TWI684593B - 製備（４ｓ）-４-（４-氰基-２-甲氧基苯基）-５-乙氧基-２,８-二甲基-１,４-二氫-１,６-萘啶-３-羧醯胺之方法及其純化用於作為醫藥活性成分 - Google Patents

製備（４ｓ）-４-（４-氰基-２-甲氧基苯基）-５-乙氧基-２,８-二甲基-１,４-二氫-１,６-萘啶-３-羧醯胺之方法及其純化用於作為醫藥活性成分 Download PDF

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Abstract

本發明係有關一種新穎及改進之式(I)之(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-羧醯胺之製備方法 以及(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-羧醯胺之多晶形I之製備及用途。

Description

製備(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-羧醯胺之方法及其純化用於作為醫藥活性成分
本發明係有關一種新穎及改進之式(I)之(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-羧醯胺之製備方法
Figure 104124689-A0202-12-0001-298
 以及式(I)之(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-羧醯胺之多晶形I之製備及用途。
式(I)化合物可作為礦物性皮質激素受體之非類固醇拮抗劑，並可作為用於預防及/或治療心血管疾病和腎臟疾病，如心臟衰竭和糖尿病性腎病之藥劑。
式(I)化合物及其製備方法描述於WO 2008/104306及ChemMedChem 2012,7,1385，其中對於合成研究之詳細討論揭示於兩文獻中。其中所述合成方法之一缺點為，該合成不適於進一步之大規模製程，由於許多步驟需要非常高之稀釋處理，需要使用大量試劑，因而總產率相對低。此外，需要許多中間物層析純化，其於技術上非常費力且需要大量消耗溶劑，此相當昂貴，因此希望盡可能避免。由於安全及製程技術上之困難，某些階段很難達成。
因此，目前仍需要一種工業上可行之合成方法，其可以高總產率、低生產成本、及高純度之可重現方式提供式(I)化合物，並符合所有規範要求，以便提供臨床試驗用之活性成分，並可用於後續之常規提交。
就本發明而言，已發現一種非常有效的合成方法，其可符合上述要求。
在ChemMedChem 2012,7,1385文獻中，揭示式(I)化合物之研究規模合成法，式(I)化合物係以十個階段製備，始於香草醛(vanillin)，總產率理論值係3.76%。式(I)化合物係由蒸發層析組分而得，為非晶形固體；迄今尚未有多晶形調整之最後階段之結晶過程定義的描述。
下列流程圖1顯示式(I)化合物之習知製程。
Figure 104124689-A0202-12-0003-4
 流程圖1：式(I)化合物之研究級合成法
使用三層析純化製程，掌性層析階段(chiral chromatography stage)用於分離式(XIII)之外消旋鏡像異構物。某些階段以非常高之稀釋倍率進行，並使用非常大量之試劑。
舉例而言，特別是腈-醛中間物(VI)之製備順序，其係合成步驟之核心角色，就原子經濟(atom economy)而言無法接受。
此外，此製程無法轉移至工業規模，係因首先其使用極昂貴之試劑，如三氟甲磺酸酐[(III)=>(IV)]及過量之丙烯酸第三丁酯。於量產赫克反應時(Heckreaction；(IV)=>(V))，槽中有類似塑料形式之殘餘物形成，係因過量使用之丙烯酸第三丁酯之聚合反應所致。此於工業製程中無法接受，係因存在可導致攪拌器斷裂之危險，其可致使攪拌機構中之殘餘物太硬而無法移除。
亦應避免後續以過碘酸鈉及高毒性之四氧化鋨(osmium tetroxide)切斷雙鍵，係因於所述之實驗條件下，發生反應延遲，並導致強烈放熱，因而造成反應失控。
流程圖2係說明本發明之新穎製程，其以九階段提供式(I)化合物，未經中間物層析純化之總產率理論值為27.7%。
Figure 104124689-A0202-12-0005-6
甲酯(XV)及醛(XVI)係未經分離，而是進一步於溶液中直接 反應，以使僅七階段之分離。製備級掌性HPLC方法(例如，SMB Technology，Varicol)係用於鏡像異構物分離。
醛(VI)係文獻中習知(J.Med.Chem.2007,50,2468-2485)，且係此合成之重要中間物。同時，該化合物亦可商業上購得。
Figure 104124689-A0202-12-0006-8
始於4-氰基-2-甲氧基甲苯(VIa)，二溴化物(VIb)係與NBS一同製備，NBS係於乙醇中與2.46當量之硝酸銀(溶於水)反應形成目標醛(VI)。此文獻所述之合成法及研究級合成法所述之製程，係完全不適於擴大至多噸規模(multi-tonne scale)，因此亟需新穎、更有效率、及經濟上更可行之合成法。
鹵苯甲酸(XIV)及(XIVa)
Figure 104124689-A0202-12-0006-11
係商業上可購得相當大量。已開發一種極有效率且更便宜之製程，其中中間物(XV)及(XVI)
Figure 104124689-A0202-12-0006-299
未經分離，而是進一步溶於溶液並反應。此係唯一之可能，係因各反應之產率及純度極高(理論值>95%)。甲醚酯(XV)係由文獻習知(Journal of Medicinal Chemistry,1992,vol.35,p.734-740)，且藉與高度揮發性、對健康有害，及昂貴之碘甲烷反應而製備。
藉由本發明之新穎製程，可能顯示，可以類似方式使用非揮發性、較不貴之硫酸二甲酯。始於酸(XIV)，該酸係於溶劑如丙酮、2-丁酮、THF、2-甲基-THF、DMF、DMA、或NMP之中與硫酸二甲酯反應，其係於溫度50-100℃下，於輔助鹼如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鋰、N-甲基咪唑、三乙基胺、吡啶、或2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)之協助下進行，以取得甲醚酯(XV)。本領域該些習知方法係酸之酯化及酚之醚化(Tetrahedron,2013,vol.69,p.2807-2815,Journal of the American Chemical Society,2013,vol.135,p.5656-5668)。已發現較佳於回流條件(56℃)下以硫酸二甲酯及碳酸鉀於丙酮中反應。於此情況中，硫酸二甲酯係加入沸騰反應混合物中4小時。丙酮係經蒸餾並以甲苯取代(再蒸餾)。於後處理方面，加入水(分解過多之硫酸二甲酯)，分離甲苯相並以水及氯化鈉飽和溶液清洗，隨後將甲苯溶液蒸餾至特定體積(作為共沸乾燥(azeotropic drying)，即移除水以進行後續階段)。決定溶液含量，顯示幾乎完全轉化(>96%理論值)。除了溴化合物以外，可同樣使用氯化合物，其所達成之轉化係等同於溴化合物。
醛(XVI)之製備係描述於文獻，其實例包括：Glaxo Group Limited US2008/312209 A1,2008、European Journal of Medicinal Chemistry,1986,vol.21,p.397-402、Journal of Medicinal Chemistry,1992,vol.35,p.734-740、Journal of Materials Chemistry,2011,vol.21,p.9523-9531。然而，反應使用之起始材料非常昂貴且無法大量取得，因而發展始於甲醚酯(XV)之新方法。利用含REDAL(雙(2-甲氧基乙氧基)鋁二氫化鈉))之甲苯並加入N-甲基哌嗪，可將(XV)轉化成醛(XVI)。此方法描述於文獻(Synthesis 2003,No.6,823-828及Tetrahedron 57(2001)2701-2710)。若反應係於類似文 獻中所述之化學計量下進行，則除了醛以外，混合物中發現進一步之化合物。結果顯示，此係相對應之苯甲醇，其係因過度還原(overreduction)高達10%而形成。其顯示將REDAL及N-甲基哌嗪之化學計量準確地調整至1.21當量之REDAL+1.28當量之N-甲基哌嗪至關重要，使得可能減少該副產物，其於後續階段破壞結晶作用至<1%。就此目的，於0-5℃下將1.28當量之N-甲基哌嗪加入含65% REDAL之甲苯溶液(較佳地1.21當量)。將所得含N-甲基哌嗪之REDAL溶液於約30分鐘期間加入含甲苯之溴甲酯溶液(XIV)，且混合物隨後於0℃下攪拌1小時。反應液於水/酸中猝滅(quenched)，較佳為硫酸水溶液，將甲苯相分離，並以水及飽和氯化鈉溶液清洗。將甲苯蒸餾，並於DMF(後續階段溶劑)中再蒸餾。反應產率通常>94%理論值。同樣進行與氯化合物之相應反應，且產率相當。於後續反應中直接使用DMF溶液。
於進一步之合成過程中，將溴醛(XVI)直接轉化成腈，其方式本身係本領域之技術人員習知(Synth.Commun.1994,887-890、Angew.Chemie 2003,1700-1703、Tetrahedron Lett.2007,2555-2557、Tetrahedron Lett.2004,1441-1444、JACS 2003,125,2890-2891、Journal of Organometallic Chemistry 689(2004)，4576-4583)，其中此過程中取得腈醛(VI)。已證實溴化合物與六氰鐵酸鉀*3H2O於鈀催化下反應成氰化物源之情況特別有利(Tetrahedron Lett.48(2007),1087-1090)。就此目的，將溴醛(XVI)加入DMF(8-10倍)、將0.22當量之六氰鐵酸鉀*3H2O與1當量之碳酸鈉加入、並將0.005當量之醋酸鈀。混合物於120℃下加熱3小時。將溶液冷卻至20℃，之後加入水及乙酸乙酯。乙酸乙酯相過濾出，水相再次以乙酸乙酯清洗，之後合併之乙酸乙酯以異丙醇再蒸餾。產物沉澱物於沸點以水沉澱。分離後，產物於真空下乾燥。在某些情況下，產物直接將水加入DMF中而沉澱出，並 在分離與乾燥後直接使用於後續階段中。反應產率一般>85%理論值。醋酸鈀並不適用於氯化合物之轉換，其已證實在此情況下使用此技術領域者熟悉之鈀催化劑相當具優勢，如Tetrahedron Lett.48(2007),1087-1090中所描述的，其中該產率較溴化合物低，一般為80-85%理論值。
肉桂酯(VIII a,b)係為E/Z混合物，始於式(VI)醛，與氰基酯(VIII)進行克諾(Knoevenagel)反應：
Figure 104124689-A0202-12-0009-14
在本研究指示，16.6倍之二氯甲烷和0.2當量哌啶/0.2當量冰醋酸，係於水分離器中加熱20小時。之後進行水性處理，產物於溶劑蒸發後，從甲醇中結晶，獲得理論值52%之目標化合物。
該反應較佳於沸騰之二氯甲烷(10倍)中進行，加入5-20莫耳%之哌啶，較佳10莫耳%，以及5-20莫耳%，較佳5-10莫耳%之冰醋酸，於水分離器上。反應時間為4-12小時，但較佳為5-6小時，尤佳為6小時。然而，較佳加入1.0-1.5當量，更佳1.1至1.35當量，或1.25當量至1.35當量之氰基酯(VII)。尤佳加入1.1當量。氰基酯(VII)之沉澱係描述於Pharmazie,2000,vol.55,p.747-750 and Bioorg.Med.Chem.Lett.16,798-802(2006)。完成後，反應冷卻至20℃，有機相以水清洗二次。有機清洗物於2-丁醇中重新蒸餾，E/Z肉桂酯混合物(VIII a+b)直接使用於後續與雜環(IX)之反應，不須純化中間物，以取得二氫吡啶(X)：
Figure 104124689-A0202-12-0010-15
就進一步之研究級合成反應，混合物係於與雜環(IX)之異丙醇溶液回流加熱40小時。
已發現該反應較佳可在二級醇如異丙醇、異丁醇、2-戊醇或環己醇中，於溫度為80-160℃，大氣壓力下進行，並於高壓釜(2-10巴)中進行，反應時間8-40小時，但較佳為20-25小時，於沸騰之2-丁醇中，在大氣壓力下進行，或者在異丙醇中，於高壓釜下進行(100℃，2-10巴，較佳3-5巴，8-24小時)。對於後續處理，係將混合物冷卻至0℃至20℃時，晶體濾出並以異丙醇清洗，之後乾燥(在真空中，60℃)。
若為了環境經濟理由考量應省略使用二氯甲烷，目前已證實於異丙醇中製備肉桂酯(VIII a,b)為較佳，其中醛(VI)注入異丙醇(3-9倍，較佳5-7倍)，加入5-20莫耳%之哌啶，較佳5-10莫耳%、10莫耳%與5-20莫耳%之冰醋酸，較佳5-10莫耳%或10莫耳%。於30℃加入1.0-1.5當量，較佳1.1-1.35當量或1.35當量，尤佳1.1當量之氰基酯(VII)，歷時3小時，任擇地溶於少量異丙醇中，混合物於30℃攪拌1小時。肉桂酯(VIIIa,b)在反應中結晶出。之後產物過濾出，在冷卻，較佳於0℃後，任擇地以少量異丙醇(冷卻至0℃)清洗，並濕潤地使用於後續反應中，如上所述。產率>96%理論值。後續反應較佳10-15倍(相對於醛(VI))，較佳為11-12倍之異丙醇中進行20-24小時，於100℃壓力下。反應終止並冷卻後，產物經過濾或離心分離出。產物 之後於40-90℃下真空乾燥。由於肉桂酯的轉換會相當大量，後續階段之製程可持續標準化，而不需調整每一情況下之雜環(IX)量，由於產物可以具有異丙醇之濕潤物使用。產率為>87%理論值。雜環(IX)可以文獻上已知之方法製備，如描述於Synthesis 1984,765-766。
始於二氫吡啶(X)，乙醚(XI)係於酸催化下與原酸酯，其中R為-H或-甲基進行反應而得：
Figure 104124689-A0202-12-0011-17
在研究級合成中，反應係於135℃於25倍DMF中與20.2當量原甲酸三乙酯與催化量之濃硫酸進行。混合物濃縮至乾燥，殘餘物經層析法純化，產率為86%理論值。此方法不適用於作為技術流程，由於需要高度稀釋與使用原甲酸三乙酯、於低溫下之高度可燃性，其使用非常大量，以及後續之層析法。
令人驚訝地，已發現該反應可於高度濃縮下(至多1.5克溶劑每1克反應物)，於溶劑如二甲基乙醯胺、NMP(1-甲基-2-吡咯酮)或DMF(二甲基甲醯胺)中進行，藉由加入4-10重量%，較佳6-8重量%之濃硫酸。令人驚訝地，該反應係以2.5-5當量或5當量之原酸酯進行。已發現在反應中使用相對應之原乙酸三乙酯較方便，一方面是由於其反應較乾淨，且可燃性較低，使其尤適用於技術流程中。反應較佳係於DMA(二甲基乙醯胺)及/或NMP(1-甲基-2-吡咯酮)中，於溫度100-120℃，較佳115℃下進行。已證實在反應真正開始前，較佳於高溫(100-120℃真空下)蒸餾出某些溶劑(DMA 及/或NMP)，以移除前驅物中存在的殘餘異丙醇，否則會有不希望之副產物出現。反應：攪拌1.5-3小時，較佳2小時。對於後續處理，水直接加至混合物中，其中產物結晶出。為了具有特別穩定與可重複之流程，先加入一部分水(如1/3)，之後種晶，且接著加入剩餘量之水。此流程保證永遠可獲得相同晶體多晶形，其顯示有最佳之分離特性。該產物以水清洗並乾燥。產率>92%理論值。
始於乙醚(XI)，酸(XII)係以鹼性皂化反應與後續之酸處理而獲得。
Figure 104124689-A0202-12-0012-19
在研究級合成中，皂化反應係以高度稀釋方式(33.9倍)於DME/水3：1混合物中進行。於此，主要必須增加輸出以置換所使用之DME(二甲氧基乙烷)，其具有非常低之閃點，因此被認為在大規模使用中特別關鍵。令人驚訝地已發現反應也可於高濃度THF/水混合物中非常容易地進行。就此目的，反應較佳係於THF/水2：1(9倍)混合物中進行，氫氧化鈉水溶液係於0-5℃加入，之後混合物於0-5℃攪拌1-2小時。亦可使用氫氧化鉀水溶液，但較佳使用NaOH。就後續處理而言，混合物係以MTBE(甲基第三-丁醚)與乙酸乙酯萃取，且為了分離，係以礦物酸如氫氯酸、硫酸或磷酸，但較佳為氫氯酸，調整pH值至pH 6.5-7.0或pH 7。之後混合物係與相對應酸之飽和銨鹽溶液，但較佳為氯化銨溶液，混合，其中該產物可大量結晶出。分離後，產物以水與乙酸乙酯或乙腈或丙酮清洗，但較佳為乙腈，並 於真空下，於40-50℃乾燥。產率相當大量(99%)。其他較佳後續處理：作為其他後續處理，加入甲苯至該混合物中，加入醋酸鈉，混合物於20℃攪拌，之後各相分離，水相於0℃以10%氫氯酸水溶液調整至pH 6.5-7.0(可任擇地於pH 9.5-10下種晶)。混合物簡單攪拌，並將產物過濾出，以少量水與甲苯清洗，並於40-50℃真空下乾燥。此範例亦可達到大量產率。
隨後的酸轉化成醯胺(XIII)係於研究階段進行如下：酸(XII)溶解於約10倍DMF中，加入1.25當量之1,1'-羰基二咪唑與0.1當量之DMAP(4-(二甲基胺基)吡啶)，混合物於室溫下攪拌4小時。之後，加入20當量之25%氨水溶液，此混合物轉移至於預先加熱至110℃之油浴中。在此流程中，會立即產生相對大量之氨氣形式，其會逸出該系統並另外確保壓力急劇增加。此混合物加至約90倍水中，並加入醋酸鈉以調整至pH 7。沉澱產物過濾出並乾燥(產率：59%理論值)。其他部分係以耗盡萃取法(exhaustive extraction)(約100倍乙酸乙酯)自母液中分離，其以高度可燃性乙醚攪拌，並包含約14% DMF。顯然，此種方法無法以操作模式達成，因此，非常需要另一種替代方法。在此情況下，此部分需要之分離與分離出之量不成比例。
Figure 104124689-A0202-12-0014-20
令人驚訝地，目前已發現於THF之酸(XII)反應中，醯胺(XIII)會直接由溶液中結晶出，並可以高產率與純度方式獲得。就此目的，羧酸(XII)之THF溶液係與1.1至1.6當量，較佳1.3-1.4當量之1,1'-羰基二咪唑反應，於DMAP催化下(5-15莫耳%，較佳10莫耳%)，以取得咪唑，其於溫度20-50℃下進行，目前已證實較佳係於20℃起始，之後於此溫度下攪拌1至2小時，之後於50℃繼續攪拌2至3小時。活化完成後，加入3-8當量，較佳4.5當量之六甲基二矽氮烷，混合物於回流下沸騰16-24小時，但較佳16小時。所得之二矽基醯胺化合物可任擇地分離出，但已證實較佳可於一鍋化反應中繼續。因此，當反應完成後，混合物冷卻至0-3℃，加入水之混合物/或THF之混合物，已證實較佳使用0.5至0.7倍之水量(相對於反應物)，尤佳為0.52倍之水量。水可直接加入或為等量至二倍體積THF之混合物。當淬滅完成後，混合物於回流下加熱總計1-3小時，較佳為1小時。混合物冷卻至0℃，並於此溫度下攪拌1-5小時，較佳3小時，之後產物以過濾或離心 分離出。產物以THF與水清洗，並於高溫下真空乾燥(於30至100℃，較佳60℃至90℃，或40℃至70℃)。產率非常高，一般>93%理論值。純度一般>99%(HPLC，100%方法)。化合物(XIII)亦可藉由於高壓釜中與氨氣反應(約25至30巴)直接獲得。就此目的，可進行上述之預反應，反應混合物於壓力及氨氣下加熱。反應完成後，冷卻並將產物過濾出。因此可達成可比擬之產率與純度。
為了獲得式(I)化合物，醯胺(XIII)之外消旋混合物必須分離為對映體。在已發表之研究級合成中，係使用特殊合成之非對稱相於此目的中(內部準備)，其包含N-(二環丙基甲基)-N2-甲基丙烯醯基-D-亮氨醯胺為不對稱選擇劑。此選擇劑係以多階段方法製備，之後於特殊矽膠上進行聚合化。甲醇/乙酸乙酯作為沖提液。此方法之主要缺點為載入非常慢，每次分離30毫克需於500*63mm層析管柱上進行，因此有需要尋找一種有效的分離方法，其可允許於多噸(multi-tonne)範圍中進行分離。令人驚訝地，已發現可於可立即購得之形式中分離。此為Chiralpak AS-V,20μm形式。使用之沖提液為甲醇/乙腈60：40之混合物。此混合物之主要優點為其可回復為沖提液，在蒸餾處理後具有相同的組成(60：40對應於共沸物。此方法可達成非常有效的製程，其中分離之產率為>47%理論值(50%可能之理論值)。其光學純度為>93% e.e.，較佳>98.5% e.e。在此情況下，層析法可於一般層析管柱中進行，但較佳使用此領域已知之技術，如SMB或Varicol(Computers及Chemical Engineering 27(2003)1883-1901)。例如，約500公斤之外消旋醯胺(XIII)係使用SMB系統分離，其中可達到產率48%。獲得之產物為3-8%，較佳5-7%溶液於甲醇/乙腈60：40之混合物中，並可直接使用於"最終加工"中。其他比例之乙腈對甲醇之溶劑混合物亦可接受(90：10至10：90)。此外，亦可使用其它溶劑混合物於SMB分離中，如10：90至90：10混合比例之乙腈 /乙醇混合物。特定溶劑比例部分地取決於SMB系統的技術特性，且必須進行調整，如果合適的話(例如改變流動速率、溶劑於薄膜蒸發儀上回收)。
Figure 104124689-A0202-12-0016-21
由於式(I)化合物已發展為藥錠形式，因此具有高要求度，式(I)化合物需以可再現方式分離為經定義之結晶形式，以確保可再現之生物可獲得性。令人驚訝地，已發現式(I)化合物可自甲醇、乙醇、THF、乙腈，及其與水之混合物中結晶出，其中僅有一種多晶形I可再現地形成，其具有經定義之熔點252℃。較佳使用乙醇或變性乙醇。
最終結晶過程：就此目的，來自層析法之約5-7%產物之甲醇/乙腈60：40溶液(或若使用乙醇/乙腈，約3-4%之乙醇/乙腈50：50溶液)，首先為了GMP技術理由進行顆粒過濾，之後以乙醇進行溶劑交換，較佳使用以甲苯變性之乙醇。就此目的，溶液可重複地再蒸餾、濃縮，且每一次加入新鮮的乙醇。交換之後，加入盡量多的乙醇，直至溶液相通過沸點，之後於大氣壓力或微減壓下濃縮至約3至4倍體積，於是產物結晶出。此冷卻至0℃，之後分離出結晶，並於40-50℃下真空乾燥。產率一般為>90%理論值。可達到化學純度>99.8%與含量~100%，對應於ICH指導方針之商業產物標準。若為乙醇，殘餘溶劑則<0.02%。光學純度>>99% e.e。
本發明提供多晶形I形式之式(I)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0017-23
 其特徵為該化合物之x-光繞射圖於2θ角8.5,14.1,17.2,19.0,20.5,25.6,26.5時有最大尖峰值。
本發明提供多晶形I形式之式(I)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0017-300
 其特徵為該化合物之IR光譜(IR-ATR)於3475、2230、1681、1658、1606、1572、1485、1255、1136與1031cm-1處具有最大譜帶。
本發明更提供多晶形I形式之式(I)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0017-25
 其特徵為該化合物之拉曼光譜於3074、2920、2231、1601、1577、1443、 1327、1267、827與155cm-1處具有最大譜帶。
本發明更提供一種製備多晶形I形式之式(I)化合物之方法，其特徵為以一或多種多晶形或於惰性溶劑中之溶劑合物方式存在之式(I)化合物係於溫度20℃-120℃下攪拌，且式(I)化合物分離為多晶形I。
製備多晶形I形式之式(I)化合物方法中之較佳溶劑為甲醇、乙醇、THF、乙腈，及其混合物。尤佳為乙醇或變性乙醇。
多晶形I形式之式(I)化合物之製備方法之較佳溫度範圍為20℃至90℃。
本發明更提供上述式(I)化合物之多晶形(I)之結晶形式，用於治療疾病。
本發明更提供一種藥物，包含上述式(I)化合物之多晶形(I)之結晶形式，以及不大於上述多晶形(I)結晶形式比例之其他形式的式(I)化合物。本發明更提供一種藥物，包含大於90重量%之上述式(I)化合物之多晶形(I)結晶形式，以上述多晶形(I)結晶形式之式(I)化合物總重量為基準。
本發明更提供上述式(I)化合物之多晶形I形式之用途。以製備用於治療心血管疾病之藥物。
本發明更提供治療心血管疾病之方法，藉由投以有效量之多晶形(I)結晶形式之式(I)化合物。
本發明更提供一種製備化合物(I)之方法，其特徵為式(XIV)或式(XIVa)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0018-26
係藉加入硫酸二甲酯而反應，以取得式(XV)或(XVa)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0019-28
且該未經分離之式(XV)或式(XVa)甲酯係以1.21當量之REDAL(雙(2-甲氧基乙氧基)鋁二氫化鈉)及1.28當量之N-甲基哌嗪還原，以取得式(XVI)或式(XVIa)醛
Figure 104124689-A0202-12-0019-29
 且(XVI)或(XVIa)醛係進一步反應而未經分離，以取得式(VI)腈
Figure 104124689-A0202-12-0019-30
本發明更提供一種製備式(I)化合物之方法，其特徵為於30℃下溶於異丙醇(3-7倍)、5-10莫耳%之哌啶及5-10莫耳%之冰醋酸之式(VI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0019-32
係與式(VII)化合物反應
Figure 104124689-A0202-12-0020-33
以取得化合物(VIIIa+b)。
Figure 104124689-A0202-12-0020-34
本發明更提供一種製備式(I)化合物之方法，其特徵為式(X)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0020-36
 係於100至120℃下與含2.5-5當量之原乙酸三乙酯之二甲基乙醯胺攪拌反應1.5至3小時，以取得式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0020-37
本發明更提供一種製備式(I)化合物之方法，其特徵為式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0021-38
係於THF/水混合物(2：1，9倍)與氫氧化鈉水溶液中皂化，以取得式(XII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0021-39
本發明更提供一種製備式(I)化合物之方法，其特徵為式(XII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0021-40
係於THF進行一鍋化反應，首先與羰基二咪唑及催化量之4-(二甲基胺基)吡啶反應、第二步驟係於回流下與六甲基二矽氮烷一起加熱16至24小時、及第三步驟係於含THF之水或水中水解，以取得式(XIII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0022-41
本發明更提供一種製備式(I)化合物之方法，其特徵為式(XIV)或式(XIVa)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0022-42
係藉加入硫酸二甲酯而反應，以取得式(XV)或(XVa)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0022-43
且該未經分離之式(XV)或式(XVa)甲酯係以1.21當量之REDAL(雙(2-甲氧基乙氧基)鋁二氫化鈉)及1.28當量之N-甲基哌嗪還原，以取得式(XVI)或式(XVIa)醛
Figure 104124689-A0202-12-0022-45
 且(XVI)或(XVIa)醛係進一步反應而未經分離，以取得式(VI)腈
Figure 104124689-A0202-12-0023-48
與式(VI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0023-51
係於30℃下溶於異丙醇(3-7倍)、5-10莫耳%之哌啶及5-10莫耳%之冰醋酸，並與式(VII)化合物反應
Figure 104124689-A0202-12-0023-52
 以取得化合物(VIIIa+b)。
Figure 104124689-A0202-12-0023-53
本發明更提供一種製備式(I)化合物之方法，其特徵為式(VI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0024-54
係於30℃下溶於異丙醇(3-7倍)、5-10莫耳%之哌啶及5-10莫耳%之冰醋酸，並與式(VII)化合物反應
Figure 104124689-A0202-12-0024-55
以取得(VIIIa+b)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0024-56
且式(X)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0024-57
 係於100至120℃下與含2.5-5當量之原乙酸三乙酯之二甲基乙醯胺攪拌反應1.5至3小時，以取得式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0025-58
本發明更提供一種製備式(I)化合物之方法，其特徵為式(X)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0025-59
 係於100至120℃下與含2.5-5當量之原乙酸三乙酯之二甲基乙醯胺攪拌反應1.5至3小時，以取得式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0025-60
且式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0026-61
係於THF/水混合物(2：1，9倍)與氫氧化鈉水溶液中皂化，以取得式(XII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0026-62
本發明更提供一種製備式(I)化合物之方法，其特徵為式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0026-63
係於THF/水混合物(2：1，9倍)與氫氧化鈉水溶液中皂化，以取得式(XII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0027-64
且式(XII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0027-65
係於THF進行一鍋化反應，首先與羰基二咪唑及催化量之4-(二甲基胺基)吡啶反應、第二步驟係於回流下與六甲基二矽氮烷一起加熱16至24小時，及第三步驟係於含THF之水或水中水解，以取得式(XIII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0027-67
本發明更提供一種製備式(I)化合物之方法，其特徵為式(XIV)或式(XIVa)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0028-68
係藉加入硫酸二甲酯而反應，以取得式(XV)或(XVa)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0028-69
且該未經分離之式(XV)或式(XVa)甲酯係以1.21當量之REDAL(雙(2-甲氧基乙氧基)鋁二氫化鈉)及1.28當量之N-甲基哌嗪還原，以取得式(XVI)或式(XVIa)醛
Figure 104124689-A0202-12-0028-70
 且(XVI)或(XVIa)醛係進一步反應而未經分離，以取得式(VI)腈
Figure 104124689-A0202-12-0028-71
 與式(VI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0028-72
係於30℃下溶於異丙醇(3-7倍)、5-10莫耳%之哌啶及5-10莫耳%之冰醋酸，並與式(VII)化合物反應
Figure 104124689-A0202-12-0029-73
以取得(VIIIa+b)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0029-74
且式(X)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0029-301
 係於100至120℃下與含2.5-5當量之原乙酸三乙酯之二甲基乙醯胺攪拌反應1.5至3小時，以取得式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0029-78
本發明更提供一種製備式(I)化合物之方法，其特徵為式(VI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0030-81
係於30℃下溶於異丙醇(3-7倍)、5-10莫耳%之哌啶及5-10莫耳%之冰醋酸，並與式(VII)化合物反應
Figure 104124689-A0202-12-0030-82
以取得(VIIIa+b)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0030-83
且式(X)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0030-84
 係於100至120℃下與含2.5-5當量之原乙酸三乙酯之二甲基乙醯胺攪拌反應1.5至3小時，以取得式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0031-85
且式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0031-86
係於THF/水混合物(2：1，9倍)與氫氧化鈉水溶液中皂化，以取得式(XII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0031-87
本發明更提供一種製備式(I)化合物之方法，其特徵為式(X)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0032-88
 係於100至120℃下與含2.5-5當量之原乙酸三乙酯之二甲基乙醯胺攪拌反應1.5至3小時，以取得式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0032-89
且式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0032-90
係於THF/水混合物(2：1，9倍)與氫氧化鈉水溶液中皂化，以取得式(XII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0033-91
且式(XII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0033-92
係於THF進行一鍋化反應，首先與羰基二咪唑及催化量之4-(二甲基胺基)吡啶反應、第二步驟係於回流下與六甲基二矽氮烷一起加熱16至24小時、及第三步驟係於含THF之水或水中水解，以取得式(XIII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0033-93
本發明更提供一種製備式(I)化合物之方法，其特徵為式(XIV)或式(XIVa)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0034-94
係藉加入硫酸二甲酯而反應，以取得式(XV)或(XVa)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0034-95
且該未經分離之式(XV)或式(XVa)甲酯係以1.21當量之REDAL(雙(2-甲氧基乙氧基)鋁二氫化鈉)及1.28當量之N-甲基哌嗪還原，以取得式(XVI)或式(XVIa)醛
Figure 104124689-A0202-12-0034-96
 且(XVI)或(XVIa)醛係進一步反應而未經分離，以取得式(VI)腈
Figure 104124689-A0202-12-0034-97
與式(VI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0034-100
係於30℃下溶於異丙醇(3-7倍)、5-10莫耳%之哌啶及5-10莫耳%之冰醋酸，並與式(VII)化合物反應
Figure 104124689-A0202-12-0035-102
以取得(VIIIa+b)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0035-103
且式(X)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0035-104
 係於100至120℃下與含2.5-5當量之原乙酸三乙酯之二甲基乙醯胺攪拌反應1.5至3小時，以取得式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0035-105
且式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0036-107
係於THF/水混合物(2：1，9倍)與氫氧化鈉水溶液中皂化，以取得式(XII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0036-108
本發明更提供一種製備式(I)化合物之方法，其特徵為式(VI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0036-109
係於30℃下溶於異丙醇(3-7倍)、5-10莫耳%之哌啶及5-10莫耳%之冰醋酸，並與式(VII)化合物反應
Figure 104124689-A0202-12-0036-110
以取得(VIIIa+b)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0037-111
且式(X)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0037-112
 係於100至120℃下與含2.5-5當量之原乙酸三乙酯之二甲基乙醯胺攪拌反應1.5至3小時，以取得式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0037-114
且式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0037-117
係於THF/水混合物(2：1，9倍)與氫氧化鈉水溶液中皂化，以取得式(XII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0038-120
且式(XII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0038-302
係於THF進行一鍋化反應，首先與羰基二咪唑及催化量之4-(二甲基胺基)吡啶反應、第二步驟係於回流下與六甲基二矽氮烷一起加熱16至24小時、及第三步驟係於含THF之水或水中水解，以取得式(XIII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0038-303
本發明更提供一種製備式(I)化合物之方法，其特徵為式 (XIV)或式(XIVa)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0039-125
 係藉加入硫酸二甲酯而反應，以取得式(XV)或(XVa)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0039-126
且該未經分離之式(XV)或式(XVa)甲酯係以1.21當量之REDAL(雙(2-甲氧基乙氧基)鋁二氫化鈉)及1.28當量之N-甲基哌嗪還原，以取得式(XVI)或式(XVIa)醛
Figure 104124689-A0202-12-0039-128
 且(XVI)或(XVIa)醛係進一步反應而未經分離，以取得式(VI)腈
Figure 104124689-A0202-12-0039-129
與式(VI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0040-130
 係於30℃下溶於異丙醇(3-7倍)、5-10莫耳%之哌啶及5-10莫耳%之冰醋酸，並與式(VII)化合物反應
Figure 104124689-A0202-12-0040-131
以取得(VIIIa+b)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0040-132
且式(X)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0040-134
 係於100至120℃下與含2.5-5當量之原乙酸三乙酯之二甲基乙醯胺攪拌反應1.5至3小時，以取得式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0041-135
且式(XI)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0041-136
係於THF/水混合物(2：1，9倍)與氫氧化鈉水溶液中皂化，以取得式(XII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0041-137
且式(XII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0042-138
係於THF進行一鍋化反應，首先與羰基二咪唑及催化量之4-(二甲基胺基)吡啶反應、第二步驟係於回流下與六甲基二矽氮烷一起加熱16至24小時、及第三步驟係於含THF之水或水中水解，以取得式(XIII)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0042-142
結晶過程非常有效率，並可以可重複的方式(熔點252℃)得到多晶形I形式之式(I)化合物。出人意料的是，其亦可在結晶過程中使用具有較低光學純度的材料，其顯示即使使用僅93%e.e.，在結晶後仍能得到>99% e.e。
式(I)化合物一般經微米化，並可配製為醫藥品。已發現多晶形I結晶形式之式(I)化合物具有非常穩定之特性(即使是於非常高之大氣濕度下)，並可無問題儲存>2年。
依據本發明之新穎合成，可以非常有效的方式製備式(I)化合物。與先前技術相較，在量產化與技術性能方面，本發明提供較佳優勢。 與已發表之數據相較，總產率明顯較高，且活性成分亦可達到絕佳純度。該新方法允許多晶形I形式之式(I)化合物可再現地、經濟地製備，其在先前技術中並未曾出現。
使用本發明方法，已成功製備200公斤用於臨床試驗之材料。
本發明之化合物、式(I)化合物與多晶形I形式之式(I)化合物可作為礦物質皮質激素受體的拮抗劑，具有未預期、有用光譜之藥理學活性。因此，它們適用於作為治療及/或預防人類和動物病症的藥物。
本發明化合物適用於預防及/或治療各種病症與疾病相關症狀，尤其是其特徵為血漿中醛固酮濃度之增加，或醛固酮血漿濃度相對於腎素血漿濃度的變化，或與這些變化相關。範例包括：特發性原發性醛固酮增多症、與腎上腺增生、腎上腺皮質腺瘤及/或腎上腺癌有關之醛固酮增多症、與肝硬化有關的醛固酮增多症、與心臟衰竭有關的醛固酮增多症、，以及與原發性高血壓有關的(相對)醛固酮增多症。
本發明化合物，由於其作用機制，也適用於於預防心源性猝死高風險病患之心源性猝死。尤其是，患有下列疾病之病患：原發性和繼發性高血壓、有或無充血性心臟衰竭之高血壓性心臟疾病、難治性高血壓、急性和慢性心臟衰竭、冠狀動脈心臟疾病、穩定型和不穩定型心絞痛、心肌缺血、心肌梗塞、擴張型心肌病、遺傳性原發性心肌病如Brugada症候群、南美錐蟲病造成之心肌症、休克、動脈硬化、房性和室性心律失常、短暫性和缺血性發作、中風、發炎性心血管疾病、周邊和心臟血管障礙、周邊血流障礙、動脈阻塞性疾病如間歇性跛行、無症狀心肌病左心室功能不全、心肌炎、心臟肥厚性變化、肺高血壓、冠狀動脈與周邊動脈痙攣、血栓形成、血栓栓塞性病症，以及脈管炎。
本發明化合物亦適用於預防及/或治療水腫形成，例如肺水 腫、腎水腫或與心臟衰竭有關的水腫，以及溶栓療法、經皮腔內血管成形術(PTA)和經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)、心臟移植和血管繞道手術後之再狹窄。
本發明化合物亦適合使用作為保鉀型利尿劑，以及用於電解質紊亂，如高血鈣症、高血鈉症或低血鉀症。
本發明化合物亦適用於治療腎病，如急性和慢性腎功能衰竭、高血壓性腎病、動脈硬化性腎炎(慢性和間質性)、腎硬化、慢性腎功能不全和囊性腎疾病，以預防腎損害，其可能由如器官移植時使用之免疫抑制劑如環孢菌素A引起，以及腎癌。
本發明化合物可額外地用於預防及/或治療糖尿病和糖尿病後遺症，例如神經病變和腎病。
本發明化合物亦可用於預防及/或治療微量白蛋白尿，例如糖尿病或高血壓引起者，以及蛋白尿。
本發明化合物亦適用於預防及/或治療與血漿中葡萄糖皮質激素濃度增加，或與組織(例如心臟)中葡萄糖皮質激素濃度局部增加有關的疾病。範例包括：腎上腺功能障礙導致葡萄糖皮質激素過度製造(庫欣症候群)、具有葡萄糖皮質激素過度製造之腎上腺皮質腫瘤，以及會自主製造ACTH(腎上腺皮質激素)之腦垂體腫瘤，因此導致腎上腺皮質增生，而導致庫欣病(Cushing’s disease)。
本發明化合物可額外地用於預防及/或治療肥胖的代謝症候群與阻塞性睡眠呼吸中止症。
本發明化合物亦適用於預防及/或治療例如由病毒、螺旋體、真菌、細菌或分枝桿菌引起的發炎性疾病，以及病因不明之發炎性疾病如多發性關節炎、紅斑狼瘡、周邊或多動脈炎、皮肌炎、硬皮病與結節 病。
本發明化合物更可用於治療中樞神經疾病如憂鬱症、焦慮和慢性疼痛，特別是偏頭痛，以及用於神經變性疾病，如阿茲海默症和帕金森氏症候群。
本發明化合物亦適用於預防及/或治療血管損傷，如手術如經皮冠狀動脈成形術(PTCA)、支架植入、冠脈血管造影術後、繞道手術後再閉塞或再狹窄，以及內皮功能障礙、雷諾氏症(Raynaud's disease)、血栓閉塞性脈管炎(伯格氏症(Buerger's syndrome))和耳鳴症候群。
本發明更提供使用本發明化合物治療及/或預防疾病，尤其是前述之疾病。
本發明更提供使用本發明化合物以製造治療及/或預防疾病，尤其是前述疾病之藥物之用途。
本發明更提供一種治療及/或預防疾病，尤其是前述疾病之方法，使用有效量之至少一本發明化合物。
本發明化合物可單獨使用或若有需要的話，與其他活性化合物組合。本發明更提供含有本發明至少一化合物與一或多其他活性化合物之藥物，尤其是治療及/或預防上述疾病者。適用於組合之活性化合物較佳範例包括：●可降低血壓之活性化合物，例如且較佳選自於鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑和Rho激酶抑制劑之群組；●利尿劑，特別是亨利氏套環利尿劑(loop diuretics)，和噻嗪類(thiazides)與噻嗪類利尿劑；●抗血栓劑，例如且較佳選自血小板聚集抑制劑、抗凝血劑或纖維 蛋白溶酶原物質(profibrinolytic substances)之群組；●改變脂質代謝之活性化合物，例如且較佳選自於甲狀腺受體協同劑、膽固醇合成抑制劑，如較佳為HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ，及/或PPAR-δ協同劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑之群組；●有機硝酸鹽和NO供體，例如硝普鈉、硝酸甘油、異山梨醇單硝酸鹽、異山梨醇二硝酸鹽、嗎多明(molsidomine)或SIN-1，和吸入性NO；●具有正性肌力作用之化合物，例如強心苷(地高辛(digoxin))、β-腎上腺素能，以及多巴胺系協同劑如異丙基腎上腺素、腎上腺素、正甲腎上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺；●能夠抑制環磷酸鳥苷(cGMP)及/或環磷酸腺苷(cAMP)降解之化合物，如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4及/或5之抑制劑，尤其是PDE 5抑制劑如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)和他達拉非(tadalafil)，和PDE3抑制劑如氨力農(amrinone)和米力農(milrinone)；●利尿鈉肽，例如“心房利鈉肽”(ANP，安那立肽(anaritide))、“B型利鈉肽”或“腦利鈉肽”(BNP，奈西立肽(nesiritide))、“C型利鈉肽”(CNP)和尿擴張素(urodilatin)；●鈣增敏劑，較佳範例為左西孟旦(levosimendan)；●NO-非依賴性但haem-依賴性之鳥苷酸環化酶刺激劑，尤其如WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301與WO 03/095451中所述之化合物；●NO-與haem-非依賴性之鳥苷酸環化酶刺激劑，尤其如WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462 與WO 02/070510中所述之化合物；●人類中性粒細胞彈性蛋白酶(HNE)抑制劑，如西維來司(sivelestat)或DX-890(瑞歐傳(Reltran))；●抑制訊息傳遞級聯之化合物，例如酪胺酸激酶抑制劑，特別是索拉非尼(sorafenib)、伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)；及/或●影響心臟能量代謝之化合物，較佳範例為乙莫克舍(etomoxir)、二氯乙酸酯、雷諾嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與利尿劑組合投藥，例如且較佳為呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托拉塞米(torsemide)、芣氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯噻嗪(clorthiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorthiazide)、氫氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、多噻(polythiazide)、三氯甲噻唑(trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲達帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、喹乙宗(quinethazone)、乙醯唑胺(acetazolamide)、二氯苯醯胺(dichlorphenamide)、甲唑醯胺(methazolamide)、甘油、硝酸異山梨、甘露醇、阿米洛利(amiloride)或氨苯蝶啶(triamterene)，或組合投藥。
可降低血壓之試劑較佳理解為來自於鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、Rho激酶抑制劑和利尿劑群組之化合物。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與鈣拮抗劑，例如且較佳為硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與血管收縮素 AII拮抗劑，較佳範例為氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或安布沙坦(embusartan)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與ACE抑制劑，例如且較佳為依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、奎林普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)或傳朵普利(trandopril)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與內皮素拮抗劑，例如且較佳為波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安貝生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與腎素抑制劑，較佳為阿利吉崙(aliskiren)、SPP-600、SPP-635、SPP-676、SPP-800或SPP-1148組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與α-1-受體阻斷劑，例如且較佳為哌唑嗪(prazosin)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與β-1-受體阻斷劑，例如且較佳為心得安(propranolol)、氨醯心安(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布潘洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、米平洛爾(mepindolol)、卡瑞洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達普洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依潘洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與rho激酶抑制劑，例如且較佳為法舒地爾(fasudil)、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049組合投藥。
抗血栓試劑(抗血栓形成劑)較佳理解為選自於血小板凝集抑制劑、抗凝劑或纖維蛋白溶酶原物質。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與血小板凝集抑制劑，例如且較佳為阿司匹林(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)，噻氯匹定(ticlopidine)或雙嘧達莫(dipyridamole)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與凝血酶抑制劑，例如且較佳為希美加群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑，例如且較佳為替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與因子Xa抑制劑，例如且較佳為利伐沙班(rivaroxaban)(BAY59-7939)、DU-176b、阿哌沙班(apixaban)、奧米沙班(otamixaban)、非地沙班(fidexaban)、拉薩沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、艾屈肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與肝素或與低分子量(LMW)肝素衍生物組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與維生素K拮抗劑，例如且較佳為香豆素(coumarin)組合投藥。
脂質代謝調節劑，較佳理解為選自於CETP抑制劑、甲狀腺 受體協同劑、膽固醇合成抑制劑，如HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ協同劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑與脂蛋白(a)拮抗劑之群組。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與CETP抑制劑，例如且較佳為托徹普(torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705、BAY 60-5521、BAY 78-7499或CETP疫苗(Avant)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與甲狀腺受體協同劑，例如且較佳為D-甲狀腺素、3,5,3'碘甲狀腺原胺酸(T3)、CGS23425或阿西徹米(axitirome)(CGS26214)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與類他汀族群之HMG-CoA還原酶抑制劑，例如且較佳為洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、西伐他汀(cerivastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與角鯊烯合成抑制劑，例如且較佳為BMS-188494或TAK-475組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與ACAT抑制劑，例如且較佳為阿伐麥布(avasimibe)、甲亞油醯胺(melinamide)、佩替麥布(pactimibe)、依拉麥布(eflucimibe)或SMP-797組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與MTP抑制劑，例如且較佳為因他派德(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與PPAR-γ協同 劑，例如且較佳為吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與PPAR-δ協同劑，較佳範例為GW-501516或BAY 68-5042組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與膽固醇吸收抑制劑，例如且較佳依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬奎安(pamaqueside)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與脂質酶抑制劑，例如且較佳為奧利司他(orlistat)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與聚合性膽酸吸收劑，例如且較佳為消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、考來維他(colesolvam)、考來凝膠(CholestaGel)或考來麥德(colestimide)組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與膽酸再吸收抑制劑，例如且較佳為ASBT(=IBAT)抑制劑，如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635組合投藥。
在本發明之較佳實施例中，本發明化合物係與脂蛋白(a)拮抗劑，例如且較佳為吉卡賓鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸鹼酸組合投藥。
本發明更提供一種藥物，其包含至少一本發明化合物，以及一或多種惰性、無毒、藥學上合適的賦形劑，以及該藥物用於前述目的之用途。
本發明之化合物可系統性及/或局部性作用。就此目的，其可以適當方式投藥，例如經由口服、非經腸胃、經肺、經鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、經皮、結膜或耳途徑，或者作為植入物或支架。
本發明化合物可以這些投藥途徑之適當投藥形式投藥。
口服投藥之適當投藥形式為在先前技藝中可用者，並可快速地及/或以經修飾方式釋放本發明化合物，且其含有結晶形及/或非晶形及/或溶解形式之本發明化合物，例如錠劑(未包衣或包衣錠劑，例具抗胃液或延遲溶解或不溶性外衣，其可控制本發明化合物的釋放)，錠劑或薄膜/片劑(oblates)，其可於口腔中迅速崩解，膜/凍乾產物、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮劑、氣霧劑或溶液。
非經腸胃投藥可藉由迴避再吸收步驟(例如經由靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腰內路徑)或包括再吸收步驟(例如經由肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內路徑)而完成。適用於非經腸胃投藥的投藥形式包括溶液、懸浮液、乳劑、凍乾或無菌粉末形式之注射與輸注製劑。
對於其它投藥途徑，適當範例為可吸入藥物形式(包括粉末吸入器、噴霧器)、滴鼻劑、溶液或噴霧劑、藥錠、薄膜/片劑，或舌、舌下或頰投藥之膠囊、栓劑、耳或眼製劑、陰道膠囊、水性懸浮劑(乳液、搖動混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、霜劑、經皮治療系統(例如貼片)、乳液、糊劑、泡沫劑、噴灑粉劑、植入物或支架。
較佳為口服和非經胃腸投藥，尤其是口服和靜脈內投藥。
本發明化合物可轉換為上述投藥形式。此可以已知方式達成，如藉由與惰性、無毒、藥學上適用之賦形劑。這些賦形劑包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(如抗氧化劑，如抗壞血酸)、著色劑(如無機顏料如氧化鐵)，和香料及/或矯味劑。
一般情況下，已發現較佳非經腸胃投藥之投藥量為約0.001 至1毫克/公斤，較佳約0.01至0.5毫克/公斤體重，以達到有效的結果。在口服投藥的情況下，劑量為約0.01至100毫克/公斤，較佳約0.01至20毫克/公斤，尤佳為0.1至10毫克/公斤體重。
這仍然可能視情況與該所述量有差異，特別是作為體重、投藥途徑、活性化合物之個別反應、製劑特性和時間或投藥間隔的函數。因此，在某些情況下，小於上述最低量可能是足夠的，而在其他情況下則必須超過上限。在更大量投藥的情況下，可將其分成幾個單獨劑量於一天內投藥。
圖1：多晶形I形式之式(I)化合物之DSC(20Kmin-1)與TGA。
圖2：(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-羧醯胺(1)多晶形1單晶之X-光。
圖3：多晶形I形式之式(I)化合物之X-光繞射圖。
圖4：多晶形I形式之式(I)化合物之拉曼光譜。
圖5：多晶形I形式之式(I)化合物之FT-紅外線(IR)光譜(KBr)。
圖6：多晶形I形式之式(I)化合物之FT-紅外線(IR)光譜(ATR)。
圖7：多晶形I形式之式(I)化合物FT-近-紅外線(NIR)光譜。
圖8：多晶形I形式之式(I)化合物之FT-遠-紅外線(FIR)光譜。
圖9：多晶形I形式之式(I)化合物之固態13C-NMR光譜。
圖10：多晶形I形式之式(I)化合物在空氣濕度下之穩定性(x-軸%相對溼度/y-軸重量變化%)
下列範例將說明本發明。但本發明並未受限於這些範例。
除非另有說明，下列測試與範例中之百分比為重量百分比；份為份重。每一範例之液體/液體溶液之溶劑比例、稀釋比例與濃度數據，係以體積為基準。
實驗部分 縮寫及簡稱：
MS：來自質譜之質量
HPLC：高效能液態層析術
DMF：二甲基甲醯胺
含Red-Al溶液之甲苯：含雙(2-甲氧基乙氧基)鋁二氫化鈉之甲苯
THF：四氫呋喃
Aqu.HCl：鹽酸水溶液
DMAP：4-(二甲基胺基)吡啶
實施例 實施例1 4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(XV)
3.06公斤(22.12莫耳)之碳酸鉀係初步加入3.6公升之丙酮並回流加熱。將1.2公斤之4-溴-2-羥基苯甲酸(5.53莫耳)加入懸浮液，懸浮於7.8公升之丙酮，且進一步以0.6公升之丙酮清洗。懸浮液於回流下加熱1小時(劇烈放出氣體！)。隨後於沸騰時加入2.65公斤(21.01莫耳)之硫酸二甲酯4小時。混合物隨後於回流下攪拌2.5小時。將溶劑大量蒸餾(至可攪拌點)並加入12公升之甲苯，之後於110℃下蒸餾殘餘之丙酮。將約3公升之餾出物蒸餾，此係藉另外加入3公升之甲苯作為補充物至混合物。混合物容許冷卻至20℃，並將10.8公升之水加入且劇烈攪拌。分離有機相，並以6.1公升之甲苯再次萃取水相。結合之有機相係以3公升之飽和氯化鈉溶液清洗，並將甲 苯相濃縮至約4公升。蒸發一部分以定量，取得轉換產率1.306公斤(理論值96.4%)。溶液直接用於後續階段。
HPLC方法A：RT約11.9分鐘。
MS(EIpos)：m/z=245[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ=3.84(s,3H),3.90(s,3H),7.12-7.20(m,2H),7.62(d,1H)。
實施例2 4-溴-2-甲氧基苯甲醛(XVI)
於-5℃下將1.25公升之甲苯加入1.936公斤(6.22莫耳)之含65% Red-Al溶液之甲苯。將0.66公斤(6.59莫耳)之1-甲基哌嗪加入溶液，其係以150毫升之甲苯清洗，且溫度維持於-7與-5℃之間。隨後容許混合物於0℃下攪拌30分鐘。隨後將此溶液加入1.261公斤(5.147莫耳)之4-溴-2-甲氧基甲酸甲酯(XV)溶液，其係溶於4公升之甲苯，且溫度維持於-8與0℃之間。於進一步以0.7公升之甲苯清洗二次後，混合物隨後於0℃下攪拌1.5小時。於後續處理方面，溶液係於0℃下加入冷之硫酸水溶液(12.5公升之水+1.4公斤之濃硫酸)。溫度最大應增至10℃(緩慢增加)。視需要，將pH調整至pH 1，其係藉另外加入硫酸。將有機相分離，並以7.6公升之甲苯萃取水相。結合之有機相係以5.1公升之水清洗，隨後實質濃縮，並以10公升之DMF收取殘餘物。將溶液再次濃縮至約5公升之體積。蒸發一部分以定量，取得一轉換產率1.041公斤(理論值94.1%)。溶液直接用於後續階段。
HPLC方法A：RT約12.1分鐘。
MS(EIpos)：m/z=162[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=3.93(3H,s),7.17(2H,m),7.68(1H,d),10.40(1H,s)。
實施例3 4-甲醯基-3-甲氧基苯甲腈(VI)
將313克(0.74莫耳)之六氰鐵酸鉀(K4[Fe(CN)6])及354克(3.34莫耳)之碳酸鈉加入含719克(3.34莫耳)之4-溴-2-甲氧基苯甲醛(XVI)溶液之4.5公升DMF，之後進一步加入1.2公升之DMF及3.8克(0.017莫耳)之醋酸鈀。混合物於120℃下攪拌3小時。混合物容許冷卻至20℃，並將5.7公升之水加入混合物。以17公升之乙酸乙酯萃取混合物，並以17公升之乙酸乙酯清洗水相。結合有機相且實質濃縮，以5公升之異丙醇收取，並濃縮至約2公升。將混合物加熱至沸騰，並逐步加入2公升之水。混合物容許冷卻至50℃，並重新加入2公升之水。將混合物冷卻至3℃，並於此溫度下攪拌1小時。將產物濾出，並以水清洗(1.2公升2次)。產物於40℃真空下乾燥。
產率：469克(理論值87%)之米黃色固體。
HPLC方法A：RT約8.3分鐘。
MS(EIpos)：m/z=162[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=3.98(s,3H),7.53(d,1H),7.80(s,1H),7.81(d,1H),10.37(s,1H)。
實施例4 2-氰基乙基4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-側氧基-1,4,5,6-四氫-1,6-萘啶-3-羧酸酯(X) 變型A
1.035公斤(6.422莫耳)之4-甲醯基-3-甲氧基苯甲腈(VI)、1.246公斤(8.028莫耳)之2-氰基乙基3-氧丁酸酯、54.6克(0.642莫耳)之哌啶、及38.5克(0.642莫耳)之冰醋酸係於含10公升二氯甲烷之水分離器中回流加熱6.5小時。混合物容許冷卻至室溫，且有機相每回以5公升之水清洗二次。 二氯甲烷相隨後於常壓下濃縮，並以15.47公斤之2-丁醇收取仍可攪拌之殘餘物，且加入0.717公斤(5.78莫耳)之4-胺基-5-甲基吡啶酮。於內部溫度達98℃時蒸餾殘餘之二氯甲烷。混合物隨後回流加熱20小時。混合物冷卻至0℃，使其於此溫度下攪拌4小時且濾出產物。產物係於40℃之真空夾帶氣體下乾燥。
產率：2.049公斤(理論值87.6%，其係以4-胺基-5-甲基吡啶酮為基準，係因此組分以化學計量方式使用)之淺黃色固體。
HPLC方法A：RT約9.7分鐘。
MS(EIpos)：m/z=405[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=2.03(s,3H),2.35(s,3H),2.80(m,2H),3.74(s,3H),4.04(m,1H),4.11(m,1H),5.20(s,1H),6.95(s,1H),7.23(dd,1H),7.28-7.33(m,2H),8.18(s,1H),10.76(s,1H)。
變型B
將1.344公斤(8.34莫耳)之4-甲醯基-3-甲氧基苯甲腈(VI)、71克(0.834莫耳)之哌啶、及50.1克(0.834莫耳)之冰醋酸加入6公升之異丙醇，並於30℃下加入含1.747公斤(11.26莫耳)之2-氰基乙基3-氧丁酸酯溶液之670毫升之異丙醇中，歷時3小時。混合物隨後於30℃下攪拌1小時。混合物冷卻至0-3℃並攪拌0.5小時。將產物濾出，且每回以450毫升之冷異丙醇清洗二次。欲測定產率，於50℃真空下乾燥產物(2.413公斤，理論值97%)；然而，由於產率高，濕式異丙醇產物通常進一步直接加工。就此目的，以29公升之異丙醇收取產物，並加入1.277公斤(7.92莫耳)之4-胺基-5-甲基吡啶酮，之後混合物於密閉容器內部溫度100℃之正壓約1.4巴下加熱24小時。混合物隨後冷卻至0℃，其係藉5小時週期之梯度進行，之後於0℃下攪拌3小時。隨後將產物濾出，並以2.1公升之冷異丙醇清洗。產物於60℃之真空下 乾燥。
產率：2.819公斤(理論值88%，其係以4-胺基-5-甲基吡啶酮為基準，係因此組分以化學計量方式使用)之淺黃色固體。
HPLC方法A：RT約9.7分鐘。
MS(EIpos)：m/z=405[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=2.03(s,3H),2.35(s,3H),2.80(m,2H),3.74(s,3H),4.04(m,1H),4.11(m,1H),5.20(s,1H),6.95(s,1H),7.23(dd,1H),7.28-7.33(m,2H),8.18(s,1H),10.76(s,1H)。
實施例5 2-氰基乙基4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-羧酸酯(XI)
將2.142公斤(5.3莫耳)之2-氰基乙基4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-側氧基-1,4,5,6-四氫-1,6-萘啶-3-羧酸酯(X)及4.70公斤(29莫耳)之原乙酸三乙酯，溶於12.15公升之二甲基乙醯胺，並加入157.5克之濃硫酸。混合物於115℃下加熱1.5小時，且隨後冷卻至50℃。於50℃下，逐滴加入12.15公升之水並歷時30分鐘。完成添加後，混合物以10克之標題化合物(XI)種晶，且於50℃下進一步逐滴加入12.15公升之水並歷時30分鐘。混合物冷卻至0℃(梯度，2小時)，並於0℃下攪拌2小時。將產物濾出，每回以7.7公升之水清洗二次，並於50℃之真空下乾燥。
產率：2114.2克(理論值92.2%)之淺黃色固體。
HPLC方法B：RT約10.2分鐘。
MS(EIpos)：m/z=433[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.11(t,3H),2.16(s,3H),2.42(s,3H),2.78(m,2H),3.77(s,3H),4.01-4.13(m,4H),5.37(s,1H),7.25(d,1H), 7.28-7.33(m,2H),7.60(s,1H),8.35(s,1H)。
或者，可於NMP(1-甲基-2-吡咯酮)進行反應。
2-氰基乙基4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-羧酸酯(XI)
將2.142公斤(5.3莫耳)之2-氰基乙基4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2,8-二甲基-5-側氧基-1,4,5,6-四氫-1,6-萘啶-3-羧酸酯(X)及2.35公斤(14.5莫耳)之原乙酸三乙酯，溶於3.21公斤之NMP(1-甲基-2-吡咯酮)，並加入157.5克之濃硫酸。混合物於115℃下加熱1.5小時，且隨後冷卻至50℃。於50℃下，逐滴加入2.2公升之水並歷時30分鐘。完成添加後，混合物以10克之標題化合物(XI)種晶，且於50℃下進一步逐滴加入4.4公升之水並歷時30分鐘。混合物冷卻至0℃(梯度，2小時)，並於0℃下攪拌2小時。將產物濾出，每回以4公升之水清洗二次，並於50℃之真空下乾燥。
產率：2180.7克(95.1%理論值)之淺黃色固體。
HPLC方法B：RT約10.2分鐘。
實施例6 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-羧酸(XII)
將2.00公斤(4.624莫耳)之2-氰基乙基4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-羧酸酯(XI)，溶於12公升THF與6公升水之混合物，並冷卻至0℃。於0℃下，將氫氧化鈉水溶液(製自0.82公斤之45% NaOH水溶液(9.248莫耳))及4.23公升之水逐滴加入此溶液，並歷時15分鐘，且混合物隨後於0℃下攪拌1.5小時。混合物每回以4.8公升之甲基三級丁基醚萃取二次，並以4.8公升之乙酸乙酯萃取一次。水溶液於0℃下以稀鹽酸調整至pH 7(製自0.371公斤之37% HCl及1.51公升之水)。溶液容 許回溫至20℃，並加入含2.05公斤氯化銨之5.54公升之水溶液。溶液於20℃下攪拌1小時，將產物過濾，且每回以1.5公升之水清洗二次，並以4公升之乙腈清洗一次。產物於40℃之夾帶氣體下乾燥。
產率：1736.9克(99%理論值)之幾乎無色粉末(極淺黃色)。
HPLC方法C：RT約6.8分鐘。
MS(EIpos)：m/z=380[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.14(t,3H),2.14(s,3H),2.37(s,3H),3.73(s,3H),4.04(m,2H),5.33(s,1H),7.26(m,2H),7.32(s,1H),7.57(s,1H),8.16(s,1H),11.43(br.s,1H)。
另一作業係以甲苯進行萃取：
4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-羧酸(XII)
將2.00公斤(4.624莫耳)之2-氰基乙基4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-羧酸酯(XI)，溶於12公升THF與6公升水之混合物，並冷卻至0℃。於0℃下，逐滴加入氫氧化鈉水溶液(製自0.82公斤之45% NaOH水溶液(9.248莫耳))與4.23公升之水於此溶液並歷時15分鐘，隨後混合物於0℃下攪拌1.5小時。將5公升之甲苯及381.3克之醋酸鈉加入，並劇烈攪拌。使各相靜置，並分離有機相。水相以10%鹽酸調整至pH 6.9(於約pH 9.5時，溶液以10克之標題化合物種晶)。於完成產物沈澱後，混合物於0℃下攪拌1小時，之後過濾，且每回以4公升之水清洗二次，及每回以153毫升之甲苯清洗二次。產物於40℃之真空之夾帶氣體下乾燥(氮氣，200毫巴，產率：1719.5克(理論值98%)，取得幾乎無色粉末(極淺黃色)。
HPLC方法C：RT約6.8分鐘。
實施例7 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲醯胺(XIII)
將1.60公斤(4.22莫耳)之4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-羧酸(XII)及958克(5.91莫耳)之1,1-羰基二咪唑加入8公升之THF，並於20℃下加入51克(0.417莫耳)之DMAP。混合物於20℃下(放出氣體！)攪拌1小時，之後加熱至50℃並歷時2.5小時。將2.973公斤(18.42莫耳)之六甲基二矽氮烷加入此溶液，並於回流下沸騰22小時。另加入1.8公升之THF，且混合物冷卻至5℃。於3小時內加入1.17公升THF與835克水之混合物，以使溫度維持在5與20℃之間。隨後，混合物於沸騰下回流1小時，之後經由梯度冷卻(3小時)至0℃，並於此溫度下攪拌1小時。將產物濾出，且每回以2.4公升之THF清洗二次及每回以3.2公升之水清洗二次。產物於70℃之真空之夾帶氣體下乾燥。
產率：1.501公斤(理論值94%)之幾乎無色粉末(極淺黃色)。
HPLC方法B：RT約6.7分鐘。
MS(EIpos)：m/z=379[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.05(t,3H),2.12(s,3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H),3.99-4.07(m,2H),5.37(s,1H),6.60-6.84(m,2H),7.14(d,1H),7.28(dd,1H),7.37(d,1H),7.55(s,1H),7.69(s,1H)。
實施例8 含(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲醯胺(I)溶液之乙腈/甲醇40：60 於SMB系統分離鏡像異構物
料液係對應於由50克之外消旋性4-(4-氰基-2-甲氧基苯 基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲醯胺(XIII)所組成濃度之溶液，其係溶於1公升之甲醇/乙腈60：40混合物。
溶液係以SMB系統之固定相層析：Chiralpak AS-V，20μm。壓力係30巴，並以甲醇/乙腈60：40之混合物作為溶析液。
將9.00公斤之4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲醯胺(XII)溶於180公升之由甲醇/乙腈60：40組成之混合物，並以SMB層析。於濃縮含產物之分液後，取得69.68公升之6.2%溶液(其係含4.32公斤之(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲醯胺(I)溶液之乙腈/甲醇40：60)。
產率：4.32公斤(理論值48%)，其係溶於69.68公升之乙腈/甲醇40：60之無色分液。
鏡像異構物純度：>98.5% e.e.(HPLC，方法D)。
樣本於真空下濃縮，取得：MS(EIpos)：m/z=379[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.05(t,3H),2.12(s,3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H),3.99-4.07(m,2H),5.37(s,1H),6.60-6.84(m,2H),7.14(d,1H),7.28(dd,1H),7.37(d,1H),7.55(s,1H),7.69(s,1H)。
實施例9 (4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲醯胺(I) 結晶及多晶形調整
將64.52公升源自實施例8之含6.2%溶液之乙腈/甲醇40：60混合物(相對應於4.00公斤之化合物1)過濾通過一濾芯(1.2微網目)，且隨後以250毫巴充分濃縮，並使溶液仍可攪拌。加入經甲苯變性之48公升乙醇，並再次以250毫巴蒸餾至可攪拌極限(於乙醇中重新蒸餾)。另加入經甲苯變性 之48公升乙醇，之後於常壓下蒸餾至降至總體積約14公升(套管溫度98℃)。混合物經由一梯度(4小時)冷卻至0℃、於0℃下攪拌2小時、及濾出產物。產物每回以4公升之冷乙醇清洗二次，之後於50℃之真空下乾燥。
產率：3.64公斤(理論值91%)之無色結晶粉末。
鏡像異構物純度：>>99% e.e.(HPLC，方法D)；滯留時間/RRT：(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲醯胺(1)約11分鐘。RRT：1.00；(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲醯胺(I)約9分鐘。RRT：0.82
純度：>99.8%(HPLC，方法B)，RT：約6.7分鐘。
含量：99.9%(相對於外標準品)
比旋光度(氯仿，589奈米，19.7℃，c=0.38600克/100毫升)：-148.8°。
MS(EIpos)：m/z=379[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.05(t,3H),2.12(s,3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H),3.99-4.07(m,2H),5.37(s,1H),6.60-6.84(m,2H),7.14(d,1H),7.28(dd,1H),7.37(d,1H),7.55(s,1H),7.69(s,1H)。
熔點：252℃(多晶形I形式之式(I)化合物)
多晶形I形式之式(I)化合物之物化性質確認
多晶形I形式之式(I)化合物於252℃熔融，△H=95-113焦耳/克(Jg-1)(加熱速率20K/分鐘，圖1)。
觀察到熔點下降，其係取決於加熱速率。
熔點於較佳加熱速率時(如2K/分鐘)下降，係因發生分解。
未觀察到其他相轉移。於溫度至多175℃時觀察到約0.1%之質量損失。
安定性及吸濕性
將多晶形I形式之式(I)化合物樣本保存於85%及97%相對濕度(25℃)。樣本於12個月後以DSC、TGA、及XRPD評估。於12個月後，兩情況觀察到<0.1%之質量變化。此係指多晶形I形式之式(I)化合物於該些保存條件下顯示無明顯吸水。根據DSC、TGA、及XRPD，多晶形I形式之式(I)化合物不存在差異。
式(I) (4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲醯胺之醫藥調配物
以純水製備微粉化形式之多晶形I形式之式(I)化合物、羥丙甲纖維素(hypromellose)5cP、及十二烷基硫酸鈉之顆粒液。
於容器或流化床造粒機(fluidized bed granulator)混合(預混)微晶纖維素、乳糖單水合物、及交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)。
預混物及顆粒液係於流化床造粒機中粒化。
於顆粒乾燥及過篩後，加入潤滑劑硬脂酸鎂。從而製得即壓型(ready to press)混合物。
將即壓型混合物加壓，以取得片劑，其係使用旋轉壓片機(rotary tablet press)。
由羥丙甲纖維素、滑石、二氧化鈦、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、及純水製備均質性塗佈懸浮液。塗佈懸浮液係以適當塗佈裝置噴塗於片劑。
Figure 104124689-A0202-12-0064-304
Figure 104124689-A0202-12-0065-143
HPLC條件/方法 方法A
YMC Hydrosphere C18
150*4.6毫米，3.0微網目
25℃，1毫升/分鐘，270奈米，4奈米
0’：70% TFA 0.1%*；30%乙腈
17’：20% TFA 0.1%*；80%乙腈
18’：70% TFA 0.1%*；30%乙腈
*：含TFA之水
方法B
YMC Hydrosphere C18
150*4.6毫米，3.0微網目
25℃，1毫升/分鐘，255奈米，6奈米
0’：90% TFA 0.1%；10%乙腈
20’：10% TFA 0.1%；90%乙腈
18’：10% TFA 0.1%；90%乙腈
方法C
Nucleodur Gravity C18
150*2毫米，3.0微網目
35℃；0.22毫升/分鐘，255奈米，6奈米
溶液A：含0.58克磷酸氫銨及0.66克磷酸二氫銨之1公升水溶液(磷酸氫 銨緩衝液，pH 7.2)
溶液B：乙腈
0‘：30% B；70% A
15‘：80% B；20% A
25‘：80% B；20% A
方法D
管柱長度：25公分
內徑：4.6毫米
填料：Chiralpak IA，5微網目
試劑：1.乙腈，HPLC級
2.甲基三級丁基醚(MTBE)，p.a.
測試液：樣本係以1.0毫克/毫升之濃度溶於乙腈。
(如約25毫克之樣本，精確秤重，溶解於乙腈，至25.0毫升)。
溶析液A.乙腈
B.甲基三級丁基醚(MTBE)，p.a.
流速：0.8毫升/分鐘
管柱烘箱溫度：25℃
檢測量測波長：255奈米
帶寬：6奈米
注射體積：5μL
以體積90：10之比例混合溶析液A與B組成物
層析運行時間：30分鐘
滯留時間/RRT：(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲醯胺(1)約11分鐘。RRT：1.00
(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲醯胺(1)約9分鐘。RRT：0.82
多晶形I形式之式(I)化合物之晶格常數(Lattice constant)
多晶形I
晶系：斜方晶(orthorhombic)
空間群(Space group)：P2(1)2(1)2(1)
每單位晶格分子數：4
a軸長度[Å]7.8610(3)
b軸長度[Å]11.7797(6)
c軸長度[Å]20.1792(8)
α[°]90
β[°]90
γ[°]90
於100K之經計算密度[克/公分立方]1.345
X光繞射測定法之測定參數，以測定多晶形I形式之式(I)化合物
Figure 104124689-A0202-12-0068-144
Figure 104124689-A0202-12-0069-146
Figure 104124689-A0202-12-0070-147
多晶形I形式之式(I)化合物之紅外線及拉曼光譜之測定條件：
紅外線：
Figure 104124689-A0202-12-0070-149
拉曼：
Figure 104124689-A0202-12-0070-150
Figure 104124689-A0202-12-0071-151
Figure 104124689-A0202-12-0072-152

Claims (3)

  1. 一種製備化合物(I)之方法，
    Figure 104124689-A0305-02-0075-2
     其特徵在於包含使式(XIV)或式(XIVa)之化合物
    Figure 104124689-A0305-02-0075-3
     藉由添加硫酸二甲酯進行反應，以取得式(XV)或式(XVa)化合物
    Figure 104124689-A0305-02-0075-4
     將該未經分離之式(XV)或式(XVa)甲酯以1.21當量之REDAL(雙(2-甲氧基乙氧基)鋁二氫化鈉)及1.28當量之N-甲基哌嗪還原，以取得式(XVI)或式(XVIa)醛
    Figure 104124689-A0305-02-0076-5
     且使(XVI)或(XVIa)醛反應而未經分離，以取得式(VI)腈
    Figure 104124689-A0305-02-0076-6
     且使式(VI)化合物
    Figure 104124689-A0305-02-0076-7
     於30℃下溶於3-7倍的異丙醇、5-10莫耳%之哌啶及5-10莫耳%之冰酯酸，並將溶解的式(VI)化合物與式(VII)化合物反應
    Figure 104124689-A0305-02-0076-8
     以取得化合物(VIIIa+b)，
    Figure 104124689-A0305-02-0076-10
     且使肉桂酯混合物(VIIIa+b)不經中間分離直接用來與雜環(IX)進行後續反應
    Figure 104124689-A0305-02-0077-13
     以取得式(X)化合物，且使式(X)化合物
    Figure 104124689-A0305-02-0077-14
     於100至120℃下與含2.5-5當量之原乙酸三乙酯之二甲基乙醯胺攪拌反應1.5至3小時，以取得式(XI)化合物，
    Figure 104124689-A0305-02-0077-15
     且使(XI)化合物於9倍稀釋而比例為2：1之THF/水混合物與氫氧化鈉水溶液中皂化，以取得式(XII)化合物，
    Figure 104124689-A0305-02-0077-16
     (XII)且使式(XII)化合物首先於THF進行一鍋化反應，其藉由與羰基二咪唑及催化量之4-(二甲基胺基)吡啶反應，第二步驟中於回流下與六甲基二矽氮烷一起加熱16至24小時，且接著在第三步驟中於含THF之水或水中水解，以取得式(XIII)化合物，
    Figure 104124689-A0305-02-0078-18
     且使鏡像異構物混合物之式(XIII)化合物藉由掌性層析加以純化，以取得式(I)化合物。
  2. 一種製備為多晶形I形式之式(I)化合物的方法，其特徵在於根據申請專利範圍第1項之方法所製備的且以一或多種多晶形或於惰性溶劑中之溶劑合物方式存在之式(I)化合物係於溫度20℃-120℃下攪拌，且式(I)化合物分離為多晶形I，其特徵為該化合物以Cu-K alpha射源所量測之x-光繞射圖於2θ角8.5,14.1,17.2,19.0,20.5,25.6,26.5時有最大尖峰值。
  3. 一種製備藥物的方法，其包含有申請專利範圍第2項中的步驟。
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