CZ2007752A3 - Nový zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu) - Google Patents

Nový zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu) Download PDF

Info

Publication number
CZ2007752A3
CZ2007752A3 CZ20070752A CZ2007752A CZ2007752A3 CZ 2007752 A3 CZ2007752 A3 CZ 2007752A3 CZ 20070752 A CZ20070752 A CZ 20070752A CZ 2007752 A CZ2007752 A CZ 2007752A CZ 2007752 A3 CZ2007752 A3 CZ 2007752A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
dimethyl
sulfoxide
chlorophenyl
dihydro
Prior art date
Application number
CZ20070752A
Other languages
English (en)
Inventor
Rádl@Stanislav
Klecán@Ondrej
Original Assignee
Zentiva, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A. S. filed Critical Zentiva, A. S.
Priority to CZ20070752A priority Critical patent/CZ2007752A3/cs
Priority to PCT/CZ2008/000116 priority patent/WO2009056077A2/en
Publication of CZ2007752A3 publication Critical patent/CZ2007752A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny vzorce I, pri nemž se 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin vzorce II alkyluje jodderivátem vzorce VII, kde A je bud kyanoskupina CN nebo esterová skupina COOR, kde R je (ne)rozvetvená C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylskupina, za použití Fentonova cinidla v prítomnosti sulfoxidu vzorce R.sup.1.n.-SO-R.sup.2.n., kde R.sup.1.n. je C.sub.1.n.-C.sub.12.n. (ne)rozvetvená alkylskupina, R.sup.2.n. je bud C.sub.1.n.-C.sub.12.n. (ne)rozvetvená alkylskupina, arylskupina, arylskupina nebo substituovaná arylskupina, nebo kde R.sup.1.n., R.sup.2.n. je (CH.sub.2.n.).sub.m.n.X(CH.sub.2.n.).sub.n.n., kde X = CH.sub.2.n., O, S, NR.sup.3.n., m = 1-3, n = 1-3 a R.sup.3.n. je bud C.sub.1.n.-C.sub.12.n. (ne)rozvetvená alkylskupina, arylskupina nebo substituovaná arylskupina, pricemž se reakce provádí v prostredí použitého sulfoxidu, nebo v jeho smesi s vhodnými rozpouštedly za teploty 0 .degree.C až 80 .degree.C, s výhodou pri teplotách v rozmezí 10 až 40 .degree.C, a takto vzniklý ester vzorce IV nebo nitril vzorce VIII se hydrolyzuje na požadovaný produkt vzorce I bud prímo, nebo v prípade nitrilu pres amid vzorce IX.

Description

Nový způsob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5yl)octové kyseliny (licofelonu)
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3dihydro-l/7-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny vzorce I.
(I)
Licofelon (I) byl vyvinut firmou Merckle jako protizánětlivé léčivo použitelné i jako antiarthri tikům.
Dosavadní stav techniky
Většina popsaných metod získání licofelonu (I) využívá jako klíčového meziproduktu 6-(4chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fcnyl-2,3-dihydro-17/-pyrrolizinu (II), který lze získat několika postupy popsanými jak v příslušných patentech (US 5260451, US 7078535, WO 98/17666), tak ve vědecké literatuře {J. Org. Chem. 1997, 62, 7900; Tetrahedron 1999, 55, 5145).
1. KOH
2. HCI hydrazin hydrát
Způsobem popsaným v patentech US 5260451 a US 7078535 se pyrrolizinový meziprodukt (II) reakcí s oxalyl chloridem v prostředí THF převede na látku (III), která je následnou Wolff-Kishnerovou redukcí hydrazinem v alkalickém prostředí zredukována. Za použitých reakčních podmínek zároveň dojde k transformaci chloridu kyseliny na volnou karboxylovou kyselinu I (licofelon). Nevýhodou výše uvedeného postupuje nutnost redukce oxoskupiny Wolff-Kishnerovou reakcí, která probíhá za drsných podmínek a používá toxický hydrazin.
V základním patentu US 5260451 a v následující publikaci (J. Med. Chem. 1994,37, 18941897) je popsána reakce 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-177-pyrrolizinu (II) s ethyl diazoacetátem za přítomnosti kovové mědi vedoucí k ethylesteru (IV), který je v dalším stupni alkalicky zmýdelněn na žádaný produkt (I) (licofelon). Nevýhodou výše uvedeného postupuje použití ethyl diazoacetátu, jehož využití v průmyslovém měřítku není možné.
Novější postup (WO 98/17666; J. Org. Chem. 1997, 62, 7900; Tetrahedron 1999, 55, 5145) nevyužívaj ící j ako intermediátu 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7- fenyl-2,3 -dihydro-1Hpyrrolizinu (II) je založen na Suzukiho cross-couplingu triflátu (V) s 4-chlorfenylboronovou kyselinou. Takto vzniklý meziprodukt (VI) je převeden na příslušný tosylhydrazon, který poté redukcí kyanoborohydridem sodným poskytne ester (IVa). Nevýhodou tohoto postupuje obtížná získatelnost látky (V), která zřejmě nebude na rozdíl od 6-(4-chlorfenyl)-2,2dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizinu (II) komerčně dostupná.
Fentonovo činidlo je roztokem peroxidu vodíku a síranu železnatého; v tomto roztoku dochází k oxidaci Fe2+ na Fe3+ za vzniku hydroxylového aniontu OH“ a hydroxylového radikálu OH*. Kation Fe3+je pak zpětně redukován na Fe2+, peroxidový radikál OOH‘ a proton H+. Vysoké reaktivity tohoto činidla se dá využít například k rozkladu organických látek, včetně chlorovaných sloučenin jako je trichlorethylen nebo tetrachlorethylen, například v odpadních vodách.
(1) Fe2+ + H2O2 -> Fe3+ + OH· + OH (2) Fe3+ + H2O2 — Fe2+ + OOH· + H+
Torssell a kolektiv prokázal, že v přítomnosti dimethylsulfoxidu Fentonovo činidlo generuje methylový radikál, který za je vhodných podmínek schopný methylovat reaktivní substráty jako jsou chinony, nitroaromatické sloučeniny, thiofeny, furany, pyridiny a chinoliny (Ada Chem. Scand. 1969, 23, 522; Ada Chem. Scand. 1970, 24, 3590; Tetrahedron 1970, 26, 2759; Ada Chem. Scand. 1971, 25, 2183; Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1972, 11, 242).
(3) OH + Me-S(O)-Me -*· Me' + MeSO2H
Minisci a kolektiv (J. Org. Chem. 1989, 54, 5224) a Bacciochi a kolektiv (J. Org. Chem. 1992, 57, 6817; Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3799; Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5015) zjistili, že pokud se při reakci Fentonova typu za přítomnosti dimethylsulfoxidu přidá vhodný jodderivát, dochází k tvorbě příslušného radikálu, který za přítomnosti reaktivních derivátů pyrrolu, indolu, thiofenu, nebo furanu alkyluje tyto reaktivní substráty.
(4) Me‘ + R-I—* R‘ + Mel
Jako jodderiváty lze použít u velice reaktivních substrátů i estery kyseliny jodoctové, popřípadě jodacetonitril. V případě použití těchto vysoce reaktivních substrátů jako je například pyrrol a jeho jednodušší deriváty bylo použito vysokého přebytku tohoto substrátu (15-20ti násobek).
Po neúspěšných pokusech o alkylaci 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethy 1-7-feny 1-2,3-dihydro-lHpyrrolizinu (II) s použitím ethyl bromacetátu a ethyl jodacetátu za použití různých bázi (NaH, BuLi, LDA) a Lewisových kyselin (BF3.Et2O, MgBr2, AICI3) jsme se zaměřili na různé typy radikálových reakcí. Pokusy o radikálové alkylace využívající ethyl jodacetát v přítomnosti AIBN a tributylcínhydridu, tris(trimethylsilyl)silanu nebo A-ethylpiperidin hypofosfitu nevedly k žádanému produktu (IVa).
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že použití Fentonova činidla v přítomnosti dimethylsulfoxidu a ethyl jodacetátu poskytuje dobré výtěžky požadovaného produktu (IVa). Rozšířili jsme tedy naší studii na použití dalších alkyl jodacetátů o methyl, terc-butyl a hexylester a o použití jodacetonitrilu. I když nej lepší výsledky byly dosaženy s použitím dimethylsulfoxidu, reakce se ukázala použitelná i s dalšími sulfoxidy (dibutylsulfoxid, tetrahydrothiofenoxid, methyldodecylsulfoxid, thioanisol-S-oxid), přičemž se ukázalo, že je možné reakci buď provádět v příslušném sulfoxidu jako reakčním mediu, nebo použít jeho směsi s vhodnými rozpouštědly (acetonitril, dimethylformamid, ethanol). Dále se ukázalo, že i když reakci nelze provádět s příslušnými chlor a bromderiváty, lze nejprve tyto deriváty převést reakcí s alkalickými jodidy ve vhodném rozpouštědle na odpovídající jodidy a ty bez isolace použít pro reakci s Fentonovým činidlem za přítomnosti vhodného sulfoxidu.
Předmětem vynálezu je nový způsob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3dihydro-1 J7-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu), založený na homolytické substituci 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizinu alkyl jodacetátem nebo jodacetonitrilem a následné hydrolýze příslušného esteru nebo nitrilu na licofelon. Celý tento vynález je založen na překvapivém zjištění, že ačkoli 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl2,3-dihydro-177-pyrrolizin (II) nelze přímo alkylovat do polohy 5 estery ani nitrily halogenoctových kyselin za použití nukleofílních, elektrofílních, ani běžných radikálových podmínek, za použití homolytických podmínek využívajících elektrofílních C-centered radikálů generovaných za podmínek reakce Fentonova-typu lze látku (II) alkylovat pomocí jodderivátů (VII) obsahujících elektron-přitahující substituenty A, kde A je COOR nebo CN, za vzniku odpovídajících esterů (IV) nebo nitrilu (VIII), Tyto deriváty licofelonu lze dále hydrolyzovat na licofelon (I); estery (IV) hydrolýzou poskytují licofelon (I), nitril (VIII) lze na licofelon (I) hydrolyzovat přes amid (IX).
(IV), A=COOR (Vlil), A = CN
NaOH, H2O (DC), A=CONH2
Podstata způsobu výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin5-yl)octové kyseliny vzorce I
podle vynálezu spočívá v tom, že se 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lHpyrrolizin vzorce II
alkyluje jodderivátem vzorce VII
ICH2A (VII), kde A je buď kyanoskupina CN nebo esterová skupina COOR, kde R je (ne)rozvětvená Ci-Cé alkylskupina, za použití Fentonova Činidla v přítomnosti sulfoxidu vzorce R’-SO-R2, i 2 kde R jeCi-C12 (ne)rozvětvená alkylskupina, R je buď Ci-Ci2 (ne)rozvětvená alkylskupina, arylskupina nebo substituovaná arylskupina, nebo kde R1, R2 je (CH2)mX(CH2)n, kde X =
CH2, O, S, NR3, m = 1-3, n = 1-3 a R3 je buď C1-C12 (ne)rozvětvená alkylskupina, arylskupina nebo substituovaná arylskupina, přičemž se reakce provádí v prostředí použitého sulfoxidu, nebo v jeho směsi s vhodnými rozpouštědly za teploty 0 °C až 80 °C, s výhodou při teplotách v rozmezí 10 až 40 °C, a takto vzniklý ester vzorce IV nebo nitril vzorce VIII se hydrolyzuje na požadovaný produkt vzorce I buď přímo, nebo v případě nitrilu přes amid vzorce IX.
(IV), A=COOR (Vlil), A = CN (IX), A=CONH2
Následuje podrobný popis vynálezu:
Při obvyklém provedení byl k roztoku výchozího 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3dihydro-lZí-pyrrolizinu (II) v příslušném sulfoxidu nebo směsi sulfoxidu a vhodného rozpouštědla přidán za laboratorní teploty příslušný jodderivát a poté síran železnatý hemihydrát. Po důkladném promíchání byla směs ochlazena na výchozí teplotu (0-20 °C) a za stálého chlazení byl po kapkách přikapáván použitý peroxid vodíku. Po přidání byla reakce sledována TLC a po doreagování byla směs nalita na solanku za míchání. Takto vzniklá směs byla extrahována vhodným rozpouštědlem (ether, dichlormethan, ethyl acetát). Spojené extrakty pak byly postupně promyty roztokem báze (hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, octan sodný), roztokem k odstranění přebytku peroxidu vodíku (hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný, pyrosiřičitan sodný, thio síran sodný, síran železnatý) a nakonec solankou. Odstranění přebytku peroxidu vodíku lze také provést přidáním vhodného činidla, např. hydrogensiřičitanu sodného, přímo do směsi získané nalitím reakční směsi do solanky. Po vysušení zpracovaného extraktu vhodným sušidlem (síran hořečnatý, síran sodný, molekulová síta) a po odpaření rozpouštědla se získá surový ester (IV) nebo nitril (VIII), který po krystalizaci poskytne čistou látku ve výtěžcích 60-80 %. V případě použití jiných sulfoxidů než dimethylsulfoxidu obvykle bylo nutné provést chromatografícké čištění a dosažený výtěžek byl obvykle nižší.
Následnou hydrolýzu esterů (IV) lze provádět za různých podmínek, při obvyklém provedení byla používána alkalická hydrolýza vodným nebo vodně-alkoholickým roztokem hydroxidu sodného při teplotách od laboratorní teploty až po bod varu, přednostně při 20 až 100 °C.
Podobná alkalická hydrolýza nitrilu (VIII) při teplotách například 50 až 100 °C poskytla ve vysokých výtěžcích příslušný amid (IX) a jeho následná hydrolýza pomocí kyseliny sírové pak dala licofelon (I).
Použité meziprodukty methyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-17/pyrrolizin-5-yl)acetát, hexyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/7pyrrolizin-5-yl)acetát, 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-177-pyrrolizin-5yl)acetonitril a 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5yl)acetamid jsou v literatuře dosud nepopsané sloučeniny.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVa)
K míchané směsi 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizinu (III) (1 g, 3,1 mmol), ethyl jodacetátu (0,8 g, 3,7 mmol), síranu železnatého heptahydrátu (0,2 g, 0,75 mmol) a dimethylsulfoxidu (20 ml) byl za chlazení ve studené vodní lázni přikapán po kapkách během 15 minut roztok 30% peroxidu vodíku (2,1 ml) a dimethylsulfoxidu (5 ml).
Teplota reakční směsi vystoupila z počáteční teploty 10 °C na 20 °C. Reakční směs byla nalita do solanky (150 ml) a vzniklý roztok byl extrahován etherem (3x50 ml). Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem siřičitanu sodného (25 ml) a solankou (2 x 25 ml) a sušena síranem hořečnatým. Po odpaření bylo získáno 1,4 g odparku, jehož krystalizací z ethanolu bylo získáno 0,9 g (71 %) krystalů o t.t. 77-79 °C. ’H-NMR spektrum (CDC13): 1,28 t, J=7,l, 2H (CH2); 1,29 s, 6H (2xCH3); 2,85 s, 2H (CH2); 3,51 s, 2H (CH2); 3,75 s, 2H (CH2); 4,18 q, /=7,1, 2H (CH2); 7,02-7,27 m, 911^.
Příklad 2
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/7-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVa)
K míchané směsi 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/f-pyrrolizinu (III) (1 g, 3,1 mmol), ethyl jodacetátu (0,8 g, 3,7 mmol), síranu železnatého heptahydrátu (0,2 g, 0,75 mmol), dimethylsulfoxidu (2 ml) a acetonitrilu (20 ml) byl za chlazení ve studené vodní lázni přikapán po kapkách během 15 minut roztok 30% peroxidu vodíku (2,1 ml) a dimethylsulfoxidu (2 ml). Teplota reakční směsi vystoupila z počáteční teploty 5 °C na 18 9C. Reakční směs byla nalita do solanky (150 ml) a vzniklý roztok byl extrahován etherem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem siřičitanu sodného (25 ml) a solankou (2 x 25 ml) a sušena síranem hořečnatým. Po odpaření bylo získáno 1,1 g odparku, jehož krystalizací z ethanolu bylo získáno 0,75 g (59 %) krystalů o t.t. 77-79 °C.
Příklad 3
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVa)
Postupem popsaným v příkladu 2 a následným chromatografickým dělením (Cyclograph, hexan-ethylacetát) při použití směsi dimethylsulfoxid-ethanol bylo získáno vedle 24 % výchozího 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizinu (III) také 38 % požadovaného produktu (IVa).
Příklad 4
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-177-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVa)
K míchané směsi 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/7-pyrrolizinu (III) (1 g, 3,1 mmol), ethyl jodacetátu (0,8 g, 3,7 mmol), síranu železnatého heptahydrátu (0,2 g, 0,75 mmol), dodecylmethylsulfoxidu (2 ml) a acetonitrilu (20 ml) byl za chlazení ve studené vodní lázni přikapán po kapkách během 15 minut roztok 30% peroxidu vodíku (2,1 ml) a dimethylsulfoxidu (2 ml). Směs byla míchána 15 minut za laboratorní teploty, byla ochlazena na teplotu 10 °C a byl za chlazení ve studené vodní lázni přikapán po kapkách během 15 minut roztok 30% peroxidu vodíku (1 ml) a dimethylsulfoxidu (1 ml) a směs byla míchána dalších 15 minut za laboratorní teploty. Reakční směs byla nalita do solanky (150 ml) a vzniklý roztok byl extrahován etherem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem siřičitanu sodného (25 ml) a solankou (2 x 25 ml) a sušena síranem hořečnatým. Získaný odparek byl čištěn chromatografií na silikagelu v soustavě toluen/ethanol (95:5). Po krystalizaci podílů obsahujících žádaný produkt z ethanolu bylo získáno 0,45 g (35 %) požadované látky.
Příklad 5
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVa)
Postupem popsaným v příkladu 4, kdy byl jako sulfoxid použit fenylmethylsulfoxid (thioanisol-S-oxid), byl získán požadovaný produkt ve 24% výtěžku.
Příklad 6
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVa)
Postupem popsaným v příkladu 4, kdy byl jako sulfoxid použit dibutylsulfoxid, byl získán požadovaný produkt ve 43% výtěžku.
Příklad 7
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1 //-pyrrolizin-5 -yl)acetát (IV a)
Postupem popsaným v příkladu 4, kdy byl jako sulfoxid použit tetrahydrothiofenoxid, byl získán požadovaný produkt ve 43% výtěžku.
Příklad 8
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro- lH-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVa)
K roztoku 0,72 g (4.7 mmol) jodidu sodného v 10 ml acetonu bylo za míchání přidáno 0,72 g (4,7 mmol) ethyl bromacetátu, směs byla poté míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty. Následně byl pevný podíl odfiltrován a filtrát byl odpařen na rotační vakuové odparce.
Odparek surového ethyl jodacetátu byl přidán ke směsi 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl2,3-dihydro-l//-pyrrolizinu (III) (1 g, 3,1 mmol), síranu železnatého heptahydrátu (0,2 g, 0,75 mmol) v dimethylsulfbxidu (24 ml). Směs byla ochlazena na teplotu 10 °C a byl za chlazení ve studené vodní lázni přikapán po kapkách během 20 minut 30% peroxid vodíku (2.2 ml) a směs byla míchána dalších 90 minut za laboratorní teploty. Reakční směs byla nalita do solanky (150 ml) a vzniklý roztok byl extrahován etherem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem siřičitanu sodného (25 ml) a solankou (2 x 25 ml) a sušena síranem hořečnatým. Získaný odparek byl překrystalován z ethanolu, získáno bylo 0,64 g (51 %) požadované látky.
Příklad 9
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro- l//-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVa)
K roztoku 0,72 g (4.7 mmol) jodidu sodného v 10 ml acetonitrilu bylo za míchání přidáno 0J2 g (4,7 mmol) ethyl bromacetátu, směs byla poté míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty. Následně byl pevný podíl odfiltrován a filtrát byl přidán ke směsi 6-(4-chlorfenyl)2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-líf-pyrrolizinu (III) (1 g, 3.1 mmol) a síranu železnatého heptahydrátu (0,2 g, 0,75 mmol) v dimethylsulfoxidu (24 ml). Směs byla ochlazena na teplotu 10 °C a za chlazení ve studené vodní lázni byl přikapán po kapkách během 30 minut 30% peroxid vodíku (2,2 ml) a směs byla míchána dalších 90 minut za laboratorní teploty. Reakční směs byla nalita do solanky (200 ml) a vzniklý roztok byl extrahován etherem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem siřičitanu sodného (25 ml) a solankou (2 x 25 ml) a sušena síranem hořečnatým. Získaný odparek byl překrystalován z ethanolu, získáno bylo 0,70 g (55 %) požadované látky.
Příklad 10
Ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-17/-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVa)
K míchané směsi 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-17/-pyrrolizinu (HI) (1 g, 3,1 mmol), ethyl bromacetátu (0,8 g, 4,6 mmol), jodidu sodného (0,7 g, 4,6 mmol), síranu železnatého heptahydrátu (0,2 g, 0,75 mmol) a dimethylsulfoxidu (25 ml) byl za chlazení ve studené vodní lázni přikapán po kapkách během 20 minut roztok 30% peroxidu vodíku (2,1 ml) a dimethylsulfoxidu (5 ml). Teplota reakční směsi vystoupila z počáteční teploty 10 °C na 20 °C. Reakční směs byla nalita do solanky (200 ml) a vzniklý roztok byl extrahován etherem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem siřičitanu sodného (25 ml) a solankou (2 x 25 ml) a sušena síranem hořečnatým. Po odpaření bylo získáno 1,4 g odparku, jehož krystalizací z ethanolu bylo získáno 0,6 g (47 %) krystalů o t.t. 74-76 °C.
Příklad 11
Methyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-177-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVb)
Postupem popsaným v příkladu 1 za použití methyl jodacetátu byl získán požadovaný produkt (IVb) v 78 % výtěžku, t.t. 166-168 °C. 'H-NMR spektrum (CDClj): 1,29s, 6H (2xCH3); 2,84 s, 2H (CH2); 3,53s, 2H (CH2); 3,72s, 3H (CH3); 3,73s, 2H (CH2); 7,02-7,27m, 9Ηλτ·
Příklad 12
Methyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro- 17/-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVb)
K míchané směsi 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lZ/-pyrrolizinu (III) (1 g, 3,1 mmol), methyl bromacetátu (0,7 g, 4,6 mmol), jodidu sodného (0,7 g, 4,6 mmol), síranu železnatého heptahydrátu (0,2 g, 0,75 mmol) a dimethylsulfoxidu (25 ml) byl za chlazení ve studené vodní lázni přikapán po kapkách během 20 minut roztok 30% peroxidu vodíku (2,1 ml) a dimethylsulfoxidu (5 ml). Teplota reakční směsi vystoupila z počáteční teploty 10 °C na 20 °C. Reakční směs byla nalita do solanky (200 ml) a vzniklý roztok byl extrahován etherem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem siřičitanu sodného (25 ml) a solankou (2 x 25 ml) a sušena síranem hořečnatým. Po odpaření bylo získáno 1,4 g odparku, jehož krystalizací z ethanolu bylo získáno 0,5 g (45 %) krystalů o t.t. 165-167 °C.
Příklad 13
Terc-Butyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyb2,3-di hydro-177-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVc)
Postupem popsaným v příkladu 1 za použití íerc-butyl jodacetátu byl získán požadovaný produkt (IVc) v 78% výtěžku, t.t. 165-167 °C. ’H-NMR spektrum (CDCh): 1,29s, 6H (2xCH3); l,46s, 9H (t-Bu); 2,84s, 2H (CH2); 3,41 s, 2H (CH2); 3,75s, 2H (CH2); 7,03-7,26m, 9HAr.
Příklad 14
Terc-Butyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-17f-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVc)
Postupem popsaným v příkladu 9 za použití terc-butyl bromacetátu byl získán požadovaný produkt (IVc) v 60% výtěžku, t.t. 166-168 °C.
Příklad 15
Hexyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizin-5-yl)acetát (IVd)
Postupem popsaným v příkladu 1 za použití hexyl jodacetátu byl získán požadovaný produkt (IVd) v 73% výtěžku.
Příklad 16
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizin-5-yl)acetonitril (VIII)
Postupem popsaným v příkladu 1 za použití jodacetonitrilu byl získán požadovaný produkt (VIII) v 65% výtěžku, t.t. 144-146 °C. ’H-NMR spektrum (CDC13): 1,33s, 6H (2xCH3); 2,85s, 2H (CH2); 3,62s, 2H (CH2); 3,84s, 2H (CH2); 7,00-7,3 lm, 9ΗαγPříklad 17
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizin-5-yl)octová kyselina (I)
Směs esteru (IVa) (0,5 g, 1,2 mmol), ethanolu (3 ml) a 10 % NaOH (1 ml) byla míchána za mírného refluxu po dobu 30 min. Poté byla směs nalita do zředěné kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a extrahována etherem (3x5 ml). Spojené extrakty byly odpařeny k suchu a odparek byl překrystalován z ethanolu. Požadovaný produkt (I) byl získán v 64% výtěžku.T.t. 164-166 °C. 'H-NMR spektrum (CDC13): 1,30s, 6H (2xCH3); 2,85s, 2H (CH2); 3,57s, 2H (CH2);
3,75s, 2H (CH2); 7,02-7,27m, 9Ηαγ·
Příklad 18
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1 //-pyrrolizin-5-yl)octová kyselina (I)
Postupem popsaným v příkladu 17 za použití esteru (IVb) byl získán požadovaný produkt (I) v 71% výtěžku.
Příklad 19
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-17/-pyrrolizin-5-yl)octová kyselina (I)
Směs esteru (IVc) ( 0,5 g, 1.2 mmol), ethanolu (5 ml) a 50 % NaOH (1 ml) byla míchána za mírného refluxu po dobu 8 h. Poté byla směs nalita do zředěné kyseliny chlorovodíkové (25 ml) a extrahována etherem (3x5 ml). Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořeěnatým, odpařeny k suchu a odparek byl překrystalován z ethanolu. Požadovaný produkt (I) byl získán v 60% výtěžku.
Příklad 20
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/7-pyrrolizin-5-yl)acetamid (IX)
Směs nitrilu (VIII) ( 0.5 g, 1.4 mmol), ethanolu (50 ml) a 2N NaOH (5 ml) byla míchána za mírného refluxu po dobu 2 h. Poté byla směs nalita do vody (500 ml), okyselena koncentrovanou kaselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahována etherem (3x50 ml).
Spojené extrakty byly odpařeny k suchu a odparek byl překrystalován z ethanolu. Požadovaný produkt (IX) byl získán v 48% výtěžku. T.t. 230-232 °C., ’H-NMR spektrum (CDCI3):
1,29s, 6H (2xCH3); 2,85s, 2H (CH2); 3,49s, 2H (CH2); 3,71s, 2H (CH2); 5,64 brd, /=61,5 Hz, 2H (CONH2); 7,02-7,28m, 9Ηαγ·
Příklad 21
2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro- l//-pyrrolizin-5-yl)octová kyselina (I)
K roztoku amidu (IX) (0,2 g, 0,52 mmol) v methanolu (20 ml) zahřátému k mírnému refluxu bylo přidáno 0,2 ml kyseliny sírové a směs byla refluxována po dobu 4 h. Následně byl k reakční směsi přidán 40% vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) a směs byla dále refluxována po dobu 4 h. Poté byla reakční směs nalita do zředěné kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a extrahována etherem (3x10 ml). Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, odpařeny k suchu a odparek byl překrystalován z ethanolu. Požadovaný produkt (I) byl získán v 50% výtěžku.

Claims (24)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. (1) vyznačující se tím, že se 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lHpyrrolizin vzorce II
    alkyluje jodderivátem vzorce VII
    ICH2A (VII), kde A je buď kyanoskupina CN nebo esterová skupina COOR, kde R je (ne)rozvětvená Cj-Có alkylskupina, za použití Fentonova činidla v přítomnosti sulfoxidu vzorce R’-SO-R2, kde R1 je C]-Ci2 (ne)rozvětvená alkylskupina, R2 je buď C1-C12 (ne)rozvětvená alkylskupina, arylskupina nebo substituovaná arylskupina, nebo kde R1, R2 je (CH2)rT1X(CH2)n, kde X = CH2, O, S, NR3, m = 1-3, n = 1-3 a R3 je buď Ci-C12 (ne)rozvětvená alkylskupina, arylskupina nebo substituovaná arylskupina, přičemž se reakce provádí v prostředí použitého sulfoxidu, nebo v jeho směsi s vhodnými rozpouštědly za teploty 0 °C až 80 °C, s výhodou při teplotách v rozmezí
    1. Způsob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro- 177-pyrrolizin-5yl)octové kyseliny vzorce I
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se k alkylaci jako jodderivát vzorce VII použije ethyl jodacetát.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se k alkylaci jako jodderivát vzorce VII použije methyl jodacetát.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se k alkylaci jako jodderivát vzorce VII použije terc-butyl jodacetát.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se k alkylaci jako jodderivát vzorce VII použije hexyl jodacetát.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se k alkylaci jako jodderivát vzorce VII použij e j odacetonitril.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije jodderivát vzorce ICH2A (VII), získaný z odpovídajícího chlorderivátu CICH2A nebo bromderivátu BrCH2A, kde A má význam stejný jako v nároku 1, reakcí s vhodným anorganickým, amonným nebo kvartemím amoniovým jodidem ve vhodném rozpouštědle ze skupiny dialkylketonů vzorce R4-CO-R5, kde R4 a R2 jsou rozvětvené nebo nerozvětvené alkylskupiny C1-C5, nebo ze skupiny polárních aprotických rozpouštědel zahrnujících acetonitril, dimethylformamid nebo dimethysulfoxid, a následná reakce se provede bez isolace vzniklého jodderivátu.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako jodid použije jodid sodný a jako rozpouštědlo se použije aceton.
  9. 9, Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako jodid použije jodid sodný a jako rozpouštědlo se použije acetonitril.
  10. 10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako jodid použije jodid sodný a jako rozpouštědlo se použije dimethylsulfoxid.
    10 až 40 °C, a takto vzniklý ester vzorce IV nebo nitril vzorce VIII se hydrolyzuje na požadovaný produkt vzorce I buď přímo, nebo v případě nitrilu přes amid vzorce IX.
    (IV), A = COOR (Vlil), A = CN (IX), a = conh2
  11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použitý sulfoxid použije i jako reakční medium.
  12. 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako reakční medium použije roztok použitého sulfoxidu ve směsi s vhodným polárním aprotickým rozpouštědlem jako je acetonitril nebo dimethylformamid nebo jejich směsi s vhodným chlorovaným rozpouštědlem, jako je dichlormethan.
  13. 13. Způsob podle nároků 1, 7,11 a 12, vyznačující se tím, že se jako sulfoxidová složka použije dimethylsulfoxid.
  14. 14. Způsob podle nároků 1, 7,11 a 12 vyznačující se tím, že se jako sulfoxidová složka použije dibutylsulfoxid.
  15. 15. Způsob podle nároků 1, 7,11 a 12 vyznačující se tím, že se jako sulfoxidová složka použije tetrahydrothiofenoxid.
  16. 16. Způsob podle nároků 1, 7,11 a 12 vyznačující se tím, že se jako sulfoxidová složka použije methyldodecylsulfoxid.
  17. 17. Způsob podle nároků 1, 7,11 a 12 vyznačující se tím, že se jako sulfoxidová složka použije methylfenylsulfoxid (thioanisoloxid).
  18. 18. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se alkylace sloučeniny vzorce II provádí radikálově při teplotách v rozmezí 10 až 40 °C.
  19. 19. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrolýza esteru vzorce IV provádí roztokem alkalického hydroxidu při teplotách v rozmezí 20 °C až 100 °C.
  20. 20. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrolýza nitrilu vzorce IV provádí roztokem alkalického hydroxidu při teplotách v rozmezí 50 °C až 100 °C a takto vzniklý amid vzorce IX se dále převede na licofelon vzorce I.
  21. 21. Methyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/7-pyrrolizin-5yl)acetát.
  22. 22. Hexyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/7-pyrrolizin-5-yl)acetát.
  23. 23. 2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/7-pyrrolizin-5-yl)acetonitril.
  24. 24. 2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-177-pyrrolizin-5-yl)acetamid.
CZ20070752A 2007-10-30 2007-10-30 Nový zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu) CZ2007752A3 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20070752A CZ2007752A3 (cs) 2007-10-30 2007-10-30 Nový zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu)
PCT/CZ2008/000116 WO2009056077A2 (en) 2007-10-30 2008-09-29 A new method of manufacturing 2-(6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-lh-pyrrolizine-5-yl)acetic acid (licofelone)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20070752A CZ2007752A3 (cs) 2007-10-30 2007-10-30 Nový zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2007752A3 true CZ2007752A3 (cs) 2009-05-13

Family

ID=40504371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20070752A CZ2007752A3 (cs) 2007-10-30 2007-10-30 Nový zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu)

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ2007752A3 (cs)
WO (1) WO2009056077A2 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103172634B (zh) * 2011-12-21 2015-09-30 天津药物研究院 6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制备方法
WO2017015013A1 (en) * 2015-07-17 2017-01-26 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Licofelone derivatives and methods of use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260451A (en) * 1989-05-11 1993-11-09 Merckle Gmbh Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
WO2001005792A1 (de) * 1999-11-23 2001-01-25 Merckle Gmbh Antiinflammatorische oxo- und hydroxyderivate von pyrrolizinen und deren anwendung in der pharmazie
DE10141285A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-27 Merckle Gmbh Verfahren zur Herstellung von 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phnyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009056077A3 (en) 2009-06-18
WO2009056077A2 (en) 2009-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017128896A1 (zh) Fxr激动剂及其制备方法和应用
CN109071470B (zh) Fxr激动剂及其制备方法和应用
JP2015520189A (ja) ある種の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール類の製造方法
US20060094881A1 (en) Methods of preparing indazole compounds
CZ2016627A3 (cs) Způsob přípravy (7-fenoxy-4-hydroxy-1-methylisochinolin-3-karbonyl)glycinu (roxadustatu) a jeho intermediátů založený na souběžném otevírání oxazolového kruhu, štěpení etheru a tvorbě iminu
JP2002521370A (ja) フタラジン誘導体ホスホジエステラーゼ４阻害剤
JP2025026926A (ja) 特定の殺線虫性スルホンアミドを調製するためのプロセス及び中間体
JP2008510745A (ja) ビフェニルアミン類の製造方法
Bergman et al. Alkylation with oxalic esters. Scope and mechanism
CN112390725B (zh) 一种酰胺类化合物的制备方法
JP2003231633A (ja) 医薬組成物
DK143133B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzofuranalkansyreforbindelser
WO2009056077A2 (en) A new method of manufacturing 2-(6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-lh-pyrrolizine-5-yl)acetic acid (licofelone)
EP0000301B1 (fr) Procédé de préparation de thiéno(2,3-c) et thiéno(3,2-c) pyridines
JP3999131B2 (ja) ３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、及びその製造方法
JPH0231075B2 (cs)
JP2002512222A (ja) ４−ヒドロキシインドール、インダゾール、及び、カルバゾール化合物の製造方法
JPH07215952A (ja) カテコール誘導体
TWI389912B (zh) 用於製備ｎ－〔５－（３－二甲胺基－丙烯醯基）－２－氟苯基〕－ｎ－甲基－乙醯胺之方法
JP4336913B2 (ja) アミド誘導体の製造方法
JPS6241510B2 (cs)
JPS6136284A (ja) チアゾリジン誘導体およびその製造方法
US7601847B2 (en) Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
US4683306A (en) Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-substituted-2H-1,2-thiazine-carboxylic acid 1,1-dioxide derivatives
JP3864763B2 (ja) ３−ハロ−２−ヒドラゾノ−１−ヒドロキシイミノプロパン誘導体及びその製造法