CZ2007752A3 - Nový zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu) - Google Patents
Nový zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2007752A3 CZ2007752A3 CZ20070752A CZ2007752A CZ2007752A3 CZ 2007752 A3 CZ2007752 A3 CZ 2007752A3 CZ 20070752 A CZ20070752 A CZ 20070752A CZ 2007752 A CZ2007752 A CZ 2007752A CZ 2007752 A3 CZ2007752 A3 CZ 2007752A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- process according
- dimethyl
- chlorophenyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- UAWXGRJVZSAUSZ-UHFFFAOYSA-N licofelone Chemical compound OC(=O)CC=1N2CC(C)(C)CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 UAWXGRJVZSAUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims abstract description 10
- 239000012028 Fenton's reagent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N ethyl iodoacetate Chemical compound CCOC(=O)CI MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetonitrile Chemical compound ICC#N VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JXTGICXCHWMCPM-UHFFFAOYSA-N (methylsulfinyl)benzene Chemical compound CS(=O)C1=CC=CC=C1 JXTGICXCHWMCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- LOWMYOWHQMKBTM-UHFFFAOYSA-N 1-butylsulfinylbutane Chemical compound CCCCS(=O)CCCC LOWMYOWHQMKBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldodecane Chemical group CCCCCCCCCCCCS(C)=O CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- XJOFYNWBVZSJJZ-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-iodoacetate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CI XJOFYNWBVZSJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- YDGMIJCIBXSCQR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodoacetate Chemical compound COC(=O)CI YDGMIJCIBXSCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYPDJIDQEZDFLS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-iodoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CI QYPDJIDQEZDFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RPWLGSCXSKWSCD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-1,3-dihydropyrrolizine Chemical compound C=1N2CC(C)(C)CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 RPWLGSCXSKWSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- YIVKGIKVVHPLJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]acetate Chemical compound C=12CC(C)(C)CN2C(CC(=O)OCC)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 YIVKGIKVVHPLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229950003488 licofelone Drugs 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- MGZTXXNFBIUONY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;iron(2+);sulfuric acid Chemical compound [Fe+2].OO.OS(O)(=O)=O MGZTXXNFBIUONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 alkyl iodoacetates Chemical class 0.000 description 3
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 3
- UEDCSKBXUAXVSU-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-[2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]acetate Chemical compound C=12CC(C)(C)CN2C(CC(=O)OCCCCCC)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 UEDCSKBXUAXVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- FDQRREBNNGDVEW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(4-chlorophenyl)-6,6-dimethyl-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]acetate Chemical compound C=12CC(C)(C)CN2C(CC(=O)OC)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 FDQRREBNNGDVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2CC=CN21 ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N ethanol;methylsulfinylmethane Chemical compound CCO.CS(C)=O LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)acetate Chemical compound NC1=CN=C2C(CC(=O)OCC)CCC2=C1 IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical class OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny vzorce I, pri nemž se 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin vzorce II alkyluje jodderivátem vzorce VII, kde A je bud kyanoskupina CN nebo esterová skupina COOR, kde R je (ne)rozvetvená C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylskupina, za použití Fentonova cinidla v prítomnosti sulfoxidu vzorce R.sup.1.n.-SO-R.sup.2.n., kde R.sup.1.n. je C.sub.1.n.-C.sub.12.n. (ne)rozvetvená alkylskupina, R.sup.2.n. je bud C.sub.1.n.-C.sub.12.n. (ne)rozvetvená alkylskupina, arylskupina, arylskupina nebo substituovaná arylskupina, nebo kde R.sup.1.n., R.sup.2.n. je (CH.sub.2.n.).sub.m.n.X(CH.sub.2.n.).sub.n.n., kde X = CH.sub.2.n., O, S, NR.sup.3.n., m = 1-3, n = 1-3 a R.sup.3.n. je bud C.sub.1.n.-C.sub.12.n. (ne)rozvetvená alkylskupina, arylskupina nebo substituovaná arylskupina, pricemž se reakce provádí v prostredí použitého sulfoxidu, nebo v jeho smesi s vhodnými rozpouštedly za teploty 0 .degree.C až 80 .degree.C, s výhodou pri teplotách v rozmezí 10 až 40 .degree.C, a takto vzniklý ester vzorce IV nebo nitril vzorce VIII se hydrolyzuje na požadovaný produkt vzorce I bud prímo, nebo v prípade nitrilu pres amid vzorce IX.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3dihydro-1 í/-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny vzorce I.
(I)
Licofelon (I) byl vyvinut firmou Merckle jako protizánětlivé léčivo použitelné i jako antiarthritikum.
Dosavadní stav techniky
Většina popsaných metod získání licofelonu (I) využívá jako klíčového meziproduktu 6-(4chlorfenyl)-2.2-dimethyl-7-fcnyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizinu (II), který lze získat několika postupy popsanými jak v příslušných patentech (US 5260451, US 7078535, WO 98/17666), tak ve vědecké literatuře (J. Org. Chem. 1997, 62, 7900; Tetrahedron 1999, 55, 5145).
Způsobem popsaným v patentech US 5260451 a US 7078535 se pyrrolizinový meziprodukt (II) reakcí s oxalyl chloridem v prostředí THF převede na látku (III), která je následnou Wolff-Kishnerovou redukcí hydrazinem v alkalickém prostředí zredukována. Za použitých reakčních podmínek zároveň dojde k transformaci chloridu kyseliny na volnou karboxylovou
| «« | ·♦ | |||||
| • | • | • | • | |||
| * | • | • · | • | • | • | |
| • · | • | • · | • | • | β | |
| ·« | • · | • · * |
kyselinu I (licofelon). Nevýhodou výše uvedeného postupuje nutnost redukce oxoskupiny Wolff-Kishnerovou reakcí, která probíhá za drsných podmínek a používá toxický hydrazin.
V základním patentu US 5260451 a v následující publikaci (J. Med. Chem. 1994,37,18941897) je popsána reakce 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizinu (II) s ethyl diazoacetátem za přítomnosti kovové mědi vedoucí k ethylesteru (IV), který je v dalším stupni alkalicky zmýdelněn na žádaný produkt (I) (licofelon). Nevýhodou výše uvedeného postupuje použití ethyl diazoacetátu, jehož využití v průmyslovém měřítku není možné.
Novější postup (WO 98/17666; J. Org. Chem. 1997,62,7900; Tetrahedron 1999, 55, 5145) nevyužívající jako intermediátu 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lHpyiTolizinu (II) je založen na Suzukiho cross-couplingu triflátu (V) s 4-chlorfenylboronovou kyselinou. Takto vzniklý meziprodukt (VI) je převeden na příslušný tosylhydrazon, který poté redukcí kyanoborohydridem sodným poskytne ester (IVa). Nevýhodou tohoto postupuje obtížná získatelnost látky (V), která zřejmě nebude na rozdíl od 6-(4-chlorfenyI)-2,2dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-177-pyrrolizinu (II) komerčně dostupná.
Fentonovo činidlo je roztokem peroxidu vodíku a síranu železnatého; v tomto roztoku dochází k oxidaci Fe2+ na Fe3+ za vzniku hydroxylového aniontu OH a hydroxylového radikálu OH'. Kation Fe3+je pak zpětně redukován na Fe2+, peroxidový radikál OOH a proton H+. Vysoké ·*···* *** ·· ·*· • ♦ · >* * · · · · ··· ♦ ··«·» ♦ · · · ♦ · · · · ·« • · · · 4 · ♦ ··· β ·· ·· ··· *4 ·* « reaktivity tohoto činidla se dá využít například k rozkladu organických látek, včetně chlorovaných sloučenin jako je trichlorethylen nebo tetrachlorethylen, například v odpadních vodách.
(1) Fe2+ + H2O2 -> Fe3+ + OH· + OH (2) Fe3+ + H2O2 -> Fe2+ + OOH· + H+
Torssell a kolektiv prokázal, že v přítomnosti dimethylsulfoxidu Fentonovo činidlo generuje methylový radikál, který za je vhodných podmínek schopný methylovat reaktivní substráty jako jsou chinony, nitroaromatické sloučeniny, thiofeny, furany, pyridiny a chinoliny (Ada Chem. Scand. 1969,23, 522; Ada Chem. Scand. 1970,24,3590; Tdrahedron 1970,26, 2759; Ada Chem. Scand. 1971,25,2183; Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1972, 77,242).
(3) OH + Me-S(O)-Me -> + MeSO2H
Minisci a kolektiv (J. Org. Chem. 1989,54,5224) a Bacciochi a kolektiv (J. Org. Chem. 1992,57,6817; Tetrahedron Letí. 1993,34,3799; Tetrahedron Letí. 1993,34,5015) zjistili, že pokud se při reakci Fentonova typu za přítomnosti dimethylsulfoxidu přidá vhodný jodderivát, dochází k tvorbě příslušného radikálu, který za přítomnosti reaktivních derivátů pyrrolu, indolu, thiofenu, nebo furanu alkyluje tyto reaktivní substráty.
(4) Me’ + R-I—► R- + Mel
Jako jodderiváty lze použít u velice reaktivních substrátů i estery kyseliny jodoctové, popřípadě jodacetonitril. V případě použití těchto vysoce reaktivních substrátů jako je například pyrrol a jeho jednodušší deriváty bylo použito vysokého přebytku tohoto substrátu (15-20ti násobek).
Po neúspěšných pokusech o alkylaci 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dÍmethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-177pyrrolizinu (II) s použitím ethyl bromacetátu a ethyl jodacetátu za použití různých baží (NaH, BuLi, LDA) a Lewisových kyselin (BF3.Et2O, MgBr2, AICI3) jsme se zaměřili na různé typy radikálových reakcí. Pokusy o radikálové alkylace využívající ethyl jodacetát v přítomnosti AIBN a tributylcínhydridu, tris(trimethylsilyl)silanu nebo 77-ethylpiperidin hypofosfitu nevedly k žádanému produktu (IVa).
· ·*«
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že použití Fentonova činidla v přítomnosti dimethylsulfoxidu a ethyl jodacetátu poskytuje dobré výtěžky požadovaného produktu (IVa). Rozšířili jsme tedy naší studii na použití dalších alkyl jodacetátů o methyl, terc-butyl a hexylester a o použití jodacetonitrilu. I když nejlepší výsledky byly dosaženy s použitím dimethylsulfoxidu, reakce se ukázala použitelná i s dalšími sulfoxidy (dibutylsulfoxid, tetrahydrothiofenoxid, methyldodecylsulfoxid, thioanisol-S-oxid), přičemž se ukázalo, že je možné reakci buď provádět v příslušném sulfoxidu jako reakčním mediu, nebo použít jeho směsi s vhodnými rozpouštědly (acetonitril, dimethylformamid, ethanol). Dále se ukázalo, že i když reakci nelze provádět s příslušnými chlor a bromderiváty, lze nejprve tyto deriváty převést reakcí s alkalickými jodidy ve vhodném rozpouštědle na odpovídající jodidy a ty bez isolace použít pro reakci s Fentonovým činidlem za přítomnosti vhodného sulfoxidu.
Předmětem vynálezu je nový způsob výroby 2«(6'(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3dihydro-177-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu), založený na homolytické substituci 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizinu alkyl jodacetátem nebo jodacetonitrilem a následné hydrolýze příslušného esteru nebo nitrilu na licofelon. Celý tento vynález je založen na překvapivém zjištění, že ačkoli 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl2,3-dihydro-17í-pyrrolizin (II) nelze přímo alkylovat do polohy 5 estery ani nitrily halogenoctových kyselin za použití nukleofílních, elektrofilních, ani běžných radikálových podmínek, za použití homolytických podmínek využívajících elektrofilních C-centered radikálů generovaných za podmínek reakce Fentonova-typu lze látku (II) alkylovat pomocí jodderivátů (VII) obsahujících elektron-přitahující substituenty A, kde A je COOR nebo CN, za vzniku odpovídajících esterů (IV) nebo nitrilu (VIII), Tyto deriváty licofelonu lze dále hydrolyzovat na licofelon (I); estery (IV) hydrolýzou poskytují licofelon (I), nitril (VIII) lze na licofelon (I) hydrolyzovat přes amid (IX),
| 0000 • * • · | ·· r 0 | • ·· · • · | ·· • | •e | ••00 • 0 | |
| 0 • | • • | |||||
| • 0 0 | * | # 9 | • | • | • | 0 |
| • 0 | 00 | 000 | • 0 | *0 | 0 |
(IV), A=COOR (VHI), A=CN
NaOH, H2O (IX), A=CONH2
Podstata způsobu výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l //-pyrrolizin5-yl)octové kyseliny vzorce I
(') podle vynálezu spočívá v tom, že se 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-ltfpyrrolizin vzorce II
(II) alkyluje jodderivátem vzorce VII
ICH2A (VII), kde A je buď kyanoskupina CN nebo esterová skupina COOR, kde R je (ne)rozvětvená Cj-Ců alkylskupina, za použití Fentonova činidla v přítomnosti sulfoxidu vzorce R*-SO-R2, kde R je C1-C12 (ne)rozvětvená alkylskupina, R je buď Cj-C12 (ne)rozvětvená alkylskupina, arylskupina nebo substituovaná arylskupina, nebo kde R1, R2 je (CH2)mX(CH2)n, kde X =
·· ··· · • · • · • · • ·
CH2,0, S, NR3, m = 1’3, n = 1-3 a R3 je buď C1-C12 (ne)rozvětvená alkylskupina, arylskupina nebo substituovaná arylskupina, přičemž se reakce provádí v prostředí použitého sulfoxidu, nebo v jeho směsi s vhodnými rozpouštědly za teploty 0 °C až 80 °C, s výhodou při teplotách v rozmezí 10 až 40 °C, a takto vzniklý ester vzorce IV nebo nitril vzorce VIII se hydrolyzuje na požadovaný produkt vzorce I buď přímo, nebo v případě nitrilu přes amid vzorce IX.
Cl (IV), A=COOR (Vlil), A = CN (IX), a = conh2
Následuje podrobný popis vynálezu:
Při obvyklém provedení byl k roztoku výchozího 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3dihydro-lJZ-pyiTolizinu (II) v příslušném sulfoxidu nebo směsi sulfoxidu a vhodného rozpouštědla přidán za laboratorní teploty příslušný jodderivát a poté síran železnatý hemihydrát. Po důkladném promíchání byla směs ochlazena na výchozí teplotu (0-20 °C) a za stálého chlazení byl po kapkách přikapáván použitý peroxid vodíku. Po přidání byla reakce sledována TLC a po doreagování byla směs nalita na solanku za míchání. Takto vzniklá směs byla extrahována vhodným rozpouštědlem (ether, dichlormethan, ethyl acetát). Spojené extrakty pak byly postupně promyty roztokem báze (hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, octan sodný), roztokem k odstranění přebytku peroxidu vodíku (hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný, pyrosiřičitan sodný, thiosíran sodný, síran železnatý) a nakonec solankou. Odstranění přebytku peroxidu vodíku lze také provést přidáním vhodného činidla, např. hydrogensiřičitanu sodného, přímo do směsi získané nalitím reakční směsi do solanky. Po vysušení zpracovaného extraktu vhodným sušidlem (síran hořečnatý, síran sodný, molekulová síta) a po odpaření rozpouštědla se získá surový ester (IV) nebo nitril (VIII), který po krystalizaci poskytne čistou látku ve výtěžcích 60-80 %. V případě použití jiných ··· · ·· *· ···♦ sulfoxidů než dimethylsulfoxidu obvykle bylo nutné provést chromatografické čištění a dosažený výtěžek byl obvykle nižší.
Následnou hydrolýzu esterů (IV) lze provádět za různých podmínek, při obvyklém provedení byla používána alkalická hydrolýza vodným nebo vodně-alkoholickým roztokem hydroxidu sodného při teplotách od laboratorní teploty až po bod varu, přednostně při 20 až 100 °C. Podobná alkalická hydrolýza nitrilu (VIII) při teplotách například 50 až 100 °C poskytla ve vysokých výtěžcích příslušný amid (IX) a jeho následná hydrolýza pomocí kyseliny sírové pak dala licofelon (I).
Použité meziprodukty methyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lHpyrrolizin-5-yI)acetát, hexyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-177pyrrolizin-5-yl)acetát, 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro4J7-pyrrolizin-5yl)acetonitril a 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3 -dihydro-1 /Z-pyrrolizin-5yl)acetamid jsou v literatuře dosud nepopsané sloučeniny.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-di methyl-7-fcnyl-2,3-dihydro-1 Z/-pyrrolizin-5-yl)acetát (IV a)
K míchané směsi 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l#-pyrrolizinu (III) (1 g,
3,1 mmol), ethyl jodacetátu (0,8 g, 3,7 mmol), síranu železnatého heptahydrátu (0,2 g, 0,75 mmol) a dimethylsulfoxidu (20 ml) byl za chlazení ve studené vodní lázni přikapán po kapkách během 15 minut roztok 30% peroxidu vodíku (2,1 ml) a dimethylsulfoxidu (5 ml). Teplota reakční směsi vystoupila z počáteční teploty 10 °C na 20 °C. Reakční směs byla nalita do solanky (150 ml) a vzniklý roztok byl extrahován etherem (3x50 ml). Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem siřičitanu sodného (25 ml) a solankou (2 x 25 ml) a sušena síranem hořečnatým. Po
4444 *4 · Φ· ·· 444·
4 · ·· *· ·· 1 • * 4 »4 4 4 4 ·
4 4« ··· 4 · 4
4· ·* ··· ♦· ·· ♦ odpaření bylo získáno 1,4 g odparku, jehož krystalizací z ethanolu bylo získáno 0,9 g (71 %) krystalů o t.t. 77-79 °C. 'H-NMR spektrum (CDC13): 1,28 t, J=7,l, 2H (CH2); 1,29 s, 6H (2xCH3); 2,85 s, 2H (CH2); 3,51 s, 2H (CH2); 3,75 s, 2H (CH2); 4,18 q, J=7,l, 2H (CH2); 7,02-7,27 m, 9^.
Příklad 2
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVa)
K míchané směsi 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/f-pyrrolizinu (III) (1 g,
3,1 mmol), ethyl jodacetátu (0,8 g, 3,7 mmol), síranu železnatého heptahydrátu (0,2 g, 0,75 mmol), dimethylsulfoxidu (2 ml) a acetonitrilu (20 ml) byl za chlazení ve studené vodní lázni přikapán po kapkách během 15 minut roztok 30% peroxidu vodíku (2,1 ml) a dimethylsulfoxidu (2 ml). Teplota reakční směsi vystoupila z počáteční teploty 5 °C na 18 9C. Reakční směs byla nalita do solanky (150 ml) a vzniklý roztok byl extrahován etherem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem siřičitanu sodného (25 ml) a solankou (2 x 25 ml) a sušena síranem hořečnatým. Po odpaření bylo získáno 1,1 g odparku, jehož krystalizací z ethanolu bylo získáno 0,75 g (59 %) krystalů o t.t. 77-79 °C.
Příklad 3
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl- 7-fenyl-2,3-dihydro-1 í/-pyrrolizin-5-yl)acetát (IV a)
Postupem popsaným v příkladu 2 a následným chromatografickým dělením (Cyclograph, hexan-ethylacetát) při použití směsi dimethylsulfoxid-ethanol bylo získáno vedle 24 % výchozího 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lff-pyrrolizinu (III) také 38 % požadovaného produktu (IVa).
Příklad 4
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVa)
K míchané směsi 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizinu (III) (1 g,
3,1 mmol), ethyl jodacetátu (0,8 g, 3,7 mmol), síranu železnatého heptahydrátu (0,2 g, 0,75 mmol), dodecylmethylsulfoxidu (2 ml) a acetonitrilu (20 ml) byl za chlazení ve studené vodní lázni prikapán po kapkách během 15 minut roztok 30% peroxidu vodíku (2,1 ml) a dimethylsulfoxidu (2 ml). Směs byla míchána 15 minut za laboratorní teploty, byla ochlazena na teplotu 10 °C a byl za chlazení ve studené vodní lázni prikapán po kapkách během 15 minut roztok 30% peroxidu vodíku (1 ml) a dimethylsulfoxidu (1 ml) a směs byla míchána dalších 15 minut za laboratorní teploty. Reakční směs byla nalita do solanky (150 ml) a vzniklý roztok byl extrahován etherem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem siřičitanu sodného (25 ml) a solankou (2 x 25 ml) a sušena síranem horečnatým. Získaný odparek byl čištěn chromatografií na silikagelu v soustavě toluen/ethanol (95:5). Po krystalizaci podílů obsahujících žádaný produkt z ethanolu bylo získáno 0,45 g (35 %) požadované látky.
Příklad 5
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)~2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-177-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVa)
Postupem popsaným v příkladu 4, kdy byl jako sulfoxid použit fenylmethylsulfoxid (thioanisol-S-oxid), byl získán požadovaný produkt ve 24% výtěžku.
Příklad 6
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/7-pyrrolizin-5’yl)acetát (IVa)
Postupem popsaným v příkladu 4, kdy byl jako sulfoxid použit dibutylsulfoxid, byl získán požadovaný produkt ve 43% výtěžku.
Příklad 7
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2)2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizin-5-yI)acetát (IVa)
Postupem popsaným v příkladu 4, kdy byl jako sulfoxid použit tetrahydrothiofenoxid, byl získán požadovaný produkt ve 43% výtěžku.
Příklad 8
Ethyl 2-(6-(4-clilorl'enyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/7-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVa)
K roztoku 0,72 g (4.7 mmol) jodidu sodného v 10 ml acetonu bylo za míchání přidáno 0,72 g (4,7 mmol) ethyl bromacetátu, směs byla poté míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty. Následně byl pevný podíl odfiltrován a filtrát byl odpařen na rotační vakuové odparce. Odparek surového ethyl jodacetátu byl přidán ke směsi 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl2,3-dihydro-lH-pyrrolizinu (III) (1 g, 3,1 mmol), síranu železnatého heptahydrátu (0,2 g, 0,75 mmol) v dimethylsulfoxidu (24 ml). Směs byla ochlazena na teplotu 10 °C a byl za chlazení ve studené vodní lázni přikapán po kapkách během 20 minut 30% peroxid vodíku (2.2 ml) a směs byla míchána dalších 90 minut za laboratorní teploty. Reakční směs byla nalita do solanky (150 ml) a vzniklý roztok byl extrahován etherem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem siřičitanu sodného (25 ml) a solankou (2 x 25 ml) a sušena síranem hořečnatým. Získaný odparek byl překrystalován z ethanolu, získáno bylo 0,64 g (51 %) požadované látky.
Příklad 9
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVa)
K roztoku 0,72 g (4.7 mmol) jodidu sodného v 10 ml acetonitrilu bylo za míchání přidáno
0,72 g (4,7 mmol) ethyl bromacetátu, směs byla poté míchána po dobu 1 h za laboratorní »··· teploty. Následně byl pevný podíl odfiltrován a filtrát byl přidán ke směsi 6-(4-chlorfenyl)-
2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/f-pyrrolizinu (III) (1 g, 3.1 mmol) a síranu železnatého heptahydrátu (0,2 g, 0,75 mmol) v dimethylsulfoxidu (24 ml). Směs byla ochlazena na teplotu 10 °C a za chlazení ve studené vodní lázni byl přikapán po kapkách během 30 minut 30% peroxid vodíku (2,2 ml) a směs byla míchána dalších 90 minut za laboratorní teploty. Reakční směs byla nalita do solanky (200 ml) a vzniklý roztok byl extrahován etherem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem siřičitanu sodného (25 ml) a solankou (2 x 25 ml) a sušena síranem hořečnatým. Získaný odparek byl překrystalován z ethanolu, získáno bylo 0,70 g (55 %) požadované látky.
Příklad 10
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-17/-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVa)
K míchané směsi 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-líř-pyrrolizinu (ΠΙ) (1 g,
3,1 mmol), ethyl bromacetátu (0,8 g, 4,6 mmol), jodidu sodného (0,7 g, 4,6 mmol), síranu železnatého heptahydrátu (0,2 g, 0,75 mmol) a dimethylsulfoxidu (25 ml) byl za chlazení ve studené vodní lázni přikapán po kapkách během 20 minut roztok 30% peroxidu vodíku (2,1 ml) a dimethylsulfoxidu (5 ml). Teplota reakční směsi vystoupila z počáteční teploty 10 °C na 20 °C. Reakční směs byla nalita do solanky (200 ml) a vzniklý roztok byl extrahován etherem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem siřičitanu sodného (25 ml) a solankou (2 x 25 ml) a sušena síranem hořečnatým. Po odpaření bylo získáno 1,4 g odparku, jehož krystalizací z ethanolu bylo získáno 0,6 g (47 %) krystalů o t.t, 74-76 °C.
Přikladli
Methyl 2-(6-(4-chlorfcnyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-177-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVb)
Postupem popsaným v příkladu 1 za použití methyl jodacetátu byl získán požadovaný produkt (IVb) v 78 % výtěžku, t.t. 166-168 °C. *H-NMR spektrum (CDC13): l,29s, 6H (2xCH3); 2,84 s, 2H (CH2); 3,53s, 2H (CH2); 3,72s, 3H (CH3); 3,73s, 2H (CH2); 7,02-7,27m, 9HAr.
Příklad 12
Methyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVb)
K míchané směsi 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizinu (III) (1 g,
3,1 mmol), methyl bromacetátu (0,7 g, 4,6 mmol), jodidu sodného (0,7 g, 4,6 mmol), síranu Železnatého heptahydrátu (0,2 g, 0,75 mmol) a dimethylsulfoxidu (25 ml) byl za chlazení ve studené vodní lázni přikapán po kapkách během 20 minut roztok 30% peroxidu vodíku (2,1 ml) a dimethylsulfoxidu (5 ml). Teplota reakční směsi vystoupila z počáteční teploty 10 °C na 20 °C- Reakční směs byla nalita do solanky (200 ml) a vzniklý roztok byl extrahován etherem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem siřičitanu sodného (25 ml) a solankou (2 x 25 ml) a sušena síranem hořečnatým. Po odpaření bylo získáno 1,4 g odparku, jehož krystalizací z ethanolu bylo získáno 0,5 g (45 %) krystalů o t.t. 165-167 °C.
Příklad 13
Terc-Butyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lJ7-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVc)
Postupem popsaným v příkladu 1 za použití terc-butyl jodacetátu byl získán požadovaný produkt (IVc) v 78% výtěžku, t.t. 165-167 °C. ’Η-NMR spektrum (CDCI3); l,29s, 6H (2xCH3); 1,46s, 9H (t-Bu); 2,84s, 2H (CH2); 3,41 s, 2H (CH2); 3,75s, 2H (CH2); 7,03-7,26m, 9ΗΑγ.
·
Příklad 14
7erc-Butyl2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l£f-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVc)
Postupem popsaným v příkladu 9 za použití fórc-butyl bromacetátu byl získán požadovaný produkt (IVc) v 60% výtěžku, t.t. 166-168 °C.
Příklad 15
Hexyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVd)
Postupem popsaným v příkladu 1 za použití hexyl jodacetátu byl získán požadovaný produkt (IVd) v 73% výtěžku.
Příklad 16
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-127-pyrrolizin-5-yl)acetonitril (VIII)
Postupem popsaným v příkladu 1 za použití jodacetonitrilu byl získán požadovaný produkt (VIII) v 65% výtěžku, tt. 144-146 °C. ’Η-NMR spektrum (CDC13): 1,33s, 6H (2xCH3); 2,85s, 2H (CH2); 3,62s, 2H (CH2); 3,84s, 2H (CH2); 7,00-7,3 lm, 9Ηαγ·
Příklad 17
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-líf-pyrrolizin-5-yl)octová kyselina (I)
Směs esteru (IVa) (0,5 g, 1,2 mmol), ethanolu (3 ml) a 10 % NaOH (1 ml) byla míchána za mírného refluxu po dobu 30 min. Poté byla směs nalita do zředěné kyseliny chlorovodíkové
(10 ml) a extrahována etherem (3x5 ml). Spojené extrakty byly odpařeny k suchu a odparek byl překrystalován z ethanolu. Požadovaný produkt (I) byl získán v 64% výtěžku.T.t. 164-166 °C. ]H-NMR spektrum (CDCfi): 1,30s, 6H (2xCH3); 2,85s, 2H (CH2); 3,57s, 2H (CH2);
3,75s, 2H (CH2); 7,02-7,27m, 9Hap
Příklad 18
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/f-pyrrolizin-5-yl)octová kyselina (I)
Postupem popsaným v příkladu 17 za použití esteru (IVb) byl získán požadovaný produkt (I) v 71% výtěžku.
Příklad 19
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-17/-pynOlizin-5-yl)octová kyselina (I)
Směs esteru (IVc) (0,5 g, 1.2 mmol), ethanolu (5 ml) a 50 % NaOH (1 ml) byla míchána za mírného refluxu po dobu 8 h. Poté byla směs nalita do zředěné kyseliny chlorovodíkové (25 ml) a extrahována etherem (3x5 ml). Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, odpařeny k suchu a odparek byl překrystalován z ethanolu. Požadovaný produkt (I) byl získán v 60% výtěžku.
Příklad 20
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/f-pyrrolizin-5-yI)acetamid (IX)
Směs nitrilu (VIII) (0.5 g, 1.4 mmol), ethanolu (50 ml) a 2N NaOH (5 ml) byla míchána za mírného refluxu po dobu 2 h. Poté byla směs nalita do vody (500 ml), okyselena koncentrovanou kaselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahována etherem (3x50 ml). Spojené extrakty byly odpařeny k suchu a odparek byl překrystalován z ethanolu. Požadovaný produkt (IX) byl získán v 48% výtěžku. T.t. 230-232 °C., ’Η-NMR spektrum (CDCfi):
• ·to • ·· • ·· ·· ·· ·· ···· to·
l,29s, 6H (2xCH3); 2,85s, 2H (CH2); 3,49s, 2H (CHj); 3,71 s, 2H (CH2); 5,64 brd, >61,5 Hz,
2H (CONH2); 7,02-7,28m, 9Ηαγ·
Příklad 21
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro- l//-pyrrolizin-5-yl)octová kyselina (I)
K roztoku amidu (IX) (0,2 g, 0,52 mmol) v methanolu (20 ml) zahřátému k mírnému refluxu bylo přidáno 0,2 ml kyseliny sírové a směs byla refluxována po dobu 4 h. Následně byl k reakční směsi přidán 40% vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) a směs byla dále refluxována po dobu 4 h. Poté byla reakční směs nalita do zředěné kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a extrahována etherem (3x10 ml). Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, odpařeny k suchu a odparek byl překrystalován z ethanolu. Požadovaný produkt (I) byl získán v 50% výtěžku.
Claims (24)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Způsob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-17/-pyrrolizin-5yl)octové kyseliny vzorce I vyznačující se tím, že se 6-(4-chlorfcnyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-177pyrrolizin vzorce II alkyluje jodderivátem vzorce VIIICH2A (VII), kde A je buď kyanoskupina CN nebo esterová skupina COOR, kde R je (ne)rozvětvená C|-C6 alkylskupina, za použití Fentonova činidla v přítomnosti sulfoxidu vzorce R’-SO-R2, kde R1 je C1-C12 (ne)rozvětvená alkylskupina, R2 je buď C1-C12 (ne)rozvětvená alkylskupina, arylskupina nebo substituovaná arylskupina, nebo kde R1, R2 je (CHjJmXÍCHz),,, kde X = CH2,0, S, NR3, m = 1-3, n = 1-3 a R3 je buď C1-C12 (ne)rozvětvená alkylskupina, arylskupina nebo substituovaná arylskupina, přičemž se reakce provádí v prostředí použitého sulfoxidu, nebo v jeho směsi s vhodnými rozpouštědly za teploty 0 °C až 80 °C, s výhodou při teplotách v rozmezí
Ml· ·· • ·♦ *· ···· • • • • •4 « • · · • • · • · · • · · • « · • · · · • * • « • » · • · · ·· ··· ·♦ · 10 až 40 °C, a takto vzniklý ester vzorce IV nebo nitril vzorce VIII se hydrolyzuje na požadovaný produkt vzorce I buď přímo, nebo v případě nitrilu přes amid vzorce IX, (IV), A = COOR (Vlil), A = CN (IX), a = conh2 - 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se k alkylaci jako jodderivát vzorce VII použije ethyl jodacetát,
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se k alkylaci jako jodderivát vzorce VII použije methyl jodacetát.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se k alkylaci jako jodderivát vzorce VII použije terc-butyl jodacetát.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se k alkylaci jako jodderivát vzorce VII použije hexyl jodacetát.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se k alkylaci jako jodderivát vzorce VII použije jodacetonitril.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije jodderivát vzorce ICH2A (VII), získaný z odpovídajícího chlorderivátu C1CH2A nebo bromderivátu BrCH2A, kde A má význam stejný jako v nároku 1, reakcí s vhodným anorganickým, amonným nebo kvartemím amoniovým jodidem ve vhodném rozpouštědle ze skupiny dialkylketonů vzorce R4-CO-R5, kde R4 a R2 jsou rozvětvené nebo nerozvětvené alkylskupiny C1-C5, nebo ze skupiny polárních aprotických rozpouštědel zahrnujících acetonitril, dimethylformamid nebo dimethysulfoxid, a následná reakce se provede bez isolace vzniklého jodderi vátu.·ΦΦ· • · · • · ·4 · · • 4 ·
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako jodid použije jodid sodný a jako rozpouštědlo se použije aceton.
- 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako jodid použije jodid sodný ajako rozpouštědlo se použije acetonitril.
- 10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako jodid použije jodid sodný ajako rozpouštědlo se použije dimethylsulfoxid.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použitý sulfoxid použije i jako reakčni medium.
- 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako reakčni medium použije roztok použitého sulfoxidu ve směsi s vhodným polárním aprotickým rozpouštědlem jako je acetonitril nebo dimethylformamid nebo jejich směsi s vhodným chlorovaným rozpouštědlem, jako je dichlormethan.
- 13. Způsob podle nároků 1,7,11 a 12, vyznačující se tím, že se jako sulfoxidová složka použije dimethylsulfoxid.
- 14. Způsob podle nároků 1, 7,11 a 12 vyznačující se tím, že se jako sulfoxidová složka použije dibutylsulfoxid.
- 15. Způsob podle nároků 1, 7,11 a 12 vyznačující se tím, že se jako sulfoxidová složka použije tetrahydrothiofenoxid.
- 16. Způsob podle nároků 1,7,11 a 12 vyznačující se tím, že se jako sulfoxidová složka použije methyldodecylsulfoxid.
- 17. Způsob podle nároků 1,7,11 a 12 vyznačující se tím, že se jako sulfoxidová složka použije methylfenylsulfoxid (thioanisoloxid).
- 18. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se alkylace sloučeniny vzorce Π provádí radikálově při teplotách v rozmezí 10 až 40 °C.
- 19. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrolýza esteru vzorce IV provádí roztokem alkalického hydroxidu při teplotách v rozmezí 20 °C až 100 °C.
- 20. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrolýza nitrilu vzorce IV provádí roztokem alkalického hydroxidu při teplotách v rozmezí 50 °C až 100 °C a takto vzniklý amid vzorce IX se dále převede na licofelon vzorce I.
- 21. Methyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro- lH-pyrrolizin-5yl)acetát.
- 22. Hexyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fcnyl-2,3-dihydro-lř/-pyrrolizin-5-yl)acctát.
- 23.2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lř/-pyrrolizin-5-yl)acetonitril.
- 24.2-(6-(4-Chlorfěnyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizin-5-yl)acctamid.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070752A CZ2007752A3 (cs) | 2007-10-30 | 2007-10-30 | Nový zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu) |
| PCT/CZ2008/000116 WO2009056077A2 (en) | 2007-10-30 | 2008-09-29 | A new method of manufacturing 2-(6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-lh-pyrrolizine-5-yl)acetic acid (licofelone) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070752A CZ2007752A3 (cs) | 2007-10-30 | 2007-10-30 | Nový zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007752A3 true CZ2007752A3 (cs) | 2009-05-13 |
Family
ID=40504371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070752A CZ2007752A3 (cs) | 2007-10-30 | 2007-10-30 | Nový zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu) |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2007752A3 (cs) |
| WO (1) | WO2009056077A2 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103172634B (zh) * | 2011-12-21 | 2015-09-30 | 天津药物研究院 | 6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制备方法 |
| US10206904B2 (en) | 2015-07-17 | 2019-02-19 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Licofelone derivatives and methods of use |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260451A (en) * | 1989-05-11 | 1993-11-09 | Merckle Gmbh | Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions |
| EP1232158B1 (de) * | 1999-11-23 | 2004-02-25 | Merckle Gmbh | Antiinflammatorische oxo- und hydroxyderivate von pyrrolizinen und deren anwendung in der pharmazie |
| DE10141285A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-27 | Merckle Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phnyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure |
-
2007
- 2007-10-30 CZ CZ20070752A patent/CZ2007752A3/cs unknown
-
2008
- 2008-09-29 WO PCT/CZ2008/000116 patent/WO2009056077A2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009056077A3 (en) | 2009-06-18 |
| WO2009056077A2 (en) | 2009-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2017128896A1 (zh) | Fxr激动剂及其制备方法和应用 | |
| CN109071470B (zh) | Fxr激动剂及其制备方法和应用 | |
| JP2015520189A (ja) | ある種の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール類の製造方法 | |
| JP2002521370A (ja) | フタラジン誘導体ホスホジエステラーゼ４阻害剤 | |
| JP2025026926A (ja) | 特定の殺線虫性スルホンアミドを調製するためのプロセス及び中間体 | |
| JP2008510745A (ja) | ビフェニルアミン類の製造方法 | |
| Bergman et al. | Alkylation with oxalic esters. Scope and mechanism | |
| CZ2007752A3 (cs) | Nový zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu) | |
| CN112390725B (zh) | 一种酰胺类化合物的制备方法 | |
| JP2003231633A (ja) | 医薬組成物 | |
| DK143133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzofuranalkansyreforbindelser | |
| EP0000301B1 (fr) | Procédé de préparation de thiéno(2,3-c) et thiéno(3,2-c) pyridines | |
| JP3999131B2 (ja) | ３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、及びその製造方法 | |
| JPH0231075B2 (cs) | ||
| JP2002512222A (ja) | ４−ヒドロキシインドール、インダゾール、及び、カルバゾール化合物の製造方法 | |
| JPH07215952A (ja) | カテコール誘導体 | |
| TWI389912B (zh) | 用於製備ｎ－〔５－（３－二甲胺基－丙烯醯基）－２－氟苯基〕－ｎ－甲基－乙醯胺之方法 | |
| JP4336913B2 (ja) | アミド誘導体の製造方法 | |
| JPS6241510B2 (cs) | ||
| JPS6136284A (ja) | チアゾリジン誘導体およびその製造方法 | |
| US7601847B2 (en) | Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols | |
| US4683306A (en) | Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-substituted-2H-1,2-thiazine-carboxylic acid 1,1-dioxide derivatives | |
| JP3864763B2 (ja) | ３−ハロ−２−ヒドラゾノ−１−ヒドロキシイミノプロパン誘導体及びその製造法 | |
| CN109651334B (zh) | 取代的哌啶二酮衍生物的制备方法 | |
| JP3523874B2 (ja) | 中間体としてのキノロン二硫化物 |