RU2017106602A - Способ получения (4s)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1-4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида и его очистки для применения в качестве фармацевтического активного ингредиента - Google Patents

Способ получения (4s)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1-4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида и его очистки для применения в качестве фармацевтического активного ингредиента Download PDF

Info

Publication number
RU2017106602A
RU2017106602A RU2017106602A RU2017106602A RU2017106602A RU 2017106602 A RU2017106602 A RU 2017106602A RU 2017106602 A RU2017106602 A RU 2017106602A RU 2017106602 A RU2017106602 A RU 2017106602A RU 2017106602 A RU2017106602 A RU 2017106602A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
thf
compounds
fold
Prior art date
Application number
RU2017106602A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2729998C2 (ru
RU2729998C9 (ru
RU2017106602A3 (ru
Inventor
Иоганнес Платцек
Гуннар Гарке
Альфонс Груненберг
Original Assignee
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51260727&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2017106602(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Фарма Акциенгезельшафт
Publication of RU2017106602A publication Critical patent/RU2017106602A/ru
Publication of RU2017106602A3 publication Critical patent/RU2017106602A3/ru
Publication of RU2729998C2 publication Critical patent/RU2729998C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2729998C9 publication Critical patent/RU2729998C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Claims (221)

1. Соединение формулы (I) в кристаллической форме полиморфа I
Figure 00000001
которое отличается тем, что рентгеновская дифрактограмма соединения показывает максимальные значения пиков угла 2 тета на 8.5, 14.1, 17.2, 19.0, 20.5, 25.6, 26.5.
2. Соединение формулы (I) в кристаллической форме полиморфа I
Figure 00000002
которое отличается тем, что ИК-спектр соединения показывает максимальные значения полос на 3475, 2230, 1681, 1658, 1606, 1572, 1485, 1255, 1136, 1031 см-1.
3. Соединение формулы (I) в кристаллической форме полиморфа I
Figure 00000003
которое отличается тем, что спектр Рамана соединения показывает максимальные значения полос на 3074, 2920, 2231, 1601, 1577, 1443, 1327, 1267, 827, 155 см-1.
4. Способ получения соединения формулы (I) в кристаллической форме полиморфа I, который отличается тем, что соединение формулы (I), которое присутствует в виде одного или нескольких полиморфов или в виде сольвата в инертном растворителе, перемешивают при температуре 20-120°С, и соединение формулы (I) выделяют в виде кристаллического полиморфа I.
5. Соединение по любому из пп. 1-3 для лечения нарушений.
6. Лекарственное средство, которое содержит соединение по любому из пп. 1-3 и не
Figure 00000004
пропорциональную часть какой-либо другой формы соединения формулы (I).
7. Лекарственное средство, которое содержит соединение по любому из пп. 1-3 в количестве более 90 масс. % в перерасчете на общее количество присутствующего соединения формулы (I).
8. Применение соединения по любому из пп. 1-3 для изготовления лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых нарушений.
9. Способ лечения сердечно-сосудистых нарушений, который заключается в введении эффективного количества соединения по любому из пп. 1-3.
10. Способ получения соединения (I)
Figure 00000005
который отличается тем, что соединение формулы (XIV) или формулы (XIVa)
Figure 00000006
вводят в реакцию путем добавления диметилсульфата с получением соединения формулы (XV) или (XVa)
Figure 00000007
и невыделенные метиловые сложные эфиры формулы (XV) или (XVa) восстанавливают с помощью 1.21 экв. REDAL (натрия бис(2-метоксиэтокси)алюминия дигидрида) и 1.28 экв. N-метилпиперазина с получением альдегида формулы (XVI) или (XVIa)
Figure 00000008
и альдегид (XVI) или (XVIa) вводят далее в реакцию без выделения с получением нитрила формулы (VI)
Figure 00000009
11. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000010
который отличается тем, что соединение формулы (VI)
Figure 00000011
растворенное в изопропаноле (3-7-кратно), 5-10 мол. % пиперидина и 5-10 мол. % ледяной уксусной кислоты при 30°С, вводят в реакцию с соединением формулы (VII)
Figure 00000012
с получением соединения (VIIIa+b).
Figure 00000013
12. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000014
которое отличается тем, что соединение формулы (X)
Figure 00000015
вводят в реакцию при перемешивании с 2.5-5 экв. триэтилортоацетата в диметилацетамиде при 100-120°С в течение 1.5-3 часов с получением соединения формулы (XI)
Figure 00000016
13. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000017
который отличается тем, что соединение формулы (XI)
Figure 00000018
омыляют в смеси ТГФ/вода (2:1, 9-кратно) водным раствором гидроксида натрия с получением соединения формулы (XII)
Figure 00000019
14. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000020
который отличается тем, что соединение формулы (XII)
Figure 00000021
вводят в реакцию, которую проводят в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, в ТГФ вначале с карбодиимидазолом и каталитическими количествами 4-(диметиламино)пиридина, на второй стадии нагревают с обратным холодильником вместе с гексаметилдисилазаном в течение 16-24 часов и на третьей стадии гидролизуют в воде с использованием ТГФ или воды с получением соединения формулы (XIII)
Figure 00000022
15. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000023
по пп. 10 и 11, который отличается тем, что соединение формулы (XIV) или формулы (XIVa)
Figure 00000024
вводят в реакцию путем добавления диметилсульфата с получением соединения формулы (XV) или (XVa)
Figure 00000025
и невыделенные метиловые сложные эфиры формулы (XV) или (XVa) восстанавливают с помощью 1.21 экв. REDAL (натрия бис(2-метоксиэтокси)алюминия дигидрида и 1.28 экв. N-метилпиперазина) с получением альдегида формулы (XVI) или (XVIa)
Figure 00000026
и альдегид (XVI) или (XVIa) вводят далее в реакцию без выделения с получением нитрила формулы (VI)
Figure 00000027
и соединение формулы (VI)
Figure 00000028
растворенное в изопропаноле (3-7-кратно), 5-10 мол. % пиперидина и 5-10 мол. % ледяной уксусной кислоты при 30°С, вводят в реакцию с соединением формулы (VII)
Figure 00000029
с получением соединения (VIIIa+b).
Figure 00000030
16. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000031
по пп. 11 и 12, который отличается тем, что соединение формулы (VI)
Figure 00000032
растворенное в изопропаноле (3-7-кратно), 5-10 мол. % пиперидина и 5-10 мол. % ледяной уксусной кислоты при 30°С, вводят в реакцию с соединением формулы (VII)
Figure 00000033
с получением соединения (VIIIa+b)
Figure 00000034
и что соединение формулы (X)
Figure 00000035
вводят в реакцию при перемешивании с 2.5-5 экв. триэтилортоацетата в диметилацетамиде при 100-120°С в течение 1.5-3 часов с получением соединения формулы (XI)
Figure 00000036
17. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000037
по пп. 12 и 13, который отличается тем, что соединение формулы (X)
Figure 00000038
вводят в реакцию при перемешивании с 2.5-5 экв. триэтилортоацетата в диметилацетамиде при 100-120°С в течение 1.5-3 часов с получением соединения формулы (XI)
Figure 00000039
и что соединение формулы (XI)
Figure 00000040
омыляют в смеси ТГФ/вода (2:1, 9-кратно) водным раствором гидроксида натрия с получением соединения формулы (XII)
Figure 00000041
18. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000042
по пп. 13 и 14, который отличается тем, что соединение формулы (XI)
Figure 00000043
омыляют в смеси ТГФ/вода (2:1, 9-кратно) водным раствором гидроксида натрия с получением соединения формулы (XII)
Figure 00000044
и что соединение формулы (XII)
Figure 00000045
вводят в реакцию, которую проводят в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, в ТГФ вначале с карбодиимидазолом и каталитическими количествами 4-(диметиламино)пиридина, на второй стадии нагревают с обратным холодильником вместе с гексаметилдисилазаном в течение 16-24 часов и на третьей стадии гидролизуют в воде с использованием ТГФ или воды с получением соединения формулы (XIII)
Figure 00000046
19. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000047
по пп. 10-12, который отличается тем, что соединение формулы (XIV) или формулы (XIVa)
Figure 00000048
вводят в реакцию путем добавления диметилсульфата с получением соединения формулы (XV) или (XVa)
Figure 00000049
и невыделенные метиловые сложные эфиры формулы (XV) или (XVa) восстанавливают с помощью 1.21 экв. REDAL (натрия бис(2-метоксиэтокси)алюминия дигидрида) и 1.28 экв. N-метилпиперазина с получением альдегида формулы (XVI) или (XVIa)
Figure 00000050
и альдегид (XVI) или (XVIa) вводят далее в реакцию без выделения с получением нитрила формулы (VI)
Figure 00000051
и соединение формулы (VI)
Figure 00000052
растворенное в изопропаноле (3-7-кратно), 5-10 мол. % пиперидина и 5-10 мол. % ледяной уксусной кислоты при 30°С, вводят в реакцию с соединением формулы (VII)
Figure 00000053
с получением соединения (VIIIa+b)
Figure 00000054
и что соединение формулы (X)
Figure 00000055
вводят в реакцию при перемешивании с 2.5-5 экв. триэтилортоацетата в диметилацетамиде при 100-120°С в течение 1.5-3 часов с получением соединения формулы (XI)
Figure 00000056
20. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000057
по пп. 11-13, который отличается тем, что соединение формулы (VI)
Figure 00000058
растворенное в изопропаноле (3-7-кратно), 5-10 мол. % пиперидина и 5-10 мол. % ледяной уксусной кислоты при 30°С, вводят в реакцию с соединением формулы (VII)
Figure 00000059
с получением соединения (VIIIa+b)
Figure 00000060
и что соединение формулы (X)
Figure 00000061
вводят в реакцию при перемешивании с 2.5-5 экв. триэтилортоацетата в диметилацетамиде при 100-120°С в течение 1.5-3 часов с получением соединения формулы (XI)
Figure 00000062
и что соединение формулы (XI)
Figure 00000063
омыляют в смеси ТГФ/вода (2:1, 9-кратно) водным раствором гидроксида натрия с получением соединения формулы (XII)
Figure 00000064
21. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000065
по пп. 12-14, который отличается тем, что соединение формулы (X)
Figure 00000066
вводят в реакцию при перемешивании с 2.5-5 экв. триэтилортоацетата в диметилацетамиде при 100-120°С в течение 1.5-3 часов с получением соединения формулы (XI)
Figure 00000067
и что соединение формулы (XI)
Figure 00000068
омыляют в смеси ТГФ/вода (2:1, 9-кратно) водным раствором гидроксида натрия с получением соединения формулы (XII)
Figure 00000069
и что соединение формулы (XII)
Figure 00000070
вводят в реакцию, которую проводят в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, в ТГФ вначале с карбодиимидазолом и каталитическими количествами 4-(диметиламино)пиридина, на второй стадии нагревают с обратным холодильником вместе с гексаметилдисилазаном в течение 16-24 часов, и на третьей стадии гидролизуют в воде с использованием ТГФ или воды с получением соединения формулы (XIII)
Figure 00000071
22. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000072
по пп. 10-13, который отличается тем, что соединение формулы (XIV) или формулы (XIVa)
Figure 00000073
вводят в реакцию путем добавления диметилсульфата с получением соединения формулы (XV) или (XVa)
Figure 00000074
и невыделенные метиловые сложные эфиры формулы (XV) или (XVa) восстанавливают с помощью 1.21 экв. REDAL (натрия бис(2-метоксиэтокси)алюминия дигидрида) и 1.28 экв. N-метилпиперазина с получением альдегида формулы (XVI) или (XVIa)
Figure 00000075
и альдегид (XVI) или (XVIa) вводят далее в реакцию без выделения с получением нитрила формулы (VI)
Figure 00000076
и соединение формулы (VI)
Figure 00000077
растворенное в изопропаноле (3-7-кратно), 5-10 мол. % пиперидина и 5-10 мол. % ледяной уксусной кислоты при 30°С, вводят в реакцию с соединением формулы (VII)
Figure 00000078
с получением соединения (VIIIa+b)
Figure 00000079
и что соединение формулы (X)
Figure 00000080
вводят в реакцию при перемешивании с 2.5-5 экв. триэтилортоацетата в диметилацетамиде при 100-120°С в течение 1.5-3 часов с получением соединения формулы (XI)
Figure 00000081
и что соединение формулы (XI)
Figure 00000082
омыляют в смеси ТГФ/вода (2:1, 9-кратно) водным раствором гидроксида натрия с получением соединения формулы (XII)
Figure 00000083
23. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000084
по пп. 11-14, который отличается тем, что соединение формулы (VI)
Figure 00000085
растворенное в изопропаноле (3-7-кратно), 5-10 мол. % пиперидина и 5-10 мол. % ледяной уксусной кислоты при 30°С, вводят в реакцию с соединением формулы (VII)
Figure 00000086
с получением соединения (VIIIa+b)
Figure 00000087
и что соединение формулы (X)
Figure 00000088
вводят в реакцию при перемешивании с 2.5-5 экв. триэтилортоацетата в диметилацетамиде при 100-120°С в течение 1.5-3 часов с получением соединения формулы (XI)
Figure 00000089
и что соединение формулы (XI)
Figure 00000090
омыляют в смеси ТГФ/вода (2:1, 9-кратно) водным раствором гидроксида натрия с получением соединения формулы (XII)
Figure 00000091
и что соединение формулы (XII)
Figure 00000092
вводят в реакцию, которую проводят в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, в ТГФ вначале с карбодиимидазолом и каталитическими количествами 4-(диметиламино)пиридина, на второй стадии нагревают с обратным холодильником вместе с гексаметилдисилазаном в течение 16-24 часов, и на третьей стадии гидролизуют в воде с использованием ТГФ или воды с получением соединения формулы (XIII)
Figure 00000093
24. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000094
по пп. 10-14, который отличается тем, что соединение формулы (XIV) или формулы (XIVa)
Figure 00000095
вводят в реакцию путем добавления диметилсульфата с получением соединения формулы (XV) или (XVa)
Figure 00000096
и невыделенные метиловые сложные эфиры формулы (XV) или (XVa) восстанавливают с помощью 1.21 экв. REDAL (натрия бис(2-метоксиэтокси)алюминия дигидрида) и 1.28 экв. N-метилпиперазина с получением альдегида формулы (XVI) или (XVIa)
Figure 00000097
и альдегид (XVI) или (XVIa) вводят далее в реакцию без выделения с получением нитрила формулы (VI)
Figure 00000098
и соединение формулы (VI)
Figure 00000099
растворенное в изопропаноле (3-7-кратно), 5-10 мол. % пиперидина и 5-10 мол. % ледяной уксусной кислоты при 30°С, вводят далее в реакцию с соединением формулы (VII)
Figure 00000100
с получением соединения (VIIIa+b)
Figure 00000101
и что соединение формулы (X)
Figure 00000102
вводят в реакцию при перемешивании с 2.5-5 экв. триэтилортоацетата в диметилацетамиде при 100-120°С в течение 1.5-3 часов с получением соединения формулы (XI)
Figure 00000103
и что соединение формулы (XI)
Figure 00000104
омыляют в смеси ТГФ/вода (2:1, 9-кратно) водным раствором гидроксида натрия с получением соединения формулы (XII)
Figure 00000105
и что соединение формулы (XII)
Figure 00000106
вводят в реакцию, которую проводят в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, в ТГФ вначале с карбодиимидазолом и каталитическими количествами 4-(диметиламино)пиридина, на второй стадии нагревают с обратным холодильником вместе с гексаметилдисилазаном в течение 16-24 часов, и на третьей стадии гидролизуют в воде с использованием ТГФ или воды с получением соединения формулы (XIII)
Figure 00000107
RU2017106602A 2014-08-01 2015-07-29 Способ получения (4s)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида и его очистки для применения в качестве фармацевтического активного ингредиента RU2729998C9 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14179544.3 2014-08-01
EP1.14179544.3 2014-08-01
EP14179544 2014-08-01
PCT/EP2015/067340 WO2016016287A1 (de) 2014-08-01 2015-07-29 Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff

Publications (4)

Publication Number Publication Date
RU2017106602A true RU2017106602A (ru) 2018-09-05
RU2017106602A3 RU2017106602A3 (ru) 2019-02-21
RU2729998C2 RU2729998C2 (ru) 2020-08-13
RU2729998C9 RU2729998C9 (ru) 2020-10-20

Family

ID=51260727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017106602A RU2729998C9 (ru) 2014-08-01 2015-07-29 Способ получения (4s)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида и его очистки для применения в качестве фармацевтического активного ингредиента

Country Status (31)

Country Link
US (4) USRE49575E1 (ru)
EP (2) EP3660015A1 (ru)
JP (1) JP6818674B2 (ru)
KR (2) KR20230066477A (ru)
CN (4) CN116655630A (ru)
AR (1) AR101403A1 (ru)
AU (1) AU2015295376C1 (ru)
BR (1) BR112017001678B1 (ru)
CA (2) CA2956529A1 (ru)
CL (1) CL2017000263A1 (ru)
CO (1) CO2017000886A2 (ru)
DK (1) DK3174875T3 (ru)
ES (1) ES2828704T3 (ru)
HR (1) HRP20201800T1 (ru)
HU (1) HUE051350T2 (ru)
IL (1) IL250239B (ru)
JO (1) JO3648B1 (ru)
LT (1) LT3174875T (ru)
MX (1) MX369467B (ru)
MY (1) MY198066A (ru)
PE (1) PE20170141A1 (ru)
PL (1) PL3174875T3 (ru)
PT (1) PT3174875T (ru)
RS (1) RS60921B1 (ru)
RU (1) RU2729998C9 (ru)
SG (1) SG11201700785UA (ru)
SI (1) SI3174875T1 (ru)
TW (1) TWI684593B (ru)
UA (1) UA122773C2 (ru)
UY (1) UY36251A (ru)
WO (1) WO2016016287A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116655630A (zh) * 2014-08-01 2023-08-29 拜耳医药股份有限公司 一种化合物的制备方法及其纯化以用作活性药物成分
KR102669559B1 (ko) * 2015-08-21 2024-05-28 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법 및 활성 제약 성분으로서 사용하기 위한 그의 정제
EP3560922A1 (de) 2018-04-24 2019-10-30 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid durch racemat-spaltung mittels diastereomerer weinsäureester
CN113474332A (zh) 2019-03-05 2021-10-01 拜耳公司 使用中间体化合物2-氯-5-甲基-4-吡啶胺从2-氯-5-甲基-4-硝基-吡啶-1-氧化物开始合成4-氨基-5-甲基-1h-吡啶-2(1h)-酮（用于合成mr拮抗剂非奈利酮的中间体化合物）的方法
PE20220251A1 (es) 2019-03-05 2022-02-16 Bayer Ag Procedimiento para la preparacion de 4-amino-5-metilpiridona
CA3158166A1 (en) * 2019-10-17 2021-04-22 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of 2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate by resolution of racemates by means of diastereomeric tartaric acid esters
KR20220084102A (ko) * 2019-10-17 2022-06-21 바이엘 악티엔게젤샤프트 (4s)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법
AU2020365351A1 (en) * 2019-10-17 2022-05-12 Bayer Aktiengesellschaft Photochemical process for producing (4R,4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamide
EP4045499A1 (de) * 2019-10-17 2022-08-24 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-hydroxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylat durch racemat-spaltung mittels diastereomerer weinsäureester
CN115916197A (zh) 2020-04-22 2023-04-04 拜耳公司 用于治疗和/或预防心血管和/或肾脏疾病的非奈利酮和sglt2抑制剂的组合
EP3900722A1 (en) 2020-04-22 2021-10-27 Bayer AG Combination of finerenone and pecavaptan for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
WO2021254896A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide enabled by a catalytic asymmetric hantzsch ester reduction
CN112237573B (zh) * 2020-10-29 2023-12-22 瑞阳制药股份有限公司 含finerenone的片剂及其制备方法
WO2022214206A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and pecavaptan for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
CN114149427A (zh) * 2021-12-18 2022-03-08 上海鼎雅药物化学科技有限公司 非奈利酮及其中间体的合成方法
CN115340539B (zh) 2022-01-19 2024-02-27 奥锐特药业股份有限公司 制备非奈利酮及其中间体的方法
CN115340540A (zh) * 2022-01-20 2022-11-15 奥锐特药业股份有限公司 制备非奈利酮及其中间体的方法
CN114524812A (zh) * 2022-03-18 2022-05-24 湖南凯铂生物药业有限公司 1,4-二氢-1,6-萘啶化合物的晶型制备以及合成方法
WO2023205164A1 (en) 2022-04-18 2023-10-26 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Processes for the preparation of finerenone
EP4286368A1 (de) 2022-05-31 2023-12-06 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 4-formyl-3-methoxybenzonitril
WO2024075139A1 (en) * 2022-10-06 2024-04-11 Maithri Drugs Private Limited A process for preparation of finerenone and intermediates thereof
WO2024110523A1 (en) * 2022-11-23 2024-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Treatment of chronic kidney disease in type i diabetes mellitus
WO2024126694A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Bayer Aktiengesellschaft Sequential one-pot synthesis for preparing 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide
WO2024147053A1 (en) * 2023-01-03 2024-07-11 Optimus Drugs Pvt Ltd Improved process for the preparation of finerenone

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL75987A (en) * 1984-08-25 1991-07-18 Goedecke Ag Tri-and tetrasubstituted-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4895860A (en) * 1989-04-21 1990-01-23 American Home Products Corporation Novel substituted 3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as anthihyperglycemic agents
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
GB9914825D0 (en) 1999-06-24 1999-08-25 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
JP2008516978A (ja) * 2004-10-15 2008-05-22 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 肥満症の処置のためのビフェニル−４−イル−カルボニルアミノ酸誘導体の製造および使用
MX2007006695A (es) * 2004-12-03 2007-08-14 Schering Corp Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1.
AU2006201739A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Synthesis and antiprotozoal activity of dicationic 3,5-diphenylisoxazoles
JP2009501199A (ja) 2005-07-12 2009-01-15 グラクソ グループ リミテッド Ｇｐｒ３８アゴニストとしてのピペラジンヘテロアリール誘導体
DE102006026583A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Aryl-substituierte hetero-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102007009494A1 (de) * 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
CN102020587A (zh) 2010-11-25 2011-04-20 大连凯飞精细化工有限公司 2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法
CN116655630A (zh) * 2014-08-01 2023-08-29 拜耳医药股份有限公司 一种化合物的制备方法及其纯化以用作活性药物成分

Also Published As

Publication number Publication date
MX369467B (es) 2019-11-08
US20170217957A1 (en) 2017-08-03
EP3174875B1 (de) 2020-08-19
LT3174875T (lt) 2020-11-25
CA3146285A1 (en) 2016-02-04
UA122773C2 (uk) 2021-01-06
JP2017522357A (ja) 2017-08-10
RU2729998C2 (ru) 2020-08-13
USRE49860E1 (en) 2024-03-05
PE20170141A1 (es) 2017-04-02
CN116655627A (zh) 2023-08-29
IL250239B (en) 2019-09-26
CA3146285C (en) 2024-01-02
CN106795155B (zh) 2023-06-16
JO3648B1 (ar) 2020-08-27
SI3174875T1 (sl) 2020-12-31
US10399977B2 (en) 2019-09-03
WO2016016287A1 (de) 2016-02-04
EP3660015A1 (de) 2020-06-03
NZ728558A (en) 2023-08-25
KR102527893B1 (ko) 2023-05-02
EP3174875A1 (de) 2017-06-07
US20190127369A1 (en) 2019-05-02
DK3174875T3 (da) 2020-11-16
SG11201700785UA (en) 2017-02-27
AR101403A1 (es) 2016-12-14
AU2015295376C1 (en) 2020-07-16
MX2017001507A (es) 2017-05-23
CN116655630A (zh) 2023-08-29
TW201619155A (zh) 2016-06-01
TWI684593B (zh) 2020-02-11
AU2015295376B2 (en) 2019-10-03
USRE49575E1 (en) 2023-07-11
HUE051350T2 (hu) 2021-03-01
CO2017000886A2 (es) 2017-05-10
IL250239A0 (en) 2017-03-30
UY36251A (es) 2016-01-29
CA2956529A1 (en) 2016-02-04
RU2729998C9 (ru) 2020-10-20
RU2017106602A3 (ru) 2019-02-21
HRP20201800T1 (hr) 2020-12-25
US10059707B2 (en) 2018-08-28
BR112017001678B1 (pt) 2024-01-16
CL2017000263A1 (es) 2017-09-29
KR20170040278A (ko) 2017-04-12
KR20230066477A (ko) 2023-05-15
JP6818674B2 (ja) 2021-01-20
MY198066A (en) 2023-07-31
CN106795155A (zh) 2017-05-31
PT3174875T (pt) 2020-11-05
ES2828704T3 (es) 2021-05-27
PL3174875T3 (pl) 2021-01-25
RS60921B1 (sr) 2020-11-30
BR112017001678A2 (pt) 2018-07-17
CN116655629A (zh) 2023-08-29
AU2015295376A1 (en) 2017-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017106602A (ru) Способ получения (4s)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1-4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида и его очистки для применения в качестве фармацевтического активного ингредиента
JP2017522357A5 (ru)
DK2538785T3 (en) Methods for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds
RU2397976C2 (ru) Производные бензамидов и гетероаренов
JP2016510323A5 (ru)
CN114394983A (zh) 多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的合成
JP2015524447A (ja) Ｎ−置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジノン類化合物、その製造方法及びその使用
CN103265442A (zh) 一类新型截短侧耳素衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途
CN104159884B (zh) 通过使用水或多种酸作为添加剂的新型麦克尔加成反应制备化合物的方法
WO2016038560A1 (en) Process for the preparation of enzalutamide
WO2017081702A2 (en) A process for preparation of enzalutamide
CA2673219C (en) O-substituted-dibenzyl urea-derivatives as trpv1 receptor antagonists
JP6040079B2 (ja) アミド誘導体の製造方法
CN103450092A (zh) 一类甲硝唑-磺胺衍生物的合成及制备方法
TWI614256B (zh) 合成四氫異喹啉噁唑烷的方法
JP2010229097A (ja) 新規オキサゾリジン誘導体及び新規オキサゾリジン誘導体塩、並びに該オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とした光学活性化合物の製造方法
JP2009215239A (ja) オセルタミビル及びその類縁化合物の製造方法
JP6477187B2 (ja) ２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルの製造方法
JP5009736B2 (ja) 環状アミノエーテルを用いたマンニッヒ反応
WO2012157504A1 (ja) β－ラクタム化合物およびその製造方法
CN101525310A (zh) 1-苯甲酰基-3-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)硫脲的合成方法
RU2012154338A (ru) Производные 6-метил-4-фенил-5-(фенил или циклоалкил)-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-она в качестве противотуберкулезных средств
CN104177273B (zh) 一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法
KR101613065B1 (ko) 다이하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법
RU2602501C1 (ru) Способ получения производных 3-фурилпропан-1-онов

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: CORRECTION TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL 23-2020 FOR INID CODE(S) D N

TH4A Reissue of patent specification
TH4A Reissue of patent specification
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: CORRECTION TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL 23-2020 FOR INID CODE(S) (54)