TW202214624A - 藉由催化不對稱漢斯（ｈａｎｔｚｓｃｈ）酯還原法進行之製備（４ｓ）－４－（４－氰基－２－甲氧基苯基）－５－乙氧基－２，８－二甲基－１，４－二氫－１，６－㖠啶－３－羧醯胺的方法 - Google Patents

藉由催化不對稱漢斯（ｈａｎｔｚｓｃｈ）酯還原法進行之製備（４ｓ）－４－（４－氰基－２－甲氧基苯基）－５－乙氧基－２，８－二甲基－１，４－二氫－１，６－㖠啶－３－羧醯胺的方法 Download PDF

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TW202214624A TW110121381A TW110121381A TW202214624A TW 202214624 A TW202214624 A TW 202214624A TW 110121381 A TW110121381 A TW 110121381A TW 110121381 A TW110121381 A TW 110121381A TW 202214624 A TW202214624 A TW 202214624A
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瓦林德 阿加瓦爾
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Abstract

本發明係關於藉由外消旋4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-
Figure 110121381-A0202-11-0001-77
啶-3-羧醯胺之不對稱漢斯(Hantzsch)酯還原法進行之製備(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-

Description

藉由催化不對稱漢斯(HANTZSCH)酯還原法進行之製備(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-啶-3-羧醯胺的方法
本發明係關於藉由外消旋4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-
Figure 110121381-A0202-12-0001-79
啶-3-羧醯胺之不對稱漢斯(Hantzsch)酯還原法進行之製備(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-
Figure 110121381-A0202-12-0001-80
啶-3-羧醯胺的新穎方法。
非奈利酮(Finerenone)(Ia)係用作礦皮質素受體之非類固醇類拮抗劑並可用作預防及/或治療心血管和腎臟疾病諸如(例如)心臟衰竭和糖尿病腎病變的藥劑。式(Ia)化合物及其製備方法係描述於WO2008/104306和ChemMedChem 2012,7,1385以及於WO 2016/016287中。
為了獲得式(Ia)和(Ib)化合物，必須將式(I)醯胺之外消旋混合物分離成鏡像異構體，因為唯有鏡像異構物(Ia)具有藥理活性。
Figure 110121381-A0202-12-0002-2
在已發表之研究規模的合成中，為此目的係使用特別合成的掌性相(內部製得)，其包含作為掌性選擇劑之N-(二環丙基甲基)-N2-甲基丙烯醯基-D-白胺醯胺。此種選擇劑係以多階程序製得，然後在特殊矽膠上聚合而成。甲醇/乙酸乙酯係用作沖提液。此種方法的主要缺點為裝載量極低，在500*63mm層析管柱上每次分離為30mg，以致於極需找到儘可能有效的分離方法以使數噸規模之鏡像異構體進行分離。令人驚訝地發現該分離亦可在容易商業購得之相上進行。此係採用Chiralpak AS-V,20μm相的形式。所使用之沖提液為甲醇/乙腈60：40之混合物。此方法產生理論值>47%的所需鏡像異構物，其光學純度>93% e.e.。層析法可在慣用層析管柱上進行，然而較佳係使用在該技術領域中彼等熟諳此技者已知的技術，諸如SMB(模擬移動床；G.Paredes,M.Mazotti,Journal of Chromatography A,1142(2007)：56-68)或Varicol(Computers and Chemical Engineering 27(2003)1883-1901)進行。
儘管SMB-分離導致良好產率和高鏡像異構物純度，但在GMP條件下此工廠的總成本和連續作業流程係一項挑戰並伴隨額外極大的成本。此外，掌性相的價格昂貴並僅具有有限壽命。因此，在進行的生產程序中必須持續不斷的改變，因此需要第二工廠以保證連續作業流程，該作業流程係高度成本密集的，因此對此方法而言為極大缺點。此外，在噸級規模的生產方法中，溶劑的回收為時間限制步驟並且需要龐大且昂貴的薄膜濾光片蒸發器(thin-filter-evaporators)，伴隨大量能源消耗，因此成本高昂。
WO2019/206909描述藉由外消旋物離析法，使用掌性經取代酒石酸酯並利用傳統試驗工廠設備(攪拌槽/分離裝置)進行鏡像異構物(Ia)之製備，但仍需再循環(Ib)及異構化成(Ia)方可成為合成(Ia)之有效方法。
為此原因，必須找到以直接不對稱方式獲得非奈利酮(Ia)之替代途徑，以便可避免外消旋物之掌性分離。此將提供極大優勢，因為可獲得高產率之(Ia)，並且可避免時間和資源密集之(Ib)的再循環和異構化成(Ia)。
在文獻前例中已揭露使用漢斯酯作為氫化物源和掌性磷酸催化劑可將吡啶部分還原成對應二氫吡啶部分。然而，各特定基質之立體化學選擇性以及轉化率係無法預測的。對於彼等反應方法所選定的實施例，參見：T.Hodik,C.Schneider,Org.Biomol.Chem.2017,15,3706-3716；M.Kretzschmar,T.Hodik,C.Schneider,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,9788-9792；Angew.Chem.2016,128,9941-9946；A.Aillerie,V.Lemau de Talancé,A.Moncomble,T.Bousquet,L.Pélinski,Org.Lett.2014,16,2982-2985；L.Ren,T.Lei,J.-X.Ye,L.-Z.Gong,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,771-774；Angew.Chem.2012,124,795-798。
對於生成1,4-二氫喹啉之其他方法，參見：a)F.Rezgui,P.Mangeney,A.Alexakis,Tetrahedron Lett.1999,40,6241-6244；b)X.Zhang,X.Song,H.Li,S.Zhang,X.Chen,X.Yu,W.Wang,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,7282-7286；Angew.Chem.2012,124,7394-7398；c)Y.Lee,S.-G.Kim,J.Org.Chem.2014,79,8234-8243；d)Y.Lee,S.Heo,S.-G.Kim,Adv.Synth.Catal.2015,357,1545-1550。
對於所選定在有機氫化物的存在下使用掌性磷酸進行還原之報告，參見：a)M.Rueping,J.Dufour,F.R.Schoepke,Green Chem.2011,13,1084-1105；b)M.Rueping,E.Sugiono,C.Azap,T.Theissmann,M.Bolte,Org.Lett.2005,7,3781-3783；c)S.Hoffmann,A.M.Seayad,B.List,Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,7424-7427；Angew.Chem.2005,117,7590-7593；d)R.I.Storer,D.E.Carrera,Y.Ni,D.W.C.MacMillan,J.Am.Chem.Soc.2006,128,84-86；e)M.Rueping,A.P.Antonchick,T.Thiessmann,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,6751-6755；Angew. Chem.2006,118,6903-6907；f)M.Rueping,A.P.Antonchick,Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,4562-4565；Angew.Chem.2007,119,4646-4649；g)M.Rueping,A.P.Antonchick,T.Theissmann,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,3683-3686；Angew.Chem.2006,118,3765-3768；h)M.Rueping,T.Theissmann,S.Raja,J.W.Bats,Adv.Synth.Catal.2008,350,1001-1006。
迄今為止，文獻尚未報導用於鏡像選擇性氫化分子支架，諸如非奈利酮(Ia)(例如，將
Figure 110121381-A0202-12-0004-81
啶部分氫化成二氫
Figure 110121381-A0202-12-0004-82
啶部分)之氫化程序。因此，目前研究結果的目的係發現能夠合成高產率並具高鏡像異構物超越量之非奈利酮(Ia)的新穎條件。本發明允許選擇性合成高產率和高鏡像異構物超越量之非奈利酮(Ia)。
本發明係關於製備式(Ia)之(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-
Figure 110121381-A0202-12-0004-83
啶-3-羧醯胺的新穎方法
Figure 110121381-A0202-12-0004-3
 其係藉由以構型異構物(IIa)和(IIb)之混合物形式存在的外消旋
Figure 110121381-A0202-12-0004-84
啶前驅物(II)之不對稱漢斯酯還原法進行
Figure 110121381-A0202-12-0005-4
本發明係關於製備式(Ib)之(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-
Figure 110121381-A0202-12-0005-85
啶-3-羧醯胺的新穎方法
Figure 110121381-A0202-12-0005-5
 其係藉由以構型異構物之混合物形式存在的外消旋
Figure 110121381-A0202-12-0005-86
啶前驅物(II)之不對稱漢斯酯還原法進行，
Figure 110121381-A0202-12-0006-6
本發明另外提供如上所呈現(Ib)之合成方法，特徵在於使用通式(IIIa)之掌性磷酸催化劑，
Figure 110121381-A0202-12-0006-7
 其中R代表經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代芳烴或聚芳烴，或三苯矽基，其中苯基和經取代或未經取代芳烴或聚芳烴可經1至3個彼此獨立地選自由下列各者組成之群組的取代基取代：(C1-C4)-烷基、異丙基、環己基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷胺基或二-(C1-C4)-烷胺基及氟。
本發明另外提供如上所呈現(Ia)之合成方法，特徵在於使用通式(IIIa)和(IIIb)之掌性磷酸催化劑，
Figure 110121381-A0202-12-0006-8
 其中R代表經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代芳烴或聚芳烴，或三苯矽基，其中苯基和經取代或未經取代芳烴或聚芳烴可經1至3個彼此獨立地選自由下列各者組成之群組的取代基取代：(C1-C4)-烷基、異丙基、環己基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷胺基或二-(C1-C4)-烷胺基及氟。
本發明另外提供如上所呈現(Ib)之合成方法，特徵在於使用通式(IIIa)之掌性磷酸催化劑，
Figure 110121381-A0202-12-0007-9
 其中R代表9-蒽、2,4,6-(三異丙苯基)、3,5-雙(三氟甲基)苯基或三苯矽基。
本發明另外提供如上所呈現(Ia)之合成方法，特徵在於使用通式(IIIb)之掌性磷酸催化劑，
Figure 110121381-A0202-12-0007-10
 其中R代表9-蒽、2,4,6-(三異丙苯基)、3,5-雙(三氟甲基)苯基，或三苯矽基。
本發明另外提供如上所呈現(Ib)之合成方法，特徵在於使用通式(IIIa)之掌性磷酸催化劑，其中R代表9-蒽。該式係如下所描繪：
Figure 110121381-A0202-12-0008-11
本發明另外提供如上所呈現(Ia)之合成方法，特徵在於使用通式(IIIb)之掌性磷酸催化劑，其中R代表9-蒽。該式係如下所描繪：
Figure 110121381-A0202-12-0008-12
本發明另外提供如上所呈現之方法，特徵在於使用通式(IV)之漢斯酯，
Figure 110121381-A0202-12-0008-13
 其中R1代表(C1-C6)烷基或芐基。
本發明另外提供如上所呈現之方法，特徵在於使用通式(IV)之漢斯酯，
Figure 110121381-A0202-12-0009-14
 其中R1代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、丁基或芐基。
本發明另外提供如上所呈現之方法，特徵在於使用通式(IV)之漢斯酯，
Figure 110121381-A0202-12-0009-15
 其中R1代表甲基或乙基。
本發明描述掌性還原式(IIa)和(IIb)之構型異構物的外消旋混合物。此種反應是新穎且不曾被描述過的。
已有相關系統顯示當前最新技術程序(A.Aillerie,V.Lemau de Talancé,A.Moncomble,T.Bousquet,L.Pélinski,Org.Lett.2014,16,2982-2985；L.Ren,T.Lei,J.-X.Ye,L.-Z.Gong,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,771-774；Angew.Chem.2012,124,795-798)。然而，在其中所述系統中，唯有芳香族取代基係連接在旋轉不受阻礙之喹啉部分，以致於無構型異構物存在。為此原因，在該技術領域中熟諳此技者係無法預測式IIa和IIb之構型異構物的掌性還原反應性。
甚至更令人驚訝地，當前最新技術程序相關化合物(A.Aillerie,V.Lemau de Talancé,A.Moncomble,T.Bousquet,L.Pélinski,Org.Lett.2014,16,2982-2985；L.Ren,T.Lei,J.-X.Ye,L.-Z.Gong,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,771-774；Angew.Chem.2012,124,795-798)係以掌性磷酸催化劑(IIIa4)使用新穎條件獲得優異的鏡像異構物超越量值(參見實驗2)。此一事實係與上述發表刊物相反，其中應用化合物IIa和IIb之結構相關系統時，此催化劑幾乎導致外消旋產物的形成(A.Aillerie,V.Lemau de Talancé,A.Moncomble,T.Bousquet,L.Pélinski,Org.Lett.2014,16,2982-298)。在同一份發表刊物中，磷酸(IIIa2和IIIa3)的使用導致高ee值，然而，在所揭露的系統中，此等催化劑導致低鏡像異構物超越量。此發現對在該技術領域中熟諳此技者而言係令人驚訝的，並且表明此類反應之掌性還原的無法預測結果。為此原因，對於根據本申請案中所描述之本發明的掌性還原，磷酸催化劑(IIIa4)係令人驚訝地導致如此高的ee值(>90% ee)並且與當前最新技術程序所報導的結果相反。
在根據本發明之系統中，還原屬於聚芳烴分子支架之
Figure 110121381-A0202-12-0010-87
啶部分，其中該聚芳烴分子支架係包含兩個彼此連接之吡啶環。由於
Figure 110121381-A0202-12-0010-88
啶部分包含兩個吡啶環，因此極有可能非選擇性地還原兩個吡啶環，以致於最終可獲得二氫
Figure 110121381-A0202-12-0010-89
啶之混合物。令人驚訝地，僅選擇性地還原一個吡啶環。此外，意料地該還原僅導致二氫吡啶之單一產物，並且無觀察到另一個吡啶環之還原。此外，無觀察到完全還原成四氫
Figure 110121381-A0202-12-0010-90
啶或還原兩個吡啶環。
對於該技術領域中熟諳此技者而言，另一令人驚訝的發現係觀察到鏡像異構物超越量(ee%)不受溶劑效應所影響，因此所獲得之ee值係>90%(實施例3)。相較於文獻前例(T.Hodik,C.Schneider,Org.Biomol.Chem.2017,15,3706-3716；M.Kretzschmar,T.Hodik,C.Schneider,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,9788-9792；Angew.Chem.2016,128,9941-9946；A.Aillerie,V.Lemau de Talancé,A.Moncomble,T.Bousquet,L.Pélinski,Org.Lett.2014,16,2982-2985；L.Ren,T.Lei,J.-X.Ye,L.-Z.Gong,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,771-774；Angew.Chem. 2012,124,795-798)，此發現係無法預測的。對於生成1,4-二氫喹啉之其他方法，參見：a)F.Rezgui,P.Mangeney,A.Alexakis,Tetrahedron Lett.1999,40,6241-6244；b)X.Zhang,X.Song,H.Li,S.Zhang,X.Chen,X.Yu,W.Wang,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,7282-7286；Angew.Chem.2012,124,7394-7398；c)Y.Lee,S.-G.Kim,J.Org.Chem.2014,79,8234-8243；d)Y.Lee,S.Heo,S.-G.Kim,Adv.Synth.Catal.2015,357,1545-1550。對於所選定在有機氫化物的存在下使用掌性磷酸進行還原之報告，參見：a)M.Rueping,J.Dufour,F.R.Schoepke,Green Chem.2011,13,1084-1105；b)M.Rueping,E.Sugiono,C.Azap,T.Theissmann,M.Bolte,Org.Lett.2005,7,3781-3783；c)S.Hoffmann,A.M.Seayad,B.List,Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,7424-7427；Angew.Chem.2005,117,7590-7593；d)R.I.Storer,D.E.Carrera,Y.Ni,D.W.C.MacMillan,J.Am.Chem.Soc.2006,128,84-86；e)M.Rueping,A.P.Antonchick,T.Thiessmann,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,6751-6755；Angew.Chem.2006,118,6903-6907；f)M.Rueping,A.P.Antonchick,Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,4562-4565；Angew.Chem.2007,119,4646-4649；g)M.Rueping,A.P.Antonchick,T.Theissmann,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,3683-3686；Angew.Chem.2006,118,3765-3768；h)M.Rueping,T.Theissmann,S.Raja,J.W.Bats,Adv.Synth.Catal.2008,350,1001-1006。
本發明程序能合成具極高鏡像異構物超越量(>95%ee)和高產率之非奈利酮(Ia)。此種高度鏡像異構物富集材料可在乙醇中再結晶，獲得100%ee之光學純非奈利酮(Ia)(見下文)。
Figure 110121381-A0202-12-0012-16
Figure 110121381-A0202-12-0013-17
本發明提供合成式(Ia)之(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-
Figure 110121381-A0202-12-0013-91
啶-3-羧醯胺以及合成式(Ib)之對應鏡像異構體的新穎且有效的實驗步驟，
Figure 110121381-A0202-12-0013-18
 其係使用式(IIa/IIb)之外消旋
Figure 110121381-A0202-12-0013-92
啶前驅物的不對稱漢斯酯還原法進行，
Figure 110121381-A0202-12-0013-19
本發明之新穎實驗步驟係使用具通式(IIIa)和(IIIb)之掌性磷酸催化劑，
Figure 110121381-A0202-12-0014-20
 其中R代表經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代芳烴或聚芳烴，或三苯矽基，
其中苯基和經取代或未經取代芳烴或聚芳烴可經1至3個彼此獨立地選自由下列各者組成之群組的取代基取代：(C1-C4)-烷基、異丙基、環己基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷胺基或二-(C1-C4)-烷胺基及氟。
本發明之新穎實驗步驟較佳係使用具通式(IIIa)、(IIIb)之掌性磷酸催化劑
Figure 110121381-A0202-12-0014-21
 其中R代表9-蒽、2,4,6-(三異丙苯基)、3,5-雙(三氟甲基)苯基或三苯矽基。
本發明之新穎實驗步驟係使用通式(IV)之漢斯酯，
Figure 110121381-A0202-12-0015-22
 其中R1代表(C1-C6)烷基或芐基，
本發明之新穎實驗步驟較佳係使用通式(IV)之漢斯酯，
Figure 110121381-A0202-12-0015-23
 其中R1代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基或芐基。
本發明提供使用不對稱漢斯酯還原法進行之合成式(Ia)之(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-
Figure 110121381-A0202-12-0015-93
啶-3-羧醯胺的新穎且有效的實驗步驟，
Figure 110121381-A0202-12-0015-24
 其中式(IIa/IIb)之外消旋
Figure 110121381-A0202-12-0015-94
啶前驅物
Figure 110121381-A0202-12-0015-25
 係在通式(IV)之漢斯酯的存在下，
Figure 110121381-A0202-12-0016-27
 (其中R1代表(C1-C6)烷基或芐基)經具通式(IIIb)之掌性磷酸催化劑處理，
Figure 110121381-A0202-12-0016-26
 其中R代表經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代芳烴或聚芳烴，或三苯矽基，
其中苯基和經取代或未經取代芳烴或聚芳烴可經1至3個彼此獨立地選自由下列各者組成之群組的取代基取代：(C1-C4)-烷基、異丙基、環己基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷胺基或二-(C1-C4)-烷胺基及氟。
較佳係使用具通式(IIIb)之掌性磷酸催化劑，
Figure 110121381-A0202-12-0016-28
 其中R代表9-蒽、2,4,6-(三異丙苯基)、3,5-雙(三氟甲基)苯基或三苯矽基。
更佳係使用具通式(IIIb)之掌性磷酸催化劑，
Figure 110121381-A0202-12-0017-29
 其中R代表9-蒽。
較佳係使用通式(IV)之漢斯酯，
Figure 110121381-A0202-12-0017-30
 其中R1代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基或芐基。
更佳係使用通式(IV)之漢斯酯，
Figure 110121381-A0202-12-0017-31
 其中R1代表甲基或乙基。
更佳係使用通式(IV)之漢斯酯，
Figure 110121381-A0202-12-0017-32
 其中R1代表甲基或乙基或三級丁基。
特佳者為使用不對稱漢斯酯還原法進行之合成式(Ia)之(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-
Figure 110121381-A0202-12-0017-95
啶-3-羧醯胺的實驗步驟，
Figure 110121381-A0202-12-0018-33
 其中式(IIa/IIb)之外消旋
Figure 110121381-A0202-12-0018-96
啶前驅物
Figure 110121381-A0202-12-0018-34
 係在通式(IV)之漢斯酯的存在下，
Figure 110121381-A0202-12-0018-35
 (其中R1代表乙基)經具通式(IIIb)之掌性磷酸催化劑處理，
Figure 110121381-A0202-12-0018-36
 其中R代表9-蒽。
該合成係在有機非質子性溶劑中進行。有機非質子性溶劑之實施例為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二
Figure 110121381-A0202-12-0019-97
烷、環戊基甲基醚、甲苯、氯苯。然而，較佳溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，藉此以四氫呋喃為特佳。
在本發明另一具體實施態樣中，該漢斯酯還原法係在選自下列各者之溶劑中進行：二氯甲烷(CH2Cl2)、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、乙腈(MeCN)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二乙醚(Et2O)、三氟甲苯(CF3-Ph)、四氫呋喃及其混合物。
較佳地，所用溶劑的體積分別等於(IIa)和(IIb)之量的5至30倍，即(例如)在5公升至30公升之此混合物中為1kg。更佳係分別使用(IIa)和(IIb)之量的10-28倍。特佳係分別為(IIa)和(IIb)之量的15-28倍。
該溫度範圍係在20℃至100℃之間，較佳係40℃至100℃。較佳地，該合成係在40℃的溫度下進行12h至36h，隨後將溫度升高至100℃並進行12h至36h。特佳係在40℃的溫度下進行合成24h，隨後將溫度升高至100℃並進行24h。較佳地，該合成係在100℃的溫度下進行24h。
對於諸如THF之溶劑，在高壓管或高壓釜中作業係有益的。
該反應時間為12至60小時，較佳係24至60小時。特佳係24至48小時。
使用1至10當量之具一般結構(IV)的漢斯酯，較佳係2至6當量。特佳係2至4當量。
該掌性磷酸催化劑(IIIa和IIIb)之使用範圍可為0.5至7mol%，較佳係0.5至5mol%。特佳係5mol%。
使用式IIIa之(R)-磷酸催化劑時，獲得鏡像異構物(Ib)。
Figure 110121381-A0202-12-0019-37
 (II) (Ib)
使用式IIIb之(S)-磷酸催化劑時，獲得所需非奈利酮(Ia)。
Figure 110121381-A0202-12-0020-38
外消旋物(IIa/IIb)的合成係描述於PCT Int.Appl.(2017),WO 2017032678 A1 20170302,PCT Int.Appl.(2017),WO 2017032627 A1 20170302中。
掌性磷酸催化劑(IIIa和IIIb)的合成係由文獻已知(參見上述引文)。
本文所述之磷酸催化劑(IIIa和IIIb)係可商業購得的。
該漢斯酯之合成係由文獻已知(例如Synlett 2008(6)：883-885和此文獻之引文)。此外，本發明所用之漢斯酯係可商業購得的。
本發現之另一方面為構型異構物(IIa和IIb)之外消旋混合物的新穎合成。外消旋二氫吡啶(I)係經氧化成
Figure 110121381-A0202-12-0020-98
啶產物(IIa/IIb)。該氧化係描述於PCT Int.Appl.(2017),WO 2017032678 A1 20170302,PCT Int.Appl.(2017),WO 2017032627 A1 20170302中。氧化之較佳介質為硝酸。
Figure 110121381-A0202-12-0020-39
該外消旋化合物(I)可經由使用胺基醇(V)和乙醯乙醯胺(VI)之縮合反應而獲得。
Figure 110121381-A0202-12-0021-40
該縮合反應可在諸如甲苯、氯苯、二甲苯、乙苯之溶劑中進行，較佳係在甲苯中進行。該反應係在80℃至120℃的溫度下，較佳係在90℃至110℃下進行。
該反應時間為12至36小時，較佳係20至30小時。
可使用一般結構(IIIa和IIIb)之掌性或外消旋磷酸衍生物作為催化劑，較佳係使用磷酸二苯酯(DPP)。在使用掌性磷酸衍生物作為催化劑的情況下，可獲得一些Ia或Ib之富含鏡像異構物的(enantioenriched)材料。
該胺基醇(V)可經由化合物(VII)之保護基去保護而合成得到。
Figure 110121381-A0202-12-0021-41
可使用在該技術領域中已知之胺基保護基作為保護基(PG)；較佳係使用Boc-(-COO(三級丁基))或三甲基乙醯基(-CO(三級丁基))保護基，更佳係使用三 甲基乙醯基保護基。該去保護可根據已知程序進行，參見(例如)Green’s Protecting groups in organic chemistry,A John Wiley & Sons,Inc.,Publication 2007。
式(VII)化合物係藉使乙醚(VIII)在強鹼的存在下去質子化所產生之有機金屬親核劑加成至醛(IX)所合成得到：
Figure 110121381-A0202-12-0022-42
用於去質子化之鹼可為正丁基鋰或二級丁基鋰，較佳係使用正丁基鋰。已經發現可添加TMEDA作為附加鹼。該反應可在THF、二乙醚、2-甲基-THF或THF與二乙醚之混合物中進行。該反應係在較低溫度下，較佳係在-50℃至-78℃下進行。
式(VIII)化合物係藉於式(X)胺之胺部分導入合適的保護基(PG)而合成得到：
Figure 110121381-A0202-12-0022-43
該胺保護基之導入可經由根據Green‘ Protecting groups in organic chemistry,A John Wiley & Sons,Inc.,Publication 2007的程序進行。使用三甲基乙酸酯作為保護基時，化合物(X)係在二氯甲烷中經三甲基乙醯氯和三乙胺處理，獲得式(VIII)化合物。
醛(IX)係可商業購得並可由文獻(WO 2016/016287 A1實施例3)已知。
化合物(X)係經由吡啶酮(XI)之烷基化/芳化而合成得到。
Figure 110121381-A0202-12-0023-44
該烷基化係在甲苯中使用碘乙烷和碳酸銀進行。該吡啶酮(XI)係已知於文獻中(參見Synthesis 1984,765)。
在替代途徑中，該構型異構物(IIa,IIb)之外消旋混合物可在使用酮(XII)和醯胺(VI)之Friedländer縮合反應中合成得到：
Figure 110121381-A0202-12-0023-45
該轉變可根據由文獻已知之程序，諸如Synthesis,2007,# 8,p.1214-1224,Tetrahedron Asymmetry,2002,vol.13,# 3,p.227-232進行。
該酮(XII)可藉由醇(VII)之氧化，隨後保護基之去保護而合成得到。該氧化可根據已發表之方法論，諸如Swern-氧化、Oppenauer-氧化、鉻(IV)鹽-氧化等(例如Organikum,VEB-Verlag Berlin)進行。此外，該酮(VII)可使用二氧化錳而合成得到。另一種途徑為可藉由強鹼使化合物(VII)去質子化，隨後以活化酸(XIII)轉化之：
Figure 110121381-A0202-12-0024-46
 其中X代表Cl、Br、咪唑或Weinreb-醯胺(-N(OMe)Me)。
用於去質子化之適合鹼為正丁基鋰或二級丁基鋰，較佳係正丁基鋰。添加TMEDA作為附加鹼可能有利的。該反應可在THF、二乙醚、2-甲基-THF或THF與二乙醚之混合物中進行。該反應可在低溫下，較佳係在-50至-78℃下進行。
該活化酸衍生物(XIII)將係從羧酸開始根據普通程序而合成得到。
該酸(XIV)
Figure 110121381-A0202-12-0024-47
 為文獻中已知，參見European Journal of Organic Chemistry,2016,vol.2016,# 32,p.5365-5376,Tetrahedron Letters,1986,vol.27,# 49,p.5997-6000。
為了將非奈利酮(Ia)作為原料藥物分子導入市場，必須持續關注GMP管理規範。作為此之一部分，最終結晶程序係為實現幾乎100%光學純度並獲得修改所需的。最終結晶程序(最終修改Mod A之準備工作)：由於優良製造規範(GMP)管理規範，先將Ia或Ib溶解於乙醇中並過濾掉顆粒。將在減壓下除去或蒸掉溶劑。較佳係使用甲苯作為變性溶劑。該溶劑將減少3至5倍體積，然後可結晶出產品。將其冷卻至0℃，然後可分離出該晶體並在40至50℃下真空乾燥之。產率通常大於理論值之90%。所得化學純度為99.8%，含量~100%係符合貿易產 品之ICH-準則。殘留溶劑之痕量(在乙醇的情況下)係低於0.02%。光學純度為>>99%ee。
本發明另外提供製備構型異構物(IIa和IIb)之外消旋混合物的方法
Figure 110121381-A0202-12-0025-48
 該等方法包括在甲苯中使用碘乙烷和碳酸銀進行吡啶酮(XI)之烷基化/芳化的步驟，
Figure 110121381-A0202-12-0025-49
 從而獲得式(X)吡啶，
Figure 110121381-A0202-12-0025-50
 其係藉由導入合適的胺基保護基而轉化成式(VIII)化合物，
Figure 110121381-A0202-12-0025-51
 其係在強鹼的存在下於合適的溶劑中去質子化，然後若適用在TMEDA與醛(IX)的存在下使其與醛(IX)反應，
Figure 110121381-A0202-12-0026-52
 獲得式(VII)化合物，
Figure 110121381-A0202-12-0026-53
 其在去除該保護基之後，獲得式(V)化合物，
Figure 110121381-A0202-12-0026-54
 令其在合適的溶劑中於合適催化劑的存在下並在80℃至120℃的溫度下與式(VI)之乙醯乙醯胺反應，
Figure 110121381-A0202-12-0026-55
 從而獲得式(I)之外消旋化合物，
Figure 110121381-A0202-12-0026-56
 在合適的溶劑中氧化之，獲得式(II)之外消旋
Figure 110121381-A0202-12-0027-99
啶，
Figure 110121381-A0202-12-0027-57
在上述程序中較佳係使用三甲基乙醯基作為化合物(VIII)上之合適的胺基保護基(PG)，
Figure 110121381-A0202-12-0027-58
實施例
一般資訊
無水溶劑係使用無水工程氧化鋁管柱乾燥系統(THF、甲苯、二氯甲烷)乾燥或以Acroseal瓶形式獲得並直接使用。所有其他使用之溶劑皆為試劑級溶劑並直接使用。石油醚係指在40℃-60℃之間所集得之餾分。除非另外說明，否則需要無水條件(指定之處)的反應係在氮氣/氬氣氛圍下使用標準Schlenk技術進行。除非另外說明，否則所有試劑皆購自商業來源並按原有狀態使用。快速管柱層析法係使用Aldrich矽膠(40-63μm)進行。所有反應皆係藉由薄層層析法(TLC)進行監測，實施時係使用在UV光(254nm)下可視覺化之Merck Kieselgel 60 F254經螢光處理的二氧化矽，或藉由鹼性過錳酸鉀水溶液或對甲氧苯甲醛溶液進行染色。 1 H NMR光譜係使用Jeol ECS 400MHz、Bruker 400MHz、Bruker Cryo 500MHz或Varian VNMR(400MHz或500MHz)光譜儀記錄。化學位移(δ)係以百萬分點(ppm)表示，而耦合常數(J)係以赫茲(Hz)表示。 13 C NMR光譜係使用Varian VNMR 400(101MHz)、Bruker 400MHz或Bruker Cryo 500(126Hz)光譜儀記錄。高解析質譜(HRMS)係在Bruker Daltonics Apex IV上藉由電灑游離(ESI)記錄。IR光譜係在Perkin Elmer Spectrum One FT-IR上以薄膜形式記錄。唯有選定之吸收最大值(νmax)係以波數(cm-1)報導。熔點係使用Stuart SMP30熔點儀以攝氏溫度(℃)記錄。旋光度([α] D T)係在Bellingham & Stanley Ltd.ADP 220旋光計上量得。掌性超臨界流體層析法(SFC)係在Waters TharSFC系統上使用Chiralpak® IB管柱(4.6 x 250mm x 5μm)於40℃之烘箱溫度下進行，並使用二極體陣列偵檢器(DAD)進行監測。掌性超臨界流體層析法(SFC)係在Agilent 1290 Infinity掌性SFC上使用Chiralpak® IB管柱(4.6 x 250mm x 5μm)或Chiralpak® IC管柱(4.6 x 250mm x 5μm)於40℃之烘箱溫度下進行，並使用二極體陣列偵檢器(DAD)進行監測。
縮寫與字首語
Figure 110121381-A0202-12-0028-59
實施例1a-2-乙氧基-5-甲基吡啶-4-胺(X)
將4-胺基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮(XI)(124.1mg,1.00mmol,1.00當量)和Ag2CO3(607mg,2.20mmol,2.20當量)送入經直火烘乾並配備攪拌子之Young型壓力管中。在3個真空/氮氣循環之後，加入甲苯(3.3mL)，隨後加入碘乙烷(161μL,2.00mmol,2.00當量)。在油浴中將所得懸浮液加熱至110℃並保持16小時。之後， 令反應冷卻至室溫並以二氯甲烷(5mL)稀釋之。使粗混合物吸附在二氧化矽上並經由快速管柱層析法使用戊烷/乙酸乙酯(4：1至1：1)作為沖提液純化之。獲得所需產物2-乙氧基-5-甲基吡啶-4-胺(X)之淡黃色固體(102mg,0.67mmol,67%)。
熔點：76-78℃。R f ：0.20(戊烷/乙酸乙酯，50：50)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(s,1H),5.94(s,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),4.01(s,2H),2.03(s,3H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 164.1,153.6,146.8,112.1,93.5,61.3,15.0,13.5。HRMS：C8H13N2O[M+H]+之(ESI)計算值：153.1022，實測值：153.1015。IR：(薄膜)νmax/cm-1：3463,3343,3216,2978,1634,1613,1568,1498,1460,1424,1387,1226,1183,1041,1010,836。
實施例1b-N-(2-乙氧基-5-甲基吡啶-4-基)三甲基乙醯胺(VIII/PG=三甲基乙醯基))
在攪拌下，於2-乙氧基-5-甲基吡啶-4-胺((X),5.02g,33.0mmol,1.00當量)和三乙胺(6.67g,66.0mmol,2.00當量)溶於二氯甲烷(25mL)之冰冷溶液中逐滴加入三甲基乙醯氯(6.0g,49.5mmol,1.50當量)溶於二氯甲烷(6mL)之溶液。然後，令反應混合物升溫至室溫。在24小時之後，藉由加入水(50mL)淬滅反應混合物。之後，以二氯甲烷(3 x 50mL)萃取混合物。以飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌合併之有機層，以硫酸鎂乾燥之，在減壓下蒸發之，並藉由管柱層析法在矽膠上(85：15；己烷/乙酸乙酯)純化之，獲到對應N-三甲基乙醯化化合物((VIII),6.0g,77%)之無色固體。
熔點：94-95℃。R f ：0.60(乙酸乙酯：己烷30：70)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(s,1H),7.65(s,1H),7.36(s,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),2.12(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.30(s,9H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 176.8,164.3,147.1,145.3,114.1,100.1,61.8,40.3,27.6(3C),14.7,13.6。HRMS：C13H21N2O2[M+H]+之(ESI)計算值：237.1603，實測值：237.1589。IR：(薄膜)νmax/cm-1：3463,3017,2970,2943,1738,1442,1365,1228,1216,912。
實施例1c-N-(3-[(4-氰基-2-甲氧苯基)](羥基-甲基)-2-乙氧基-5-甲基吡啶-4-基)三甲基乙醯胺(VII/PG=三甲基乙醯基)
在氬氣氛圍下，將N-(2-乙氧基-5-甲基吡啶-4-基)三甲基乙醯胺((VIII),2.0g,8.47mmol,1.00當量)溶於無水THF(30mL)與無水二乙醚(60mL)之混合物中。將所得溶液冷卻至-78℃，逐滴加入TMEDA(3.18mL,21.2mmol,2.50當量)和1.6M正丁基鋰之己烷溶液(13.2mL,21.2mmol,2.50當量)，同時產生黃色溶液。然後在-78℃下攪拌所得混合物30分鐘並在室溫下攪拌3小時，獲得淺黃色溶液。在-78℃下，將醛((IX),3.41g,21.2mmol,2.50當量)溶於無水THF(30mL)之溶液逐滴加入攪拌之溶液中，並再持續攪拌30分鐘。然後，將淺綠色溶液升溫至0℃，攪拌2小時，產生黃色溶液。然後在-78℃下，以飽和氯化銨(25mL)水解混合物並以乙酸乙酯(3 x 25mL)萃取之。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，以硫酸鎂乾燥之，真空蒸發之，並藉由管柱層析法於二氧化矽上(70：30；己烷/乙酸乙酯)純化之，獲得化合物(VII)(3.08g,91%)之無色固體。
熔點：168-170℃。R f ：0.15(己烷/乙酸乙酯，70：30)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.72(s,1H),7.96(s,1H),7.13(d,J=7.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.00(d,J=7.7Hz,1H),6.48(d,J=4.1Hz,1H),4.30(d,J=4.2Hz,1H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),3.94(s,3H),2.08(s,3H),1.24(t,J=7.0Hz,3H),0.99(s,9H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 176.1,159.8,157.4,147.9,146.2,134.5,128.7,125.1,124.2,118.6,113.9,113.4,112.5,65.8,62.1,56.2,39.3,27.3(3C),15.4,14.6。HRMS：C22H27N3NaO4[M+Na]+之(ESI)計算值：420.1899；實測值：420.1905。IR：(薄膜)νmax/cm-1：3331,2969,2869,2230,1737,1670,1600,1572,1473,1378,1215,1033,929。
實施例1d-4-((4-胺基-2-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)(羥基)甲基)-3-甲氧基芐腈(V)
將N-(3-[(4-氰基-2-甲氧苯基)](羥基-甲基)-2-乙氧基-5-甲基吡啶-4-基)三甲基乙醯胺((VII),2.38g,6.00mmol)溶解於1,4-二
Figure 110121381-A0202-12-0031-100
烷(36.0mL)和水(36.0mL)中。同時將濃鹽酸(24.0mL)逐滴加入攪拌之溶液中。然後，將所得混合物加熱至83℃並保持3小時，並藉由TLC(己烷/乙酸乙酯；1：1)監測反應進展。冷卻至0℃之後，緩慢加入2N氫氧化鈉以中和反應混合物，隨後以乙酸乙酯萃取之。以鹽水洗滌有機層並以硫酸鎂乾燥之。過濾並在減壓下蒸發溶劑之後，藉由矽膠管柱層析法(60：40；己烷/乙酸乙酯)純化所得粗殘餘物，獲得所需化合物((V),1.23g,65.5%)之無色固體。
熔點：144-146℃。R f ：0.30(己烷/乙酸乙酯，50：50)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.66(s,1H),7.19(s,2H),7.14(s,1H),6.50(s,1H),4.84(s,2H),4.32-4.17(m,2H)2H),3.99-3.91(m,1H),3.95(s,3H),2.05(s,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 160.5,157.4,152.7,145.5,135.5,128.6,125.1,118.8,113.6,113.0,112.3,102.3,66.1,61.5,56.1,14.8,13.8。HRMS：C17H20N3O3[M+H]+之(ESI)計算值：314.1505，實測值：314.1501。IR：(薄膜)νmax/cm-1：3477,3371,2972,2934,2229,1710,1571,1405,1218,1112,1032,933。
實施例1e-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-
Figure 110121381-A0202-12-0031-101
啶-3-羧醯胺(IIa,IIb)
將4-[(4-胺基-2-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)羥甲基]-3-甲氧基芐腈(V)(31.3mg,0.10mmol；1.00當量)、乙醯乙醯胺((VI),30.3mg,0.30mmol；3.00當量)、DPP催化劑(5mg,20mol%)和直火烘乾之4Å分子篩(90.0mg/0.10mmol)裝入烘箱烘乾之微波反應瓶中，並在氬氣氛圍下懸浮於無水甲苯(1.00mL)中。以密封蓋封閉該反應瓶。令反應混合物在110℃下攪拌24小時，並藉由TLC(己烷/乙酸乙酯；2：8)監測反應進展。然後，將反應混合物冷卻至0℃並以正丁醇(1.5mL)稀釋之。然後，緩慢地加入濃硝酸(90%,0.07mL,0.15mmol,1.50當量)並在100℃下加熱混合物至反應。3小時之後，將反應混合物冷卻至0℃並以飽和碳酸氫鈉水溶液(1 mL)淬滅之。接著，以乙酸乙酯(3 x 3mL)萃取反應混合物。以硫酸鎂乾燥合併之有機層，在減壓下蒸發之，並藉由管柱層析法於矽膠上(50：50；己烷/乙酸乙酯)純化之，獲得外消旋混合物(IIa,IIb)(21.4mg,57%)之淡黃色固體。
熔點：245-246℃。R f ：0.27(戊烷/乙酸乙酯，50：50)。1H NMR(500MHz,甲醇-d 4)δ 8.00(s,1H),7.43-7.34(m,2H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),4.16-3.96(m,2H),3.74(s,3H),2.81(s,3H),2.58(s,3H),0.81(t,J=7.1Hz,3H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=1.2Hz,1H),7.35(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),7.21(d,J=7.7Hz,1H),7.16(d,J=1.3Hz,1H),5.63(s,1H),5.45(s,1H),4.17-3.95(m,2H),3.74(s,3H),2.83(s,3H),2.58(d,J=1.0Hz,3H),0.77(t,J=7.1Hz,3H)。13C NMR(125MHz,甲醇-d 4)δ 172.2,161.0,159.5,158.9,153.1,143.5,142.0,134.7,133.2,131.4,124.9,124.5,119.7,114.3,113.7,112.3,62.9,56.4,23.7,14.6,13.8。HRMS：C21H21N4O3[M+H]+之(ESI)計算值：377.1608，實測值：377.1598。
IR：(薄膜)νmax/cm-1：3336,3181,2980,2231,1668,1602,1568,1508,1480,1440,1406,1383,1326,1307,1195,1120,1034,927,853,813。
使用掌性SFC分析(IC,30% MeOH,3mL/min,125 bar)測得鏡像異構物比例為50：50：tR=2.5[(S)],2.8[(R)]。
實施例2-催化劑反應之一般程序：
將4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-
Figure 110121381-A0202-12-0032-102
啶-3-羧醯胺((IIa,IIb),37.6mg,0.1mmol,1.00當量)、2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(漢斯乙酯(IV),50.7mg,0.2mmol,2.00當量)和掌性磷酸催化劑IIIa或IIIb(5mol%)加入經直火烘乾並配備有攪拌子之Young型壓力管中。在3個真空/氮氣循環之後，將乾二氯甲烷(1mL,0.1M)加入該管中。最後，在40℃下於油浴中攪拌反應16小時。然後，令反應冷卻至室溫並以二氯甲烷(5mL)稀釋之。蒸掉有機溶劑，最後經由快速管柱層析法(沖提液為乙酸乙酯)純化粗材料。分別分離出(Ia)或(Ib)之白色固體。
Figure 110121381-A0202-12-0033-60
此實驗中所用之(R)-PAs IIIa
Figure 110121381-A0202-12-0033-61
 ee係藉由SFC(IB,MeOH 20%)所測得。
實施例3-改變溶劑和溫度之影響
將4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-
Figure 110121381-A0202-12-0033-103
啶-3-羧醯胺(IIa,IIb),37.6mg,0.1mmol,1.00當量)、2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(漢斯乙酯(IV),50.7mg,0.2mmol,2.00當量)和掌性磷酸催化劑((R)-IIIa4)(3.5mg,5mol%)加入經直火烘乾並配備有攪拌子之Young型壓力管中。在3個真空/氮氣循環之後，將乾溶劑(1mL,0.1M)加入該管中。最後，在指定溫度下於油浴中攪拌反應係達指定時間。然後，令反應冷卻至室溫並以二氯甲烷(5mL)稀釋之。蒸掉有機溶劑，最後經由快速管柱層析法(沖提液為乙酸乙酯)純化粗材料。總是分離出(Ib)之白色固體。
Figure 110121381-A0202-12-0033-62
Figure 110121381-A0202-12-0034-63
 (a)反應濃度0.2M。(b)以4Å分子篩(20mg)進行反應。
ee係藉由掌性SFC(IB,MeOH 20%)所測得。
實施例4-視溫度和反應時間而定之產物產率和剩餘起始物的完整反應曲線
一般程序：
將4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-
Figure 110121381-A0202-12-0034-104
啶-3-羧醯胺(IIa,IIb),37.6mg,0.1mmol,1.00當量)、2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(漢斯乙酯(IV),50.7mg,0.2mmol,2.00當量)和掌性磷酸催化劑((R)-IIIa4)(3.5mg,5mol%)加入經直火烘乾並配備有攪拌子之Young型壓力管中。在3個真空/氮氣循環之後，將乾THF(1mL,0.1M)加入該管中。最後，在指定溫度下於油浴中攪拌反應達指定時間。然後，令反應冷卻至室溫並以二氯甲烷(5mL)稀釋之。蒸掉有機溶劑，最後經由快速管柱層析法(沖提液為乙酸乙酯)純化粗材料。
Figure 110121381-A0202-12-0034-64
Figure 110121381-A0202-12-0035-65
 對於(Ib)，ee係藉由掌性SFC(IB,MeOH 20%)所測得。對於(IIa)，ee係藉由掌性SFC(IC,MeOH 30%)所測得。
實施例5-(1)-(S)-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-
Figure 110121381-A0202-12-0035-105
啶-3-羧醯胺(Ia)(非奈利酮)
將4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-
Figure 110121381-A0202-12-0035-106
啶-3-羧醯胺((IIa,IIb),75.3mg,0.2mmol,1.00當量)、2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(漢斯乙酯(IV),101.3mg,0.40mmol,2.00當量)和掌性磷酸催化劑((S)-IIIb4)(7mg,5mol%)加入經直火烘乾並配備有攪拌子之Young型壓力管中。在3個真空/氮氣循環之後，將乾THF(2mL,0.1M)加入該管中。最後，在40℃下於油浴中攪拌反應24小時。之後，使反應在100℃下再攪拌24小時。然後，令反應冷卻至室溫並以二氯甲烷(10mL)稀釋之。蒸掉有機溶劑，最後經由快速管柱層析法(沖提液為乙酸乙酯)純化粗材料。分離出非奈利酮(Ia)之白色固體(62mg,0.164mmol,82%)。
熔點：235-238℃。
R f ：0.21(戊烷/乙酸乙酯，20：80)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.67(s,1H),7.55(s,1H),7.36(d,J=1.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.15(d,J=7.9Hz,1H),6.88-6.50(bs,2H),5.37(s,1H),4.08-3.95(m,2H),3.82(s,3H),2.18(s,3H)),2.12(s,3H),1.05(t,J=7.0Hz,3H)。 13C NMR(125MHz，DMSO-d 6)δ 169.6,159.3,155.7,144.2,144.1,141.6,138.0,130.8,124.7,118.9,114.1,111.4,109.5,105.3,103.1,60.5,56.0,32.4,18.0,14.3,13.7。
HRMS：C21H23N4O3[M+H]+之(ESI)計算值：379.1765，實測值：379.1753。
[α]D 20(CHCl3,23.3℃,1mg/mL)：-110。
IR：(薄膜)νmax/cm-1：3456,3343,2977,2927,2858,2229,1663,1570,1490,1445,1381,1334,1268,1137,1034,925,826。
使用掌性SFC分析(IB,20% MeOH,3mL/min,125 bar)測得鏡像異構物比例為95：5：tR=4.8[(R)],5.2[(S)]。
實施例5-(2)-(S)-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-
Figure 110121381-A0202-12-0036-107
啶-3-羧醯胺(Ia)(非奈利酮)
將4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,6-
Figure 110121381-A0202-12-0036-108
啶-3-羧醯胺((IIa,IIb),728mg,1.93mmol,1.00當量)、2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(漢斯乙酯(IV),980mg,3.86mmol,2.00當量)和掌性磷酸催化劑((S)-IIIb4)(67.2mg,0.97mmol,5mol%)加入經直火烘乾並配備有攪拌子之Young型壓力管中。在3個真空/氮氣循環之後，將乾THF(19mL,0.1M)加入該管中。最後，在100℃下於油浴中攪拌反應48小時。然後，令反應冷卻至室溫並以二氯甲烷(50mL)稀釋之。蒸掉有機溶劑，最後經由快速管柱層析法(沖提液為乙酸乙酯)純化粗材料。分離出非奈利酮Ia之白色固體(489mg,1.29mmol,67%)。
熔點：235-238℃。
R f ：0.21(戊烷/EtOAc,20：80)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.67(s,1H),7.55(s,1H),7.36(d,J=1.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.15(d,J=7.9Hz,1H),6.88-6.50(bs,2H),5.37(s,1H),4.08-3.95(m,2H),3.82(s,3H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),1.05(t,J=7.0Hz,3H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d 6)δ 169.6,159.3,155.7,144.2,144.1,141.6,138.0,130.8,124.7,118.9,114.1,111.4,109.5,105.3,103.1,60.5,56.0,32.4,18.0,14.3,13.7。
HRMS：C21H23N4O3[M+H]+之(ESI)計算值：379.1765，實測值：379.1753。
[α]D 20(CHCl3,23.3℃,1mg/mL)：-110。
IR：(薄膜)νmax/cm-1：3456,3343,2977,2927,2858,2229,1663,1570,1490,1445,1381,1334,1268,1137,1034,925,826。
使用掌性SFC分析(IB,20% MeOH,3mL/min,125 bar)測得鏡像異構物比例為94：6：tR=4.8[(R)],5.2[(S)]。
從EtOH/H2O中再結晶之產物提高e.r.至97.5：2.5。
Figure 110121381-A0202-11-0002-1

Claims (9)

  1. 一種製備式(Ia)之(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-
    Figure 110121381-A0202-13-0001-109
    啶-3-羧醯胺的方法
    Figure 110121381-A0202-13-0001-66
    其係藉由以構型異構物混合物形式存在之外消旋
    Figure 110121381-A0202-13-0001-110
    啶前驅物(IIa,IIb)的不對稱漢斯(Hantzsch)酯還原法進行
    Figure 110121381-A0202-13-0001-67
    其中使用通式(IIIb)之掌性磷酸催化劑，
    Figure 110121381-A0202-13-0001-68
    其中R代表經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代芳烴或聚芳烴，或三苯矽基，
    其中苯基和經取代或未經取代芳烴或聚芳烴可經1至3個彼此獨立地選自由下列各者組成之群組的取代基取代：(C1-C4)-烷基、異丙基、環己基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、羥基、單-(C1-C4)-烷胺基或二-(C1-C4)-烷胺基及氟。
  2. 根據請求項1之方法，特徵在於使用通式(IV)之該漢斯酯，
    Figure 110121381-A0202-13-0002-69
    其中R1代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、丁基或芐基。
  3. 根據請求項1或2之方法，特徵在於使用通式(IV)之該漢斯酯，
    Figure 110121381-A0202-13-0002-70
    其中R1代表甲基、三級丁基或乙基。
  4. 根據請求項1、2或3之方法，特徵在於該漢斯酯還原法係在選自下列各者之溶劑中進行：二氯甲烷(CH2Cl2)、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、乙腈(MeCN)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二乙醚(Et2O)、三氟甲苯(CF3-Ph)、四氫呋喃、二
    Figure 110121381-A0202-13-0002-111
    烷、環戊基甲基醚、甲苯、氯苯及其混合物。
  5. 根據請求項1、2、3或4之方法，特徵在於該漢斯酯還原法係在40℃至100℃下進行。
  6. 根據請求項1、2、3、4或5之方法，特徵在於該漢斯酯還原法係在40℃下進行24小時，隨後在100℃下進行24小時。
  7. 根據請求項1、2、3、4或5之方法，特徵在於該漢斯酯還原法係在100℃下進行。
  8. 根據請求項1、2、3、4、5、6或7之方法，特徵在於使用通式(IIIb)之掌性磷酸催化劑，
    Figure 110121381-A0202-13-0003-71
    其中R代表9-蒽、2,4,6-(三異丙苯基)、3,5-雙(三氟甲基)苯基或三苯矽基。
  9. 根據請求項1至8中任一項之方法，其係使用該不對稱漢斯酯還原法以合成式(Ia)之(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-
    Figure 110121381-A0202-13-0003-112
    啶-3-羧醯胺，
    Figure 110121381-A0202-13-0003-72
    其中式(IIa/IIb)之該外消旋
    Figure 110121381-A0202-13-0003-113
    啶前驅物
    Figure 110121381-A0202-13-0003-73
    係在通式(IV)之該漢斯酯的存在下，
    Figure 110121381-A0202-13-0003-74
    (其中R1代表乙基)
    經具有通式(IIIb)之該掌性磷酸催化劑處理，
    Figure 110121381-A0202-13-0004-75
    其中R代表9-蒽。
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