CN109071470B - Fxr激动剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开FXR激动剂及其制备方法和应用，具体涉及具有式(I)结构的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。该系列化合物可以用于治疗FXR介导的疾病，包括心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、高胆甾醇血、高血脂慢性肝炎疾病、慢性肝病、胃肠疾病、肾病、代谢疾病、癌症(例如结直肠癌)或神经迹象如中风等疾病，具有广泛医学应用，有望开发成新一代FXR调控剂。

Description

FXR激动剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种具有FXR激动活性的3-(2，6-二氯苯基)异噻唑/异惡唑系列化合物及其制备方法和应用。
背景技术
法尼酯衍生物X受体(FXR)属于激素核受体超家族的一员，其主要在肝脏、小肠、肾脏和肾上腺表达，在脂肪组织和心脏中较少表达。最初认为法尼醇是其配体，并由此得名。当FXR配体与FXR羧基末端配体结合区(LBD)直接结合后，核受体空间构象发生改变并与视黄醛衍生物受体(RXR)形成异源二聚体，最后与靶基因特定FXRDNA反应元件结合从而调节靶基因的转录，参与糖、脂代谢的调控，是重要的能量调节器。初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR最有效的配体，次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXR。目前还有合成FXR配体(如6-ECDCA、GW4064等)，其与FXR结合力比天然配体强数倍。FXR的主要靶基因包括胆盐输出泵(BSEP)、胆酸结合蛋白(IBABP)和小异源二聚体伴侣受体(SHP)等，FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件(FXRE)结合从而调控这些基因的表达。但如胆固醇7α羟化酶(CYP7α1)等主要FXR调控基因的启动子序列中没有典型FXR结合反应序列，FXR则是间接通过诱导转录抑制因子SHP表达，然后SHP与CYP7α1启动子肝受体同源物(LRH-1)形成抑制性复合物，从而阻断CYP7α1和其它LRH-1靶基因转录。由于FXR在胆汁酸及胆固醇代谢中的重要作用，这将使其和肝脏相关疾病关系日益受到关注。寻找FXR新型激动剂成了治疗包括胆汁淤积综合症等肝脏疾病的研究热点，6-乙炔鹅脱氧胆酸(奥贝胆酸)作为治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)已经完成III期临床试验，最早将于2015年上市，而且该化合物在非酒精性脂肪性肝炎患者中也表现出令人满意的治疗效果。FXR激动剂既可以通过刺激胆盐输出泵(BSEP)增加胆汁酸依赖性胆流和也可以刺激MRP2增加非胆汁酸依赖性胆流以减轻胆汁淤积。FXR有望成为筛选治疗包括胆汁淤积性疾病和非酒精性脂肪性肝炎等其它代谢疾病的新的药物靶点。不仅如此，目前的研究已经表明，FXR激动剂可能在以下疾病中具有治疗和研究价值，包括动脉粥样硬化，胆汁酸紊乱引起的胆汁淤积性疾病、肝纤维化、肝硬化，癌症等(见表1)。
表1.FXR激动剂可以对治疗有所帮助的疾病
Figure GPA0000247334640000031
Figure GPA0000247334640000041
发明内容
发明人在研究过程中发现一类具有式(I)结构的化合物。该类化合物对FXR活性具有明显地激动作用，可以用来治疗用于治疗FXR介导的疾病，包括心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、高胆甾醇血、高血脂慢性肝炎疾病、慢性肝病、胃肠疾病、肾病、心血管疾病、代谢疾病、癌症(例如结直肠癌)或神经迹象如中风等疾病，具有广泛医学应用，有望开发成新一代FXR调控剂。
本发明一方面提供了一种具有如下式(I)结构的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure GPA0000247334640000042
其中，
X选自S或O；
Y选自CR6或N；
Z选自CR6、N或NO；
Ar选自C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代，
再任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
R选自C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8，
任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
R7选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰氨基；
R8选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；
R9选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；
R10、R11各自独立的选自氢、氘、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C1-8烷酰基，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、乙酰氨基、叠氮基、磺酰基、甲磺酰基、C1-8烷基、三氟甲基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、氨基、单C1-8烷基氨基或二C1-8烷基氨基的取代基所取代；
m为0、1或2；
r为0、1或2。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，Y选自CR6；
Ar选自选自C6-10芳基或6-10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代，
再任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
R选自C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
R1、R2、R4、R5、R6各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、卤取代C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8；
m为0。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，Y选自CR6；
Ar选自如下结构：
Figure GPA0000247334640000071
任选进一步被一个或多个选自卤素、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-O-R8、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R8、-C0-4-O-C(O)R9或-C0-4-C(O)NR10R11的取代基所取代，再任选进一步被一个或多个选自卤素、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R8、-C0-4-O-C(O)R9或-C0-4-C(O)NR10R11的取代基所取代；
R选自如下结构：
Figure GPA0000247334640000072
任选进一步被一个或多个选自卤素、巯基、-C0-4-O-R8或-C0-4-NR10R11的取代基所取代；
R1、R2、R4、R5、R6各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、卤取代C1-8烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、卤取代C3-6环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-O-R8、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R8、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-NR10R11、-C0-4-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8；
m为0。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(II)化合物：
Figure GPA0000247334640000073
其中，Ar选自如下结构：
Figure GPA0000247334640000074
任选进一步被一个或多个选自氟、氯、羧基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基或选自如下结构的取代基所取代；
Figure GPA0000247334640000081
R选自如下结构：
Figure GPA0000247334640000082
任选进一步被一个或多个选自羟基、巯基、甲氧基、乙氧基或氨基的取代基所取代；
R1选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、乙炔基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或氨基；
R2选自氢、氘、氟、氯、羟基、巯基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、乙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或氨基。
R4、R5各自独立的选自氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基或乙氧基。
作为最优方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure GPA0000247334640000083
Figure GPA0000247334640000091
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(III)化合物：
Figure GPA0000247334640000092
其中，
Ar选自如下结构：
Figure GPA0000247334640000093
任选进一步被一个或多个选自卤素、苯基、-C0-8-O-R8、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R8、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-C(O)NR10R11或选自如下结构的取代基所取代；
Figure GPA0000247334640000101
R选自如下结构：
Figure GPA0000247334640000102
任选进一步被一个或多个选自卤素、巯基、-C0-4-O-R8或-C0-4-NR10R11的取代基所取代；
R4、R5各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、卤取代C1-8烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、卤取代C3-6环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-O-R8、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R8、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-NR10R11、-C0-4-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8。
作为更进一步优选的方案，所述所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物：
Figure GPA0000247334640000103
其中，Ar选自如下结构：
Figure GPA0000247334640000104
任选进一步被一个或多个选自氟、氯、甲氧基、乙氧基、羧基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基或选自如下结构的取代基所取代；
Figure GPA0000247334640000105
R4、R5各自独立的选自氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、甲氧基或乙氧基。
最为最优方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure GPA0000247334640000111
Figure GPA0000247334640000121
Figure GPA0000247334640000131
本发明另一方面提供药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明另一方面提供了前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述的药物组合物在制备用于预防或治疗FXR介导的疾病或状况的药物中的应用；所述FXR介导的疾病或状况优选自心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、高胆甾醇血、高血脂慢性肝炎疾病、慢性肝病、胃肠疾病、肾病、心血管疾病、代谢疾病、癌症(例如结直肠癌)或神经迹象如中风。
作为进一步优选的方案，所述慢性肝病选自乙肝、原发性硬化(PBC)、脑脏性黄瘤症(CTX)、原发性硬化性胆囊炎(PSC)、药物导致的胆汁郁积、妊娠肝内胆汁淤积症、肠外吸收相关胆汁郁积(PNAC)、细菌过度生长或脓血症胆汁郁积、自身免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相关移植物抗宿主病、活供体肝移植再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽性肝病、肝内或外恶性肿瘤、Sjogren综合征、结节病、Wilson′s疾病、Gaucher′s疾病、血色病或α1一抗膜蛋白酶缺乏症；所述胃肠疾病优选自炎症性肠病(IBD)(包括Crohn′s疾病和溃病性肠炎)、肠易激综合征(IBS)、细菌过度生长、营养吸收不良、反射后结肠炎或微小性结肠炎；所述肾病优选自糖尿病肾病、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、高血压肾病、慢性肾小球炎、慢性移植性肾小球病、慢性间质性肾炎或多囊肾病；所述心血管疾病优选自动脉硬化症、动脉硬化、血脂障碍、高胆固醇血症或高甘油三酯血症；所述代谢疾病优选自胰岛素抗性、I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖。
本发明另一方面提供了一种预防或治疗FXR介导的疾病或状况的方法，包括施用治疗有效量的前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述的药物组合物。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，C0-8是指不含碳原子或者C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“5-10元环烷基”指包括5至10个碳原子的环烷基，例如：
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure GPA0000247334640000151
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：
Figure GPA0000247334640000152
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure GPA0000247334640000153
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基。
单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure GPA0000247334640000161
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基的非限制性实施例包含：
Figure GPA0000247334640000162
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure GPA0000247334640000163
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
Figure GPA0000247334640000171
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure GPA0000247334640000172
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
Figure GPA0000247334640000181
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，C2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，C2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。C1-8烷氧基指含1-8个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“PE”指石油醚。
“THF”指四氢呋喃。
“EA”指乙酸乙酯。
“BINAP”指(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘。
“CDI”指N，N-羰基二咪唑。
“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺。
“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“EDCI”指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
“IBX”指2-碘酰基苯甲酸。
“Pd(dppf)Cl2”指[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“TBAF”指四丁基氟化铵。
“X-phos”指2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯。
“NCS”指N-氯代丁二酰亚胺。
“BPin”指嚬哪醇硼酸酯。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent1200InfinitySeries质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(SunfireC18150×4.6mm色谱柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(GiminiC18150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
在无特殊说明的情况下，实施例中的溶液是指水溶液。反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)或液质联用色谱(LC-MS)反应所使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮，溶剂的体积比可根据化合物的极性不同而进行调节。柱层析的洗脱剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：乙酸乙酯和甲醇，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
一、中间体的合成
1、4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑I-1的合成
Figure GPA0000247334640000201
第一步：2，6-二氯苯腈I-1-a(10.0g，58mmol)与环丙甲酰乙酸乙酯I-1-b(9.2g，58mmol)溶于甲苯(200mL)，氮气保护下滴加SnCl4(7mL，58mmol)，室温搅拌1h，80℃继续反应2h。反应完全后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物I-1-c(13.0g，产率：68％)。
LC-MS：tR＝2.76min，[M+H]+＝328.0。
第二步：化合物I-1-c(13.0g，40mmol)与四氯苯醌(9.8g，40mmol)溶于甲苯(150mL)，搅拌下加入P2S5(26.6g，120mmol)，加热回流1h。TLC监测反应完全，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物I-1-d(5.8g，产率：42％)。
LC-MS：tR＝3.27min，[M+H]+＝342.0。
第三步：化合物I-1-d(2.8g，8.2mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)，冰水浴冷却，向体系加四氢铝锂(0.4g，10.6mmol)，室温反应1h。TLC监测反应完全，分别加水(0.4mL)，氢氧化钠水溶液(0.4mL，15％)和水(1.2mL)，然后加无水硫酸镁搅拌0.5h，过滤，浓缩得化合物I-1-e(2.4g，产率：97％)。
LC-MS：tR＝2.67min，[M+H]+＝300.0。
第四步：化合物I-1-e(2.4g，8.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冰水浴下向体系加入二氯亚砜(1.7mL，24mmol)，室温反应1h。TLC监测反应完全。浓缩，柱层析纯化，得4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑I-1(1.4g，产率：55％)。
LC-MS：tR＝3.23min，[M+H]+＝318.0。
2、4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑I-2的合成
Figure GPA0000247334640000211
第一步：化合物I-2-a(10g，57.1mmol)和氢氧化钠(2.7g，68.5mmol)溶解在乙醇(100mL)和水(50mL)中，加入盐酸羟胺(4.7g，68.5mmol)，90℃下搅拌2h，反应完全后冷却，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相硫酸钠干燥，旋干，得化合物I-2-b(10.5g)。
第二步：将化合物I-2-b(10g，52.6mmol)和NCS(9.2g，69.0mmol)溶于DMF中，室温搅拌2h，加水和甲基叔丁基醚萃取，有机相用水洗两次后硫酸钠干燥，旋干，得化合物I-2-c(10.5g)。
第三步：化合物I-2-c(10.5g，47.8mmol)和I-1-b(10.3g，71.7mmol)混合在三乙胺(40mL)中，室温搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相硫酸钠干燥，旋干，乙酸乙酯(20m)打浆，过滤，得白色固体I-2-d(7.5g)。
第四步：化合物I-2-d(0.5g，1.53mmol)溶解在四氢呋喃中，加入氢化铝锂(65mg，1.68mmol)，室温搅拌2h。加入水淬灭后乙酸乙酯提取，有机相旋干，得化合物I-2-e(0.5g)。
第五步：化合物I-2-e(0.5g，1.75mmol)溶解在二氯甲烷中，加入二氯亚砜(0.16mL)，室温下搅拌2h，然后加入水淬灭，乙酸乙酯提取，旋干，得化合物I-2(0.6g)。
3、4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑I-3的合成
Figure GPA0000247334640000221
第一步：称取2，6-二氯苯腈I-3-a(1.72g，10mmol)于100mL三口瓶中，加入干燥THF(13mL)。氮气氛下使溶液回流，然后分批加入活化锌粉(1.3g)。于回流状态下缓慢滴加溴乙酸乙酯(1.7mL)，回流反应1h。溶液冷却到0℃，依次滴加正丁基锂(6.8mL，1.6M)和三氟乙酸酐(1.8mL)。滴加完毕升至室温搅拌过夜。饱和氯化铵溶液淬灭反应后，乙酸乙酯萃取出有机层，有机相浓缩，柱层析分离，得到化合物I-3-b(1.25g，产率：35％，顺反异构体比例约为1∶3)。
LC-MS：tR＝2.826min，2.926min。
第二步：将上述化合物I-3-b溶于甲苯(20mL)中，依次加入四氯苯醌(0.87g)和五硫化二磷(2.4g)。回流反应30min。反应液冷却后过滤。滤液浓缩，柱层析分离，得到化合物I-3-c(0.76g，产率：58％)
LC-MS：tR＝3.410min；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.39(m，2H)，7.35(dd，J＝9.3，6.5Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)。
第三步：上述化合物I-3-c溶于干燥THF(8mL)中，冰水浴冷却，分批加完四氢铝锂(93mg)。室温搅拌30min。反应液用十水硫酸钠淬灭。过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析分离，得到化合物I-3-d(475mg，产率：70％)。
LC-MS：tR＝2.929min；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(dd，J＝7.9，1.2Hz，2H)，7.38(dd，J＝9.3，6.6Hz，1H)，4.60(d，J＝0.7Hz，2H)。
第四步：上述化合物I-3-d溶于干燥CH2Cl2(5mL)，依次加入SOCl2(1.2mL)和DMAP(21mg)。回流反应4h。冷却，浓缩，柱层析分离，得化合物I-3(425mg，产率：85％)。
LC-MS：tR＝3.428min；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(dd，J＝7.9，1.4Hz，2H)，7.41(dd，J＝9.5，6.3Hz，1H)，4.48(s，2H)。
4、4-(3-羰基环丁基)苯甲酸甲酯I-4的合成
Figure GPA0000247334640000231
第一步：称取I-4-b(5.6g，36.64mmol)于250mL单口瓶中，加入混合溶剂THF/H2O(80mL，v/v＝9∶1)，依次加入间碘苯甲酸甲酯I-4-a(8.0g，30.53mmol)，碳酸铯(29.8g，91.59mmol)，三苯基膦(1.68g，6.41mmol)，二氯化钯(379mg，2.14mmol)。抽换气，氮气保护下加热回流，搅拌过夜。待反应冷却后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤3次，滤液经萃取后取有机层用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得到化合物I-4-c(4.3g，产率87％)。
LC-MS：tR＝2.799min；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(t，J＝1.7Hz，1H)，7.97-7.89(m，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，6.75(dd，J＝17.6，10.9Hz，1H)，5.83(dd，J＝17.6，0.6Hz，1H)，5.33(d，J＝10.9Hz，1H)，3.93(s，3H)。
第二步：称取化合物I-4-c(3.6g，22.20mmol)于500mL三口瓶中，加入干燥乙醚(108mL)，之后加入锌粉(4.4g，66.60mmol)，氮气氛下超声半小时。之后超声同时缓慢滴加溶有三氯乙酰氯(10.1g，55.49mmol)的乙醚溶液(36mL)。加完之后，回流下超声2h。待反应液冷却后滴加水(40mL)淬灭。反应液搅拌15min后经硅藻土过滤，并用少量乙醚洗滤。滤液有机相依次用水(40mL)，饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得油状物(6.2g)。将此油状物溶于乙酸(40mL)，再加入锌粉(3.3g)。氮气氛下120℃加热4h。冷却后用乙酸乙酯(40mL)稀释。稀释液经硅藻土过滤后浓缩。浓缩后得油状物溶于乙酸乙酯(50mL)，依次用水(50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离(PE/EA，EA：0～15％)，得化合物I-4(2.3g，产率：55％)。
LC-MS：tR＝2.453min；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.79-3.69(m，1H)，3.59-3.48(m，2H)，3.33-3.23(m，2H)。
5、4-(3-羰基环丁基)苯甲酸甲酯I-5的合成
Figure GPA0000247334640000241
4-(3-羰基环丁基)苯甲酸甲酯I-5的合成参照化合物I-4的制备方法。
LC-MS：tR＝2.437min；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-7.98(m，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.80-3.67(m，1H)，3.60-3.49(m，2H)，3.34-3.22(m，2H)。
6、2-氟-5-(3-羰基环丁基)苯甲酸甲酯I-6的合成。
Figure GPA0000247334640000242
2-氟-5-(3-羰基环丁基)苯甲酸甲酯I-6的合成参照化合物I-4的制备方法。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(dd，J＝6.7，2.5Hz，1H)，7.42-7.34(m，1H)，7.07(dd，J＝10.3，8.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.62(m，1H)，3.52-3.39(m，2H)，3.24-3.10(m，2H)。
7、3-氟-5-(3-羰基环丁基)苯甲酸甲酯I-7的合成
Figure GPA0000247334640000243
3-氟-5-(3-羰基环丁基)苯甲酸甲酯I-7的合成参照化合物I-4的制备方法。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.61(ddd，J＝8.9，2.4，1.4Hz，1H)，7.20(ddd，J＝9.2，2.9，1.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.73(dt，J＝16.2，8.3Hz，1H)，3.59-3.50(m，2H)，3.31-3.23(m，2H)。
8、4-(3-羰基环丁基)邻苯二甲酸二甲酯I-8的合成
Figure GPA0000247334640000244
第一步：3-溴苯甲酸酐I-8-a(5675mg，25.0mmol)溶于H2SO4/MeOH(100mL，1％)，加热回流，反应过夜。冷却至室温，加入NaOH水溶液中和。浓缩，除去甲醇，乙酸乙酯萃取。过滤，浓缩，得化合物I-8-b(5886mg，产率：86％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝1.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)。
第二步：称取化合物I-8-b(5886mg，21.6mmol)以及I-4-b(4980mg，32.3mmol)溶于1，4-二氧六环(100mL)，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(1577mg，2.16mmol)和Cs2CO3(14.0g，43.1mmol)，加热到100℃反应过夜。反应完全后冷却至室温，过滤，EtOAc洗涤。滤液浓缩，粗品经柱层析分离，得化合物I-8-c(4.3g，90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，6.73(dd，J＝17.6，10.9Hz，1H)，5.88(d，J＝17.6Hz，1H)，5.42(d，J＝11.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)。
第三步：化合物I-8-c(1101mg，5.0mmol)溶于干燥乙醚(25mL)，再加入Zn(981mg，15.0mmol)，超声搅拌30min。溶于干燥乙醚(10mL)的Cl3COCl(2273mg，12.5mmol)滴加入反应体系，10min加完。继续超声，回流反应5h。加水淬灭，EtOAc萃取。有机相浓缩，粗品溶于乙酸(10mL)，再加入Zn(719mg，11.0mmol)。加热120℃反应2h。冷却至室温。EtOAc萃取，依次用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl水溶液洗涤。有机相浓缩，粗品经柱层析分离，得化合物I-8(580mg，产率：44％)。
LC-MS：tR＝2.336min，[M+H]+＝263.2。
9、2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯I-9合成
Figure GPA0000247334640000251
第一步：化合物3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯I-9-a(3983mg，20mmol)溶于40mL EtOAc/MeOH(1∶1)混合液中，加入Pd/C(400mg)，常温常压氢化，反应过夜。LC-MS监测，反应完全。过滤，滤液浓缩，得粗产品I-9-b直接用于下步反应。
LC-MS：tR＝2.226min，[M+H]+＝170.2。
第二步：化合物I-9-b(20mmol)和NaSCN(6486mg，80mmol)加入20mL乙酸，冰水浴冷却；Br2(1mL，20.0mmol)溶于乙酸(10mL)，再向反应体系中缓慢滴加，约20分钟加完。加热40℃反应5小时，LC-MS监测，反应完全。冷却至室温，加入50mL水稀释。过滤，水洗，真空干燥，得化合物I-9-c(4090mg，90％)。
LC-MS：tR＝2.161min，[M+H]+＝227.1。
第三步：CuBr2固体(1340mg，6.0mmol)加入乙腈(20mL)，冰水浴冷却下滴加tBuONO(1.1mL，9.2mmol)，再加入化合物I-9-c(905mg，4.0mmol)。恢复室温，反应过夜。加入乙酸乙酯萃取，水洗，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析分离(PE/EA10∶1)，得化合物I-9(230mg，20％)。
LC-MS：tR＝2.904min。
10、2-溴苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯I-10合成
Figure GPA0000247334640000252
第一步：化合物I-10-a(10mmol)和NaSCN(3243mg，40mmol)加入乙酸(10mL)，冰水浴冷却；Br2(0.5mL，10.0mmol)溶于乙酸(5mL)，再向反应体系中缓慢滴加，约5分钟加完。加热40℃反应过夜，LC-MS监测，反应完全。冷却至室温，加入水(20mL)稀释，氨水中和。过滤，水洗，真空干燥，得化合物I-10-b(2100mg，定量)。
LC-MS：tR＝1.966min，[M+H]+＝209.1。
第二步：CuBr2固体(1340mg，6.0mmol)加入乙腈(20mL)，冰水浴冷却下滴加tBuONO(1.1mL，9.2mmol)，再分批加入化合物I-10-b(833mg，4.0mmol)。恢复室温，反应过夜。加入乙酸乙酯萃取，水洗，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析分离(PE/EA 10∶1)，得化合物I-10(865mg，79％)。
LC-MS：tR＝2.871min。
11、2-氯-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯I-11合成
Figure GPA0000247334640000261
第一步：在50mL三颈瓶中制备NaSCN(1.62g，20.0mmol)的HOAc(4mL)溶液。于0℃下滴加4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯I-11-a(0.9g，5.0mmol)的HOAc(4mL)溶液，再滴加Br2(0.88g，5.5mmol)的HOAc(1.2mL)溶液。将获得的溶液于室温下搅拌1小时，50℃搅拌过夜，然后用水(20mL)稀释。采用碳酸钠将溶液的pH调节至pH＝8。过滤收集固体，在减压下于温热的烘箱中干燥，获得化合物I-11-b(1.0g)，收率84％。
LC-MS：tR＝2.012min，[M+H]+＝239.1。
第二步：向50mL三颈瓶中加入溶有化合物I-11-b(1.0g，4.2mmol)的H3PO4(8mL)溶液。于0℃向其中滴加NaNO2(0.9g，12.6mmol)的水(10mL)溶液。将获得的溶液于0℃搅拌1h。然后于0℃分批加入CuSO4(3.4g，21.0mmol)，随后于0℃滴加NaCl(3.7g，63.0mmol)的水(10mL)溶液。将获得的溶液于室温下搅拌1h，然后用水(20mL)稀释。水溶液用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩。粗产品经硅胶柱层析分离，得化合物I-11(250mg，收率为23％)。
LC-MS：tR＝2.764min；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝1.3Hz，1H)，7.59(d，J＝1.3Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.97(s，3H)。
12、6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯I-12合成
Figure GPA0000247334640000271
第一步：化合物I-12-a(8g，50mmol)溶于醋酸(100mL)，室温下缓慢滴加溴(8.4g)的醋酸溶液，滴完搅拌反应过夜。过滤，洗涤，干燥得化合物I-12-b(6.2g，产率：51.2％)。
LC-MS：tR＝2.25min，[M-H]-＝238.0。
第二步：甲醇(60mL)置于250mL单口瓶中，冰水浴冷却下缓慢滴加乙酰氯(6.2g)，滴完后加入化合物I-12-b(6.2g，26mmol)，回流反应16h。冷却，过滤，洗涤，干燥得化合物I-12-c(4.9g，产率：75.0％)。
LC-MS：tR＝2.66min，[M-H]-＝251.9。
第三步：化合物I-12-c(2.13g，8.4mmol)溶于乙腈(30mL)，加入碳酸钾(2.3g，16.8mmol)和MeI(2.1mL，33.7mmol)，于50℃下搅拌反应3h。待反应液冷却后用水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取3次后合并有机相。合并后的有机相用饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离(PE/EA 5～15％)，得化合物I-12(2.1g，产率：93％)。
LC-MS：tR＝2.88min。
13、3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯I-13
Figure GPA0000247334640000272
第一步：化合物I-13-a(150mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，-78℃下缓慢滴加三溴化硼(4N)溶液，滴毕升至室温搅拌20min。冰水浴下加甲醇淬灭并搅拌30min，乙酸乙酯萃取，有机相合并用饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥。过滤，浓缩，粗产品直接用于下部反应。
第二步：上述粗产品置于100mL单口瓶中，依次加二氯甲烷(5mL)、三乙胺(0.8mL)和二碳酸二叔丁酯(180mg)，室温搅拌2h。萃取，干燥，浓缩，无需纯化直接投下一步。
第三步：将上述化合物置于50mL单口瓶中，依次加化合物I-2、DMF(3mL)和碳酸钾(414mg)，50℃搅拌反应过夜，反应完全。浓缩后柱层析分离，得化合物I-13(180mg，产率43％)。
LC-MS：tR＝3.59min，[M-100]+＝449.0。
14、7-溴喹啉-3-羧酸乙酯I-14
Figure GPA0000247334640000281
第一步：化合物I-14-a(1.17g，5.0mmol)溶于乙醇(15ml)，加入活化铁粉(1.68g，30.0mmol)和1M HCl(5ml)，回流反应2h。冷却至室温后过滤。滤液浓缩后经乙酸乙酯溶解，并依次用饱和碳酸钠水溶液、水、食盐水洗涤。有机层干燥后浓缩，残留物经硅胶柱层析分离，得化合物I-14-b(760mg，收率：76％)。
LC-MS：tR＝2.512min，[M+H]+＝200.0；
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.79(s，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(s，2H)，6.99(d，J＝1.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)。
第二步：化合物I-14-b(560mg，2.8mmol)溶于甲苯(14ml)，再加入3-乙氧基丙烯酸乙酯I-14-c(484mg，3.4mmol)、-水合对甲苯磺酸(53mg，0.28mmol)和MgSO4(560mg)。混合液回流搅拌5.5h。冷却至常温后乙酸乙酯稀释并过滤。滤液浓缩后经硅胶色谱纯化得到化合物I-14(478mg，收率：61％)。
LC-MS：tR＝2.962min，[M+H]+＝280.0；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.85(d，J＝1.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，4.49(q，J＝7.1Hz，2H)，1.46(t，J＝7.1Hz，3H)。
二、具体实施例化合物的合成
实施例1 3-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)苯甲酸(1)
Figure GPA0000247334640000282
第一步：将化合物1-a(468mg，1.45mmol)溶于干燥THF(6mL)，并在氮气氛下搅拌，于-70～-78℃下滴加正丁基锂(1.6M，1.0mL)。加完在此温度下搅拌45min。然后滴加溶有化合物I-4(270mg，1.32mmol)的干燥THF溶液(0.5mL)。加完后于此温度搅拌1h。缓慢升至室温，并用饱和NH4Cl(5mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩，柱层析分离(PE/EA，EA：0～15％)，得化合物1-b(246mg，产率：42％)。
LC-MS：tR＝3.825min，[M-OH]+＝429.1；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝16.4，8.1Hz，2H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.25-3.17(m，2H)，3.04(dt，J＝17.7，9.1Hz，1H)，2.59(td，J＝9.7，2.7Hz，2H)，0.99(s，9H)，0.23(s，6H)。
第二步：将化合物1-b(246mg，0.55mmol)溶于THF(2.5mL)，加入TBAF(1.1mL，1.10mmol，1.0MinTHF)。室温搅拌15min。加入饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，分层后水相再用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离(PE/EA，EA：20～30％)，得化合物1-c(160mg，产率：87％)。
LC-MS：tR＝2.578min，[M-OH]+＝315.1；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(t，J＝9.2Hz，2H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，6.98(d，J＝2.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，5.43(s，1H)，3.92(s，3H)，3.26-3.16(m，2H)，3.09-2.98(m，1H)，2.59(td，J＝9.7，2.7Hz，2H)。
第三步：化合物1-c(160mg，0.48mmol)溶于干燥DMF(2.5mL)。加入中间体I-1(184mg，0.57mmol)和碳酸钾(133mg，0.96mmol)。氮气氛下于60℃搅拌过夜。待反应液冷却后用水(15mL)稀释，乙酸乙酯萃取3次后合并有机相。有机相用饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离(PE/EA，EA：10～25％)，得化合物1-d(178mg，产率：60％)。
LC-MS：tR＝3.528min，[M+H]+＝614.0。
第四步：化合物1-d(178mg，0.29mmol)溶于甲醇(2mL)。加入NaOH水溶液(2mL，1.0M)。60℃反应3h。冷却后用1N的盐酸酸化至pH＝4，乙酸乙酯萃取3次，有机层干燥。过滤，浓缩，柱层析纯化后得化合物1(117mg)。
LC-MS：tR＝3.218min，[M+H]+＝600.0；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.34(m，4H)，7.32-7.26(m，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.91(d，J＝16.0Hz，2H)，3.30-3.10(m，2H)，3.08-2.95(m，1H)，2.59(dd，J＝12.0，9.6Hz，2H)，2.28(ddd，J＝13.4，8.3，5.0Hz，1H)，1.26(t，J＝6.2Hz，2H)，1.00-0.88(m，2H)。
实施例2 3-(3-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲氧苯基)-3-羟基环丁基)苯甲酸(2)
Figure GPA0000247334640000291
第一步：化合物2-a的合成参照实施例1第一步～第三步的制备方法。
LC-MS：tR＝3.465min，[M-OH]+＝592.0；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.93(m，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.41-7.35(m，3H)，7.33-7.27(m，2H)，6.48-6.35(m，2H)，4.92(s，2H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，3.05-2.89(m，3H)，2.54-2.47(m，2H)，2.34-2.25(m，1H)，1.33-1.26(m，2H)，0.98-0.92(m，2H)。
第二步：将化合物2-a(30mg，0.05mmol)溶于THF/MeOH(1mL，1∶1)。加入NaOH水溶液(1.0M，1mL)。反应液于60℃搅拌过夜。冷却后用3NHCl酸化至pH＝5，然后乙酸乙酯萃取2次。有机相干燥，浓缩，PTLC纯化，得化合物2(3.0mg)；
LC-MS：tR＝3.139min，[M-OH]+＝578.0；
1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.95(s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.32(m，6H)，6.44(d，J＝8.0Hz，2H)，5.00(s，2H)，3.80(s，3H)，3.09(d，J＝9.4Hz，2H)，2.97(dd，J＝16.8，8.9Hz，1H)，2.41(ddd，J＝9.9，8.9，3.4Hz，3H)，1.31(dd，J＝5.5，2.8Hz，2H)，0.95-0.89(m，2H)。
实施例3 3-(3-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3-羟基环丁基)苯甲酸(3)
Figure GPA0000247334640000301
第一步：化合物3-a的合成参照实施例1第一步～第三步的制备方法。
LC-MS：tR＝3.514min，[M+H]+＝594.1。
第二步：将化合物3-a(8mg，0.013mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，加入氢氧化钠水溶液(1mL，1N)，60℃反应4h。反应完全后加入稀盐酸酸化至弱酸性，乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩，PTLC分离，得化合物3(4mg，53％)。
LC-MS：tR＝3.2min，[M-OH]+＝580.0，582.1；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.33-7.28(m，3H)，7.25-7.21(m，1H)，6.65(d，J＝2.5Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.16-3.05(m，2H)，3.01-2.89(m，1H)，2.54-2.43(m，2H)，2.36(s，3H)，2.28-2.20(m，1H)，1.20-1.12(m)，0.90-0.80(m)。
实施例4 3-(3-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-三氟甲基苯基)-3-羟基环丁基)苯甲酸(4)
Figure GPA0000247334640000302
第一步：化合物4-a的合成参照实施例1第一步～第三步的制备方法。
LC-MS：tR＝3.544min，[M+H]+＝648.1；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.37-7.27(m，2H)，7.24-7.21(m，1H)，7.11(d，J＝2.7Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.85(s，3H)，3.18-3.00(m，2H)，2.56(dd，J＝11.4，7.8Hz，2H)，2.20(ddd，J＝8.3，5.0，3.3Hz，1H)，1.24-1.15(m，2H)，0.92-0.84(m，2H)；
19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-56.74。
第二步：将化合物4-a(8mg，0.013mmol)溶于甲醇(1mL)，加入氢氧化钠水溶液(1mL，1N)，60℃反应6h。反应完全后加入稀盐酸酸化至弱酸性，乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩，PTLC分离，得化合物4(4mg，53％)。
LC-MS：tR＝3.2min，[M-OH]+＝634.0，636.0；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.24-7.21(m，1H)，7.11(d，J＝2.7Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.19-3.03(m，3H)，2.62-2.50(m，2H)，2.22-2.13(m，1H)，1.33-1.05(m)，0.95-0.72(m)；
19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-56.74。
实施例5 3-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)-5-氟苯甲酸(5)
Figure GPA0000247334640000311
第一步：化合物5-a的合成参照实施例1第一步～第三步的制备方法。
LC-MS：tR＝3.581min，[M+H]+＝631.9；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.55(ddd，J＝8.9，2.4，1.4Hz，1H)，7.45-7.36(m，3H)，7.29(dd，J＝8.9，7.1Hz，1H)，7.24-7.18(m，1H)，6.91(d，J＝2.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.92(s，3H)，3.25-3.13(m，2H)，3.06-2.95(m，1H)，2.60-2.51(m，2H)，2.27(ddt，J＝12.0，8.8，4.4Hz，1H)，1.26(dd，J＝4.5，2.1Hz，2H)，0.94(dt，J＝6.7，4.9Hz，2H)。
第二步：将化合物5-a(53mg，0.08mmol)溶于THF/MeOH(2mL，1∶1)，加入NaOH水溶液(1.0M，1mL)。60℃搅拌反应3h。溶液冷却后用3NHCl酸化至pH＝4，乙酸乙酯萃取2次。有机相干燥，浓缩，PTLC分离，纯化得化合物5(11.2mg)。
LC-MS：tR＝3.270min，[M+H]+＝618.0；
1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.73(s，1H)，7.47(t，J＝20.3Hz，5H)，7.20(s，1H)，6.89(s，1H)，6.79(s，1H)，5.00(s，2H)，3.27-3.18(m，2H)，2.94(s，1H)，2.44(d，J＝32.8Hz，3H)，1.31(s，2H)，0.92(s，2H)。
实施例6 3-(3-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-羟基环丁基)-5-氟苯甲酸(6)
Figure GPA0000247334640000321
第一步：化合物6-a的合成参照实施例1第一步～第三步的制备方法。
LC-MS：tR＝3.584min，[M+H]+＝666.0。
第二步：将化合物6-a(60mg，0.08mmol)溶于THF/MeOH(2mL，1∶1)，加入NaOH水溶液(1.0M，2mL)。60℃搅拌反应3h。溶液冷却后用3NHCl酸化至pH＝4，乙酸乙酯萃取2次。有机相干燥，浓缩，PTLC分离，纯化得化合物6(40.8mg)。
LC-MS：tR＝3.305min，[M+H]+＝651.8；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39(d，J＝1.1Hz，2H)，7.29(dt，J＝8.0，5.6Hz，2H)，7.17(d，J＝2.7Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.18(dq，J＝24.7，8.5Hz，3H)，2.63(dd，J＝10.8，6.3Hz，2H)，2.27(tt，J＝8.3，5.1Hz，1H)，1.29-1.22(m，2H)，0.94(dt，J＝6.7，4.9Hz，2H)；
19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-56.78(s)，-112.27(s)。
实施例7 5-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)-2-氟苯甲酸(7)
Figure GPA0000247334640000322
第一步：化合物7-a的合成参照实施例1第一步～第三步的制备方法。
LC-MS：tR＝3.50min，[M+H]+＝631.9。
第二步：将化合物7-a(67mg，0.1mmol)溶于甲醇(1mL)和水(1mL)，加入氢氧化钠(16mg，0.4mmol)。40℃搅拌2h。待反应完毕，用1N的盐酸酸化至pH为5～6，有固体析出。过滤干燥后得粗产物，粗产物经柱层析纯化，得化合物7(20mg，产率：30％)。
LC-MS：tR＝3.20min，[M+H]+＝618.0；
1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.79(dd，J＝6.9，2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51-7.38(m，4H)，7.10(dd，J＝10.5，8.5Hz，1H)，6.91(d，J＝2.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.29-3.19(m，2H)，2.98-2.84(m，1H)，2.53-2.33(m，3H)，1.34-1.29(m，2H)，0.96-0.89(m，2H)；
19FNMR(400MHz，MeOD-d4)δ-117.2。
实施例8 5-(3-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-羟基环丁基)-2-氟苯甲酸(8)
Figure GPA0000247334640000331
第一步：化合物8-a的合成参照实施例1第一步～第三步的制备方法。
LC-MS：tR＝3.51min，[M+H]+＝666.0。
第二步：将化合物8-a(66mg，0.1mmol)溶于甲醇(1mL)和(1mL)水，加入氢氧化钠(16mg，0.4mmol)。反应液于40℃搅拌2h。待反应完毕，用1N的盐酸酸化至pH为5～6，有固体析出。过滤干燥后得粗产物，粗产物经柱层析纯化后得化合物8(20mg，产率：31％)。
LC-MS：tR＝3.25min，[M+H]+＝652.0；
1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.80(d，J＝5.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54-7.28(m，4H)，7.10(dd，J＝17.8，8.8Hz，3H)，5.09(s，2H)，3.17-2.92(m，3H)，2.53(m，2H)，2.47-2.31(m，1H)，1.30(m，2H)，0.93(m，2H)；
19FNMR(400MHz，MeOD-d4)δ-57.9，-117.1。
实施例9 4-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)苯甲酸(9)
Figure GPA0000247334640000332
第一步：将化合物1-a(160mg，0.50mmol)溶于干燥四氢呋喃(2mL)，氮气保护，于-70～78℃下滴加正丁基锂(1.6M的四氢呋喃溶液，0.38mL)，搅拌45min。滴加化合物I-5(102mg，0.50mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌1h。反应液升至室温，饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩，柱层析分离纯化(EA/PE：0～15％)，得到化合物9-a(120mg，产率：53％)。
LC-MS：tR＝3.82min，[M-OH]+＝429.1。
第二步：将化合物9-a(120mg，0.27mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)，搅拌下滴加TBAF的四氢呋喃溶液(0.54mL，1M，0.54mmol)。室温搅拌20min。反应完全后加少量水，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(EA/PE：20～30％)得化合物9-b(50mg，产率：55％)。
LC-MS：tR＝2.58min，[M-OH]+＝315.1。
第三步：将化合物9-b(50mg，0.15mmol)与I-1(52mg，0.165mmol)溶于干燥DMF(1mL)，加入碳酸钾(28mg，0.20mmol)，于60℃搅拌过夜。待反应液冷却后加乙酸乙酯(20mL)，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(PE/EA：10～25％)，得化合物9-c(50mg，产率：54％)。
LC-MS：tR＝3.53min，[M+H]+＝614.0。
第四步：将化合物9-c(50mg，0.08mmol)溶于甲醇(1mL)和(1mL)水，加入氢氧化钠(10mg，0.24mmol)。反应液于40℃搅拌2h。待反应完毕，用1N的盐酸酸化至pH为5～6，有固体析出。过滤干燥后得粗产物，粗产物经柱层析纯化后得化合物9(25mg，产率：51％)。
LC-MS：tR＝3.19min，[M+H]+＝600.0；
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(m，4H)，7.20(dd，J＝9.3，1.9Hz，1H)，6.84(d，J＝2.5Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.86(s，2H)，3.16-3.04(m，2H)，3.00-2.88(m，1H)，2.55-2.46(m，2H)，2.20(m，1H)，1.17-1.10(m，2H)，0.87-0.82(m，2H)。
实施例10 4-(3-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3-羟基环丁基)苯甲酸(10)
Figure GPA0000247334640000341
第一步：化合物10-a的合成参照实施例9第一步～第三步的制备方法。
LC-MS：tR＝3.49min，[M+H]+＝594.0。
第二步：将化合物10-a(20mg，0.03mmol)溶于甲醇(1mL)和(1mL)水，加入氢氧化钠(13mg，0.3mmol)。反应液于40℃搅拌2h。待反应完毕，用1N的盐酸酸化至pH为5～6，有固体析出。过滤干燥后得粗产物，粗产物经柱层析纯化后得化合物10(9mg，产率：46％)。
LC-MS：tR＝3.16min，[M+H]+＝580.0；
1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.0，1.0Hz，2H)，7.44-7.37(m，4H)，6.68(d，J＝2.5Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.19-3.08(m，2H)，2.97(d，J＝8.2Hz，1H)，2.49(td，J＝10.0，2.6Hz，2H)，2.41-2.39(m，4H)，1.32-1.29(m，2H)，0.95-0.89(m，2H)。
实施例11 4-(3-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-羟基环丁基)苯甲酸(11)
Figure GPA0000247334640000351
第一步：化合物11-a的合成参照实施例9第一步～第三步的制备方法。
LC-MS：tR＝3.52min，[M+H]+＝648.1。
第二步：化合物11-a(80mg，0.12mmol)溶于甲醇(1mL)和(1mL)水，加入氢氧化钠(15mg，0.36mmol)。反应液于40℃搅拌2h。待反应完毕，用1N的盐酸酸化至pH为5～6，有固体析出。过滤干燥后得粗产物，粗产物经柱层析纯化后得化合物11(10mg，产率：13％)。
LC-MS：tR＝3.23min，[M+H]+＝634.0；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(bs，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.46(m，3H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，5.64(s，1H)，5.05(s，2H)，3.00(m，3H)，2.48-2.39(m，3H)，1.35-1.22(m，2H)，0.87(m，2H)；
19FNMR(400MHz，DMSO-d6)δ-55.3。
实施例12 3-(3-(2-氯-4-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)-5-氟苯甲酸(12)
Figure GPA0000247334640000352
第一步：化合物12-a的合成参照实施例1第一步～第三步的制备方法。
LC-MS：tR＝3.65min，[M+H]+＝634.0。
第二步：将化合物12-a(10mg，0.015mmol)溶于甲醇(1mL)和(1mL)水，加入氢氧化钠(6mg，0.15mmol)。反应液于40℃搅拌2h。待反应完毕，用1N的盐酸酸化至pH为5～6，有固体析出。过滤干燥后得粗产物，粗产物经柱层析纯化后得化合物12(6mg，产率：61％)。
LC-MS：tR＝3.34min，[M+H]+＝619.9；
1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.77(s，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(ddd，J＝9.1，4.9，0.9Hz，3H)，7.41(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，7.25(d，J＝9.6Hz，1H)，6.89(d，J＝2.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.61(dt，J＝13.7，6.9Hz，1H)，3.31-3.19(m，2H)，3.04-2.82(m，1H)，2.51(td，J＝9.8，2.7Hz，2H)，1.53-1.43(m，6H)；
19FNMR(400MHz，MeOD-d4)δ-115.8。
实施例13 3-(3-(2-氯-4-((3-(2，6-二氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)-5-氟苯甲酸(13)
Figure GPA0000247334640000361
第一步：化合物13-a的合成参照实施例1第一步～第三步的制备方法。
LC-MS：tR＝3.729min，[M-OH]+＝642.1；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.55(ddd，J＝8.9，2.4，1.4Hz，1H)，7.38(ddd，J＝15.9，8.9，4.2Hz，4H)，7.21(dd，J＝9.4，1.7Hz，1H)，6.80(d，J＝2.6Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.6，2.6H z，1H)，5.01(s，2H)，3.92(s，3H)，3.23-3.12(m，2H)，3.06-2.95(m，1H)，2.61-2.50(m，2H)。
第二步：化合物13-a(50mg，.08mmol)溶于MeOH(1mL)和THF(1mL)。加入NaOH水溶液(1.0M，1mL)。60℃搅拌反应2h。冷却后用1N的盐酸酸化至pH＝4，乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，纯化后得白色固体化合物13(14.9mg)。
LC-MS：tR＝3.443min，[M-H]-＝644.0；
1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.77(s，1H)，7.66-7.40(m，5H)，7.24(d，J＝9.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.31-3.22(m，2H)，3.03-2.93(m，1H)，2.51(t，J＝10.4Hz，2H)；
19FNMR(376MHz，MeOD)δ-56.76(s)，-115.96(s)。
实施例14 4-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)酞酸(14)
Figure GPA0000247334640000362
第一步：将化合物1-a(320mg，0.55mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)，氮气保护，于-70～78℃下滴加正丁基锂(1.6M的四氢呋喃溶液，0.4mL)。加完搅拌45min。滴加化合物I-8(131mg，0.50mmol)的四氢呋喃溶液。加完搅拌1h。反应液升至室温，并用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机层干燥浓缩后柱层析纯化(EA/PE：0～15％)，得化合物14-a(40mg，产率：20％)。
LC-MS：tR＝3.64min，[M-OH]+＝487.0。
第二步：将化合物14-a(40mg，0.08mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，搅拌下滴加TBAF的四氢呋喃溶液(1M，0.24mL，0.24mmol)。室温搅拌20min后，体系加少量水，用乙酸乙酯(2×210mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(EA/PE：20～30％)得化合物14-b(120mg，产率：62％)。
LC-MS：tR＝2.46min，[M-OH]+＝373.0。
第三步：将化合物14-b(30mg，0.07mmol)与I-1(30mg，0.09mmol)溶于干燥DMF(3mL)，加入碳酸钾(50mg，0.35mmol)，于60℃搅拌过夜。待反应液冷却后加乙酸乙酯(20mL)，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(PE/EA：10～25％)，得化合物14-c(30mg，产率：64％)。
LC-MS：tR＝3.41min，[M+H]+＝672.1。
第四步：将化合物14-c(10mg，0.015mmol)溶于甲醇(1mL)和水(1mL)，加入氢氧化钠(3mg，0.075mmol)。40℃搅拌2h。待反应完毕用1N的盐酸酸化至pH为5～6，有白色固体析出。过滤干燥后得粗产物，粗产物经柱层析纯化后得化合物14(4mg，产率：40％)。
LC-MS：tR＝2.91min，[M-OH]+＝626.0；
1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39(m，3H)，7.30(dd，J＝9.2，6.7Hz，1H)，6.79(d，J＝2.6Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.19-3.07(m，2H)，2.93-2.79(m，1H)，2.43(td，J＝9.8，2.7Hz，2H)，2.30(tt，J＝8.3，5.1Hz，1H)，1.24-1.17(m，2H)，0.83-0.76(m，2H)。
实施例15 5-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)-2-羟基异二氢吲哚-1，3-二酮(15)
Figure GPA0000247334640000371
第一步：将化合物14(64mg，0.1mmol)与EDCI(38mg，0.2mmol)溶于DMF(5mL)，并在氮气保护下搅拌2h。TLC监测反应完全后向体系中加乙酸乙酯(30mL)，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物15-a(50mg，产率：80％)。
LC-MS：tR＝3.38min，[M+H]+＝625.9。
第二步：将化合物15-a(50mg，0.08mmol)和盐酸羟胺(200mg)溶于吡啶(6mL)，回流反应3h。TLC监测反应完全。向体系中加乙酸乙酯(30mL)，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物15(13mg，产率：30.7％)。
LC-MS：tR＝3.12min，[M+H]+＝640.9；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，7.87(s，1H)，7.74(q，J＝7.7Hz，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.54-7.44(m，2H)，6.94(d，J＝2.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.97(s，2H)，3.23-3.11(m，2H)，3.09-2.94(m，1H)，2.50-2.37(m，3H)，1.29(dt，J＝6.5，4.6Hz，2H)，0.87(dt，J＝6.8，4.7Hz，2H)。
实施例16 5-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)异二氢吲哚-1，3-二酮(16)
Figure GPA0000247334640000381
将化合物15-a(50mg，0.08mmol)和NH4OAc(200mg)置于50mL圆底烧瓶中，搅拌下加热到熔融状态反应2h。TLC监测反应完全后向体系中加乙酸乙酯(30mL)，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物16(15mg，产率：30％)。
LC-MS：tR＝3.20min，[M+H]+＝624.8；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(s，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55-7.43(m，2H)，6.94(s，1H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.97(s，2H)，3.17(d，J＝10.4Hz，2H)，3.10-2.97(m，1H)，2.44(m，3H)，1.29(m，2H)，0.88(m，2H)。
实施例17 4-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)酞酸(17)
Figure GPA0000247334640000382
第一步：化合物17-a的合成参照实施例14第一步～第三步的制备方法。
LC-MS：tR＝3.298min，[M-OH]+＝638.0，640.0。
第二步：将化合物17-a(13mg，0.020mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，50℃反应2h。反应完全，加入稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，粗品经PTLC分离，得化合物17(9mg，产率：73％)。
LC-MS：tR＝2.82min，[M+H]+＝626.0，628.0；
1HNMR(400MHz，MeOD)δ8.06(d，J＝7.9Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.44-7.29(m，5H)，6.81(d，J＝2.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.16(t，J＝10.1Hz，2H)，2.97-2.84(m，1H)，2.46(dd，J＝12.0，9.9Hz，2H)，2.22-2.08(m，1H)，1.21-1.07(m，4H)。
实施例18 5-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)-2-羟基异二氢吲哚-1，3-二酮(18)
Figure GPA0000247334640000391
第一步：将化合物17(80mg，0.127mmol)溶于干燥DMF(1.5mL)，搅拌下加入EDCI(38mg)。室温搅拌反应3h。用水稀释，乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得粗产物18-a(68mg，产率：88％)。
LC-MS：tR＝3.275min，[M+H]+＝不出峰。
第二步：将化合物18-a(34mg，0.056mmol)溶于吡啶(2mL)，加入盐酸羟胺(40mg)。回流搅拌2h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，依次水洗和食盐水洗后干燥浓缩，纯化后得到化合物18(14.6mg，产率：42％)。
LC-MS：tR＝2.999min.[M-OH]+＝606.8；
1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.86(s，1H)，7.86(s，1H)，7.73(q，J＝7.8Hz，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.59-7.49(m，2H)，6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，5.55(s，1H)，4.92(s，2H)，3.23-3.14(m，2H)，3.02(dt，J＝17.2，8.7Hz，1H)，2.45(t，J＝9.9Hz，3H)，1.19(dd，J＝7.8，2.9Hz，2H)，1.16-1.11(m，2H)。
实施例19 5-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)异二氢吲哚-1，3-二酮(19)
Figure GPA0000247334640000392
将化合物18-a(34mg，0.056mmol)和乙酸铵(1.0g)加热至130℃反应2h。冷却至室温后用水稀释，乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，干燥，浓缩，经柱层析分离纯化，得化合物19(9mg，26％)。
LC-MS：tR＝3.081min.[M-OH]+＝591.0；
1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.25(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68-7.60(m，2H)，7.59-7.49(m，2H)，6.92(d，J＝2.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.92(s，2H)，3.18(t，J＝10.0Hz，2H)，3.03(dd，J＝17.3，8.8Hz，1H)，2.45(dd，J＝15.1，6.8Hz，3H)，1.16(ddd，J＝17.5，6.8，3.7Hz，4H)。
实施例20 3-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-5-氟苯甲酸(20)
Figure GPA0000247334640000401
第一步：将化合物20-a(2215mg，10.0mmol)溶于干燥THF(20mL)，干冰-乙醇浴冷却，滴加BuLi(6.9mL，11.0mmol，1.6M正己烷溶液)，低温反应30min。酮20-b(856mg，5.0mmol)溶于干燥THF(10mL)，加入反应体系。缓慢升温至接近0℃反应2h。反应完全后加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离(PE/EA3∶1)，得化合物20-c(1040mg，产率：66％)。
LC-MS：tR＝2.69min，[M+H-Boc]+＝214.1。
第二步：将化合物20-c(1040mg，3.31mmol)溶于干燥CH2Cl2(20mL，冰水浴冷却，依次加入Et3SiH(5.3mL，33.1mmol)和BF3·Et2O(5.0mL，39.8mmol)。保持低温，反应2h。反应完全后加入NaOH水溶液调节pH至弱碱性。浓缩，粗品加入乙酸乙酯，剧烈搅拌使产物充分溶解。过滤，乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩，得粗品化合物20-d(955mg，产率：100％)。
LC-MS：tR＝1.69min，[M+H]+＝198.1。
第三步：将化合物20-d(89mg，0.45mmol)、20-e(70mg，0.30mmol)、X-phos(29mg，0.06mmol)以及Cs2CO3(195mg，0.60mmol)加入二氧六环(4mL)，抽环气，氮气保护下加入Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)，100℃反应过夜。反应完全，冷却至室温，加入饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取。浓缩后粗产品柱层析分离，得化合物20-f(80mg，产率：76％)。
LC-MS：tR＝3.45min，[M+H]+＝350.0。
第四步：将化合物20-f(80mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰水浴冷却，加入BBr3/CH2Cl2(0.9mL，0.91mmol，1M)，0℃反应1h。加入甲醇淬灭，二氯甲烷萃取。化合物20-g粗品直接用于下步反应。
LC-MS：tR＝3.05min，[M+H]+＝336.0。
第五步：将化合物20-g(40mg，0.12mmol)和I-2(36mg，0.12mmol)溶于干燥DMF(2mL)，再加入K2CO3(33mg，0.24mmol)，50℃反应过夜。反应完全后浓缩，PTLC分离，得化合物20-h(14mg，19％)。
LC-MS：tR＝3.74min，[M+H]+＝601.0，603.1。
第六步：将化合物20-h(14mg，0.023mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，再加入1NNaOH(1mL)水溶液。50℃反应过夜。反应完全后加入稀盐酸中和，乙酸乙酯萃取。浓缩后粗产品经PTLC分离，得化合物20(11.4mg，产率：83％)。
LC-MS：tR＝3.42min，[M+H]+＝586.9，589.0；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝1.5Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.32(dd，J＝9.1，6.9Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16-7.11(m，1H)，7.01-6.94(m，1H)，6.83(d，J＝2.6Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.37(dt，J＝10.4，2.2Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.36(t，J＝7.6Hz，2H)，4.30-4.19(m，1H)，3.87(t，J＝6.7Hz，2H)，2.15(tt，J＝8.4，5.1Hz，1H)，1.30-1.23(m，2H)，1.15(ddd，J＝11.5，7.1，4.5Hz，2H)；
19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-111.79。
实施例21 3-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-5-氟苯甲酸(21)
Figure GPA0000247334640000411
第一步：化合物21-a的合成参照实施例20第一步～第五步的制备方法。
LC-MS：tR＝3.901min，[M+H]+＝617.0，619.0。
第二步：将化合物21-a(15mg，0.024mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，再加入1NNaOH(1mL)水溶液。50℃反应过夜。反应完全后加入稀盐酸中和，乙酸乙酯萃取。浓缩后粗产品经PTLC分离，得化合物21(10.0mg，产率：68％)。
LC-MS：tR＝3.53min，[M+H]+＝603.0，605.0；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝1.1Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.31-7.23(m，2H)，7.17-7.11(m，1H)，7.01-6.95(m，1H)，6.84(d，J＝2.6Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.38(dt，J＝10.3，2.2Hz，1H)，4.90(s，2H)，4.36(t，J＝7.6Hz，2H)，4.31-4.20(m，1H)，3.88(t，J＝6.7Hz，2H)，2.31-2.21(m，1H)，1.29-1.20(m，2H)，0.92(dt，J＝6.7，4.9Hz，2H)；
19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-111.78。
实施例22 2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基吖丁啶-1-基)异尼古丁酸(22)
Figure GPA0000247334640000421
第一步：将化合物22-a(1900mg，8.8mmol)与22-b(1440mg，13.2mmol)溶于1，4-二氧六环(30mL)，依次加Cs2CO3(8600mg，26.3mmol)，BINAP(1100mg，1.76mmol)和Pd(OAc)2(400mg，1.76mmol)，氮气保护下回流16h。TLC监测反应完全，过滤，浓缩后柱层析纯化(EA/PE：20％～50％)得到化合物22-c(500mg，产率：28％)。
第二步：将化合物22-c(500mg，2.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，搅拌下加入DMP(2120mg，5mmol)。室温搅拌2h，加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物22-d(230mg，产率：29％)。
LC-MS：tR＝1.58min，[M+H]+＝207.1。
第三步：将化合物1-a(300mg，0.93mmol))溶于干燥四氢呋喃(5mL)，氮气保护，于-70～78℃下滴加正丁基锂(1.6M的四氢呋喃溶液，0.7mL)。搅拌45min。滴加化合物22-d(175mg，0.85mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌1h。反应液升至室温，并用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机层干燥，浓缩，柱层析纯化，得化合物22-e(30mg，产率：7％)。
LC-MS：tR＝3.35min，[M-OH]+＝449.2。
第四步：将化合物22-e(30mg，0.06mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，搅拌下滴加TBAF的四氢呋喃溶液(1M，0.18mL，0.18mmol)。室温搅拌20min后，往体系中加水，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(EA/PE：20～30％)，得化合物22-f(18mg，产率：90％)。
LC-MS：tR＝2.10min，[M+H]+＝335.0。
第五步：将化合物22-f(15mg，0.04mmol)与I-1(19mg，0.06mmol)溶于干燥DMF(2mL)，加入K2CO3(20mg，0.16mmol)，60℃搅拌反应过夜。待反应液冷却后加乙酸乙酯(10mL)，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(PE/EA：10～25％)，得化合物22-g(20mg，产率：75％)。
LC-MS：tR＝3.10min，[M+H]+＝616.0。
第六步：将化合物22-g(20mg，0.03mmol)溶于甲醇(1mL)和水(1mL)，加入NaOH(4mg，0.010mmol)。40℃搅拌2h。待反应完毕，用1N的盐酸酸化至pH为5～6，有固体析出。过滤干燥后得粗产物，粗产物经柱层析纯化，得化合物22(6mg，产率：30.7％)。
LC-MS：tR＝2.57min，[M+H]+＝602.0；
1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.11(d，J＝5.4Hz，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.43-7.32(m，2H)，7.17(d，J＝5.0Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.60(d，J＝9.4Hz，2H)，4.33(d，J＝9.3Hz，2H)，2.47-2.32(m，1H)，1.26(m，2H)，0.91(m，2H)。
实施例23 5-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基吖丁啶-1-基)尼古丁酸(23)
Figure GPA0000247334640000431
第一步：化合物22-a的合成参照实施例21第一步～第五步的制备方法。
LC-MS：tR＝3.096min，[M+H]+＝616.0。
第二步：将化合物23-a(30mg，0.05mmol)溶于MeOH/THF(2mL，1∶1)，加入NaOH水溶液(1mL，1.0M)。60℃搅拌反应1.5h。冷却后用1N的盐酸酸化至pH＝4，乙酸乙酯萃取3次，有机层干燥，过滤，浓缩，粗品经PTLC分离纯化，得化合物23(12.3mg)。
LC-MS：tR＝2.658min，[M+H]+＝602.0；
1HNMR(400MHz，MeOD)δ8.47(s，1H)，8.02(s，1H)，7.77-7.22(m，5H)，6.85(d，J＝34.7Hz，2H)，5.01(s，2H)，4.48(d，J＝8.2Hz，2H)，4.29(d，J＝7.9Hz，2H)，2.48-2.33(m，1H)，1.31(s，2H)，0.93(s，2H)。
实施例24 3-(1-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)苯甲酸(24)
Figure GPA0000247334640000441
第一步：将化合物24-a(1.31g，5.0mmol)溶于干燥THF(20mL)，在氮气氛下搅拌，于-70～78℃下滴加i-PrMgCl(2.0M，3mL)。搅拌1h，滴加化合物20-b(1.28g，7.5mmol)的THF(8mL)溶液。加完缓慢升至室温搅拌1h。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机层干燥，浓缩，柱层析分离，得到化合物24-b(1.5g，产率：90％)。
LC-MS：tR＝2.592min，[M-Boc]+＝208.1；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(t，J＝1.7Hz，1H)，8.05-7.93(m，1H)，7.77-7.67(m，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，4.23(dd，J＝26.2，9.5Hz，4H)，3.93(s，3H)，1.46(s，9H)。
第二步：将化合物24-b(153mg，0.50mmol)溶于干燥二氯甲烷(4mL)中，加入DIPEA(0.17mL，1.00mmol)，搅拌下滴加MsCl(0.05mL，0.65mmol)。混合物室温搅拌过夜。加入水(5mL)，二氯甲烷萃取2次。混合有机相，干燥，浓缩，快速柱层析得粗产品化合物24-c(180mg，纯度约45％)。
LC-MS：tR＝2.764min。
第三步：将化合物24-c(180mg，0.46mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入Pd/C(10mg)。氢气氛下室温搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物24-d(60mg)。
LC-MS：tR＝2.927min，[M-Boc]+＝192.1；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(t，J＝1.7Hz，1H)，7.93(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，4.35(t，J＝8.7Hz，2H)，3.99(dd，J＝8.7，6.0Hz，2H)，3.93(s，3H)，1.47(s，9H)。
第四步：将化合物24-d(60mg，0.20mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)。加入盐酸二氧六环溶液(3mL，6.0M)。室温搅拌2h。浓缩得到47mg化合物24-e的盐酸盐，粗产品直接用于下步反应。
第五步：将化合物24-e(47mg，0.20mmol)溶于干燥1，4-二氧六环(5mL)，之后依次加入化合物24-f(127mg，0.27mmol)，Cs2CO3(205mg，0.63mmol)，X-phos(30mg，0.06mmol)和Pd2(dba)3(29mg，0.03mmol)。氮气保护，105℃搅拌反应过夜。待反应冷却后硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤3次。滤液经萃取后取有机层用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得到化合物24-g(30mg，产率：25％)。
LC-MS：tR＝3.634min，[M+H]+＝583.0；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.39(m，4H)，7.36-7.30(m，1H)，6.80(d，J＝2.6Hz，1H)，6.70-6.65(m，1H)，4.76(s，2H)，4.62-4.52(m，2H)，4.15-4.04(m，3H)，3.92(s，3H)，2.14(tt，J＝8.4，5.1Hz，1H)，1.27(tt，J＝7.1，5.1H z，2H)，1.15(ddd，J＝11.5，7.1，4.4Hz，2H)。
第六步：将化合物24-g(20mg，0.034mmol)溶于MeOH/THF(2mL，v/v＝1∶1)。加入NaOH水溶液(1.0M，1mL)。50℃搅拌反应3h。冷却后用1N的盐酸酸化至pH＝5，乙酸乙酯萃取3次，有机层干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，纯化得化合物24(9.6mg)。
LC-MS：tR＝3.312min，[M+H]+＝569.0；
1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.95(s，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝7.1Hz，1H)，7.43-7.33(m，4H)，6.61(t，J＝2.3Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.34-4.22(m，2H)，3.85-3.74(m，3H)，2.23-2.14(m，1H)，1.26-1.17(m，J＝18.3Hz，2H)，1.10-1.04(m，2H)。
实施例25 3-(1-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基吖丁啶-3-基)苯甲酸(25)
Figure GPA0000247334640000451
第一步：将化合物22-b(1.64g，15.0mmol)溶于干燥1，4-二氧六环(100mL)，加入1-a(3.21g，10.0mmol)，Cs2CO3(11.4g，35.0mmol)，X-phos(953mg，2.0mmol)，Pd2(dba)3(916mg，1.0mmol)。氮气保护，100℃搅拌反应过夜。待反应冷却后硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液经萃取后取有机层用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得化合物25-a(160mg，产率：5％)。
LC-MS：tR＝3.372min.[M+H]+＝314.0；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.79(d，J＝2.7Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.46(d，J＝8.7Hz，1H)，4.71-4.62(m，1H)，4.31-4.24(m，2H)，3.70-3.65(m，2H)，0.96(s，9H)，0.16(s，6H)。
第二步：化合物25-a(160mg，0.50mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，加入IBX(217mg，0.78mmol)。混合物回流搅拌2h。反应液冷却至室温后用乙酸乙酯稀释过滤，滤液依次水洗和食盐水洗后干燥浓缩，纯化后得化合物25-b(60mg，产率：37％)。
LC-MS：tR＝3.612min；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.88(d，J＝2.7Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74(s，4H)，0.97(s，9H)，0.18(s，6H)。
第三步：将化合物24-a(60mg，0.23mmol)溶于干燥THF(3mL)，于-70～78℃下滴加i-PrMgCl(2.0M，0.13mL)。加完后在此温度下搅拌1h。-70℃滴加溶有化合物25-b(60mg，0.20mmol)的干燥THF溶液(1mL)。加完后于此温度搅拌1h。反应液升至室温搅拌1h。用饱和NH4Cl(5mL)淬灭，乙酸乙酯萃取。有机层干燥浓缩后柱层析分离，得化合物25-c(35mg，产率：40％)。
LC-MS：tR＝3.728min，[M+H]+＝448.1。
第四步：将化合物25-c(35mg，0.08mmol)溶于THF(1mL)，加入TBAF(0.16mL，0.16mmol，1.0MinTHF)。室温搅拌30min。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)和乙酸乙酯(2mL)，分层后水相用乙酸乙酯(2mL)萃取2次，有机相合并用食盐水洗涤，硫酸钠干燥过滤。浓缩后PTLC分离，得化合物25-d(19mg，产率：73％，)。
LC-MS：tR＝2.467min，[M+H]+＝334.0。
第五步：将化合物25-d(19mg，0.057mmol)溶于干燥DMF(2mL)。加入I-2(21mg，0.068mmol)和K2CO3(16mg，0.110mmol)，65℃搅拌反应过夜。待反应液冷却后用水(15mL)稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(PE/EA，EA：10～25％)，得化合物25-e(32mg，产率：94％)。
LC-MS：tR＝3.356min，[M+H]+＝599.0；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(t，J＝1.7Hz，1H)，8.04-7.95(m，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.32(dd，J＝9.1，6.9Hz，1H)，6.76(d，J＝2.7Hz，1H)，6.69-6.63(m，1H)，6.53(d，J＝8.9Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.35(d，J＝8.6Hz，2H)，4.19(d，J＝8.6Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.14(ddd，J＝10.1，6.8，4.2Hz，1H)，1.29-1.25(m，2H)，1.14(ddd，J＝11.5，7.1，4.4Hz，2H)。
第六步：将化合物25-e(15mg，0.025mmol)溶于MeOH/THF(2mL，v/v＝1∶1)。加入NaOH水溶液(1.0M，1mL)。50℃搅拌反应2h。冷却后用1N的盐酸酸化至pH＝5，乙酸乙酯萃取3次，有机层干燥过滤浓缩，柱层析分离纯化，得化合物25(9.5mg)。
LC-MS：tR＝3.050min，[M+H]+＝585.0；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝1.6Hz，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝10.2，5.5Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.32(dd，J＝9.1，6.9Hz，1H)，6.77(d，J＝2.7Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.54(d，J＝8.9Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.35(d，J＝8.5Hz，2H)，4.21(d，J＝8.4Hz，2H)，2.14(tt，J＝8.4，5.1Hz，1H)，1.29-1.23(m，2H)，1.14(ddd，J＝11.5，7.1，4.5Hz，2H)。
实施例26 5-(3-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(26)
Figure GPA0000247334640000471
第一步：化合物26-a的合成参照实施例1第一步～第三步的制备方法。
LC-MS：tR＝3.428；[M-OH]+＝580.0；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.88(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.50-7.33(m，6H)，6.90(d，J＝2.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.92(s，3H)，3.24-3.10(m，2H)，3.05-2.94(m，1H)，2.58(td，J＝9.7，2.7Hz，2H)，2.17(ddd，J＝8.4，6.8，4.2Hz，1H)，1.29-1.25(m，2H)，1.20-1.14(m，2H)。
第二步：化合物26-a(60mg，0.10mmol)溶于乙醇(2.5mL)，加入水合肼(0.75mL，85％)。反应液回流1.5h。反应液浓缩后得到化合物26-b(60mg，产率：100％)。
LC-MS：tR＝2.847min，[M-OH]+＝580.0。
第三步：化合物26-b(60mg，0.10mmol)溶于四氢呋喃(3mL)。加入CDI(24mg)。75℃搅拌45min。反应液浓缩，柱层析分离，得到化合物26(12mg，产率：19％)。
LC-MS：tR＝3.151min，[M-OH]+＝606.0；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.77(s，1H)，7.69(dt，J＝6.8，1.8Hz，1H)，7.48-7.39(m，5H)，7.34(dd，J＝9.1，6.9Hz，1H)，6.91(d，J＝2.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.25-3.15(m，2H)，3.09-2.92(m，2H)，2.59(td，J＝9.6，2.6Hz，2H)，2.17(tt，J＝8.4，5.1H z，1H)，1.31(dt，J＝6.6，4.6Hz，2H)，1.17(ddd，J＝11.6，7.1，4.5Hz，2H)。
实施例27 4-(2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙基)苯甲酸(27)
Figure GPA0000247334640000481
第一步：将化合物27-a(10g，43.6mmol)和三乙氧基膦混合加热到175℃搅拌4h。冷却至室温，减压浓缩，除去三乙氧基膦，得粗产品化合物27-b(13g)。
第二步：将化合物27-b(2.2g，16.9mmol)溶于四氢呋喃中，加入NaH(630mg，15.8mmol)，室温搅拌半小时，然后加入化合物27-c(1.8g，10.4mmol)，室温搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相旋干，得化合物27-d(1.5g)。
第三步：将Et2Zn(64mL，2M)加入二氯甲烷中，再加入三氟乙酸(5mL)，冷却到-78℃，搅拌30min，温度升到-30℃，加入CH2I2(8mL)，继续搅拌30min，加入化合物27-d(2g，6.6mmol)，室温反应过夜。加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相干燥、过滤、浓缩，柱层析分离，得化合物28-e(1.0g)。
第四步：将化合物27-e(1.0g，3.3mmol)溶于二氯甲烷，加入三溴化硼溶液(1mL)，室温搅拌1h。加入甲醇淬灭，有机相浓缩，柱层析分离，得化合物28-f(300mg)。
第五步：将化合物I-1(40mg，0.126mmol)和27-f(38mg，0.126mmol)溶于干燥DMF(2mL)，加入碳酸钾(17mg，0.126mmol)，60℃搅拌24h。加水，乙酸乙酯萃取。粗产品柱层析分离，得化合物27-g(13mg)。
第六步：将化合物27-g(13mg，0.022mmol)溶于甲醇(1mL)，加入3N氢氧化钠溶液(1mL)、回流反应过夜。冷却，乙酸乙酯萃取。粗产品柱层析分离，得化合物27(6.5mg)。
LC-MS：tR＝3.446min，[M+H]+＝570.1；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34-7.27(m，2H)，7.24-7.21(m，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，6.77(d，J＝2.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，4.81(s，2H)，2.38-2.27(m，1H)，2.25-2.10(m，1H)，2.02-1.88(m，1H)，1.64-1.51(m，2H)，1.43-1.33(m，2H)，0.90-0.77(m，2H)。
实施例28 3-(1-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)-5-氟苯甲酸(28)
Figure GPA0000247334640000491
第一步：化合物28-a的合成参照实施例24第一步～第五步的制备方法。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.61(dd，J＝8.9，1.4Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.67(dd，J＝13.0，5.5Hz，2H)，4.75(s，2H)，4.49(s，2H)，4.01(s，3H)，3.93(s，3H)，2.17-2.10(m，1H)，1.31-1.26(m，2H)，1.17-1.09(m，2H)。
第二步：化合物28-a(90mg，0.034mmol)溶于4mL MeOH/THF(v/v＝1∶1)。往溶液中加入NaOH水溶液(1.0M，2mL)，60℃搅拌反应3小时。冷却后用1N的盐酸酸化至Ph＝5，乙酸乙酯萃取3次，有机层干燥过滤浓缩，经柱层析分离，纯化后得到化合物28(33mg)。
LC-MS：tR＝3.344min，[M+H]+＝587.0；
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.88(s，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53-7.39(m，4H)，6.72(d，J＝2.7Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.37(s，2H)，3.90(d，J＝3.0Hz，3H)，2.30(dt，J＝16.1，6.9Hz，1H)，1.29(s，2H)，1.19(d，J＝3.2Hz，2H)；
19F NMR(376MHz，MeOD)δ-114.82(s)。
实施例29 5-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧(29)
Figure GPA0000247334640000492
第一步：将化合物20-d(59mg，0.30mmol)、29-a(88mg，0.30mmol)、X-phos(57mg，0.12mmol)以及Cs2CO3(195mg，0.60mmol)加入二氧六环(5mL)，抽环气，氮气保护下加入Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)，90℃反应过夜。反应完全，冷却至室温，加入饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取。浓缩后粗产品柱层析分离，得化合物29-b(10mg)。
LC-MS：tR＝2.696min，[M-H]-＝377.0。
第二步：将化合物29-b(10mg，0.026mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰水浴冷却，加入BBr3/CH2Cl2(13μL，0.053mmol，4M)，0℃反应1h。加入甲醇淬灭，二氯甲烷萃取。粗品经PTLC分离，得化合物29-c(5mg)。
LC-MS：tR＝2.285min，[M-H]-＝363.1。
第三步：将化合物29-c(5mg，0.0137mmol)溶于1mL干燥DMF，加入NaH(2.4mg，0.06mmol)，室温搅拌20分钟，再加入四丁基碘化铵(1mg)和I-2(5mg，0.0151mmol)，50℃反应2小时。反应完全后浓缩，加入饱和NH4Cl水溶液，EtOAc萃取3次。干燥，过滤，浓缩，粗产品PTLC分离，纯化得化合物29(2.4mg)。
LC-MS：tR＝3.172min，[M-H]-＝628.0，630.0。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.34(dd，J＝9.4，6.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(d，J＝2.6Hz，1H)，6.72-6.66(m，2H)，6.60(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.31(t，J＝7.9Hz，2H)，4.22-4.08(m，1H)，3.90-3.80(m，2H)，2.23(tt，J＝7.4，6.0Hz，1H)，1.64-1.48(m，2H)，1.15-1.05(m，2H)。
实施例30 2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(30)
Figure GPA0000247334640000501
第一步：化合物I-13(44mg，0.08mmol)溶于干燥CH2Cl2(2mL)，冰水浴冷却下加入TFA(0.5mL)，0℃反应30分钟。反应完全，浓缩，抽干。粗品30-a直接用于下步反应。
LC-MS：tR＝2.509min；[M+H]+＝449.0，451.0。
第二步：化合物30-a和I-9(22mg，0.08mmol)溶于干燥N，N-二甲基乙酰胺(2mL)，再加入Cs2CO3(65mg，0.20mmol)，加热50℃反应1小时。LC-MS监测，反应完全。加入EtOAc稀释，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，粗产品经柱层析分离(PE/EA＝3∶1)，得化合物30-b(47.6mg，93％)。
LC-MS：tR＝3.609min；[M+H]+＝640.0，642.0。
第三步：化合物30-b(45mg，0.07mmol)溶于THF/MeOH(4/2mL)，加入KOH水溶液(3N，1mL)，加热70℃反应1小时。反应完全，冷却至室温，滴加稀盐酸中和。EtOAc萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，粗产品经PTLC分离(PE/EA＝1∶1)，得产物30(28mg，64％)。
LC-MS：tR＝3.248min；[M+H]+＝625.9，628.0；
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(d，J＝1.7Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.58-7.45(m，3H)，6.96(d，J＝2.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.56(t，J＝8.3Hz，2H)，4.43-4.28(m，1H)，4.28-4.15(m，2H)，2.49-2.40(m，1H)，1.22-1.06(m，4H)。
实施例31 2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(31)
Figure GPA0000247334640000511
化合物31-a合成参照实施例30第一步到第二步。
化合物31-a：LC-MS：tR＝3.653min；[M+H]+＝658.0，660.0。
化合物31-a(50mg，0.076mmol)溶于THF/MeOH(4/2mL)，加入KOH水溶液(3N，1mL)，加热70℃反应1小时。反应完全，冷却至室温，滴加稀盐酸中和。EtOAc萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，粗产品经PTLC分离(PE/EA＝1∶1)，得产物31(34mg，69％)。
LC-MS：tR＝3.309min；[M+H]+＝644.0，645.8；
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，8.27(s，1H)，7.70-7.40(m，4H)，6.96(s，1H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.59(t，J＝7.4Hz，2H)，4.34(m，1H)，4.31-4.17(m，2H)，1.35-1.05(m，4H)；
19F NMR(376MHz，DMSO)δ-126.26。
实施例32 2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸(32)
Figure GPA0000247334640000512
化合物32-a合成参照实施例30第一步到第二步。
LC-MS：tR＝3.589min，[M+H]+＝670.0。
化合物32-a(25mg，0.037mmol)溶于MeOH/THF(2/4ml)溶液中加入3M KOH水溶液(1ml)，加热75℃搅拌1h。冷却反应液，用2N HCl酸化至pH＝6，然后用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩，硅胶柱层析分离，得化合物32(15mg，收率：60％)。
LC-MS：tR＝3.243min，[M+H]+＝655.9；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝1.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.32(dd，J＝9.0，7.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.84(d，J＝2.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.66(t，J＝8.1Hz，2H)，4.34(ddd，J＝24.8，14.4，6.9Hz，3H)，4.05(s，3H)，2.15(ddd，J＝13.5，8.4，5.1Hz，1H)，1.29(dt，J＝6.5，4.6Hz，2H)，1.15(td，J＝7.0，4.4Hz，2H)。
实施例33 2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(33)
Figure GPA0000247334640000521
化合物33-a合成参照实施例30第一步到第二步。
LC-MS：tR＝3.617min，[M+H]+＝656.0；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，7.28(d，J＝12.2Hz，1H)，6.85(d，J＝2.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.69(s，2H)，4.48-4.25(m，3H)，3.92(s，3H)，2.18-2.09(m，1H)，1.25(tt，J＝6.5，3.2Hz，4H)，1.13(dt，J＝7.6，4.5Hz，2H)；
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-57.36。
化合物33-a(53mg，0.081mmol)溶于THF/MeOH(4/2mL)，加入KOH水溶液(3N，1mL)，加热70℃反应1小时。反应完全，冷却至室温，滴加稀盐酸中和。EtOAc萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，粗产品经PTLC分离(PE/EA＝1∶2)，得产物33(15mg，29％)。
LC-MS：tR＝3.275min；[M+H]+＝642.0；
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，8.40(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71-7.45(m，6H)，7.02(s，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.57(t，J＝8.1Hz，2H)，4.41-4.28(m，1H)，4.22(t，J＝7.1Hz，2H)，2.42(m，1H)，1.19-1.01(m，4H)；
19F NMR(376MHz，DMSO)δ-56.37。
实施例34 2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(34)
Figure GPA0000247334640000531
化合物34-a合成参照实施例30第一步到第二步。
LC-MS：tR＝3.659min，[M+H]+＝674.0。
化合物34-a(46mg，0.068mmol)溶于THF/MeOH(4/2mL)，加入KOH水溶液(3N，1mL)，加热70℃反应1小时。反应完全，冷却至室温，滴加稀盐酸中和。EtOAc萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，粗产品经PTLC分离(PE/EA＝1∶2)，得产物34(28mg，62％)。
LC-MS：tR＝3.335min；[M+H]+＝660.0；
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.98(s，1H)，8.27(d，J＝1.4Hz，1H)，7.74-7.58(m，3H)，7.58-7.47(m，3H)，7.02(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.60(t，J＝8.3Hz，2H)，4.35(dt，J＝14.8，7.4Hz，1H)，4.30-4.22(m，2H)，2.45-2.37(m，1H)，1.19-1.07(m，4H)；
19F NMR(376MHz，DMSO)δ-56.36，-126.29。
实施例35 2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸(35)
Figure GPA0000247334640000532
化合物35-a合成参照实施例30第一步到第二步。
LC-MS：tR＝3.598min，[M+H]+＝686.0。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝1.3Hz，1H)，7.51-7.41(m，3H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)，7.21(s，1H)，6.77(d，J＝2.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.59(t，J＝8.0Hz，2H)，4.34-4.18(m，3H)，3.97(s，3H)，3.85(s，3H)，2.06(ddd，J＝13.5，8.4，5.1Hz，1H)，1.22-1.16(m，2H)，1.06(dt，J＝7.6，4.5Hz，2H)。
化合物35-a(45mg，0.066mmol)溶于MeOH/THF(2/4ml)溶液中加入3M KOH水溶液(1ml)，加热75℃搅拌1h。冷却反应液，用2N HCl酸化至pH＝6，然后用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩，硅胶柱层析分离，得化合物35(14mg，收率：31％)。
LC-MS：tR＝3.267min，[M+H]+＝672.0；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.61-7.46(m，3H)，7.38(t，J＝7.7Hz，2H)，7.29(s，1H)，6.84(s，1H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.68(m，2H)，4.44-4.25(m，3H)，4.05(s，3H)，2.13(m，1H)，1.25(m，2H)，1.13(m，2H)。
实施例36 2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(36)
Figure GPA0000247334640000541
化合物36-a合成参照实施例30第一步到第二步。
LC-MS：tR＝3.53min，[M+H]+＝656.0。
化合物36-a(70mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，再加入1毫升1N NaOH水溶液，50℃搅拌2h。反应完全后加入稀盐酸中和，乙酸乙酯萃取。浓缩后粗产品经PTLC分离，得化合物36(7mg，产率：10％)。
LC-MS：tR＝3.18min，[M+H]+＝642.0；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.79(d，J＝10.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝14.5，7.5Hz，2H)，7.37-7.27(m，3H)，6.86(s，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.44(t，J＝73.9Hz，1H)，4.88(s，2H)，4.67(t，J＝7.9Hz，2H)，4.46-4.18(m，3H)，2.13(d，J＝4.8Hz，1H)，1.28(m，2H)，1.13(m，2H)；
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-81.14，-125.23。
实施例37 6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(37)
Figure GPA0000247334640000542
第一步：称取化合物I-12(300mg，1.12mmol)于100mL单口瓶中，加入1，4-二氧六环溶液(15mL)，之后依次加入化合物20-d(197mg，1.0mmol)、碳酸铯(980mg，3mmol)、Pd2(dba)3(137mg，0.15mmol)和X-phos(143mg，0.3mmol)，置换氮气三次。加热回流反应过夜。待反应冷却后通过硅藻土过滤，并用EA洗涤3次。滤液经萃取后取有机层用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物37-a(160mg，产率41.6％)。
LC-MS：tR＝3.25min，[M+H]+＝385.0。
第二步：化合物37-a(160mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，-78℃下缓慢滴加三溴化硼(4N)溶液，滴完后升至室温搅拌20min。冰水浴下加甲醇淬灭并搅拌30min，乙酸乙酯萃取，有机相合并用饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物37-b(110mg，产率：71％)。
LC-MS：tR＝2.79min，[M+H]+＝371.0。
第三步：化合物37-b(110mg，0.3mmol)和I-2(100mg，0.33mmol)溶于干燥DMF(3mL)，再加入K2CO3(83mg，0.6mmol)，50℃搅拌反应过夜。反应完全后浓缩，PTLC分离，得化合物37-c(100mg，53％)。
LC-MS：tR＝3.60min，[M+H]+＝636.0。
第四步：化合物37-c(100mg，0.16mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，再加入1N NaOH(1mL)水溶液，回流反应过夜。反应完全后加入稀盐酸中和，乙酸乙酯萃取。浓缩后粗产品经PTLC分离，得化合物37(44mg，产率：45％)。
LC-MS：tR＝3.29min，[M+H]+＝622.0；
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.79(s，1H)，7.80(m，2H)，7.66-7.57(m，2H)，7.53(dd，J＝9.1，7.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，6.94(d，J＝2.5Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.57-6.38(m，2H)，4.91(s，2H)，4.29(t，J＝7.5Hz，2H)，4.21-4.07(m，1H)，3.83-3.66(m，5H)，2.45(td，J＝8.3，4.2Hz，1H)，1.22-1.06(m，4H)。
实施例38 6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-1-环丙基-1H-吲哚-3-羧酸(38)
Figure GPA0000247334640000551
第一步：二氯乙烷(30mL)置于250mL三口烧瓶中，加入化合物I-12-c(760mg，3.0mmol)，环丙基硼酸(516mg，6.0mmol)以及碳酸钠(640mg，6.0mmol)。将醋酸铜(600mg，3.0mmol)与2，2-联吡啶(470mg，3.0mmol)置于二氯乙烷(15mL)溶液，加热至呈悬浮液，将此悬浮液滴加到上述反应液中，70℃敞口搅拌5h。反应完全，冷却，加适量稀盐酸，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，柱层析分离，得化合物38-a(450mg，产率：51.2％)。
LC-MS：tR＝3.11min。
第二步：称取化合物38-a(450mg，1.5mmol)于100mL单口瓶中，加入1，4-二氧六环溶液(15mL)，之后依次加入20-d(300mg，1.5mmol)、碳酸铯(1476mg，4.5mmol)、Pd2(dba)3(140mg，0.15mmol)和X-phos(143mg，0.3mmol)，置换氮气三次，加热回流反应过夜。待反应冷却后通过硅藻土过滤，并用EA洗涤3次。滤液萃取，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物38-b(276mg，产率44.5％)。
LC-MS：tR＝3.44min，[M+H]+＝411.1。
第三步：化合物38-b(100mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，-78℃下缓慢滴加三溴化硼溶液(4N，0.24mL)，滴完升至室温搅拌20min。冰水浴下加甲醇淬灭，搅拌30min，乙酸乙酯萃取，有机相合并用饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物38-c(50mg，产率：52％)。
LC-MS：tR＝2.99min，[M+H]+＝397.1。
第四步：化合物38-c(50mg，0.12mmol)和I-2(40mg，0.13mmol)溶于干燥DMF(3mL)，再加入K2CO3(50mg，0.36mmol)，50℃搅拌反应过夜。反应完全后浓缩，PTLC分离，得化合物38-d(50mg，60％)。
LC-MS：tR＝3.72min，[M+H]+＝662.0。
第五步：化合物38-d(50mg，0.075mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，再加入1N NaOH(1mL)水溶液，回流48h。反应完全后加入稀盐酸中和，乙酸乙酯萃取。浓缩后粗产品经PTLC分离，得化合物38(10mg，产率：20％)。
LC-MS：tR＝3.42min，[M+H]+＝648.0；
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.48(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.39(ddd，J＝15.9，10.7，8.2Hz，3H)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75(d，J＝2.5Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.59(d，J＝1.8Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.28(t，J＝7.3Hz，2H)，4.14(t，J＝7.3Hz，1H)，3.74(t，J＝6.9Hz，2H)，2.29-2.20(m，1H)，1.76-1.70(m，1H)，1.25-1.21(m，2H)，1.13-1.11(m，2H)，1.01-0.99(m，2H)，0.89-0.87(m，2H)。
实施例39 5-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(39)
Figure GPA0000247334640000571
第一步：化合物39-a(0.46g，1.8mmol)溶于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(0.75g，5.4mmol)和MeI(0.4mL，6.3mmol)，于50℃下搅拌3h。待反应液冷却后用水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取后合并有机相。合并后的有机相用饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离(PE/EA：5～15％)，得化合物39-b(0.4g，产率：83％)。
LC-MS：tR＝2.83min。
第二步：称取化合物39-b(200mg，0.75mmol)于100mL单口瓶中，加入1，4-二氧六环溶液(15mL)，之后依次加入20-d(150mg，0.75mmol)、碳酸铯(740mg，2.25mmol)、Pd2(dba)3(70mg，0.075mmol)和X-phos(70mg，0.15mmol)，置换氮气三次。加热回流，反应过夜。待反应冷却后通过硅藻土过滤，并用EA洗涤3次。滤液经萃取后取有机层用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物39-c(55mg，产率20％)。
LC-MS：tR＝3.24min，[M+H]+＝385.0。
第三步：化合物39-c(55mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，-78℃下缓慢滴加三溴化硼(4N)溶液，滴完后升至室温搅拌20min。冰水浴下加甲醇淬灭，搅拌30min，乙酸乙酯萃取，有机相合并用饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物39-d(45mg，产率：85％)。
LC-MS：tR＝2.65min，[M+H]+＝371.0。
第四步：化合物39-d(45mg，0.12mmol)和I-2(40mg，0.13mmol)溶于干燥DMF(3mL)，再加入K2CO3(50mg，0.36mmol)，50℃搅拌反应过夜。反应完全后浓缩，PTLC分离，得化合物39-e(60mg，78％)。
LC-MS：tR＝3.55min，[M+H]+＝636.0。
第五步：化合物39-e(60mg，0.094mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，再加入1N NaOH(1mL)水溶液，回流反应过夜。反应完全后加入稀盐酸中和，乙酸乙酯萃取。浓缩后粗产品经PTLC分离，得化合物39(12mg，产率：20％)。
LC-MS：tR＝3.29min，[M+H]+＝622.0；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.46-7.12(m，6H)，6.82(s，1H)，6.65(m，2H)，4.78(s，2H)，4.40(m，2H)，4.25(m，1H)，3.83(m，5H)，2.14(m，1H)，1.27(m，2H)，1.14(m，2H)。
实施例40 7-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)喹啉-3-羧酸(40)
Figure GPA0000247334640000581
第一步：化合物I-13(70mg，0.13mmol)溶于DCM(3ml)，冰水浴冷却下滴加TFA(1mL)，维持低温反应1h。溶液浓缩除去溶剂得化合物30-a，直接用于下步反应。
第二步：往上述粗产品中加入化合物I-14(45mg，0.17mmol)、Pd2(dba)3(17mg，0.02mmol)和X-Phos(18mg，0.04mmol)，溶于甲苯(6mL)。抽换气，氮气保护。加热至100℃反应6h。冷却反应液，并用乙酸乙酯/水萃取，有机层干燥浓缩后硅胶色谱纯化得到化合物40-a(59mg，收率：71％)。
LC-MS：tR＝3.337min，[M+H]+＝648.1。
第三步：化合物40-a(59mg，0.09mmol)溶于MeOH/THF(2/4mL)，加入3MKOH水溶液(1mL)，加热75℃搅拌1h。冷却反应液，用2NHCl酸化至pH＝6，然后用乙酸乙酯/水萃取，有机层干燥，浓缩，硅胶柱层析分离，得化合物40(20mg，收率：33％)。
LC-MS：tR＝2.837min，[M+H]+＝620.0；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.41(s，1H)，8.80(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.27(m，4H)，7.01(d，J＝14.1Hz，1H)，6.95-6.66(m，3H)，4.79(s，2H)，4.52(s，2H)，4.31(s，1H)，4.08(s，2H)，2.19-2.11(m，1H)，1.26(d，J＝4.6Hz，2H)，1.14(d，J＝5.7Hz，2H)。
实施例41 7-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)喹啉-3-羧酸(41)
Figure GPA0000247334640000582
化合物41-a制备参照实施例40第一步到第二步。
LC-MS：tR＝3.372min，[M+H]+＝664.0。
化合物41-a(40mg，0.06mmol)溶于MeOH/THF(2/4mL)，再加入3M KOH水溶液(1mL)，加热75℃搅拌1h。冷却反应液，用2N HCl酸化至pH＝6，然后用乙酸乙酯/水萃取，有机层干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离，得化合物41(30mg，收率：75％)。
LC-MS：tR＝2.859min，[M+H]+＝636.1；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.42(s，1H)，8.79(s，1H)，7.69(s，1H)，7.49(dd，J＝19.9，7.6Hz，2H)，7.33(dd，J＝17.6，9.9Hz，3H)，6.98(s，1H)，6.85-6.65(m，3H)，4.82(s，2H)，4.46(s，2H)，4.27(s，1H)，4.04(s，2H)，2.15-2.07(m，1H)，1.26-1.21(m，2H)，1.12-1.07(m，2H)。
实施例42 5-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(42)
Figure GPA0000247334640000591
化合物42-a制备参照实施例40第一步到第二步。
LC-MS：tR＝3.56min，[M+H]+＝652.2。
化合物42-a(40mg，0.06mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，再加入1N NaOH(1mL)水溶液，100℃搅拌48h。反应完全后加入稀盐酸中和，乙酸乙酯萃取。浓缩后粗产品经PTLC分离，得化合物42(10mg，产率：25％)。
LC-MS：tR＝3.29min，[M+H]+＝638.0；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.51(dd，J＝17.4，7.7Hz，2H)，7.40-7.26(m，4H)，7.28-7.14(m，1H)，6.82(d，J＝2.3Hz，1H)，6.79-6.49(m，2H)，4.84(s，2H)，4.42(t，J＝7.3Hz，2H)，4.32-4.18(m，1H)，3.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.12(td，J＝8.3，4.2Hz，1H)，1.24(m，2H)，1.13-1.02(m，2H)；
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-57.34。
实施例43 3-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-5-氟苯甲酸(43)
Figure GPA0000247334640000592
化合物43-a制备参照实施例40第一步到第二步。
LC-MS：tR＝3.73min，[M+H]+＝617.0。
化合物43-a(40mg，0.06mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，再加入1N NaOH(1mL)水溶液，50℃搅拌2h。反应完全后加入稀盐酸中和，乙酸乙酯萃取。浓缩后粗产品经PTLC分离，得化合物43(18mg，产率：46％)。
LC-MS：tR＝3.42min，[M+H]+＝603.0；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.46(m，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.83(d，J＝2.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.39(d，J＝10.3Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.37(t，J＝7.5Hz，2H)，4.28(d，J＝7.7Hz，1H)，3.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.13(dd，J＝9.2，4.1Hz，1H)，1.29-1.23(m，2H)，1.13(m，2H)；
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-57.35，-111.75。
实施例44 3-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-5-氟苯甲酸(44)
Figure GPA0000247334640000601
化合物44-a制备参照实施例40第一步到第二步。
LC-MS：tR＝3.60min，[M+H]+＝599.0；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(dd，J＝14.5，7.6Hz，2H)，7.28-7.09(m，4H)，7.05(s，1H)，6.76(s，1H)，6.66(s，1H)，6.51(d，J＝8.5Hz，1H)，6.31(t，J＝73.6Hz，1H)，4.40(m，2H)，4.27(m，1H)，3.92(m，2H)，3.83(s，3H)，2.11-1.98(m，1H)，1.20-1.12(m，2H)，1.07-0.99(m，2H)；
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-81.15，-110.83。
化合物44-a(56mg，0.09mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，再加入1N NaOH(1mL)水溶液，50℃搅拌2h。反应完全后加入稀盐酸中和，乙酸乙酯萃取。浓缩后粗产品经PTLC分离，得化合物44(14mg，产率：26％)。
LC-MS：tR＝3.29min，[M+H]+＝585.0；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(td，J＝9.4，1.7Hz，2H)，7.35-7.23(m，3H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.84(d，J＝2.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.43(t，J＝74Hz，1H)，6.40(dd，J＝10.4，2.2Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.37(t，J＝7.6Hz，2H)，4.32-4.18(m，1H)，3.89(t，J＝6.7Hz，2H)，1.27-1.21(m，2H)，1.12(dt，J＝7.6，4.4Hz，2H)；
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-81.15，-111.72。
实施例45 5-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)苯并[d]异噻唑-3-羧酸(45)
Figure GPA0000247334640000611
第一步：将化合物45-a(50mg，0.088mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，反应在冰浴下搅拌1小时，LCMS显示反应完全，反应液浓缩，得到化合物45-b(40mg)直接用于后续反应。
第二步：将化合物45-c(5.0g，26.4mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，室温下加入草酰氯(11.0g，79.34mmol)。反应在室温下搅拌16小时。反应液旋干，得到化合物45-d。将该固体溶于二硫化碳(10mL)中，室温下缓慢分批加入无水三氯化铝(10.0g，79.34mmol)。随着三氯化铝加入，反应液呈深红色，反应在室温下搅拌16小时。之后，将反应液淬灭至冰水(约50g)中，有机相用饱和碳酸氢钠(3X20mL)洗涤，干燥，过滤，浓缩。得到粗品化合物45-e(3.0g)。产物直接用于下一步，无需进一步纯化。
第三步：将45-e(3.0g)溶于甲醇(20mL)中，加入氨水(25～28％，10mL)。反应液变淡黄色，反应在室温下搅拌16小时，之后，加入H2O2(30％，3mL)，反应液立即变白色悬浊液，反应在室温下继续搅拌2小时。过滤，滤饼用水洗得到粗品白色固体45-f(2.0g)。产物直接用于下一步，无需进一步纯化。
第四步：将粗品45-f(2.0g，7.78mmol)溶于甲醇(20mL)和H2O(20mL)中，加入氢氧化钠(1.5g，39.0mmol)。反应加热至回流，保持3小时。LCMS显示反应完全，用6N盐酸将反应液调节pH＝5～6。过滤，滤饼用水洗后，溶于甲醇(20mL)中，滴加浓硫酸(0.5mL)。反应加热至回流，保持3小时。LCMS显示反应完全，用饱和碳酸钠溶液将反应液调节pH＝6～7。将反应液浓缩。剩余物通过快速硅胶柱纯化得到产品45-g(150mg，10％)。
第五步：将化合物45-b(40mg，0.088mmol)、45-g(48mg，0.18mmol)、Pd2(dba)3(10mg)、X-phos(20mg)和碳酸铯(150mg，0.44mmol)溶于二氧六环(10mL)中，反应在氮气保护下加热至110℃并保持5小时，LCMS显示反应完全并有部分水解产物，将反应液直接旋干，加入甲醇(10mL)、H2O(10mL)和氢氧化钠(40mg，1.0mmol)。反应在室温下搅拌3小时，LCMS显示反应完全，用6N盐酸将反应液调节pH＝5～6。反应液过滤，滤液用二氯甲烷(3X5mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩。剩余物用厚制备分离得到化合物45(20.2mg，35％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.00(s，1H)，7.84(s，1H)，7.72-7.62(m，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.50-7.43(m，1H)，6.99(s，2H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.35(s，2H)，4.18(s，1H)，3.86(s，2H)，2.06-1.95(m，1H)，1.19-1.05(m，4H)；
LC-MS：m/z 642.1。
实施例46 5-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)苯并[d]异噻唑-3-羧酸(46)
Figure GPA0000247334640000621
将化合物30-a(40mg，0.09mmol)、45-g(48mg，0.18mmol)、Pd2(dba)3(10mg)、X-phos(20mg)和碳酸铯(150mg，0.44mmol)溶于二氧六环(10mL)中，反应在氮气保护下加热至110℃并保持5小时，LCMS显示反应完全并有部分水解产物，将反应液直接旋干，加入甲醇(10mL)、H2O(10mL)和氢氧化钠(40mg，1.0mmol)。反应在室温下搅拌3小时，LCMS显示反应完全，用6N盐酸将反应液调节pH＝5～6。反应液过滤，滤液用二氯甲烷(3X5mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩。剩余物用厚制备分离得到化合物46(30.0mg，52％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.99(s，1H)，7.83(s，1H)，7.61(d，J＝7.7Hz，2H)，7.55-7.48(m，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(s，2H)，6.79(d，J＝7.7Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.34(s，2H)，4.16(s，1H)，3.84(s，2H)，2.04-1.92(m，1H)，1.15(dd，J＝21.1，5.4Hz，4H)；
LC-MS：m/z 625.9。
实施例47 3-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-5-氟苯甲酸(47)
Figure GPA0000247334640000631
第一步：氢氧化钠(273mg，6.825mmol)溶于水(5ml)中，冷至0℃，加入盐酸羟胺(459mg，6.605mmol)的水(5ml)溶液，搅拌10min。滴加化合物47-a(1.0g，5.743mmol)的乙醇(5ml)溶液，搅拌1h。加水(20ml)，乙酸乙酯提取，干燥，浓缩至干得化合物47-b(1.022g，收率94.1％)。
第二步：将化合物47-b(1.022g，5.403mmol)溶于DMF(15ml)，分批加NCS(808mg，6.051mmol)，搅拌1h。加水，乙酸乙酯提取，干燥，浓缩至干得化合物47-c(1.907g)。
第三步：碳酸钾(815mg，5.897mmol)和THF(10ml)冷至-10℃，加入3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(895mg，5.731mmol)/THF(5ml)，搅拌30min。滴加47-c(1.907g)/THF(5ml)溶液，室温搅拌1h。加入三乙胺(5ml)，搅拌过夜。加水，乙酸乙酯提取，盐水洗，干燥，浓缩至干得化合物47-d(1.722g，二步收率98.0％)。
第四步：四氢铝锂(600mg)加入到干燥的THF(10ml)中，氮气保护下冷至-10℃，滴加47-d(1.722g)/THF(10ml)溶液，滴毕搅拌30min。加入乙酸乙酯(3ml)和水(0.6ml)，滴加15％氢氧化钠(1.8ml)溶液。搅拌10min，过滤，乙酸乙酯洗。滤液用盐水洗，干燥，浓缩得化合物47-e(1.218g，收率81.2％)。
第五步：将47-e(1.218g，4.300mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，滴加氯化亚砜(2ml)，滴毕搅拌1h，浓缩至干，柱层析纯化得化合物47-f(600mg，收率46.3％)。
第六步：将47-f(200mg，0.6629mmol)、47-g(170mg，0.5991mmol)、碳酸钾(166mg，1.201mmol)和DMF(5ml)氮气保护下50℃搅拌1h，加水，乙酸乙酯提取，干燥，柱层析纯化得化合物47-h(600mg)。
第七步：将上一步得到的47-h，4M HCl/甲醇(8ml)于室温下搅拌1h，浓缩至干得到化合物47-i(260mg，二步收率89.4％)。
第八步：将47-i(180mg，0.3709mmol)、47-j(130mg，0.5578mmol)、Pd2(dba)3(35mg，0.0382mmol)、X-Phos(36mg，0.0756mmol)、碳酸铯(485mg，1.4886mmol)和甲苯(20ml)混合，100℃于氮气保护下搅拌6h，冷却至室温，过滤，甲苯洗，滤液柱层析纯化得化合物47-k。
第九步：将上步得到的47-k、5N氢氧化钠(2ml)溶液、THF(3ml)和甲醇(3ml)混合，于60℃搅拌3h，冷却，加水和二氯甲烷，2N盐酸调节pH 5～6，分液，二氯甲烷提取，干燥，纯化得到化合物47(137mg，二步收率62.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝7.4Hz，1H)，7.57(p，J＝7.1Hz，2H)，7.43(d，J＝6.6Hz，1H)，7.30-7.16(m，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.82(s，1H)，6.71(d，J＝7.2Hz，1H)，6.32(d，J＝9.5Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.29(d，J＝6.2Hz，2H)，4.21(d，J＝6.6Hz，1H)，3.82(s，2H)，2.11(ddd，J＝13.3，8.4，5.1Hz，1H)，1.25(d，J＝2.0Hz，2H)，1.13(dt，J＝7.1，4.4Hz，2H)；
LC-MS：tR＝3.393min；587.0；588.1。
实施例48 2-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(48)
Figure GPA0000247334640000641
第一步：将47-i(80mg，0.165mmol)、I-9(53mg，0.183mmol)、碳酸铯(160mg，0.491mmol)和DMA(5ml)混合，于氮气保护下60℃搅拌6h，加水，二氯甲烷提取，干燥，纯化得化合物48-a(70mg，收率64.5％)。
第二步：将48-a(70mg，0.1064mmol)、5N氢氧化钠(2ml)溶液、THF(3ml)和甲醇(3ml)混合，于60℃搅拌2h，加水和二氯甲烷，2N盐酸调节pH 5～6，分液，二氯甲烷提取，干燥，纯化得化合物48(46mg，收率67.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.80(s，2H)，7.60(s，2H)，7.45(s，1H)，7.28(s，1H)，6.81(d，J＝35.2Hz，2H)，4.70(d，J＝27.1Hz，4H)，4.35(d，J＝34.2Hz，3H)，2.12(s，1H)，1.02(d，J＝109.5Hz，4H)；
LC-MS：tR＝3.278min；644.0；645.0。
实施例49 6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)苯并[d]异噻唑-3-羧酸(49)
Figure GPA0000247334640000651
第一步：将化合物49-a(5.0g，26.4mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，室温下加入草酰氯(11.0g，79.34mmol)。反应在室温下搅拌16小时。反应液旋干，得到化合物49-b。将该固体溶于二硫化碳(10mL)中，室温下缓慢分批加入无水三氯化铝(10.0g，79.34mmol)。随着三氯化铝加入，反应液呈深红色，反应在室温下搅拌16小时。之后，将反应液淬灭至冰水(约50g)中，有机相用饱和碳酸氢钠(3X20mL)洗涤，干燥，过滤，浓缩。得到粗品化合物49-c(3.0g)。产物直接用于下一步，无需进一步纯化。
第二步：将化合物49-c(3.0g)溶于甲醇(20mL)中，加入氨水(25～28％，10mL)。反应液变淡黄色，反应在室温下搅拌16小时之后，加入H2O2(30％，3mL)，反应液立即变白色悬浊液，反应在室温下继续搅拌2小时。过滤，滤饼用水洗得到粗品49-d(2.0g)。产物直接用于下一步，无需进一步纯化。
第三步：将粗品49-d(2.0g，7.78mmol)溶于甲醇(20mL)和H2O(20mL)中，加入氢氧化钠(1.5g，39.0mmol)。反应加热至回流，保持3小时。LCMS显示反应完全，用6N盐酸将反应液调节pH＝5～6。过滤，滤饼用水洗后，溶于甲醇(20mL)中，滴加浓硫酸(0.5mL)。反应加热至回流，保持3小时。LCMS显示反应完全，用饱和碳酸钠溶液将反应液调节pH＝6～7。将反应液浓缩。剩余物通过快速硅胶柱纯化得到产品49-e(150mg，10％)。
第四步：将45-b(40mg，0.088mmol)、49-e(48mg，0.18mmol)、Pd2(dba)3(10mg)、X-phos(20mg)和碳酸铯(150mg，0.44mmol)溶于二氧六环(10mL)中，反应在氮气保护下加热至110℃并保持5小时，LCMS显示反应完全并有部分水解产物，将反应液直接旋干，加入甲醇(10mL)、H2O(10mL)和氢氧化钠(40mg，1.0mmol)。反应在室温下搅拌3小时，LCMS显示反应完全，用6N盐酸将反应液调节pH＝5～6。反应液过滤，滤液用二氯甲烷(3X5mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩。剩余物用厚制备分离得到49(18.0mg，25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.61(s，2H)，7.65(s，1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(t，J＝18.8Hz，2H)，7.00(s，2H)，6.86(s，1H)，6.76(s，1H)，4.95(s，2H)，4.38(s，2H)，4.20(s，1H)，3.94(s，2H)，2.00(d，J＝8.4Hz，1H)，1.12(d，J＝17.8Hz，4H)；
LC-MS：m/z 642.0。
实施例50 6-(3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)苯并[d]异噻唑-3-羧酸(50)
Figure GPA0000247334640000661
将30-a(40mg，0.088mmol)、49-e(48mg，0.18mmol)、Pd2(dba)3(10mg)，X-phos(20mg)和碳酸铯(150mg，0.44mmol)溶于二氧六环(10mL)中，反应在氮气保护下加热至110℃并保持5小时，LCMS显示反应完全并有部分水解产物，将反应液直接旋干，加入甲醇(10mL)、H2O(10mL)和氢氧化钠(40mg，1.0mmol)。反应在室温下搅拌3小时，LCMS显示反应完全，用6N盐酸将反应液调节pH＝5～6。反应液过滤，滤液用二氯甲烷(3X5mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩。剩余物用厚制备分离得到化合物50(8.0mg，12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.54(s，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.43(s，1H)，7.02(s，1H)，6.95(s，1H)，6.81(s，2H)，4.91(s，2H)，4.38(s，2H)，4.18(s，1H)，3.92(s，2H)，2.00(d，J＝6.8Hz，1H)，1.15(d，J＝23.6Hz，4H)；
LC-MS：m/z 625.9。
实施例51 6-(1-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(51)
Figure GPA0000247334640000671
第一步：化合物I-12(1.1g，4.1mmol)、NaI(1.85g，12.3mmol)、CuI(78mg，0.4mmol)和DMEDA(72mg，0.8mmol)混合于1，4-二氧六环(10mL)中。混合物氮气氛围下于150℃微波反应6小时。反应液冷却后乙酸乙酯稀释。稀释液过滤，滤液浓缩后柱层析纯化得到化合物51-a(1.15g)。
LC-MS：tR＝2.955min。
第二步：化合物51-a(1.0g，3.17mmol)溶于干燥THF(20mL)，并在氮气氛围下搅拌，于0℃下滴加i-PrMgCl.LiCl(1.3M，3.1mL)。加完后在此温度下继续搅拌1h。0℃滴加溶有化合物叔丁基-3-羰基吖丁啶-1-羧酸酯(815mg，4.76mmol)的干燥THF(3mL)溶液。加完后反应液0℃搅拌30分钟，升至常温搅拌过夜。用饱和NH4Cl(20mL)淬灭，之后乙酸乙酯萃取。有机层干燥浓缩后拌样过柱得到产物化合物51-b(570mg，产率：50％)。
LC-MS：tR＝2.575min，[M-Boc]+＝261.1；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.48(d，J＝1.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，4.36(d，J＝9.8Hz，2H)，4.24(d，J＝9.3Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，1.48(s，9H)。
第三步：0℃下，三氟化硼乙醚(4.4mL)滴加至10mL含有化合物51-b(500mg，1.39mmol)和三乙基硅氢(2.2mL)的二氯甲烷溶液中，加完后溶液常温搅拌过夜。溶液用水萃取一次，有机相经氨水碱化后浓缩，浓缩物反相纯化得到粗产物，粗产物再经正相柱层析纯化得到化合物51-c(260mg)。
LC-MS：tR＝1.704min，[M+H]+＝245.1
1H NMR(400MHz，MeOD)1.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，4.36(d，J＝9.8Hz，2H)，4.，6H)J＝8.4，1.6Hz，1H)，4.36(d，J＝9.8Hz，2H)，4.24)。
第四步：化合物51-c(24mg，0.10mmol)置于10mL微波管中，加入干燥1，4-二氧六环(2mL)，之后依次加入化合物24-f(62mg，0.13mmol)、碳酸铯(66mg，0.20mmol)、X-phos(14mg，0.03mmol)和Pd2(dba)3(14mg，0.015mmol)。氮气氛下换气1分钟，然后100℃微波2小时。待反应冷却后硅藻土过滤，并用EA洗涤3次。滤液经萃取后取有机层用硫酸钠干燥，浓缩后TLC纯化得到化合物51-d(20mg，产率：31％)。
LC-MS：tR＝3.599min，[M+H]+＝636.1。
第五步：化合物51-d(20mg，0.03mmol)溶于二氧六环(2mL)中。往溶液中加入NaOH水溶液(5.0M，1mL)和甲醇(1mL)。反应液于回流搅拌72小时。冷却后用3N的盐酸酸化至Ph＝5，乙酸乙酯萃取3次，有机层干燥过滤浓缩，经TLC纯化后化合物51(7.0mg)。
LC-MS：tR＝3.296min，[M+H]+＝622.0；
1H NMR(400MHz，MeOD)M+H]+＝622.0，7.39(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，4.36(d，J＝9.8Hz，2H)，4.，6H)，J＝9.3Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，1.48(s，9H)4(s，2H)，2.126(d，J＝4.6Hz，2H)，1.14(d，J1.222)，2.34-2.25(m，1H)，1.22-1.14(m，4H)。
生物学评价
实验例1：FXR受体结合活性测试(时间分辨荧光检测方法TR-FRET法)
为了测试化合物对FXR受体结合的影响，发明人选用商业化的FXR受体结合活性测试试剂盒来测试化合物对FXR与其结合蛋白片段的影响(LBD结构域与SRC1片段结合)(试剂盒供应商lifetechnologyInvitrogenCatalog：PV4835；cisbioCatalog：610SAXLA和61GSTKLA)。具体方法见试剂盒说明书。操作如下：
1、准备2xGST标签的FXR-LBD/抗GST的Eu混合液至所需体积，GST-FXR-LBD的浓度为6nM，Eu为50nl/孔；
2、准备2x生物素标记的SRC1/链霉素-别藻蓝素(SA-APC)混合液至所需体积，SRC1浓度为1000nM，链霉素-别藻蓝素为50nl/孔；
3、将2xGST-FXR/Eu和SRC1/SA-APC两种混合液1：1混合；
4、将20μlGST-FXR/Eu和SRC1/SA-APC混合液加到含有待测化合物的384孔板；
5、1000rpm离心1min；室温孵育180min；
6、时间分辨荧光检测：EnVision读板器读板。
7、结果分析：
(1)665nm处数值除以615nm处数值；
(2)计算激动率
激动率＝(X-Min)/(Max-Min)*100％
■X代表每个浓度的665/615值；
■Min代表未加化合物的665/615值；
■Max代表参照化合物的665/615值。
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得EC50值见下表。
Figure GPA0000247334640000691
结论：本发明实施例化合物对FXR活性均有明显地激动作用。
实验例2：(FXR报告基因表达测试)
为了分析测试化合物对FXR调控的基因表达的影响，发明人利用Promega公司的双荧光素酶检测系统(Promega#E1980)在瞬时转染了FXRGal4报告基因片段的HepG2肝癌细胞株(ATCC#HB-8065)中检测化合物对FXR报告基因的影响。具体实验方法如下：
1、HepG2细胞培养和维护；
2、消化细胞并以10mL完全培养基种植合适密度的细胞，然后37℃5％CO2潮湿条件下培养24h；
3、细胞种植和转染，转染试剂为FugeneHD(Promega#E231A)
(1)根据下表准备转染混合物
pBIND-FXR(ng/孔) 25
pG5Luc(ng/孔) 25
FuGENEHD(μl/孔) 0.15
无血清培养基(μl/孔) 1.85
总混合物(μl/孔) 2.5
(2)剧烈地混匀管内的混合物，室温孵育15min；
(3)消化培养皿内的细胞并计数；
(4)稀释细胞混悬液至密度为60万/mL的所需体积(96孔板100μl/孔)；
(5)将所需体积的转染混合物加到细胞混悬液中，然后100μl/孔铺板；
(6)37℃、5％CO2潮湿条件下孵育24h。
4、处理化合物
(1)准备10mM的化合物母液，然后用DMSO3倍连续稀释；
(2)加10μL的化合物至90μL完全培养基(10x)；
(3)每孔加5μl的化合物溶液(21x)；
(4)37℃、5％CO2潮湿条件下孵育18h。
5、双荧光素酶检测
由Promega公司的双荧光素酶检测系统检测萤火虫荧光素酶和海肾荧光素酶信号(Promega#E1980)。
6、结果分析
检测得到的数值由萤火虫荧光素酶信号(F)除以海肾荧光素酶信号(R)，即F/R。这种数据处理排除了细胞数量和转染效率带来的差异。
7、计算激动率，根据GraphPrism5.0计算EC50：
激动率＝(X-Min)/(Max-Min)*100％
■X代表每个浓度的F/R值；
■Min代表未加化合物的F/R值；
■Max代表参照化合物的F/R值。
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的EC50值见下表。
Figure GPA0000247334640000711
结论：本发明实施例化合物对FXR活性均有明显地激动作用。

Claims (6)

1.式(Ⅲb)化合物或其药学上可接受盐：
Figure FDA0003211226420000011
其中，
R1选自环丙基；
Ar选自如下结构：
Figure FDA0003211226420000012
任选进一步被一个或多个选自氟、甲氧基或羧基的取代基所取代；R4、R5各自独立的选自氢、氯、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
2.根据权利要求1所述式(Ⅲb)化合物或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0003211226420000013
3.一种FXR激动剂或其药学上可接受的盐，选自如下化合物：
Figure FDA0003211226420000021
4.药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-3任一所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐及可药用的载体。
5.权利要求1-3任一所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐，或权利要求4所述的药物组合物在制备用于预防或治疗FXR介导的疾病或状况的药物中的应用；所述FXR介导的疾病或状况选自心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、高胆甾醇血、高血脂慢性肝炎疾病、慢性肝病、胃肠疾病、肾病、心血管疾病、代谢疾病、癌症或中风。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述慢性肝病选自乙肝、原发性硬化、脑脏性黄瘤症、原发性硬化性胆囊炎、药物导致的胆汁郁积、妊娠肝内胆汁淤积症、肠外吸收相关胆汁郁积、细菌过度生长或脓血症胆汁郁积、自身免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝移植相关移植物抗宿主病、活供体肝移植再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽性肝病、肝内或外恶性肿瘤、Sjogren综合征、结节病、Wilson's疾病、Gaucher's疾病、血色病或α1一抗膜蛋白酶缺乏症；所述胃肠疾病选自炎症性肠病、肠易激综合征、细菌过度生长、营养吸收不良、反射后结肠炎或微小性结肠炎；所述肾病选自糖尿病肾病、局灶节段性肾小球硬化症、高血压肾病、慢性肾小球炎、慢性移植性肾小球病、慢性间质性肾炎或多囊肾病；所述心血管疾病选自动脉硬化症、动脉硬化、血脂障碍、高胆固醇血症或高甘油三酯血症；所述代谢疾病选自胰岛素抗性、I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖。
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