TW201638067A - 膽酸衍生物及其製備方法和醫藥用途 - Google Patents

膽酸衍生物及其製備方法和醫藥用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201638067A
TW201638067A TW105112405A TW105112405A TW201638067A TW 201638067 A TW201638067 A TW 201638067A TW 105112405 A TW105112405 A TW 105112405A TW 105112405 A TW105112405 A TW 105112405A TW 201638067 A TW201638067 A TW 201638067A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
stereoisomer
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
acid derivative
Prior art date
Application number
TW105112405A
Other languages
English (en)
Inventor
楊飛
仝朝龍
李成海
包如迪
喻紅平
徐耀昌
呂愛鋒
鐘慧娟
Original Assignee
上海翰森生物醫藥科技有限公司
江蘇豪森藥業集團有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海翰森生物醫藥科技有限公司, 江蘇豪森藥業集團有限公司 filed Critical 上海翰森生物醫藥科技有限公司
Publication of TW201638067A publication Critical patent/TW201638067A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明涉及膽酸衍生物及其製備方法和醫藥用途。具體地，本發明涉及一種具有式(I)結構的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽。該系列化合物可以用來治療用於治療FXR介導的疾病，包括心血管疾病、動脈粥樣硬化、動脈硬化、高膽甾醇血、高血脂慢性肝炎疾病、慢性肝病、胃腸疾病、腎病、心血管疾病、代謝疾病、癌症(例如結直腸癌)或神經跡象如中風等疾病，具有廣泛醫學應用，有望開發成新一代FXR激動劑。 □

Description

膽酸衍生物及其製備方法和醫藥用途
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種膽酸衍生物及其製備方法和應用。
法尼酯衍生物X受體(FXR)屬於激素核受體超家族的一員，其主要在肝臟、小腸、腎臟和腎上腺表達，在脂肪組織和心臟中較少表達。最初認為法尼醇是其配體，並由此得名。當FXR配體與FXR羧基末端配體結合區(LBD)直接結合後，核受體空間構象發生改變並與視黃醛衍生物受體(RXR)形成異源二聚體，最後與靶基因特定FXR DNA反應元件結合從而調節靶基因的轉錄，參與糖、脂代謝的調控，是重要的能量調節器。初級膽汁酸鵝去氧膽酸是FXR最有效的配體，次級膽汁酸石膽酸和去氧膽酸也可以啟動FXR。目前還有合成FXR配體(如6-ECDCA、GW4064等)，其與FXR結合力比天然配體強數倍。FXR的主要靶基因包括膽鹽輸出泵(BSEP)、膽酸結合蛋白(IBABP)和小異源二聚體伴侶受體(SHP)等，FXR藉由和這些基因啟動子上的FXR反應元件(FXRE)結合從而調控這些基因的表達。但如膽固 醇7 α羥化酶(CYP7 α 1)等主要FXR調控基因的啟動子序列中沒有典型FXR結合反應序列，FXR則是間接藉由誘導轉錄抑制因數SHP表達，然後SHP與CYP7 α 1啟動子肝受體同源物(LRH-1)形成抑制性複合物，從而阻斷CYP7 α 1和其他LRH-1靶基因轉錄。由於FXR在膽汁酸及膽固醇代謝中的重要作用，這將使其和肝臟相關疾病關係日益受到關注。尋找FXR新型激動劑成了治療包括膽汁淤積綜合症等肝臟疾病的研究熱點，6-乙基鵝去氧膽酸(奧貝膽酸)作為治療原發性膽汁性肝硬化(PBC)已經完成III期臨床試驗，最早將於2015年上市，而且該化合物在非酒精性脂肪性肝炎患者中也表現出令人滿意的治療效果。FXR激動劑既可以藉由刺激膽鹽輸出泵(BSEP)增加膽汁酸依賴性膽流和也可以刺激MRP2增加非膽汁酸依賴性膽流以減輕膽汁淤積。FXR有望成為篩選治療包括膽汁淤積性疾病和非酒精性脂肪性肝炎等其他代謝疾病的新的藥物靶點。不僅如此，目前的研究已經表明，FXR激動劑可能在以下疾病中具有治療和研究價值，包括動脈粥樣硬化，膽汁酸紊亂引起的膽汁淤積性疾病、肝纖維化、肝硬化，癌症等(見表1)。
發明人在研究過程中發現一類具有式(I)結構的膽酸衍生物。該類化合物對FXR活性具有明顯地激動作用，可以用來治療用於治療FXR介導的疾病，包括心血管疾病、動脈粥樣硬化、動脈硬化、高膽甾醇血、高血脂慢性肝炎 疾病、慢性肝病、胃腸疾病、腎病、心血管疾病、代謝疾病、癌症(例如結直腸癌)或神經跡象如中風等疾病，具有廣泛醫學應用，有望開發成新一代FXR激動劑。
本發明第一方面提供一種具有如下式(I)結構的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中，R1、R2、R3選自氫、氟、溴、三氟甲基或C1-8烷基；R4選自如下結構： X1選自氮或CR8；X2選自CR8R9、NR10、氧或硫；Y1、Y2各自獨立的選自CR8R9、NR10、氧或硫；Z選自CR8R9、NR10、氧或硫；R5選自氫、羥基、氰基、胺基、C1-8烷氧基或SO2R11；R6選自SO2R11、SO3R11、C(O)OR11、C(O)R12或C0-4-P(O)R13R14；R7選自羥基、羥基取代C1-8烷基或鹵取代C1-8烷基； R8、R9各自獨立的選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、SO2R11、C(O)OR11、C(O)R12或P(O)R13R14，其中烷基、環烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷基或C3-8環烷氧基的取代基所取代；R10選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、鹵取代C1-8烷基或C1-8烷氧基；R11選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、鹵取代C1-8烷基、苯基或對甲基苯基；R12、R13、R14各自獨立的選自羥基、C1-8烷基、C3-8環烷基、鹵取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、胺基或C1-8烷基雙取代胺基；n選自0或1。
作為進一步優選的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，C1-8烷基較佳為C1-6烷基，更佳為C1-3烷基；C1-8烷氧基較佳為C1-6烷氧基，更佳為C1-3烷氧基；C3-8環烷基較佳為C3-6環烷基；C3-8環烷氧基較佳為C3-6環烷氧基；C2-8鏈烯基較佳為C2-4鏈烯基；C2-8鏈炔基較佳為C2-4鏈炔基。
作為進一步較佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R1選自氫、氟、甲基、三氟甲基、乙基或異丙基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X1、X2、Y1、Y2、Z、n如式(I)化合物所定 義。
作為進一步較佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R2選自氫、甲基、乙基或異丙基；R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X1、X2、Y1、Y2、Z、n如申請專利範圍第1項所定義。
作為進一步較佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R3選自H、甲基、乙基或異丙基；R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X1、X2、Y1、Y2、Z、n如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R3選自H或甲基；R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X1、X2、Y1、Y2、Z、n如式(I)化合物所定義。
作為最佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下式(Ⅱ)結構化合物：
作為進一步較佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，R1選自H；R3選自H或甲基；R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X1、X2、Y1、Y2、Z、n如式(I)化合物所定義。
作為最佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其 藥學上可接受鹽，選自如下式(Ⅲ)結構化合物：
作為進一步較佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下式(Ⅳ)結構化合物： 其中，R4選自如下結構： 或；R2、 R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X1、X2、Y1、Y2、Z、n如式(I)化合物所定義。
作為更進一步較佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽， 當R4選自如下結構：或 時，n為1；當R4選自如下結構：時，n為0； R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X1、X2、Y1、Y2、Z如式(I)化合物所定義。
作為最佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
或者，選自如下化合物：
或者，選自如下化合物：
作為進一步較佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下式(V)結構化合物：
其中，X1、X2、R2、R8、R9、R10如式(I)化合物所定義。
作為最佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
作為進一步較佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下式(Ⅵ)結構化合物：
其中，Y1、Y2、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14如式(I)化合物所定義。
作為最佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
作為進一步較佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下式(Ⅶ)結構化合物：
或表述為： ，包含如下兩個異構體：
其中，R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、Z如式(I)化合物所定義。
作為最佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
本發明另一方面提供了式(Ⅷ)結構的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，式(Ⅷ)結構如下：
Z氧或硫；R2選自氫、氟、溴、三氟甲基或C1-8烷基。
作為進一步較佳的方案，該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
本發明另一方面提供了前述膽酸衍生物、其立體異構 體或其藥學上可接受鹽的製備方法，相應化合物的製備方法包括如下步驟之一： 或 或 或 或 或 或 或 或
其中，R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、 R14、X1、X2、Y1、Y2、Z如式(I)化合物所定義。
Pg1為羥基保護基，較佳選自C1-4烷基或苄基，Pg2為羥基保護基，較佳選自C1-4烷基或乙醯基。
本發明另一方面提供一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的該膽酸衍物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
本發明另一方面提供一種該膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述醫藥組成物在製備用於預防或治療FXR介導的疾病或狀況的藥物中的應用。
作為進一步較佳的方案，FXR介導的疾病或狀況選自心血管疾病、高膽甾醇血症、高血脂慢性肝炎疾病、慢性肝病、胃腸疾病、腎病、腦血管疾病、代謝疾病或癌症。
作為更進一步較佳的方案，慢性肝病選自原發性硬化(PBC)、腦髒性黃瘤症(CTX)、原發性硬化性膽囊炎(PSC)、藥物導致的膽汁鬱積、妊娠肝內膽汁淤積症、腸外吸收相關膽汁鬱積(PNAC)、細菌過度生長或膿血症膽汁鬱積、自身免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相關移植物抗宿主病、活供體肝移植再生、先天性肝纖維化、膽總管結石、肉芽性肝病、肝內或外惡性腫瘤、Sjogren綜合征、結節病、Wilson's疾病、Gaucher's疾病、血色病或α1一抗膜蛋白酶缺乏症。
作為更進一步較佳的方案，胃腸疾病選自炎症性腸病(IBD)(包括Crohn's疾病和潰病性腸炎)、腸易激綜合征 (IBS)、細菌過度生長、營養吸收不良、反射後結腸炎或微小性結腸炎。
作為更進一步較佳的方案，腎病選自糖尿病腎病、局灶節段性腎小球硬化症(FSGS)、高血壓腎病、慢性腎小球炎、慢性移植性腎小球病、慢性間質性腎炎或多囊腎病。
作為更進一步較佳的方案，心血管疾病選自動脈硬化症、動脈硬化、動脈粥樣硬化、血脂障礙、高膽固醇血症或高甘油三酯血症。
作為更進一步較佳的方案，代謝疾病選自胰島素抗性、I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖。
作為更進一步較佳的方案，腦血管疾病選自中風。
作為更進一步較佳的方案，癌症選自結直腸癌或肝癌。
本發明另一方面提供一種預防或治療FXR介導的疾病或狀況的方法，包括施用治療有效量的前述膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述醫藥組成物。
詳細說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“C1-8烷基”指包括1至8個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，烷基指飽和的脂族烴基團，例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，“C3-8環烷基”指包括3至8個碳原子的環烷基，例如：單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。
多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目 將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，螺環烷基的非限制性實施例包含：
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基的非限制性實施例包含：
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基的非限制性實施例包含：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。 “C1-8烷氧基”指含1-8個碳的烷基氧基，非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“環烷氧基”指和-O-(未取代的環烷基)，其中環烷基的定義如上所述。“C3-8環烷氧基”指含3-8個碳的環烷基氧基，非限制性實施例包含環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
“鹵取代的C1-8烷基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷基基團，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“C(O)R12”指R12取代的羰基。
“P(O)R12R13”指R12、R13取代的磷醯基，R12、R13任選相同或不同的取代基。
“PE”指石油醚。
“EA”指乙酸乙酯。
“THF”指四氫呋喃。
“DCM”指二氯甲烷。
“CDI”指N,N-羰基二咪唑
“DMF”指N、N-二甲基甲醯胺。
“Dioxane”指1,4-二氧六環。
“DMAP”指4-二甲胺基吡啶。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TMSCl”指三甲基氯矽烷。
“LDA”指二異丙基胺基鋰。
“Selectflour”指選擇性氟試劑。
“EDC．HCl”指1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
“TBTU”指O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸。
“NBS”指N-溴代丁二醯亞胺。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但決非限制本發明，本發明也並非僅局限於實施例的內容。
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分 之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑。
實施例1 (4R)-4-((3R,4R,5S,6R,7R,10R,13R)-6-乙基-4-氟-3,7-二羥基-10,13-
二甲基十六氫-1H-環戊二烯並[a]菲-17-基)戊酸的製備
第一步：
稱取6 α-乙基-鵝去氧膽酸(OCA，6.0g，14.2mmol)溶解在4N HCl的甲醇溶液中回流攪拌2小時，TLC(PE：EA=1：2)顯示反應完全，旋去甲醇，加入飽和碳酸氫鈉調節到鹼性，用50mL的乙酸乙酯提取，有機相硫酸鈉乾燥後旋乾得化合物1-ii(6.0g，98%)。
第二步：
稱取化合物1-ii(4.0g,9.2mmol)溶解在40mL的甲苯中，依次加入碳酸銀(5.0g,18.4mmol)和矽藻土(10g)後回流攪拌24小時，TLC(PE：EA=2：1)顯示反應完全，過濾除去矽藻土，用乙酸乙酯多次洗滌後有機相旋乾並經過管柱層析得化合物1-iii(1.0g,25%)。
第三步：
稱取化合物1-iii(100mg,0.21mmol)溶解在2mL的四氫呋喃中，在-78℃下依次加入TMSCl(200μL,1.05mmol)和LDA(90μL,0.42mmol)，繼續攪拌3小時，加入飽和碳酸氫鈉淬滅，然後用乙酸乙酯提取，硫酸鈉乾燥後旋乾得中間體。所得產物溶在2mL的乙腈中，selectflour(105mg, 0.29mmol)加入後室溫攪拌1小時，TLC(PE：EA=5：1)顯示反應完全，加入10mL的水，並用乙酸乙酯提取，有機相旋乾得100mg化合物1-iv，粗產品直接用於下步反應。
第四步：
稱取化合物1-iv(300mg,0.6mmol)溶解在dioxane/H2O(10mL/0.5mL)中，分批加入硼氫化鈉(49mg,1.3mmol)，然後室溫攪拌過夜，補加1當量硼氫化鈉，繼續攪拌4小時，TLC(PE：EA=5：1)顯示原料消失，加入10mL的水淬滅，用乙酸乙酯提取，有機相用硫酸鈉乾燥後管柱層析得化合物1-v(40mg,15%)。
第五步：
化合物1-v(40mg,0.088mmol)溶解在1mL的四氫呋喃中，加入1mL的1N NaOH後室溫攪拌2小時，TLC(PE：EA=1：1)顯示反應完全，加1N HCl調節到酸性，乙酸乙酯提取，有機相硫酸鈉乾燥後管柱層析得化合物1(5mg,12%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.35-5.13(m,1H),3.75(s,1H),3.56-3.36(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.23-2.11(m,1H),0.90(s,3H),0.88-0.83(m,6H),0.59(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 178.50,99.65(d,J=168.8Hz),74.89(d,J=20.0Hz),70.96,55.78,50.45,49.37(d,J=13.6Hz),42.77,42.10,40.33,39.48,39.00(d,J=9.4Hz),35.39,35.33,34.44,30.78,29.69,28.15,26.02(d,J=8.5Hz),24.28(d,J=8.3Hz),23.60,23.28,20.75,18.23,12.48, 11.83。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -188.73。
實施例2 (4R)-4-((3R,5S,6R,7R,10S,13R)-6-乙基-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯並[a]菲-17-基)-N-羥基戊醯胺的製備
稱取6 α-乙基-鵝去氧膽酸(OCA，100mg，0.24mmol)溶於2毫升N,N-二甲基甲醯胺，再加入N,N-羰基二咪唑(77mg，0.48mmol)，室溫攪拌0.5小時。然後加入鹽酸羥胺(66mg，0.95mmol)，室溫反應0.5小時，反應完全。加水淬滅，乙酸乙酯萃取3次。有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，管柱層析分離，得化合物2(16mg，15%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 4.29(d,J=4.2Hz,1H),4.04(d,J=5.0Hz,1H),3.50(brs,1H),3.20-3.10(m,2H),2.05-1.61(m),1.60-0.76(m),0.60(s,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ 169.99,71.08,68.89,56.02,50.60,45.83,42.50,41.77,36.01,35.70,35.42,34.05,33.14,31.94,30.93,29.68,29.44,28.29,23.57,22.63,20.89,18.76,12.22,12.17。
實施例3 (4R)-N-氰基-4-((3R,5S,6R,7R,10S,13R)-6-乙基-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯並[a]菲-17-基)戊醯胺的製備
稱取6 α-乙基-鵝去氧膽酸(OCA，60mg，0.14mmol)、DMAP(21mg，0.17mmol)、EDC．HCl(38mg，0.20mmol)以及NH2CN(12mg，0.28mmol)，溶於2毫升二氯甲烷，加入DIPEA(50μL，0.28mmol)，室溫攪拌過夜，反應完全。加入二氯甲烷稀釋，依次用稀鹽酸和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，管柱層析分離，得化合物3(25mg，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 4.28(brs,1H),3.50(brs,1H),3.13(brs,1H),2.30(dd,J=9.6,5.1Hz,2H),2.20(dd,J=14.1,5.8Hz,2H),1.96-1.59(m),1.60-0.76(m),0.61(s,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ 175.28,71.08,68.89,55.92,50.59,45.82,42.53,41.76,36.02,35.70,35.30,34.04,33.14,32.40,30.92,29.44,28.24,23.57,22.63,20.89,18.69,12.18,12.17。
實施例4 (4R)-4-((3R,5S,6R,7R,10S,13R)-6-乙基-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯並[a]菲-17-基)-N-甲氧基戊醯胺的製備
稱取6 α-乙基-鵝去氧膽酸(OCA，42mg，0.1mmol)溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺，再加入三乙胺(0.03mL，0.2mmol)，冰浴下加入氯甲酸乙酯(0.01mL，0.11mmol)攪拌0.5h。稱取甲氧基胺鹽酸鹽(9mg，0.11mmol)溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺，再加入三乙胺(0.03mL，0.2mmol)，將此溶液逐滴加入前述反應容器，反應溫度逐步提高至室溫，3-4h基本反應完全。加入飽和食鹽水洗滌，乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液經管柱分離濃縮得化合物4(19.2mg，43%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.69(brs,3H),3.63(brs,1H),3.40-3.27(m,1H),1.96-1.02(m),1.00-0.75(m),0.59(s,3H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ 171.86,71.81,69.79,62.89,55.87,50.29,45.57,42.38,41.78,40.19,39.66,35.41,35.26,33.15,33.05,31.50,29.88,29.39,27.89,23.18,22.39,22.11,20.60,17.51,10.87,10.66。
實施例5 ((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,10S,13R)-6-乙基-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯並[a]菲-17-基)戊醯胺基)甲磺酸的製備
稱取6 α-乙基-鵝去氧膽酸(OCA，42mg，0.10mmol)溶於1mL乾燥N,N-二甲基甲醯胺，冰水浴冷卻下依次加入三乙胺(28μL，0.20mmol)，氯甲酸乙酯(11μL，0.11mmol)，低溫下反應30分鐘。再加入胺基甲磺酸(12mg，0.11mmol)，加完後，恢復室溫反應5小時。反應完全，濃縮，粗產品經管柱層析分離，得化合物5(35mg，68%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 4.42-4.25(m,2H),3.67(brs,1H),3.33(brs,1H),2.48-2.31(m,1H),2.28-2.13(m,1H),2.11-1.70(m),1.68-0.84(m),0.71(s,3H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ 175.42,71.84,69.86,56.00,55.50,50.30,45.57,42.41,41.75,40.19,39.69,35.59,35.45,35.30,33.15,33.07,32.71,31.59,29.93,27.95,23.25,22.51,22.12,20.64,17.68,11.03,10.77。
實施例6 (((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,10S,13R)-6-乙基-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯並[a]菲-17-基)戊醯胺基)甲基) 膦酸的製備
第一步：
6 α-乙基-鵝去氧膽酸(OCA，40mg，0.046mmoL)溶解在二氯甲烷中，依次加入碳酸二(N-琥珀醯亞胺基)酯(20mg,0.051mmol)和三乙胺(40L,0.14mmol)，室溫攪拌4小時，TLC(PE：EA=1：2)顯示原料消失，加入2mL水和10mL二氯甲烷，有機相硫酸鈉乾燥並旋乾得化合物6-ii。
第二步：
將上述產物6-ii溶在DMF/H2O(1mL/1mL)中，加入碳酸鈉(12mg,0.11mmol)和胺甲基磷酸，室溫攪拌24小時後TLC(PE：EA=2：1)顯示反應完全，用1N HCl調節到酸性，加入10mL的乙酸乙酯，有機相用2mL水洗滌3次後硫酸鈉乾燥並旋乾得化合物6(5.4mg,22%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 3.55(s,1H),3.48(d,J=12.5Hz,2H),3.23-3.19(m,1H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.85-0.74(m,6H),0.60(s,3H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ 175.22,71.81,69.81,56.01,50.28,45.57,42.36,41.77,40.18,39.67,36.78,35.52, 35.39,35.25,33.15,33.04,32.48,31.71,29.87,27.89,23.18,22.36,22.10,20.59,17.52,10.85,10.63。
31P NMR(162MHz,MeOD)δ 20.49(s)。
實施例7 (2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,10S,13R)-6-乙基-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯並[a]菲-17-基)戊醯胺基)乙基)膦酸的製備
第一步：
稱取6 α-乙基-鵝去氧膽酸(OCA，40mg，0.046mmoL)溶解在二氯甲烷中，依次加入碳酸二(N-琥珀醯亞胺基)酯(20mg,0.051mmol)和三乙胺(40μL,0.14mmol)，室溫攪拌4小時，TLC(PE：EA=1：2)顯示原料消失，加入2mL水和10mL二氯甲烷，有機相硫酸鈉乾燥並旋乾得化合物7-ii。
第二步：
將上述產物7-ii溶在DMF/H2O(1mL/1mL)中，加入碳酸鈉(12mg,0.11mmol)和胺甲基磷酸，室溫攪拌24小時後TLC(PE：EA=2：1)顯示反應完全，用1N HCl調節到酸 性，加入10mL的乙酸乙酯，有機相用2mL水洗滌3次後硫酸鈉乾燥並旋乾得化合物7(1.9mg,7%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 3.62-3.52(m,1H),3.38-3.27(m,1H),3.24-3.20(m,2H),0.92-0.84(m,3H),0.84-0.76(m,6H),0.60(s,3H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ 175.31,71.81,69.81,60.13,55.96,50.28,45.58,42.36,41.78,40.19,39.66,35.51,35.39,35.25,33.15,33.05,31.79,29.87,29.32,27.90,23.17,22.34,22.10,20.58,17.52,13.05,10.84,10.61。
31P NMR(162MHz,MeOD)δ 25.30(s)。
實施例8 (4R)-4-((3R,5S,6R,7R,10S,13R)-6-乙基-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯並[a]菲-17-基)-N-(2-羥基乙氧基)戊醯胺的製備
稱取6 α-乙基-鵝去氧膽酸(OCA，30mg,0.07mmol)和化合物8-ii(6.5mg,0.085mmoL)溶在二氯甲烷中，依次加入TBTU(40mg,0.11mmoL)和DIPEA(30μL,0.21mmoL)，室溫下攪拌過夜，TLC檢測，原料消失。加水，乙酸乙酯萃取。有機相濃縮，管柱層析分離得化合物8(10mg,30%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 3.95-3.85(m,1H),3.74(dt,J=16.4,4.7Hz,2H),3.67(s,1H),3.35-3.32(m,1H),1.00(d,J=6.5Hz,3H),0.95-0.89(m,6H),0.72(s,3H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ 172.75,77.45,71.80,69.78,59.02,55.86,50.29,48.46,45.57,42.37,41.77,40.17,39.65,35.40,35.25,33.15,33.04,31.49,29.87,29.32,27.90,23.17,22.36,22.10,20.59,17.47,10.85,10.64。
實施例9 (3R)-3-((3R,5S,6R,7R,10S,13R)-6-乙基-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯並[a]菲-17-基)丁烷-1-磺酸的製備
第一步：
稱取化合物9-i(1.5g,3.58mmol)溶於20mL吡啶，加入15mL乙酸酐，室溫攪拌過夜，TLC(PE：EA=2：1)顯示反應完全，減壓旋去溶劑並管柱層析得化合物9-ii(700mg,42%)。
第二步：
稱取化合物9-ii(100mg,0.21mmol)溶於2mL二氯甲烷，滴入一滴DMF，再加入草醯氯(18μL,0.21mmoL)，室溫攪拌1小時後TLC(PE：EA=5：1)顯示反應完全。旋乾溶劑，然後將粗產品溶在2mL的乙腈中，加入化合物9-iii(38mg,0.25mmol)和DMAP(1mg,0.05%)，置換氮氣後回流攪拌2小時，TLC(PE：EA=5：1)顯示反應完全，直接管柱層析得化合物9-iv(110mg,90%)。
第三步：
稱取化合物9-iv(300mg,0.66mmol)溶在12mL乙醇中，加入12mL亞硫酸鈉水溶液(20%)，回流反應24小時。TLC(PE：EA=10：1)顯示反應完全，加20mL水，酸性，用乙酸乙酯提取後硫酸鈉乾燥並旋乾得化合物9-v(200mg,76%)。
第四步：
稱取化合物9-v(70mg,0.14mmol)溶在THF/H2O(4mL/0.4mL)中，加入18mg的硼氫化鈉後室溫攪拌2小時，加水淬滅，乙酸乙酯提取後將有機相旋乾，管柱層析分離得化合物9-vi(30mg,50%)。
第五步：
稱取化合物9-vi(30mg,0.06mmol)溶在THF中，氮氣保護下加入氫化鋁鋰(10mg,0.27mmol)，所得溶液在70℃下攪拌過夜，然後加水淬滅，乙酸乙酯萃取。有機相旋乾，管柱層析分離，得化合物9(1mg,3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.70-3.51(m,3H), 3.42-3.27(m,1H),0.91-0.87(m,3H),0.85-0.79(m,6H),0.61(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 72.36 70.93,60.90,56.38,50.58,45.25,42.83,41.23,40.09,39.67,39.02,35.56,34.07,33.29,32.94,30.70,29.69,28.40,23.74,23.15,22.25,20.77,18.84,11.77,11.65。
實施例10 5-((3R)-3-((3R,5S,6R,7R,10S,13R)-6-乙基-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯並[a]菲-17-基)丁基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮的製備
第一步：
稱取6 α-乙基-鵝去氧膽酸甲酯10-i(96mg，0.22mmol)溶於2.5mL乙醇，再加入水合肼(0.5mL，85%)，加熱回流7小時，基本反應完全。冷卻後加入飽和水鹽水洗滌，乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮，得化合物10-ii(87mg，91%)。
第二步：
稱取上述粗產品(43mg，0.10mmol)溶於2mL乾燥四氫呋喃，再加入N,N-羰基二咪唑(19mg，0.12mmol)，室溫攪拌過夜。反應完全後加入飽和水鹽水洗滌，二氯甲 烷萃取三次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗產品經管柱層析分離，得化合物10(20mg，43%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.64(s,1H),3.65(brs,1H),3.44-3.25(m,1H),2.54(ddd,J=15.2,10.5,4.5Hz,1H),2.38(ddd,J=15.7,9.9,6.2Hz,1H),2.12-1.01(m),1.00-0.75(m),0.59(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 158.71,155.39,72.31,71.14,55.62,50.45,45.17,42.78,41.23,39.98,39.60,35.54,35.51,35.30,33.91,33.28,31.38,30.58,28.22,23.67,23.39,23.14,22.23,20.75,18.25,11.79,11.65。
實施例11 (3R,5S,6R,7R,10S,13R)-17-((R)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丁烷-2-基)-6-乙基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯並[a]菲-3,7-二酚的製備
第一步：
稱取6 α-乙基-鵝去氧膽酸(OCA，42mg，0.10mmol)溶於1mL乾燥N,N-二甲基甲醯胺，冰水浴冷卻下依次加入三乙胺(28μL，0.20mmol)，氯甲酸乙酯(11μL，0.11mmol)，反應30分鐘後加入2.0M氨氣甲醇溶液(0.10mL，0.20mmol)。恢復至室溫，反應2小時。反應完全，濃縮 後直接用於下步反應。
第二步：
在上述粗產品中加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2mL)，加熱回流2小時。反應完全後，冷卻至室溫，濃縮，所得粗產品溶於2mL醋酸，再加入鹽酸肼(21mg，0.20mmol)，加熱90℃反應90分鐘。冷卻至室溫，加水淬滅。乙酸乙酯萃取，有機相再用飽和NaHCO3水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗產品經管柱層析分離，得化合物11(21mg，47%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 3.67(brs,1H),2.94-2.80(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.09-0.97(m),0.96-0.85(m,6H),0.70(s,3H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ 124.72,71.80,69.79,55.87,50.28,45.57,42.38,41.77,40.18,39.66,35.40,35.25,34.19,33.15,33.05,29.88,29.52,27.92,23.18,22.37,22.10,20.59,17.50,10.83,10.64。
實施例12 3-((3R)-3-((3R,5S,6R,7R,10S,13R)-6-乙基-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯並[a]菲-17-基)丁基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的製備
第一步：
稱取6 α-乙基-鵝去氧膽醯胺12-i(210mg，0.50mmol)溶於5毫升四氫呋喃，冰水浴冷卻下依次加入三乙胺(0.56mL，4.0mmol)和三氟乙酸酐(0.28mL，2.0mmol)。加完後室溫反應3小時。反應完全後，加入飽和NaHCO3水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取2次。有機相濃縮後溶於5毫升四氫呋喃，再加入5毫升0.5N氫氧化鈉水溶液，加熱60℃反應3小時。反應完全後乙酸乙酯萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，管柱層析分離，得氰基化合物12-ii(167mg，83%)。
第二步：
稱取化合物12-ii(20mg，0.05mmol)、鹽酸羥胺(4mg，0.055mmol)以及NaHCO3(5mg，0.06mmol)，加入2毫升甲醇中，微波120℃反應15小時，反應約一半。補加鹽酸羥胺(4mg，0.055mmol)、NaHCO3(5mg，0.06mmol)，繼續微波120℃反應12小時，基本反應完全。濃縮，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥。過濾，濃縮，所得粗產品溶於2毫升1,4-二噁烷，加入CDI(12mg，0.075mmol)，加熱至回流，反應2小時，原料消失。加入3毫升0.1N氫氧化鈉水溶液，加熱50℃反應1小時。冷卻後加入稀鹽酸中和，再用乙酸乙酯萃取2次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥。過濾，濃縮，管柱層析分離，得化合物12(15mg，65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.53(s,1H),3.63(brs, 1H),3.46-3.30(m,1H),2.62-2.48(m,1H),2.47-2.35(m,1H),2.11-0.71(m),0.60(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 161.06,159.69,72.46,70.93,55.64,50.58,45.14,42.83,41.19,40.03,39.65,35.51,35.34,33.83,33.30,31.94,31.44,30.38,30.21,29.69,28.30,23.69,23.12,22.24,22.09,20.75,18.26,11.80,11.66。
實施例13 5-((3R)-3-((3R,5S,6R,7R,10S,13R)-6-乙基-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯並[a]菲-17-基)丁基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸的製備
第一步：
稱取6 α-乙基-鵝去氧膽酸甲酯10-ii(43mg，0.10mmol)溶於2mL氯仿，再依次加入吡啶(12μL，0.15mmol，1.5eq.)和草醯氯單乙酯(13μL，0.12mmol，1.2eq.)加熱80℃反應2小時，基本反應完全。濃縮後加入飽和食鹽水洗滌，乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮，管柱層析分離(CH2Cl2/MeOH 30：1)得化合物13-ii(22mg，43%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.31(q,J=7.1Hz,2H),3.63(brs,1H),3.40-3.28(m,1H),2.31(ddd,J=14.9,10.3, 4.8Hz,1H),2.16(ddd,J=14.7,9.6,4.7Hz,1H),1.94-1.00(m),1.00-0.71(m,H),0.58(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 170.45,158.61,152.39,72.34,70.87,63.61,55.75,50.54,45.21,42.77,41.23,40.06,39.66,35.51,35.41,33.90,33.26,31.34,30.88,30.59,30.33,28.23,23.70,23.15,22.25,20.77,18.37,13.97,11.82,11.67。
第二步：
稱取13-ii(16mg，0.031mmol)溶於1mL四氫呋喃，再加入1mL氫氧化鈉水溶液(0.5N)，加熱60℃反應2小時，反應完全後加入稀鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取。管柱層析分離(CH2Cl2/MeOH 5：1)，得化合物13(14mg，93%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 3.56(brs,1H),2.31-2.17(m,1H),2.17-2.03(m,1H),1.99-0.73(m),0.61(s,3H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ 173.80,160.17,157.52,71.81,69.82,55.97,50.28,45.57,42.38,41.77,40.18,39.67,35.40,35.25,33.15,33.05,31.39,30.36,29.87,27.87,23.18,22.37,22.10,20.59,17.50,10.88,10.64。
實施例14 5-((2R)-2-((3R,5S,6R,7R,10S,13R)-6-乙基-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯並[a]菲-17-基)丙基)噻唑烷-2,4-二酮的製備
第一步：
稱取6 α-乙基-鵝去氧膽酸甲酯1-ii(845mg,1.94mmoL)，溶於10mL乾燥四氫呋喃中，乾冰-乙醇冷卻至-72℃。滴加LDA溶液(4.9mL，9.72mmol，2M)，15分鐘加完，繼續攪拌15分鐘後滴加三甲基氯矽烷(1.0mL，11.7mmol)，維持低溫反應4小時。將N-溴代丁二醯亞胺(692mg，3.89mmol)溶於5毫升四氫呋喃，再滴加入反應體系，加完後自然升至室溫，反應過夜。TLC顯示反應完全，加入10毫升水淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得粗產品14-ii，直接用於下步反應。
第二步：
化合物14-ii溶於20毫升乙醇，再加入硫脲(443mg,5.82mmol)和乙酸鈉(477mg，5.82mmol)，加熱回流，反應過夜。冷卻後加入2N鹽酸(20mL)，繼續回流，反應24小時。冷卻，減壓濃縮，除去乙醇。乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗產品經管柱層析分離，得非對應異構體14-α與14-β的混合物(487mg,52%)。
14-α：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 4.13(dd,J=7.4,5.8Hz,1H),3.60(brs,1H),3.31-3.20(m,1H),2.30(ddd,J=14.3,5.6,3.6Hz,1H),1.96-1.02(m),1.02-0.75(m,12H),0.61(s,3H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ 177.04,172.50,71.95,70.57,56.15,50.36,49.34,45.24,42.90,41.33,40.17,39.91,39.56,35.48,35.44,35.22,33.32,33.14,30.17,28.36,23.53,23.06,22.10,20.71,18.76,11.60,11.46。
14-β：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.31(dd,J=11.3,3.3Hz,1H),3.70(brs,1H),3.53-3.37(m,1H),2.02-1.08(m),1.08-0.78(m,12H),0.67(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 176.05,171.36,72.51,71.02,56.25,50.49,50.09,45.10,42.90,41.24,40.20,39.97,39.57,35.54,35.51,35.45,33.60,33.08,30.27,28.39,23.70,23.09,22.21,20.72,17.58,11.81,11.65。
實施例15 5-((2R)-2-((3R,5S,7R,10S,13R)-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯並[a]菲-17-基)丙基)噻唑烷-2,4-二酮的製備
第一步：
稱取鵝去氧膽酸甲酯15-i(348mg,0.86mmoL)，溶於5mL乾燥四氫呋喃中，乾冰-乙醇冷卻至-72℃。滴加LDA溶液(2.1mL，4.28mmol，2M)，15分鐘加完，繼續攪拌15分鐘後滴加三甲基氯矽烷(0.44mL，5.14mmol)，維持低溫反應4小時。將N-溴代丁二醯亞胺(305mg，1.71mmol)溶於5毫升四氫呋喃，再滴加入反應體系，加完後自然升至室溫，反應過夜。TLC顯示反應完全，加入10毫升水淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得粗產品15-ii，直接用於下步反應。
第二步：
化合物15-ii溶於10毫升乙醇，再加入硫脲(196mg,2.58mmol)和乙酸鈉(222mg，2.58mmol)，加熱回流，反應6小時。冷卻後加入2N鹽酸(10mL)，繼續回流，反應過夜。冷卻，減壓濃縮，除去乙醇。乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗產品經管柱層析分離，得非對映體15-α與15-β的混合物(220mg,57%)。
15-α：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(s,1H),4.16(dd,J=7.1,6.1Hz,1H),3.79(d,J=2.3Hz,1H),3.48-3.35(m,1H),2.32(ddd,J=14.3,5.8,3.6Hz,1H),2.13(dd,J=24.6,12.8Hz,1H),1.96-1.02(m),1.02-0.73(m),0.62(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 175.14,170.32,72.01, 68.54,56.15,50.45,49.20,42.99,41.47,40.25,39.89,39.64,39.41,35.33,35.25,35.05,34.75,32.87,30.67,28.42,23.74,22.75,20.59,18.89,11.76.
15-β：臎1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.87(s,1H),4.23(dd,J=11.5,3.8Hz,1H),3.79(brs,1H),3.53-3.28(m,1H),2.32-0.98(m),0.98-0.70(m),0.60(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 176.19,171.57,72.12,68.62,56.15,50.33,50.09,42.81,41.42,40.26,39.56,39.31,35.45,35.33,35.06,34.78,32.70,30.37,29.69,28.41,23.67,22.74,20.57,17.58,11.78.
生物學實驗例1 FXR受體結合活性測試(時間分辨螢光檢測方法TR-FRET法)
為了測試化合物對FXR受體結合的影響，我們選用商業化的FXR受體結合活性測試試劑盒來測試化合物對FXR與其結合蛋白片段的影響(LBD結構域與SRC1片段結合)(試劑盒供應商life technology Invitrogen Catalog：PV4835；cisbio Catalog：610SAXLA和61GSTKLA)。具體方法見試劑盒說明書。操作如下：
1、準備2x GST標籤的FXR-LBD/抗GST的Eu混合液至所需體積，GST-FXR-LBD的濃度為6nM，Eu為50nl/孔。
2、準備2x生物素標記的SRC1/鏈黴素-別藻藍素(SA-APC)混合液至所需體積，SRC1濃度為1000nM，鏈黴 素-別藻藍素為50nl/孔。
3、將2x GST-FXR/Eu和SRC1/SA-APC兩種混合液1：1混合。
4、將20μl GST-FXR/Eu和SRC1/SA-APC混合液加到含有待測化合物的384孔板。
5、1000rpm離心1min；室溫孵育180min後，
6、時間分辨螢光檢測：EnVision讀板器讀板
7、結果分析：
(1)665nm處數值除以615nm處數值；
(2)計算激動率
激動率=(X-Min)/(Max-Min)*100%
￭X代表每個濃度的665/615值； ￭Min代表未加化合物的665/615值； ￭Max代表參照化合物的665/615值。
本發明化合物的生化學活性藉由以上的試驗進行測定，測得的EC50值見下表。
結論：本發明實施例化合物對FXR活性均有明顯地激動作用。
生物學實驗例2 FXR報告基因表達測試
為了分析測試化合物對FXR調控的基因表達的影響，我們利用Promega公司的雙螢光素酶檢測系統(Promega #E1980)在暫態轉染了FXR Gal4報告基因片段的HepG2肝癌細胞株(ATCC #HB-8065)中檢測化合物對FXR報告基因的影響。具體實驗方法如下：
1. HepG2細胞培養和維護
消化細胞並以10ml完全培養基種植合適密度的細胞，然後37℃、5% CO2潮濕條件下培養24小時。
2. 細胞種植和轉染。轉染試劑為Fugene HD(Promega # E231A)
(1)根據下表準備轉染混合物
(2)劇烈地混勻管內的混合物，室溫孵育15分鐘；(3)消化培養皿內的細胞並計數；(4)稀釋細胞混懸液至密度為60萬/ml的所需體積(96孔板100μl/孔)；(5)將所需體積的轉染混合物加到細胞混懸液中，然後100μl/孔鋪板；(6)37℃ 5% CO2潮濕條件下孵育24小時。
3. 處理化合物
(1)準備10mM的化合物母液，然後用DMSO 3倍連續稀釋
(2)加10μl的化合物至90μl完全培養基(10x)
(3)每孔加5μl的化合物溶液(21x)
(4)37℃ 5% CO2潮濕條件下孵育18小時
4. 雙螢光素酶檢測
由Promega公司的雙螢光素酶檢測系統檢測螢火蟲螢光素酶和海腎螢光素酶信號(Promega #E1980)。
5. 結果分析
(1)檢測得到的數值由螢火蟲螢光素酶信號(F)除以海腎螢光素酶信號(R)，即F/R。這種資料處理排除了細胞數量和轉染效率帶來的差異。
(2)計算激動率
激動率=(X-Min)/(Max-Min)*100%
￭X代表每個濃度的F/R值； ￭Min代表未加化合物的F/R值； ￭Max代表參照化合物的F/R值。
(3)根據GraphPrism 5.0計算EC50
本發明化合物的生化學活性藉由以上的試驗進行測定，測得的EC50值見下表。
結論：本發明實施例化合物對FXR活性均有明顯地激動作用。
生物學實驗3 (大鼠藥物代謝動力學研究試驗)
本發明藥代動力學研究以大鼠為受試動物，研究陽性參考藥物INT-747以及代表性化合物例如實施例14-β在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
1. 試驗方案
(1)每例使用SD大鼠3隻，雄性，由西普爾-必凱實驗動物有限公司提供，動物生產許可證號SCXK(滬)2008-0016。
(2)稱取樣品10毫克，加入0.5%CMC-Na水溶液10毫升，充分震盪均勻，製成1mg/ml溶液，剩餘藥液留樣用於定量分析。
(3)SD大鼠3隻，雄性；禁食一夜後分別灌胃給藥，劑量為10mg/kg，給藥體積10ml/kg。
(4)於給藥前和給藥後0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,24.0,30.0h下頜靜脈採血~0.05ml，置於EDTA-K2試管中試管中，收集血樣均6500rpm離心5min分離血漿，於-80 ℃保存。給藥後4h進食。
2. 分析方法
(1)儀器設備：API 4000三重四級杆質譜儀，美國Applied Biosystems公司；Shimadzu LC-20AD高效液相色譜系統，日本Shimadzu公司。
(2)色譜條件：色譜管柱採用Phenomenex gemiu 5um C18 50X4.6mm；流動相為乙腈：0.1%TFA水溶液(梯度洗脫)；流速(ml/min)為0.8ml/min。
(3)質譜條件：
3. 藥物代謝實驗結果：
(1)試驗結果表明，大鼠灌胃給予10mg/kg陽性參考藥物INT-747後，血藥濃度達峰時間tmax為0.5h，峰濃度 Cmax為4413ng/ml，血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-t為9028ng/ml．h。
(2)試驗結果表明，大鼠灌胃給予10mg/kg實施例14-β後，血藥濃度達峰時間tmax為1h，峰濃度Cmax為7577ng/ml，血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-t為41796ng/ml．h。
大鼠藥物代謝試驗表明，本發明實施例14-β化合物在受試動物體內暴露量要大大優於陽性參考藥物INT-747。

Claims (28)

  1. 一種具有如下式(I)結構的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中，R1、R2、R3選自氫、氟、溴、三氟甲基或C1-8烷基；R4選自如下結構： X1選自氮或CR8；X2選自CR8R9、NR10、氧或硫；Y1、Y2各自獨立的選自CR8R9、NR10、氧或硫；Z選自CR8R9、NR10、氧或硫；R5選自氫、羥基、氰基、胺基、C1-8烷氧基或SO2R11；R6選自SO2R11、SO3R11、C(O)OR11、C(O)R12或C0-4-P(O)R13R14；R7選自羥基、羥基取代C1-8烷基或鹵取代C1-8烷基；R8、R9各自獨立的選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、 C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、SO2R11、C(O)OR11、C(O)R12或P(O)R13R14，其中烷基、環烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷基或C3-8環烷氧基的取代基所取代；R10選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、鹵取代C1-8烷基或C1-8烷氧基；R11選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、鹵取代C1-8烷基、苯基或對甲基苯基；R12、R13、R14各自獨立的選自羥基、C1-8烷基、C3-8環烷基、鹵取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、胺基或C1-8烷基雙取代胺基；n選自0或1。
  2. 如申請專利範圍第如申請專利範圍第1項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，C1-8烷基為C1-6烷基；C1-8烷氧基為C1-6烷氧基；C3-8環烷基為C3-6環烷基；C3-8環烷氧基為C3-6環烷氧基；C2-8鏈烯基為C2-4鏈烯基；C2-8鏈炔基為C2-4鏈炔基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，C1-8烷基為C1-3烷基；C1-8烷氧基為C1-3烷氧基。
  4. 如申請專利範圍第如申請專利範圍第1項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R3選自H、甲基、乙基或異丙基；R1、R2、R4、R5、R6、 R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X1、X2、Y1、Y2、Z、n如請專利範圍第1項所定義。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R3選自H或甲基；R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X1、X2、Y1、Y2、Z、n如如申請專利範圍第1項所定義。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下式(Ⅱ)結構化合物：
  7. 如申請專利範圍第1項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1選自H；R3選自H或甲基；R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X1、X2、Y1、Y2、Z、n如申請專利範圍第1項所定義。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其係選自如下式(Ⅲ)結構化合物：
  9. 如申請專利範圍第1項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其係選自如下式(Ⅳ)結構化合物： 其中，R4選自如下結構： R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X1、X2、Y1、Y2、Z、n如申請專利範圍第1項所定義。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中， 當R4選自如下結構：或 時，n為1；當R4選自如下結構：時，n為0； R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X1、X2、Y1、Y2、Z如申請專利範圍第1項所定義。
  11. 如申請專利範圍第9項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其係選自如下化合物：
  12. 如申請專利範圍第9項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其係選自如下化合物：
  13. 如申請專利範圍第9項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其係選自如下化合物：
  14. 如申請專利範圍第9項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其係選自如下式(V)結構化合物： 其中，X1、X2、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14如申請專利範圍第1項所定義。
  15. 如申請專利範圍第9項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其係選自如下化合物：
  16. 如申請專利範圍第9項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其係選自如下式(Ⅵ)結構化合物： 其中，Y1、Y2、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14如申請專利範圍第1項所定義。
  17. 如申請專利範圍第9項所述的膽酸衍生物、其立體異構 體或其藥學上可接受鹽，其係選自如下化合物：
  18. 如申請專利範圍第9項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其係選自如下式(Ⅶ)結構化合物： 其中，R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、Z如申請專利範圍第1項所定義。
  19. 如申請專利範圍第9項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其係選自如下化合物：
  20. 一種式(Ⅷ)結構的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學 上可接受鹽，選自如下化合物： Z氧或硫；R2選自氫、氟、溴、三氟甲基或C1-8烷基。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其係選自如下化合物
  22. 一種申請專利範圍第1至21項中任一項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟： 或 或 或 或 或 或 或 或 其中，R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X1、X2、Y1、Y2、Z如申請專利範圍第1項所定義；Pg1為羥基保護基，Pg2為羥基保護基。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的製備方法，其中，Pg1為C1-4烷基或苄基，Pg2為C1-4烷基或乙醯基。
  24. 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的申請專利範圍第1至21項中任一項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
  25. 一種申請專利範圍第1至21項中任一項所述的膽酸衍 生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或申請專利範圍第24項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於預防或治療FXR介導的疾病或狀況的藥物。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的用途，其中，FXR介導的疾病或狀況選自心血管疾病、高膽甾醇血症、高血脂慢性肝炎疾病、慢性肝病、胃腸疾病、腎病、腦血管疾病、代謝疾病或癌症。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的用途，其中，慢性肝病選自原發性硬化(PBC)、腦髒性黃瘤症(CTX)、原發性硬化性膽囊炎(PSC)、藥物導致的膽汁鬱積、妊娠肝內膽汁淤積症、腸外吸收相關膽汁鬱積(PNAC)、細菌過度生長或膿血症膽汁鬱積、自身免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相關移植物抗宿主病、活供體肝移植再生、先天性肝纖維化、膽總管結石、肉芽性肝病、肝內或外惡性腫瘤、Sjogren綜合征、結節病、Wilson's疾病、Gaucher's疾病、血色病或α1一抗膜蛋白酶缺乏症；胃腸疾病選自炎症性腸病(IBD)、腸易激綜合征(IBS)、細菌過度生長、營養吸收不良、反射後結腸炎或微小性結腸炎，炎症性腸病為克羅恩疾病(Crohn’s Disease)或潰病性腸病；腎病選自糖尿病腎病、局灶節段性腎小球硬化症(FSGS)、高血壓腎病、慢性腎小球炎、慢性移植性腎小球病、慢性間質性腎炎或多囊腎病；心血管疾病選自動脈硬化症、動脈硬 化、動脈粥樣硬化、血脂障礙、高膽固醇血症或高甘油三酯血症；代謝疾病選自胰島素抗性、I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖；腦血管疾病選自中風；癌症選自結直腸癌或肝癌。
  28. 一種預防或治療FXR介導的疾病或狀況的方法，包括施用治療有效量的如申請專利範圍第1至21項中任一項所述的膽酸衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或如申請專利範圍第24項所述的醫藥組成物。
TW105112405A 2015-04-28 2016-04-21 膽酸衍生物及其製備方法和醫藥用途 TW201638067A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510204748 2015-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201638067A true TW201638067A (zh) 2016-11-01

Family

ID=57198149

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105112405A TW201638067A (zh) 2015-04-28 2016-04-21 膽酸衍生物及其製備方法和醫藥用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20180148470A1 (zh)
EP (1) EP3290429A1 (zh)
JP (1) JP2018519246A (zh)
CN (2) CN107250150B (zh)
TW (1) TW201638067A (zh)
WO (1) WO2016173397A1 (zh)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2017005935A (es) 2014-11-06 2018-01-11 Enanta Pharm Inc Análogos de ácido biliar como agonistas fxr/tgr5 y métodos de uso de los mismos.
US11578097B2 (en) 2014-11-26 2023-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole derivatives of bile acids as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
AU2015353473A1 (en) 2014-11-26 2017-06-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
CA2975257A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
CN107427527B (zh) 2015-03-31 2021-01-26 英安塔制药有限公司 作为fxr/tgr5激动剂的胆汁酸衍生物及其使用方法
MX2017016611A (es) * 2015-06-19 2018-05-15 Intercept Pharmaceuticals Inc Moduladores de tgr5 y metodos de uso de los mismos.
DK3310801T3 (da) 2015-06-19 2021-06-21 Intercept Pharmaceuticals Inc Tgr5-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
WO2017129125A1 (zh) 2016-01-28 2017-08-03 正大天晴药业集团股份有限公司 甾体类衍生物fxr激动剂
US10323061B2 (en) 2016-02-23 2019-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl containing bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
US10323060B2 (en) * 2016-02-23 2019-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzoic acid derivatives of bile acid as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
EA038580B9 (ru) * 2016-05-18 2021-10-05 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Агонист fxr, представляющий собой производное стероидов
WO2018054300A1 (zh) * 2016-09-20 2018-03-29 江苏豪森药业集团有限公司 胆酸衍生物游离碱，晶型及其制备方法和应用
WO2018102418A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for preparation of sulfonylurea bile acid derivatives
WO2018152171A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CA3058754A1 (en) 2017-04-07 2018-10-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for preparation of sulfonyl carbamate bile acid derivatives
CN109134572A (zh) * 2017-06-19 2019-01-04 中国科学院上海药物研究所 胆酸衍生物及其制备方法和用途
EP3431486A1 (en) * 2017-07-18 2019-01-23 Bionice, S.L.U. Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof
CN110869382B (zh) * 2017-07-26 2021-06-25 正大天晴药业集团股份有限公司 甾体类衍生物fxr激动剂的结晶或无定型物、其制备方法和用途
GB201812382D0 (en) * 2018-07-30 2018-09-12 Nzp Uk Ltd Compounds
KR20210052507A (ko) * 2018-08-30 2021-05-10 테른스 파마슈티칼스, 인크. 간 장애 치료
CN111285914B (zh) * 2018-12-10 2023-02-17 江西青峰药业有限公司 一种奥贝胆酸的制备方法
MX2022000742A (es) 2019-07-18 2022-02-14 Enyo Pharma Metodo para disminuir los efectos adversos del interferon.
CN112409435B (zh) * 2019-08-23 2023-07-18 深圳云合医药科技合伙企业(有限合伙) 胆汁酸衍生物及其组合物和应用
CN114555092A (zh) * 2019-11-01 2022-05-27 北京大学 胆汁酸及其衍生物在制备gpr39激动剂中的用途
EP4090327A1 (en) 2020-01-15 2022-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus
CN111440223A (zh) * 2020-04-09 2020-07-24 江苏海悦康医药科技有限公司 奥贝胆酸杂质的制备方法
CA3204800A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Raphael Darteil Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection
WO2022229302A1 (en) 2021-04-28 2022-11-03 Enyo Pharma Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment
CN114276402B (zh) * 2022-01-05 2023-11-14 厦门大学 一种甾体衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN114524857B (zh) * 2022-02-22 2023-06-30 中国科学院微生物研究所 胆酸衍生物及其应用
CN116554252A (zh) * 2023-04-07 2023-08-08 华南理工大学 一种高结晶度别胆酸及其在制备预防和治疗胆汁淤积性肝病药物中的应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW289757B (zh) * 1993-05-08 1996-11-01 Hoechst Ag
US5646316A (en) * 1994-04-08 1997-07-08 Osteoarthritis Sciences, Inc. Bile acid inhibitors of metalloproteinase enzymes
PL1734970T3 (pl) * 2004-03-12 2015-05-29 Intercept Pharmaceuticals Inc Leczenie zwłóknienia z zastosowaniem ligandów FXR
PL2376519T3 (pl) * 2008-11-19 2014-04-30 Intercept Pharmaceuticals Inc Modulatory TGR5 i sposoby ich zastosowania
WO2013037482A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
US20140206657A1 (en) * 2013-01-18 2014-07-24 City Of Hope Bile acid analog tgr5 agonists
AU2014296023B2 (en) * 2013-08-01 2020-02-06 The Penn State Research Foundation Inhibitors of the farnesoid X receptor and uses in medicine
MX2017005935A (es) * 2014-11-06 2018-01-11 Enanta Pharm Inc Análogos de ácido biliar como agonistas fxr/tgr5 y métodos de uso de los mismos.
AU2015353473A1 (en) * 2014-11-26 2017-06-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
CN104672290B (zh) * 2015-01-05 2017-06-06 北京普禄德医药科技有限公司 一种用于预防或治疗fxr‑介导的疾病的药物及其制备方法和用途
CN107531743B (zh) * 2015-04-29 2020-05-05 正大天晴药业集团股份有限公司 鹅去氧胆酸衍生物
MX2017016611A (es) * 2015-06-19 2018-05-15 Intercept Pharmaceuticals Inc Moduladores de tgr5 y metodos de uso de los mismos.
CN109021054B (zh) * 2017-06-09 2021-04-09 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种fxr激动剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN111116699A (zh) 2020-05-08
EP3290429A1 (en) 2018-03-07
CN111116699B (zh) 2023-02-28
US20180148470A1 (en) 2018-05-31
CN107250150A (zh) 2017-10-13
WO2016173397A1 (zh) 2016-11-03
CN107250150B (zh) 2019-11-22
JP2018519246A (ja) 2018-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201638067A (zh) 膽酸衍生物及其製備方法和醫藥用途
CN107771180B (zh) Tgr5调节剂及其使用方法
CN109071468B (zh) 一种杂环化合物及其制备方法和用途
CN111138448B (zh) 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
CN106518946A (zh) 磺酰脲衍生物、其药物组合物及应用
WO2019007418A1 (zh) Fxr受体激动剂
US7714021B2 (en) Pyrrolidin-3-yl compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
KR20190121399A (ko) 파네소이드 x 수용체 효능제 및 이의 용도
BR112015023267B1 (pt) Composto, e medicamento para tratar um indivíduo com doença ou condição lisofosfatídica dependente de ácido
TW201410655A (zh) 咪唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
JP2010523689A (ja) グルココルチコイドミメティックス、その製造方法、医薬組成物及びその使用
TWI827785B (zh) 經取代的吡咯啶醯胺iii
US20230002366A1 (en) Indene derivatives useful in treating pain and inflammation
JP2021512049A (ja) カルボン酸基を含む窒素含有ベンゾ複素環化合物、その調製方法及び使用
WO2018054300A1 (zh) 胆酸衍生物游离碱，晶型及其制备方法和应用
JP6772251B2 (ja) オレキシン受容体拮抗薬の化合物の結晶形およびその製造方法と使用
US20230147756A1 (en) Crystalline forms of a farnesoid x receptor agonist
TW202140447A (zh) 用於調節nr2f6之雜環化合物
TW202116741A (zh) 噻唑烷二酮衍生物以及包含其的藥物組成物
BR112021015930A2 (pt) Compostos de amida substituídos úteis como moduladores de receptor farnesoide x
AU2018391211A1 (en) Amorphous pyrrolidine derivative as PPAR agonist and preparation method thereof
CN117164554A (zh) 一类fxr激动剂及其应用
WO2023233346A1 (en) Cholesterol derivatives and their uses
CN114096533A (zh) 一种三并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
NZ712889B2 (en) Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease