TW201726634A - Ｆｘｒ激動劑及其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開FXR激動劑及其製備方法和應用，具體涉及具有式(I)結構的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽。該系列化合物可以用於治療FXR介導的疾病，包括心血管疾病、動脈粥樣硬化、動脈硬化、高膽甾醇血、高血脂慢性肝炎疾病、慢性肝病、胃腸疾病、腎病、代謝疾病、癌症(例如結直腸癌)或神經跡象如中風等疾病，具有廣泛醫學應用，有望開發成新一代FXR調控劑。□

Description

FXR激動劑及其製備方法和應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種具有FXR激動活性的3-(2,6-二氯苯基)異噻唑/異惡唑系列化合物及其製備方法和應用。
法尼酯衍生物X受體(FXR)屬於激素核受體超家族的一員，其主要在肝臟、小腸、腎臟和腎上腺表達，在脂肪組織和心臟中較少表達。最初認為法尼醇是其配體，並由此得名。當FXR配體與FXR羧基末端配體結合區(LBD)直接結合後，核受體空間構象發生改變並與視黃醛衍生物受體(RXR)形成異源二聚體，最後與靶基因特定FXRDNA反應元件結合從而調節靶基因的轉錄，參與糖、脂代謝的調控，是重要的能量調節器。初級膽汁酸鵝去氧膽酸是FXR最有效的配體，次級膽汁酸石膽酸和去氧膽酸也可以啟動FXR。目前還有合成FXR配體(如6-ECDCA、GW4064等)，其與FXR結合力比天然配體強數倍。FXR的主要靶基因包括膽鹽輸出泵(BSEP)、膽酸結合蛋白(IBABP)和小異源二聚體伴侶受體(SHP)等，FXR通過和這些基因啟動子上的FXR 反應元件(FXRE)結合從而調控這些基因的表達。但如膽固醇7 α羥化酶(CYP7 α 1)等主要FXR調控基因的啟動子序列中沒有典型FXR結合反應序列，FXR則是間接通過誘導轉錄抑制因數SHP表達，然後SHP與CYP7 α 1啟動子肝受體同源物(LRH-1)形成抑制性複合物，從而阻斷CYP7 α 1和其他LRH-1靶基因轉錄。由於FXR在膽汁酸及膽固醇代謝中的重要作用，這將使其和肝臟相關疾病關係日益受到關注。尋找FXR新型激動劑成了治療包括膽汁淤積綜合症等肝臟疾病的研究熱點，6-乙炔鵝去氧膽酸(奧貝膽酸)作為治療原發性膽汁性肝硬化(PBC)已經完成III期臨床試驗，最早將於2015年上市，而且該化合物在非酒精性脂肪性肝炎患者中也表現出令人滿意的治療效果。FXR激動劑既可以通過刺激膽鹽輸出泵(BSEP)增加膽汁酸依賴性膽流和也可以刺激MRP2增加非膽汁酸依賴性膽流以減輕膽汁淤積。FXR有望成為篩選治療包括膽汁淤積性疾病和非酒精性脂肪性肝炎等其他代謝疾病的新的藥物靶點。不僅如此，目前的研究已經表明，FXR激動劑可能在以下疾病中具有治療和研究價值，包括動脈粥樣硬化，膽汁酸紊亂引起的膽汁淤積性疾病、肝纖維化、肝硬化，癌症等(見表1)。
發明人在研究過程中發現一類具有式(I)結構的化合物。該類化合物對FXR活性具有明顯地激動作用，可以用來治療用於治療FXR介導的疾病，包括心血管疾病、動脈粥樣硬化、動脈硬化、高膽甾醇血、高血脂慢性肝炎疾病、 慢性肝病、胃腸疾病、腎病、心血管疾病、代謝疾病、癌症(例如結直腸癌)或神經跡象如中風等疾病，具有廣泛醫學應用，有望開發成新一代FXR調控劑。
本發明一方面提供了一種具有如下式(I)結構的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中，X選自S或O；Y選自CR6或N；Z選自CR6、N或NO；Ar選自C5-10芳基或5-10元雜芳基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代，再任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R選自C3-8環烷基或3-8元雜環基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R1、R2、R3、R4、R5、R6各自獨立的選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8，任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、疊 氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R7選自氫、氘、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C3-8環烷基、鹵取代C1-8烷基、苯基、對甲基苯基、氨基、單C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷醯氨基；R8選自氫、氘、C1-8烷基、C3-8環烷基、鹵取代C1-8烷基或羥取代C1-8烷基；R9選自氫、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷氧基、鹵取代C1-8烷基、鹵取代C1-8烷氧基、羥取代C1-8烷基或羥取代C1-8烷氧基；R10、R11各自獨立的選自氫、氘、羥基、氨基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、C5-10芳基、5-10元雜芳基或C1-8烷醯基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、乙醯氨基、疊氮基、磺醯基、甲磺醯基、C1-8烷基、三氟甲基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氧基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、 5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、氨基、單C1-8烷基氨基或二C1-8烷基氨基的取代基所取代；m為0、1或2；r為0、1或2。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，Y選自CR6；Ar選自選自C6-10芳基或6-10元雜芳基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代，再任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R選自C3-6環烷基或3-6元雜環基，任選進一步被一個 或多個選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R1、R2、R4、R5、R6各自獨立的選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、鹵取代C1-8烷氧基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、鹵取代C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8；m為0。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，Y選自CR6；Ar選自如下結構： 任選進一步被一個或多個選自鹵素、C5-10芳基、5-10元雜芳基、-C0-8-O-R8、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R8、-C0-4-O-C(O)R9或-C0-4-C(O)NR10R11的取代基所取代，再任選進一步被一個或多個選自鹵素、C5-10芳基、5-10元雜芳基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R8、-C0-4-O-C(O)R9或-C0-4-C(O)NR10R11的取代基所取代；R選自如下結構：或，任選進一步被一個或多個選自鹵素、巰基、-C0-4-O-R8或-C0-4-NR10R11的取代基所取代；R1、R2、R4、R5、R6各自獨立的選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、鹵取代C1-8烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、鹵取代C3-6環烷基、3-6元雜環基、3-6元雜環基氧基、3-6元雜環基硫基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-O-R8、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R8、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-NR10R11、-C0-4-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8；m為0。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異 構體或其藥學上可接受鹽，選自式(Ⅱ)化合物： 其中，Ar選自如下結構： 任選進一步被一個或多個選自氟、氯、羧基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、乙醯基或選自如下結構的取代基所取代；
R選自如下結構：或，任選進一步被一個或多個選自羥基、巰基、甲氧基、乙氧基或氨基的取代基所取代；R1選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、乙炔基、環丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或氨基；R2選自氫、氘、氟、氯、羥基、巰基、甲基、乙基、 異丙基、三氟甲基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或氨基。
R4、R5各自獨立的選自氫、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、甲氧基或乙氧基。
作為最優方案，所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(Ⅲ)化合物： 其中，Ar選自如下結構： 任選進一步被一個或多個選自鹵素、苯基、-C0-8-O-R8、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R8、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-C(O)NR10R11或選自如下結構的取代基所取代；
R選自如下結構：或，任選進一步被一個或多個選自鹵素、巰基、-C0-4-O-R8或-C0-4-NR10R11的取代基所取代；R4、R5各自獨立的選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、鹵取代C1-8烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、鹵取代C3-6環烷基、3-6元雜環基、3-6元雜環基氧基、3-6元雜環基硫基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-O-R8、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R8、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-NR10R11、-C0-4-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8。
作為更進一步優選的方案，所述所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(Ⅲa)、(Ⅲb)、(Ⅲc)或(Ⅲd)化合物： 其中，Ar選自如下結構： 任選進一步被一個或多個選自氟、氯、甲氧基、乙氧基、羧基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、乙醯基或選自如下結構的取代基所取代；
R4、R5各自獨立的選自氫、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、環丙基、甲氧基或乙氧基。
最為最優方案，所述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
本發明另一方面提供藥物組合物，其包括治療有效劑量的前述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
本發明另一方面提供了前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述的藥物組合物在製備用於預防或治療FXR介導的疾病或狀況的藥物中的應用；所述FXR介導的疾病或狀況優選自心血管疾病、動脈粥樣硬化、動脈硬化、高膽甾醇血、高血脂慢性肝炎疾病、慢性肝病、胃腸疾病、腎病、心血管疾病、代謝疾病、癌症(例如結直腸癌)或神經跡象如中風。
作為進一步優選的方案，所述慢性肝病選自乙肝、原發性硬化(PBC)、腦髒性黃瘤症(CTX)、原發性硬化性膽囊炎(PSC)、藥物導致的膽汁鬱積、妊娠肝內膽汁淤積症、腸外吸收相關膽汁鬱積(PNAC)、細菌過度生長或膿血症膽汁 鬱積、自身免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相關移植物抗宿主病、活供體肝移植再生、先天性肝纖維化、膽總管結石、肉芽性肝病、肝內或外惡性腫瘤、Sjogren綜合征、結節病、Wilson's疾病、Gaucher's疾病、血色病或α 1一抗膜蛋白酶缺乏症；所述胃腸疾病優選自炎症性腸病(IBD)(包括Crohn's疾病和潰病性腸炎)、腸易激綜合征(IBS)、細菌過度生長、營養吸收不良、反射後結腸炎或微小性結腸炎；所述腎病優選自糖尿病腎病、局灶節段性腎小球硬化症(FSGS)、高血壓腎病、慢性腎小球炎、慢性移植性腎小球病、慢性間質性腎炎或多囊腎病；所述心血管疾病優選自動脈硬化症、動脈硬化、血脂障礙、高膽固醇血症或高甘油三酯血症；所述代謝疾病優選自胰島素抗性、I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖。
本發明另一方面提供了一種預防或治療FXR介導的疾病或狀況的方法，包括施用治療有效量的前述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述的藥物組合物。
詳細說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和權利要求書中的術語具有下述含義。
“C1-8烷基”指包括1至8個碳原子的直鏈烷基和含 支鏈烷基，烷基指飽和的脂族烴基團，C0-8是指不含碳原子或者C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。
烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，優選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代 基所取代；“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，“C3-8環烷基”指包括3至8個碳原子的環烷基，“5-10元環烷基”指包括5至10個碳原子的環烷基，例如：單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。
多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，螺環烷基的非限制性實施例包含：
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基的非限制性實施例包含：
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基的非限制性實施例包含：
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。
環烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。“5-10元雜環基”指包含5至10個環原子的環基，“3-8元雜環基”指包含3至8個 環原子的環基。
單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高呱嗪基等。
多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺環烷基的非限制性實施例包含：
“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基的非限制性實施例包含：
“橋雜環基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基的非限制性實施例包含：
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實施例包含：
雜環基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、 -C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；“芳基”指全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，“C5-10芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或 -N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；“雜芳基”指包含1至4個雜原子的雜芳族體系，所述雜原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，5-7元雜芳基指含有5-7個環原子的雜芳族體系，5-10元雜芳基指含有5-10個環原子的雜芳族體系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，C2-8鏈烯基指含有2-8個碳的直 鏈或含支鏈烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，C2-8鏈炔基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代； “烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。C1-8烷氧基指含1-8個碳的烷基氧基，非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基，優選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“PE”指石油醚。
“THF”指四氫呋喃。
“EA”指乙酸乙酯。
“BINAP”指(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘。
“CDI”指N，N-羰基二咪唑。
“DMF”指N，N-二甲基甲醯胺。
“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
“DIPEA”指N，N-二異丙基乙胺。
“EDCI”指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
“IBX”指2-碘醯基苯甲酸。
“Pd(dppf)Cl2”指[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化 鈀。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“TBAF”指四丁基氟化銨。
“X-phos”指2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯。
“NCS”指N-氯代丁二醯亞胺。
“BPin”指嚬哪醇硼酸酯。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但決非限制本發明，本發明也並非僅局限於實施例的 內容。
本發明的化合物結構是通過核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent1200InfinitySeries質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(SunfireC18150×4.6mm色譜柱)和Waters2695-2996高壓液相色譜儀(GiminiC18150×4.6mm色譜柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
在無特殊說明的情況下，實施例中的溶液是指水溶液。反應的溫度為室溫。室溫為最適宜的反應溫度，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)或液質聯用色譜(LC-MS)反應所使用的展開劑體系有：二氯甲烷和甲醇體系，正己烷和乙酸乙酯體系，石油醚和乙酸乙酯體系，丙酮，溶劑的體積比可根據化合物的極性不同而進行調節。柱層析的洗脫劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和乙酸乙酯體系，D：乙酸乙酯和甲醇，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的氨水和醋酸等進行調節。
一、中間體的合成 1、4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑I-1的合成
第一步：2,6-二氯苯腈I-1-a(10.0g，58mmol)與環丙甲醯乙酸乙酯I-1-b(9.2g,58mmol)溶於甲苯(200mL)，氮氣保護 下滴加SnCl4(7mL,58mmol)，室溫攪拌1h，80℃繼續反應2h。反應完全後用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化，得化合物I-1-c(13.0g，產率：68%)。
LC-MS：tR=2.76min,[M+H]+=328.0。
第二步：化合物I-1-c(13.0g,40mmol)與四氯苯醌(9.8g,40mmol)溶於甲苯(150mL)，攪拌下加入P2S5(26.6g,120mmol)，加熱回流1h。TLC監測反應完全，過濾，濃縮，柱層析純化，得化合物I-1-d(5.8g，產率：42%)。
LC-MS：tR=3.27min,[M+H]+=342.0。
第三步：化合物I-1-d(2.8g，8.2mmol)溶於無水四氫呋喃(30mL)，冰水浴冷卻，向體系加四氫鋁鋰(0.4g,10.6mmol)，室溫反應1h。TLC監測反應完全，分別加水(0.4mL)，氫氧化鈉水溶液(0.4mL,15%)和水(1.2mL)，然後加無水硫酸鎂攪拌0.5h，過濾，濃縮得化合物I-1-e(2.4g,產率：97%)。
LC-MS：tR=2.67min,[M+H]+=300.0。
第四步：化合物I-1-e(2.4g,8.0mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，冰水浴下向體系加入二氯亞碸(1.7mL,24mmol)，室溫反應1h。TLC監測反應完全。濃縮，柱層析純化，得4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑I-1(1.4g，產率：55%)。
LC-MS：tR=3.23min,[M+H]+=318.0。
2、4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑I-2的合成
第一步：化合物I-2-a(10g,57.1mmol)和氫氧化鈉(2.7g,68.5mmol)溶解在乙醇(100mL)和水(50mL)中，加入鹽酸羥胺(4.7g,68.5mmol)，90℃下攪拌2h，反應完全後冷卻，加水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機相硫酸鈉乾燥，旋幹，得化合物I-2-b(10.5g)。
第二步：將化合物I-2-b(10g,52.6mmol)和NCS(9.2g,69.0mmol)溶於DMF中，室溫攪拌2h，加水和甲基叔丁基醚萃取，有機相用水洗兩次後硫酸鈉乾燥，旋幹，得化合物I-2-c(10.5g)。
第三步：化合物I-2-c(10.5g,47.8mmol)和I-1-b(10.3g,71.7mmol)混合在三乙胺(40mL)中，室溫攪拌過夜。加入水和乙酸乙酯萃取，有機相硫酸鈉乾燥，旋幹，乙酸乙酯(20m)打漿，過濾，得白色固體I-2-d(7.5g)。
第四步：化合物I-2-d(0.5g,1.53mmol)溶解在四氫呋喃中，加入氫化鋁鋰(65mg,1.68mmol)，室溫攪拌2h。加入水淬滅後乙酸乙酯提取，有機相旋幹，得化合物I-2-e(0.5g)。
第五步：化合物I-2-e(0.5g,1.75mmol)溶解在二氯甲烷中，加入二氯亞碸(0.16mL)，室溫下攪拌2h，然後加入水 淬滅，乙酸乙酯提取，旋幹，得化合物I-2(0.6g)。
3、4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑I-3的合成
第一步：稱取2,6-二氯苯腈I-3-a(1.72g，10mmol)於100mL三口瓶中，加入乾燥THF(13mL)。氮氣氛下使溶液回流，然後分批加入活化鋅粉(1.3g)。於回流狀態下緩慢滴加溴乙酸乙酯(1.7mL)，回流反應1h。溶液冷卻到0℃，依次滴加正丁基鋰(6.8mL,1.6M)和三氟乙酸酐(1.8mL)。滴加完畢升至室溫攪拌過夜。飽和氯化銨溶液淬滅反應後，乙酸乙酯萃取出有機層，有機相濃縮，柱層析分離，得到化合物I-3-b(1.25g，產率：35%，順反異構體比例約為1：3)。
LC-MS：tR=2.826min，2.926min。
第二步：將上述化合物I-3-b溶於甲苯(20mL)中，依次加入四氯苯醌(0.87g)和五硫化二磷(2.4g)。回流反應30min。反應液冷卻後過濾。濾液濃縮，柱層析分離，得到化合物I-3-c(0.76g，產率：58%)
LC-MS：tR=3.410min；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44-7.39(m,2H),7.35(dd, J=9.3,6.5Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),1.12(t,J=7.1Hz,3H)。
第三步：上述化合物I-3-c溶於乾燥THF(8mL)中，冰水浴冷卻，分批加完四氫鋁鋰(93mg)。室溫攪拌30min。反應液用十水硫酸鈉淬滅。過濾，濾液濃縮，粗產品經柱層析分離，得到化合物I-3-d(475mg，產率：70%)。
LC-MS：tR=2.929min；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(dd,J=7.9,1.2Hz,2H),7.38(dd,J=9.3,6.6Hz,1H),4.60(d,J=0.7Hz,2H)。
第四步：上述化合物I-3-d溶於乾燥CH2Cl2(5mL)，依次加入SOCl2(1.2mL)和DMAP(21mg)。回流反應4h。冷卻，濃縮，柱層析分離，得化合物I-3(425mg，產率：85%)。
LC-MS：tR=3.428min；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(dd,J=7.9,1.4Hz,2H),7.41(dd,J=9.5,6.3Hz,1H),4.48(s,2H)。
4、4-(3-羰基環丁基)苯甲酸甲酯I-4的合成
第一步：稱取I-4-b(5.6g,36.64mmol)於250mL單口瓶中，加入混合溶劑THF/H2O(80mL,v/v=9：1)，依次加入間碘苯甲酸甲酯I-4-a(8.0g,30.53mmol)，碳酸銫(29.8g,91.59mmol)，三苯基膦(1.68g,6.41mmol)，二氯化鈀(379mg,2.14mmol)。抽換氣，氮氣保護下加熱回流，攪拌過夜。待 反應冷卻後通過矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌3次，濾液經萃取後取有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離，得到化合物I-4-c(4.3g，產率87%)。
LC-MS：tR=2.799min；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(t,J=1.7Hz,1H),7.97-7.89(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.40(t,J=7.7Hz,1H),6.75(dd,J=17.6,10.9Hz,1H),5.83(dd,J=17.6,0.6Hz,1H),5.33(d,J=10.9Hz,1H),3.93(s,3H)。
第二步：稱取化合物I-4-c(3.6g，22.20mmol)於500mL三口瓶中，加入乾燥乙醚(108mL)，之後加入鋅粉(4.4g,66.60mmol)，氮氣氛下超聲半小時。之後超聲同時緩慢滴加溶有三氯乙醯氯(10.1g,55.49mmol)的乙醚溶液(36mL)。加完之後，回流下超聲2h。待反應液冷卻後滴加水(40mL)淬滅。反應液攪拌15min後經矽藻土過濾，並用少量乙醚洗濾。濾液有機相依次用水(40mL)，飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，得油狀物(6.2g)。將此油狀物溶於乙酸(40mL)，再加入鋅粉(3.3g)。氮氣氛下120℃加熱4h。冷卻後用乙酸乙酯(40mL)稀釋。稀釋液經矽藻土過濾後濃縮。濃縮後得油狀物溶於乙酸乙酯(50mL)，依次用水(50mL)，飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，柱層析分離(PE/EA,EA：0~15%)，得化合物I-4(2.3g，產率：55%)。
LC-MS：tR=2.453min；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(s,1H),7.93(d, J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.79-3.69(m,1H),3.59-3.48(m,2H),3.33-3.23(m,2H)。
5、4-(3-羰基環丁基)苯甲酸甲酯I-5的合成
4-(3-羰基環丁基)苯甲酸甲酯I-5的合成參照化合物I-4的製備方法。
LC-MS:tR=2.437min；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-7.98(m,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),3.92(s,3H),3.80-3.67(m,1H),3.60-3.49(m,2H),3.34-3.22(m,2H)。
6、2-氟-5-(3-羰基環丁基)苯甲酸甲酯I-6的合成。
2-氟-5-(3-羰基環丁基)苯甲酸甲酯I-6的合成參照化合物I-4的製備方法。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(dd,J=6.7,2.5Hz,1H),7.42-7.34(m,1H),7.07(dd,J=10.3,8.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.62(m,1H),3.52-3.39(m,2H),3.24-3.10(m,2H)。
7、3-氟-5-(3-羰基環丁基)苯甲酸甲酯I-7的合成
3-氟-5-(3-羰基環丁基)苯甲酸甲酯I-7的合成參照化合物I-4的製備方法。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(s,1H),7.61(ddd,J=8.9,2.4,1.4Hz,1H),7.20(ddd,J=9.2,2.9,1.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.73(dt,J=16.2,8.3Hz,1H),3.59-3.50(m,2H),3.31-3.23(m,2H)。
8、4-(3-羰基環丁基)鄰苯二甲酸二甲酯I-8的合成
第一步：3-溴苯甲酸酐I-8-a(5675mg，25.0mmol)溶於H2SO4/MeOH(100mL，1%)，加熱回流，反應過夜。冷卻至室溫，加入NaOH水溶液中和。濃縮，除去甲醇，乙酸乙酯萃取。過濾，濃縮，得化合物I-8-b(5886mg，產率：86%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(d,J=1.9Hz,1H),7.67(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H)。
第二步：稱取化合物I-8-b(5886mg，21.6mmol)以及I-4-b(4980mg，32.3mmol)溶於1,4-二氧六環(100mL)，氮氣保護下加入Pd(dppf)Cl2(1577mg，2.16mmol)和Cs2CO3 (14.0g，43.1mmol)，加熱到100℃反應過夜。反應完全後冷卻至室溫，過濾，EtOAc洗滌。濾液濃縮，粗品經柱層析分離，得化合物I-8-c(4.3g，90%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.54(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),6.73(dd,J=17.6,10.9Hz,1H),5.88(d,J=17.6Hz,1H),5.42(d,J=11.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H)。
第三步：化合物I-8-c(1101mg，5.0mmol)溶於乾燥乙醚(25mL)，再加入Zn(981mg，15.0mmol)，超聲攪拌30min。溶於乾燥乙醚(10mL)的Cl3COCl(2273mg，12.5mmol)滴加入反應體系，10min加完。繼續超聲，回流反應5h。加水淬滅，EtOAc萃取。有機相濃縮，粗品溶於乙酸(10mL)，再加入Zn(719mg，11.0mmol)。加熱120℃反應2h。冷卻至室溫。EtOAc萃取，依次用水、飽和NaHCO3和飽和NaCl水溶液洗滌。有機相濃縮，粗品經柱層析分離，得化合物I-8(580mg，產率：44%)。
LC-MS：tR=2.336min,[M+H]+=263.2。
9、2-溴-4-氟苯並[d]噻唑-6-羧酸甲酯I-9合成
第一步：化合物3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯I-9-a(3983mg，20mmol)溶於40mL EtOAc/MeOH(1：1)混合液中，加入Pd/C(400mg)，常溫常壓氫化，反應過夜。LC-MS監測，反應完全。過濾，濾液濃縮，得粗產品I-9-b直接用於下 步反應。
LC-MS：tR=2.226min,[M+H]+=170.2。
第二步：化合物I-9-b(20mmol)和NaSCN(6486mg，80mmol)加入20mL乙酸，冰水浴冷卻；Br2(1mL，20.0mmol)溶於乙酸(10mL)，再向反應體系中緩慢滴加，約20分鐘加完。加熱40℃反應5小時，LC-MS監測，反應完全。冷卻至室溫，加入50mL水稀釋。過濾，水洗，真空乾燥，得化合物I-9-c(4090mg，90%)。
LC-MS：tR=2.161min,[M+H]+=227.1。
第三步：CuBr2固體(1340mg，6.0mmol)加入乙腈(20mL)，冰水浴冷卻下滴加tBuONO(1.1mL，9.2mmol)，再加入化合物I-9-c(905mg，4.0mmol)。恢復室溫，反應過夜。加入乙酸乙酯萃取，水洗，飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，粗品經柱層析分離(PE/EA 10：1)，得化合物I-9(230mg，20%)。
LC-MS：tR=2.904min。
10、2-溴苯並[d]噻唑-6-羧酸甲酯I-10合成
第一步：化合物I-10-a(10mmol)和NaSCN(3243mg，40mmol)加入乙酸(10mL)，冰水浴冷卻；Br2(0.5mL，10.0mmol)溶於乙酸(5mL)，再向反應體系中緩慢滴加，約5分鐘加完。加熱40℃反應過夜，LC-MS監測，反應完全。冷卻至室溫，加入水(20mL)稀釋，氨水中和。過濾，水 洗，真空乾燥，得化合物I-10-b(2100mg，定量)。
LC-MS：tR=1.966min,[M+H]+=209.1。
第二步：CuBr2固體(1340mg，6.0mmol)加入乙腈(20mL)，冰水浴冷卻下滴加tBuONO(1.1mL，9.2mmol)，再分批加入化合物I-10-b(833mg，4.0mmol)。恢復室溫，反應過夜。加入乙酸乙酯萃取，水洗，飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，粗品經柱層析分離(PE/EA 10：1)，得化合物I-10(865mg，79%)。
LC-MS：tR=2.871min。
11、2-氯-4-甲氧基苯並[d]噻唑-6-羧酸甲酯I-11合成
第一步：在50mL三頸瓶中製備NaSCN(1.62g，20.0mmol)的HOAc(4mL)溶液。於0℃下滴加4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯I-11-a(0.9g，5.0mmol)的HOAc(4mL)溶液，再滴加Br2(0.88g,5.5mmol)的HOAc(1.2mL)溶液。將獲得的溶液於室溫下攪拌1小時，50℃攪拌過夜，然後用水(20mL)稀釋。採用碳酸鈉將溶液的pH調節至pH=8。過濾收集固體，在減壓下於溫熱的烘箱中乾燥，獲得化合物I-11-b(1.0g)，收率84%。
LC-MS：tR=2.012min,[M+H]+=239.1。
第二步：向50mL三頸瓶中加入溶有化合物I-11-b(1.0g,4.2mmol)的H3PO4(8mL)溶液。於0℃向其中滴加NaNO2 (0.9g,12.6mmol)的水(10mL)溶液。將獲得的溶液於0℃攪拌1h。然後於0℃分批加入℃uSO4(3.4g,21.0mmol)，隨後於0℃滴加NaCl(3.7g,63.0mmol)的水(10mL)溶液。將獲得的溶液於室溫下攪拌1h，然後用水(20mL)稀釋。水溶液用二氯甲烷萃取，合併有機相，濃縮。粗產品經矽膠柱層析分離，得化合物I-11(250mg，收率為23%)。
LC-MS：tR=2.764min；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(d,J=1.3Hz,1H),7.59(d,J=1.3Hz,1H),4.09(s,3H),3.97(s,3H)。
12、6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯I-12合成
第一步：化合物I-12-a(8g,50mmol)溶於醋酸(100mL)，室溫下緩慢滴加溴(8.4g)的醋酸溶液，滴完攪拌反應過夜。過濾，洗滌，乾燥得化合物I-12-b(6.2g，產率：51.2%)。
LC-MS：tR=2.25min,[M-H]-=238.0。
第二步：甲醇(60mL)置於250mL單口瓶中，冰水浴冷卻下緩慢滴加乙醯氯(6.2g)，滴完後加入化合物I-12-b(6.2g，26mmol)，回流反應16h。冷卻，過濾，洗滌，乾燥得化合物I-12-c(4.9g，產率：75.0%)。
LC-MS：tR=2.66min,[M-H]-=251.9。
第三步：化合物I-12-c(2.13g，8.4mmol)溶於乙腈(30mL)，加入碳酸鉀(2.3g，16.8mmol)和MeI(2.1mL,33.7 mmol)，於50℃下攪拌反應3h。待反應液冷卻後用水(20mL)稀釋，乙酸乙酯萃取3次後合併有機相。合併後的有機相用飽和食鹽水洗一次，硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，柱層析分離(PE/EA 5~15%)，得化合物I-12(2.1g，產率：93%)。
LC-MS：tR=2.88min。
13、3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯I-13
第一步：化合物I-13-a(150mg,0.75mmol)溶於二氯甲烷(3mL)，-78℃下緩慢滴加三溴化硼(4N)溶液，滴畢升至室溫攪拌20min。冰水浴下加甲醇淬滅並攪拌30min，乙酸乙酯萃取，有機相合併用飽和食鹽水洗一次，硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗產品直接用於下部反應。
第二步：上述粗產品置於100mL單口瓶中，依次加二氯甲烷(5mL)、三乙胺(0.8mL)和二碳酸二叔丁酯(180mg)，室溫攪拌2h。萃取，乾燥，濃縮，無需純化直接投下一步。
第三步：將上述化合物置於50mL單口瓶中，依次加化合物I-2、DMF(3mL)和碳酸鉀(414mg)，50℃攪拌反應過夜，反應完全。濃縮後柱層析分離，得化合物I-13(180mg，產率43%)。
LC-MS：tR=3.59min，[M-100]+=449.0。
14、7-溴喹啉-3-羧酸乙酯I-14
第一步：化合物I-14-a(1.17g,5.0mmol)溶於乙醇(15ml)，加入活化鐵粉(1.68g,30.0mmol)和1M HCl(5ml)，回流反應2h。冷卻至室溫後過濾。濾液濃縮後經乙酸乙酯溶解，並依次用飽和碳酸鈉水溶液、水、食鹽水洗滌。有機層乾燥後濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離，得化合物I-14-b(760mg，收率：76%)。
LC-MS：tR=2.512min,[M+H]+=200.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.79(s,1H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.26(s,2H),6.99(d,J=1.8Hz,1H),6.79(dd,J=8.3,1.9Hz,1H)。
第二步：化合物I-14-b(560mg,2.8mmol)溶於甲苯(14ml)，再加入3-乙氧基丙烯酸乙酯I-14-c(484mg,3.4mmol)、一水合對甲苯磺酸(53mg,0.28mmol)和MgSO4(560mg)。混合液回流攪拌5.5h。冷卻至常溫後乙酸乙酯稀釋並過濾。濾液濃縮後經矽膠色譜純化得到化合物I-14(478mg，收率：61%)。
LC-MS：tR=2.962min,[M+H]+=280.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.46(d,J=2.0Hz,1H),8.85(d,J=1.4Hz,1H),8.40(s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.74(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),4.49(q,J=7.1Hz,2H),1.46(t, J=7.1Hz,3H)。
二、具體實施例化合物的合成 實施例1 3-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)苯甲酸(1)
第一步：將化合物1-a(468mg,1.45mmol)溶於乾燥THF(6mL)，並在氮氣氛下攪拌，於-70~-78℃下滴加正丁基鋰(1.6M，1.0mL)。加完在此溫度下攪拌45min。然後滴加溶有化合物I-4(270mg，1.32mmol)的乾燥THF溶液(0.5mL)。加完後於此溫度攪拌1h。緩慢升至室溫，並用飽和NH4Cl(5mL)淬滅，乙酸乙酯萃取。有機相乾燥，濃縮，柱層析分離(PE/EA,EA：0~15%)，得化合物1-b(246mg，產率：42%)。
LC-MS：tR=3.825min,[M-OH]+=429.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.48(dd,J=16.4,8.1Hz,2H),7.39(t,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=2.5Hz,1H),6.78(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.25-3.17(m,2H),3.04(dt,J=17.7,9.1Hz,1H),2.59(td,J=9.7,2.7Hz,2H),0.99(s,9H),0.23(s,6H)。
第二步：將化合物1-b(246mg,0.55mmol)溶於THF(2.5mL)，加入TBAF(1.1mL,1.10mmol,1.0MinTHF)。室溫攪拌15min。加入飽和碳酸氫鈉溶液(2mL)淬滅，乙酸乙酯萃取，分層後水相再用乙酸乙酯萃取2次，有機相合併用飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，柱層析分離(PE/EA,EA：20~30%)，得化合物1-c(160mg，產率：87%)。
LC-MS：tR=2.578min,[M-OH]+=315.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.48(t,J=9.2Hz,2H),7.39(t,J=7.7Hz,1H),6.98(d,J=2.6Hz,1H),6.78(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),5.43(s,1H),3.92(s,3H),3.26-3.16(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.59(td,J=9.7,2.7Hz,2H)。
第三步：化合物1-c(160mg,0.48mmol)溶於乾燥DMF(2.5mL)。加入中間體I-1(184mg,0.57mmol)和碳酸鉀(133mg,0.96mmol)。氮氣氛下於60℃攪拌過夜。待反應液冷卻後用水(15mL)稀釋，乙酸乙酯萃取3次後合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗一次，硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，柱層析分離(PE/EA,EA：10~25%)，得化合物1-d(178mg，產率：60%)。
LC-MS：tR=3.528min,[M+H]+=614.0。
第四步：化合物1-d(178mg,0.29mmol)溶於甲醇(2mL)。加入NaOH水溶液(2mL，1.0M)。60℃反應3h。冷卻後用1N的鹽酸酸化至pH=4，乙酸乙酯萃取3次，有機層乾燥。過濾，濃縮，柱層析純化後得化合物1(117mg)。
LC-MS：tR=3.218min,[M+H]+=600.0； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=7.4Hz,1H),7.50-7.34(m,4H),7.32-7.26(m,1H),6.91(d,J=2.4Hz,1H),6.75(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),4.91(d,J=16.0Hz,2H),3.30-3.10(m,2H),3.08-2.95(m,1H),2.59(dd,J=12.0,9.6Hz,2H),2.28(ddd,J=13,4,8.3,5.0Hz,1H),1.26(t,J=6.2Hz,2H),1.00-0.88(m,2H)。
實施例2 3-(3-(4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲氧苯基)-3-羥基環丁基)苯甲酸(2)
第一步：化合物2-a的合成參照實施例1第一步~第三步的製備方法。
LC-MS：tR=3.465min,[M-OH]+=592.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98-7.93(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.41-7.35(m,3H),7.33-7.27(m,2H),6.48-6.35(m,2H),4.92(s,2H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.05-2.89(m,3H),2.54-2.47(m,2H),2.34-2.25(m,1H),1.33-1.26(m,2H),0.98-0.92(m,2H)。
第二步：將化合物2-a(30mg,0.05mmol)溶於THF/MeOH(1mL,1：1)。加入NaOH水溶液(1.0M,1mL)。反應液於60℃攪拌過夜。冷卻後用3NHCl酸化至pH=5，然後乙酸乙酯萃取2次。有機相乾燥，濃縮，PTLC純化，得化合物 2(3.0mg)；LC-MS：tR=3.139min,[M-OH]+=578.0；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.95(s,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.55-7.32(m,6H),6.44(d,J=8.0Hz,2H),5.00(s,2H),3.80(s,3H),3.09(d,J=9.4Hz,2H),2.97(dd,J=16.8,8.9Hz,1H),2.41(ddd,J=9.9,8.9,3.4Hz,3H),1.31(dd,J=5.5,2.8Hz,2H),0.95-0.89(m,2H)。
實施例3 3-(3-(4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3-羥基環丁基)苯甲酸(3)
第一步：化合物3-a的合成參照實施例1第一步~第三步的製備方法。
LC-MS：tR=3.514min,[M+H]+=594.1。
第二步：將化合物3-a(8mg，0.013mmol)溶於四氫呋喃(1mL)，加入氫氧化鈉水溶液(1mL,1N)，60℃反應4h。反應完全後加入稀鹽酸酸化至弱酸性，乙酸乙酯萃取。有機相乾燥，濃縮，PTLC分離，得化合物3(4mg，53%)。
LC-MS：tR=3.2min,[M-OH]+=580.0,582.1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(s,1H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),7.25-7.21(m,1H),6.65(d,J=2.5Hz,1H),6.58(dd,J=8.5, 2.7Hz,1H),4.85(s,2H),3.16-3.05(m,2H),3.01-2.89(m,1H),2.54-2.43(m,2H),2.36(s,3H),2.28-2.20(m,1H),1.20-1.12(m),0.90-0.80(m)。
實施例4 3-(3-(4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-三氟甲基苯基)-3-羥基環丁基)苯甲酸(4)
第一步：化合物4-a的合成參照實施例1第一步~第三步的製備方法。
LC-MS：tR=3.544min,[M+H]+=648.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(s,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.37-7.27(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.11(d,J=2.7Hz,1H),6.89(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),4.91(s,2H),3.85(s,3H),3.18-3.00(m,2H),2.56(dd,J=11.4,7.8Hz,2H),2.20(ddd,J=8.3,5.0,3.3Hz,1H),1.24-1.15(m,2H),0.92-0.84(m,2H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ -56.74。
第二步：將化合物4-a(8mg，0.013mmol)溶於甲醇(1mL)，加入氫氧化鈉水溶液(1mL,1N)，60℃反應6h。反應完全後加入稀鹽酸酸化至弱酸性，乙酸乙酯萃取。有機相乾燥，濃縮，PTLC分離，得化合物4(4mg，53%)。
LC-MS：tR=3.2min,[M-OH]+=634.0,636.0； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.50(d,J=7.7Hz,1H),7.46(d,J=8.7Hz,1H),7.36(t,J=7.7Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.11(d,J=2.7Hz,1H),6.89(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),4.91(s,2H),3.19-3.03(m,3H),2.62-2.50(m,2H),2.22-2.13(m,1H),1.33-1.05(m),0.95-0.72(m)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ -56.74。
實施例5 3-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-5-氟苯甲酸(5)
第一步：化合物5-a的合成參照實施例1第一步~第三步的製備方法。
LC-MS：tR=3.581min,[M+H]+=631.9；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(s,1H),7.55(ddd,J=8.9,2.4,1.4Hz,1H),7.45-7.36(m,3H),7.29(dd,J=8.9,7.1Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),6.91(d,J=2.6Hz,1H),6.74(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),4.93(s,2H),3.92(s,3H),3.25-3.13(m,2H),3.06-2.95(m,1H),2.60-2.51(m,2H),2.27(ddt,J=12.0,8.8,4.4Hz,1H),1.26(dd,J=4.5,2.1Hz,2H),0.94(dt,J=6.7,4.9Hz,2H)。
第二步：將化合物5-a(53mg,0.08mmol)溶於THF/MeOH (2mL,1：1)，加入NaOH水溶液(1.0M,1mL)。60℃攪拌反應3h。溶液冷卻後用3NHCl酸化至pH=4，乙酸乙酯萃取2次。有機相乾燥，濃縮，PTLC分離，純化得化合物5(11.2mg)。
LC-MS：tR=3.270min,[M+H]+=618.0；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.73(s,1H),7.47(t,J=20.3Hz,5H),7.20(s,1H),6.89(s,1H),6.79(s,1H),5.00(s,2H),3.27-3.18(m,2H),2.94(s,1H),2.44(d,J=32.8Hz,3H),1.31(s,2H),0.92(s,2H)。
實施例6 3-(3-(4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-羥基環丁基)-5-氟苯甲酸(6)
第一步：化合物6-a的合成參照實施例1第一步~第三步的製備方法。
LC-MS：tR=3.584min,[M+H]+=666.0。
第二步：將化合物6-a(60mg,0.08mmol)溶於THF/MeOH(2mL,1：1)，加入NaOH水溶液(1.0M,2mL)。60℃攪拌反應3h。溶液冷卻後用3NHCl酸化至pH=4，乙酸乙酯萃取2次。有機相乾燥，濃縮，PTLC分離，純化得化合物6(40.8mg)。
LC-MS：tR=3.305min,[M+H]+=651.8；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(s,1H),7.64-7.59(m,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.39(d,J=1.1Hz,2H),7.29(dt,J=8.0,5.6Hz,2H),7.17(d,J=2.7Hz,1H),6.96(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),4.98(s,2H),3.18(dq,J=24.7,8.5Hz,3H),2.63(dd,J=10.8,6.3Hz,2H),2.27(tt,J=8.3,5.1Hz,1H),1.29-1.22(m,2H),0.94(dt,J=6.7,4.9Hz,2H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ -56.78(s),-112.27(s)。
實施例7 5-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-2-氟苯甲酸(7)
第一步：化合物7-a的合成參照實施例1第一步~第三步的製備方法。
LC-MS：tR=3.50min,[M+H]+=631.9。
第二步：將化合物7-a(67mg,0.1mmol)溶於甲醇(1mL)和水(1mL)，加入氫氧化鈉(16mg,0.4mmol)。40℃攪拌2h。待反應完畢，用1N的鹽酸酸化至pH為5~6，有固體析出。過濾乾燥後得粗產物，粗產物經柱層析純化，得化合物7(20mg，產率：30%)。
LC-MS：tR=3.20min,[M+H]+=618.0；1H NMR(400MHz,MeOD-d 4 )δ 7.79(dd,J=6.9,2.3Hz, 1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.51-7.38(m,4H),7.10(dd,J=10.5,8.5Hz,1H),6.91(d,J=2.6Hz,1H),6.79(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),5.02(s,2H),3.29-3.19(m,2H),2.98-2.84(m,1H),2.53-2.33(m,3H),1.34-1.29(m,2H),0.96-0.89(m,2H)；19FNMR(400MHz,MeOD-d 4 )δ -117.2。
實施例8 5-(3-(4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-羥基環丁基)-2-氟苯甲酸(8)
第一步：化合物8-a的合成參照實施例1第一步~第三步的製備方法。
LC-MS：tR=3.51min,[M+H]+=666.0。
第二步：將化合物8-a(66mg,0.1mmol)溶於甲醇(1mL)和(1mL)水，加入氫氧化鈉(16mg,0.4mmol)。反應液於40℃攪拌2h。待反應完畢，用1N的鹽酸酸化至pH為5~6，有固體析出。過濾乾燥後得粗產物，粗產物經柱層析純化後得化合物8(20mg，產率：31%)。
LC-MS：tR=3.25min,[M+H]+=652.0；1H NMR(400MHz,MeOD-d 4 )δ 7.80(d,J=5.1Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.54-7.28(m,4H),7.10(dd,J=17.8,8.8Hz,3H),5.09(s,2H),3.17-2.92(m,3H),2.53(m,2H), 2.47-2.31(m,1H),1.30(m,2H),0.93(m,2H)；19FNMR(400MHz,MeOD-d 4 )δ -57.9,-117.1。
實施例9 4-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)苯甲酸(9)
第一步：將化合物1-a(160mg，0.50mmol)溶於乾燥四氫呋喃(2mL)，氮氣保護，於-70~78℃下滴加正丁基鋰(1.6M的四氫呋喃溶液，0.38mL)，攪拌45min。滴加化合物I-5(102mg，0.50mmol)的四氫呋喃溶液，攪拌1h。反應液升至室溫，飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅，乙酸乙酯萃取。有機相乾燥，濃縮，柱層析分離純化(EA/PE：0~15%)，得到化合物9-a(120mg，產率：53%)。
LC-MS：tR=3.82min,[M-OH]+=429.1。
第二步：將化合物9-a(120mg,0.27mmol)溶於四氫呋喃(1.5mL)，攪拌下滴加TBAF的四氫呋喃溶液(0.54mL,1M,0.54mmol)。室溫攪拌20min。反應完全後加少量水，並用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，有機相合併後用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化(EA/PE：20~30%)得化合物9-b(50mg，產率：55%)。
LC-MS：tR=2.58min,[M-OH]+=315.1。
第三步：將化合物9-b(50mg,0.15mmol)與I-1(52mg,0.165mmol)溶於乾燥DMF(1mL)，加入碳酸鉀(28mg,0.20mmol)，於60℃攪拌過夜。待反應液冷卻後加乙酸乙酯(20mL)，依次用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化(PE/EA：10~25%)，得化合物9-c(50mg,產率：54%)。
LC-MS：tR=3.53min,[M+H]+=614.0。
第四步：將化合物9-c(50mg,0.08mmol)溶於甲醇(1mL)和(1mL)水，加入氫氧化鈉(10mg,0.24mmol)。反應液於40℃攪拌2h。待反應完畢，用1N的鹽酸酸化至pH為5~6，有固體析出。過濾乾燥後得粗產物，粗產物經柱層析純化後得化合物9(25mg，產率：51%)。
LC-MS：tR=3.19min,[M+H]+=600.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.97(d,J=8.2Hz,2H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.30(m,4H),7.20(dd,J=9.3,1.9Hz,1H),6.84(d,J=2.5Hz,1H),6.67(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),4.86(s,2H),3.16-3.04(m,2H),3.00-2.88(m,1H),2.55-2.46(m,2H),2.20(m,1H),1.17-1.10(m,2H),0.87-0.82(m,2H)。
實施例10 4-(3-(4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3-羥基環丁基)苯甲酸(10)
第一步：化合物10-a的合成參照實施例9第一步~第三步的製備方法。
LC-MS：tR=3.49min,[M+H]+=594.0。
第二步：將化合物10-a(20mg,0.03mmol)溶於甲醇(1mL)和(1mL)水，加入氫氧化鈉(13mg,0.3mmol)。反應液於40℃攪拌2h。待反應完畢，用1N的鹽酸酸化至pH為5~6，有固體析出。過濾乾燥後得粗產物，粗產物經柱層析純化後得化合物10(9mg，產率：46%)。
LC-MS：tR=3.16min,[M+H]+=580.0；1H NMR(400MHz,MeOD-d 4 )δ 7.97(d,J=8.3Hz,2H),7.48(dd,J=8.0,1.0Hz,2H),7.44-7.37(m,4H),6.68(d,J=2.5Hz,1H),6.64(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),4.98(s,2H),3.19-3.08(m,2H),2.97(d,J=8.2Hz,1H),2.49(td,J=10.0,2.6Hz,2H),2.41-2.39(m,4H),1.32-1.29(m,2H),0.95-0.89(m,2H)。
實施例11 4-(3-(4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-羥基環丁基)苯甲酸(11)
第一步：化合物11-a的合成參照實施例9第一步~第三步的製備方法。
LC-MS：tR=3.52min,[M+H]+=648.1。
第二步：化合物11-a(80mg,0.12mmol)溶於甲醇(1mL)和(1mL)水，加入氫氧化鈉(15mg,0.36mmol)。反應液於40℃攪拌2h。待反應完畢，用1N的鹽酸酸化至pH為5~6，有固體析出。過濾乾燥後得粗產物，粗產物經柱層析純化後得化合物11(10mg，產率：13%)。
LC-MS：tR=3.23min,[M+H]+=634.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.8(bs,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.56(m,2H),7.46(m,3H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),5.64(s,1H),5.05(s,2H),3.00(m,3H),2.48-2.39(m,3H),1.35-1.22(m,2H),0.87(m,2H)；19FNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ -55.3。
實施例12 3-(3-(2-氯-4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-異丙基異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-5-氟苯甲酸(12)
第一步：化合物12-a的合成參照實施例1第一步~第三步的製備方法。
LC-MS：tR=3.65min,[M+H]+=634.0。
第二步：將化合物12-a(10mg,0.015mmol)溶於甲醇(1mL)和(1mL)水，加入氫氧化鈉(6mg,0.15mmol)。反應液於40℃攪拌2h。待反應完畢，用1N的鹽酸酸化至pH為5~6，有固體析出。過濾乾燥後得粗產物，粗產物經柱層析純化後 得化合物12(6mg，產率：61%)。
LC-MS：tR=3.34min,[M+H]+=619.9；1H NMR(400MHz,MeOD-d 4 )δ 7.77(s,1H),7.55(d,J=8.7Hz,1H),7.50(ddd,J=9.1,4.9,0.9Hz,3H),7.41(dd,J=9.2,6.8Hz,1H),7.25(d,J=9.6Hz,1H),6.89(d,J=2.6Hz,1H),6.79(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),4.94(s,2H),3.61(dt,J=13.7,6.9Hz,1H),3.31-3.19(m,2H),3.04-2.82(m,1H),2.51(td,J=9.8,2.7Hz,2H),1.53-1.43(m,6H)；19FNMR(400MHz,MeOD-d 4 )δ -115.8。
實施例13 3-(3-(2-氯-4-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(三氟甲基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-5-氟苯甲酸(13)
第一步：化合物13-a的合成參照實施例1第一步~第三步的製備方法。
LC-MS：tR=3.729min,[M-OH]+=642.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(s,1H),7.55(ddd,J=8.9,2.4,1.4Hz,1H),7.38(ddd,J=15.9,8.9,4.2Hz,4H),7.21(dd,J=9.4,1.7Hz,1H),6.80(d,J=2.6Hz,1H),6.68(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),5.01(s,2H),3.92(s,3H),3.23-3.12(m,2H),3.06-2.95(m,1H),2.61-2.50(m,2H)。
第二步：化合物13-a(50mg,.08mmol)溶於MeOH(1mL) 和THF(1mL)。加入NaOH水溶液(1.0M,1mL)。60℃攪拌反應2h。冷卻後用1N的鹽酸酸化至pH=4，乙酸乙酯萃取3次，有機相乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離，純化後得白色固體化合物13(14.9mg)。
LC-MS：tR=3.443min,[M-H]-=644.0；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.77(s,1H),7.66-7.40(m,5H),7.24(d,J=9.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),5.10(s,2H),3.31-3.22(m,2H),3.03-2.93(m,1H),2.51(t,J=10.4Hz,2H)；19FNMR(376MHz,MeOD)δ -56.76(s),-115.96(s)。
實施例14 4-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)酞酸(14)
第一步：將化合物1-a(320mg，0.55mmol)溶於乾燥四氫呋喃(10mL)，氮氣保護，於-70~78℃下滴加正丁基鋰(1.6M的四氫呋喃溶液，0.4mL)。加完攪拌45min。滴加化合物I-8(131mg，0.50mmol)的四氫呋喃溶液。加完攪拌1h。反應液升至室溫，並用飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取。有機層乾燥濃縮後柱層析純化(EA/PE：0~15%)，得化合物14-a(40mg，產率：20%)。
LC-MS：tR=3.64min,[M-OH]+=487.0。
第二步：將化合物14-a(40mg,0.08mmol)溶於四氫呋喃(1mL)，攪拌下滴加TBAF的四氫呋喃溶液(1M,0.24mL,0.24mmol)。室溫攪拌20min後，體系加少量水，用乙酸乙酯(2×210mL)萃取，有機相合併後用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化(EA/PE：20~30%)得化合物14-b(120mg，產率：62%)。
LC-MS：tR=2.46min,[M-OH]+=373.0。
第三步：將化合物14-b(30mg,0.07mmol)與I-1(30mg,0.09mmol)溶於乾燥DMF(3mL)，加入碳酸鉀(50mg,0.35mmol)，於60℃攪拌過夜。待反應液冷卻後加乙酸乙酯(20mL)，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化(PE/EA：10~25%)，得化合物14-c(30mg，產率：64%)。
LC-MS：tR=3.41min,[M+H]+=672.1。
第四步：將化合物14-c(10mg,0.015mmol)溶於甲醇(1mL)和水(1mL)，加入氫氧化鈉(3mg,0.075mmol)。40℃攪拌2h。待反應完畢用1N的鹽酸酸化至pH為5~6，有白色固體析出。過濾乾燥後得粗產物，粗產物經柱層析純化後得化合物14(4mg，產率：40%)。
LC-MS：tR=2.91min,[M-OH]+=626.0；1H NMR(400MHz,MeOD-d 4 )δ 8.04(d,J=8.1Hz,1H),8.00(d,J=1.6Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.39(m,3H),7.30(dd,J=9.2,6.7Hz,1H),6.79(d,J=2.6Hz,1H),6.68(dd, J=8.6,2.6Hz,1H),5.03(s,2H),3.19-3.07(m,2H),2.93-2.79(m,1H),2.43(td,J=9.8,2.7Hz,2H),2.30(tt,J=8.3,5.1Hz,1H),1.24-1.17(m,2H),0.83-0.76(m,2H)。
實施例15 5-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-2-羥基異二氫吲哚-1,3-二酮(15)
第一步：將化合物14(64mg，0.1mmol)與EDCI(38mg，0.2mmol)溶於DMF(5mL)，並在氮氣保護下攪拌2h。TLC監測反應完全後向體系中加乙酸乙酯(30mL)，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物15-a(50mg，產率：80%)。
LC-MS：tR=3.38min,[M+H]+=625.9。
第二步：將化合物15-a(50mg,0.08mmol)和鹽酸羥胺(200mg)溶於吡啶(6mL)，回流反應3h。TLC監測反應完全。向體系中加乙酸乙酯(30mL)，依次用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化，得化合物15(13mg，產率：30.7%)。
LC-MS：tR=3.12min,[M+H]+=640.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.76(s,1H),7.87(s,1H),7.74(q,J=7.7Hz,2H),7.62-7.54(m,2H),7.54-7.44(m,2H),6.94(d,J=2.6Hz,1H),6.79(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),5.54 (s,1H),4.97(s,2H),3.23-3.11(m,2H),3.09-2.94(m,1H),2.50-2.37(m,3H),1.29(dt,J=6.5,4.6Hz,2H),0.87(dt,J=6.8,4.7Hz,2H)。
實施例16 5-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)異二氫吲哚-1,3-二酮(16)
將化合物15-a(50mg,0.08mmol)和NH4OAc(200mg)置於50mL圓底燒瓶中，攪拌下加熱到熔融狀態反應2h。TLC監測反應完全後向體系中加乙酸乙酯(30mL)，依次用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化，得化合物16(15mg，產率：30%)。
LC-MS：tR=3.20min,[M+H]+=624.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.25(s,1H),7.84(s,1H),7.74(s,2H),7.59(d,J=8.3Hz,2H),7.55-7.43(m,2H),6.94(s,1H),6.79(d,J=8.6Hz,1H),5.54(s,1H),4.97(s,2H),3.17(d,J=10.4Hz,2H),3.10-2.97(m,1H),2.44(m,3H),1.29(m,2H),0.88(m,2H)。
實施例17 4-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)酞酸(17)
第一步：化合物17-a的合成參照實施例14第一步~第三步的製備方法。
LC-MS：tR=3.298min,[M-OH]+=638.0,640.0。
第二步：將化合物17-a(13mg，0.020mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，加入1N氫氧化鈉水溶液(2mL)，50℃反應2h。反應完全，加入稀鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品經PTLC分離，得化合物17(9mg，產率：73%)。
LC-MS：tR=2.82min,[M+H]+=626.0,628.0；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.06(d,J=7.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.44-7.29(m,5H),6.81(d,J=2.5Hz,1H),6.66(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),4.79(s,2H),3.16(t,J=10.1Hz,2H),2.97-2.84(m,1H),2.46(dd,J=12.0,9.9Hz,2H),2.22-2.08(m,1H),1.21-1.07(m,4H)。
實施例18 5-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)-2-羥基異二氫吲哚-1,3-二酮(18)
第一步：將化合物17(80mg，0.127mmol)溶於乾燥DMF(1.5mL)，攪拌下加入EDCI(38mg)。室溫攪拌反應3h。用水稀釋，乙酸乙酯萃取3次。合併有機相，再用飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，得粗產物18-a(68mg，產率：88%)。
LC-MS：tR=3.275min,[M+H]+=不出峰。
第二步：將化合物18-a(34mg，0.056mmol)溶於吡啶(2mL)，加入鹽酸羥胺(40mg)。回流攪拌2h。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，依次水洗和食鹽水洗後乾燥濃縮，純化後得到化合物18(14.6mg，產率：42%)。
LC-MS：tR=2.999min.[M-OH]+=606.8；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.86(s,1H),7.86(s,1H),7.73(q,J=7.8Hz,2H),7.66-7.61(m,2H),7.59-7.49(m,2H),6.92(d,J=2.6Hz,1H),6.77(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),5.55(s,1H),4.92(s,2H),3.23-3.14(m,2H),3.02(dt,J=17.2,8.7Hz,1H),2.45(t,J=9.9Hz,3H),1.19(dd,J=7.8,2.9Hz,2H),1.16-1.11(m,2H)。
實施例19 5-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)異二氫吲哚-1,3-二酮(19)
將化合物18-a(34mg，0.056mmol)和乙酸銨(1.0g)加熱 至130℃反應2h。冷卻至室溫後用水稀釋，乙酸乙酯萃取2次。合併有機相，乾燥，濃縮，經柱層析分離純化，得化合物19(9mg，26%)。
LC-MS：tR=3.081min.[M-OH]+=591.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.25(s,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J=8.0Hz,2H),7.68-7.60(m,2H),7.59-7.49(m,2H),6.92(d,J=2.5Hz,1H),6.77(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),5.54(s,1H),4.92(s,2H),3.18(t,J=10.0Hz,2H),3.03(dd,J=17.3,8.8Hz,1H),2.45(dd,J=15.1,6.8Hz,3H),1.16(ddd,J=17.5,6.8,3.7Hz,4H)。
實施例20 3-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-5-氟苯甲酸(20)
第一步：將化合物20-a(2215mg，10.0mmol)溶於乾燥THF(20mL)，乾冰-乙醇浴冷卻，滴加BuLi(6.9mL，11.0mmol，1.6M正己烷溶液)，低溫反應30min。酮20-b (856mg，5.0mmol)溶於乾燥THF(10mL)，加入反應體系。緩慢升溫至接近0℃反應2h。反應完全後加入飽和NH4Cl水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，柱層析分離(PE/EA3：1)，得化合物20-c(1040mg，產率：66%)。
LC-MS：tR=2.69min,[M+H-Boc]+=214.1。
第二步：將化合物20-c(1040mg，3.31mmol)溶於乾燥CH2Cl2(20mL，冰水浴冷卻，依次加入Et3SiH(5.3mL，33.1mmol)和BF3．Et2O(5.0mL，39.8mmol)。保持低溫，反應2h。反應完全後加入NaOH水溶液調節pH至弱鹼性。濃縮，粗品加入乙酸乙酯，劇烈攪拌使產物充分溶解。過濾，乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮，得粗品化合物20-d(955mg，產率：100%)。
LC-MS：tR=1.69min,[M+H]+=198.1。
第三步：將化合物20-d(89mg，0.45mmol)、20-e(70mg，0.30mmol)、X-phos(29mg，0.06mmol)以及Cs2CO3(195mg，0.60mmol)加入二氧六環(4mL)，抽環氣，氮氣保護下加入Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)，100℃反應過夜。反應完全，冷卻至室溫，加入飽和食鹽水洗滌，乙酸乙酯萃取。濃縮後粗產品柱層析分離，得化合物20-f(80mg，產率：76%)。
LC-MS：tR=3.45min,[M+H]+=350.0。
第四步：將化合物20-f(80mg，0.23mmol)溶於二氯甲烷(2mL)，冰水浴冷卻，加入BBr3/CH2Cl2(0.9mL，0.91mmol,1M)，0℃反應1h。加入甲醇淬滅，二氯甲烷萃取。化合物 20-g粗品直接用於下步反應。
LC-MS：tR=3.05min,[M+H]+=336.0。
第五步：將化合物20-g(40mg，0.12mmol)和I-2(36mg，0.12mmol)溶於乾燥DMF(2mL)，再加入K2CO3(33mg，0.24mmol)，50℃反應過夜。反應完全後濃縮，PTLC分離，得化合物20-h(14mg，19%)。
LC-MS：tR=3.74min,[M+H]+=601.0,603.1。
第六步：將化合物20-h(14mg，0.023mmol)溶於四氫呋喃(1mL)，再加入1NNaOH(1mL)水溶液。50℃反應過夜。反應完全後加入稀鹽酸中和，乙酸乙酯萃取。濃縮後粗產品經PTLC分離，得化合物20(11.4mg，產率：83%)。
LC-MS：tR=3.42min,[M+H]+=586.9,589.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41(d,J=1.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.32(dd,J=9.1,6.9Hz,1H),7.26(d,J=8.6Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),7.01-6.94(m,1H),6.83(d,J=2.6Hz,1H),6.72(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.37(dt,J=10.4,2.2Hz,1H),4.79(s,2H),4.36(t,J=7.6Hz,2H),4.30-4.19(m,1H),3.87(t,J=6.7Hz,2H),2.15(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),1.30-1.23(m,2H),1.15(ddd,J=11.5,7.1,4.5Hz,2H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ -111.79。
實施例21 3-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-5-氟苯甲酸(21)
第一步：化合物21-a的合成參照實施例20第一步~第五步的製備方法。
LC-MS：tR=3.901min,[M+H]+=617.0,619.0。
第二步：將化合物21-a(15mg，0.024mmol)溶於四氫呋喃(1mL)，再加入1NNaOH(1mL)水溶液。50℃反應過夜。反應完全後加入稀鹽酸中和，乙酸乙酯萃取。濃縮後粗產品經PTLC分離，得化合物21(10.0mg，產率：68%)。
LC-MS：tR=3.53min,[M+H]+=603.0,605.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38(d,J=1.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.31-7.23(m,2H),7.17-7.11(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.84(d,J=2.6Hz,1H),6.72(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.38(dt,J=10.3,2.2Hz,1H),4.90(s,2H),4.36(t,J=7.6Hz,2H),4.31-4.20(m,1H),3.88(t,J=6.7Hz,2H),2.31-2.21(m,1H),1.29-1.20(m,2H),0.92(dt,J=6.7,4.9Hz,2H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ -111.78。
實施例22 2-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基吖丁啶-1-基)異尼古丁酸(22)
第一步：將化合物22-a(1900mg，8.8mmol)與22-b(1440mg,13.2mmol)溶於1,4-二氧六環(30mL)，依次加Cs2CO3(8600mg,26.3mmol)，BINAP(1100mg,1.76mmol)和Pd(OAc)2(400mg,1.76mmol)，氮氣保護下回流16h。TLC監測反應完全，過濾，濃縮後柱層析純化(EA/PE：20%~50%)得到化合物22-c(500mg，產率：28%)。
第二步：將化合物22-c(500mg,2.5mmol)溶於二氯甲烷(30mL)，攪拌下加入DMP(2120mg，5mmol)。室溫攪拌2h，加飽和NaHCO3水溶液淬滅反應，並用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，有機相合併後用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化，得化合物22-d(230mg，產率：29%)。
LC-MS：tR=1.58min,[M+H]+=207.1。
第三步：將化合物1-a(300mg,0.93mmol))溶於乾燥四氫呋喃(5mL)，氮氣保護，於-70~78℃下滴加正丁基鋰(1.6M的四氫呋喃溶液，0.7mL)。攪拌45min。滴加化合物22-d (175mg，0.85mmol)的四氫呋喃溶液，攪拌1h。反應液升至室溫，並用飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取。有機層乾燥，濃縮，柱層析純化，得化合物22-e(30mg，產率：7%)。
LC-MS：tR=3.35min,[M-OH]+=449.2。
第四步：將化合物22-e(30mg,0.06mmol)溶於四氫呋喃(1mL)，攪拌下滴加TBAF的四氫呋喃溶液(1M,0.18mL,0.18mmol)。室溫攪拌20min後，往體系中加水，並用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，有機相合併後用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化(EA/PE：20~30%)，得化合物22-f(18mg，產率：90%)。
LC-MS：tR=2.10min,[M+H]+=335.0。
第五步：將化合物22-f(15mg,0.04mmol)與I-1(19mg,0.06mmol)溶於乾燥DMF(2mL)，加入K2CO3(20mg,0.16mmol)，60℃攪拌反應過夜。待反應液冷卻後加乙酸乙酯(10mL)，依次用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化(PE/EA：10~25%)，得化合物22-g(20mg，產率：75%)。
LC-MS：tR=3.10min,[M+H]+=616.0。
第六步：將化合物22-g(20mg,0.03mmol)溶於甲醇(1mL)和水(1mL)，加入NaOH(4mg,0.010mmol)。40℃攪拌2h。待反應完畢，用1N的鹽酸酸化至pH為5~6，有固體析出。過濾乾燥後得粗產物，粗產物經柱層析純化，得化合物22(6mg，產率：30.7%)。
LC-MS：tR=2.57min,[M+H]+=602.0；
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4 )δ 8.11(d,J=5.4Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.43-7.32(m,2H),7.17(d,J=5.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.89(d,J=2.5Hz,1H),6.80(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),5.01(s,2H),4.60(d,J=9.4Hz,2H),4.33(d,J=9.3Hz,2H),2.47-2.32(m,1H),1.26(m,2H),0.91(m,2H)。
實施例23 5-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基吖丁啶-1-基)尼古丁酸(23)
第一步：化合物22-a的合成參照實施例21第一步~第五步的製備方法。
LC-MS：tR=3.096min,[M+H]+=616.0。
第二步：將化合物23-a(30mg,0.05mmol)溶於MeOH/THF(2mL,1：1)，加入NaOH水溶液(1mL,1.0M)。60℃攪拌反應1.5h。冷卻後用1N的鹽酸酸化至pH=4，乙酸乙酯萃取3次，有機層乾燥，過濾，濃縮，粗品經PTLC分離純化，得化合物23(12.3mg)。
LC-MS：tR=2.658min,[M+H]+=602.0；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.47(s,1H),8.02(s,1H),7.77-7.22(m,5H),6.85(d,J=34.7Hz,2H),5.01(s,2H),4.48(d,J=8.2Hz,2H),4.29(d,J=7.9Hz,2H),2.48-2.33(m,1H),1.31(s,2H),0.93(s,2H)。
實施例24 3-(1-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)苯甲酸(24)
第一步：將化合物24-a(1.31g，5.0mmol)溶於乾燥THF(20mL)，在氮氣氛下攪拌，於-70~78℃下滴加i-PrMgCl(2.0M，3mL)。攪拌1h，滴加化合物20-b(1.28g，7.5mmol)的THF(8mL)溶液。加完緩慢升至室溫攪拌1h。用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅，乙酸乙酯萃取。有機層乾燥，濃縮，柱層析分離，得到化合物24-b(1.5g，產率：90%)。
LC-MS：tR=2.592min,[M-Boc]+=208.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(t,J=1.7Hz,1H),8.05-7.93(m,1H),7.77-7.67(m,1H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),4.23(dd,J=26.2,9.5Hz,4H),3.93(s,3H),1.46(s,9H)。
第二步：將化合物24-b(153mg,0.50mmol)溶於乾燥二氯甲烷(4mL)中，加入DIPEA(0.17mL,1.00mmol)，攪拌下滴加MsCl(0.05mL，0.65mmol)。混合物室溫攪拌過夜。加入水(5mL)，二氯甲烷萃取2次。混合有機相，乾燥，濃縮，快速柱層析得粗產品化合物24-c(180mg，純度約45%)。LC-MS：tR=2.764min。
第三步：將化合物24-c(180mg,0.46mmol)溶於甲醇(5mL) 中，加入Pd/C(10mg)。氫氣氛下室溫攪拌過夜。反應液過濾，濾液濃縮，柱層析分離純化，得到化合物24-d(60mg)。
LC-MS：tR=2.927min,[M-Boc]+=192.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(t,J=1.7Hz,1H),7.93(dt,J=7.6,1.4Hz,1H),7.54-7.48(m,1H),7.43(t,J=7.7Hz,1H),4.35(t,J=8.7Hz,2H),3.99(dd,J=8.7,6.0Hz,2H),3.93(s,3H),1.47(s,9H)。
第四步：將化合物24-d(60mg,0.20mmol)溶於1,4-二氧六環(3mL)。加入鹽酸二氧六環溶液(3mL,6.0M)。室溫攪拌2h。濃縮得到47mg化合物24-e的鹽酸鹽，粗產品直接用於下步反應。
第五步：將化合物24-e(47mg，0.20mmol)溶於乾燥1,4-二氧六環(5mL)，之後依次加入化合物24-f(127mg,0.27mmol)，Cs2CO3(205mg,0.63mmol)，X-phos(30mg,0.06mmol)和Pd2(dba)3(29mg,0.03mmol)。氮氣保護，105℃攪拌反應過夜。待反應冷卻後矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌3次。濾液經萃取後取有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離，得到化合物24-g(30mg，產率：25%)。
LC-MS：tR=3.634min,[M+H]+=583.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(s,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.46-7.39(m,4H),7.36-7.30(m,1H),6.80(d,J=2.6Hz,1H),6.70-6.65(m,1H),4.76(s,2H),4.62-4.52(m,2H),4.15-4.04(m,3H),3.92(s,3H),2.14(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),1.27(tt,J=7.1,5.1Hz,2H), 1.15(ddd,J=11.5,7.1,4.4Hz,2H)。
第六步：將化合物24-g(20mg,0.034mmol)溶於MeOH/THF(2mL，v/v=1：1)。加入NaOH水溶液(1.0M，1mL)。50℃攪拌反應3h。冷卻後用1N的鹽酸酸化至pH=5，乙酸乙酯萃取3次，有機層乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離，純化得化合物24(9.6mg)。
LC-MS：tR=3.312min,[M+H]+=569.0；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.95(s,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.54(d,J=7.1Hz,1H),7.43-7.33(m,4H),6.61(t,J=2.3Hz,1H),6.58(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.50(d,J=8.8Hz,1H),4.72(s,2H),4.34-4.22(m,2H),3.85-3.74(m,3H),2.23-2.14(m,1H),1.26-1.17(m,J=18.3Hz,2H),1.10-1.04(m,2H)。
實施例25 3-(1-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基吖丁啶-3-基)苯甲酸(25)
第一步：將化合物22-b(1.64g,15.0mmol)溶於乾燥1,4-二氧六環(100mL)，加入1-a(3.21g,10.0mmol)，Cs2CO3(11.4g,35.0mmol)，X-phos(953mg,2.0mmol)，Pd2(dba)3(916mg,1.0mmol)。氮氣保護，100℃攪拌反應過夜。待反應冷卻後矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌。濾液經萃取後取有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離，得化合物25-a(160mg，產率：5%)。
LC-MS：tR=3.372min.[M+H]+=314.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.79(d,J=2.7Hz,1H),6.65(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.46(d,J=8.7Hz,1H),4.71-4.62(m,1H),4.31-4.24(m,2H),3.70-3.65(m,2H),0.96(s,9H),0.16(s,6H)。
第二步：化合物25-a(160mg,0.50mmol)溶於乙酸乙酯(10mL)，加入IBX(217mg,0.78mmol)。混合物回流攪拌2h。反應液冷卻至室溫後用乙酸乙酯稀釋過濾，濾液依次水洗和食鹽水洗後乾燥濃縮，純化後得化合物25-b(60mg，產率：37%)。
LC-MS：tR=3.612min；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.88(d,J=2.7Hz,1H),6.71(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),4.74(s,4H),0.97(s,9H),0.18(s,6H)。
第三步：將化合物24-a(60mg，0.23mmol)溶於乾燥THF(3mL)，於-70~78℃下滴加i-PrMgCl(2.0M，0.13mL)。加完後在此溫度下攪拌1h。-70℃滴加溶有化合物25-b(60mg， 0.20mmol)的乾燥THF溶液(1mL)。加完後於此溫度攪拌1h。反應液升至室溫攪拌1h。用飽和NH4Cl(5mL)淬滅，乙酸乙酯萃取。有機層乾燥濃縮後柱層析分離，得化合物25-c(35mg，產率：40%)。
LC-MS：tR=3.728min,[M+H]+=448.1。
第四步：將化合物25-c(35mg,0.08mmol)溶於THF(1mL)，加入TBAF(0.16mL,0.16mmol,1.0MinTHF)。室溫攪拌30min。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)和乙酸乙酯(2mL)，分層後水相用乙酸乙酯(2mL)萃取2次，有機相合併用食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥過濾。濃縮後PTLC分離，得化合物25-d(19mg，產率：73%,)。
LC-MS：tR=2.467min,[M+H]+=334.0。
第五步：將化合物25-d(19mg,0.057mmol)溶於乾燥DMF(2mL)。加入I-2(21mg,0.068mmol)和K2CO3(16mg,0.110mmol)，65℃攪拌反應過夜。待反應液冷卻後用水(15mL)稀釋，乙酸乙酯萃取3次，合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗一次，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離(PE/EA,EA：10~25%)，得化合物25-e(32mg，產率：94%)。
LC-MS：tR=3.356min,[M+H]+=599.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(t,J=1.7Hz,1H),8.04-7.95(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.32(dd,J=9.1,6.9Hz,1H),6.76(d,J=2.7Hz,1H),6.69-6.63(m,1H),6.53(d,J=8.9Hz,1H),4.74(s,2H),4.35(d,J=8.6Hz,2H),4.19(d,J=8.6Hz,2H),3.92(s,3H),2.14(ddd, J=10.1,6.8,4.2Hz,1H),1.29-1.25(m,2H),1.14(ddd,J=11.5,7.1,4.4Hz,2H)。
第六步：將化合物25-e(15mg,0.025mmol)溶於MeOH/THF(2mL，v/v=1：1)。加入NaOH水溶液(1.0M，1mL)。50℃攪拌反應2h。冷卻後用1N的鹽酸酸化至pH=5，乙酸乙酯萃取3次，有機層乾燥過濾濃縮，柱層析分離純化，得化合物25(9.5mg)。
LC-MS：tR=3.050min,[M+H]+=585.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=1.6Hz,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.91(d,J=8.3Hz,1H),7.52(dd,J=10.2,5.5Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.32(dd,J=9.1,6.9Hz,1H),6.77(d,J=2.7Hz,1H),6.66(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.54(d,J=8.9Hz,1H),4.75(s,2H),4.35(d,J=8.5Hz,2H),4.21(d,J=8.4Hz,2H),2.14(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),1.29-1.23(m,2H),1.14(ddd,J=11.5,7.1,4.5Hz,2H)。
實施例26 5-(3-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(26)
第一步：化合物26-a的合成參照實施例1第一步~第三步的製備方法。
LC-MS：tR=3.428；[M-OH]+=580.0； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(s,1H),7.88(dt,J=7.7,1.3Hz,1H),7.50-7.33(m,6H),6.90(d,J=2.6Hz,1H),6.75(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),4.83(s,2H),3.92(s,3H),3.24-3.10(m,2H),3.05-2.94(m,1H),2.58(td,J=9.7,2.7Hz,2H),2.17(ddd,J=8.4,6.8,4.2Hz,1H),1.29-1.25(m,2H),1.20-1.14(m,2H)。
第二步：化合物26-a(60mg,0.10mmol)溶於乙醇(2.5mL)，加入水合肼(0.75M1，85%)。反應液回流1.5h。反應液濃縮後得到化合物26-b(60mg，產率：100%)。
LC-MS：tR=2.847min,[M-OH]+=580.0。
第三步：化合物26-b(60mg,0.10mmol)溶於四氫呋喃(3mL)。加入CDI(24mg)。75℃攪拌45min。反應液濃縮，柱層析分離，得到化合物26(12mg，產率：19%)。
LC-MS：tR=3.151min,[M-OH]+=606.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(s,1H),7.77(s,1H),7.69(dt,J=6.8,1.8Hz,1H),7.48-7.39(m,5H),7.34(dd,J=9.1,6.9Hz,1H),6.91(d,J=2.6Hz,1H),6.75(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),4.83(s,2H),3.25-3.15(m,2H),3.09-2.92(m,2H),2.59(td,J=9.6,2.6Hz,2H),2.17(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),1.31(dt,J=6.6,4.6Hz,2H),1.17(ddd,J=11.6,7.1,4.5Hz,2H)。
實施例27 4-(2-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)環丙基)苯甲酸(27)
第一步：將化合物27-a(10g,43.6mmol)和三乙氧基膦混合加熱到175℃攪拌4h。冷卻至室溫，減壓濃縮，除去三乙氧基膦，得粗產品化合物27-b(13g)。
第二步：將化合物27-b(2.2g,16.9mmol)溶於四氫呋喃中，加入NaH(630mg，15.8mmol)，室溫攪拌半小時，然後加入化合物27-c(1.8g，10.4mmol)，室溫攪拌過夜。加入水和乙酸乙酯萃取，有機相旋幹，得化合物27-d(1.5g)。
第三步：將Et2Zn(64mL,2M)加入二氯甲烷中，再加入三氟乙酸(5mL)，冷卻到-78℃，攪拌30min，溫度升到-30℃，加入CH2I2(8mL)，繼續攪拌30min，加入化合物27-d(2g,6.6mmol)，室溫反應過夜。加入飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取。有機相乾燥、過濾、濃縮，柱層析分離，得化合物28-e(1.0g)。
第四步：將化合物27-e(1.0g，3.3mmol)溶於二氯甲烷，加入三溴化硼溶液(1mL)，室溫攪拌1h。加入甲醇淬滅，有機相濃縮，柱層析分離，得化合物28-f(300mg)。
第五步：將化合物I-1(40mg，0.126mmol)和27-f(38mg，0.126mmol)溶於乾燥DMF(2mL)，加入碳酸鉀(17mg，0.126mmol)，60℃攪拌24h。加水，乙酸乙酯萃取。粗產品柱層析分離，得化合物27-g(13mg)。
第六步：將化合物27-g(13mg，0.022mmol)溶於甲醇(1mL)，加入3N氫氧化鈉溶液(1mL)、回流反應過夜。冷卻，乙酸乙酯萃取。粗產品柱層析分離，得化合物27(6.5mg)。LC-MS：tR=3.446min,[M+H]+=570.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.34-7.27(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.88(d,J=8.6Hz,1H),6.77(d,J=2.6Hz,1H),6.60(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),4.81(s,2H),2.38-2.27(m,1H),2.25-2.10(m,1H),2.02-1.88(m,1H),1.64-1.51(m,2H),1.43-1.33(m,2H),0.90-0.77(m,2H)。
實施例28 3-(1-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)-5-氟苯甲酸(28)
第一步：化合物28-a的合成參照實施例24第一步~第五步的製備方法。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(s,1H),7.61(dd,J=8.9,1.4Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.36-7.29(m,2H),6.78 (d,J=2.5Hz,1H),6.67(dd,J=13.0,5.5Hz,2H),4.75(s,2H),4.49(s,2H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),2.17-2.10(m,1H),1.31-1.26(m,2H),1.17-1.09(m,2H)。
第二步：化合物28-a(90mg,0.034mmol)溶於4mL MeOH/THF(v/v=1：1)。往溶液中加入NaOH水溶液(1.0M,2mL)，60℃攪拌反應3小時。冷卻後用1N的鹽酸酸化至Ph=5，乙酸乙酯萃取3次，有機層乾燥過濾濃縮，經柱層析分離，純化後得到化合物28(33mg)。
LC-MS：tR=3.344min,[M+H]+=587.0；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.88(s,1H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.53-7.39(m,4H),6.72(d,J=2.7Hz,1H),6.68(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),4.82(s,2H),4.37(s,2H),3.90(d,J=3.0Hz,3H),2.30(dt,J=16.1,6.9Hz,1H),1.29(s,2H),1.19(d,J=3.2Hz,2H)；19F NMR(376MHz,MeOD)δ -114.82(s)。
實施例29 5-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)苯並[d]異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧(29)
第一步：將化合物20-d(59mg，0.30mmol)、29-a(88mg，0.30mmol)、X-phos(57mg，0.12mmol)以及Cs2CO3(195mg，0.60mmol)加入二氧六環(5mL)，抽環氣，氮氣保護下加入Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)，90℃反應過夜。反應完全，冷卻至室溫，加入飽和食鹽水洗滌，乙酸乙酯萃取。濃縮後粗產品柱層析分離，得化合物29-b(10mg)。
LC-MS：tR=2.696min,[M-H]-=377.0。
第二步：將化合物29-b(10mg，0.026mmol)溶於二氯甲烷(2mL)，冰水浴冷卻，加入BBr3/CH2Cl2(13μL，0.053mmol，4M)，0℃反應1h。加入甲醇淬滅，二氯甲烷萃取。粗品經PTLC分離，得化合物29-c(5mg)。
LC-MS：tR=2.285min,[M-H]-=363.1。
第三步：將化合物29-c(5mg，0.0137mmol)溶於1mL乾燥DMF，加入NaH(2.4mg，0.06mmol)，室溫攪拌20分鐘，再加入四丁基碘化銨(1mg)和I-2(5mg，0.0151mmol)，50℃反應2小時。反應完全後濃縮，加入飽和NH4Cl水溶液，EtOAc萃取3次。乾燥，過濾，濃縮，粗產品PTLC分離，純化得化合物29(2.4mg)。
LC-MS：tR=3.172min,[M-H]-=628.0,630.0。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.34(dd,J=9.4,6.5Hz,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),6.74(d,J=2.6Hz,1H),6.72-6.66(m,2H),6.60(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),4.80(s,2H),4.31(t,J=7.9Hz,2H),4.22-4.08(m,1H),3.90-3.80(m,2H),2.23(tt,J=7.4, 6.0Hz,1H),1.64-1.48(m,2H),1.15-1.05(m,2H)。
實施例30 2-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-羧酸(30)
第一步：化合物I-13(44mg，0.08mmol)溶於乾燥CH2Cl2(2mL)，冰水浴冷卻下加入TFA(0.5mL)，0℃反應30分鐘。反應完全，濃縮，抽幹。粗品30-a直接用於下步反應。
LC-MS：tR=2.509min；[M+H]+=449.0,451.0。
第二步：化合物30-a和I-9(22mg，0.08mmol)溶於乾燥N,N-二甲基乙醯胺(2mL)，再加入Cs2CO3(65mg，0.20mmol)，加熱50℃反應1小時。LC-MS監測，反應完全。加入EtOAc稀釋，飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥。過濾，濃縮，粗產品經柱層析分離(PE/EA=3：1)，得化合物30-b(47.6mg，93%)。
L℃-MS：tR=3.609min；[M+H]+=640.0,642.0。
第三步：化合物30-b(45mg，0.07mmol)溶於THF/MeOH(4/2mL)，加入KOH水溶液(3N,1mL)，加熱70℃反應1小時。反應完全，冷卻至室溫，滴加稀鹽酸中和。EtOAc 萃取，飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥。過濾，濃縮，粗產品經PTLC分離(PE/EA=1：1)，得產物30(28mg，64%)。
LC-MS：tR=3.248min；[M+H]+=625.9,628.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.40(d,J=1.7Hz,1H),7.87(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.58-7.45(m,3H),6.96(d,J=2.6Hz,1H),6.82(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),4.92(s,2H),4.56(t,J=8.3Hz,2H),4.43-4.28(m,1H),4.28-4.15(m,2H),2.49-2.40(m,1H),1.22-1.06(m,4H)。
實施例31 2-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-4-氟苯並[d]噻唑-6-羧酸(31)
化合物31-a合成參照實施例30第一步到第二步。
化合物31-a：LC-MS：tR=3.653min；[M+H]+=658.0,660.0。
化合物31-a(50mg，0.076mmol)溶於THF/MeOH(4/2mL)，加入KOH水溶液(3N，1mL)，加熱70℃反應1小時。反應完全，冷卻至室溫，滴加稀鹽酸中和。EtOAc萃取，飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥。過濾，濃縮，粗產品經PTLC分離(PE/EA=1：1)，得產物31(34mg，69%)。
LC-MS：tR=3.309min；[M+H]+=644.0,645.8； 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.02(s,1H),8.27(s,1H),7.70-7.40(m,4H),6.96(s,1H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),4.93(s,2H),4.59(t,J=7.4Hz,2H),4.34(m,1H),4.31-4.17(m,2H),1.35-1.05(m,4H)；19F NMR(376MHz,DMSO)δ -126.26。
實施例32 2-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-6-羧酸(32)
化合物32-a合成參照實施例30第一步到第二步。
LC-MS：tR=3.589min,[M+H]+=670.0。
化合物32-a(25mg，0.037mmol)溶於MeOH/THF(2/4ml)溶液中加入3M KOH水溶液(1ml)，加熱75℃攪拌1h。冷卻反應液，用2N HCl酸化至pH=6，然後用乙酸乙酯萃取，有機層乾燥，濃縮，矽膠柱層析分離，得化合物32(15mg，收率：60%)。
LC-MS：tR=3.243min,[M+H]+=655.9；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=1.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.44-7.35(m,2H),7.32(dd,J=9.0,7.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.84(d,J=2.5Hz,1H),6.73(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),4.80(s,2H),4.66(t,J=8.1Hz,2H),4.34(ddd,J=24.8,14.4,6.9Hz,3H),4.05(s,3H),2.15(ddd,J=13.5, 8.4,5.1Hz,1H),1.29(dt,J=6.5,4.6Hz,2H),1.15(td,J=7.0,4.4Hz,2H)。
實施例33 2-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)苯並[d]噻唑-6-羧酸(33)
化合物33-a合成參照實施例30第一步到第二步。
LC-MS：tR=3.617min,[M+H]+=656.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=1.6Hz,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.38(t,J=7.6Hz,2H),7.28(d,J=12.2Hz,1H),6.85(d,J=2.5Hz,1H),6.75(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),4.86(s,2H),4.69(s,2H),4.48-4.25(m,3H),3.92(s,3H),2.18-2.09(m,1H),1.25(tt,J=6.5,3.2Hz,4H),1.13(dt,J=7.6,4.5Hz,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -57.36。
化合物33-a(53mg，0.081mmol)溶於THF/MeOH(4/2mL)，加入KOH水溶液(3N，1mL)，加熱70℃反應1小時。反應完全，冷卻至室溫，滴加稀鹽酸中和。EtOAc萃取，飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥。過濾，濃縮，粗產品經PTLC分離(PE/EA=1：2)，得產物33(15mg，29%)。
LC-MS：tR=3.275min；[M+H]+=642.0； 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.69(s,1H),8.40(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.71-7.45(m,6H),7.02(s,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),4.96(s,2H),4.57(t,J=8.1Hz,2H),4.41-4.28(m,1H),4.22(t,J=7.1Hz,2H),2.42(m,1H),1.19-1.01(m,4H)；19F NMR(376MHz,DMSO)δ -56.37。
實施例34 2-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-4-氟苯並[d]噻唑-6-羧酸(34)
化合物34-a合成參照實施例30第一步到第二步。
LC-MS：tR=3.659min,[M+H]+=674.0。
化合物34-a(46mg，0.068mmol)溶於THF/MeOH(4/2mL)，加入KOH水溶液(3N，1mL)，加熱70℃反應1小時。反應完全，冷卻至室溫，滴加稀鹽酸中和。EtOAc萃取，飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥。過濾，濃縮，粗產品經PTLC分離(PE/EA=1：2)，得產物34(28mg，62%)。
LC-MS：tR=3.335min；[M+H]+=660.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.98(s,1H),8.27(d,J=1.4Hz,1H),7.74-7.58(m,3H),7.58-7.47(m,3H),7.02(d,J=2.5Hz,1H),6.87(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),4.96(s,2H),4.60(t,J=8.3Hz,2H),4.35(dt,J=14.8,7.4Hz,1H),4.30- 4.22(m,2H),2.45-2.37(m,1H),1.19-1.07(m,4H)；19F NMR(376MHz,DMSO)δ -56.36,-126.29。
實施例35 2-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯並[d]噻唑-6-羧酸(35)
化合物35-a合成參照實施例30第一步到第二步。
LC-MS：tR=3.598min,[M+H]+=686.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(d,J=1.3Hz,1H),7.51-7.41(m,3H),7.31(t,J=7.6Hz,2H),7.21(s,1H),6.77(d,J=2.5Hz,1H),6.66(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),4.78(s,2H),4.59(t,J=8.0Hz,2H),4.34-4.18(m,3H),3.97(s,3H),3.85(s,3H),2.06(ddd,J=13.5,8.4,5.1Hz,1H),1.22-1.16(m,2H),1.06(dt,J=7.6,4.5Hz,2H)。
化合物35-a(45mg，0.066mmol)溶於MeOH/THF(2/4ml)溶液中加入3M KOH水溶液(1ml)，加熱75℃攪拌1h。冷卻反應液，用2N HCl酸化至pH=6，然後用乙酸乙酯萃取，有機層乾燥，濃縮，矽膠柱層析分離，得化合物35(14mg，收率：31%)。
LC-MS：tR=3.267min,[M+H]+=672.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(s,1H),7.61-7.46(m,3H),7.38(t,J=7.7Hz,2H),7.29(s,1H),6.84(s,1H), 6.74(d,J=7.5Hz,1H),4.86(s,2H),4.68(m,2H),4.44-4.25(m,3H),4.05(s,3H),2.13(m,1H),1.25(m,2H),1.13(m,2H)。
實施例36 2-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-4-氟苯並[d]噻唑-6-羧酸(36)
化合物36-a合成參照實施例30第一步到第二步。
LC-MS：tR=3.53min，[M+H]+=656.0。
化合物36-a(70mg,0.11mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，再加入1毫升1N NaOH水溶液，50℃攪拌2h。反應完全後加入稀鹽酸中和，乙酸乙酯萃取。濃縮後粗產品經PTLC分離，得化合物36(7mg，產率：10%)。
LC-MS：tR=3.18min,[M+H]+=642.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(s,1H),7.79(d,J=10.8Hz,1H),7.49(dd,J=14.5,7.5Hz,2H),7.37-7.27(m,3H),6.86(s,1H),6.76(d,J=8.6Hz,1H),6.44(t,J=73.9Hz,1H),4.88(s,2H),4.67(t,J=7.9Hz,2H),4.46-4.18(m,3H),2.13(d,J=4.8Hz,1H),1.28(m,2H),1.13(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -81.14，-125.23。
實施例37 6-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧 酸(37)
第一步：稱取化合物I-12(300mg，1.12mmol)於100mL單口瓶中，加入1,4-二氧六環溶液(15mL)，之後依次加入化合物20-d(197mg,1.0mmol)、碳酸銫(980mg,3mmol)、Pd2(dba)3(137mg,0.15mmol)和X-phos(143mg,0.3mmol)，置換氮氣三次。加熱回流反應過夜。待反應冷卻後通過矽藻土過濾，並用EA洗滌3次。濾液經萃取後取有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得化合物37-a(160mg，產率41.6%)。
LC-MS：tR=3.25min，[M+H]+=385.0。
第二步：化合物37-a(160mg,0.41mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，-78℃下緩慢滴加三溴化硼(4N)溶液，滴完後升至室溫攪拌20min。冰水浴下加甲醇淬滅並攪拌30min，乙酸乙酯萃取，有機相合併用飽和食鹽水洗一次，硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得化合物37-b(110mg，產率：71%)。LC-MS：tR=2.79min，[M+H]+=371.0。
第三步：化合物37-b(110mg，0.3mmol)和I-2(100mg，0.33mmol)溶於乾燥DMF(3mL)，再加入K2CO3(83 mg，0.6mmol)，50℃攪拌反應過夜。反應完全後濃縮，PTLC分離，得化合物37-c(100mg，53%)。
LC-MS：tR=3.60min，[M+H]+=636.0。
第四步：化合物37-c(100mg，0.16mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)，再加入1N NaOH(1mL)水溶液，回流反應過夜。反應完全後加入稀鹽酸中和，乙酸乙酯萃取。濃縮後粗產品經PTLC分離，得化合物37(44mg，產率：45%)。
LC-MS：tR=3.29min,[M+H]+=622.0；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.79(s,1H),7.80(m,2H),7.66-7.57(m,2H),7.53(dd,J=9.1,7.0Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),6.94(d,J=2.5Hz,1H),6.79(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.57-6.38(m,2H),4.91(s,2H),4.29(t,J=7.5Hz,2H),4.21-4.07(m,1H),3.83-3.66(m,5H),2.45(td,J=8.3,4.2Hz,1H),1.22-1.06(m,4H)。
實施例38 6-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-1-環丙基-1H-吲哚-3-羧酸(38)
第一步：二氯乙烷(30mL)置於250mL三口燒瓶中，加入化合物I-12-c(760mg,3.0mmol)，環丙基硼酸(516mg,6.0mmol)以及碳酸鈉(640mg,6.0mmol)。將醋酸銅(600mg,3.0mmol)與2,2-聯吡啶(470mg,3.0mmol)置於二氯乙烷(15mL)溶液，加熱至呈懸浮液，將此懸浮液滴加到上述反應液中，70℃敞口攪拌5h。反應完全，冷卻，加適量稀鹽酸，二氯甲烷萃取，乾燥，濃縮，柱層析分離，得化合物38-a(450mg，產率：51.2%)。
LC-MS：tR=3.11min。
第二步：稱取化合物38-a(450mg,1.5mmol)於100mL單口瓶中，加入1,4-二氧六環溶液(15mL)，之後依次加入20-d(300mg,1.5mmol)、碳酸銫(1476mg,4.5mmol)、Pd2(dba)3(140mg,0.15mmol)和X-phos(143mg,0.3mmol)，置換氮氣三次，加熱回流反應過夜。待反應冷卻後通過矽藻土過濾，並用EA洗滌3次。濾液萃取，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離得化合物38-b(276mg，產率44.5%)。
LC-MS：tR=3.44min，[M+H]+=411.1。
第三步：化合物38-b(100mg,0.24mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，-78℃下緩慢滴加三溴化硼溶液(4N,0.24mL)，滴完升至室溫攪拌20min。冰水浴下加甲醇淬滅，攪拌30min，乙酸乙酯萃取，有機相合併用飽和食鹽水洗一次，硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得化合物38-c(50mg，產率：52%)。
LC-MS：tR=2.99min，[M+H]+=397.1。
第四步：化合物38-c(50mg，0.12mmol)和I-2(40mg，0.13mmol)溶於乾燥DMF(3mL)，再加入K2CO3(50mg，0.36mmol)，50℃攪拌反應過夜。反應完全後濃縮，PTLC分離，得化合物38-d(50mg，60%)。
LC-MS：tR=3.72min，[M+H]+=662.0。
第五步：化合物38-d(50mg，0.075mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)，再加入1N NaOH(1mL)水溶液，回流48h。反應完全後加入稀鹽酸中和，乙酸乙酯萃取。濃縮後粗產品經PTLC分離，得化合物38(10mg，產率：20%)。
LC-MS：tR=3.42min,[M+H]+=648.0；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.48(s,1H),7.96(d,J=8.6Hz,1H),7.39(ddd,J=15.9,10.7,8.2Hz,3H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),6.75(d,J=2.5Hz,1H),6.69(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.59(d,J=1.8Hz,1H),6.46(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),4.82(s,2H),4.28(t,J=7.3Hz,2H),4.14(t,J=7.3Hz,1H),3.74(t,J=6.9Hz,2H),2.29-2.20(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.25-1.21(m,2H),1.13-1.11(m,2H),1.01-0.99(m,2H),0.89-0.87(m,2H)。
實施例39 5-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(39)
第一步：化合物39-a(0.46g，1.8mmol)溶於乙腈(20mL)，加入碳酸鉀(0.75g，5.4mmol)和MeI(0.4mL,6.3mmol)，於50℃下攪拌3h。待反應液冷卻後用水(20mL)稀釋，乙酸乙酯萃取後合併有機相。合併後的有機相用飽和食鹽水洗一次，硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，柱層析分離(PE/EA：5~15%)，得化合物39-b(0.4g，產率：83%)。
LC-MS：tR=2.83min。
第二步：稱取化合物39-b(200mg，0.75mmol)於100mL單口瓶中，加入1,4-二氧六環溶液(15mL)，之後依次加入20-d(150mg,0.75mmol)、碳酸銫(740mg,2.25mmol)、Pd2(dba)3(70mg,0.075mmol)和X-phos(70mg,0.15mmol)，置換氮氣三次。加熱回流，反應過夜。待反應冷卻後通過矽藻土過濾，並用EA洗滌3次。濾液經萃取後取有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得化合物39-c(55mg，產率20%)。
LC-MS：tR=3.24min，[M+H]+=385.0。
第三步：化合物39-c(55mg,0.14mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，-78℃下緩慢滴加三溴化硼(4N)溶液，滴完後升至室溫攪拌20min。冰水浴下加甲醇淬滅，攪拌30min， 乙酸乙酯萃取，有機相合併用飽和食鹽水洗一次，硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得化合物39-d(45mg，產率：85%)。
LC-MS：tR=2.65min，[M+H]+=371.0。
第四步：化合物39-d(45mg，0.12mmol)和I-2(40mg，0.13mmol)溶於乾燥DMF(3mL)，再加入K2CO3(50mg，0.36mmol)，50℃攪拌反應過夜。反應完全後濃縮，PTLC分離，得化合物39-e(60mg，78%)。
LC-MS：tR=3.55min，[M+H]+=636.0。
第五步：化合物39-e(60mg，0.094mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)，再加入1N NaOH(1mL)水溶液，回流反應過夜。反應完全後加入稀鹽酸中和，乙酸乙酯萃取。濃縮後粗產品經PTLC分離，得化合物39(12mg，產率：20%)。
LC-MS：tR=3.29min,[M+H]+=622.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(s,1H),7.46-7.12(m,6H),6.82(s,1H),6.65(m,2H),4.78(s,2H),4.40(m,2H),4.25(m,1H),3.83(m,5H),2.14(m,1H),1.27(m,2H),1.14(m,2H)。
實施例40 7-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)喹啉-3-羧酸(40)
第一步：化合物I-13(70mg，0.13mmol)溶於DCM(3ml)，冰水浴冷卻下滴加TFA(1mL)，維持低溫反應1h。溶液濃縮除去溶劑得化合物30-a，直接用於下步反應。
第二步：往上述粗產品中加入化合物I-14(45mg，0.17mmol)、Pd2(dba)3(17mg，0.02mmol)和X-Phos(18mg,0.04mmol)，溶於甲苯(6mL)。抽換氣，氮氣保護。加熱至100℃反應6h。冷卻反應液，並用乙酸乙酯/水萃取，有機層乾燥濃縮後矽膠色譜純化得到化合物40-a(59mg，收率：71%)。
LC-MS：tR=3.337min,[M+H]+=648.1。
第三步：化合物40-a(59mg，0.09mmol)溶於MeOH/THF(2/4mL)，加入3M KOH水溶液(1mL)，加熱75℃攪拌1h。冷卻反應液，用2N HCl酸化至pH=6，然後用乙酸乙酯/水萃取，有機層乾燥，濃縮，矽膠柱層析分離，得化合物40(20mg，收率：33%)。
LC-MS：tR=2.837min,[M+H]+=620.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.41(s,1H),8.80(s,1H), 7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.44-7.27(m,4H),7.01(d,J=14.1Hz,1H),6.95-6.66(m,3H),4.79(s,2H),4.52(s,2H),4.31(s,1H),4.08(s,2H),2.19-2.11(m,1H),1.26(d,J=4.6Hz,2H),1.14(d,J=5.7Hz,2H)。
實施例41 7-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)喹啉-3-羧酸(41)
化合物41-a製備參照實施例40第一步到第二步。
LC-MS：tR=3.372min,[M+H]+=664.0。
化合物41-a(40mg，0.06mmol)溶於MeOH/THF(2/4mL)，再加入3M KOH水溶液(1mL)，加熱75℃攪拌1h。冷卻反應液，用2N HCl酸化至pH=6，然後用乙酸乙酯/水萃取，有機層乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析分離，得化合物41(30mg，收率：75%)。
LC-MS：tR=2.859min,[M+H]+=636.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.42(s,1H),8.79(s,1H),7.69(s,1H),7.49(dd,J=19.9,7.6Hz,2H),7.33(dd,J=17.6,9.9Hz,3H),6.98(s,1H),6.85-6.65(m,3H),4.82(s,2H),4.46(s,2H),4.27(s,1H),4.04(s,2H),2.15-2.07(m,1H),1.26-1.21(m,2H),1.12-1.07(m,2H)。
實施例42 5-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯 基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(42)
化合物42-a製備參照實施例40第一步到第二步。
LC-MS：tR=3.56min，[M+H]+=652.2。
化合物42-a(40mg，0.06mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)，再加入1N NaOH(1mL)水溶液，100℃攪拌48h。反應完全後加入稀鹽酸中和，乙酸乙酯萃取。濃縮後粗產品經PTLC分離，得化合物42(10mg，產率：25%)。
LC-MS：tR=3.29min,[M+H]+=638.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(s,1H),7.51(dd,J=17.4,7.7Hz,2H),7.40-7.26(m,4H),7.28-7.14(m,1H),6.82(d,J=2.3Hz,1H),6.79-6.49(m,2H),4.84(s,2H),4.42(t,J=7.3Hz,2H),4.32-4.18(m,1H),3.89(t,J=6.6Hz,2H),2.12(td,J=8.3,4.2Hz,1H),1.24(m,2H),1.13-1.02(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -57.34。
實施例43 3-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-5-氟苯甲酸(43)
化合物43-a製備參照實施例40第一步到第二步。
LC-MS：tR=3.73min，[M+H]+=617.0。
化合物43-a(40mg，0.06mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，再加入1N NaOH(1mL)水溶液，50℃攪拌2h。反應完全後加入稀鹽酸中和，乙酸乙酯萃取。濃縮後粗產品經PTLC分離，得化合物43(18mg，產率：46%)。
LC-MS：tR=3.42min,[M+H]+=603.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58-7.46(m,2H),7.38(t,J=7.5Hz,2H),7.29(s,1H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.83(d,J=2.5Hz,1H),6.72(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.39(d,J=10.3Hz,1H),4.85(s,2H),4.37(t,J=7.5Hz,2H),4.28(d,J=7.7Hz,1H),3.89(t,J=6.6Hz,2H),2.13(dd,J=9.2,4.1Hz,1H),1.29-1.23(m,2H),1.13(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -57.35,-111.75。
實施例44 3-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-5-氟苯甲酸(44)
化合物44-a製備參照實施例40第一步到第二步。
LC-MS：tR=3.60min，[M+H]+=599.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(dd,J=14.5,7.6Hz,2H),7.28-7.09(m,4H),7.05(s,1H),6.76(s,1H),6.66(s,1H),6.51(d,J=8.5Hz,1H),6.31(t,J=73.6Hz,1H),4.40(m,2H),4.27(m,1H),3.92(m,2H),3.83(s,3H),2.11-1.98(m,1H),1.20-1.12(m,2H),1.07-0.99(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -81.15,-110.83。
化合物44-a(56mg,0.09mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，再加入1N NaOH(1mL)水溶液，50℃攪拌2h。反應完全後加入稀鹽酸中和，乙酸乙酯萃取。濃縮後粗產品經PTLC分離，得化合物44(14mg，產率：26%)。
LC-MS：tR=3.29min,[M+H]+=585.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.49(td,J=9.4,1.7Hz,2H),7.35-7.23(m,3H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.84(d,J=2.5Hz,1H),6.73(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.43(t,J=74Hz,1H),6.40(dd,J=10.4,2.2Hz,1H),4.87(s,2H),4.37(t,J=7.6Hz,2H),4.32-4.18(m,1H),3.89(t,J=6.7Hz,2H),1.27-1.21(m,2H),1.12(dt,J=7.6,4.4Hz,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -81.15,-111.72。
實施例45 5-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)苯並[d]異噻唑-3-羧酸(45)
第一步：將化合物45-a(50mg,0.088mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，反應在冰浴下攪拌1小時，LCMS顯示反應完全，反應液濃縮，得到化合物45-b(40mg)直接用於後續反應。
第二步：將化合物45-c(5.0g,26.4mmol)溶於無水二氯甲烷(30mL)中，室溫下加入草醯氯(11.0g,79.34mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液旋幹，得到化合物45-d。將該固體溶於二硫化碳(10mL)中，室溫下緩 慢分批加入無水三氯化鋁(10.0g,79.34mmol)。隨著三氯化鋁加入，反應液呈深紅色，反應在室溫下攪拌16小時。之後，將反應液淬滅至冰水(約50g)中，有機相用飽和碳酸氫鈉(3×20mL)洗滌，乾燥，過濾，濃縮。得到粗品化合物45-e(3.0g)。產物直接用於下一步，無需進一步純化。
第三步：將45-e(3.0g)溶於甲醇(20mL)中，加入氨水(25~28%,10mL)。反應液變淡黃色，反應在室溫下攪拌16小時，之後，加入H2O2(30%,3mL)，反應液立即變白色懸濁液，反應在室溫下繼續攪拌2小時。過濾，濾餅用水洗得到粗品白色固體45-f(2.0g)。產物直接用於下一步，無需進一步純化。
第四步：將粗品45-f(2.0g,7.78mmol)溶於甲醇(20mL)和H2O(20mL)中，加入氫氧化鈉(1.5g,39.0mmol)。反應加熱至回流，保持3小時。LCMS顯示反應完全，用6N鹽酸將反應液調節pH=5~6。過濾，濾餅用水洗後，溶於甲醇(20mL)中，滴加濃硫酸(0.5mL)。反應加熱至回流，保持3小時。LCMS顯示反應完全，用飽和碳酸鈉溶液將反應液調節pH=6~7。將反應液濃縮。剩餘物通過快速矽膠柱純化得到產品45-g(150mg,10%)。
第五步：將化合物45-b(40mg,0.088mmol)、45-g(48mg,0.18mmol)、Pd2(dba)3(10mg)、X-phos(20mg)和碳酸銫(150mg,0.44mmol)溶於二氧六環(10mL)中，反應在氮氣保護下加熱至110℃並保持5小時，LCMS顯示反應完全並有部分水解產物，將反應液直接旋幹，加入甲醇(10 mL)、H2O(10mL)和氫氧化鈉(40mg,1.0mmol)。反應在室溫下攪拌3小時，LCMS顯示反應完全，用6N鹽酸將反應液調節pH=5~6。反應液過濾，濾液用二氯甲烷(3×5mL)萃取，合併有機相，乾燥，過濾，濃縮。剩餘物用厚製備分離得到化合物45(20.2mg,35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.00(s,1H),7.84(s,1H),7.72-7.62(m,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),7.50-7.43(m,1H),6.99(s,2H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),4.94(s,2H),4.35(s,2H),4.18(s,1H),3.86(s,2H),2.06-1.95(m,1H),1.19-1.05(m,4H)；LC-MS：m/z 642.1。
實施例46 5-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)苯並[d]異噻唑-3-羧酸(46)
將化合物30-a(40mg,0.09mmol)、45-g(48mg,0.18mmol)、Pd2(dba)3(10mg)、X-phos(20mg)和碳酸銫(150mg,0.44mmol)溶於二氧六環(10mL)中，反應在氮氣保護下加熱至110℃並保持5小時，LCMS顯示反應完全並有部分水解產物，將反應液直接旋幹，加入甲醇(10mL)、H2O(10mL)和氫氧化鈉(40mg,1.0mmol)。反應在室溫下攪拌3小時，LCMS顯示反應完全，用6N鹽酸將反應液調節 pH=5~6。反應液過濾，濾液用二氯甲烷(3×5mL)萃取，合併有機相，乾燥，過濾，濃縮。剩餘物用厚製備分離得到化合物46(30.0mg,52%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.99(s,1H),7.83(s,1H),7.61(d,J=7.7Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),6.94(s,2H),6.79(d,J=7.7Hz,1H),4.91(s,2H),4.34(s,2H),4.16(s,1H),3.84(s,2H),2.04-1.92(m,1H),1.15(dd,J=21.1,5.4Hz,4H)；LC-MS：m/z 625.9。
實施例47 3-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-5-氟苯甲酸(47)
第一步：氫氧化鈉(273mg,6.825mmol)溶於水(5ml)中，冷至0℃，加入鹽酸羥胺(459mg,6.605mmol)的水(5 ml)溶液，攪拌10min。滴加化合物47-a(1.0g,5.743mmol)的乙醇(5ml)溶液，攪拌1h。加水(20ml)，乙酸乙酯提取，乾燥，濃縮至幹得化合物47-b(1.022g，收率94.1%)。
第二步：將化合物47-b(1.022g,5.403mmol)溶於DMF(15ml)，分批加NCS(808mg,6.051mmol)，攪拌1h。加水，乙酸乙酯提取，乾燥，濃縮至幹得化合物47-c(1.907g)。第三步：碳酸鉀(815mg,5.897mmol)和THF(10ml)冷至-10℃，加入3-環丙基-3-氧代丙酸乙酯(895mg,5.731mmol)/THF(5ml)，攪拌30min。滴加47-c(1.907g)/THF(5ml)溶液，室溫攪拌1h。加入三乙胺(5ml)，攪拌過夜。加水，乙酸乙酯提取，鹽水洗，乾燥，濃縮至幹得化合物47-d(1.722g，二步收率98.0%)。
第四步：四氫鋁鋰(600mg)加入到乾燥的THF(10ml)中，氮氣保護下冷至-10℃，滴加47-d(1.722g)/THF(10ml)溶液，滴畢攪拌30min。加入乙酸乙酯(3ml)和水(0.6ml)，滴加15%氫氧化鈉(1.8ml)溶液。攪拌10min，過濾，乙酸乙酯洗。濾液用鹽水洗，乾燥，濃縮得化合物47-e(1.218g，收率81.2%)。
第五步：將47-e(1.218g，4.300mmol)溶於二氯甲烷(10ml)，滴加氯化亞碸(2ml)，滴畢攪拌1h，濃縮至幹，柱層析純化得化合物47-f(600mg，收率46.3%)。
第六步：將47-f(200mg，0.6629mmol)、47-g(170mg,0.5991mmol)、碳酸鉀(166mg,1.201mmol)和DMF(5ml)氮氣保護下50℃攪拌1h，加水，乙酸乙酯提取，乾燥，柱 層析純化得化合物47-h(600mg)。
第七步：將上一步得到的47-h，4M HCl/甲醇(8ml)於室溫下攪拌1h，濃縮至幹得到化合物47-i(260mg，二步收率89.4%)。
第八步：將47-i(180mg,0.3709mmol)、47-j(130mg,0.5578mmol)、Pd2(dba)3(35mg,0.0382mmol)、X-Phos(36mg,0.0756mmol)、碳酸銫(485mg,1.4886mmol)和甲苯(20ml)混合，100℃於氮氣保護下攪拌6h，冷卻至室溫，過濾，甲苯洗，濾液柱層析純化得化合物47-k。
第九步：將上步得到的47-k、5N氫氧化鈉(2ml)溶液、THF(3ml)和甲醇(3ml)混合，於60℃攪拌3h，冷卻，加水和二氯甲烷，2N鹽酸調節pH 5~6，分液，二氯甲烷提取，乾燥，純化得到化合物47(137mg，二步收率62.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(d,J=7.4Hz,1H),7.57(p,J=7.1Hz,2H),7.43(d,J=6.6Hz,1H),7.30-7.16(m,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.82(s,1H),6.71(d,J=7.2Hz,1H),6.32(d,J=9.5Hz,1H),4.72(s,2H),4.29(d,J=6.2Hz,2H),4.21(d,J=6.6Hz,1H),3.82(s,2H),2.11(ddd,J=13.3,8.4,5.1Hz,1H),1.25(d,J=2.0Hz,2H),1.13(dt,J=7.1,4.4Hz,2H)；LC-MS：tR=3.393min；587.0；588.1。
實施例48 2-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)-4-氟苯並[d]噻唑-6-羧酸(48)
第一步：將47-i(80mg,0.165mmol)、I-9(53mg,0.183mmol)、碳酸銫(160mg,0.491mmol)和DMA(5ml)混合，於氮氣保護下60℃攪拌6h，加水，二氯甲烷提取，乾燥，純化得化合物48-a(70mg，收率64.5%)。
第二步：將48-a(70mg,0.1064mmol)、5N氫氧化鈉(2ml)溶液、THF(3ml)和甲醇(3ml)混合，於60℃攪拌2h，加水和二氯甲烷，2N鹽酸調節pH 5~6，分液，二氯甲烷提取，乾燥，純化得化合物48(46mg，收率67.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.80(s,2H),7.60(s,2H),7.45(s,1H),7.28(s,1H),6.81(d,J=35.2Hz,2H),4.70(d,J=27.1Hz,4H),4.35(d,J=34.2Hz,3H),2.12(s,1H),1.02(d,J=109.5Hz,4H)；LC-MS：tR=3.278min；644.0；645.0。
實施例49 6-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)苯並[d]異噻唑 -3-羧酸(49)
第一步：將化合物49-a(5.0g,26.4mmol)溶於無水二氯甲烷(30mL)中，室溫下加入草醯氯(11.0g,79.34mmol)。反應在室溫下攪拌16小時。反應液旋幹，得到化合物49-b。將該固體溶於二硫化碳(10mL)中，室溫下緩慢分批加入無水三氯化鋁(10.0g,79.34mmol)。隨著三氯化鋁加入，反應液呈深紅色，反應在室溫下攪拌16小時。之後，將反應液淬滅至冰水(約50g)中，有機相用飽和碳酸氫鈉(3×20mL)洗滌，乾燥，過濾，濃縮。得到粗品化合物49-c(3.0g)。產物直接用於下一步，無需進一步純化。
第二步：將化合物49-c(3.0g)溶於甲醇(20mL)中，加入氨水(25~28%,10mL)。反應液變淡黃色，反應在室溫下攪拌16小時之後，加入H2O2(30%,3mL)，反應液立即變白色懸濁液，反應在室溫下繼續攪拌2小時。過濾，濾餅用水洗得到粗品49-d(2.0g)。產物直接用於下一步，無需進一步純化。
第三步：將粗品49-d(2.0g,7.78mmol)溶於甲醇(20mL)和H2O(20mL)中，加入氫氧化鈉(1.5g,39.0mmol)。反應加熱至回流，保持3小時。LCMS顯示反應完全，用6N鹽酸將反應液調節pH=5~6。過濾，濾餅用水洗後，溶於甲醇(20mL)中，滴加濃硫酸(0.5mL)。反應加熱至回流，保持3小時。LCMS顯示反應完全，用飽和碳酸鈉溶液將反應液調節pH=6~7。將反應液濃縮。剩餘物通過快速矽膠柱純化得到產品49-e(150mg,10%)。
第四步：將45-b(40mg,0.088mmol)、49-e(48mg,0.18mmol)、Pd2(dba)3(10mg)、X-phos(20mg)和碳酸銫(150mg,0.44mmol)溶於二氧六環(10mL)中，反應在氮氣保護下加熱至110℃並保持5小時，LCMS顯示反應完全並有部分水解產物，將反應液直接旋幹，加入甲醇(10mL)、H2O(10mL)和氫氧化鈉(40mg,1.0mmol)。反應在室溫下攪拌3小時，LCMS顯示反應完全，用6N鹽酸將反應液調節pH=5~6。反應液過濾，濾液用二氯甲烷(3×5mL)萃取，合併有機相，乾燥，過濾，濃縮。剩餘物用厚製備分離得到49(18.0mg,25%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.61(s,2H),7.65(s,1H),7.59(d,J=7.2Hz,1H),7.50(t,J=18.8Hz,2H),7.00(s,2H),6.86(s,1H),6.76(s,1H),4.95(s,2H),4.38(s,2H),4.20(s,1H),3.94(s,2H),2.00(d,J=8.4Hz,1H),1.12(d,J=17.8Hz,4H)；LC-MS：m/z 642.0。
實施例50 6-(3-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-1-基)苯並[d]異噻唑-3-羧酸(50)
將30-a(40mg,0.088mmol)、49-e(48mg,0.18mmol)、Pd2(dba)3(10mg)，X-phos(20mg)和碳酸銫(150mg,0.44mmol)溶於二氧六環(10mL)中，反應在氮氣保護下加熱至110℃並保持5小時，LCMS顯示反應完全並有部分水解產物，將反應液直接旋幹，加入甲醇(10mL)、H2O(10mL)和氫氧化鈉(40mg,1.0mmol)。反應在室溫下攪拌3小時，LCMS顯示反應完全，用6N鹽酸將反應液調節pH=5~6。反應液過濾，濾液用二氯甲烷(3×5mL)萃取，合併有機相，乾燥，過濾，濃縮。剩餘物用厚製備分離得到化合物50(8.0mg,12%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.54(s,1H),7.61(d,J=7.8Hz,2H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),7.02(s,1H),6.95(s,1H),6.81(s,2H),4.91(s,2H),4.38(s,2H),4.18(s,1H),3.92(s,2H),2.00(d,J=6.8Hz,1H),1.15(d,J=23.6Hz,4H)；LC-MS：m/z 625.9。
實施例51 6-(1-(2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噻唑-4-基)甲氧基)苯基)吖丁啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(51)
第一步：化合物I-12(1.1g,4.1mmol)、NaI(1.85g,12.3mmol)、CuI(78mg,0.4mmol)和DMEDA(72mg,0.8mmol)混合於1,4-二氧六環(10mL)中。混合物氮氣氛圍下於150℃微波反應6小時。反應液冷卻後乙酸乙酯稀釋。稀釋液過濾，濾液濃縮後柱層析純化得到化合物51-a(1.15g)。
LC-MS：tR=2.955min。
第二步：化合物51-a(1.0g,3.17mmol)溶於乾燥THF(20mL)，並在氮氣氛圍下攪拌，於0℃下滴加i-PrMgCl.LiCl(1.3M,3.1mL)。加完後在此溫度下繼續攪拌1h。0℃滴加溶有化合物叔丁基-3-羰基吖丁啶-1-羧酸酯(815mg，4.76mmol)的乾燥THF(3mL)溶液。加完後反應液0℃攪拌30分鐘，升至常溫攪拌過夜。用飽和NH4Cl(20mL)淬滅，之後乙酸乙酯萃取。有機層乾燥濃縮後拌樣過柱得到產物化合物51-b(570mg，產率：50%)。
LC-MS：tR=2.575min,[M-Boc]+=261.1； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.48(d,J=1.1Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),4.36(d,J=9.8Hz,2H),4.24(d,J=9.3Hz,2H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),1.48(s,9H)。
第三步：0℃下，三氟化硼乙醚(4.4mL)滴加至10mL含有化合物51-b(500mg,1.39mmol)和三乙基矽氫(2.2mL)的二氯甲烷溶液中，加完後溶液常溫攪拌過夜。溶液用水萃取一次，有機相經氨水鹼化後濃縮，濃縮物反相純化得到粗產物，粗產物再經正相柱層析純化得到化合物51-c(260mg)。
LC-MS：tR=1.704min,[M+H]+=245.1
1H NMR(400MHz,MeOD)1.1Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),4.36(d,J=9.8Hz,2H),4.,6H)J=8.4,1.6Hz,1H),4.36(d,J=9.8Hz,2H),4.24)。
第四步：化合物51-c(24mg，0.10mmol)置於10mL微波管中，加入乾燥1,4-二氧六環(2mL)，之後依次加入化合物24-f(62mg,0.13mmol)、碳酸銫(66mg,0.20mmol)、X-phos(14mg,0.03mmol)和Pd2(dba)3(14mg,0.015mmol)。氮氣氛下換氣1分鐘，然後100℃微波2小時。待反應冷卻後矽藻土過濾，並用EA洗滌3次。濾液經萃取後取有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮後TLC純化得到化合物51-d(20mg，產率：31%)。
LC-MS：tR=3.599min,[M+H]+=636.1。
第五步：化合物51-d(20mg,0.03mmol)溶於二氧六 環(2mL)中。往溶液中加入NaOH水溶液(5.0M,1mL)和甲醇(1mL)。反應液於回流攪拌72小時。冷卻後用3N的鹽酸酸化至Ph=5，乙酸乙酯萃取3次，有機層乾燥過濾濃縮，經TLC純化後化合物51(7.0mg)。
LC-MS：tR=3.296min,[M+H]+=622.0；1H NMR(400MHz,MeOD)M+H]+=622.0,7.39(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),4.36(d,J=9.8Hz,2H),4.,6H),J=9.3Hz,2H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),1.48(s,9H)4(s,2H),2.126(d,J=4.6Hz,2H),1.14(d,J1.22 2),2.34-2.25(m,1H),1.22-1.14(m,4H)。
生物學評價 實驗例1：FXR受體結合活性測試(時間分辨螢光檢測方法TR-FRET法)
為了測試化合物對FXR受體結合的影響，發明人選用商業化的FXR受體結合活性測試試劑盒來測試化合物對FXR與其結合蛋白片段的影響(LBD結構域與SRC1片段結合)(試劑盒供應商lifetechnologyInvitrogenCatalog：PV4835；cisbioCatalog：610SAXLA和61GSTKLA)。具體方法見試劑盒說明書。操作如下：1、準備2xGST標籤的FXR-LBD/抗GST的Eu混合液至所需體積，GST-FXR-LBD的濃度為6nM，Eu為50nl/孔；2、準備2x生物素標記的SRC1/鏈黴素-別藻藍素(SA-APC)混合液至所需體積，SRC1濃度為1000nM，鏈黴素-別藻藍素為50nl/孔； 3、將2xGST-FXR/Eu和SRC1/SA-APC兩種混合液1：1混合；4、將20μlGST-FXR/Eu和SRC1/SA-APC混合液加到含有待測化合物的384孔板；5、1000rpm離心1min；室溫孵育180min；6、時間分辨螢光檢測：EnVision讀板器讀板。
7、結果分析： (1)665nm處數值除以615nm處數值；(2)計算激動率
激動率=(X-Min)/(Max-Min)*100%
■X代表每個濃度的665/615值；■Min代表未加化合物的665/615值；■Max代表參照化合物的665/615值。
本發明化合物的生化學活性通過以上的試驗進行測定，測得EC50值見下表。
結論：本發明實施例化合物對FXR活性均有明顯地激動作用。
實驗例2：(FXR報告基因表達測試)
為了分析測試化合物對FXR調控的基因表達的影響，發明人利用Promega公司的雙螢光素酶檢測系統(Promega#E1980)在暫態轉染了FXRGal4報告基因片段的HepG2肝癌細胞株(ATCC#HB-8065)中檢測化合物對FXR報告基因的影響。具體實驗方法如下：
1、HepG2細胞培養和維護；
2、消化細胞並以10mL完全培養基種植合適密度的細胞，然後37℃ 5%CO2潮濕條件下培養24h；
3、細胞種植和轉染，轉染試劑為FugeneHD(Promega#E231A)
(1)根據下表準備轉染混合物
(2)劇烈地混勻管內的混合物，室溫孵育15min；(3)消化培養皿內的細胞並計數；(4)稀釋細胞混懸液至密度為60萬/mL的所需體積(96孔板100μl/孔)； (5)將所需體積的轉染混合物加到細胞混懸液中，然後100μl/孔鋪板；(6)37℃、5%CO2潮濕條件下孵育24h。
4、處理化合物
(1)準備10mM的化合物母液，然後用DMSO3倍連續稀釋；(2)加10μL的化合物至90μL完全培養基(10x)；(3)每孔加5μl的化合物溶液(21x)；(4)37℃、5%CO2潮濕條件下孵育18h。
5、雙螢光素酶檢測
由Promega公司的雙螢光素酶檢測系統檢測螢火蟲螢光素酶和海腎螢光素酶信號(Promega#E1980)。
6、結果分析
檢測得到的數值由螢火蟲螢光素酶信號(F)除以海腎螢光素酶信號(R)，即F/R。這種資料處理排除了細胞數量和轉染效率帶來的差異。
7、計算激動率，根據GraphPrism5.0計算EC50：
激動率=(X-Min)/(Max-Min)*100%
■X代表每個濃度的F/R值；■Min代表未加化合物的F/R值；■Max代表參照化合物的F/R值。
本發明化合物的生化學活性通過以上的試驗進行測定，測得的EC50值見下表。
結論：本發明實施例化合物對FXR活性均有明顯地激動作用。

Claims (12)

  1. 式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中，X選自S或O；Y選自CR6或N；Z選自CR6、N或NO；Ar選自C5-10芳基或5-10元雜芳基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代，再任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10 元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R選自C3-8環烷基或3-8元雜環基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R1、R2、R3、R4、R5、R6各自獨立的選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8，任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧 基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R7選自氫、氘、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C3-8環烷基、鹵取代C1-8烷基、苯基、對甲基苯基、氨基、單C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷醯氨基；R8選自氫、氘、C1-8烷基、C3-8環烷基、鹵取代C1-8烷基或羥取代C1-8烷基；R9選自氫、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷氧基、鹵取代C1-8烷基、鹵取代C1-8烷氧基、羥取代C1-8烷基或羥取代C1-8烷氧基；R10、R11各自獨立的選自氫、氘、羥基、氨基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、C5-10芳基、5-10元雜芳基或C1-8烷醯基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、乙醯氨基、疊氮基、磺醯基、甲磺醯基、C1-8烷基、三氟甲基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氧基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳 基硫基、氨基、單C1-8烷基氨基或二C1-8烷基氨基的取代基所取代；m為0、1或2；r為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，Y選自CR6；Ar選自選自C6-10芳基或6-10元雜芳基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代，再任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代； R選自C3-6環烷基或3-6元雜環基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R1、R2、R4、R5、R6各自獨立的選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、鹵取代C1-8烷氧基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、鹵取代C3-8環烷基、3-8元雜環基、3-8元雜環基氧基、3-8元雜環基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8；m為0。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，Y選自CR6；Ar選自如下結構： 任選進一步被一個或多個選自鹵素、C5-10芳基、5-10元雜芳基、-C0-8-O-R8、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R8、-C0-4-O-C(O)R9或-C0-4-C(O)NR10R11的取代基所取代，再任選進一步被一個或多個選自鹵素、C5-10芳基、5-10元雜芳基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R8、-C0-4-O-C(O)R9或-C0-4-C(O)NR10R11的取代基所取代；R選自如下結構：或，任選進一步被一個或多個選自鹵素、巰基、-C0-4-O-R8或-C0-4-NR10R11的取代基所取代；R1、R2、R4、R5、R6各自獨立的選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、鹵取代C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、鹵取代C3-6環烷基、3-6元雜環基、3-6元雜環基氧基、3-6元雜環基硫基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-O-R8、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R8、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-NR10R11、-C0-4-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8；m為0。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、其立體異 構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自式(Ⅱ)化合物： 其中，Ar選自如下結構： 任選進一步被一個或多個選自氟、氯、羧基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、乙醯基或選自如下結構的取代基所取代： R選自如下結構：或，任選進一步被一個或多個選自羥基、巰基、甲氧基、乙氧基或氨基的取代基所取代；R1選自氫、氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、乙炔基、環丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧 基或氨基；R2選自氫、氘、氟、氯、羥基、巰基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或氨基；R4、R5各自獨立的選自氫、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、甲氧基或乙氧基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下化合物：
  6. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自式(Ⅲ)化合物： 其中，Ar選自如下結構： 任選進一步被一個或多個選自鹵素、苯基、-C0-8-O-R8、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R8、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-C(O)NR10R11或選自如下結構的取代基所取代； R選自如下結構：或，任選進一步被一個或多個選自鹵素、巰基、-C0-4-O-R8或-C0-4-NR10R11的取代基所取代；R4、R5各自獨立的選自氫、氘、鹵素、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、鹵取代C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、鹵取代C3-6環烷基、3-6元雜環基、3-6元雜環基氧基、3-6元雜環基硫基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-O-R8、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R8、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-NR10R11、-C0-4-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自式(Ⅲa)、(Ⅲb)、(Ⅲc)或(Ⅲd)化合物： 其中，Ar選自如下結構： 任選進一步被一個或多個選自氟、氯、甲氧基、乙氧基、羧基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、乙醯基或選自如下結構的取代基所取代： R4、R5各自獨立的選自氫、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、環丙基、甲氧基或乙氧基。
  8. 如申請專利範圍第1、6或7項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下化合物：
  9. 藥物組合物，其包括治療有效劑量的申請專利範圍第1至8項中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或申請專利範圍第9項所述的藥物組合物在製備用於預防或治療FXR介導的疾病或狀況的藥物中的應用；所述FXR介 導的疾病或狀況優選自心血管疾病、動脈粥樣硬化、動脈硬化、高膽甾醇血、高血脂慢性肝炎疾病、慢性肝病、胃腸疾病、腎病、心血管疾病、代謝疾病、癌症(例如結直腸癌)或神經跡象如中風。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的應用，其特徵在於，所述慢性肝病選自乙肝、原發性硬化(PBC)、腦髒性黃瘤症(CTX)、原發性硬化性膽囊炎(PSC)、藥物導致的膽汁鬱積、妊娠肝內膽汁淤積症、腸外吸收相關膽汁鬱積(PNAC)、細菌過度生長或膿血症膽汁鬱積、自身免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相關移植物抗宿主病、活供體肝移植再生、先天性肝纖維化、膽總管結石、肉芽性肝病、肝內或外惡性腫瘤、Sjogren綜合征、結節病、Wilson's疾病、Gaucher's疾病、血色病或α 1一抗膜蛋白酶缺乏症；所述胃腸疾病優選自炎症性腸病(IBD)(包括Crohn's疾病和潰病性腸炎)、腸易激綜合征(IBS)、細菌過度生長、營養吸收不良、反射後結腸炎或微小性結腸炎；所述腎病優選自糖尿病腎病、局灶節段性腎小球硬化症(FSGS)、高血壓腎病、慢性腎小球炎、慢性移植性腎小球病、慢性間質性腎炎或多囊腎病；所述心血管疾病優選自動脈硬化症、動脈硬化、血脂障礙、高膽固醇血症或高甘油三酯血症；所述代謝疾病優選自胰島素抗性、I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖。
  12. 一種預防或治療FXR介導的疾病或狀況的方法，包括施用治療有效量的申請專利範圍第1至8項中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或申請專利範圍第9項所述的藥物組合物。
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