CN107427527B - 作为fxr/tgr5激动剂的胆汁酸衍生物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

Description

作为FXR/TGR5激动剂的胆汁酸衍生物及其使用方法
相关申请
本申请要求2015年3月31日提交的美国申请第62/140,927号和2016年1月26日提交的美国申请第62/287,267号的优先权。上述申请的全部教导以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明通常涉及可用作FXR/TGR5调节剂的化合物及其药物组合物。具体而言，本发明涉及胆汁酸衍生物及其制备和使用方法。
发明背景
法尼酯X受体(FXR)是最初从大鼠肝cDNA文库中鉴定的孤儿核受体(BM.Forman等人，Cell,1995,81(5),687-693)，其与昆虫蜕皮激素受体最密切相关。FXR是配体激活的转录因子的核受体家族的成员，其包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(DJ.Mangelsdorf等人，Cell,1995,83(6),841-850)。FXR的相关生理配体是胆汁酸(D.Parks等人，Science,1999,284(5418),1362-1365)。最有效的一种是鹅去氧胆酸(CDCA)，其调节参与胆汁酸体内平衡的若干基因的表达。法呢醇及衍生物(合称法呢酯)最初被描述为以高浓度激活大鼠直向同源物，但它们不激活人或小鼠受体。FXR表达于肝脏中、贯穿整个胃肠道，包括食管、胃、十二指肠、小肠、结肠、卵巢、肾上腺和肾脏。除了控制细胞内基因表达外，FXR似乎也通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子的表达而参与旁分泌和内分泌信号传导(J.Holt等人，Genes Dev.,2003,17(13),1581-1591；T.Inagaki等人，Cell Metab.,2005,2(4),217-225)。
以下公布中已公开了充当FXR调节剂的小分子化合物：WO 2000/037077、WO 2003/015771、WO 2004/048349、WO 2007/076260、WO 2007/092751、WO 2007/140174、WO 2007/140183、WO 2008/051942、WO 2008/157270、WO 2009/005998、WO 2009/012125、WO 2008/025539和WO 2008/025540。近来有关于进一步的小分子FXR调节剂的评述(R.C.Buijsman等人，Curr.Med.Chem.2005,12,1017-1075)。
TGR5受体是G蛋白偶联受体，其已被鉴定为响应于胆汁酸(BA)的细胞表面受体。在人、牛、兔、大鼠和小鼠当中已发现，TGR5的一级结构及其对胆汁酸的响应性在TGR5中是高度保守的，因此表明TGR5具有重要的生理功能。已发现TGR5不仅广泛分布于淋巴组织中，而且也广泛分布于其它组织中。在胎盘、脾及单核细胞/巨噬细胞中已检测到高水平的TGR5mRNA。已显示胆汁酸诱导TGR5融合蛋白从细胞膜到细胞质的内化(Kawamata等人，J.Bio.Chem.,2003,278,9435)。已发现TGR5与Takeda等人在FEBS Lett.2002,520,97-101中报道的hGPCR19相同。
TGR5与广泛表达于不同细胞类型中的cAMP的细胞内积累相关。虽然这种膜受体在巨噬细胞中的激活减少促炎性细胞因子产生(Kawamata,Y.,等人，J.Biol.Chem.2003,278,9435-9440)，但在脂肪细胞和肌细胞中BA对TGR5的刺激增加了能量消耗(Watanabe,M.等人，Nature.2006,439,484-489)。这后一种影响涉及2型碘甲腺原氨酸脱碘酶(D2)的cAMP依赖性诱导，其通过局部地将T4转化成T3而导致甲状腺激素活性提高。与TGR5在控制能量代谢中的作用一致的是，当用高脂肪饮食进行挑战时，雌性TGR5敲除小鼠显示出随体重增加的显著脂肪积累，表明TGR5的缺乏减少了能量消耗并引起肥胖(Maruyama,T.,等人，J.Endocrinol.2006,191,197-205)。此外且与TGR5参与能量体内平衡一致的是，也已报道了膜受体的胆汁酸激活促进鼠肠内分泌细胞系中胰高血糖素样肽1(GLP-1)的产生(Katsuma,S.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2005,329,386-390)。基于所有上述观察结果来看，TGR5是治疗疾病(例如，肥胖症、糖尿病和代谢综合征)的瞩目靶标。
除了使用TGR5激动剂治疗和预防代谢性疾病之外，调节TGR5调节剂的化合物也可用于治疗其它疾病，例如中枢神经疾病以及炎性疾病(WO 01/77325和WO 02/84286)。TGR5的调节剂还提供调节胆汁酸和胆固醇体内平衡、脂肪酸吸收和蛋白质及碳水化合物消化的方法。
有必要开发用于治疗和预防疾病的FXR和/或TGR5调节剂。本发明已鉴定出调节FXR和/或TGR的含有氨基、脲、磺酰脲或磺酰胺部分的化合物以及使用这些化合物治疗疾病的方法。
发明内容
一方面，本发明提供由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物或组合：
Figure GDA0002673883290000031
其中：
Ra选自：
1)氢；
2)取代或未取代的-C1-C6烷氧基；
3)取代或未取代的-C1-C8烷基；
4)取代或未取代的-C2-C8烯基；
5)取代或未取代的-C2-C8炔基；
6)取代或未取代的芳基烷基；
7)取代或未取代的芳基。
Rb选自：
1)氢；
2)取代或未取代的-C1-C8烷基；
3)取代或未取代的-C2-C8烯基；
4)取代或未取代的-C2-C8炔基；
5)取代或未取代的芳基烷基；
6)取代或未取代的芳基；
7)–C(O)NR10R11；
8)–C(O)NHSO2R1；
9)–SO2R1；和
10)–C(O)R1；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环状环。
R1选自：
1)卤素；
2)羟基；
3)取代或未取代的-C1-C8烷基；
4)取代或未取代的-C2-C8烯基；
5)取代或未取代的-C2-C8炔基；
6)取代或未取代的-C3-C8环烷基；
7)取代或未取代的芳基；
8)取代或未取代的芳基烷基；
9)取代或未取代的杂环烷基；
10)取代或未取代的杂芳基；
11)取代或未取代的杂芳基烷基；和
12)–NR10R11。
R2选自：
1)氢；
2)取代或未取代的-C1-C8烷基；
3)取代或未取代的-C2-C8烯基；
4)取代或未取代的-C2-C8炔基；
5)取代或未取代的芳基烷基；和
6)取代或未取代的芳基。
优选R2是氢或甲基。
Rc选自：
1)氢；
2)取代或未取代的-C1-C8烷基；
3)取代或未取代的-C2-C8烯基；
4)取代或未取代的-C2-C8炔基；
5)取代或未取代的芳基烷基；
6)取代或未取代的芳基。
或者，R2和Rc与它们所连接的碳原子合在一起形成环状环，优选环烷基或亚环烷基。
m选自0、1、2和3，优选m是0至2。
R3是氢、羟基、-OSO3H、-OSO3 -、-OAc、-OPO3H2或–OPO3 2-；优选R3是氢。
R4是氢、卤素、CN、N3、羟基、-OSO3H、-OSO3 -、-OAc、-OPO3H2、–OPO3 2-、-SR2或–NHR2，其中，R2如前所定义；优选R4是氢。
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子合在一起形成–CH＝CH-或环烷基环或杂环烷基环，如但不限于环丙基或环氧化物。
R5和R6独立地选自氢或羟基保护基团，如但不限于乙酰基、三甲基甲硅烷基或苄基；优选R5和R6是氢。
R7选自：
1)氢；
2)卤素；
3)取代或未取代的-C1-C8烷基；
4)取代或未取代的-C2-C8烯基；
5)取代或未取代的-C2-C8炔基；和
6)取代或未取代的-C3-C8环烷基；优选R7是C1-C4-烷基，更优选R7是乙基。
R10和R11各自独立地选自氢、取代或未取代的-C1-C8烷基、取代或未取代的-C2-C8烯基、取代或未取代的-C2-C8炔基和取代或未取代的-C3-C8环烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环状环。
上述的每个优选基团可与一个、任意或所有的其它优选基团相组合。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐形式、立体异构体、溶剂合物、水合物或组合，与药学上可接受的载体或赋形剂相组合。
在另一实施方案中，本发明提供预防或治疗FXR介导的疾病或病症的方法。所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物。本发明还提供式(I)的化合物用于制备用于预防或治疗FXR介导的疾病或病症的药物的用途。
在又一实施方案中，本发明提供预防或治疗TGR5介导的疾病或病症的方法。所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物。本发明还提供式(I)的化合物用于制备用于预防或治疗TGR5介导的疾病或病症的药物的用途。
在某些实施方案中，涉及TGR5受体的调节的疾病选自代谢性疾病、炎性疾病、肝病、自身免疫性疾病、心脏病、肾脏疾病、癌症和胃肠疾病。
具体实施方式
本发明的第一实施方案是由如上所述的式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酯或前药。在优选的式I的化合物中，R2、Rc、R3、R4、R5和R6各自是氢且R7是乙基。
在优选的实施方案中，本发明的化合物具有式IA中所示的立体化学：
Figure GDA0002673883290000081
在本发明的化合物的某些实施方案中，Ra是C1-C4-烷基；卤代C1-C4-烷基；C1-C4-烯基；苯基-C1-C4-烷基；取代或未取代的C3-C6-环烷基；C1-C6-环烷基-C1-C4-烷基；杂芳基，如5或6元杂芳基；或取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基或萘基。在此实施方案中，Rb优选为氢或C1-C4-烷基，更优选为氢或甲基。
在本发明的化合物的某些实施方案中，Ra选自甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、丙基、苄基、乙烯基、烯丙基、CF3、
Figure GDA0002673883290000082
Figure GDA0002673883290000083
在本发明的化合物的其它实施方案中，Ra、Rb和它们所连接的氮原子形成杂环烷基或杂环烯基环，优选3至8元杂环烷基或3至8元杂环烯基，且更优选3至6元杂环烷基或3至6元杂环烯基。在某些实施方案中，Ra、Rb和它们所连接的氮原子形成C3-C8-杂环烷基或C3-C8-杂环烯基环，更优选C3-C6-杂环烷基或C3-C6-杂环烯基环。在某些实施方案中，Ra、Rb和它们所连接的氮原子形成选自以下的环：
Figure GDA0002673883290000084
在本发明的化合物的某些实施方案中，Rb是–C(O)NHSO2R1、–SO2R1或–C(O)R1。R1优选为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、C1-C4-烷基；卤代C1-C4-烷基；C1-C4-烯基；苯基-C1-C4-烷基；取代或未取代的C3-C6-环烷基；C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基；C3-C6-杂环烷基；C3-C6-杂环烷基-C1-C4-烷基；杂芳基，如5或6元杂芳基；或取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基或萘基，包括4-叔丁基苯基。Ra优选为氢或C1-C4-烷基，更优选为氢或甲基，且最优选为氢。
在本发明的化合物的某些实施方案中，R1选自氟、氨基、甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、丙基、苄基、烯丙基、乙烯基、CF3、环己基、环戊基和下列基团：
Figure GDA0002673883290000091
本发明的第二实施方案是由式II表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酯或前药，
Figure GDA0002673883290000092
其中，Ra、Rb、Rc、R2、R3、R4、R7和m如前所定义。
本发明的第三实施方案是由式III表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酯或前药，
Figure GDA0002673883290000101
其中，Ra、Rb、Rc、R2、R3、R7和m如前所定义。
式(III)的例示性结构包括但不限于式(III-1～III-18)，其中Ra、Rb、Rc、R1、R2、R7和m如前所定义：
Figure GDA0002673883290000102
本发明的第四实施方案是由式IV表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯或前药，
Figure GDA0002673883290000111
其中Ra、Rb和m如前所定义。
本发明的代表性化合物包括但不限于根据式IV的以下化合物(表1中的化合物1至化合物99)，其中，对于每种化合物Ra、Rb和m记述于表1中。
Figure GDA0002673883290000112
表1
Figure GDA0002673883290000113
Figure GDA0002673883290000121
本发明的第五实施方案是由式V表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯或前药，
Figure GDA0002673883290000131
其中R1和m如前所定义。
本发明的代表性化合物包括但不限于根据式V的以下化合物(表2中的化合物100至化合物180)，其中，对于每种化合物R1和m记述于表2中。
表2
Figure GDA0002673883290000132
Figure GDA0002673883290000141
本发明的第六实施方案是由式VI表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯或前药，
Figure GDA0002673883290000142
其中R1和m如前所定义。
本发明的代表性化合物包括但不限于根据式VI的以下化合物(表3中的化合物181至化合物261)，其中对于每种化合物R1和m记述于表3中。
表3
Figure GDA0002673883290000143
Figure GDA0002673883290000151
将要理解的是，本文中对于本发明的描述的解释应与化学键合的规律和原理相一致。在一些情况下，可能有必要移除氢原子以便在任何给定位置处容纳取代基。
还将要理解的是，本发明的化合物可含有一个或多个不对称碳原子，并且可以按外消旋、非对映异构和光学活性的形式存在。仍将要理解的是，本发明的某些化合物可以按不同的互变异构形式存在。所有的互变异构体被考虑为属于本发明的范围以内。在某些实施方案中，本发明提供预防或治疗FXR介导的疾病或病症的方法。所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物。本发明还提供式(I)的化合物用于制备用于预防或治疗FXR介导的疾病或病症的药物的用途。
在某些实施方案中，FXR介导的疾病或病症是心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、高胆固醇血症或高脂血症、慢性肝病、胃肠疾病、肾脏疾病、代谢性疾病、癌症(即，结肠直肠癌)或诸如中风的神经适应症。
在某些实施方案中，慢性肝病是原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱性黄瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物诱发的胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积、肠胃外营养相关性胆汁淤积(PNAC)、细菌过度生长或败血症相关性胆汁淤积、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相关性移植物抗宿主病、活供体移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、舍格伦综合征、结节病、威尔逊氏病、高歇氏病、血色素沉着病或α1-抗胰蛋白酶缺乏症。在某些实施方案中，胃肠疾病是炎症性肠病(IBD)(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(IBS)、细菌过度生长、吸收不良、辐射后结肠炎或显微镜性结肠炎。
在某些实施方案中，肾脏疾病是糖尿病性肾病变、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植肾小球病变、慢性间质性肾炎或多囊性肾病。
在某些实施方案中，心血管疾病是动脉粥样硬化、动脉硬化、血脂异常、高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
在某些实施方案中，代谢性疾病是胰岛素抵抗、I型及II型糖尿病或肥胖症。
在又一实施方案中，本发明提供本发明的化合物或药物组合物在制备治疗或预防受试者中涉及TGR5受体的调节的疾病用的药物中的用途。本发明包括通过施用本发明的化合物或药物组合物来治疗或预防涉及受试者中TGR5受体的调节的疾病的方法。
在某些实施方案中，涉及TGR5受体的调节的疾病选自代谢性疾病、炎性疾病、肝病、自身免疫性疾病、心脏病、肾脏疾病、癌症和胃肠疾病。
一方面，本发明提供其中疾病是选自过敏、骨关节炎、阑尾炎、支气管哮喘、胰腺炎、过敏性皮疹和银屑病的炎性疾病的用途。本发明包括治疗或预防选自过敏、骨关节炎、阑尾炎、支气管哮喘、胰腺炎、过敏性皮疹和银屑病的炎性疾病的方法。
一方面，本发明提供其中疾病是选自类风湿性关节炎、多发性硬化症和I型糖尿病的自身免疫性疾病的用途。本发明包括治疗或预防选自类风湿性关节炎、多发性硬化症和I型糖尿病的自身免疫性疾病的方法。
一方面，本发明提供其中疾病是选自炎症性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎)、短肠综合征(辐射后结肠炎)、显微镜性结肠炎、肠易激综合征(吸收不良)和细菌过度生长的胃肠疾病的用途。本发明包括治疗或预防选自炎症性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎)、短肠综合征(辐射后结肠炎)、显微镜性结肠炎、肠易激综合征(吸收不良)和细菌过度生长的胃肠疾病的方法。
一方面，本发明提供其中疾病是选自糖尿病性肾病变、慢性肾衰竭、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植肾小球病变、慢性间质性肾炎和多囊性肾病的肾脏疾病的用途。本发明包括治疗或预防选自糖尿病性肾病变、慢性肾衰竭、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植肾小球病变、慢性间质性肾炎和多囊性肾病的肾脏疾病的方法。
一方面，本发明提供其中疾病是选自结肠直肠癌、肝癌、肝细胞癌、胆管癌、肾癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌和胰岛瘤的癌症的用途。本发明包括治疗或预防选自结肠直肠癌、肝癌、肝细胞癌、胆管癌、肾癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌和胰岛瘤的癌症的方法。
一方面，所述化合物是相对于TGR5激活剂的选择性FXR激动剂。
一方面，所述化合物是相对于FXR激活剂的选择性TGR5激动剂。
一方面，所述化合物是FXR和TGR5两者的双重激动剂。
本发明的又进一步的方面是采用本文记述的任何合成方法制备本文记述的任何化合物的方法。
定义
以下列出了用于描述本发明的各种术语的定义。除了在特定情况下单独地或作为较大基团的一部分另有限制外，这些定义适用于本说明书和权利要求书通篇中使用的术语。
如本文所用的术语“烷基”是指饱和的单价直链或支链烃基团。优选的烷基包括C1-C6烷基和C1-C8烷基。C1-C6烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基基团；且C1-C8烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基基团。
如本文所用的术语“烯基”表示通过移除单个氢原子而衍生自烃部分的单价基团，其中烃部分具有至少一个碳-碳双键。优选的烯基基团包括C2-C6烯基和C2-C8烯基基团。烯基基团包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所用的术语“炔基”表示通过移除单个氢原子而衍生自烃部分的单价基团，其中烃部分具有至少一个碳-碳三键。优选的炔基基团包括C2-C6炔基和C2-C8炔基基团。代表性的炔基基团包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“碳环”是指含有零个杂原子环原子的饱和(例如，“环烷基”)、部分饱和(例如，“环烯基”或“环炔基”)或完全不饱和(例如，“芳基”)的环体系。“环原子”或“环成员”是结合在一起以形成环或多个环的原子。在碳环基团是连接所描述的化学结构中的两种其它元素的二价部分(如式IA中的Z)的情况下，碳环基团可通过任何两个可取代的环原子连接到所述两种其它元素。C4-C6碳环具有4-6个环原子。
如本文所用的术语“环烷基”表示通过移除单个氢原子而衍生自单环或多环饱和碳环化合物的单价基团。优选的环烷基基团包括C3-C8环烷基和C3-C12环烷基基团。C3-C8-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；且C3-C12-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。
如本文所用的术语“环烯基”表示通过移除单个氢原子而衍生自具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环化合物的单价基团。优选的环烯基基团包括C3-C8环烯基和C3-C12环烯基基团。C3-C8-环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等；且C3-C12-环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
如本文所用的术语“芳基”是指具有一个或两个芳族环的单环或双环碳环状环体系基团，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
如本文所用的术语“芳基烷基”是指连接到芳基环的C1-C3烷基或C1-C6烷基基团。实例包括但不限于苄基、苯乙基等。术语“取代的芳基烷基”意指其中芳基基团是取代的芳基烷基官能团。
如本文所用的术语“杂芳基”是指具有五至十个环原子的单环、双环或三环芳族基团或环，环原子中的至少一个环原子选自S、O和N；其中含在环内的任何N或S可任选被氧化。优选的杂芳基基团是单环或双环的。杂芳基基团包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。
如本文所用的术语“杂芳基烷基”是指连接到杂芳基环的C1-C3烷基或C1-C6烷基基团。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。术语“取代的杂芳基烷基”意指其中杂芳基基团是取代的杂芳基烷基官能团。
如本文所用，除另有说明外，单独或与其它术语结合使用的术语“烷氧基”意指具有经由氧原子连接到分子的其余部分的指定数目的碳原子的烷基基团，举例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)及更高级的同系物和异构体。优选的烷氧基是(C1-C3)烷氧基。
要理解的是，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和环烯基部分也可以是脂族基团或脂环基团。
如本文所用的术语“取代的”是指用取代基独立置换其上的一个、两个或三个或更多个氢原子，所述取代基包括但不限于氘、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、N3、被保护的氨基、烷氧基、硫代烷氧基、氧代、C1-C12-烷基、C2-C12-烯基、C2-C12-炔基、C3-C12-环烷基-卤代-C1-C12-烷基、-卤代-C2-C12-烯基、-卤代-C2-C12-炔基、-卤代-C3-C12-环烷基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基-、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、甲硫基甲基或–L’–R’，其中L’是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，且R’是芳基、杂芳基、杂环、C3-C12环烷基或C3-C12环烯基。要理解的是，芳基、杂芳基、烷基等可以被进一步取代。在一些情况下，取代部分中的每个取代基另外任选被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN或-NH2。
根据本发明，本文所述的任何芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基可以是任何芳族基团。芳族基团可以是取代或未取代的。
要理解的是，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基部分也可以是脂族基团、脂环基团或杂环基团。“脂族基团”是可含有碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其它原子的任意组合且任选含有一个或多个不饱和单元(例如，双键和/或三键)的非芳族部分。脂族基团可以是直链的、支链的或环状的，并且优选含有约1与约24个之间的碳原子，更典型地含有约1与约12个之间的碳原子。除了脂族烃基团之外，脂族基团还包括例如聚烷氧基烷基，举例如聚亚烷基二醇、聚胺和聚亚胺。这类脂族基团可以被进一步取代。要理解的是，可使用脂族基团代替本文所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基基团。
如本文所用的术语“脂环”表示通过移除单个氢原子而衍生自单环或多环饱和碳环化合物的单价基团。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。这类脂环基团可以被进一步取代。
术语“杂环”和“杂环烷基”可互换使用，并且是指非芳族环或双环或三环基团稠合、桥连或螺合体系，其中(i)每个环体系含有至少一个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个环体系可以是饱和的或不饱和的，(iii)氮和硫杂原子可任选被氧化，(iv)氮杂原子可任选被季铵化，(v)任何上述环可与芳族环稠合，且(vi)剩余的环原子是可任选为氧代取代的碳原子。代表性的杂环烷基基团包括但不限于1,3-二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基和四氢呋喃基。这类杂环基团可以被进一步取代。杂芳基或杂环基团可以是C-连接的或N-连接的(如果可能的话)。实例包括但不限于3-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷基等。
显而易见的是，在本发明的各种实施方案中，取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基旨在为单价或二价的。因此，亚烷基、亚烯基和亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基、亚芳基烷基、亚杂芳基烷基和亚杂环烷基要包括在上述定义中，并且适用于给本文的化学式提供适当的化合价。
如本文所用的术语“羟基活化基团”是指不稳定的化学部分，本领域中已知其活化羟基基团，使之在合成程序期间(如在取代或消除反应中)将离开。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯等。
如本文所用的术语“活化的羟基”是指用如上所定义的羟基活化基团(包括例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯基团)活化的羟基基团。
如本文所用的术语“被保护的羟基”是指用如上所定义的羟基保护基团(包括苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和甲氧基甲基基团)保护的羟基基团。
如本文所用的术语“羟基保护基团”是指不稳定的化学部分，本领域中已知其在合成程序期间保护羟基基团免于发生不期望的反应。在所述合成程序之后，可选择性地移除如本文所述的羟基保护基团。已知的羟基保护基团通常描述于T.H.Greene和P.G.,S.M.Wuts,ProtectiveGroups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons,New York(1999)中。羟基保护基团的实例包括苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-呋喃氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。用于本发明的优选羟基保护基团是乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz或-C(O)C6H5)和三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)。
如本文所用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“氢”包括氢和氘。此外，列举元素的原子包括该元素的所有同位素，只要所得化合物是药学上可接受的即可。
在某些实施方案中，本文每个化学式的化合物包括同位素标记的化合物。“同位素标记的化合物”是这样的化合物，其中至少一个原子位置富集指定元素的特定同位素达到显著高于该同位素的天然丰度的水平。例如，化合物中的一个或多个氢原子位置可富含氘至显著大于氘的天然丰度的水平，例如富集到至少1％、优选至少20％或至少50％的水平。这种氘代化合物可例如比其非氘代类似物更慢地代谢，且因此当向受试者施用时显示出更长的半衰期。可采用本领域中已知的方法来合成这类化合物，例如通过使用氘代的起始材料。除有相反的说明外，同位素标记的化合物是药学上可接受的。
术语“离去基团”意指在取代反应(如亲核取代反应)中可被别的官能团或原子置换的官能团或原子。举例来说，代表性的离去基团包括氯代、溴代和碘代基团；磺酸酯基团，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯(brosylate)、间硝基苯磺酸酯(nosylate)等；和酰氧基基团，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
本文所述的化合物含有一个或多个不对称中心，且因此产生对映体、非对映体及可按照绝对立体化学定义的其它立体异构形式，如(R)-或(S)-或如对于氨基酸的(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯的形式。光学异构体可通过上述程序由它们的相应光学活性前体或通过拆分外消旋混合物来制备。可通过色谱法或通过反复结晶或通过本领域技术人员已知的那些技术的某种组合在拆分剂的存在下进行拆分。关于拆分的更多细节可见于Jacques等人，Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley&Sons,1981)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称的中心时，且除另有规定外，所述化合物旨在包括E和Z几何异构体两者。同样，也旨在包括所有的互变异构形式。本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅是为方便起见而选择的，且并不旨在指定特定的构型，除非文中有如此说明；因此在本文中任意描述为反式的碳-碳双键可以是顺式的、反式的或两者以任意比例的混合物。
如本文所用的术语“受试者”是指哺乳动物。因此受试者是指例如狗、猫、马、母牛、猪、豚鼠等。优选受试者是人。当受试者是人时，受试者在本文中可被称为患者。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明的方法形成的化合物的那些盐，其在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的有益效果/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域中熟知的。
Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。可在本发明的化合物的最终分离和纯化期间原位制备或者单独地通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应来制备盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒的酸加成盐，例如与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸的无机酸或与诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸的有机酸形成的或者通过采用本领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的氨基基团的盐。其它药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。更多的药学上可接受的盐包括(当适当时)使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1-6个碳原子的烷基、磺酸盐和芳基磺酸盐的抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
也可通过用合适的碱将母体化合物脱质子化，从而形成母体化合物的阴离子共轭碱，由此制备药学上可接受的盐。在这类盐中，抗衡离子是阳离子。合适的阳离子包括铵和金属阳离子，如碱金属阳离子，包括Li+、Na+、K+和Cs+，和碱土金属阳离子，如Mg2+和Ca2+。
如本文所用的术语“氨基保护基团”是指不稳定的化学部分，本领域中已知其在合成程序期间保护氨基基团免于发生不期望的反应。在所述合成程序之后，可选择性地移除如本文所述的氨基保护基团。已知的氨基保护基团通常描述于T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons,New York(1999)中。氨基保护基团的实例包括但不限于叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄氧基羰基等。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指通过本发明的方法形成的化合物的酯，其在体内水解，并且包括在人体中易于分解以留下母体化合物或其盐的那些。合适的酯基团包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个的碳原子。特定酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
如本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指通过本发明的方法形成的化合物的那些前药，其在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的有益效果/风险比相称，并且对于它们的预期用途来说是有效的，以及(可能情况下)本发明的化合物的两性离子形式。如本文所用的“前药”意指通过代谢方式(例如通过水解)在体内可转化以提供由本发明的化学式记述的任何化合物的化合物。各种形式的前药是本领域中已知的，例如以下文献中的讨论：Bundgaard,(编著),Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；Widder等人(编著)，Methods inEnzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(编著)，"Design andApplication of Prodrugs,Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver Reviews,8:1-38(1992)；Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences,77:285以后(1988)；Higuchi和Stella(编著)Prodrugsas Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society(1975)；和BernardTesta&Joachim Mayer,“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology,”John Wiley and Sons,Ltd.(2002)。
如本文所用的术语“治疗”意指缓解、减轻、减低、消除、调节或改善疾病状态或病症，即，使疾病状态或病症消退。治疗还可包括例如当可能已经存在疾病状态或病症时抑制既有疾病状态或病症，即，阻止既有疾病状态或病症的发展，以及缓解或改善既有疾病状态或病症，即，使既有疾病状态或病症消退。
如本文所用的术语“预防”意指使疾病状态或病症完全或几乎完全停止在患者或受试者中发生，特别是当患者或受试者易患疾病状态或病症或者有感染所述疾病状态或病症的风险时。
另外，本发明的化合物(例如，化合物的盐)可以水合或未水合(无水)的形式存在或者作为与其它溶剂分子的溶剂合物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。
“溶剂合物”意指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加合形式。一些化合物有在结晶固体状态下捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂合物是醇合物。通过水的一个或多个分子与水在其中保持它的分子状态为H2O的物质之一的组合形成水合物，这种组合能够形成一种或多种水合物。
如本文所用，术语“类似物”是指在结构上类似于另一种化学化合物但在组成上略有不同(如一个原子被不同元素的原子置换或在特定官能团的存在下或一个官能团被另一官能团置换)的化学化合物。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上类似或相当的化合物。
如本文所用的术语“非质子溶剂”是指对质子活性相对惰性的溶剂，即不充当质子供体。实例包括但不限于烃，如己烷和甲苯，例如卤代烃，举例如二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿等，杂环化合物，举例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，以及醚，如二乙醚、双甲氧基甲基醚。这类溶剂是本领域技术人员熟知的，并且对于特定的化合物和反应条件来说，个别溶剂或其混合物可能是优选的，这例如取决于诸如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。关于非质子溶剂的进一步讨论可见于有机化学教科书或专门的专著，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版，由JohnA.Riddick等人编著，第II卷，其中的Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986。
如本文所用的术语“生质子有机溶剂”或“质子溶剂”是指倾向于提供质子的溶剂，如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这类溶剂是本领域技术人员熟知的，并且对于特定的化合物和反应条件来说，个别溶剂或其混合物可能是优选的，这例如取决于诸如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。关于生质子溶剂的进一步讨论可见于有机化学教科书或专门的专著，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,第4版，由John A.Riddick等人编著，第II卷，其中的Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986。
本发明设想的取代基和变量的组合仅为导致形成稳定化合物的那些。如本文所用的术语“稳定”是指具有足以允许制备的稳定性并且保持化合物的完整性达足够的时间段以可用于本文详述的目的(例如，向受试者的治疗性或预防性施用)的化合物。
可将合成的化合物从反应混合物中分离出来，并通过诸如柱色谱法、高压液相色谱法或重结晶的方法进一步纯化。另外，可按交替的次序或顺序进行各合成步骤以得到所需的化合物。此外，本文记述的溶剂、温度、反应持续时间等仅用于说明的目的，并且反应条件的变化可产生本发明的所需桥连大环产物。可用于合成本文所述的化合物的合成化学转化及保护基团方法(保护和脱保护)包括例如以下文献中描述的那些：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette编著，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)。
可通过经由本文记述的合成方法附加各种官能团来对本发明的化合物进行改性以增强选择性的生物学性质。这类改性包括增加向给定生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)里的生物渗透、提高口服利用度、增加溶解度以允许通过注射施用、改变代谢和改变排泄的速率的那些改性。
药物组合物
本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本发明的化合物。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例有糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；根据配制师的判断，乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒相容性润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。可将本发明的药物组合物口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊或作为口腔或鼻腔喷雾剂向人及其它动物施用。
可口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入的储药库、优选通过口服施用或通过注射施用来施用本发明的药物组合物。本发明的药物组合物可含有任何常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可用药学上可接受的酸、碱或缓冲液来调节制剂的pH以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，举例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂可配制可注射的制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂当中有水、林格氏溶液U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常规上用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，在制备注射剂中使用脂肪酸，如油酸。
可例如通过经截留细菌的过滤器过滤或者通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来将可注射制剂灭菌，可在使用前将所述无菌固体组合物溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长药物的效果，通常可取的是减缓来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率于是取决于其溶解速率，后者继而可取决于晶体尺寸和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解的聚合物中形成药物的微胶囊基质来制备可注射的储药库形式。根据药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储药库可注射制剂。
用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘结剂，举例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶剂阻滞剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)润湿剂，举例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖或牛奶糖的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可呈具有如上所指的一种或多种赋形剂的微胶囊化形式。可用包衣和衣壳(如肠溶包衣、控释包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣)来制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这类固体剂型中，活性化合物可与诸如蔗糖、乳糖或淀粉的至少一种惰性稀释剂掺和。如正常实践的这类剂型还可包含除惰性稀释剂以外的另外的物质，例如制片润滑剂及其它制片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂，并且也可以是其组成使得它们仅或优先在肠道的某一部分任选以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括软膏、糊膏、乳膏、洗液、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲液掺和。眼用制剂、滴耳剂、眼软膏、粉剂和溶液剂也涵盖在本发明的范围之内。
除了本发明的活性化合物以外，软膏、糊膏、乳膏和凝胶剂还可含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。
除了本发明的化合物以外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规的推进剂，如氯氟烃。
透皮贴剂具有的附加优点是对身体提供化合物的受控递送。可通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来制备这类剂型。吸收增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
除另有定义外，本文使用的所有技术和科学术语均与本领域普通技术人员通常已知的含义一致。本文提及的所有出版物、专利、公布的专利申请及其它参考文献特此以引用的方式整体并入。
缩写
在描述随后的方案和实施例中使用的缩写是：
ACN代表乙腈；
BME代表2-巯基乙醇；
BOP代表苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；
BzCl代表苯甲酰氯；
CDI代表羰基二咪唑；
COD代表环辛二烯；
DABCO代表1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；
DAST代表二乙基氨基三氟化硫；
DABCYL代表6-(N-4'-羧基-4-(二甲基氨基)偶氮苯)-氨基己基-1-O-(2-氰乙基)-(N,N-二异丙基)-亚磷酰胺；
DBU代表1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯；
DCC代表N,N'-二环己基碳二亚胺；
DCM代表二氯甲烷；
DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；
DIBAL-H代表二异丁基氢化铝；
DIPEA代表二异丙基乙胺；
DMAP代表N,N-二甲基氨基吡啶；
DME代表乙二醇二甲醚；
DMEM代表杜尔贝科改良伊格尔培养基；
DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO代表二甲基亚砜；
DSC代表N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯；
DPPA代表二苯基磷酰基叠氮化物；
DUPHOS代表
Figure GDA0002673883290000351
EDANS代表5-(2-氨基-乙基氨基)-萘-1-磺酸；
EDCI或EDC代表1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
EtOAc代表乙酸乙酯；
EtOH代表乙醇；
HATU代表O(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’–四甲基脲六氟磷酸盐；
HCl代表盐酸；
Hoveyda’s Cat.代表二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)；
In代表铟；
KHMDS是双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；
Ms代表甲磺酰基；
NMM代表N-4-甲基吗啉；
NMI代表N-甲基咪唑；
NMO代表N-4-甲基吗啉-N-氧化物；
PyBrOP代表溴-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐；
Ph代表苯基；
RCM代表闭环复分解；
RT代表逆转录；
RT-PCR代表逆转录-聚合酶链反应；
TBME代表叔丁基甲基醚；
TEA代表三乙胺；
Tf2O代表三氟甲磺酸酐；
TFA代表三氟乙酸；
THF代表四氢呋喃；
TLC代表薄层色谱法；
(TMS)2NH代表六甲基二硅氮烷；
TMSOTf代表三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯；
TBS代表叔丁基二甲基甲硅烷基；
TMS代表三甲基甲硅烷基；
TPAP四丙基过钌酸铵；
TPP或PPh3代表三苯基膦；
TrCl代表三苯甲基氯；
DMTrCl代表4,4'-二甲氧基三苯甲基氯；
tBOC或Boc代表叔丁氧基羰基。
合成方法
结合以下的合成方案将会更好地理解本发明的化合物和方法，所述合成方案对可制备本发明的化合物的方法进行说明，其仅旨在说明而非限制本发明的范围。对所公开的实施方案的各种变更和修改对本领域技术人员来说将是显而易见的，并且可以在不背离本发明的实质和所附权利要求的范围的情况下进行这类变更和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物和/或方法有关的变更和修改。
如方案1中所示，由式(1-1)的化合物制备式(1-7)的化合物的新型胆汁酸类似物，其中R1、R2、Rc、m和R7如前所定义，R8是取代或未取代的-C1-C8烷基；取代或未取代的-C2-C8烯基；取代或未取代的-C2-C8炔基；取代或未取代的芳基烷基；或取代或未取代的芳基；且P1和P2是羟基保护基团。因此，用P1和P2基团保护式(1-1)的化合物的两个羟基基团，得到式(1-2)的化合物。P1和P2可以是相同或不同的。P1和P2可以是任何羟基保护基团，如但不限于Ac、Bz、氯乙酰基、TES、TBS、MOM和Bn。关于保护羟基基团的程序、试剂和条件的更详细的讨论描述于文献中，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，John Wiley&Son,Inc.,1999中。然后，在诸如但不限于HATU、EDCI、DCC、HBTU等的偶联试剂和诸如但不限于TEA、DIPEA、DMAP等的碱的存在下，式(1-2)的化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，得到式(1-3)的化合物。式(1-3)的化合物通过与格氏试剂R2MgX或锂试剂R2Li反应而被转化为式(1-4)的酮。反应溶剂可以是但不限于THF、醚和甲苯。优选的溶剂是THF。反应温度为-78℃～40℃。式(1-4)的化合物通过与格氏试剂RcMgX或锂试剂RcLi反应而被转化为式(1-5)的醇。反应溶剂可以是但不限于THF、醚和甲苯。优选的溶剂是THF。反应温度为-78℃～40℃。与磺酰基异氰酸酯或磺酰基氨基甲酸酯反应得到式(1-6)的化合物。然后P1和P2基团的脱保护得到式(1-7)的磺酰脲化合物。关于羟基保护基团的脱保护的程序、试剂和条件的更详细的讨论描述于文献中，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Son,Inc.,1999中。
或者，如果Rc＝R2，则可由式(1-2)的化合物的酯通过与过量的格氏试剂RcMgX或锂试剂RcLi反应得到式(1-5)的中间体。
方案1
Figure GDA0002673883290000381
如方案2中所示，作为选择由式(1-2)的化合物制备式(2-3)的化合物。P1和P2可以是相同或不同的。P1和P2可以是任何羟基保护基团，如但不限于Ac、Bz、氯乙酰基、TES、TBS、MOM和Bn。关于羟基基团的保护的程序、试剂和条件的更详细的讨论描述于文献中，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，JohnWiley&Son,Inc.,1999中。
然后，使用诸如但不限于LiAlH4、BH3等的合适还原剂将式(1-2)的化合物转化为式(2-1)的醇。反应溶剂可以是但不限于THF、醚和甲苯。优选的溶剂是THF。反应温度为-20℃～40℃。与磺酰基异氰酸酯或磺酰基氨基甲酸酯反应得到式(2-2)的化合物。然后P1和P2基团的脱保护得到式(2-3)的磺酰脲化合物。关于羟基保护基团的脱保护的程序、试剂和条件的更详细的讨论描述于文献中，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第3版，John Wiley&Son,Inc.,1999中。
方案2
Figure GDA0002673883290000391
方案3说明由式(1-5)的化合物制备式(3-2)的氨基甲酸酯化合物，其中R2、Ra、Rc、m、R7和R8如前所定义，P1和P2是羟基保护基团。因此，在诸如但不限于DBU、TEA、DIPEA、DMAP等的碱的存在下，式(1-5)的化合物与异氰酸酯或氨基甲酸酯反应，得到式(3-1)的化合物。然后P1和P2基团的脱保护得到式(3-2)的脲化合物。关于羟基保护基团的脱保护的程序、试剂和条件的更详细的讨论描述于文献中，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Son,Inc.,1999中。
方案3
Figure GDA0002673883290000401
方案4说明由式(1-5)的化合物制备式(4-3)和(1-7)的氨基甲酸酯化合物的替代方法，其中R1、R2、Ra、Rb、Rc、m和R7如前所定义，P1和P2是羟基保护基团。因此，式(1-5)的化合物通过在诸如但不限于DBU、TEA、DIPEA和DMAP的碱的存在下与CDI反应而被转化为式(4-1)的化合物。然后式(4-1)的化合物与胺RaNHRb或磺酰胺R1SO2NH2按一锅法方式反应，得到式(4-2)和(1-6)的氨基甲酸酯化合物。羟基保护基团P1和P2的进一步脱保护得到式(4-3)和(1-7)的化合物。关于羟基保护基团和氨基保护基团的保护和脱保护的程序、试剂和条件的更详细的讨论描述于文献中，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第3版，John Wiley&Son,Inc.,1999中。
方案4
Figure GDA0002673883290000411
方案5中说明制备式(4-2)和(1-7)的氨基甲酸酯化合物的替代程序，其中R1、R2、Ra、Rb、Rc、m和R7如前所定义，P1和P2是羟基保护基团。在碱的存在下式(1-3)的化合物与对硝基苯基氯甲酸酯反应，得到式(5-1)的碳酸酯化合物。合适的碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、N-甲基吗啉和DMAP。反应在诸如但不限于CH2Cl2、DMF或THF的非质子溶剂中进行。反应温度可从0℃变化到约50℃。式(5-1)的化合物与胺RaNHRb或磺酰胺R1SO2NH2按一锅法方式反应，得到式(4-2)和(1-6)的氨基甲酸酯化合物。羟基保护基团P1和P2的进一步脱保护得到式(4-3)和(1-7)的化合物。关于羟基保护基团和氨基保护基团的保护和脱保护的程序、试剂和条件的更详细的讨论描述于文献中，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Son,Inc.,1999中。
方案5
Figure GDA0002673883290000421
可以合成方案4和方案5中的R1S(O)2NH2，但不限于以下方法。
方法1
Figure GDA0002673883290000422
步骤1-1.M1-3的合成
在N2下将CuI(230mg，1.2mmol)和1,10-菲咯啉(220mg，1.2mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。然后将4-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(化合物M1-1，480mg，1mmol)、1H-吡唑(210mg，3mmol)和t-BuONa(300mg，3mmol)添加到混合物中。添加后，在N2下将此混合物在120℃下搅拌15小时。将所得混合物倒入水(200mL)里并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速硅胶色谱法(flash silica chromatography)纯化残留物，洗脱梯度为在石油醚中20至50％EtOAc。将纯级分蒸发至干，得到所需化合物M1-3(150mg，32％)，为黄色固体。
步骤1-2.磺酰胺1-1的合成
将N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(化合物M1-3；150mg，0.32mmol)溶解在TFA(3mL)中，并在40℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，添加水(10mL)，用饱和NaHCO3调节到pH 8，并用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到所需化合物(63mg，82％)，为白色固体。
采用上述方法1合成以下磺酰胺。
Figure GDA0002673883290000431
方法2
Figure GDA0002673883290000432
步骤2-1.M2-1的合成
在N2下将4-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(化合物M1-1；192mg，0.4mmol)、氮杂环丁烷(96mg，1.6mmol)、t-BuONa(80mg，0.8mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(40mg，0.04mmol)和X-Phos(76mg，0.16mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在120℃下搅拌15小时。将所得混合物倒入水(50mL)里，并用EtOAc(30mL x 2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化残留物，洗脱梯度为在石油醚中20至50％EtOAc。将纯级分蒸发至干，得到所需化合物(100mg，55％)，为黄色固体。
步骤2-2.磺酰胺2-1的合成
将4-(氮杂环丁烷-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(化合物M2-1；90mg，0.2mmol)溶解在TFA(5mL)中。将所得溶液在40℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，添加水(100mL)，然后用饱和NaHCO3调节pH 8并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化残留物，洗脱梯度为在石油醚中40至60％EtOAc。将纯级分蒸发至干，得到所需化合物(35mg，83％)，为黄色固体。m/z(ES+)[M*2+H]+＝424.95。
采用方法2的一般程序合成以下磺酰胺。
Figure GDA0002673883290000441
方法3
Figure GDA0002673883290000451
步骤3-1.M3-2的合成
在0℃和氮气下经10分钟的时段将2-溴乙醇(14.2g，100mmol)滴加到DCM(50mL)中的氯磺酰异氰酸酯(化合物M3-1；12.5g，100mmol)中。将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应混合物直接用于下一步。
步骤3-2.M3-3的合成
在氮气下用冰浴冷却经40分钟的时段向2-氨基乙酸甲酯(8.9g，100mmol)和Et3N(20.2g，200mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加氯磺酰基氨基甲酸2-溴乙酯(化合物M3-2；26.6g，100mmol)。将混合物在0℃下搅拌5小时，然后在室温下搅拌12小时。添加DCM(500mL)并依次用1N HCl(200mL x 2)和盐水(200mL x 2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化残留物，洗脱梯度为在石油醚中20至40％EtOAc。将纯级分蒸发至干，得到所需化合物(8.9g，37％)，为黄色固体。
步骤3-3.M3-4的合成
将2-(2-氧代噁唑烷-3-磺酰氨基)乙酸甲酯(化合物M3-3；2.38g，10mmol)添加到CH3CN(50mL)中的苯基甲胺(1.28g，12mmol)和Et3N(3.1g，30mmol)中。将所得溶液在回流下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为在石油醚中20至50％EtOAc。将纯级分蒸发至干，得到所需化合物(1.5g，58％)，为黄色固体。
步骤3-4.磺酰胺3-1的合成
在室温下将EtONa(5.1g，75mmol)添加到EtOH(50mL)中的2-(N-苄基氨磺酰基氨基)乙酸甲酯(化合物M3-4；3.9g，15mmol)中。将混合物在50℃下搅拌5小时。然后将混合物浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为在石油醚中30至70％EtOAc。将纯级分蒸发至干，得到所需化合物(1.2g，35％)，为黄色固体。
方法4
Figure GDA0002673883290000461
步骤4-1.M4-2的合成
将氨(20mL)添加到MeCN(5mL)中的6-氯吡啶-3-磺酰氯(化合物M4-1；2.0g，9.48mmol)中。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速制备型HPLC((IntelFlash-1)：柱，C18；流动相MeCN/H2O＝0/100在20分钟内增加至MeCN/H2O＝10/90，检测器，UV 254nm)纯化残留物，得到PH-ETA-C-330-1(1.45g，79.6％)，为白色固体。m/z(ES+)[M+H]+＝192.70；HPLC tR＝0.403分钟。
步骤4-2a.磺酰胺4-1的合成
将6-氯吡啶-3-磺酰胺(化合物M4-2；400mg，2.08mmol)在乙醇(5mL)中的溶液添加到哌啶(4mL)中。将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速制备型HPLC((IntelFlash-1)：柱，C18；流动相MeCN/H2O＝0/100在20分钟内增加至MeCN/H2O＝20/80，检测器，UV 254nm)纯化残留物，得到PH-ETA-C-330-2(280mg，55.8％)，为黄色固体。m/z(ES+)[M+H]+＝241.95；HPLC tR＝0.787分钟。
步骤4-2b.磺酰胺4-2的合成
Figure GDA0002673883290000471
将M4-2(400mg，2.08mmol)在乙醇(5mL)中的溶液添加到吗啉(4mL)中。将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用饱和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速制备型HPLC((IntelFlash-1)：柱，C18；流动相MeCN/H2O＝0/100在20分钟内增加至MeCN/H2O＝20/80，检测器，UV 254nm)纯化残留物，得到PH-ETA-C-331-1(290mg，57.4％)，为黄色固体。m/z(ES-)[M-H]-＝242.00；HPLC tR＝0.496分钟。
采用方法4的一般程序合成以下磺酰胺。
Figure GDA0002673883290000472
方法5
Figure GDA0002673883290000473
将Pd(PPh3)4(115mg，0.05mmol)添加到THF(10mL)和H2O(2mL)中的苯基硼酸(300mg，2.4mmol)、5-溴噻吩-2-磺酰胺(500mg，2mmol)和K2CO3(1.2g，10mmol)当中。将混合物在90℃下搅拌1小时。将混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残留物，洗脱梯度为在石油醚中50至100％EtOAc。将纯级分蒸发至干，得到标题化合物(310mg，62.8％)，为黄色固体。m/z(ES-)[M-H]-＝237.95，tR＝0.892分钟。
采用方法5的一般程序合成以下磺酰胺。
Figure GDA0002673883290000481
方法6
Figure GDA0002673883290000482
将Pd(PPh3)4(98mg，0.08mmol)添加到1,4-二噁烷(5mL)中的2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(375mg，1.02mmol)、4-溴苯磺酰胺(200mg，0.85mmol)和Cu2O(12mg，0.08mmol)中。将混合物在100℃和N2下搅拌过夜。将反应混合物用石油稀释，添加饱和KF溶液，滤出沉淀的甲锡烷基氟，并将滤液用EtOAc(20mL)萃取，用水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化残留物，洗脱梯度为在石油醚中50至100％EtOAc。将纯级分蒸发至干，得到所需的磺酰胺6-1(120mg，60％)，为白色固体。m/z(ES+)[M*2+H]+＝470.85，tR＝0.602分钟。
方法7
Figure GDA0002673883290000491
在室温下将联苯-4-磺酰氯(200mg，0.79mmol)在NH3/MeOH(3mL，7M)中的溶液搅拌过夜。在减压下除去甲醇并添加EtOAc(10mL)。然后依次用水(10mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，然后过滤并蒸发，得到联苯-4-磺酰胺7-1(170mg，93％)，为白色固体。m/z(ES-)[M-H]-＝232.10，HPLC tR＝0.650分钟。
采用方法7的一般程序合成以下磺酰胺。
Figure GDA0002673883290000492
Figure GDA0002673883290000501
方法8
Figure GDA0002673883290000502
将4-羟基苯磺酰胺(500mg，2.89mmol)溶解在DMA(5mL)中。将得到的溶液加热到50℃，然后缓慢添加50％KOH(0.5mL)。将混合物在60℃下保持约30分钟。在减压下蒸发掉形成的水。缓慢添加4-甲基苯磺酸2,2,2-三氟乙酯，保持反应混合物的温度在120℃与140℃之间。然后将反应混合物在130℃下搅拌3小时。将残留物溶于水中并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速制备型HPLC纯化残留物：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝0/100在30分钟内增加至MeCN/H2O＝55/45；检测器，UV 254nm，得到所需的磺酰胺8-1，4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯磺酰胺(300mg，40％)，为黄色固体。m/z(ES-)[M-H]-＝253.95；HPLC tR＝1.172分钟。
方法9
Figure GDA0002673883290000503
步骤9-1.M9-2的合成
在N2下将4-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(化合物M9-1；500mg，2.64mmol)、DPPA(868mg，3.16mmol)、Et3N(800mg，7.92mmol)和BnOH(5.7g，53mmol)在1,4-二噁烷/DMSO(15mL/10mL)中的混合物在100℃下搅拌5小时。将所得混合物倒入水(200mL)里并通过EtOAc(100mL x2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化残留物，洗脱梯度为在石油醚中30至50％EtOAc。将纯级分蒸发至干，得到所需化合物(600mg，72％)，为白色固体。
步骤9-2.M9-3的合成
在N2下向4-(1H-四唑-1-基)苯基氨基甲酸苄酯(化合物M9-2；295mg，1mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10％)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2气球和室温下搅拌2小时。然后过滤出Pd/C并浓缩滤液，得到所需化合物(152mg，93％)，为白色固体。
步骤9-3.M9-4的合成
在-10℃下向4-(1H-四唑-1-基)苯胺(化合物M9-3；113mg，0.7mmol)和浓HCl(2.8mL)在CH3CN/CH3COOH(8mL/1mL)中的溶液中添加水(1mL)中的NaNO2(58mg，0.875mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后以保持反应温度低于5℃的速率滴加在AcOH(5mL，1.4mmol)中的饱和SO2。滴加二水合氯化铜(I)(148mg，0.875mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。将混合物倒入冰-水(100mL)里并通过EtOAc(20mL x 2)萃取。将有机层浓缩，得到为黄色固体的粗化合物，将其直接用于下一步。
步骤9-4.磺酰胺9-1的合成
向4-(1H-四唑-1-基)苯-1-磺酰氯(化合物M9-4；122mg，0.5mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中添加氢氧化铵(2mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加水(20mL)并通过EtOAc(20mL x2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到所需的4-(1H-四唑-1-基)苯磺酰胺，磺酰胺9-1(80mg，71％)，为黄色固体。
方法10
Figure GDA0002673883290000521
在氮气下向4-氟苯磺酰胺(175mg，1mmol)和1H-1,2,4-三唑/1H-1,2,3-三唑(140mg，2mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加t-BuONa(200mg，2mmol)。将混合物在100℃下搅拌48小时。然后添加水(100mL)并通过EtOAc(20mL x 2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化残留物，洗脱梯度为在石油醚中20至40％EtOAc。将纯级分蒸发至干，得到磺酰胺10-1，4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯磺酰胺(95mg，Y＝42％)，为黄色固体。HPLC tR＝0.482分钟。或磺酰胺10-2，4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯磺酰胺，Y＝49％，HPLC tR＝0.492分钟。
方法11
Figure GDA0002673883290000522
步骤11-1.M11-1的合成
在N2下将4-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(化合物M1-1；200mg，0.42mmol)、1H-咪唑(86mg，1.26mmol)、CuI(96mg，0.51mmol)、t-BuONa(121mg，1.26mmol)和1,10-菲咯啉(91mg，0.50mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为在DCM中0至10％MeOH。将纯级分蒸发至干，得到所需的磺酰胺11-1(120mg，Y＝61.5％)，为黄色固体。m/z(ES+)[M+H]+＝464.10；HPLC tR＝0.780分钟。
步骤11-2.磺酰胺11-1的合成
将4-(1H-咪唑-1-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(化合物M11-1；120mg，0.26mmol)溶解在TFA(2mL)中。将所得溶液在40℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，添加水(100mL)，然后用饱和NaHCO3调节pH 8并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到所需的磺酰胺11-1(50mg，Y＝86％)，为黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。m/z(ES+)[M+H]+＝223.90；HPLC tR＝0.187分钟。
方法12
Figure GDA0002673883290000531
步骤12-1.M12-1的合成
在100℃和N2下将2-苯基噁唑(200mg，1.4mmol)在氯磺酸(5mL)中的溶液搅拌15小时。将所得混合物倒入冰-水(50mL)里并通过EtOAc(20mL x2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的粗化合物M12-1(180mg，52％)。
步骤12-2.磺酰胺12-1的合成
在0℃下向4-(噁唑-2-基)苯-1-磺酰氯(化合物M12-1；121mg，0.5mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中添加氢氧化铵(2mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加水(20mL)并通过EtOAc(20mL x2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到所需的磺酰胺12-1，3-(噁唑-2-基)苯磺酰胺(98mg，87％)，为黄色固体。
方法13
Figure GDA0002673883290000541
在100℃下将6-氯吡啶-3-磺酰胺(200mg，1.04mmol)添加到1H-1,2,4-三唑(72mg，1.04mmol)和K2CO3(287mg，2.08mmol)在DMSO(2mL)中的混合物中。然后在100℃下搅拌16小时。冷却到室温后将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，然后用饱和NaCl(10mL*2)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化残留物，洗脱梯度为在DCM中0至10％MeOH。将纯级分蒸发至干，得到所需的磺酰胺13-1，6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-磺酰胺(70mg，Y＝61.5％)，为黄色固体。m/z(ES+)[M+H]+＝225.85；HPLC tR＝0.417分钟。
采用方法13的一般程序合成以下磺酰胺。
Figure GDA0002673883290000542
方法14
Figure GDA0002673883290000551
向用氮气保持的10mL微波管里放入2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(化合物M14-1；358mg，1mmol)、6-氯吡啶-3-磺酰胺(化合物M4-1；174mg，0.9mmol)、Cu2O(143mg，1mmol)、Pd(PPh3)4(115.5mg，0.1mmol)和二噁烷(5mL)。将所得混合物在微波加热100℃下搅拌4小时。冷却到室温后，将溶液浓缩，并将残留物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，然后用水(10mL*2)、饱和NaCl(10mL*2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残留物，洗脱梯度为在DCM中0至10％MeOH，得到所需的磺酰胺14-1，6-(噁唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺，为黄色固体(60mg，26.7％)。m/z(ES+)[M+H]+＝225.80。
方法15
Figure GDA0002673883290000552
步骤15-1.M15-1的合成
在N2下将2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(310mg，0.867mmol)、4-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(282mg，0.788mmol)、Cu2O(75mg，0.525mmol)和Pd(PPh3)4(61mg，0.053mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物加热到100℃达1h。将混合物冷却到室温并在真空下浓缩。将残留物通过PE/EA＝3/1的硅胶柱纯化，得到200mg(Y＝82％)的N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-(噁唑-2-基)苯磺酰胺，为白色固体。m/z(ES+)[M+H]+＝465.20。
步骤15-2.磺酰胺15-1的合成
将N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-(噁唑-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.43mmol)在TFA(5mL)中的混合物在40℃下搅拌3小时并然后浓缩。将残留物溶解在EtOAc(10mL)中，依次用饱和NaHCO3(10mL*1)和盐水(10mL*1)洗涤，将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到90mg(y＝93％)的磺酰胺15-1，4-(噁唑-2-基)苯磺酰胺，为黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。m/z(ES+)[M+H]+＝224.90。
方法16
Figure GDA0002673883290000561
将t-BuOK(176mg，1.57mmol)添加到M4-1(200mg，1.04mmol)和在DMSO(5mL)中的吡唑(142mg，2.08mmol)中。在微波装置中将混合物在120℃下加热120分钟。将混合物用水(20mL)稀释，并用1N HCl调节到pH 7。将混合物用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速制备型HPLC纯化残留物：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝0/100在30分钟内增加至MeCN/H2O＝25/75；检测器，UV 254nm，得到PH-ETA-C-332-1(150mg，42.7％)，为黄色固体，磺酰胺16-1。m/z(ES+)[M+H]+＝224.80；HPLC tR＝0.395分钟。
实施例
结合以下实施例将会更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例仅旨在作为说明而非限制本发明的范围。对所公开的实施方案的各种变更和修改对本领域技术人员来说将是显而易见的，并且可以在不背离本发明的实质和所附权利要求的范围的情况下进行这类变更和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法有关的变更和修改。
实施例1：
Figure GDA0002673883290000571
步骤1-1
Figure GDA0002673883290000572
在0℃和N2下将MEMCl添加到(1-1)(4.35g，10.0mmol)和DIPEA(10.3mL，30mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中。使所得反应混合物升温至室温并搅拌过夜，然后用水(50mL)和1N HCl(50mL)淬灭。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到6.5g粗产物(1-2)，将其直接用于下一步。LC-MS观测值2M+NH4＝1062.83(计算值1062.81)。
步骤1-2
Figure GDA0002673883290000573
首先在0℃和N2下将上面提到的粗产物(1-2)(4.18g，8.0mmol)溶解在THF(30mL)中，添加无水MeOH(1.28ml，32mmol)，接着缓慢添加LiBH4(697mg，32mmol)。将混合物在0℃下搅拌6h，TLC和LC-MS分析显示起始材料的部分转化，然后添加更多的LiBH4(348mg，16mmol)。使混合物升温至室温并搅拌过夜，用1M的NaOH水溶液(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。通过使用己烷/丙酮(100/0至60/40，10分钟)的硅胶色谱法纯化残留物，得到醇产物(1-3)(3.2g，基于86％的转化率为94％产率)，为白色泡沫状物。LC-MS观测值2M+NH4＝1006.83(计算值1006.83)。
步骤1-3
Figure GDA0002673883290000581
在室温下向醇(1-3)(99mg，0.2mmol)和DIPEA(35μL，0.2mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中滴加对甲苯磺酰异氰酸酯(31μL，0.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后用盐水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(40mL)萃取。将有机层用盐水洗涤并浓缩。通过使用己烷/丙酮(100/0至60/40，10分钟)的硅胶色谱法纯化残留物，得到磺酰基氨基甲酸酯(1-4)，为无色油状物(69mg，50％)。LC-MS观测值M-1＝690.33(计算值690.41)。
步骤1-4
Figure GDA0002673883290000582
首先在室温下将氨基甲酸酯(1-4)(69mg，0.1mmol)溶解在THF(2mL)中。然后添加37％HCl(0.1mL，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，用饱和NaHCO3淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并浓缩。通过使用己烷/丙酮(100/0至60/40，10分钟)的硅胶色谱法纯化残留物，得到所需的氨基甲酸酯实施例1(30mg，50％)，从MeCN/H2O(1/1，2mL)中冻干过夜后为白色固体。LC-MS观测值M-1＝602.29(计算值602.33)。
实施例2：
Figure GDA0002673883290000591
步骤2-1
Figure GDA0002673883290000592
将醇(1-3)(99mg，0.2mmol)和CDI(65mg，0.4mmol)在MeCN/THF(1/1，1mL)中的溶液在室温下搅拌1.5h，然后添加环己烷磺酰胺(98mg，0.6mmol)和DBU(89μL，0.6mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1h，然后用盐水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。通过使用己烷/丙酮(100/0至60/40，10分钟)的硅胶色谱法纯化残留物，得到磺酰基氨基甲酸酯(2-1)(100mg，73％)，为无色油状物。LC-MS观测值M-1＝682.36(计算值682.44)。
步骤2-2
Figure GDA0002673883290000593
首先在室温下将氨基甲酸酯(2-1)(100mg，0.15mmol)溶解在THF(3mL)中。然后添加37％HCl(0.1mL，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，用饱和NaHCO3淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并浓缩。通过使用己烷/丙酮(100/0至60/40，10分钟)的硅胶色谱法纯化残留物，得到所需的氨基甲酸酯实施例2(45mg，45％)，从MeCN/H2O(1/1，2mL)中冻干过夜后为白色固体。LC-MS观测值M-1＝594.31(计算值594.39)。
实施例3：
Figure GDA0002673883290000601
步骤3-1
Figure GDA0002673883290000602
将醇(1-3)(99mg，0.2mmol)和CDI(65mg，0.4mmol)在MeCN/THF(1/1，1mL)中的溶液在室温下搅拌1.5h，然后添加4-叔丁基苯胺(90mg，0.6mmol)和DBU(89μL，0.6mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌18h，然后用盐水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。通过使用己烷/丙酮(100/0至60/20，10分钟)的硅胶色谱法纯化残留物，得到氨基甲酸酯(3-1)(87mg，65％)，为无色油状物。LC-MS观测值M+NH4＝687.64(计算值687.53)。
步骤3-2
Figure GDA0002673883290000611
首先在室温下将氨基甲酸酯(3-1)(87mg，0.13mmol)溶解在THF(3mL)中。然后添加37％HCl(0.1mL，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，用饱和NaHCO3淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并浓缩。通过使用己烷/丙酮(100/0至60/30，10分钟)的硅胶色谱法纯化残留物，得到所需的氨基甲酸酯实施例3(65mg，87％)，从MeCN/H2O(1/1，2mL)中冻干过夜后为白色固体。LC-MS观测值M+NH4＝599.48(计算值599.47)。
实施例4：
Figure GDA0002673883290000612
步骤4-1：
Figure GDA0002673883290000621
在0℃下将HCl(10mL，37％)添加到MeOH(100mL)中的化合物4-1(15.0g)当中。将溶液在室温下搅拌1h。将溶液蒸发至干，然后将残留物用EtOAc(200mL)稀释，依次用饱和NaHCO3(30mLx 2)和饱和NaCl(30mL x 1)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到化合物4-2(15.6g，95.7％)，为白色固体，将其直接用于下一步。
步骤4-2：
Figure GDA0002673883290000622
在0℃下将TBSCl(10.9g，72mmol)添加到DMF(50mL)中的化合物4-2(15.6g，36mmol)、TEA(10.9g，108mmol)和DMAP(0.22g，1.8mmol)中。将混合物在室温下搅拌3h。将200mL水添加到混合物中，并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl(100mLx 3)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶(在石油醚中20至40％EtOAc)纯化残留物，得到化合物4-3(15.8g，82％)，为黄色固体。
步骤4-3：
Figure GDA0002673883290000623
在-78℃下经1h将NaHMDS(2.0M于THF中，30mL，60.54mmol)滴加到THF(100mL)中的化合物4-3(15.8g，28.83mmol)中。将混合物经1.5h在-78℃下搅拌，然后将THF(40mL)中的PhSeBr(8.16g，34.6mmol)滴加到反应混合物中。将混合物经2.5h在-78℃下搅拌，并在室温下搅拌30分钟。在0℃下添加饱和NH4Cl(30mL)，用EtOAc(100mL x 2)萃取，将合并的有机相用饱和NaCl(30mLx1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。将在EtOAc中的溶液在0℃下用30％H2O2(10mL)处理，然后将溶液经40分钟在室温下搅拌。将溶液依次用饱和NaHCO3(30mL)和饱和NaCl(30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶(在石油醚中10至20％EtOAc)纯化残留物，得到化合物4-4(10.6g，67.9％)，为黄色油状物。
步骤4-4：
Figure GDA0002673883290000631
在-78℃下经1h将DIBALH(在PhMe中1.0M，85mL，85mmol)滴加到DCM(100mL)中的化合物4-4(10.6g，19.4mmol)中。经30分钟将溶液升温至0℃，然后添加MeOH(100mL)以淬灭反应物。将罗谢尔盐(水溶液，100mL)添加到混浊混合物中，并将反应物剧烈搅拌12h。将混合物用EtOAc(100mL x 3)萃取，依次用水和盐水(100mL x 3)洗涤，干燥，过滤。通过硅胶(在石油醚中20至40％EtOAc)纯化残留物，得到化合物4-5(7.5g，74.6％)，为白色固体。
步骤4-5：
Figure GDA0002673883290000632
在0℃下将NaIO4(13.5g，59.37mmol)添加到CCl4(30mL)、MeCN(30mL)和H2O(50mL)中的化合物4-5(7.5g，14.48mmol)和RuCl3(0.155g，0.72mmol)中。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用水淬灭，用EtOAc(100mL)萃取，用水和盐水(100mL x 3)洗涤，干燥，过滤，得到化合物4-6(6.6g，粗品)，为黑色固体并直接用于下一步。
步骤4-6：
Figure GDA0002673883290000641
在0℃下将LiAlH4(1.48g，39mmol)添加到THF(60mL)中的化合物4-6(6.6g，13mmol)中。将所得混合物在室温下搅拌3h。将混合物在0℃下用水淬灭，用EA(100mL x 3)萃取，将合并的有机相用盐水(100mL*3)洗涤，干燥，过滤。通过硅胶(在石油醚中50至100％EtOAc)纯化残留物，得到化合物4-7(3.5g，2个步骤为49.3％)，为白色固体。
步骤4-7：
Figure GDA0002673883290000642
将CDI(0.95g，5.9mmol)添加到DCM(30mL)中的醇4-7(2.40g，4.9mmol)和DIEA(0.95g，7.3mmol)中，将混合物在室温下搅拌2小时。将残留物蒸发并用EtOAc(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3(20mL x 2)和水(20mL x 1)洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱(在石油醚中0至50％EtOAc)纯化残留物，得到化合物4-8(2.40g，84.0％)，为白色固体。
步骤4-8：
Figure GDA0002673883290000651
在室温下将化合物4-8(100mg，0.17mmol)添加到DMF(2mL)中的p-tBuPhSO2NH2(0.26mmol)和K2CO3(70.5mg，0.51mmol)中，然后将混合物在50～80℃下搅拌4小时。冷却到室温后添加水(10mL)，通过EtOAc(10mL x 2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物溶解在MeOH(2mL)中，然后添加1滴的37％HCl。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后用EtOAc(50mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3(10mL x 2)和盐水(10mL x 1)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速制备型HPLC((IntelFlash-1)：柱，C18；流动相，MeCN/H2O，检测器，UV 254)纯化残留物，得到实施例4，ESIMS m/z＝616.40[M+H]+。
下面表4中的实施例5–44和实施例44a-44p是按类似于实施例4中描述的程序制备的。
表4
Figure GDA0002673883290000652
Figure GDA0002673883290000661
Figure GDA0002673883290000671
Figure GDA0002673883290000681
Figure GDA0002673883290000691
Figure GDA0002673883290000701
Figure GDA0002673883290000711
实施例45：
Figure GDA0002673883290000712
步骤45-1：
Figure GDA0002673883290000713
在0℃和N2下将LiAH4(2.6g，0.067mol)添加到THF(150mL)中的化合物45-1(7g，0.014mol)中，将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后在0℃下添加300mL水，用EtOAc(100mL x 3)萃取，将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过硅胶(在石油醚中20至40％EtOAc)纯化残留物，得到目标化合物45-2(5.4g，79.3％)，为白色固体。
步骤45-2：
Figure GDA0002673883290000721
将CDI(2.03g，12.2mmol)添加到DCM(30mL)中的化合物45-2(5.3g，10.5mmol)和DIEA(2.03g，15.7mmol)中，将混合物在室温下搅拌2小时。将残留物蒸发并用EtOAc(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3(20mL x 2)和水(20mL x 1)洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱(在石油醚中0至50％EtOAc)纯化残留物，得到化合物45-3(4.6g，73.2％)，为白色固体。
步骤45-3：
Figure GDA0002673883290000722
在室温下将化合物45-3(100mg，0.17mmol)添加到DMF(2mL)中的p-tBuPhSO2NH2(0.25mmol)和K2CO3(70.5mg，0.51mmol)中，然后将混合物在50～80℃下搅拌4小时。冷却到室温后添加水(10mL)，通过EtOAc(10mL x 2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物溶解在MeOH(2mL)中，然后添加1滴的37％HCl。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后用EtOAc(50mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3(10mL x 2)和盐水(10mL x 1)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速制备型HPLC((IntelFlash-1)：柱，C18；流动相，MeCN/H2O，检测器，UV 254nm)纯化残留物，得到目标实施例45，ESIMS m/z＝596.60[M+1-2H2O]+。
下面表5中的实施例46-104和实施例104a-104k是按类似于实施例45中描述的程序制备的。
表5
Figure GDA0002673883290000731
Figure GDA0002673883290000741
Figure GDA0002673883290000751
Figure GDA0002673883290000761
Figure GDA0002673883290000771
Figure GDA0002673883290000781
Figure GDA0002673883290000791
Figure GDA0002673883290000801
实施例105
Figure GDA0002673883290000802
步骤105-1：
Figure GDA0002673883290000803
在0℃下将TfOMe(164mg，1.00mmol)添加到Et2O(2mL)中的中间体45-3(400mg，0.67mmol)中，然后将混合物在室温下搅拌1小时。过滤混合物，得到化合物105-2，为白色固体(430mg，84.4％)。
步骤105-2：
Figure GDA0002673883290000811
在0℃下将NaH(30mg，0.5mmol，60％)添加到THF中的噻唑-2-磺酰胺(0.32mmol)中，并在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下将化合物105-3(190mg，0.25mmol)添加到上述混合物中，并在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，用EtOAc(20mL x 2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物溶解在MeOH(2mL)中，然后添加1滴的37％HCl。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后用EtOAc(50mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3(10mL x 2)和盐水(10mL x 1)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速制备型HPLC((IntelFlash-1)：柱，C18；流动相，MeCN/H2O，检测器，UV 254nm)纯化残留物，得到目标实施例105，ESIMSm/z＝581.10[M-1]-。
下面表6中的实施例106-109是按类似于实施例105中描述的程序制备的。
表6
Figure GDA0002673883290000812
Figure GDA0002673883290000821
实施例110：
Figure GDA0002673883290000822
在N2下向109(30mg)在MeOH(2mL)中的溶液中添加Pd-C(3mg，10％)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2球和室温下搅拌1小时。然后过滤，将滤液蒸发至干，得到110(23mg，91.9％)，为白色固体，ESIMS m/z＝553.10[M-1]-。
实施例111：
Figure GDA0002673883290000823
Figure GDA0002673883290000831
步骤111-1：
Figure GDA0002673883290000832
向化合物4-1(6.5g，15.5mmol)在MeOH(130mL)中的溶液中添加硫酸(98％，0.13mL)。将溶液在23℃下搅拌24h，并通过真空浓缩。在硅胶(105g)上用己烷中的0–30％丙酮纯化残留物得到化合物111-2(6.6g，98％产率)。
步骤111-2：
Figure GDA0002673883290000833
向化合物111-2(6.39g，14.7mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加咪唑(2.20g，32.3mmol)和TBSCl(2.33g，15.5mmol)。将混合物在23℃下搅拌20h，用pH 7缓冲液淬灭，并用MTBE萃取。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥并通过真空浓缩。在硅胶(105g)上用0–50％EtOAc/己烷纯化残留物得到化合物111-3(7.59g，94％产率)。
步骤111-3：
Figure GDA0002673883290000841
向111-3(7.59g，13.85mmol)在THF中的溶液中滴加LiBH4(在THF中2.0M，41.6mmol，20.8mL)和无水MeOH(1.7mL，41.6mmol)。将混合物在23℃下搅拌15h，用水(100mL)缓慢淬灭，并用EtOAc萃取。将水层用1M HCl酸化至pH 5并用EtOAc(2x)萃取。将有机层合并，用1M HCl溶液、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，并通过真空浓缩。在硅胶(105g)上用0–30％EtOAc/己烷纯化残留物以90％产率得到化合物111-4(6.5g)。
步骤111-4：
Figure GDA0002673883290000842
将CDI(0.37g，2.3mmol)添加到DCM(20mL)中的醇111-4(1.00g，1.9mmol)和DIEA(0.37g，2.9mmol)中，将混合物在室温下搅拌2小时。得到中间体111-5的溶液并直接使用。
步骤111-5：
Figure GDA0002673883290000843
将p-tBuPhSO2NH2(0.3mmol)、DBU(92.6mg，0.61mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加到一份上述的中间体111-5中，将混合物在室温下搅拌过夜。冷却到室温后添加水(10mL)，通过EtOAc(10mL x 2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物溶解在MeOH(2mL)中，然后添加1滴的37％HCl。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后用EtOAc(50mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3(10mL x 2)和盐水(10mL x 1)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速制备型HPLC((IntelFlash-1)：柱，C18；流动相，MeCN/H2O，检测器，UV 254nm)纯化残留物，得到目标实施例111ESIMS m/z＝644.40[M-1]-。
下面表7中的实施例112-120是按类似于实施例111中描述的程序制备的。
表7
Figure GDA0002673883290000851
Figure GDA0002673883290000861
实施例209
Figure GDA0002673883290000862
向(R)-吡咯烷-2-基甲醇(51mg，0.501mmol)和DBU(127mg，0.833mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加化合物45-3(100mg，0.167mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用H2O(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
将残留物溶解在MeOH(2mL)中。向溶液中添加5μL的37％HCl，并将混合物在室温下搅拌10分钟，用EtOAc(20mL)稀释，并依次用饱和碳酸氢钠(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速制备型HPLC((IntelFlash-1)：柱，C18；流动层，MeCN/H2O，检测器，UV 254nm)纯化残留物，得到16.6mg实施例209，为白色固体。[M-1]-，518.20。
下面表8中的实施例121-208和实施例210-218是按类似于实施例209中描述的程序由化合物4-8、111-5或45-3开始制备的。
表8
Figure GDA0002673883290000871
Figure GDA0002673883290000881
Figure GDA0002673883290000891
Figure GDA0002673883290000901
Figure GDA0002673883290000911
Figure GDA0002673883290000921
Figure GDA0002673883290000931
Figure GDA0002673883290000941
Figure GDA0002673883290000951
Figure GDA0002673883290000961
Figure GDA0002673883290000971
Figure GDA0002673883290000981
Figure GDA0002673883290000991
测定
人FXR(NR1H4)测定
测定配体介导的Gal4启动子驱动的反式激活以量化配体结合介导的FXR的激活。购自Indigo Bioscience的FXR Reporter Assay试剂盒(目录号：IB00601)用以测定由Enanta开发的可诱导FXR激活的化合物的效力和功效。此报告测定系统的主要应用是量化人FXR的功能活性。测定利用非人哺乳动物细胞，即经工程化以表达人NR1H4蛋白(称为FXR)的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞。报告细胞还并入了编码甲虫荧光素酶的cDNA，该甲虫荧光素酶催化底物并产生光子发射。使用读板光度计Envision来量化反应的发光强度。报告细胞包括与FXR响应启动子功能连接的荧光素酶报告基因。因此，量化经处理的报告细胞中的荧光素酶表达的变化提供了FXR活性的变化的敏感代理指标。通过XLFit测定EC50和功效(针对设定为100％的CDCA进行标准化)。测定是根据制造商的说明书进行。简言之，在白色96孔板中进行测定，使用100uL的终体积，其中含有细胞与不同剂量的化合物。从-80℃储存中取出报告细胞。通过将10ml体积的37℃细胞复苏培养基转移到冷冻细胞的管里来进行冷冻细胞的快速解冻。重新盖上报告细胞的管并立即将其放入37℃水浴中达5-10分钟。从水浴中取出报告细胞悬浮液的管。用70％酒精拭子将管的外表面消毒，并且然后将其转移到细胞培养罩里。将90μl的细胞悬浮液分配到96孔测定板的每个孔里。将板转移到37℃孵育器里，使细胞粘附到孔的底部。在稀释板(DP)中稀释化合物，并向在测定板(AP)上的细胞施用。将样本的DMSO含量保持在0.2％。在测量荧光素酶活性之前将细胞再孵育22小时。在打算量化FXR活性之前三十分，从冰箱中取出检测底物和检测缓冲液，并将它们置于低光区域，使得它们可平衡至室温。取下板盖，并通过将所有培养基内容物弹入适当的废物容器里而将其弃去。在干净的吸收纸巾上面轻敲倒置板以移除残留的液滴。细胞将保持紧紧地粘附于孔底部。对测定板的每个孔添加100μl荧光素酶检测试剂。添加LDR后使测定板在室温下静置至少5分钟。将仪器(Envision)设置为在读取第一测定孔之前进行单次5秒的“板震动”。读取时间可以是每孔0.5秒(500mSec)。通过XLFit测定EC50和功效(针对设定为100％的CDCA进行标准化)。
体外人TGR5(GPBAR1)活性测定
采用体外测定评估本发明的化合物对TGR5受体的效力和功效，所述体外测定使用来自DiscoverX的表达试剂盒(CAMP HUNTERTM eXpress GPBAR1 CHO-K1 GPCR Assay；目录号：95-0049E2CP2S)GPBAR1(G蛋白偶联的胆汁酸受体1)编码G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的成员。配体结合后的GPBAR1激活启动导致细胞响应的一系列第二信使级联。用胆汁酸处理表达GPBAR1的CHO细胞诱导细胞内cAMP的产生和受体的内化。通过采用基于酶片段互补(EFC)的竞争性免疫测定测量活细胞中的环腺苷一磷酸(环AMP或cAMP)水平来确定化合物对GPBAR1激活的效力和功效。
简言之，将细胞接种到白色96孔微孔板当中后，在测试前将其置于加湿孵育器中的37℃、5％CO2中达18-24小时。在第二天，根据制造商的说明书进行适当的cAMP HuntereXpress方案(Protocol)。将激动剂化合物以所需的储备浓度溶解在DMSO中，并制备激动剂化合物在细胞测定缓冲液中的3倍系列稀释液。每个稀释液的浓度应以最终筛选浓度(即15μL化合物+45μL细胞测定缓冲液/cAMP抗体试剂)的4X制备。对于每个稀释液，溶剂的最终浓度应保持恒定。转移15μL稀释的化合物至测定板，并将板在37℃下孵育30分钟。激动剂孵育后，将60μL的工作cAMP检测试剂/cAMP溶液混合物(cAMP裂解缓冲液，底物试剂1，cAMP溶液D)添加到适当的孔中。在室温(23℃)下孵育1小时，避光。将60μl的cAMP溶液A添加到适当的孔中。在室温(23℃)下孵育3小时，避光。在Envision标准发光读板仪上读取样本。计算对数变换后的平均EC50。
为评估实施例化合物以及对于参考化合物的FXR激动效力，在人FXR(NR1H4)测定中测定效力范围，如下表9中所列。针对设定为100％的CDCA将功效标准化。(A＝EC50<0.1μM；B＝0.1μM<EC50<1.0μM；C＝1.0μM<EC50<10μM；D＝EC50>10μM)。
表9
Figure GDA0002673883290001021
Figure GDA0002673883290001031
Figure GDA0002673883290001041
Figure GDA0002673883290001051
Figure GDA0002673883290001061
Figure GDA0002673883290001071
虽然已参考本发明的优选实施方案对其进行了特别说明和描述，但本领域技术人员将要理解的是，在不背离由所附权利要求涵盖的本发明的范围的情况下可在形式和细节方面进行各种变动。

Claims (18)

1.一种由式(IV)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002673883280000011
其中：
Ra选自：
1)氢；
2)-C1-C6烷氧基；和
3)-C1-C8烷基；
Rb选自：
1)氢；
2)-C1-C8烷基；
3)取代或未取代的芳基烷基；
4)取代或未取代的芳基；和
5)–SO2R1
或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环状环；
R1选自：
1)取代或未取代的-C1-C8烷基；
2)取代或未取代的-C3-C8环烷基；
3)取代或未取代的芳基；
4)取代或未取代的芳基烷基；
5)取代或未取代的杂环烷基；
6)取代或未取代的杂芳基；
7)取代或未取代的杂芳基烷基；和
8)–NR10R11；
m选自0、1和2；
且
R10和R11各自独立地选自氢、取代或未取代的-C1-C8烷基、取代或未取代的-C3-C8环烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环状环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra是甲基并且Rb是–SO2R1。
3.根据权利要求1所述的化合物，其选自式IV的化合物，其中，对于每种化合物Ra、Rb和m记述于表1中，或其药学上可接受的盐：
表1
Figure FDA0002673883280000021
Figure FDA0002673883280000031
4.根据权利要求1所述的化合物，其通过式V表示，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002673883280000032
其中m和R1如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求4所述的化合物，其选自式V的化合物，或其药学上可接受的盐，其中对于每种化合物R1和m记述于表2中：
表2
Figure FDA0002673883280000041
Figure FDA0002673883280000051
6.一种化合物，其选自下面列出的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002673883280000052
Figure FDA0002673883280000061
Figure FDA0002673883280000071
Figure FDA0002673883280000081
Figure FDA0002673883280000091
Figure FDA0002673883280000101
Figure FDA0002673883280000111
Figure FDA0002673883280000121
Figure FDA0002673883280000131
Figure FDA0002673883280000141
Figure FDA0002673883280000151
Figure FDA0002673883280000161
Figure FDA0002673883280000171
Figure FDA0002673883280000181
Figure FDA0002673883280000191
Figure FDA0002673883280000201
Figure FDA0002673883280000211
Figure FDA0002673883280000221
Figure FDA0002673883280000231
Figure FDA0002673883280000241
Figure FDA0002673883280000251
Figure FDA0002673883280000261
Figure FDA0002673883280000271
Figure FDA0002673883280000281
Figure FDA0002673883280000291
Figure FDA0002673883280000301
7.根据权利要求6所述的化合物，其具有下列结构：
Figure FDA0002673883280000311
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求6所述的化合物，其具有下列结构：
Figure FDA0002673883280000312
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求6所述的化合物，其具有下列结构：
Figure FDA0002673883280000313
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求6所述的化合物，其具有下列结构：
Figure FDA0002673883280000314
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求6所述的化合物，其具有下列结构：
Figure FDA0002673883280000321
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求6所述的化合物，其具有下列结构：
Figure FDA0002673883280000322
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求6所述的化合物，其具有下列结构：
Figure FDA0002673883280000323
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求6所述的化合物，其具有下列结构：
Figure FDA0002673883280000324
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备用于治疗FXR介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述FXR介导的疾病或病症选自原发性胆汁性肝硬化、脑腱性黄瘤病、原发性硬化性胆管炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、II型糖尿病和肝细胞癌。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述FXR介导的疾病或病症是原发性胆汁性肝硬化或非酒精性脂肪肝病。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述FXR介导的疾病或病症是非酒精性脂肪性肝炎。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-14中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
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