CN112237573B - 含finerenone的片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种含finerenone的片剂及其制备方法。所述含finerenone的片剂，包括药物片芯和包衣层，药物片芯由以下重量份数的原料组成：Finerenone5‑30份，填充剂85‑135份，崩解剂5‑7份，粘合剂5‑7份，增溶剂0.3‑1份，润滑剂0.6‑1.2份；包衣层为水溶性包衣材料。本发明的含finerenone的片剂溶出性能好，稳定性高，并且在各介质下均能实现好的溶出效果，本发明还提供其制备方法。

Description

含finerenone的片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种含finerenone的片剂及其制备方法。
背景技术
目前使用的醛固酮受体拮抗剂为螺内酯(第1代)、依普利酮(第2代)等。大型临床试验表明，螺内酯和依普利酮可明显改善心衰患者的预后，提高生存率，但选择性低，可能导致患者血钾水平升高等不良反应，人们并未将其作为一线药物使用。Finerenone是第三代醛固酮受体拮抗剂，其结构式如下：
Finerenone以与甾体类盐皮质激素受体拮抗剂不同的方式结合在MR的配体结合域中，并且表现出较高的结合率，抑制50％的受体活化所需的拮抗剂的浓度仅为17.8nm，而螺内酯和依普利酮分别为24nm和990nm；另外finerenone在心脏和肾脏可达到等量的分布，而甾体类盐皮质激素拮抗剂则更多的存在于肾脏中，因此finerenone代表更有效的盐皮质激素受体拮抗剂。目前国内尚未有专利和文献公开与finerenone片剂相关的处方和工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含finerenone的片剂，同时提供能生产出一种溶出性能好，稳定性高，并且在各介质下均能实现好的溶出的制备方法。
本发明所述的含finerenone的片剂，包括药物片芯和包衣层，药物片芯由以下重量份数的原料组成：
包衣层为水溶性包衣材料。
Finerenone粒度为D50≤35μm，D90≤82μm。
填充剂为微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种；优选微晶纤维素与预胶化淀粉的混合物。
崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉中的一种或多种；优选交联聚维酮。
粘合剂为聚维酮K30、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；优选聚维酮K30。
增溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温20、泊洛沙姆中的一种或多种；优选十二烷基硫酸钠。
润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶的一种或多种；优选滑石粉。
包衣层的质量为药物片芯质量的1％-4％。
优选的，所述含finerenone的片剂的药物片芯处方如下：
本发明所述的含finerenone的片剂的制备方法，采用湿法制粒工艺，包括以下步骤：
(1)将finerenone微粉化至粒度为D50≤35μm，D90≤82μm；
(2)将微粉化后的finerenone、粘合剂、增溶剂加入纯化水中制备成颗粒溶液；
(3)将填充剂、崩解剂放入湿法造粒机中，混合均匀，加入颗粒溶液进行制粒；
(4)将制得的颗粒过60目筛整粒，干燥；
(5)将润滑剂和干燥后的颗粒中放入三维混合机中，混合均匀；
(6)将步骤(5)所得物料进行压片，用包衣液包衣，即得含finerenone的片剂。
步骤(2)中，纯化水与finerenone的质量比为15:1-20:1。
步骤(6)中，包衣液由以下重量份数的原料组成：
水溶性包衣材料 5-7份
包衣溶剂 30-60份；
水溶性包衣材料为欧巴代；
包衣溶剂为水、乙醇或水和乙醇的混合物，优选为水和乙醇的混合物，水和乙醇的混合体积比为6:1-1:1。
优选的，所述的含finerenone的片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将finerenone微粉化至粒度为D50≤35μm，D90≤82μm；
(2)将微粉后的finerenone、粘合剂、增溶剂加入纯化水中制备成颗粒溶液；
(3)将填充剂、崩解剂放入湿法造粒机中，低切低搅10-30min，混合均匀，加入颗粒溶液，低切高搅5-15min，进行制粒；
(4)将制得的颗粒过60目筛整粒，干燥；
(5)将润滑剂和干燥后的颗粒中放入三维混合机中，转速10-30rpm，混合10-30min，混合均匀；
(6)将步骤(5)所得物料加入压片机中压片，压片硬度控制在2-10kg，在包衣设备中用包衣液包衣，即得含finerenone的片剂。
步骤(3)中，低切低搅的搅拌低速为150r/min，剪切低速为1500r/min；低切高搅的搅拌高速为300r/min，剪切低速为1500r/min。
在制备过程中，finerenone需微粉化，使其达到一定的粒度，混合后主药含量更为均匀，制得的片剂更为细腻均匀；其中finerenone的溶出速率也大为加快，同等重量的药物，粒度越小，表面积越大，溶解越快。十二烷基硫酸钠需和微粉后的finerenone、聚维酮K30一起加入纯化水中，制备成颗粒溶液，否者finerenone分布不充分，导致片剂含量均匀度不合格。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明制备的含finerenone的片剂，质量稳定，药物疗效和性能指标与原研制剂相似，但价格相较于原研低很多，很大程度的减轻了患者的经济压力；
(2)本发明制备的含finerenone的片剂工艺耐受性好，稳定性高；
(3)本发明制备的含finerenone的片剂，溶出批内均一性较好，生物利用度高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1-4
实施例1-4的药物片芯处方中，finerenone微粉粒度不同，用于考察finerenone微粉粒度对药物溶出度的影响。实施例1-4的药物片芯处方如表1所示。
表1实施例1-4的药物片芯处方
按照上述处方制备含finerenone的片剂，方法如下：
(1)将finerenone微粉化至各实施例相应的粒度；
(2)将微粉后的finerenone、聚维酮K30、十二烷基硫酸钠加入150mg纯化水中制备成颗粒溶液；
(3)将微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮放入湿法造粒机中，低切低搅(低速150r/min，剪切1500r/min)20min，混合均匀，加入颗粒溶液，低切高搅(高速300r/min，剪切1500r/min)10min，进行制粒；
(4)将制得的颗粒过60目筛整粒，干燥；
(5)将滑石粉和干燥后的颗粒中放入三维混合机中，转速20rpm，混合20min，混合均匀；
(6)将步骤(5)所得物料加入压片机中压片，压片硬度控制在6kg，在包衣设备中用包衣液(欧巴代、水、乙醇按质量比1:5:2混合)包衣，控制包衣层质量为药物片芯质量的2％，即得含finerenone的片剂。
对实施例1-4制得的含finerenone的片剂进行溶出试验，具体方法如下：
照中国药典2015版四部通则0931第二法，以水900mL为溶出介质，转速为75r/min，于5，10，15，30，45，60min时取溶液10mL，并同时补充相同温度，相同体积的溶出介质，经微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。各批次的溶出如表2所示。
表2实施例1-4制得的含finerenone的片剂溶出度测试结果
结论：由溶出结果可知原料药finerenone微粉化至粒度D50≤35μm，D90≤82μm及粒度更细时15分钟累积溶出度＞85％，故finerenone粒度为D50≤35μm，D90≤82μ时可以满足溶出要求。
实施例5-8
实施例5-8的药物片芯处方中，填充剂和崩解剂的种类和用量不同，用于考察填充剂和崩解剂对药物崩解时间的影响，实施例5-8的药物片芯处方和药物崩解时间如表3所示。
含finerenone的片剂制备方法如下：
(1)将finerenone微粉化至粒度为D50≤35μm，D90≤82μm；
(2)将微粉后的finerenone、聚维酮K30、十二烷基硫酸钠加入200mg纯化水中制备成颗粒溶液；
(3)将微晶纤维素、预胶化淀粉、崩解剂(交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠)放入湿法造粒机中，低切低搅(低速150r/min，剪切1500r/min)20min，混合均匀，加入颗粒溶液，低切高搅(高速300r/min，剪切1500r/min)10min，进行制粒；
(4)将制得的颗粒过60目筛整粒，干燥；
(5)将滑石粉和干燥后的颗粒中放入三维混合机中，转速20rpm，混合20min，混合均匀；
(6)将步骤(5)所得物料加入压片机中压片，压片硬度控制在6kg，在包衣设备中用包衣液(欧巴代、水、乙醇按质量比1:3.5:3.5混合)包衣，控制包衣层质量为药物片芯质量的3％，即得含finerenone的片剂。
表3实施例5-8的药物片芯处方和药物崩解时间
项目 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8
Finerenone(mg) 10 10 10 10
微晶纤维素(mg) 78 78 76 83.5
预胶化淀粉(mg) 29.5 29.5 29.5 37
交联聚维酮(mg) 5 / 7 7
交联羧甲基纤维素钠(mg) / 5 / /
聚维酮K30(mg) 6 6 6 6
十二烷基硫酸钠(mg) 0.65 0.65 0.65 0.65
滑石粉(mg) 0.85 0.85 0.85 0.85
崩解时间(s) 111 120 103 129
结论：通过对填充剂和崩解剂种类和用量考察，崩解剂优选交联聚维酮，预胶化淀粉用量过多会显著降低崩解速度。
实施例9-12
实施例9-12的药物片芯处方中，增溶剂种类、用量和加入方式不同，用于考察增溶剂对药物崩解时间的影响，实施例9-12的药物片芯处方、增溶剂加入方式和药物崩解时间如表4所示。
含finerenone的片剂制备方法如下：
(1)将finerenone微粉化至粒度为D50≤35μm，D90≤82μm；
(2)将微粉后的finerenone、聚维酮K30、增溶剂(十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆)加入170mg纯化水中制备成颗粒溶液；
(3)将微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、增溶剂(十二烷基硫酸钠)放入湿法造粒机中，低切低搅(低速150r/min，剪切1500r/min)20min，混合均匀，加入颗粒溶液，低切高搅(高速300r/min，剪切1500r/min)10min，进行制粒；
(4)将制得的颗粒过60目筛整粒，干燥；
(5)将滑石粉和干燥后的颗粒中放入三维混合机中，转速30rpm，混合10min，混合均匀；
(6)将步骤(5)所得物料加入压片机中压片，压片硬度控制在6kg，在包衣设备中用包衣液(欧巴代、水、乙醇按质量比1:4:3混合)包衣，控制包衣层质量为药物片芯质量的4％，即得含finerenone的片剂。
表4实施例9-12的药物片芯处方、增溶剂加入方式和药物崩解时间
结论：通过对增溶剂种类、用量及加入方式的考察，增溶剂优选十二烷基硫酸钠，加入方式为和微粉后的finerenone、聚维酮K30一起加入纯化水中制备颗粒溶液，显著提高了崩解速度。
实施例13-14
实施例13-14的药物片芯处方如表5所示。
表5实施例13-14的药物片芯处方
处方 实施例13 实施例14
Finerenone(mg) 10 20
微晶纤维素(mg) 72.2 73.2
预胶化淀粉(mg) 35 22
交联聚维酮(mg) 6.5 7
聚维酮K30(mg) 5 6
十二烷基硫酸钠(mg) 0.4 0.6
滑石粉(mg) 0.9 1.2
含finerenone的片剂制备方法如下：
(1)将finerenone微粉化至粒度为D50≤35μm，D90≤82μm；
(2)将微粉后的finerenone、聚维酮K30、增溶剂(十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆)加入160mg纯化水中制备成颗粒溶液；
(3)将微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、增溶剂(十二烷基硫酸钠)放入湿法造粒机中，低切低搅(低速150r/min，剪切1500r/min)20min，混合均匀，加入颗粒溶液，低切高搅(高速300r/min，剪切1500r/min)10min，进行制粒；
(4)将制得的颗粒过60目筛整粒，干燥；
(5)将滑石粉和干燥后的颗粒中放入三维混合机中，转速10rpm，混合20min，混合均匀；
(6)将步骤(5)所得物料加入压片机中压片，压片硬度控制在8kg，在包衣设备中用包衣液(欧巴代、水、乙醇按质量比1:6:1混合)包衣，控制包衣层质量为药物片芯质量的1％，即得含finerenone的片剂。
实施例15
对实施例13制备的含finerenone的片剂进行稳定性试验，方法如下：
(1)将实施例13制备的样品分别放置高温60℃、25℃/RH92.5％，光照(总照度不低于1.2×106Lux·hr)条件下，分别于5d、10d取样，检测，与0d相比较，试验结果如表6所示。
表6实施例13制备的含finerenone的片剂的稳定性测试结果
(2)将实施例13制备的放置40℃±2℃/RH75％±5％条件下，分别于1M、2M、3M、6M取样检测，并与0M结果相比较，试验结果如表7所示。
表7实施例13制备的含finerenone的片剂的稳定性测试结果
结论：本发明的药物组合物在影响因素、加速稳定性试验过程中有关物质、含量结果与0d相比未见明显变化，从而说明本发明所提供的finerenone片剂及其制备方法所制得的产品稳定性较好。

Claims (3)

1.一种含finerenone的片剂，其特征在于：包括药物片芯和包衣层，药物片芯由以下重量份数的原料组成：
Finerenone 10份，
微晶纤维素 65-90份，
预胶化淀粉 20-35份，
交联聚维酮 5.5-6.5份，
聚维酮K30 5.5-6.5份，
十二烷基硫酸钠 0.5-0.8份，
滑石粉 0.7-1.1份；
所述含finerenone的片剂的制备方法采用湿法制粒工艺，包括以下步骤：
（1）将finerenone微粉化至粒度为D50≤35um，D90≤82um；
（2）将微粉化后的finerenone、聚维酮K30、十二烷基硫酸钠加入纯化水中制备成颗粒溶液；
（3）将微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮放入湿法造粒机中，混合均匀，加入颗粒溶液进行制粒；
（4）将制得的颗粒过60目筛整粒，干燥；
（5）将滑石粉和干燥后的颗粒中放入三维混合机中，混合均匀；
（6）将步骤（5）所得物料进行压片，用包衣液包衣，即得含finerenone的片剂。
2.根据权利要求1所述的含finerenone的片剂，其特征在于：包衣层的质量为药物片芯质量的1-4%。
3.根据权利要求1所述的含finerenone的片剂，其特征在于：步骤（6）中，包衣液由以下重量份数的原料组成：
水溶性包衣材料 5-7份，
包衣溶剂 30-60份；
水溶性包衣材料为欧巴代；
包衣溶剂为水、乙醇或水和乙醇的混合物。
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