KR20170040278A - (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법 및 활성 제약 성분으로서 사용하기 위한 그의 정제 - Google Patents

(4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법 및 활성 제약 성분으로서 사용하기 위한 그의 정제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 신규하고 개선된 제조 방법 및 화학식 I의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 결정질 변형체 I의 제조 및 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

(4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법 및 활성 제약 성분으로서 사용하기 위한 그의 정제 {METHOD FOR THE PREPARATION OF (4S)-4-(4-CYANO-2-METHOXYPHENYL)-5-ETHOXY-2,8-DIMETHYL-1,4-DIHYDRO-1,6-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOX-AMIDE AND THE PURIFICATION THEREOF FOR USE AS AN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT}
본 발명은 화학식 I의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 신규하고 개선된 제조 방법
<화학식 I>
Figure pct00001
,
및 또한 화학식 I의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 결정질 다형체 I의 제조 및 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 미네랄코르티코이드 수용체의 비-스테로이드성 길항제로서 작용하며 예를 들어 심부전 및 당뇨병성 신증과 같은 심혈관 및 신장 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제로서 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제조 방법은 합성 연구에 대한 상세한 논의가 개시되어 있는 두 간행물 WO 2008/104306 및 문헌 [ChemMedChem 2012, 7, 1385]에 기재되어 있다. 이들 문헌에 기재된 합성의 단점은, 이 합성이 추가의 대규모 공정에 부적합하다는 사실인데, 그 이유는 많은 단계가 매우 높은 과량의 시약과 함께, 매우 고 희석에서 진행되고, 따라서 상대적으로 낮은 전체 수율을 제공하기 때문이다. 더욱이, 많은 중간체 크로마토그래피 정제가 필요하며, 이는 기술적으로 일반적으로 매우 힘들고 용매의 높은 소비를 수반하는데, 이는 비용이 많이 들어 가능한 한 피해야 한다. 안전성 및 공정 기술의 어려움으로 인해 일부 단계는 달성될 수 없다.
따라서, 높은 전체 수율, 낮은 생산 비용 및 고순도로 재현가능한 방식으로 화학식 I의 화합물을 제공하고, 활성 성분을 임상 시험에 제공하고 추후의 규제 제출서류에 사용되는 목적을 위해 모든 규제 요건을 충족시키는, 산업적으로 실용적인 합성에 대한 필요성이 존재하였다.
본 발명의 관점에서, 상기에서 언급된 요건을 충족시키게 할 수 있는 매우 효율적인 합성이 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물의 연구 규모 합성을 개시하는 간행물 [ChemMedChem 2012, 7, 1385에서, 화학식 I의 화합물은 바닐린으로부터 시작하여 이론치의 3.76%의 전체 수율로 10 단계로 제조된다. 화학식 I의 화합물은 무정형 고체로서 크로마토그래피 분획을 증발시켜 수득하였고; 다형체 조정을 위한 최종 단계를 위한 규정된 결정화 공정은 지금까지 기재되지 않았다.
하기 반응식 1은 화학식 I의 화합물을 제조하는 공지된 방법을 나타낸다.
<반응식 1>
Figure pct00002
Figure pct00003
화학식 I의 화합물의 연구 규모 합성
3가지 크로마토그래피 정제 및 또한 화학식 XIII의 라세미체의 거울상이성질체를 분리하기 위한 키랄 크로마토그래피 단계가 이용된다. 단계 중 일부는 매우 고 희석으로 그리고 매우 많은 양의 시약을 사용하여 진행된다.
예를 들어, 이 합성에서 핵심적인 역할을 하는 특히 니트릴-알데히드 중간체 (Ⅵ)의 제조 순서는 원자 경제의 관점에서 허용되지 않는다.
더욱이, 이 방법은 다른 무엇보다 먼저, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 [(III) => (IV)] 및 과량의 tert-부틸 아크릴레이트와 같은, 매우 비싼 시약이 사용되기 때문에 산업 규모에서 적용될 수 없다. 헥(Heck) 반응 (Ⅳ) => (Ⅴ)의 규모 확장(scaling up)시, 과량으로 사용되는 tert-부틸 아크릴레이트의 중합에서 비롯되는, 플라스틱과 유사한 잔류물이 탱크에서 형성된다. 이는 교반기의 파손을 유발할 수 있고 교반기 메커니즘에서 제거하기에는 너무 어려운 잔류물을 야기할 위험이 존재하기 때문에, 산업적 절차에서 허용되지 않는다.
과아이오딘산나트륨 및 고 독성 사산화오스뮴을 이용한 이중 결합의 후속적인 절단은 또한, 기재된 실험 조건 하에, 반응의 지연이 일어나고 강한 발열성을 초래하여 폭주 반응과 관련되기 때문에 피하여야 한다.
반응식 2는 중간체의 크로마토그래피 정제 없이 이론치의 27.7%의 전체 수율로 9 단계로 화학식 I의 화합물을 제공하는, 본 발명에 따른 신규한 방법을 설명한다.
<반응식 2>
Figure pct00004
Figure pct00005
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법.
메틸 에스테르 (XV) 및 알데히드 (XVI)는 단리되는 것이 아니라 용액 내에서 직접 추가로 반응시키며, 이는 단리되는 단지 7 단계를 초래한다. 거울상이성질체 분리에 제조용 키랄 HPLC 방법 (예를 들어 SMB 테크놀로지(Technology), 배리콜(Varicol))을 사용한다.
알데히드 (VI)는 문헌 (J. Med. Chem. 2007, 50, 2468-2485)으로부터 공지되어 있고 이 합성에서 중요한 중간체이다. 한편, 화합물을 상업적으로 구매할 수도 있다.
Figure pct00006
4-시아노-2-메톡시톨루엔 (VIa)으로부터 시작하여, 디브로마이드 (VIb)를 NBS를 이용하여 제조하고, 이를 에탄올 중에서 2.46 당량의 질산은 (물 중)과 반응시켜 목표 알데히드 (VI)를 수득한다. 문헌에 기재된 이 합성 및 연구 규모 합성에 기재된 방법은 수톤 규모까지 규모 확장에 전혀 적합하지 않아 신규하고, 보다 효율적이며 경제적으로 보다 실용적인 합성이 절실히 필요하다.
할로벤조산 (XIV) 및 (XIVa)은
Figure pct00007
비교적 많은 양으로 상업적으로 입수가능하다. 매우 효율적이고 보다 저렴한 공정이 개발되었으며, 이 공정에서는 중간체 (XV) 및 (XVI)
Figure pct00008
은 단리되는 것이 아니라 용액 내에서 추가로 반응된다. 이는 각각의 반응의 수율 및 순도가 매우 높기 때문에 (> 이론치의 95%) 단지 가능하다. 메틸 에테르 에스테르 (XV)는 문헌 (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, p. 734 - 740)으로부터 공지되어 있으며 휘발성이 높고 건강에 해롭고 비싼 메틸 아이오다이드와의 반응에 의해 제조된다.
본 발명에 따른 신규한 방법으로, 비휘발성, 덜 비싼 디메틸 술페이트가 유사하게 사용될 수 있음을 증명하는 것이 가능하였다. 산 (XIV)으로부터 시작하여, 상기 산을 50-100℃의 온도에서 보조 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산리튬, N-메틸이미다졸, 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-투티딘의 도움으로 디메틸 술페이트와 용매, 예컨대 아세톤, 2-부탄온, THF, 2-메틸-THF, DMF, DMA 또는 NMP 중에서 반응시켜 메틸 에테르 에스테르 (XV)를 수득한다. 여기서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법은 산의 에스테르화 및 페놀의 에테르화이다 (Tetrahedron, 2013, vol. 69, p. 2807 - 2815, Journal of the American Chemical Society, 2013, vol. 135, p. 5656 - 5668). 디메틸 술페이트 및 탄산칼륨을 사용하는 환류 (56℃) 하에 아세톤에서의 반응은 특히 바람직한 것으로 밝혀졌다. 이 경우에, 디메틸 술페이트를 4시간에 걸쳐 비등 반응 혼합물에 첨가한다. 아세톤을 증류해 내고 톨루엔으로 대체한다 (재증류). 후처리를 위해, 물을 첨가하고 (과량의 디메틸 술페이트를 분해), 톨루엔 상을 분리하고 물로 세척하고 후속적으로 포화 염화나트륨 용액 및 톨루엔 용액을 일정 부피까지 증류해 낸다 (공비 건조, 즉 후속 단계를 위한 물의 제거로서의 역할). 용액 함량의 측정은 거의 완전한 전환율 (이론치의 > 96%)을 나타낸다. 브로민 화합물 대신에, 달성된 전환이 브로민 화합물과 동일한 염소 화합물을 유사하게 사용할 수 있다.
알데히드 (XVI)의 제조는 문헌에 기재되어 있고, 이 문헌의 예는 다음을 포함한다: 글락소 그룹 리미티드(Glaxo Group Limited) US2008/312209 A1, 2008, European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol. 21, p. 397 - 402, Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, p. 734 - 740, Journal of Materials Chemistry, 2011, vol. 21, p. 9523 - 9531. 그러나, 반응에 사용된 출발 물질은 매우 비싸고 다량으로 입수할 수 없기 때문에, 메틸 에테르 에스테르 (XV)로부터 시작하는 신규한 방법이 개발되었다. (XV)의 알데히드 (XVI)로의 전환은 N-메틸피페라진의 첨가에 의해 톨루엔 중에서 REDAL (소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드)을 사용하여 가능하다. 이 방법은 문헌 ([Synthesis 2003, No. 6, 823-828] 및 [Tetrahedron 57 (2001) 2701-2710])에 기재되어 있다. 반응이 문헌에 기재된 화학량론과 유사하게 수행되는 경우, 알데히드 이외에 추가의 화합물이 혼합물 중에 발견된다. 이것은 최대 10%의 과환원에 의해 형성되는 상응하는 벤질 알콜인 것으로 나타났다. REDAL과 N-메틸피페라진의 화학량론을 정확히 1.21 당량의 REDAL + 1.28 당량의 N-메틸피페라진으로 조정하여, 후속 단계에서 결정화를 방해하는 이러한 부산물을 <1%으로 감소시킬 수 있도록 하는 것이 중요한 것으로 나타났다. 이 목적을 위해, 0-5℃에서 톨루엔 중 65% REDAL 용액 (바람직하게는 1.21 당량)을 충전하고 1.28 당량의 N-메틸피페라진을 첨가한다. 이와 같이 하여 수득된 N-메틸피페라진을 갖는 REDAL의 용액을 약 30분에 걸쳐 톨루엔에 충전된 브로모 메틸 에스테르 용액 (XIV)에 첨가하고 혼합물을 후속적으로 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물/산, 바람직하게는 수성 황산에서 켄칭하고, 톨루엔 상을 분리하고 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 톨루엔을 증류해 내고 DMF (후속 단계를 위한 용매)에서 재증류시킨다. 반응 수율은 일반적으로 이론치의 > 94%이다. 클로로 화합물과의 상응하는 반응은 유사하게 진행되며 수율은 동일하다. DMF 용액은 후속 반응에서 직접 사용된다.
합성의 추가 과정에서, 브로모알데히드 (XVI)는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 니트릴로 전환되며 (Synth. Commun. 1994, 887-890, Angew. Chemie 2003, 1700-1703, Tetrahedron Lett. 2007, 2555-2557, Tetrahedron Lett. 2004, 1441-1444, JACS 2003, 125, 2890-2891, Journal of Organometallic Chemistry 689 (2004), 4576-4583), 여기서 이 경우에 니트릴 알데히드 (Ⅵ)가 수득된다. 브로모 화합물의 경우에 시아나이드 공급원으로서 포타슘 헥사시아노페레이트 * 3 H2O와의 팔라듐-촉매화 반응을 수행하는 것이 특히 유리한 것으로 입증되었다 (Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090). 이 목적을 위해, 브로모알데히드 (XVI)를 DMF (8-10배)에 충전하고, 0.22 당량의 포타슘 헥사시아노페레이트 * 3 H2O 및 1 당량의 탄산나트륨을 충전한 다음에 0.005 당량의 팔라듐 아세테이트를 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열한다. 용액을 20℃로 냉각한 다음에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한다. 에틸 아세테이트 상을 분리해 내고, 수 상을 에틸 아세테이트로 다시 세척한 다음에, 합해진 에틸 아세테이트 상을 이소프로판올에서 재증류시킨다. 생성물은 비등 온도에서 물 침전에 의해 침전된다. 단리 후에, 생성물을 진공하에 건조시킨다. 일부 경우에, 생성물을 DMF에 물을 첨가하여 직접 침전시키고 단리 및 건조시킨 후에 후속 단계에서 직접 사용하였다. 반응 수율은 일반적으로 이론치의 > 85%이다. 팔라듐 아세테이트는 클로로 화합물의 전환에 적당하지 않으며, 이 경우에 문헌 [Tetrahedron Lett. 48 (2007), 1087-1090]에 기재된 바와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 팔라듐 촉매를 사용하는 것이 유리한 것으로 입증되었으며, 여기서 수율은 브로모 화합물보다 다소 낮으며, 일반적으로 이론치의 80-85%이다.
신남산 에스테르 (VIII a,b)는 시아노에스테르 (VIII)와의 크뇌베나아겔(Knoevenagel) 반응에 의해 화학식 (VI)의 알데히드로부터 시작하여 E/Z 혼합물로서 수득된다:
Figure pct00009
연구 지침에서, 16.6배 디클로로메탄 및 0.2 당량의 피페리딘/0.2 당량의 빙초산을 물 분리기에서 20시간 동안 가열하였다. 수성 후처리 후에, 생성물은 용매의 증발 후에 메탄올로부터 결정화되고, 목표 화합물은 이론치의 52%에서 수득된다.
반응은 바람직하게는 물 분리기 상에서, 5-20 mol%의 피페리딘, 바람직하게는 10 mol% 및 5-20 mol%의 빙초산, 바람직하게는 5 - 10 mol%를 첨가하여 비등 디클로로메탄 (10배) 중에서 진행된다. 반응 시간은 4-12시간, 그러나 바람직하게는 5-6시간, 특히 바람직하게는 6시간이다. 1.0-1.5 당량, 그러나 바람직하게는 1.1 내지 1.35 당량 또는 1.25 당량 내지 1.35 당량의 시아노에스테르 (VII)가 첨가된다. 특히 바람직하게는 1.1 당량이 첨가된다. 시아노에스테르 (VII)의 제조는 문헌 [Pharmazie, 2000, vol. 55, p. 747 - 750] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006)]에 기재되어 있다. 완료 후에, 반응을 20℃로 냉각하고 유기 상을 물로 2회 세척한다. 유기 세척액을 2-부탄올 중에서 재증류시키고 E/Z 신남산 에스테르 혼합물 (VIIIa + b)을 헤테로사이클 (IX)과의 후속 반응에서 중간체 단리 없이 직접 사용하여 디히드로피리딘 (X)을 수득한다:
Figure pct00010
연구 규모 합성에서의 추가 반응을 위해, 혼합물을 40시간 동안 이소프로판올 중 헤테로사이클 (IX)과 함께 환류 하에 가열하였다.
반응은, 바람직하게는 2급 알콜, 예컨대 이소프로판올, 이소부탄올, 2-아밀 알콜 또는 시클로헥산올 중에서 80-160℃의 온도에서, 대기압에서 및 또는 오토클레이브 (2-10 bar)에서, 8-40시간의 반응시간으로, 그러나 바람직하게는 20-25 h 동안 비등 2-부탄올 중에서 대기압에서 그렇지 않으면 이소프로판올 중에서 오토크레이브 (100℃, 2-10 bar, 바람직하게는 3-5 bar, 8-24시간)에서 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 후 처리를 위해, 혼합물을 0℃ 내지 20℃로 냉각하고, 결정을 여과해 내고 이소프로판올로 세척한 다음에 건조시킨다 (진공 중, 60℃).
환경적으로 경제적인 이유로 디클로로메탄의 사용을 생략해야 하는 경우, 이소프로판올 중에서 신남산 에스테르 (VIII a, b)를 제조하는 것이 유리한 것으로 입증되었으며, 이 경우에 알데히드 (VI)가 이소프로판올 (3-9배, 바람직하게는 5-7배)에 충전되고 5-20 mol%의 피페리딘, 바람직하게는 5 - 10 mol%, 10 mol% 및 5-20 mol%의 빙초산, 바람직하게는 5 - 10 mol% 또는 10 mol%이 첨가된다. 30℃에서, 1.0-1.5 당량, 바람직하게는 1.1 - 1.35 당량 또는 1.35 당량, 특히 바람직하게는 1.1 당량의 시아노에스테르 (VII)를 3시간에 걸쳐 첨가하고, 임의로 약간의 이소프로판올에 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 30℃에서 교반한다. 신남산 에스테르 (VIIIa,b)가 반응 동안에 결정화되어 나온다. 후속적으로, 생성물을, 임의로 바람직하게는 0℃에서 냉각한 후에, 여과해 내고, 약간의 이소프로판올 (0℃로 냉각됨)로 세척하고 상기 기재된 바와 같은 후속 반응에서 습윤 상태로 사용한다. 수율은 이론치의 >96%이다. 후속 반응은 바람직하게는 가압 하에 100℃에서 20-24시간 동안 10-15배 (알데히드 (VI)에 대해), 바람직하게는 11-12배 이소프로판올 중에서 수행한다. 반응 및 냉각의 종료 후에, 생성물을 여과 또는 원심분리에 의해 단리한다. 생성물을 후속적으로 진공 하에 40 - 90℃에서 건조시킨다. 신남산 에스테르로의 전환이 사실상 정량적으로 진행되기 때문에, 생성물이 이소프로판올을 이용하여 습윤 상태로 사용될 수 있음에 따라, 후속 단계를 위한 공정은 각각의 경우에 헤테로사이클 (IX)의 양을 조정할 필요 없이도 용이하게 표준화될 수 있다. 수율은 이론치의 > 87%이다. 헤테로사이클 (IX)은, 예를 들어, 문헌 [Synthesis 1984, 765-766]에 기재된 바와 같은 공지된 문헌 방법에 의해 제조될 수 있다.
디히드로피리딘 (X)으로부터 시작하여, 에틸 에테르 (XI)는 오르토에스테르 (여기서, R은 -H 또는 -메틸임)와 산 촉매작용 하에 반응시켜 수득한다:
Figure pct00011
연구 규모 합성에서, 반응은 135℃에서 20.2 당량의 트리에틸 오르토포르메이트 및 촉매량의 농 황산과 25배 DMF 중에서 반응을 수행하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 이론치의 86%의 수율로 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 방법은 고 희석 및 매우 큰 과량으로 사용되는, 저온에서 매우 인화성인 트리에틸 오르토포르메이트의 사용 및 후속 크로마토그래피로 인한 기술적 절차로서 부적합하다.
놀랍게도, 반응은 4-10 중량%, 바람직하게는 6-8 중량%의 농 황산을 첨가하여 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드, NMP (1-메틸-2-피롤리돈) 또는 DMF (디메틸포름아미드) 중에서 고농축 (반응물 1g 당 용매 최대 1.5 g)되어 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, 반응은 심지어 2.5 - 5 당량 또는 5 당량의 오르토에스테르를 이용하여도 진행된다. 반응에서 트리에틸 오르토아세테이트를 사용하는 것이, 이것이 한편으로는 훨씬 더 깔끔하게 반응하고 훨씬 덜 인화성이어서, 기술적 절차에 특히 적합하게 하므로 훨씬 더 편리한 것으로 밝혀졌다. 반응은 바람직하게는, 100-120℃, 바람직하게는 115℃의 온도에서 DMA (디메틸아세트아미드) 및/또는 NMP (1-메틸-2-피롤리돈) 중에서 수행한다. 실제 반응을 시작하기 전에, 전구체로부터 존재하는 이소프로판올의 임의의 잔류물을 제거하기 위해 (그렇지 않으면 바람직하지 않은 부산물이 발생하므로), 승온 (진공 하에 100-120℃)에서 일부 용매 (DMA 및/또는 NMP)를 증류해 내는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 반응: 1.5 - 3시간, 바람직하게는 2시간 동안 교반한다. 후 처리를 위해, 물을 혼합물에 직접 첨가하고, 여기서 생성물이 결정화되어 나온다. 특히 안정적이고 재현가능한 공정을 갖기 위해, 물의 일부분 (예를 들어, 1/3)을 먼저 첨가한 다음에, 이를 시딩하고 나머지 양의 물을 첨가한다. 이 절차는 최적의 단리 특성을 나타내는, 동일한 결정 다형체가 항상 수득되는 것을 보장한다. 생성물을 물로 세척하고 건조시킨다. 수율은 이론치의 > 92%이다.
에틸 에테르 (XI)로부터 시작하여, 산 (XII)은 알칼리 비누화 및 후속적인 산성 후처리에 의해 수득된다.
Figure pct00012
연구 규모 합성에서, 비누화는 DME/물 3:1의 혼합물에서 고 희석 (33.9배)에서 수행되었다. 여기서, 주로 처리량을 증가시키고, 인화점이 매우 낮으므로 대규모 사용에 특히 중요하다고 간주되는, 사용된 DME (디메톡시에탄)를 대체하는 것이 필수적이었다. 놀랍게도, 반응은 THF/물의 혼합물에서 매우 쉽게 농축된 상태로 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이 목적을 위해, 반응은 바람직하게는 THF/물 2:1 (9배)의 혼합물 중에서 수행되고, 수산화나트륨 수용액을 0-5℃에서 첨가한 다음에, 혼합물을 1-2시간 동안 0-5℃에서 교반한다. 수성 수산화칼륨을 또한 사용할 수 있지만 NaOH를 바람직하게 사용한다. 후처리를 위해, 혼합물을 MTBE (메틸 tert-부틸 에테르) 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 단리를 위해 pH를 무기산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산, 그러나 바람직하게는 염산으로 pH 6.5 - 7.0 또는 pH 7로 조정한다. 그 다음에, 혼합물을 상응하는 산의 포화 암모늄 염 용액, 그러나 바람직하게는 염화암모늄 용액과 혼합하며, 여기서 생성물은 정량적으로 결정화되어 나온다. 단리 후에, 생성물을 물로 그리고 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴 또는 아세톤, 그러나 바람직하게는 아세토니트릴로 세척하고, 40-50℃에서 진공 하에 건조시킨다. 수율은 거의 정량적이다 (99%). 대안적인 바람직한 후처리: 대안적인 후처리로서, 톨루엔을 혼합물에 첨가하고, 아세트산나트륨을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 교반한 다음에, 상을 분리하고 수성 상을 0℃에서 10% 수성 염산을 이용하여 pH 6.5 - 7.0으로 조정한다 (임의로 pH 9.5 - 10에서 시딩될 수 있다). 혼합물을 간단히 교반하고 생성물을 여과해 내고, 약간의 물 및 톨루엔으로 세척하고 진공하에 40-50℃에서 건조시킨다. 달성된 수율은 또한 이 경우에 정량적이다.
산의 아미드 (XIII)로의 후속 전환은 연구 단계에서 다음과 같이 수행되었다: 산 (XII)을 약 10배 DMF에 용해시키고, 1.25 당량의 1,1'-카르보디이미다졸 및 0.1 당량의 DMAP (4-(디메틸아미노)피리딘)를 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 후속적으로, 25% 수용액 형태의 20 당량의 암모니아를 첨가하고 이 혼합물을 110℃로 예열한 오일조로 옮겼다. 이 과정에서, 상대적으로 많은 양의 암모니아 기체가 순간적으로 형성되어, 이는 시스템을 빠져 나가고 게다가 압력이 반드시 급격히 증가하게 된다. 이 혼합물을 약 90배 물에 첨가하고 아세트산나트륨을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 침전된 생성물을 여과해 내고 건조시켰다 (수율: 이론치의 59%). 철저한 추출 (약 100배 에틸 아세테이트)에 의해 모액으로부터 추가의 부분을 단리하고, 이는 고도로 인화성인 디에틸 에테르와 교반되고 약 14% DMF를 포함하였다. 이러한 방법은 운영 체제에서 이러한 방식으로 달성될 수 없으므로 대안적인 절차에 대한 요구가 높다는 것이 분명하다. 이 부분의 단리에 필요한 노력은 이 경우에 단리된 양과 균형이 맞지 않는다.
Figure pct00013
놀랍게도, THF 중 산 (XII)의 반응에서, 아미드 (XIII)가 용액으로부터 직접 결정화되어 나오고 고 수율 및 순도로 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이 목적을 위해, THF 중의 카복실산 (XII)을 DMAP 촉매작용 (5-15 몰%, 바람직하게는 10 몰%) 하에 1.1 내지 1.6 당량, 바람직하게는 1.3 - 1.4 당량의 1,1'-카르보디이미다졸과 반응시켜 이미다졸리드를 수득하고, 이는 20 내지 50℃의 온도에서 실시되며, 바람직한 접근법은 20℃에서 먼저 시작한 다음에, 이 온도에서 1 내지 2시간 교반한 다음에, 2 내지 3시간 동안 50℃에서 추가로 교반하는 것으로 입증되었다. 활성화의 완료 후에, 3 - 8 당량, 바람직하게는 4.5 당량의 헥사메틸디실라잔을 첨가하고 혼합물을 16-24시간, 그러나 바람직하게는 16시간 동안 환류 하에 비등시킨다. 여기서 생성된 디실릴아미드 화합물은 선택적으로 단리될 수 있지만, 원-포트 반응을 계속하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 따라서, 반응이 완료되면, 혼합물을 0 - 3℃로 냉각하고, 물/또는 THF와의 혼합물인 혼합물을 첨가하고, 0.5 내지 0.7배 (반응물에 대해)의 물의 양, 특히 유리하게는 0.52배의 물의 양을 사용하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 물은 부피 기준 THF의 양의 대략 2배까지의 상당량으로 직접 또는 혼합물로서 첨가될 수 있다. 켄칭을 완료한 후에, 혼합물을 총 1- 3시간, 바람직하게는 1시간 동안 환류 하에 가열한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 이 온도에서 1-5시간, 바람직하게는 3시간 동안 교반한 다음에, 여과 또는 원심분리에 의해 생성물을 단리한다. 생성물을 THF 및 물로 세척한 다음에 승온 (30 내지 100℃, 바람직하게는 60℃ 내지 90℃에서 또는 40℃ 내지 70℃에서)에서 진공 하에 건조시킨다. 수율은 매우 높으며 일반적으로 이론치의 >93%이다. 순도는 일반적으로 > 99% (HPLC, 100% 방법)이다. 화합물 (XIII)은 또한 오토클레이브 (약 25 내지 30 bar)에서 암모니아 기체와 반응시킴으로써 직접 수득할 수 있다. 이 목적을 위해, 상기 기재된 예불활성화를 수행하고 반응 혼합물은 기체 암모니아 하에 가압 하에 가열한다. 반응이 완료되면, 이를 냉각하고 생성물을 여과해 낸다. 이렇게 달성된 수율 및 순도는 비슷하다.
화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 아미드 (XIII)의 라세미체 혼합물을 대장체로 분리하여야 한다. 공개된 연구 규모 합성에서, 키랄 선택제로서 N-(디시클로프로필메틸)-N2-메타크릴로일-D-류신아미드를 포함하는, 특수하게 합성된 키랄 상을 이 목적을 위해 사용하였다 (사내(in-house)에서 제조됨). 이 선택제는 다단계 공정으로 제조된 다음에 특수 실리카겔 상에서 중합되었다. 메탄올/에틸 아세테이트는 용리액으로서의 역할을 하였다. 이 방법의 가장 큰 단점은 500 * 63 mm 크로마토그래피 칼럼 상에서 분리당 30 mg의 매우 낮은 로딩이었고, 따라서 수톤 범위에서 수행되는 대장체를 분리할 수 있게 하는 가능한 한 효과적인 분리 방법을 찾기 위한 높은 필요성이 있었다. 놀랍게도, 용이하게 상업적으로 입수가능한 상(phase)에서 분리가 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이것은 상 키랄팩(Chiralpak) AS-V, 20 μm의 형태를 취한다. 사용된 용리액은 메탄올/아세토 니트릴 60:40의 혼합물이었다. 이 혼합물은 이것이 동일한 조성 (60:40은 공비 혼합물에 상응)을 갖는 증류적 후처리 후에 용리액으로서 회수될 수 있다는 큰 이점을 갖는다. 분리의 수율이 이론치의 >47%인 매우 효율적인 공정이 이렇게 하여 달성된다 (50%는 이론적으로 가능하다). 여기서 광학 순도는 > 93% e.e.이나, 바람직하게는 > 98.5% e.e이다. 이 경우에, 크로마토그래피는 통상적인 크로마토그래피 칼럼 상에서 수행될 수 있지만, 바람직하게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술, 예컨대 SMB 또는 배리콜 (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901)이 사용된다. 예를 들어, 약 500 kg의 라세미 아미드 (XIII)를 48%의 수율이 달성된 SMB 시스템을 사용하여 분리하였다. 생성물을 메탄올/아세토니트릴 60:40의 혼합물 중 3-8%, 바람직하게는 5-7% 용액으로서 수득하고 "최종 가공"에 직접 사용할 수 있다. 메탄올에 대한 아세토니트릴의 다른 용매 혼합물 비가 또한 상상가능하다 (90:10 내지 10:90). 그러나, 대안으로, 또한, SMB 분리를 위해, 다른 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴/에탄올을 10:90 내지 90:10의 혼합물 비로 사용할 수 있다. 특정한 용매 비는 SMB 시스템의 기술적 특성에 따라 부분적으로 달라지며 적절한 경우 조정되어야 한다 (예를 들어 다양한 유량, 박막 증발기 상에서 용매의 재활용).
Figure pct00014
화학식 I의 화합물은 정제의 형태로 개발되었기 때문에, 단리된 화학식 I의 화합물이 재현가능한 생체이용률을 보장할 수 있도록 재현가능한 방식으로 규정된 결정질 형태로 단리되는 높은 요구가 존재한다. 놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 메탄올, 에탄올, THF, 아세토니트릴, 및 또한 그의 물과의 혼합물로부터 결정화될 수 있고, 여기서 252℃의 규정된 융점을 갖는 단지 1종의 다형체 I이 재현가능하게 형성되는 것으로 밝혀졌다. 이점으로서, 에탄올 또는 변성 에탄올이 사용된다.
최종 결정화 공정: 이 목적을 위해, 크로마토그래피로부터 비롯되는 메탄올/아세토니트릴 60:40 중 약 5-7% 생성물 용액 (또는, 에탄올/아세토니트릴을 사용한 경우, 에탄올/아세토니트릴 50:50의 약 3-4% 용액)을 맨 먼저 GMP 기술상의 이유로 입자 여과를 실시하고 후속적으로, 바람직하게는 톨루엔으로 변성된 에탄올을 사용하여, 에탄올과의 용매 교환을 수행한다. 이 목적을 위해, 용액을 반복적으로 재 증류시키고, 농축하고 새로운 에탄올을 매회 첨가한다. 교환 후에, 용액 상이 비점에서 통과될 때까지 그만큼의 에탄올을 첨가한 다음에 이를 대기압 또는 약간 감압 하에 부피 기준 약 3 내지 4배로 농축하고, 그 결과 생성물이 결정화되어 나온다. 이를 0℃로 냉각한 다음에 결정을 단리하고 진공 하에 40 - 50℃에서 건조시킨다. 수율은 일반적으로 이론치의 >90%이다. 달성된 화학적 순도는 > 99.8%이고 함량 ~ 100%는 ICH 지침에 따라 시판품에 대한 기준에 상응한다. 잔존 용매는, 에탄올의 경우에, <0.02%이다. 광학 순도는 >> 99% e.e이다.
본 발명은 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물로서,
<화학식 I>
Figure pct00015
화합물의 x-선 회절도가 8.5, 14.1, 17.2, 19.0, 20.5, 25.6, 26.5에서 2 세타 각의 피크 최대를 나타냄을 특징으로 하는, 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물로서,
<화학식 I>
Figure pct00016
화합물의 IR 스펙트럼 (IR-ATR)이 3475, 2230, 1681, 1658, 1606, 1572, 1485, 1255, 1136 및 1031 cm-1에서 밴드 최대를 나타냄을 특징으로 하는, 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물로서,
<화학식>
Figure pct00017
화합물의 라만 스펙트럼이 3074, 2920, 2231, 1601, 1577, 1443, 1327, 1267, 827 및 155 cm-1에서 밴드 최대를 나타냄을 특징으로 하는, 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 불활성 용매 중 용매화물로서 또는 1종 이상의 다형체로 존재하는 화학식 I의 화합물을 20℃ - 120℃의 온도에서 교반하고 화학식 I의 화합물을 결정질 다형체 I로 단리하는 것을 특징으로 하는, 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 위한 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, THF, 아세토니트릴, 및 또한 그의 혼합물이다. 에탄올 또는 변성 에탄올이 특히 바람직하다.
다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 위한 바람직한 온도 범위는 20℃ 내지 90℃이다.
본 발명은 장애의 치료를 위한 상기 기재된 바와 같은 다형체 (I)의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같은 다형체 (I)의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 및 상기 기재된 바와 같은 다형체 (I)의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 보다 크지 않은 비율의 임의의 다른 형태를 포함하는 의약을 추가로 제공한다. 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 다형체 (I)의 결정질 형태로 존재하는, 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 하여 90 중량% 초과의 상기 기재된 바와 같은 다형체 (I)의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약을 추가로 제공한다.
본 발명은 심혈관 장애의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 상기 기재된 바와 같은 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같은 다형체 (I)의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함으로써 심혈관 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 XIV 또는 화학식 XIVa의 화합물
Figure pct00018
을 디메틸 술페이트를 첨가하여 반응시켜 화학식 XV 또는 XVa의 화합물을 수득하고
Figure pct00019
화학식 XV 또는 XVa의 비-단리된 메틸 에스테르를 1.21 당량의 REDAL (소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드) 및 1.28 당량의 N-메틸피페라진으로 환원시켜 화학식 XVI 또는 XVIa의 알데히드를 수득하고,
Figure pct00020
알데히드 (XVI) 또는 (XVIa)를 단리 없이 추가로 반응시켜 화학식 VI의 니트릴을 수득하는 것
<화학식 VI>
Figure pct00021
을 특징으로 하는, 화합물 (I)의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
<화학식 VI>
Figure pct00022
을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
<화학식 VII>
Figure pct00023
화합물들 (VIIIa+b)을 수득하는 것
Figure pct00024
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 X의 화합물
<화학식 X>
Figure pct00025
을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하는 것
<화학식 XI>
Figure pct00026
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 XI의 화합물
<화학식 XI>
Figure pct00027
을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하는 것
<화학식 XII>
Figure pct00028
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 XII의 화합물
<화학식 XII>
Figure pct00029
을 THF 중 원-포트 반응으로 먼저 카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 제2 단계에서 16 내지 24시간 동안 헥사메틸디실라잔과 함께 환류 하에 가열하고, 제3 단계에서 물과 THF 또는 물에서 가수분해하여 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 것
<화학식 XIII>
Figure pct00030
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 XIV 또는 화학식 XIVa의 화합물
Figure pct00031
을 디메틸 술페이트를 첨가하여 반응시켜 화학식 XV 또는 XVa의 화합물을 수득하고
Figure pct00032
화학식 XV 또는 XVa의 비-단리된 메틸 에스테르를 1.21 당량의 REDAL (소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드) 및 1.28 당량의 N-메틸피페라진으로 환원시켜 화학식 XVI 또는 XVIa의 알데히드를 수득하고,
Figure pct00033
알데히드 (XVI) 또는 (XVIa)를 단리 없이 추가로 반응시켜 화학식 VI의 니트릴을 수득하고
<화학식 VI>
Figure pct00034
30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
<화학식 VI>
Figure pct00035
을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
<화학식 VII>
Figure pct00036
화합물들 (VIIIa+b)을 수득하는 것
Figure pct00037
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
<화학식 VI>
Figure pct00038
을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
<화학식 VII>
Figure pct00039
화합물들 (VIIIa+b)을 수득하고
Figure pct00040
;
화학식 X의 화합물
<화학식 X>
Figure pct00041
을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하는 것
<화학식 XI>
Figure pct00042
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 X의 화합물
<화학식 X>
Figure pct00043
을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고
<화학식 XI>
Figure pct00044
화학식 XI의 화합물
<화학식 XI>
Figure pct00045
을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하는 것
<화학식 XII>
Figure pct00046
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 XI의 화합물
<화학식 XI>
Figure pct00047
을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하고
<화학식 XII>
Figure pct00048
화학식 XII의 화합물
<화학식 XII>
Figure pct00049
을 THF 중 원-포트 반응으로 먼저 카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 제2 단계에서 16 내지 24시간 동안 헥사메틸디실라잔과 함께 환류 하에 가열하고, 제3 단계에서 물과 THF 또는 물에서 가수분해하여 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 것
<화학식 XIII>
Figure pct00050
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 XIV 또는 화학식 XIVa의 화합물
Figure pct00051
을 디메틸 술페이트를 첨가하여 반응시켜 화학식 XV 또는 XVa의 화합물을 수득하고
Figure pct00052
화학식 XV 또는 XVa의 비-단리된 메틸 에스테르를 1.21 당량의 REDAL (소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드) 및 1.28 당량의 N-메틸피페라진으로 환원시켜 화학식 XVI 또는 XVIa의 알데히드를 수득하고,
Figure pct00053
알데히드 (XVI) 또는 (XVIa)를 단리 없이 추가로 반응시켜 화학식 VI의 니트릴을 수득하고
<화학식 VI>
Figure pct00054
30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
<화학식 VI>
Figure pct00055
을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
<화학식 VII>
Figure pct00056
화합물들 (VIIIa+b)을 수득하고
Figure pct00057
;
화학식 X의 화합물
<화학식 X>
Figure pct00058
을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하는 것
<화학식 XI>
Figure pct00059
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
<화학식 VI>
Figure pct00060
을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
<화학식 VII>
Figure pct00061
화합물들 (VIIIa+b)을 수득하고
Figure pct00062
;
화학식 X의 화합물
<화학식 X>
Figure pct00063
을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고
<화학식 XI>
Figure pct00064
화학식 XI의 화합물
<화학식 XI>
Figure pct00065
을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하는 것
<화학식 XII>
Figure pct00066
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 X의 화합물
<화학식 X>
Figure pct00067
을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고
<화학식 XI>
Figure pct00068
화학식 XI의 화합물
<화학식 XI>
Figure pct00069
을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하고
<화학식 XII>
Figure pct00070
화학식 XII의 화합물
<화학식 XII>
Figure pct00071
을 THF 중 원-포트 반응으로 먼저 카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 제2 단계에서 16 내지 24시간 동안 헥사메틸디실라잔과 함께 환류 하에 가열하고, 제3 단계에서 물과 THF 또는 물에서 가수분해하여 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 것
<화학식 XIII>
Figure pct00072
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 XIV 또는 화학식 XIVa의 화합물
Figure pct00073
을 디메틸 술페이트를 첨가하여 반응시켜 화학식 XV 또는 XVa의 화합물을 수득하고
Figure pct00074
화학식 XV 또는 XVa의 비-단리된 메틸 에스테르를 1.21 당량의 REDAL (소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드) 및 1.28 당량의 N-메틸피페라진으로 환원시켜 화학식 XVI 또는 XVIa의 알데히드를 수득하고,
Figure pct00075
알데히드 (XVI) 또는 (XVIa)를 단리 없이 추가로 반응시켜 화학식 VI의 니트릴을 수득하고
<화학식 VI>
Figure pct00076
30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
<화학식 VI>
Figure pct00077
을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
<화학식 VII>
Figure pct00078
화합물들 (VIIIa+b)을 수득하고
Figure pct00079
;
화학식 X의 화합물
<화학식 X>
Figure pct00080
을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고
<화학식 XI>
Figure pct00081
화학식 XI의 화합물
<화학식 XI>
Figure pct00082
을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하는 것
<화학식 XII>
Figure pct00083
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
<화학식 VI>
Figure pct00084
을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
<화학식 VII>
Figure pct00085
화합물들 (VIIIa+b)을 수득하고
Figure pct00086
;
화학식 X의 화합물
<화학식 X>
Figure pct00087
을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고
<화학식 XI>
Figure pct00088
화학식 XI의 화합물
<화학식 XI>
Figure pct00089
을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하고
<화학식 XII>
Figure pct00090
화학식 XII의 화합물
<화학식 XII>
Figure pct00091
을 THF 중 원-포트 반응으로 먼저 카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 제2 단계에서 16 내지 24시간 동안 헥사메틸디실라잔과 함께 환류 하에 가열하고, 제3 단계에서 물과 THF 또는 물에서 가수분해하여 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 것
<화학식 XIII>
Figure pct00092
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 XIV 또는 화학식 XIVa의 화합물
Figure pct00093
을 디메틸 술페이트를 첨가하여 반응시켜 화학식 XV 또는 XVa의 화합물을 수득하고
Figure pct00094
화학식 XV 또는 XVa의 비-단리된 메틸 에스테르를 1.21 당량의 REDAL (소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드) 및 1.28 당량의 N-메틸피페라진으로 환원시켜 화학식 XVI 또는 XVIa의 알데히드를 수득하고,
Figure pct00095
알데히드 (XVI) 또는 (XVIa)를 단리 없이 추가로 반응시켜 화학식 VI의 니트릴을 수득하고
<화학식 VI>
Figure pct00096
30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
<화학식 VI>
Figure pct00097
을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
<화학식 VII>
Figure pct00098
화합물들 (VIIIa+b)을 수득하고
Figure pct00099
;
화학식 X의 화합물
<화학식 X>
Figure pct00100
을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고
<화학식 XI>
Figure pct00101
화학식 XI의 화합물
<화학식 XI>
Figure pct00102
을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하고
<화학식 XII>
Figure pct00103
화학식 XII의 화합물
<화학식 XII>
Figure pct00104
을 THF 중 원-포트 반응으로 먼저 카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 제2 단계에서 16 내지 24시간 동안 헥사메틸디실라잔과 함께 환류 하에 가열하고, 제3 단계에서 물과 THF 또는 물에서 가수분해하여 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 것
<화학식 XIII>
Figure pct00105
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
결정화 공정은 매우 강건하며 재현가능한 방식으로 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다 (융점 252℃). 놀랍게도, 결정화 공정에서보다 낮은 광학 순도를 가진 물질을 사용하는 것이 또한 가능하고, 심지어 93% e.e.의 물질은 결정화 후에 여전히 >99% e.e를 초래하는 것으로 나타났다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 미분화되고 약제로 제제화된다. 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물은 (심지어 높은 대기 습도에서도) 매우 양호한 안정성 특성을 가지며, > 2년 동안 어떤 문제도 없이 저장될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 신규한 합성으로, 화학식 I의 화합물을 매우 효율적인 방식으로 제조하는 것이 가능하다. 방법은 규모 확장 및 기술적 성능과 관련하여 종래 기술과 비교하여 상당한 이점을 제공한다. 전체 수율은 공개된 데이터와 비교하여 상당히 높고, 활성 성분의 우수한 순도가 또한 달성된다. 신규한 방법은 규정된 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 재현가능하고 경제적인 제조를 가능하게 하고, 선행 기술에서 이의 존재는 어디에도 기재되어 있지 않다.
여기서 제시된 본 발명에 따른 방법을 사용하여, 200 kg의 물질이 이미 임상 시험을 위해 성공적으로 제조되었다.
본 발명에 따른 화합물, 화학식 I의 화합물 및 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물은 무기질코르티코이드 수용체의 길항제로서 작용하며, 예상치 못한 유용한 범위의 약리 활성을 나타낸다. 따라서, 이들은 인간 및 동물에서 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로 사용하기에 적합하다.
본 발명의 화합물은 다양한 장애 및 질환-관련 병태, 특히 혈장 중의 알도스테론 농도의 증가, 또는 레닌의 혈장 농도에 비해 알도스테론의 혈장 농도의 변화를 특징으로 하거나, 이들 변화와 연관되는 장애의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 예는 다음을 포함한다: 특발성 원발성 고알도스테론혈증, 부신 과형성, 부신 선종 및/또는 부신 암종과 연관된 고알도스테론혈증, 간경변증과 연관된 고알도스테론혈증, 심부전증과 연관된 고알도스테론혈증, 및 본태성 고혈압과 연관된 (상대적인) 고알도스테론혈증이다.
본 발명의 화합물은 또한, 그의 작용 메카니즘 때문에, 돌연 심장사로 사망할 위험이 증가된 환자에서 돌연 심장사의 예방에 적합하다. 특히, 이들은, 예를 들어, 다음 장애 중 어느 한 장애를 앓고 있는 환자이다: 원발성 및 속발성 고혈압, 울혈성 심부전증이 있거나 없는 고혈압성 심장 질환, 치료-내성 고혈압, 급성 및 만성 심부전증, 관상 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 심근 허혈, 심근 경색증, 확장성 심근병증, 선천성 원발성 심근병증, 예를 들어 브루가다(Brugada) 증후군, 샤가스(Chagas) 질환에 의해 유발된 심근병증, 쇼크, 동맥경화증, 심방 및 심실 부정맥, 일과성 및 허혈성 발작, 뇌졸중, 염증성 심혈관 장애, 말초 및 심장 혈관 장애, 말초 혈류 장애, 동맥 폐색성 장애, 예컨대 간헐성 파행, 무증상 좌심실 기능이상, 심근염, 심장의 비대성 변화, 폐 고혈압, 관상 동맥 및 말초 동맥의 경련, 혈전증, 혈전색전 장애, 및 혈관염.
본 발명의 화합물은 또한 부종 형성, 예를 들어 폐 부종, 신장 부종 또는 심부전증-관련 부종, 및 예컨대 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA) 및 경피 경관 관상동맥 성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회 수술 이후의 재협착증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로 칼륨-보존성 이뇨제로서, 및 전해질 장애, 예를 들어 고칼슘혈증, 고나트륨혈증 또는 칼륨혈증에 사용하기에 적합하다.
본 발명의 화합물은 마찬가지로 신장 장애, 예컨대 급성 및 만성 신부전증, 고혈압성 신장 질환, 동맥경화성 신장염 (만성 및 간질성), 신경화증, 만성 신부전증 및 낭성 신장 장애의 치료에, 예를 들어, 기관 이식의 경우에 시클로스포린 A와 같은 면역억제제에 의해 유발될 수 있는 신장 손상의 예방에, 및 신장암에 적합하다.
본 발명의 화합물은 게다가 진성 당뇨병 및 당뇨병성 후유증, 예를 들어 신경병증 및 신병증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 진성 당뇨병 또는 고혈압에 의해 유발되는 미세알부민뇨증, 및 단백뇨의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈장 글루코코르티코이드 농도의 증가 또는 조직 (예를 들어, 심장)에서 글루코코르티코이드의 농도의 국소적 증가와 연관된 장애의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 예는 다음을 포함한다: 글루코코르티코이드의 과다생성을 야기하는 부신 기능이상 (쿠싱(Cushing) 증후군), 글루코코르티코이드의 과다생성을 초래하는 부신피질 종양, 및 ACTH (부신피질자극 호르몬)를 자율적으로 생산하여 쿠싱 질환을 초래하는 부신 과형성을 야기하는 뇌하수체 종양.
본 발명의 화합물은 게다가 비만, 대사성 증후군 및 폐쇄성 수면 무호흡증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 바이러스, 나선상균, 진균, 박테리아 또는 마이코박테리아에 의해 유발되는 염증성 장애, 및 원인 불명의 염증성 장애, 예컨대 다발성 관절염, 홍반성 루푸스, 말초- 또는 다발성 동맥염, 피부근염, 피부경화증 및 사르코이드증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로 중추 신경 장애, 예컨대 우울증, 불안 상태 및 만성 동통, 특히 편두통, 및 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 파킨슨 증후군의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관 손상, 예를 들어 경피 경관 관상동맥 성형술 (PTCA), 스텐트 이식, 관상동맥 혈관경, 우회 수술 후의 재폐색증 또는 재협착증, 및 내피 기능이상, 레이노드(Raynaud) 질환, 폐색성 혈전 혈관염 (버거(Buerger) 증후군) 및 이명 증후군의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종의 유효량을 사용하여, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 추가로 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는, 필요한 경우, 다른 활성 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 더욱이, 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종 및 1종 이상의 추가의 활성 화합물을 함유하는 의약을 제공한다. 조합물에 적합한 활성 화합물의 바람직한 예는 다음을 포함한다:
· 혈압을 강하시키는 활성 화합물, 예를 들어 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제 및 Rho 키나제 억제제의 군으로부터;
· 이뇨제, 특히 루프 이뇨제, 및 티아지드 및 티아지드-유사 이뇨제;
· 항혈전 효과를 갖는 제제, 예로서 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 섬유소용해 촉진 물질;
· 지질 대사를 변형시키는 활성 화합물, 예를 들어 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체 담즙 흡착제, 담즙 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터;
· 유기 질산염 및 NO 공여체, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1, 및 흡입된 NO;
· 심근 수축력 증가(positive inotropic) 효과를 갖는 화합물, 예를 들어 심장 글리코시드 (디곡신), 베타-아드레날린성 및 도파민작용성 효능제, 예컨대 이소프로테레놀, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 및 도부타민;
· 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필, 및 PDE 3 억제제, 예컨대 암리논 및 밀리논;
· 나트륨이뇨 펩티드, 예를 들어 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP, 아나리티드), "B-형 나트륨이뇨 펩티드" 또는 "뇌 나트륨이뇨 펩티드" (BNP, 네시리티드)", "C-형 나트륨이뇨 펩티드" (CNP) 및 유로딜라틴;
· 칼슘 증감제, 예를 들어 바람직하게는 레보시멘단;
· 구아닐레이트 시클라제의 NO-독립성 그러나 헴-의존성 자극제, 예컨대 특히 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물;
· 구아닐레이트 시클라제의 NO- 및 헴-독립성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
· 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 예를 들어 시벨레스타트 또는 DX-890 (렐트란(Reltran));
· 신호 전달 케스캐이드를 억제하는 화합물, 예를 들어 티로신 키나제 억제제, 특히 소라페닙, 이마티닙, 게피티닙 및 에를로티닙; 및/또는
· 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예를 들어 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예로서 및 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르티아지드, 히드로클로르티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합하여 투여된다.
혈압을 강하시키는 작용제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, Rho 키나제 억제제, 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예로서 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 레닌 억제제, 예를 들어 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 또는 SPP-1148과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1 수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜올, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 rho 키나제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049와 조합되어 투여된다.
항혈전 효과를 갖는 제제 (항혈전제)는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 섬유소용해 촉진 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예로서 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 클렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예로서 및 바람직하게는 티로피반 또는 아브식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예로서 및 바람직하게는 리바록사반 (BAY 59-7939), DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX　9065a, DPC　906, JTV　803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예로서 및 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
지질 대사 변형제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체 담즙 흡착제, 담즙 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 토르세트라핍 (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 또는 CETP 백신 (아반트(Avant))과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스타틴계의 HMG-CoA 환원효소 억제제, 예로서 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예로서 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS 201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예로서 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 GW-501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체 담즙 흡착제, 예로서 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔(CholestaGel) 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 ASBT (=IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예로서 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을, 전형적으로 1종 이상의 불활성, 비독성의 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국소로 작용할 수 있다. 이 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 혀, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 이식편 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는, 선행 기술에 따라 기능하고, 본 발명에 따른 화합물을 신속히 및/또는 변형된 방식으로 방출하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정형 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는, 위액에 내성이거나 지연-용해 또는 불용성 코팅으로, 코팅되거나 코팅되지 않은 정제), 구강에서 신속히 붕괴되는, 정제 또는 필름 오블레이트, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠렛, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 경로에 의해) 또는 흡수를 포함하여 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복막내 경로에 의해) 완수될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함한다.
다른 투여 경로용으로, 적합한 예는 흡입가능한 의약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저 포함), 비강 액적, 용액 또는 스프레이, 혀, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/오블레이트 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 발포체, 환의(sprinkling powder), 이식편 또는 스텐트이다.
경구 및 비경구 투여가 바람직하고, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성, 비독성의 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 완수될 수 있다. 이들 부형제는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 풍미 및/또는 이취 보완제(correctant)를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에 효과적인 결과를 달성하기 위해 약 0.001 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg 체중의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우에 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg, 매우 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 10 mg/kg 체중이다.
그럼에도 불구하고, 경우에 따라, 특별히 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개체의 반응, 제제의 특성, 및 투여가 실시되는 횟수 또는 간격에 따라 명시된 양을 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 일부 경우에 상기 언급된 최소량 미만이 충분할 수 있으며, 한편 다른 경우에 언급된 상한치를 초과하여야 한다. 보다 많은 양이 투여되는 경우에, 이들을 하루에 걸쳐 여러 개의 개별 용량으로 분할하는 것이 권고될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 실시예로 한정되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서의 백분율은 중량 백분율이며, 부는 중량부이다. 용매 비, 희석 비, 및 액체/액체 용액의 농도 데이터는 각각의 경우 부피를 기준으로 한다.
실험 부
약어 및 두문자어 :
MS : 질량 분석법으로부터의 질량
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
DMF: 디메틸포름아미드
톨루엔 중 Red-Al 용액: 톨루엔 중 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드
THF: 테트라히드로푸란
수성 HCl: 수성 염산
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
실시예
실시예 1
메틸 4- 브로모 -2- 메톡시벤조에이트 ( XV )
3.06 kg (22.12 mol)의 탄산칼륨을 먼저 3.6 l의 아세톤에 충전하고 환류 하에 가열하였다. 이 현탁액에 1.2 kg의 4-브로모-2-히드록시벤조산 (5.53 mol)을 첨가하고, 7.8 l의 아세톤에 현탁시키고 0.6 l의 아세톤으로 추가로 세정하였다. 현탁액을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다 (기체의 격렬한 발생!). 그 다음에 2.65 kg (21.01 mol)의 디메틸 술페이트를 비등시키면서 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 2.5시간 동안 환류 하에 교반하였다. 용매를 대부분 증류해 내고 (교반가능도의 시점까지), 12 l의 톨루엔을 첨가한 다음에 잔존 아세톤을 110℃에서 증류해 냈다. 약 3 l의 증류액을 증류해 내고, 이를 추가의 3 l의 톨루엔을 혼합물에 첨가함으로써 보충하였다. 혼합물을 20℃로 냉각하고 10.8 l의 물을 첨가하고 격렬하게 교반하였다. 유기 상을 분리해 내고 수성 상을 6.1　l의 톨루엔으로 1회 더 추출하였다. 합해진 유기 상을 3 l의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 톨루엔 상을 약 4 l로 농축하였다. 일부분의 증발에 의한 함량의 측정 결과, 전환된 수율 1.306 kg (이론치의 96.4%)이 생성되었다. 용액은 후속 단계에서 직접 사용하였다.
HPLC 방법 A: RT 약 11.9분.
MS (EIpos): m/z = 245 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.62 (d, 1H).
실시예 2
4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 (XVI)
1.936 kg (6.22 mol)의, 톨루엔 중 65% Red-Al 용액을 -5℃에서 1.25 l의 톨루엔으로 충전하였다. 이 용액에 0.66 kg (6.59 mol)의 1-메틸피페라진을 첨가하고, 이를 온도를 -7 내지 -5℃로 유지하면서, 150 ml의 톨루엔으로 세정하였다. 그 다음에 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 그 다음에 이 용액을 4 l의 톨루엔에 용해시킨, 1.261 kg (5.147 mol)의 메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트 (XV)의 용액을 온도를 - 8 내지 0℃로 유지하면서 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을, 0.7 l의 톨루엔으로 2회 추가 세정한 후에, 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 후처리를 위해, 용액을 0℃에서 냉 수성 황산 (12.5 l의 물 + 1.4 kg의 농 황산)에 첨가하였다. 온도는 최대 10℃까지 증가하여야 한다 (느린 첨가). 필요한 경우, 추가의 황산을 첨가하여, pH를 pH 1로 조정한다. 유기 상을 분리해 내고 수성 상을 7.6 l의 톨루엔으로 추출하였다. 합해진 유기 상을 5.1 l의 물로 세척한 다음에 실질적으로 농축하고 잔류물을 10 l의 DMF에 용해시켰다. 용액을 다시 약 5 l의 부피로 농축하였다. 일부분의 증발에 의한 함량의 측정 결과, 전환된 수율 1.041 kg (이론치의 94.1%)이 생성되었다. 용액은 후속 단계에서 직접 사용하였다.
HPLC 방법 A: RT 약 12.1분.
MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 3.93 (3H, s), 7.17 (2H, m), 7.68 (1H, d), 10.40 (1H, s)
실시예 3
4- 포르밀 -3- 메톡시벤조니트릴 (VI)
4.5 l의 DMF 중 용액으로서 719 g (3.34 mol)의 4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 (XVI)를 313 g (0.74 mol)의 포타슘 헥사시아노페레이트 (K4[Fe(CN)6]) 및 354 g (3.34 mol)의 탄산나트륨으로 충전하고 추가의 1.2 l의 DMF 및 3.8 g (0.017 mol)의 팔라듐 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각하고 5.7 l의 물을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 17 l의 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 상을 17 l의 에틸 아세테이트로 1회 더 세척하였다. 유기 상을 합하고 실질적으로 농축하고, 5 l의 이소프로판올에 용해시키고 약 2 l로 농축하였다. 혼합물을 비점으로 가열하고 2 l의 물을 적가하였다. 혼합물을 50℃로 냉각하고 2 l의 물을 다시 첨가하였다. 혼합물을 3℃로 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과해 내고 물로 세척하였다 (2회 1.2 l). 생성물을 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
수율: 469 g (이론치의 87%)의 베이지색 고체.
HPLC 방법 A: RT 약 8.3분.
MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98 (s, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.37 (s, 1H).
실시예 4
2- 시아노에틸 4-(4- 시아노 -2- 메톡시페닐 )-2,8-디메틸-5-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 -1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (X)
변법 A
1.035 kg (6.422 mol)의 4-포르밀-3-메톡시벤조니트릴 (VI), 1.246 kg (8.028 mol)의 2-시아노에틸 3-옥소부타노에이트, 54.6 g (0.642 mol)의 피페리딘 및 38.5 g (0.642 mol)의 빙초산을 물 분리기 상에서 6.5시간 동안 10 l의 디클로로메탄 중에서 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 유기 상을 매회 5 l의 물로 2회 세척하였다. 그 다음에 디클로로메탄 상을 대기압에서 농축하고 여전히 교반가능한 잔류물을 15.47 kg의 2-부탄올에 용해시키고 0.717 kg (5.78 mol)의 4-아미노-5-메틸피리돈을 첨가하였다. 내부 온도가 98℃에 이를 때까지 잔존 디클로로메탄을 증류해 냈다. 혼합물을 후속적으로 20시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 4시간 동안 이 온도에서 교반하고, 생성물을 여과해 냈다. 생성물을 연행 기체(entraining gas) 하에 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
수율: 2.049 kg (이 성분은 화학양론적으로 사용되기 때문에, 4-아미노-5-메틸피리돈을 기준으로 한 이론치의 87.6%).
HPLC 방법 A: RT 약 9.7분.
MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
변법 B
1.344 kg (8.34 mol)의 4-포르밀-3-메톡시벤조니트릴 (VI), 71 g (0.834 mol)의 피페리딘 및 50.1 g (0.834 mol)의 빙초산을 6 l의 이소프로판올에 충전하고 30℃에서 670 ml의 이소프로판올 중 1.747 kg (11.26 mol)의 2-시아노에틸 3-옥소부타노에이트의 용액을 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 1시간 동안 30℃에서 교반하였다. 혼합물을 0-3℃로 냉각하고 0.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과해 내고 매회 450 ml의 냉 이소프로판올로 2회 세척하였다. 수율을 결정하기 위해, 생성물을 진공 하에 50℃에서 건조시켰다 (2.413 kg, 이론치의 97%); 그러나, 높은 수율로 인해, 이소프로판올-습윤 생성물을 일반적으로 직접 추가로 가공하였다. 이 목적을 위해, 생성물을 29 l의 이소프로판올에 용해시키고, 1.277 kg (7.92 mol)의 4-아미노-5-메틸피리돈을 첨가한 다음에, 혼합물을 밀폐 용기에서 24시간 동안 약 1.4 bar의 정압 하에 100℃의 내부 온도로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 5시간의 기간에 걸쳐 구배에 의하여 0℃로 냉각한 다음에 3시간동안 0℃에서 교반하였다. 그 다음에 생성물을 여과해 내고 2.1 l의 냉 이소프로판올로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 60℃에서 건조시켰다.
수율: 2.819 kg (이 성분은 화학양론적으로 사용되기 때문에, 4-아미노-5-메틸피리돈을 기준으로 한 이론치의 88%)의 담황색 고체.
HPLC 방법 A: RT 약 9.7분.
MS (EIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
실시예 5
2- 시아노에틸 4-(4- 시아노 -2- 메톡시페닐 )-5- 에톡시 -2,8-디메틸-1,4- 디히드로 -1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (XI)
2.142 kg (5.3 mol)의 2-시아노에틸 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-2,8-디메틸-5-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (X) 및 4.70 kg (29 mol)의 트리에틸 오르토아세테이트를 12.15 l의 디메틸아세트아미드에 용해시키고 157.5 g의 농 황산을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 115℃에서 가열한 다음에 50℃로 냉각하였다. 50℃에서, 12.15 l의 물을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 혼합물을 10 g의 표제 화합물 (XI)로 시딩하고 추가 12.15 l의 물을 50℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 (구배, 2시간) 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성물을 여과해 내고, 매회 7.7 l의 물로 2회 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조시켰다.
수율: 2114.2 g (이론치의 92.2%)의 담황색 고체.
HPLC 방법 B: RT 약 10.2분.
MS (EIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
대안으로, 반응을 NMP (1-메틸-2-피롤리돈) 중에서 수행할 수 있다.
2- 시아노에틸 4-(4- 시아노 -2- 메톡시페닐 )-5- 에톡시 -2,8-디메틸-1,4- 디히드로 -1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (XI)
2.142 kg (5.3 mol)의 2-시아노에틸 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-2,8-디메틸-5-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (X) 및 2.35 kg (14.5 mol)의 트리에틸 오르토아세테이트를 3.21 kg의 NMP (1-메틸-2-피롤리돈)에 용해시키고 157.5 g의 농 황산을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 115℃에서 가열한 다음에 50℃로 냉각하였다. 50℃에서, 2.2 l의 물을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 혼합물을 10 g의 표제 화합물 (XI)로 시딩하고 추가의 4.4 l의 물을 50℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음에 (구배, 2시간) 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성물을 여과해 내고, 매회 4 l의 물로 2회 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조시켰다.
수율: 2180.7 g (이론치의 95.1%)의 담황색 고체.
HPLC 방법 B: RT 약 10.2분.
실시예 6
4-(4- 시아노 -2- 메톡시페닐 )-5- 에톡시 -2,8-디메틸-1,4- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -3-카르복실산 (XII)
2.00 kg (4.624 mol)의 2-시아노에틸 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (XI)를 12 l의 THF와 6 l의 물의 혼합물에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 이 용액에 수산화나트륨 수용액 (0.82 kg의 45% 수성 NaOH (9.248 mol) 및 4.23 l의 물로부터 제조)을 15분에 걸쳐 적가한 다음에 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 매회 4.8 l의 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 및 4.8 l의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 0℃에서 수용액을 희석 염산 (0.371 kg의 37% HCl 및 1.51 l의 물로부터 제조)을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 용액을 20℃로 가온하고 5.54 l의 물 중 2.05 kg의 염화암모늄의 수용액을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 20℃에서 교반하고, 생성물을 여과하고, 매회 1.5 l의 물로 2회 및 4 l의 아세토니트릴로 1회 세척하였다. 생성물을 연행 기체 하에 40℃에서 건조시켰다.
수율: 1736.9 g (이론치의 99%)의 거의 무색 분말 (매우 밝은 황색 색조).
HPLC 방법 C: RT: 약 6.8분.
MS (EIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.43 (br. s, 1H).
추출에 톨루엔을 사용하는 대안적인 후처리:
4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 (XII)
2.00 kg (4.624 mol)의 2-시아노에틸 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 (XI)를 12 l의 THF와 6 l의 물의 혼합물에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 이 용액에 수산화나트륨 수용액 (0.82 kg의 45% 수성 NaOH (9.248 mol) 및 4.23 l의 물로부터 제조)을 15분에 걸쳐 적가한 다음에 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 5 L의 톨루엔 및 381.3g의 아세트산나트륨을 첨가하고 격렬하게 교반하였다. 상을 가라앉히고 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 10% 염산으로 pH 6.9로 조정하였다 (약 pH 9.5에서 용액을 10 g의 표제 화합물로 시딩하였다). 생성물의 침전이 완료된 후에, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음에 여과하고 매회 4 l의 물로 2회 및 매회 153 ml의 톨루엔으로 2회 세척하였다. 생성물을 연행 기체 (질소, 200 mbar) 하에 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 수율: 1719.5 g (이론치의 98%)의 거의 무색의 분말 (매우 미미한 황색 색조)
HPLC 방법 C: RT: 약 6.8분.
실시예 7
4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (XIII)
1.60 kg (4.22 mol)의 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 (XII) 및 958 g (5.91 mol)의 1,1-카르보디이미다졸을 8 l의 THF에 충전하고 51 g (0.417 mol)의 DMAP를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반 (기체의 발생!)한 다음에 2.5시간 동안 50℃로 가열하였다. 2.973 kg (18.42 mol)의 헥사메틸디실라잔을 이 용액에 첨가하고 22시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 추가의 1.8 l의 THF를 첨가하고 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 1.17 l의 THF와 835 g의 물의 혼합물을 온도가 5 내지 20℃로 유지되도록 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 1시간 동안 환류 하에 비등시킨 다음에, 구배 (3시간)를 통해 0℃로 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과해 내고 매회 2.4 l의 THF로 2회 및 매회 3.2 l의 물로 2회 세척하였다. 생성물을 연행 기체 하에 진공 하에 70℃에서 건조시켰다.
수율: 1.501 kg (이론치의 94%)의 거의 무색의 분말 (매우 미미한 황색 색조).
HPLC 방법 B: RT 약 6.7분.
MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
실시예 8
아세토니트릴 /메탄올 40: 60 중의 용액으로서 (4S)-4-(4- 시아노 -2- 메톡시페닐 )-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)
SMB 시스템 상에서의 거울상이성질체 분리
공급 용액은 메탄올/아세토니트릴 60:40의 혼합물 1 리터에 용해시킨, 50 g의 라세미 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (XIII)로 이루어진 농도에 상응하는 용액이다.
용액을 고정상 상에서 SMB 시스템에 의하여 크로마토그래피하였다: 키랄팩 AS-V, 20 μm. 압력은 30 bar이고 메탄올/아세트니트릴 60:40의 혼합물을 용리액으로 사용하였다.
9.00 kg의 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (XII)를 180 l의, 메탄올/아세토니트릴 60:40로 이루어진 혼합물에 용해시키고 SMB에 의하여 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 농축한 후에, 69.68 리터의 6.2% 용액 (4.32 kg의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)에 상응)을 아세토니트릴/메탄올 40:60 중의 용액으로서 수득하였다.
수율: 4.32 kg (이론치의 48%), 69.68 리터의 아세토니트릴/메탄올 40:60에 용해시킨 무색 분획으로서.
거울상이성질체 순도: > 98.5% e.e. (HPLC, 방법 D)
샘플을 진공 하에 농축하여 다음을 수득하였다: MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
실시예 9
(4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)
결정화 및 다형체 조정
아세토니트릴/메탄올 40:60의 혼합물 중의 실시예 8로부터의 6.2% 용액 64.52 리터 (4.00 kg의 화합물 1에 상응)를 필터 카트리지 (1.2 um)를 통해 여과하고 후속적으로 용액이 여전히 교반가능하도록 250 mbar에서 충분히 농축하였다. 톨루엔으로 변성된 48 l의 에탄올을 첨가하고 교환가능도의 한계까지 250 mbar에서 다시 증류시켰다 (에탄올 중 재증류). 톨루엔으로 변성된, 추가의 48 l의 에탄올을 첨가한 다음에 대기압에서 약 14 l의 총 부피까지 증류해 냈다 (자켓 온도 98℃). 혼합물을 구배 (4시간)를 통해 0℃로 냉각하고, 2시간 동안 0℃에서 교반하고 생성물을 여과해 냈다. 생성물을 매회 4 l의 냉 에탄올로 2회 세척한 다음에 진공 하에 50℃에서 건조시켰다.
수율: 3.64 kg (이론치의 91%)의 무색 결정질 분말.
거울상이성질체 순도: >> 99% e.e. (HPLC 방법 D); 체류시간/RRT: (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (1) 약 11분. RRT: 1.00 ; (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I) 약 9분. RRT: 0.82
순도: > 99.8% (HPLC 방법 B), RT: 약 6.7분.
함량: 99.9% (외부 표준에 비해)
특정 회전 (클로로포름, 589 nm, 19.7℃, c = 0.38600 g / 100 ml): - 148.8°.
MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
융점: 252℃ (다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물)
다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 물리화학적 특성
다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물은 252℃, ΔH = 95 - 113 Jg-1 (가열 속도 20 Kmin-1, 도 1)에서 녹는다.
가열 속도에 따라 융점의 저하가 관찰되었다.
분해가 일어나기 때문에 융점은 보다 낮은 가열 속도 (예를 들어 2 Kmin- 1)에서 감소한다.
어떤 다른 상 전이도 관찰되지 않았다. 175℃의 온도까지 약 0.1%의 질량 손실이 관찰되었다.
안정성 및 수분 흡수
다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물 샘플을 85% 및 97% 상대 습도 (25℃)에서 저장하였다. 샘플은 DSC, TGA 및 XRPD에 의해 12개월 후에 평가되었다. 12개월 후에, 두 경우 모두에서 <0.1%의 질량 변화가 관찰되었다. 이는 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물이 이들 저장 조건 하에 물의 어떤 유의한 흡수도 없었음을 의미한다. DSC, TGA 및 XRPD에 따르면, 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물에 어떤 차이도 없다.
화학식 I의 (4S)-4-(4- 시아노 -2- 메톡시페닐 )-5- 에톡시 -2,8-디메틸-1,4- 디히드로 -1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 의 제약 제제
미분화 형태의 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물, 히프로멜로스 5 cP 및 소듐 라우릴 술페이트의 과립 용액을 정제수에서 제조하였다.
미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 크로스카르멜로스 나트륨을 용기 또는 유동층 제립기에서 혼합 (예비 혼합)하였다.
예비 혼합물 및 과립 용액을 유동층 제립기에서 과립화하였다.
윤활제인 스테아르산마그네슘을 첨가한 후에 과립을 건조시키고 체질하였다. 따라서 즉시 프레스가능한 혼합물을 준비하였다.
즉시 프레스가능한 혼합물을 압축하여 회전식 타정기를 사용하여 정제를 수득하였다.
히프로멜로스, 활석, 이산화티타늄, 황색 산화철, 적색 산화철 및 정제수로부터 균질 코팅 현탁액을 제조하였다. 코팅 현탁액을 적절한 코팅 장치에서 정제 상에 분무하였다.
Figure pct00106
HPLC 조건/방법
방법 A
YMC 히드로스피어(Hydrosphere) C18
150*4.6 mm, 3.0 μm
25℃, 1 ml/분, 270 nm, 4 nm
0': 70% TFA 0.1%*; 30% 아세토니트릴
17': 20% TFA 0.1%*; 80% 아세토니트릴
18': 70% TFA 0.1%*; 30% 아세토니트릴
*: 물 중 TFA
방법 B
YMC 히드로스피어 C18
150*4.6 mm, 3.0 μm
25℃, 1 ml/분., 255 nm, 6 nm
0': 90% TFA 0.1%; 10% 아세토니트릴
20': 10% TFA 0.1%; 90% 아세토니트릴
18': 10% TFA 0.1%; 90% 아세토니트릴
방법 C
뉴클레오두르 그래비티(Nucleodur Gravity) C18
150*2 mm, 3.0 μm
35℃; 0.22 ml/분., 255 nm, 6 nm
용액 A: 1 L의 물 중 0.58 g의 인산수소암모늄 및 0.66 g의 인산이수소암모늄 (인산암모늄 완충제 pH 7.2)
용액 B: 아세토니트릴
0': 30% B; 70% A
15': 80% B; 20% A
25': 80% B; 20% A
방법 D
칼럼 길이: 25 cm
내부 직경: 4.6 mm
패킹: 키랄팩 IA, 5 μm
시약: 1. 아세토니트릴 HPLC 등급
2. 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), p.a.
시험 용액 샘플을 아세토니트릴 중 1.0 mg/mL의 농도에서 용해시켰다.
(예를 들어 정확하게 계량된 약 25 mg의 샘플을 아세토니트릴에 25.0 mL로 용해시켰다).
용리액 A. 아세토니트릴
B. 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), p.a.
유량 0.8 ml/분
칼럼 오븐 온도 25℃
검출 측정 파장: 255 nm
밴드 폭: 6 nm
주입 부피 5 μL
90:10의 부피비의 용리액 A 및 B의 혼합 조성
크로마토그램 시행시간 30분
체류시간/RRT:
(4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (1) 약 11분. RRT: 1.00
(4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (1) 약 9분. RRT: 0.82
다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 격자 상수
다형체 I
결정계 사방정계
공간 군 P2(1)2(1)2(1)
단위당 분자
셀(cell) 4
축 a의 길이 [Å] 7.8610(3)
축 b의 길이 [Å] 11.7797(6)
축 c의 길이 [Å] 20.1792(8)
α [°] 90
β [°] 90
γ [°] 90
100 K [g cm-3] 1.345 에서 계산된 밀도
다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 측정을 위한 x-선 회절분석법의 측정 파라미터
데이터 설정 명칭 2429-08a r2
스캔 축 2세타-오메가
시작 위치 [°2Th.] 2.0000
종료 위치 [°2Th.] 37.9900
발산 스크린의 유형 고정
발산 스크린의 크기 [°] 1.0000
측정 온도 [℃] 25
애노드 물질 Cu
K-알파1 [Å] 1.54060
발생기 설정 35 mA, 45 kV
회절계 유형 투과 회절계
고니오미터 반경 [mm] 240.00
포커스(Focus)-div. 스크린 갭 [mm] 91.00
1차 빔 모노크로메이터 유
샘플 회전 유
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 측정을 위한 IR 및 라만 분광학을 위한 측정 조건:
IR:
기기 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 스펙트럼 원(Spectrum One)
스캔의 횟수 32
분해능 4 cm-1
기법 다이아몬드(Diamond) ATR 단위
라만:
기기 브루커 라만(Bruker Raman) RFS 100/S
스캔의 횟수 64
분해능 2 - 4 cm-1
레이저 파워 350 mW
레이저 파장 1064 nm
Figure pct00110
Figure pct00111
<도면의 간단한 설명>
도 1: 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 DSC (20 Kmin-1) 및 TGA
도 2: (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (1)의 다형체 1의 단일 결정의 X-선
도 3: 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 X-선 회절도
도 4: 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 라만 스펙트럼
도 5: 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 FT-적외선 (IR) 스펙트럼 (KBr)
도 6: 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 FT-적외선 (IR) 스펙트럼 (ATR)
도 7: 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 FT-근적외선 (NIR) 스펙트럼
도 8: 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 FT-원적외선 (FIR) 스펙트럼
도 9: 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 고체 상태 13C-NMR 스펙트럼
도 10: 공기 습도 중 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 안정성 (x-축 % 상대 습도/y-축 중량 변화 (%로))

Claims (24)

  1. 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00112

    화합물의 x-선 회절도가 8.5, 14.1, 17.2, 19.0, 20.5, 25.6, 26.5에서 2 세타 각의 피크 최대를 나타냄을 특징으로 하는, 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물.
  2. 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00113

    화합물의 IR 스펙트럼이 3475, 2230, 1681, 1658, 1606, 1572, 1485, 1255, 1136, 1031 cm-1에서 밴드 최대를 나타냄을 특징으로 하는, 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물이며,
    <화학식>
    Figure pct00114

    화합물의 라만 스펙트럼이 3074, 2920, 2231, 1601, 1577, 1443, 1327, 1267, 827, 155 cm-1에서 밴드 최대를 나타냄을 특징으로 하는, 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 불활성 용매 중 용매화물로서 또는 1종 이상의 다형체로 존재하는 화학식 I의 화합물을 20℃ - 120℃의 온도에서 교반하고 화학식 I의 화합물을 결정질 다형체 I로 단리하는 것을 특징으로 하는, 다형체 I의 결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 장애의 치료를 위한 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 보다 크지 않은 비율의 임의의 다른 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약.
  7. 존재하는 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 하여 90 중량% 초과의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 의약.
  8. 심혈관 장애의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함으로써 심혈관 장애를 치료하는 방법.
  10. 화합물 (I)의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00115

    화학식 XIV 또는 화학식 XIVa의 화합물
    Figure pct00116

    을 디메틸 술페이트를 첨가하여 반응시켜 화학식 XV 또는 XVa의 화합물을 수득하고
    Figure pct00117

    화학식 XV 또는 XVa의 비-단리된 메틸 에스테르를 1.21 당량의 REDAL (소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드) 및 1.28 당량의 N-메틸피페라진으로 환원시켜 화학식 XVI 또는 XVIa의 알데히드를 수득하고,
    Figure pct00118

    알데히드 (XVI) 또는 (XVIa)를 단리 없이 추가로 반응시켜 화학식 VI의 니트릴을 수득하는 것
    <화학식 VI>
    Figure pct00119

    을 특징으로 하는, 화합물 (I)의 제조 방법.
  11. 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00120

    30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
    <화학식 VI>
    Figure pct00121

    을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
    <화학식 VII>
    Figure pct00122

    화합물들 (VIIIa+b)을 수득하는 것
    Figure pct00123

    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  12. 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00124

    화학식 X의 화합물
    <화학식 X>
    Figure pct00125

    을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하는 것
    <화학식 XI>
    Figure pct00126

    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  13. 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00127

    화학식 XI의 화합물
    <화학식 XI>
    Figure pct00128

    을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하는 것
    <화학식 XII>
    Figure pct00129

    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  14. 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00130

    화학식 XII의 화합물
    <화학식 XII>
    Figure pct00131

    을 THF 중 원-포트 반응으로 먼저 카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 제2 단계에서 16 내지 24시간 동안 헥사메틸디실라잔과 함께 환류 하에 가열하고, 제3 단계에서 물과 THF 또는 물에서 가수분해하여 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 것
    <화학식 XIII>
    Figure pct00132

    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  15. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00133

    화학식 XIV 또는 화학식 XIVa의 화합물
    Figure pct00134

    을 디메틸 술페이트를 첨가하여 반응시켜 화학식 XV 또는 XVa의 화합물을 수득하고
    Figure pct00135

    화학식 XV 또는 XVa의 비-단리된 메틸 에스테르를 1.21 당량의 REDAL (소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드) 및 1.28 당량의 N-메틸피페라진으로 환원시켜 화학식 XVI 또는 XVIa의 알데히드를 수득하고,
    Figure pct00136

    알데히드 (XVI) 또는 (XVIa)를 단리 없이 추가로 반응시켜 화학식 VI의 니트릴을 수득하고
    <화학식 VI>
    Figure pct00137

    30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
    <화학식 VI>
    Figure pct00138

    을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
    <화학식 VII>
    Figure pct00139

    화합물들 (VIIIa+b)을 수득하는 것
    Figure pct00140

    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  16. 제11항 또는 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00141

    30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
    <화학식 VI>
    Figure pct00142

    을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
    <화학식 VII>
    Figure pct00143

    화합물들 (VIIIa+b)을 수득하고
    Figure pct00144
    ;
    화학식 X의 화합물
    <화학식 X>
    Figure pct00145

    을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하는 것
    <화학식 XI>
    Figure pct00146

    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  17. 제12항 또는 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00147

    화학식 X의 화합물
    <화학식 X>
    Figure pct00148

    을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고
    <화학식 XI>
    Figure pct00149

    화학식 XI의 화합물
    <화학식 XI>
    Figure pct00150

    을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하는 것
    <화학식 XII>
    Figure pct00151

    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  18. 제13항 또는 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00152

    화학식 XI의 화합물
    <화학식 XI>
    Figure pct00153

    을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하고
    <화학식 XII>
    Figure pct00154

    화학식 XII의 화합물
    <화학식 XII>
    Figure pct00155

    을 THF 중 원-포트 반응으로 먼저 카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 제2 단계에서 16 내지 24시간 동안 헥사메틸디실라잔과 함께 환류 하에 가열하고, 제3 단계에서 물과 THF 또는 물에서 가수분해하여 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 것
    <화학식 XIII>
    Figure pct00156

    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  19. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00157

    화학식 XIV 또는 화학식 XIVa의 화합물
    Figure pct00158

    을 디메틸 술페이트를 첨가하여 반응시켜 화학식 XV 또는 XVa의 화합물을 수득하고
    Figure pct00159

    화학식 XV 또는 XVa의 비-단리된 메틸 에스테르를 1.21 당량의 REDAL (소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드) 및 1.28 당량의 N-메틸피페라진으로 환원시켜 화학식 XVI 또는 XVIa의 알데히드를 수득하고,
    Figure pct00160

    알데히드 (XVI) 또는 (XVIa)를 단리 없이 추가로 반응시켜 화학식 VI의 니트릴을 수득하고
    <화학식 VI>
    Figure pct00161

    30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
    <화학식 VI>
    Figure pct00162

    을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
    <화학식 VII>
    Figure pct00163

    화합물들 (VIIIa+b)을 수득하고
    Figure pct00164
    ;
    화학식 X의 화합물
    <화학식 X>
    Figure pct00165

    을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하는 것
    <화학식 XI>
    Figure pct00166

    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  20. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00167

    30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
    <화학식 VI>
    Figure pct00168

    을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
    <화학식 VII>
    Figure pct00169

    화합물들 (VIIIa+b)을 수득하고
    Figure pct00170
    ;
    화학식 X의 화합물
    <화학식 X>
    Figure pct00171

    을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고
    <화학식 XI>
    Figure pct00172

    화학식 XI의 화합물
    <화학식 XI>
    Figure pct00173

    을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하는 것
    <화학식 XII>
    Figure pct00174

    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  21. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00175

    화학식 X의 화합물
    <화학식 X>
    Figure pct00176

    을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고
    <화학식 XI>
    Figure pct00177

    화학식 XI의 화합물
    <화학식 XI>
    Figure pct00178

    을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하고
    <화학식 XII>
    Figure pct00179

    화학식 XII의 화합물
    <화학식 XII>
    Figure pct00180

    을 THF 중 원-포트 반응으로 먼저 카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 제2 단계에서 16 내지 24시간 동안 헥사메틸디실라잔과 함께 환류 하에 가열하고, 제3 단계에서 물과 THF 또는 물에서 가수분해하여 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 것
    <화학식 XIII>
    Figure pct00181

    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  22. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00182

    화학식 XIV 또는 화학식 XIVa의 화합물
    Figure pct00183

    을 디메틸 술페이트를 첨가하여 반응시켜 화학식 XV 또는 XVa의 화합물을 수득하고
    Figure pct00184

    화학식 XV 또는 XVa의 비-단리된 메틸 에스테르를 1.21 당량의 REDAL (소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드) 및 1.28 당량의 N-메틸피페라진으로 환원시켜 화학식 XVI 또는 XVIa의 알데히드를 수득하고,
    Figure pct00185

    알데히드 (XVI) 또는 (XVIa)를 단리 없이 추가로 반응시켜 화학식 VI의 니트릴을 수득하고
    <화학식 VI>
    Figure pct00186

    30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
    <화학식 VI>
    Figure pct00187

    을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
    <화학식 VII>
    Figure pct00188

    화합물들 (VIIIa+b)을 수득하고
    Figure pct00189
    ;
    화학식 X의 화합물
    <화학식 X>
    Figure pct00190

    을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고
    <화학식 XI>
    Figure pct00191

    화학식 XI의 화합물
    <화학식 XI>
    Figure pct00192

    을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하는 것
    <화학식 XII>
    Figure pct00193

    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  23. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법,
    <화학식 I>
    Figure pct00194

    30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
    <화학식 VI>
    Figure pct00195

    을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
    <화학식 VII>
    Figure pct00196

    화합물들 (VIIIa+b)을 수득하고
    Figure pct00197
    ;
    화학식 X의 화합물
    <화학식 X>
    Figure pct00198

    을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고
    <화학식 XI>
    Figure pct00199

    화학식 XI의 화합물
    <화학식 XI>
    Figure pct00200

    을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하고
    <화학식 XII>
    Figure pct00201

    화학식 XII의 화합물
    <화학식 XII>
    Figure pct00202

    을 THF 중 원-포트 반응으로 먼저 카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 제2 단계에서 16 내지 24시간 동안 헥사메틸디실라잔과 함께 환류 하에 가열하고, 제3 단계에서 물과 THF 또는 물에서 가수분해하여 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 것
    <화학식 XIII>
    Figure pct00203

    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  24. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00204

    화학식 XIV 또는 화학식 XIVa의 화합물
    Figure pct00205

    을 디메틸 술페이트를 첨가하여 반응시켜 화학식 XV 또는 XVa의 화합물을 수득하고
    Figure pct00206

    화학식 XV 또는 XVa의 비-단리된 메틸 에스테르를 1.21 당량의 REDAL (소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드) 및 1.28 당량의 N-메틸피페라진으로 환원시켜 화학식 XVI 또는 XVIa의 알데히드를 수득하고,
    Figure pct00207

    알데히드 (XVI) 또는 (XVIa)를 단리 없이 추가로 반응시켜 화학식 VI의 니트릴을 수득하고
    <화학식 VI>
    Figure pct00208

    30℃에서 이소프로판올 (3-7배), 5-10 mol%의 피페리딘 및 5-10 mol%의 빙초산에 용해시킨 화학식 VI의 화합물
    <화학식 VI>
    Figure pct00209

    을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜
    <화학식 VII>
    Figure pct00210

    화합물들 (VIIIa+b)을 수득하고
    Figure pct00211
    ;
    화학식 X의 화합물
    <화학식 X>
    Figure pct00212

    을 1.5 내지 3시간 동안 100 내지 120℃에서 디메틸아세트아미드 중 2.5 - 5 당량의 트리에틸 오르토아세테이트와 교반하면서 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고
    <화학식 XI>
    Figure pct00213

    화학식 XI의 화합물
    <화학식 XI>
    Figure pct00214

    을 수산화나트륨 수용액으로 THF/물 혼합물 (2:1, 9배) 중에서 비누화하여 화학식 XII의 화합물을 수득하고
    <화학식 XII>
    Figure pct00215

    화학식 XII의 화합물
    <화학식 XII>
    Figure pct00216

    을 THF 중 원-포트 반응으로 먼저 카르보디이미다졸 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘과 반응시키고, 제2 단계에서 16 내지 24시간 동안 헥사메틸디실라잔과 함께 환류 하에 가열하고, 제3 단계에서 물과 THF 또는 물에서 가수분해하여 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 것
    <화학식 XIII>
    Figure pct00217

    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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