＣＨ_２）、２．５３−２．４
５／２．１７−２．０９（ＡＢ；ＣＨ_２）、１．０４（ｓ；ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１７６．７、１４１．６、１３
８．７、１３６．９、１３５．７、１３３．６、１３０．７、１２９．７、１２
９．２、１２８．９、１２８．８、１２８．７、１２８．６、１２８．５、１２
７．９、１２７．８、１２７．７、１２７．６、１２７．１、１２７．０、１２
６．９、７７．０、７３．６、７３．４、７２．７、７０．４、６５．１、４７
．５、４６．６、４３．０、４２．２、４１．１、２４．０．

【０１５４】ｈ）２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン５−ベンジル−３−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピロール（１０８ｇ、０．３６８モル）、２−ブロモ−１−（４−ク
ロロフェニル）−１−エタノン（１００ｇ、０．４２モル）、及びＮａ_２ＨＣＯ _３溶（３４．６ｇ、０．４２モル）を、２ｌのフラスコの中で無水メタノール（
９５０ｍｌ）に溶解し、４０℃の温度に調整して遮光して合計２日間攪拌する。
反応過程で溶液の底部に生成する粘稠な緑褐色の物質から上澄みメタノール相を
デカンテーションにより分離して、この物質をジエチルエーテル（１ｌ）と水（
８００ｍｌ）に入れると分離が起こる。水相はエーテル（６００ｍｌ）で２回抽
出する。集めたエーテル溶液をＮａ_２ＳＯ_４乾燥剤上で乾燥して濃縮する。溶媒
残留物は高減圧で取り除く。１２４ｇの粘稠な膨潤性残留物が残り、これは目的
の化合物から成り、更に精製することなく次の反応で使用することが出来る。キ
ャラクタリゼーションのために、この物質はカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３／ヘキサン−ジエチルエーテル４：１）により精製する。

【０１５５】収量：７８．８％＝１２４ｇ、Ｃ_２８Ｈ_２６ＣｌＮＯ、分子量＝４２７．９８
Ｃ７８．５８％、Ｈ６．１２％、Ｃｌ８．２８％、Ｎ３．２７％、Ｏ
３．７４％^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３５−７．１２（ｍ；芳香族
）、６．６７（ｓ；１Ｈ）、４．５４（ｓ；ＣＨ_２）、４．０９−４．０４／３
．７−３．６６（ＡＢ；ＣＨ_２）、３．４２（ｓ；ＣＨ_２）、３．０１−２．９
３／２．７５−２．６７（ＡＢ；ＣＨ_２）、１．３３（ｓ；ＣＨ_３）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１３８．２、１３６．０、１３
５．１、１３５．０、１３１．０、１２９．８、１２９．４、１２９．３、１２
９．１、１２８．７、１２８．７、１２８．５、１２８．３、１２８．２、１２
８．１、１２７．６、１２７．５、１２７．４、１２７．３、１２５．６、１２
５．０、１１４．２、１１３．２、７６．３、７３．２、５５．６、４７．６、
３０．８、２４．０．

【０１５６】ｉ）エチル６−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−クロロフェニル−）− ６−メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル− ２−オキソアセテートＴＨＦでのエチルオキサリルクロリド溶液（５０ｍｌ）を室温で無水ＴＨＦ（
２４０ｍｌ）での２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロフェニル）
−２−メチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（１９．０
２ｇ、４４．４ミリモル）溶液に滴下しつつ加え、この混合物を更に４５分間攪
拌すると、ＴＬＣ試料（ＳｉＯ_２／ジイソプロピルエーテル−ヘキサン１：１）
は、最早、出発物質を示さない。

【０１５７】ピンクないしライラック色の溶液を水（２４０ｍｌ）で処理したのち、Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（濃度１０％、８０ｍｌ）で中和する。黄色の混合物から分離する油
相を分液漏斗で分離する。ＴＨＦ含有水相をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で
２回抽出し、エーテル相を油相と一緒にする。エーテル溶液を飽和ＮａＣｌ溶液
（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥剤上で乾燥して濃縮する。黄色油２
１．５７ｇ（理論値の９１．９％）が残留物として残る。

【０１５８】収量：９１．９％＝２１．５７ｇ、Ｃ_３２Ｈ_３０ＣｌＮＯ_４、分子量＝５２８
．０５Ｃ７２．７９％、Ｈ５．７３％、Ｃｌ６．７１％、Ｎ２．６５％、Ｏ
１２．１２％ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝１７４６；１６３７；１４５０；１４
２７；１２５０；１０９３；１０６３；１０１４；７６８；７００．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐｍ）＝７．３４−６．９３（ｍ、１４Ｈ
、芳香族）、４．５５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）、４．５１−４．１６（ＡＢ；ＣＨ _２）、３．６２−３．５５（ｑ，２Ｈ、ＣＨ_２）、３．４４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）、３．１８−２．６７（ＡＢ；ＣＨ_２）、１．３３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）、１
．０９−１．０２（ｔ，３Ｈ、ＣＨ_３）；

【０１５９】ｊ）エチル６−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−クロロフェニル−）− ６−メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イルアセテートエチル６−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−クロロフェニル−）−６−
メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル−２−
オキソアセテート（１９．５４ｇ、３７ミリモル）、ナトリウムシアノボロハイ
ドライド（１７．４３、２７７ミリモル）及びヨウ化亜鉛（II）（１６．８１ｇ
、５２ミリモル）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）に相次いで導入し、この混
合物を室温で攪拌する。２時間後、ＴＬＣを点検（ＳｉＯ_２／ジイソプロピルエ
ーテル−ヘキサン１：１）すると、最早、出発物質を何も示さない。

【０１６０】その後、水（３００ｍｌ）を加え、この混合物は希薄リン酸（８％）を使って
ｐＨ４に調整する。分離した水相は、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）で更に２回抽
出し、一緒にしたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄
する。Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥剤上で乾燥して濃縮すると赤褐色の樹脂１９．１０ｇ（
理論値の１００％）が残る。

【０１６１】収量：１００％＝１９．１０ｇ、Ｃ_３２Ｈ_３２ＣｌＮＯ_３、分子量＝５１４．
０７Ｃ７４．７７％、Ｈ６．２７％、Ｃｌ６．９０％、Ｎ２．７２％、Ｏ
９．３４％^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３４−７．０２（ｍ、１４Ｈ
、３芳香族）、４．５５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）、４．２５−４．１０（ｑ，２Ｈ
、ＣＨ_２）、４．０７−３．６８（ＡＢ、ＣＨ_２）、３．５０（ｓ、２Ｈ；ＣＨ _２）、３．５０−３．４０（ＡＢ、ＣＨ_２）、３．０５−２．７２（ＡＢ、ＣＨ _２）；１．３５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）、１．３０−１．１２（ｔ，３Ｈ、ＣＨ_３）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝１７０．７；１３８．３；１３
５．９；１３４．６；１３３．４；１３１．６；１２８．４；１２８．２；１２
８．２；１２８．０；１２７．６；１２７．５；１２４．６；１２３．８；１１
７．６；１１４．６；７３．３；６１．１；５４．３；４７．５；３６．１；２
４．１；１４．２．

【０１６２】ｋ）エチル２−（４−クロロフェニル−）−６−ヒドロキシメチル−６−メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イルアセテート無水ＣＨ_２Ｃｌ_２）（５００ｍｌ）にエチル６−（ベンジルオキシメチル）−
２−（４−クロロフェニル−）−６−メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピロリジン−３−イルアセテート（４９．２３ｇ、９６ミリモル）を入
れた溶液を−３５℃まで冷却し、滴下しつつ無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）に
入れた三臭化ホウ素（９６ｇ、３８３ミリモル）溶液で処理すると、この溶液は
深赤色になる。添加（１時間）完了後、この混合物をこの温度で半時間攪拌した
のち、Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１０％、４００ｍｌ）を使って慎重にｐＨ４まで中和
する。ＣＨ_２Ｃｌ_２相を分液漏斗で分離し、水で洗浄したのち、Ｎａ_２ＳＯ_４乾
燥剤上で乾燥する。溶媒を蒸発すると４６．８ｇ（１１５％）が残り、これをジ
エチルエーテルに溶解してＡｌ_２Ｏ_３充填型カラム（中性、活性II、５００ｇ）
を通して濾過する。酢酸エチルとエーテルとの混合物（１：１、４００ｍｌ）で
このカラムを４回すすぐ。集めた濾液を濃縮すると、残留物として赤黄色の油３
７．１７ｇ（９１．２％）が得られる。

【０１６３】収量：９１．２％＝３７．１２ｇ、Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＮＯ_３、分子量＝４２３
．９４Ｃ７０．８３％、Ｈ６．１８％、Ｃｌ８．３６％、Ｎ３．３０％、Ｏ
１１．３２％ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３４６４；２９２５；１７３２；１６０
２；１２２９；１４８７；１４５０；１１７６；１０９６；１０２９；１０１３
；８３１；７６５；７００；^１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ_４］−ＭｅＯＨ）：δ（ｐｐｍ）＝７．２６−６．９９（ｍ
、９Ｈ、芳香族）、４．２０−４．０５（ｑ，２Ｈ、ＣＨ_２）、４．００−３．
６５（ＡＢ、ＣＨ_２）、３．５２と３．５４（２ｓ、４Ｈ、２ＣＨ_２）、３．０
２−２．６３（ＡＢ、ＣＨ_２）、１．２９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）、１．２９−１
．１７（ｔ、３Ｈ、ＣＨ_３）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（［ｄ_４］−ＭｅＯＨ）：δ（ｐｐｍ）＝１７２．７；１３７．
５；１３６．６；１３４．６；１３２．８；１３２．６；１２９．３；１２９．
２；１２９．０；１２５．７；１２４．７；１１９．１；１１６．０；６９．０
；６２．２；５４．８；３６．３；３２．１；２３．５；１４．５；

【０１６４】ｌ）２−（４−クロロフェニル−）−６−ヒドロキシメチル−６−メチル−１ −フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル酢酸エタノール（１００ｍｌ）に溶解したエチル２−（４−クロロフェニル−）−
６−ヒドロキシメチル−６−メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピロリジン−３−イルアセテート（７４．０ｇ、１７５ミリモル）を室温で希薄
ＮａＯＨ（濃度１０％、２９０ｍｌ）で処理する。この混合物を室温で４５分間
攪拌したのち、希薄Ｈ_３ＰＯ_４（８％、１５０ｍｌ）で中和（ｐＨ９）する。分
離するＮａ塩を濾過によって集め、吸い込まれて乾燥した付着エステルはジイソ
プロピルエーテル（２００ｍｌ）で洗い落とす。精製した塩は水（３００ｍｌ）
に再懸濁して、希薄Ｈ_３ＰＯ_４（８％、３００ｍｌ）を使ってｐＨ２−３で酸と
して沈殿させる。洗浄液体が中性の反応を示すまで沈殿した酸を水で洗浄し、最
終的に減圧でＰ_２Ｏ_５（１４．６ｇ、１９．８％）上で乾燥。ナトリウム塩母液
及び濾液を集めて希薄Ｈ_３ＰＯ_４（８％、３８０ｍｌ）を使ってｐＨ２−３にし
て沈降酸をエーテル（４００ｍｌ）に溶解させる。飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍ
ｌ）で洗浄したのち、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥剤上で乾燥し、溶媒を減圧で蒸発させる
。残っている残留物（４５．０１ｇ、５３％）をジイソプロピルエーテル（２５
０ｍｌ）から結晶化させる。純度７１．９％を有する２１．３６ｇが晶出する。
得られる２種類の固形物はＣＨ_２Ｃｌ_２−ＴＨＦ−酢酸エチル混合物（１：１：
３、２００ｍｌ）と共に熱の存在で超音波処理をし、吸引により濾過すると、（
２３．２ｇ、９２％）がアセトン（０．７ｌ）から再晶出する。最終的に純度９
６．８％を有する酸１９ｇ（２５％）が得られる。

【０１６５】収量：２５％＝１９ｇ、Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮＯ_３、分子量＝３９５．８９Ｃ６９．７８％、Ｈ５．６０％、Ｃｌ８．９６％、Ｎ３．５４％、Ｏ
１２．１２％ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３２６９；２９５８；１６８３；１６０
３；１５１３；１４８５；１３９６；１３０５；１２９０；１１０３；１０３４
；１０１４；８３１；７６２；６９４；^１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝７．３１−７．０３（ｍ
、９Ｈ、芳香族）、６．０１（２ＯＨ、ｂｒ．）、４．０６−３．６７（ＡＢ、
ＣＨ_２）、３．５４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）、３．５０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）、３
．０７−２．６８（ＡＢ、ＣＨ_２）、１．３１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（［ｄ_６］−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１７１．８；１３５．
９；１３５．０；１３３．２；１３１．３（ＣＨ）；１３０．３；１２８．２（
ＣＨ）；１２８．１（ＣＨ）；１２７．６（ＣＨ）；１２４．４（ＣＨ）；１２
２．０；１１８．６；１１３．３；６７．１（ＣＨ_２）；５３．５（ＣＨ_２）；
４８．０（Ｃｑ）；３５．０（ＣＨ_２）；３１．０（ＣＨ_２）；２３．５（ＣＨ _３）。

【０１６６】実施例２６：２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−１−フェニル −６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イルベンゾエート無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解した６−（４−クロロフェニル）
−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（１
．６ｇ、５ミリモル、Ｌａｕｆｅｒ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７
、１８９４−７によって調製されている）の溶液をアルゴンのもとで−７０℃ま
で冷却して、溶液の最初の現われた赤い着色物が再度黄色に変るように、ペンタ
ンに溶解したｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３．１３ｍｌ、１モル／１５％濃度、
５ミリモル）の溶液を前記温度で滴下しつつ攪拌しながら加える。−７０℃で更
に２時間攪拌したのち、このバッチの溶液を室温まで加温したのち更に１時間攪
拌を続けてアニオン生成を完了させたのち、再度−７０℃まで冷却する。ＣａＣ
ｌ_２及び３Åのモレキュラーシーブを使って脱水されたジエチルエーテル（５０
ｍｌ）に溶解した過酸化ベンゾイル（１．９３ｇ、濃度７５−８０％、Ｈ_２Ｏ吸
湿型、６ミリモル）の溶液を、前記で調製された３−リチウム化２−（４−クロ
ロフェニル）−６，６−ジメチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
ロリジンの溶液に滴下しつつ加える。この混合物を室温まで加温したのち、出発
化合物が完全に消失するまで攪拌する（１６−２０時間）。この溶液を水で処理
したのち、水相をジエチルエーテルで２回（１００ｍｌ）抽出する。エーテル相
をＮａ_２ＳＯ_４乾燥剤上で乾燥したのち、乾燥剤を濾過して減圧下で溶媒を完全
に取り除く。残留物は熱の存在でｎ−ヘキサンから再結晶化する。融点１９３℃
の結晶１．１６ｇ（理論値の５３％）が得られる。

【０１６７】収量：５３％＝１．１６ｇ、Ｃ_２８Ｈ_２４ＣｌＮＯ_２、分子量＝４４１．９６
計算値：Ｃ７６．１０％、Ｈ５．４７％、Ｃｌ８．０２％、Ｎ３．１７
％、Ｏ７．２４％ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９５６；１７４５；１６０１；１５
４２；１４５０；１２５８；１１７６；１０５４；１０１４；８３１；７６８；
６９９．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝８．１５−８．１１（ｍ、２Ｈ、
芳香族）；７．７０−７．４０（ｍ、３Ｈ、芳香族）；７．２５−７．１０（ｍ
、９Ｈ、芳香族）；３．６６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）；２．８６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ _２）；１．２９（ｓ、６Ｈ、（Ｃ（ＣＨ_３）_２）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１６５．０；１３５．８；１３
４．１；１３２．７；１３１．２；１３０．５；１３０．４；１２９．６；１２
９．１；１２８．７；１２８．４；１２８．２；１２８．１；１２５．０；１１
３．４；１１０．８；７７．２；５８．１；４３．５；４０．３；２７．８；ＭＳ（ＥＳ^＋、３５Ｖ）、ｍ／ｚ＝４４２／４４４（（Ｍ＋Ｈ）^＋、１００％）

【０１６８】実施例２７：２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−１−フェニル −６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル［２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン− ３−イル］アセテート無水ジエチルエーテル（４００ｍｌ）に溶解した２−（４−クロロフェニル）
−６，６−ジメチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３
−イル］酢酸（３８．０；０．１モル）の溶液を、室温でＢＦ_３エーテラート（
２ｍｌ、２．２６ｇ、０．０１６モル）で処理して、３０分間攪拌する。次に、
この間に、紫色に変色する溶液を減圧のもとで濃縮して（２００ｍｌ）、ｎ−ヘ
プタン（２００ｍｌ）と混合する。減圧のもとで更にエーテル（１５０ｍｌ）を
留出させると結晶化する紫色の残留物がエーテル−ヘプタン母液から分離する。
母液は乾燥するまで濃縮して（５．５ｇ）、熱の存在でエタノール（５０ｍｌ）
に溶解する。冷凍した後（１６時間）、吸引により青色溶液から不溶性残留物を
濾別する。結晶化物を氷冷エタノールで洗浄したのち、必要に応じて、再度、少
量のエタノール（１０ｍｌ）から再結晶化する。目的の化合物０．４５ｇが得ら
れる。この物質もカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサンエーテル９：
１）により精製することが出来る（Ｒｆ値０．２、エチルエステルＲｆ値０．２
２）。

【０１６９】収量：１．３％＝０．４５ｇ、Ｃ_４４Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_２、分子量＝６９９
．７３計算値：Ｃ７５．５３％、Ｈ５．７６％、Ｃｌ１０．１３％、Ｎ４．０
０％、Ｏ４．５７％測定値：Ｃ７５．１４％、Ｈ５．７５％、Ｎ４．０７％ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９６０；２８７２；１７６８；１６
０１；１５４１；１５３６；１４５１；１１１２；１０９４；１０１２；８３３
；６９８．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２５−７．０１（ｍ、１８、
芳香族）；３．７１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）；３．５２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）；３
．４１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）；２．８１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）；２．７８（ｓ、
２Ｈ、ＣＨ_２）；１．２７（ｓ、６Ｈ、（Ｃ（ＣＨ_３）_２）；１．１５（ｓ、６
Ｈ、（Ｃ（ＣＨ_３）_２）^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝２７．８０；３１．０６；４０
．１７；４０．３７；４３．０６；４３．５１；５７．８１；５８．２１；１１
０．６６；１１３．３３；１１５．０６；１１５．９１；１２４．１４；１２４
．７７；１２５．０７；１２８．０９；１２８．１２；１２８．１３；１２８．
２４；１２８．３５；１２８．４４；１２９．０４；１２９．３６；１３０．４
１；１３１．１９；１３１．５６；１３１．８４；１３２．４７；１３４．５８
；１３４．６６；１３５．５０；１３５．７４；１６９．１３ＭＳ（７０ｅＶ，ＰＩ−ＦＤＭＳ，＋ＶＥ、＋ＨＭＲ、Ｂスキャン）、ｍ／ｚ＝
６９８．２（Ｍ^＋、１００％）６９９．２（Ｍ^＋、５０％）、７００．２（Ｍ^＋、７５％）、７０１．２（Ｍ^＋、３５％）、７０２．３（Ｍ^＋、１８％）、．ＭＳ（ＥＳ^＋、３５Ｖ）、ｍ／ｚ（％相対強度）（Ｍ＋Ｈ）^＋：６９９（３２）
、７００（１８）、７０１（２０）、７０２（１０）、７０３（７）；３３４（
６５）、３３５（１５）、３３６（１００），３３７（２５）、３３８（８０）
、３３９（１８）、３４０（１９）。ＭＳ（ＥＩ、７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％相対強度）（Ｍ^＋：６９８（１）、６９９
、（０．７）、７００（１）、３３４（１００）、３３５（４２）、３３６（６
０）、３３７（５８）、３３８（１８）、３３９（１５）．

【０１７０】実施例２８：２−（４−クロロフェニル）−７ａ−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−１−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロピロリジン−３−オン実施例２６に記載されている［２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチ
ル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル］ベンゾエ
ート（０．４ｇ、０．９ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の中に懸濁してＮａ
ＯＨ溶液（１ｍｌ、濃度１０％）で処理したのち、出発物質が消失するまで（Ｔ
ＬＣ：ＳｉＯ_２／ジイソプロピルエーテル、Ｒｆ値０．９５）３時間還流したの
ち、アルコールは減圧で取り除く。水性残留物を水（２０ｍｌ）及びジエチルエ
ーテル（３０ｍｌ）で処理してＨＣｌ（濃度１０％）で酸性（ｐＨ２−３）にす
る。エーテル相を分離し、水相をエーテル（１００ｍｌ）で３回抽出し、集めた
エーテル相を一緒にしてＮａ_２ＳＯ_４乾燥剤上で乾燥し、溶媒は減圧下で濃縮す
る。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ジイソプロピルエーテル、Ｒｆ値０
．５５）によって精製される固形物の物質混合物０．３９ｇが残留物として残る
。画分８−１０（各１０ｍｌ）は表題の化合物１２０ｍｇ（４０％）を含む。

【０１７１】収量：４０％＝１２０ｍｇ、Ｃ_２１Ｈ_２０ＣｌＮＯ_２、分子量＝３５３．８５
計算値：Ｃ７１．２８％、Ｈ５．７０％、Ｃｌ１０．０２％、Ｎ５．７
０％、Ｏ９．０４％ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３３５５；１６８０；１３９４；１０
９２；１０６８；６９６；５３０；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）＝７．４５−７．２３（ｍ、９
Ｈ、芳香族）；３．６０／３．２２（ＡＢ、ＣＨ_２、Ｊ_ＡＢ＝１１．５Ｈｚ）；
２．１９５／１．９６２（ＡＢ、ＣＨ_２、Ｊ_ＡＢ＝１１．５Ｈｚ）；１．３６７
（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；１．０６７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）ＭＳ（ＥＳ^＋、３５Ｖ）、ｍ／ｚ（％相対強度）ＭＨ^＋：３５４（１００）、３
５５（２０）、３５６（３５）、３５７（７）；（ＭＨ−Ｈ_２Ｏ）^＋：３３６（
４０）、、３３７（５）、３３８（１０）、３３９（２）．

【０１７２】いずれの場合にも加水分解生成物として予期される２−（４−クロロフェニル
）−６，６−ジメチル−１−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロ
リジン−３−オン（２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−１−フェ
ニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−オールのケト互変異性体）を
観察することは出来なかった。生成物のＣＨＣｌ_３溶液を比較的長時間静置（１
６時間）すると、実施例２９に記載の２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジ
メチル−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−ピロリジン−３−オンが、純粋な形
（Ｈ_２Ｏを含まない）の物質として得られる。

【０１７３】実施例２９：２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−１−フェニル −６，７−ジヒドロピロリジン−３−オン（Ｌ．Ｅｂｅｒｓｏｎ及びＬ．Ｊｏｅｎｓｓｏｎ、Ａｃｔａｃｈｅｍ．Ｓｃａｎ
ｄ．Ｓｅｒ．Ｂ３０、３６１（１９７６）によるアセトキシル化方法）６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（１．６ｇ、５ミリモル、前記を参照されたい）、ペ
ルオキソ二硫酸二カリウム（１．６２ｇ、６ミリモル）、酢酸パラジウム（II）
（０．０５ｇ、０．２ミリモル）及び２，２’ビピリジル（０．０２ｇ、０．１
ミリモル）を無水酢酸（２０ｍｌ）に懸濁して、１００℃で４時間攪拌する（注
記：事前に、室温で４時間行なっても反応は観察されなかった）。黒色の氷酢酸
溶液をＮａ_２ＣＯ_３溶液で中和して（ｐＨ７）、エーテル（１５０ｍｌ）で３回
抽出する。エーテル溶液をＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥剤上で
乾燥したのち、溶媒は減圧のもとで取り除く。この残留物は、溶離液としてｎ−
ヘキサン／ジイソプロピルエーテルを使うＳｉＯ_２の短いカラムによって精製さ
れる。

【０１７４】収量：８８％＝１．４８ｇ、Ｃ_２１Ｈ_１８ＣｌＮＯ、分子量＝３３５．８４計算値：Ｃ７５．１１％、Ｈ５．４０％、Ｃｌ１０．５６％、Ｎ４．１
７％、Ｏ４．７６％ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９５６；１６８９；１４８３；１３
７９；１０９３；８３３；７３９；６９６^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．４３−７．２４（ｍ、９Ｈ、
芳香族）；５．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．６８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）；１．
３５（ｓ、６Ｈ、（Ｃ（ＣＨ_３）_２）ＭＳ（ＥＳ^＋、３５Ｖ）、ｍ／ｚ（％相対強度）ＭＨ^＋：３３６（１００）、３
３７（１５）、３３８（３７）、３３９（７）．

【０１７５】同じ物質は、実施例２８（前記を参照されたい）の物質からの溶液（例えば、
ＣＨＣｌ_３）の中で静置すると生成する。

【０１７６】実施例３０：２−（４−クロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル） −６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロリジン−３−イル酢酸

【０１７７】ａ）２−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−１−ピロリンマグネシウムリボン（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬用、４８．６ｇ、２モル）をアル
ゴンのもとでのジエチルエーテル（４８０ｍｌ）に懸濁する；塩化４−メトキシ
ベンジル（３１．２ｇ、０．２モル）をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解
し、その５−１０ｍｌをマグネシウムに加える。ヨウ素（０．０５ｇ、０．２ミ
リモル）の結晶を加えたのち、この反応混合物は濁るほど攪拌せずに加熱する。
残りの塩化４−メトキシ−ベンジル溶液を攪拌しながら速やかに滴下しつつ加え
たのち、このバッチの混合物を更に１時間還流のもとで加熱する。冷却後、エー
テルを含む上澄み液を、アルゴン保護雰囲気のもとでマグネシウムを含む容器か
らデカンテーションにより第２反応容器に移されるが、この過程でグラスウール
で濾過される。

【０１７８】こうして得られるＧｒｉｇｎａｒｄ溶液に、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）に
溶解した４−クロロ−３，３−ジメチルブチロニトリル（１３．１ｇ、０．１モ
ル）の溶液を室温で滴下しつつ加え、添加が完了すると溶媒（ジエチルエーテル
）は最高４５−５０℃の底部温度の蒸留装置から留出させる。残留物を無水トル
エン（４５０ｍｌ）と混合して残りのエーテルは最高９０−９５℃の底部温度で
留出させる。この温度での３０分後にこの反応混合物を氷浴の中で冷却させたの
ち、ＨＣｌ（濃度１０％、２００ｍｌ）を加えて分解させる。ＨＣｌ酸性相は分
液漏斗で分離し、トルエン相はＨＣｌ（１０％、１５０ｍｌ）で更に２回抽出す
る。一緒にしたＨＣｌ抽出物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、濃厚
アンモニア溶液（２５％）を使ってアルカリ性（ｐＨ９−１０）にする。水相か
ら分離するピロリン系画分をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）に溶解し、水
（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＣＯ_３で乾燥する。

【０１７９】溶媒を減圧で取り除いたのち、純度６５％（ガスクロマトによる）を有する２
−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−１−ピロリン２１．７ｇ（使
用したニトリルに対して６５％）が赤褐色油として残る。

【０１８０】収量：１００％＝２１．７ｇ、Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＯ、分子量＝２１７．３１計算値：Ｃ７７．３８％、Ｈ８．８１％、Ｎ６．４５％、Ｏ７．３６％
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９５３、２８３５、１５１１、１２
４７、１１７６、１０３５、^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．１５−７．１１（ＡＡ’、２
Ｈ、芳香族）；６．８６−６．８２（ＢＢ’、２Ｈ、芳香族）；３．７８（ｓ、
３Ｈ、ＯＣＨ３）；３．５４（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ_２）；２．２０（ｓ、４Ｈ、２
ＣＨ_２）；１．０１（ｓ、６Ｈ、ＣＨ_３）；

【０１８１】ｂ）６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジンＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解した２−（４−メトキシベンジル）−４，４−
ジメチル−１−ピロリン（２１．７ｇ、６５％、０．０６５モル）の溶液の中に
２−ブロモ−（４−クロロフェニル）−１−エタノン（１５．２ｇ、０．０６５
モル）と共に攪拌少量ずつ導入される。次に、ＮａＨＣＯ_３（６．５ｇ）を、こ
れらの成分の透明な溶液に加え、この混合物は一晩（１６時間）攪拌される。こ
の過程で沈殿した結晶化物は濾過（８．６ｇ）したのち、母液は減圧で出発物質
の４分の１まで濃縮して、再度結晶化のために冷凍する。再結晶化物（２ｇ）を
最初の結晶化物と合わせる、こうして融点３０℃で合計１０．６ｇ（４７％）の
結晶性６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−（４−メトキシフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジンが得られる。

【０１８２】収量：４７％＝１０．６ｇ、Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮＯ、分子量＝３５１．８８計算値：Ｃ７５．１０％、Ｈ６．３０％、Ｃｌ１０．０８％、Ｎ３．９
８％、Ｏ４．５５％ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝ｃｍ−１：２９５６−２８７０、１５
２３、１５０４、１２４２、１１７７、８２６、^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝ｐｐｍ：７．１７（ｓ、４Ｈ、芳
香族）；７．１２−７．０５（ＡＡ’、２Ｈ、芳香族）；６．８４−６．７８（
ＢＢ’、２Ｈ、芳香族）；６．６７（ｓ、１Ｈ、ピロール）；３．７９（ｓ、３
Ｈ、ＯＣＨ_３）；３．７３（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ_２）；２．７６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ _２）；１．２７（ｓ、６ＨＣＨ_３）；

【０１８３】ｃ）エチル２−［２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル］オキソアセテートＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したエチルオキサリルクロリドの溶液を、氷浴の中
で滴下しつつ攪拌しながら６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７
−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（１０．６
ｇ、０．０３モル）に加えると、溶解してＴＨＦ（１００ｍｌ）の中で透明な溶
液となり、次にこの混合物を１時間攪拌する。沈殿した生成物（結晶化物ａ＝９
．２ｇ）は吸引で濾過出来る。ＴＨＦ溶液を乾固するまで蒸発して残留物はジイ
ソプロピルエーテルから再結晶化させる（結晶化物ｂ＝１．７ｇ）。全部で結晶
化物としてエチル２−［２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル］
オキソアセテート１０．９ｇ（８０％）が得られる。

【０１８４】収量：８０％＝１０．９ｇ、Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＮＯ_４、分子量＝４５１．９５計算値：Ｃ６９．１０％、Ｈ５．８０％、Ｃｌ７．８４％、Ｎ３．１０
％、Ｏ１４．１６％ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９５４−２８４３、１７３９、１６
１０、１２５１、１２５０、１０７１、８３８、^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２８−７．２５（ＡＡ’、２
Ｈ、芳香族）；７．１７−７．１４（ＡＡ’、２Ｈ、芳香族）；６．８９−６．
８６（ＢＢ’、２Ｈ、芳香族）；６．７６−６．７３（ＢＢ’、２Ｈ、芳香族）
；４．２３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２Ｎ）；３．７５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ_３）；３．５
８（ｑ、２Ｈ、ＯＣＨ_３）；２．８１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）；１．３２（ｓ、６
Ｈ、（Ｃ（ＣＨ_３）_２）；１．０６（ｔ、３Ｈ、ＣＨ_２ＣＨ_３）；

【０１８５】ｄ）エチル２−［２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル］アセテートエチル２−［２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−
６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル］オキソア
セテート（４．６１ｇ、０．０１０ミリモル）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２）（８０ｍｌ
）に溶解し、次にヨウ化亜鉛（II）（４．４６ｇ、０．０１４モル）を入れて攪
拌する。このバッチの当初の赤い色が褐色に変る。ＮａＣＮＢＨ_３（５．１４ｇ
、０．０７モル）を加えたのち、室温で攪拌するとこの懸濁液の色は反応過程で
橙色から黄色へと明るくなる（５．５時間）。反応が完結すると（ＴＬＣＳｉＯ _２／イソエーテル（ｉｓｏｅｔｈｅｒ）−ｎ−ヘキサン７：３）、反応系が弱酸
性（ｐＨ５）になるまで水（１００ｍｌ）と希薄Ｈ_３ＰＯ_４（８％）を加える。
ＣＨ_２Ｃｌ_２相を分液漏斗で分離して水相を酢酸エチル（３回３０ｍｌ）で抽出
する。２つの有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し（２回５０ｍｌ）、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４乾燥剤上で乾燥したのち減圧で乾固するまで蒸発させる。残留物はジ
イソプロピルエーテル（２０ｍｌ）から結晶化させる；融点１０５℃のエチル２
−［２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジ
メチル−５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル］アセテート３．０ｇ
（６７％）が得られる。

【０１８６】収量：６７％＝３．０ｇ、Ｃ_２６Ｈ_２８ＣｌＮＯ_３、分子量＝４３７．９７Ｍ．ｐ．１０５℃ ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９５４−２８３３、１７２５、１５
３１、１５０５、１２９２、１１７８、１０３３、８３８；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２６−７．２２（ＡＡ’、２
Ｈ、芳香族）；７．１４−７．１０（ＡＡ’、２Ｈ、芳香族）；６．９９−６．
９５（ＢＢ’、２Ｈ、芳香族）；６．７６−６．７２（ＢＢ’、２Ｈ、芳香族）
；４．１８（ｑ，２Ｈ、ＣＨ_２）；３．７６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ_３）；３．７４
（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）；３．５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）；２．８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ _２）；１．３１−１．２４（ｓ＋ｔ、９Ｈ、（Ｃ（ＣＨ_３）_２＋ＣＨ_２ＣＨ_３）
．

【０１８７】ｅ）エチル２−［２−（４−クロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル］アセテートエチル２−［２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−
６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル］アセテー
ト（０．９ｇ、２ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）に溶解して−３０℃に
冷却する。この温度でＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）に溶解したＢＢｒ_３（０．８４
ｍｌ、８．８ミリモル）の溶液はシリンジを使って少量ずつ隔壁を通して加える
（１０−１５分にわたって）。この場合、内部温度は−２５℃を超えてはならな
い。この混合物を−３０℃で３時間攪拌する（ＴＬＣ試料：ＳｉＯ_２、ｎ−ヘキ
サン／エーテル７：３、生成物のＲｆ値＝０．２、出発物質のＲｆ値＝０．３５
）、次に、反応は冷却した反応溶液を半飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注ぐことにより
停止させる。この混合物は酢酸エチル（６０ｍｌ）で３回抽出したのち集めた有
機相は飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥剤上で乾燥し
溶媒は減圧で取り除く。残っている発泡状残留物はＭｅＯＨから結晶化させる：
０．５４ｇ（理論値の６３．７％）。

【０１８８】収量：６３．７％＝０．５４ｇ、Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＮＯ_３、分子量＝４２３．
９４ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３４０８．３；３２２７．０；２９５
７．６；２９３２．２；２８６９．５；２９０１．２；１７３２．０；１７１３
．０；１１５３１．１；１５０６．０；１２６２．４；１２１４．５；１１７２
．６；８２９．６；^１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８．１（ＯＨ、フェノール）
；７．３０−６．６４（ｍ、８Ｈ）；４．１５−４．１１（ｑ，２Ｈ、ＣＨ_２）
；３．７６（ｓ，２Ｈ、ＣＨ_２）；３．５２（ｓ，２Ｈ、ＣＨ_２）；２．７６（
ｓ，２Ｈ、ＣＨ_２）；１．２７（ｓ、６Ｈ、（Ｃ（ＣＨ_３）_２）；１．０６（ｔ
、３Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＨ_３）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１７１．１；１３６．３；
１３３．６；１３２．４；１３１．５；１２９．９；１２８．７；１２８．２；
１２３．３；１１８．５；１１５．６；１１５．１；６１．２；５８．６；４３
．７；４０．７；３１．７；２７．７；１４．４．

【０１８９】ｆ）２−［２−（４−クロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）− ６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル］酢酸エチル２−［２−（４−クロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル］アセテ
ート（０．４２ｇ、１ミリモル）を、アルゴンのもとでエタノール（１５ｍｌ）
とＮａＯＨ（３ｍｌ、１０％）の混合物に溶解したのち、１５分間還流のもとで
加水分解を行なう。エタノール性溶液を水（５０ｍｌ）で稀釈し、希薄ＨＣｌ（
１０％）で酸性にする。青色の溶液は酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、集
めた有機相は飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥剤上で
乾燥して溶媒を減圧で取り除く。残留物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）から結晶化すると
、結晶８０ｍｇ（２８．６％）が単離される（ＴＬＣ；ＳｉＯ_２−エーテル／ヘ
キサン２：１）。

【０１９０】収量：２８．６％＝０．０８ｇ、Ｃ_２６Ｈ_２８ＣｌＮＯ_３、分子量＝４３７．
９７ＩＲ（ＮａＣｌ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝３３０３．３、２９５６．８、２９２
８．７、１６７９．０、１６８７．０、１５０６．１、１２６５．１、１２３４
．２、８２７．３．^１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８．１（ＯＨ、１Ｈ、フェノ
ール）；７．２８−６．６５（ｍ、８Ｈ、２ＡＡ’ＢＢ’系）、３．７９（ｓ、
２Ｈ、ＣＨ_２）、３．５４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）、２．７７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）、１．２８（ｓ、６Ｈ、（Ｃ（ＣＨ_３）_２）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１７２．２、１３６．６、
１３３．７、１３２．６，１３１．６、１３０．０、１２８．８、１２８．７、
１２８．４、１２３．４、１１９．０、１１５．７、１１５．３、５８．７、４
３．８、４０．８、３１．４、２７．９．

【０１９１】実施例３１：２−［２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロリジン−３−イル］酢酸ＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解した塩化オキサリル（３８０ｍｇ、３ミリモル）
の溶液を、滴下しつつ攪拌しながら６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメ
チル−７−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（
実施例３０ｂ；０．７１ｇ、２ミリモル）に加え、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）に溶解すると、氷浴中で透明な溶液（５ｍｌ）となり、次にこの混合物を１５
分間攪拌する。過剰の塩化オキサリルは水（２ｍｌ）で分解させる。ヒドラジン
水和物（１．３ｍｌ、８０％）を滴下しつつ加えたのち、この混合物を３０分間
攪拌し、次にジエチレングリコール（４ｍｌ）を加えて、含まれているＴＨＦを
１００℃の浴温で留出させる。この残留物を８０℃に冷却してＫＯＨ（２．０ｇ
、３５ミリモル）を加え、１６０℃の温度に調整されている油浴の中でこの混合
物を加熱する。水分離器の中にＴＨＦの残留物、水及び過剰のヒドラジンを通過
させると、このバッチは発泡し、脱色し、そしてガスは放出される。温度を１時
間保持したのちこの混合物を冷却して水（２０ｍｌ）で稀釈する。濃厚ＨＣｌで
酸性にすると、遊離酸は沈殿し、吸引で濾過したのち水で洗浄して６０℃で乾燥
させる。

【０１９２】収量：０．６５ｇ（８０％）、Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＮＯ_３、分子量＝４０９．９
２ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ^−１）＝２９５６−２８４１、１７２５、１７０
９、１５０５、１２４４、１１７７、１０３１、８２７、^１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７．２６−７．２３（ｄ、２
Ｈ、芳香族）；７．１４−７．１０（ｄ、２Ｈ、芳香族）；６．９９−６．９５
（ｄ、２Ｈ、芳香族）；６．７６−６．７２（ｄ、２Ｈ、芳香族）；３．７４（
ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ_３）；３．７０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）；３．５７（ｓ、２Ｈ、
ＣＨ_２）；２．２８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）；１．２９（ｓ；６Ｈ、ＣＨ_３）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ストリーゲル，ハンス−ギュンタードイツ国デー−89134 ブラウシュタイン，ウルメル−シュトラーセ６−７Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC04 EE01 FF05 GG03 HH01 4C086 AA01 AA03 CB03 MA01 MA04 NA14 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Iのピロリジン化合物【化１】式中、Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なってもよく、アリール、又は互いに独
立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２若しくは３個のヘテロ原子を有する芳
香族単環又は二環の複素環式基であり、Ｒ１及びＲ２基は互いに独立して、アル
キル、ハロゲン、ＣＦ_３、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ及びＣＮか
ら選ばれる１、２若しくは３個の基によって必要に応じて置換されることが出来
、及び必要に応じてフェニル又はナフチルに縮合出来る；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯＡｌｋフェニル
、ＣＯＣＯＯＨ、ＣＯＣＯＯアルキル、ＣＨＯ又はＡ−Ｙであり、式中、Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキレン又はＣ_２〜Ｃ_８−アルケニレンであり、
必要に応じてヒドロキシル又はアルコキシにより置換されることが出来る、ＹはＣＯＯＨ、ＳＯ_３Ｈ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＯＰ（ＯＨ）_２、テトラ
ゾリル、ＣＯＯアルキル、ＳＯ_３アルキル、ＣＨＯ又はＯＨである；ＡｌｋはＣ_１〜Ｃ_４−アルキレンである；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一でも異なってもよく、Ｈ、アルキル、ヒ
ドロキシルアルキル又はアルコキシアルキルである；Ｒ８及びＲ９基のうちの１つの基は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル又
はアルコキシアルキルであり、もう１つの基は、ヒドロキシル、アルコキシ若し
くはアシルオキシであり、又はそれらが結合されている炭素原子と共にカルボニ
ル基である、並びにその光学異性体、生理的に許容可能な塩及び生理的に容易に加水分解可能
なエステル。
【請求項２】Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ又はＡ−Ｙである（
式中、Ａは必要に応じてＯＨにより置換されるＣ_１〜Ｃ_８−アルキレンであり、
ＹはＣＯＯＨ、ＳＯ_３Ｈ、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、ＣＨＯ又はテトラゾリルである）
ことを特徴とする請求項１の式Iの化合物。
【請求項３】Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ又はＡ−Ｙである（
式中、Ａは必要に応じてＯＨにより置換されるＣ_１〜Ｃ_８−アルキレンであり、
ＹはＣＯＯＨである）ことを特徴とする請求項１又は２の式Iの化合物。
【請求項４】Ｒ１及びＲ２が、同一でも異なってもよく、アリール、又は互
いに独立して、１若しくは２個のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及び／又は
ＣＦ_３置換基を含むことが出来、及び複素環基はフェニル基に縮合出来る５−又
は６員複素環式芳香族基であることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記
載の式Iの化合物。
【請求項５】Ｒ１及びＲ２が、同一でも異なってもよく、フェニル、１若し
くは２個のハロゲン原子又はヒドロキシ基により置換されるフェニル、チエニル
又はベンゾフラニルであることを特徴とする請求項４の式Iの化合物。
【請求項６】Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がモノハロ−又はモノヒドロキシ
−置換フェニル又はベンゾフラニルであることを特徴とする請求項４の式Iの化
合物。
【請求項７】Ｒ４がヒドロキシアルキルであり、Ｒ５がＨ又はアルキルであ
り、及びＲ６及びＲ７が互いに独立して、Ｈ又はアルキルであることを特徴とす
る前記請求項のいずれか一項の式Iの化合物。
【請求項８】Ｒ８及びＲ９が、それらが結合される炭素原子と共にカルボニ
ル基であることを特徴とする請求項１の式Iの化合物。
【請求項９】前記請求項１ないし８項のいずれか一項に記載の少なくとも１
種類の化合物を、適切ならば薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は添加剤と一緒
に含む薬学的配合品。
【請求項１０】アレルギー的に誘発される病気の予防用の、又はリウマチタ
イプの病気の治療用の薬学的配合品を製造するための、前記請求項１ないし８項
のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化合物の使用方法。