CN101490077A

CN101490077A - 用作免疫调节剂的胆汁酸酰胺的磺酰基氨基羰基衍生物

Info

Publication number: CN101490077A
Application number: CNA2007800270649A
Authority: CN
Inventors: E·P·施赖纳; K·赫根奥尔
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2006-07-17
Filing date: 2007-07-16
Publication date: 2009-07-22
Also published as: US20090258847A1; WO2008009407A2; JP2009543823A; EP2044100A2; BRPI0714828A2; RU2009105179A; KR20090021313A; MX2009000645A; AU2007276405A1; WO2008009407A3; CA2657716A1

Abstract

4－(3－羟基－10，13－二甲基－十六氢－环戊二烯并[a]菲－17－基)－戊酸酰胺，其中酰胺基团的氮被磺酰基氨基羰基－(C_1－4)－烷基基团所取代；以及此类化合物作为药物的用途。

Description

用作免疫调节剂的胆汁酸酰胺的磺酰基氨基羰基衍生物

本发明涉及有机化合物，例如调节GPBAR1活性的化合物。

G蛋白偶联受体GPBAR1，例如在WO03051923(核酸序列SEQ IDNO：1，蛋白质序列SEQ ID：NO 2)中公开的，是多肽的G蛋白偶联受体家族的成员。这类免疫调节多肽的生物学特性包括：单核细胞/巨噬细胞的迁移/活化，调控树突细胞分化，调控炎症的淋巴细胞活化、增殖和分化调节，调控细胞因子的产生和/或释放，调控促炎介质的产生和/或释放，调控免疫反应、GLP(胰高血糖素样肽)-1的分泌、胰岛素分泌、食欲、胰腺再生、胰腺β细胞分化、胰腺β细胞生长、胰岛素抵抗，调控能量消耗，调控肝脏的血流动力学。

因此，GPBAR1在例如与治疗和预防例如包括由所述生物学特性充当病因或发挥作用的疾病有关的方法中引起了关注。这类病症包括但不限于(慢性)炎性疾病；自身免疫病；其中显著的病理成分是免疫抑制的疾病或症状，包括病毒病、移植排斥危象和其他移植后的疾病；癌症；神经性障碍，例如神经病学CNS障碍；心血管病；代谢性疾病如肥胖症；肝病。

因此提供了这类化合物，其令人惊奇地发挥了对GPBAR1的激动剂活性，例如由此激活GPBAR1功能。

一方面，本发明提供了4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸酰胺类，其中酰胺基团的氮被磺酰基氨基羰基-(C_1-4)烷基基团取代，例如被磺酰基氨基羰基-甲基或磺酰基氨基羰基-乙基取代，

例如，包括(R)-4-((3R或3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸，其中酰胺基团的氮被磺酰基氨基羰基(C_1-4)烷基基团取代，例如被磺酰基氨基羰基甲基-或磺酰基氨基羰基乙基取代；例如

3α-羟基-5β-胆烷酸磺酰基氨基羰基乙基酰胺，

3α-羟基-5β-胆烷酸磺酰基氨基羰基丙基酰胺，

3β-羟基-5β-胆烷酸磺酰基氨基羰基乙基酰胺，和

3β-羟基-5β-胆烷酸磺酰基氨基羰基丙基酰胺；

例如，其中的烷基基团是被取代的，

在另一方面，本发明提供了下式的化合物

例如，包括下式的化合物

例如下式的化合物

或者下式的化合物

例如下式的化合物

其中：

R是

烷基，例如支链的(C_5-8)烷基，

烷基，例如(C_1-4)烷基，其被下述基团取代：(C_3-18)环烷基、(C_6-18)芳基或杂环基，该杂环基任选地包含稠合环，具有3-18个环原子并且具有1-8个选自N、O或S的杂原子，

卤代烷基，例如卤代(C_1-4)烷基，例如CF₃，

环烷基，例如(C_3-18)环烷基，

芳基，例如(C_6-18)芳基，或

杂环基，例如任选地包含稠合环的具有3-18个环原子并且具有1-8个选自N、O或S的杂原子的杂环基，且

n是1-4，

例如，其中环烷基、芳基或杂环基是未取代的或取代的，例如被单或多取代，例如被下述基团取代：卤素；烷基，例如(C_1-8)烷基；卤代烷基，例如卤代(C_1-4)烷基；氧代；羟基；烷氧基，例如(C_1-8)烷氧基；芳氧基，例如(C_6-12)芳氧基；杂环基氧基；氰基；羧基；酰基，例如(C_1-13)酰基，例如包括(C_1-8)烷基羰基、(C_6-12)芳基羰基、杂环基羰基；氨基，例如包括二(C_1-4)烷基氨基；硝基；SO₃H或磺酰基氨基；例如，其中杂环基任选地包含稠合环，具有3-18个环原子并且具有1-8个选自N、O或S的杂原子。

在式I的化合物中，

优选：

R是

-被(C_6-18)芳基或杂环基取代的(C_1-4)烷基，所述杂环基包括脂肪族和芳香族杂环基，例如芳香族杂环基，优选(C_6-18)芳基，例如苯基甲基，

-卤代(C_1-4)烷基，例如CF₃，

-杂环基，例如噻吩基、吡唑基，例如包括二氢吡唑基，或

-(C_6-18)芳基，例如苯基、萘基，

其中杂环基任选地包含稠合环，具有3-18个环原子，例如3-6个、例如5或6个环原子，并且具有1-8个、例如1或2个选自N、O或S，例如N或S的杂原子，其中芳基或杂环基是未取代的或被单或多取代，例如未取代的芳基或杂环基或被下述基团取代的芳基或杂环基：

-(C_1-4)烷氧基，例如甲氧基，

-羧基，

-(C_1-4)烷基羰基，例如甲氧基羰基，

-氨基，例如二(C_1-4)烷基氨基，

-卤代(C_1-4)烷基，例如CF₃，

-卤素，

-氧代，例如在杂环基的情况下；

更优选：

R是

-苯基甲基，

-CF₃，

-未取代的或取代的苯基或萘基，例如未取代的苯基或萘基，或被一个或多个、例如一个或两个下述基团取代的苯基或萘基：

甲氧基、甲基羰基氧基、二甲基氨基、CF₃、卤素，例如氯、氟，或芳香族杂环基，例如包含5或6个环原子、例如5个环原子并且包含1-4个、例如1个或2个选自N、O或S，例如N或S的杂原子的芳香族杂环基，例如噻吩基或吡唑基，例如包括卤代噻吩基或二氢吡唑酮基，

-未取代的或取代的杂环基，例如芳香族杂环基，例如噻吩基、吡唑基，例如包括未取代的杂环基或被一个或多个、例如一个或两个下述基团取代的杂环基：甲氧基、甲基羰基氧基、二甲基氨基、CF₃、卤素，例如氯、氟，或氧代，例如卤代噻吩基、二氢吡唑酮基。

在式I的化合物中，

优选n是1或2。

在式I的化合物中，每个单独定义的取代基可以是优选的取代基，例如所定义的取代基是各自独立的。

在另一方面，本发明提供了式I的化合物，其选自以下化合物：

4-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，例如(R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，也称为3α-羟基-5β-胆烷酸[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺；

2-{2-[4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯，

例如，2-{2-[(R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯，也称为3α-羟基-5β-胆烷酸[2-(2-甲氧基羰基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺；

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(5-工甲基氨基-萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，例如(R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，也称为3α-羟基-5β-胆烷酸[2-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺；

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，例如(R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，也称为3α-羟基-5β-胆烷酸[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺；

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，例如(R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，也称为3α-羟基-5β-胆烷酸[2-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺；

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，例如(R)-4-((3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，也称为3β-羟基-5β-胆烷酸[2-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺；

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，例如(R)-4-((3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，也称为3β-羟基-5β-胆烷酸[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺；

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[3-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氧代-丙基]-酰胺，例如(R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[3-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氧代-丙基]-酰胺，也称为3α-羟基-5β-胆烷酸[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氧代-丙基]-酰胺；

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，例如(R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，也称为3α-羟基-5β-胆烷酸[2-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺；

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，例如(R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，也称为3α-羟基-5β-胆烷酸[2-(苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺；

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸(2-氧代-2-三氟甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，例如(R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸(2-氧代-2-三氟甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，也称为3α-羟基-5β-胆烷酸(2-氧代-2-三氟甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺；

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸(2-氧代-2-苯基甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，例如(R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸(2-氧代-2-苯基甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，也称为3α-羟基-5β-胆烷酸(2-氧代-2-苯基甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺；

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，例如(R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，也称为3α-羟基-5β-胆烷酸[2-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺；

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，例如(R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，也称为3α-羟基-5β-胆烷酸[2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺；和

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[3-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡唑-1-基)-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，例如(R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[3-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡唑-1-基)-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，也称为3α-羟基-5β-胆烷酸{2-[3-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡唑-1-基)-苯磺酰基氨基]-2-氧代-乙基}-酰胺。

任何本文所定义的基团(取代基)可以包含1-18个碳原子。

本文所定义的芳基包括(C_6-18)芳基，例如苯基、萘基。

卤素包括氟、氯、溴、碘。

烷基包括(C_1-8)烷基，例如(C_1-4)烷基。

烷氧基包括(C_1-8)烷氧基，例如(C_1-4)烷氧基。

任何本文所定义的基团可以是未取代的或取代的，例如被单或多取代。

取代基包括有机化学中常规的基团，例如上文所定义的。

杂环基包括脂肪族或芳香族杂环基，例如芳香族杂环基，其中杂环基任选地包含稠合环，具有3-18个环原子并且具有1-8个杂原子，例如具有5-6个环原子、例如具有1或2个选自N、O或S的杂原子的杂环基。

本发明提供的化合物在下文中称为“本发明化合物”。本发明化合物包括任何形式的化合物，例如游离形式、盐形式、溶剂化物形式以及盐和溶剂化物形式。

在另一方面，本发明提供了盐形式的本发明化合物。

这类盐优选地包括可药用盐，但是也包括不可药用的盐，例如用于制备/分离/纯化目的的盐。

游离形式的本发明化合物可以被转化为盐形式的相应化合物；并且反之亦然。游离形式或盐形式和溶剂化物形式的本发明化合物可以被转化为非溶剂化物形式的游离形式或盐形式的相应化合物；并且反之亦然。

本发明化合物可以以异构体和异构体混合物的形式存在；例如光学异构体、非对映异构体、顺/反构象异构体。本发明化合物可以例如包含不对称碳原子，并因此以对映异构体或非对映异构体及其混合物的形式存在，例如外消旋物。本发明化合物可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选在化合物的特定位置上为(R)-或(S)-构型。例如，在其中酰胺基团的氮被磺酰基氨基羰基-(C_1-4)烷基基团取代的化合物4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸酰胺中，该化合物优选以(R)-4-((3R或3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸的形式存在。

异构体混合物可以在适宜情况下，例如按照，例如类似于常规的方法进行分离，得到纯异构体。本发明包括任何异构体形式和任何异构体混合物形式的本发明化合物。

当互变异构体可以存在时，本发明也包括本发明化合物的互变异构体。

在另一方面，本发明提供了制备本发明化合物的方法，该方法包括

-将3-羟基-胆烷酸，例如3α-羟基-5β-胆烷酸与磺酰基氨基羰基(C_1-4)烷基-胺反应，

例如制备式I化合物的方法；其包括

-将下式的化合物

例如包括下式的化合物

例如下式的化合物

或者下式的化合物

例如下式的化合物

与下式的化合物反应

其中R和n如上文所定义，并且从反应混合物中分离所得的式I化合物。

3-羟基-胆烷酸是已知的，并且可以在适宜情况下，例如按照，例如类似于常规的方法进行制备。

其中R和n如上文所定义的式III的化合物可以在适宜情况下，例如按照，例如类似于常规的方法进行制备，例如通过将下式的化合物脱保护：

其中n和R如上文所定义，

例如通过在有机溶剂如乙醚中、用酸例如盐酸处理并从反应混合物中分离所得的式III化合物。

其中R和n如上文所定义的式IV的化合物可以在适宜情况下，例如按照，例如类似于常规的方法进行制备，例如通过将下式的化合物

其中n如上文所定义，

与下式的化合物反应

其中R如上文所定义，并从反应混合物中分离式IV的化合物。

在式II、II_A、II_AA、II_B、II_BA、III、IV、V或VI的中间体(原料)中，官能团如果存在的话，可以任选地为被保护的形式，或者如果存在成盐基团的话，可以任选地为盐形式。保护基团(任选地存在)可以在适当的阶段被除去，例如按照，例如类似于常规的方法除去。

由此获得的式I化合物可以被转化为另一种式I的化合物，例如或者所得游离形式的式I化合物可以被转化为式I化合物的盐，并且反之亦然。

以上的式II化合物和式III化合物的反应是羧酸与胺的酰胺化反应，可以在适宜的情况下，例如按照，例如类似于常规的酰胺化方法来进行。

式II、II_A、II_AA、II_B、II_BA、III、IV、V或VI的中间体(原料)是已知的或者可以按照例如类似于常规的方法或本文所述的方法进行制备。

任何本文所述的化合物，例如本发明化合物和式II、II_A、II_AA、II_B、II_BA、III、IV、V或VI的中间体(原料)，可以在适宜的情况下，例如按照，例如类似于常规的方法或例如本文所述的方法进行制备。

本发明化合物，例如包括式I的化合物，具有药理学活性并因此可用作药物，例如式I的化合物对GPBAR1发挥激动剂活性，因此可用于治疗由GPBAR1活性介导的病症。

本发明化合物的药学活性可以在例如cAMP试验中显示，例如GPBAR1是G_αs-偶联的GPCR，并且配体在表达GPBAR1的细胞中诱导cAMP的形成。

cAMP试验

缩写：

cAMP 环腺苷3’，5’-单磷酸酯

EC₅₀ 产生50％最大效应的激动剂浓度

GPCR G蛋白偶联受体

G_αs 刺激腺苷酸环化酶的G蛋白

GFP 绿色荧光蛋白

HBSS Hanks平衡盐溶液

HTRF 均相时间分辨荧光分析

FRET 荧光共振能量转移

IBMX 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤

RT 室温

将人淋巴母细胞样细胞系Jurkat用基于鼠白血病的复制缺陷的逆转录载体构建体转导，以介导ORP9651 cDNA的稳定表达。简而言之，将人GPBAR1基因的cDNA克隆到逆转录表达载体pMXpie中，该载体包含IRES(内部核糖体进入位点)-GFP表达盒以及嘌呤霉素抗性基因。将Phoenix^TM-Ampho包装的细胞按照生产商所述用LipofectAMINE(Invitrogen公司)转染。在转染24小时后，收获含有逆转录病毒的上清液并过滤(0.2μm)。对于Jurkat细胞系的逆转录病毒侵染而言，将2 x 10⁶个细胞与含有病毒并且补加了10μg/ml Polybrene(西格玛公司(Sigma))的上清液一起孵育。在培养48小时后，将表达高水平的GFP的Jurkat细胞通过荧光激活细胞分选法进行收集，随后培养在AIM-V无血清培养基(GIBCO BRL)中，该培养基包含1μg/ml的嘌呤霉素、1IE/ml青霉素和1μg/ml链霉素。通过RT-PCR验证GPBAR1基因的表达。

采用来自CIS Bio International(Bagnols sur Ceze，法国)的HTRF试剂盒进行试验，来测定在将化合物加入表达GPBAR1的Jurkat细胞后cAMP的改变。该方法是基于由细胞产生的天然cAMP和加入的带有XL665标记的cAMP之间的竞争性免疫测定试验，并且按照生产商的说明书在384孔黑色FIA板(Greiner)中进行，每孔的终体积为20μl。简而言之，试验板中含有5μl细胞悬浮液(已调节到每ml含有1mM IBMX(西格玛公司)的HBSS(GIBCO BRL)中有1 x 10⁶个细胞)以及5μl化合物稀释液，将其在室温下于潮湿的箱中孵育30分钟，以刺激cAMP的产生。细胞中的总cAMP浓度通过加入5μl cAMP-XL655和5μl的抗-cAMP-Cryptate抗体溶液进行分析，所加入的这两种溶液都在由生产商提供的结合/裂解缓冲液中预先稀释到1:20。在潮湿的箱中再孵育1小时后，用PHERAstar(BMTLabtech)板子读数器进行FRET测定(激发波长337nm，发射波长620和665nm)。根据在两种波长L1(665nM)和L2(620nM)下滤过的发光强度，将数据计算为L1/L2的比例，并且按照AF＝[(样品的比例-阴性对照的比例)/阴性对照的比例] x 100进行标准化。

化合物对GPBAR1的选择性在cAMP试验中使用Jurkat对照细胞系进行测定，该细胞系是通过完全按照上述相同方案转导pMXpie空载体而产生的。所有的化合物在该细胞系中直到20μM浓度时都无活性。

本发明化合物在上述的cAMP试验中显示的EC₅₀值为低的纳摩尔级直到低的毫摩尔级。

因此，本发明化合物可用于治疗由GPBAR1介导的病症(疾病)。

病症，例如包括由GPBAR1活性介导的疾病和可用GPBAR1激动剂如本发明化合物成功治疗的疾病，包括这类病症，其中GPBAR1活性充当病因或发挥作用，例如由树突细胞(DC)、单核细胞或淋巴细胞启动的免疫反应。

所述的病症(疾病)包括但不限于：

-与炎症有关的病症，例如包括(慢性)炎性病症，与支气管炎症有关的病症，例如包括支气管炎；与宫颈有关的炎症，例如包括宫颈炎；与结膜有关的炎症，例如结膜炎；与食管有关的炎症，例如食管炎；与心肌有关的炎症，例如心肌炎；与直肠有关的炎症，例如直肠炎；与巩膜有关的炎症，例如巩膜炎；与牙龈、包括骨在内有关的炎症；肺炎症(肺泡炎)，与气道有关的炎症，例如哮喘，如支气管哮喘；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；炎性皮肤病，例如接触过敏、特应性皮炎；纤维化疾病(例如肺纤维化)；脑炎；炎症性骨质溶解；

-与免疫系统疾病有关的病症，例如自身免疫病，例如包括格雷夫斯病、桥本病(慢性甲状腺炎)、多发性硬化症、风湿性关节炎、关节炎、痛风、骨关节炎、硬皮病、狼疮综合征、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、银屑病；炎性肠病，包括克罗恩病、结肠炎，例如溃疡性结肠炎；败血症，败血症性休克；自身免疫性溶血性贫血(AHA)；自身抗体触发的荨麻疹；天疱疮；肾炎；肾小球肾炎；古德帕斯丘综合征；强直性脊柱炎；赖特综合征；多肌炎；皮肌炎；细胞因子介导的毒性；白介素-2的毒性；斑秃；葡萄膜炎；扁平苔藓；大疱性类天疱疮；重症肌无力；I型糖尿病；免疫介导的不育症，例如卵巢功能早衰；多腺性衰竭；甲状腺功能减退；寻常型天疱疮；落叶型天疱疮；副肿瘤性天疱疮；自身免疫性肝炎，包括与乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)有关的肝炎；艾迪生病；自身免疫性皮肤病，例如银屑病、疱疹样皮炎、大庖性表皮松解症、线性IgA大疱性皮肤病、获得性大疱性表皮松解症、儿童慢性大疱性疾病；恶性贫血；溶血性贫血；白癜风；I型、II型和III型自身免疫性多腺性综合征；自身免疫性甲状旁腺机能减退；自身免疫性垂体炎；自身免疫性卵巢炎；自身免疫性睾丸炎；妊娠性类天疱疮；瘢痕性类天疱疮；特发性混合性冷球蛋白血症；免疫性血小板减少性紫癜；古德帕斯丘综合征；自身免疫性中性粒细胞减少症；伊-兰二氏重症肌无力综合征；僵人综合征；脑脊髓炎；急性播散性脑脊髓炎；格-巴二氏综合征；小脑退化；视网膜病变；原发性胆汁性肝硬化；硬化性胆管炎；自身免疫性肝炎；谷蛋白敏感性肠病；反应性关节炎；多肌炎/皮肌炎；混合性结缔组织病；白塞氏综合征；结节性多动脉炎变应性肉芽肿血管炎(Churg-Strauss病)；多血管炎重叠综合征(过敏性)脉管炎；韦格纳肉芽肿病；颞动脉炎川畸病；结节病；寒冷病；乳糜泻；

-与细胞因子介导的毒性有关的病症，例如包括白介素-2的毒性；

-与骨有关的病症，例如包括骨质疏松症、骨关节炎；

-与脑和神经有关的病症；

-神经变性疾病，例如包括中枢神经系统病症和外周神经系统病症，例如，CNS病症包括中枢神经感染、脑损伤、脑血管病及其后遗症，帕金森病、皮质基底节变性、运动神经元病、痴呆，包括ALS、多发性硬化症，外伤性的病症，包括外伤和外伤的炎性后遗症、外伤性脑损伤，中风、脑卒中后、外伤性脑损伤后，

小血管脑血管病，进食障碍；其他痴呆，例如包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、与路易体有关的痴呆、额颞痴呆以及与17号染色体有关的帕金森症，额颞痴呆，包括皮克病、进行性核性麻痹、皮质基底节变性、亨廷顿病、丘脑退化、克雅病、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂症、科尔萨科夫精神病，

认知相关的病症，例如轻度认知损害、年龄相关性记忆缺陷、年龄相关性认知退化、血管性认知损害、注意力缺陷症、注意力缺陷障碍伴多动、儿童记忆紊乱伴学习失能；与下丘脑-垂体-肾上腺轴有关的病症；

-神经元病症，例如包括神经元移行紊乱、张力过低(肌紧张降低)、肌无力、癫痫发作、发育延迟(身体或心智发展困难)、精神发育迟滞、生长不足、喂食困难、淋巴水肿、小头畸形、影响头部和脑的症状、运动功能障碍；

-与眼有关的病症，例如包括实验性变应性色素层炎、玻璃体视网膜病变、角膜病、虹膜炎、虹膜睫状体炎、脑流青盲眼、葡萄膜炎、糖尿病视网膜病、视网膜色素变性、结膜炎、角膜炎；

-与胃肠道有关的病症，例如包括大肠炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、胃炎、食管炎；

-与心脏和血管疾病有关的病症，例如包括心血管病，例如包括心力衰竭、心肌梗塞、心脏肥大，心力衰竭，例如包括所有类型的心脏泵衰竭，例如高输出和低输出的、急性和慢性的、右侧或左侧的、心脏收缩或心脏舒张的，而不论其潜在的病因是何种；心肌梗塞(MI)、MI的预防(原发性和继发性的预防)、MI的急性治疗、并发症的预防；心脏病、增生性血管病、脉管炎、结节性多动脉炎、局部缺血的炎性后遗症、缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、外周血管病、肺动脉高压；

局部缺血性病症，例如包括心肌缺血，例如稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心绞痛、支气管炎；无症状的心律不齐，例如所有形式的房性或室性快速性心律失常，房性心动过速、心房扑动、心房颤动、房室折返性心动过速、预激综合征、室性心动过速、心室扑动、心室颤动、心动过缓性心律失常；心律失常、慢性阻塞性肺病；

高血压，例如心脏收缩的或心脏舒张的高血压，例如原发性和继发性高血压，例如包括高血压性血管病，例如原发性和各种继发性动脉高血压、肾性高血压、内分泌性高血压、神经性高血压及其它类型高血压；

外周血管病，其中动脉和/或静脉血流减少，导致血液供应与组织需氧量之间不平衡，例如包括动脉粥样硬化、慢性周围动脉闭塞疾病(PAOD)、急性动脉血栓形成和栓塞、炎性血管病、雷诺现象和静脉病；动脉粥样硬化，其是一种血管壁重塑的疾病，例如包括平滑肌细胞和单核细胞/巨噬细胞炎症细胞在血管壁内膜上的细胞堆积；

高血压；

-与肝和肾有关的病症，例如包括肾病、肾脏病症，例如急性肾衰竭、急性肾病；肝病，例如肝硬化、肝炎、肝衰竭、胆汁淤积、急性/慢性肝炎、硬化性胆管炎、原发性胆管硬化、急/慢性间质性/肾小球肾炎、肉芽肿病；

-与胃或胰腺疾病有关的病症，例如包括胃病，例如胃溃疡、胃十二指肠溃疡；胰腺病，胰脏衰弱；

-与呼吸道和肺有关的病症，例如包括肺病，慢性肺病、急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、支气管哮喘、支气管扩张症、弥漫性间质性肺病、尘肺病、纤维化肺泡炎、肺纤维化；

-与皮肤和结缔组织病有关的病症，例如包括湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、粉刺、皮肌炎、舍格伦综合征、丘斯综合征、晒伤、皮肤癌、伤口愈合、荨麻疹、中毒性表皮坏死松解症；

-与过敏症有关的病症，

例如包括迟发型过敏反应、变应性结膜炎、药物过敏、鼻炎、变应性鼻炎、脉管炎、接触性皮炎；

-与血管发生有关的病症，例如包括血液供应补给功能不足，特征为改变的血管发生的病症、与肿瘤相关的血管发生；

-与癌症和细胞过度增殖有关的病症，例如包括恶化前的病症、过度增殖病症、所有类型的癌症，原发性或转移性癌症，颈部和转移性癌症、源于细胞增殖失控的癌症、实体瘤、对正常的诱导死亡信号无应答(永生化)、细胞运动性和侵袭性增强、通过诱导新的血管形成(血管发生)而增强的血液供应补给能力、遗传不稳定性、基因表达失控，实体瘤，如WO02066019中所述的实体瘤，包括非小细胞肺癌、宫颈癌；肿瘤生长，淋巴瘤、B细胞或T细胞淋巴瘤、良性瘤、良性增殖失调病症、肾癌、食管癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、鼻咽癌、骨癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病、肿瘤新血管形成、血管瘤、脊髓发育不良疾病、对正常的诱导死亡信号无应答(永生化)、细胞运动性和侵袭性增强、遗传不稳定性、基因表达失控、(神经)内分泌癌(类癌)、血液癌、淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤；软组织癌、癌症的预防，例如癌转移的预防；

-与传染性疾病有关的病症，例如与慢性传染性疾病有关的病症，

例如包括细菌病、中耳炎、莱姆病、甲状腺炎、病毒病、寄生虫病、真菌病、疟疾，例如疟疾性贫血症，败血症、严重败血症、败血症性休克，例如内毒素诱导的败血症性休克、外毒素诱导的败血症性休克、感染性(真正的败血症性)休克、由革兰氏阴性菌造成的败血症性休克，盆腔炎性疾病、AIDS、肠炎、肺炎；脑膜炎、脑炎；

-与重症肌无力有关的病症，

-与肾炎有关的病症，

例如包括肾小球肾炎、间质性肾炎、韦格纳肉芽肿病、纤维化；

-与糖尿病有关的病症，

例如包括糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病)、糖尿病视网膜病、胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病、妊娠糖尿病、胰岛素分泌不足、肥胖症；

-与子宫内膜异位症、睾丸机能障碍有关的病症；

-与传染性疾病有关的病症，例如包括细菌病、中耳炎、莱姆病、甲状腺炎、病毒病、寄生虫病、真菌病、疟疾，例如疟疾性贫血症，败血症、严重败血症、败血症性休克，例如内毒素诱导的败血症性休克、外毒素诱导的败血症性休克、感染性(真正的败血症性)休克、由革兰氏阴性菌造成的败血症性休克，盆腔炎性疾病、AIDS、肠炎、肺炎；脑膜炎、脑炎；

-与重症肌无力有关的病症，

-与肾炎有关的病症，例如包括肾小球肾炎、间质性肾炎、韦格纳肉芽肿病、纤维化；

-与疼痛有关的病症，

例如与CNS病症有关的疼痛，例如多发性硬化症、脊髓损伤、坐骨神经痛、腰手术后症候群、外伤性脑损伤、癫痫、帕金森病、脑卒中后以及脑和脊髓的血管病变(例如梗塞、出血、血管畸形)；

非中枢神经性疼痛，例如包括与乳房切除后有关的疼痛、幻觉痛、反射性交感神经营养障碍(RSD)、三叉神经痛放射性疼痛(trigeminalneuralgiaradioculopathy)、手术后疼痛、HIV/AIDS相关疼痛、癌痛、代谢性神经病(例如，糖尿病神经病变、继发于结缔组织病的血管炎性神经病)，与例如肺癌或白血病或淋巴瘤或前列腺癌、结肠癌、胃癌有关的副肿瘤性多发性神经病，三叉神经痛、脑神经痛和疱疹后神经痛；

与外周神经损伤有关的疼痛、中枢性疼痛(即，由于脑缺血所致)和各种慢性疼痛，即腰痛、背痛(下腰痛)、炎症性疼痛和/或风湿性疼痛；

头痛(例如有先兆的偏头痛、无先兆的偏头痛和其他偏头痛)、偶发性和慢性紧张性头痛、紧张性头痛、丛集性头痛和慢性阵发性偏头痛；

内脏痛，例如胰腺炎、肠膀胱炎、痛经、肠易激综合征、克罗恩病、胆绞痛、输尿管绞痛、心肌梗塞和骨盆腔疼痛综合征，如外阴痛、睾丸痛、尿道综合征15和前列腺痛症；

急性疼痛，例如手术后疼痛和外伤后疼痛；

-与风湿病有关的病症，

例如包括关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、结晶性关节病、痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病、狼疮综合征、系统性红斑狼疮、硬化症、硬皮病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、动脉硬化、脊椎关节病、系统性硬化症、反应性关节炎、赖特综合征、强直性脊柱炎、多肌炎；

-与结节病有关的病症；

-与移植有关的病症，

例如包括移植排斥危象和移植后的其他病症，例如器官或组织(异种)移植排斥，例如用于治疗受者的例如心、肺、心肺联合、肝、肾、胰腺、皮肤、角膜移植物的排斥，移植物抗宿主病，例如骨髓移植后的抗宿主病，缺血再灌注损伤。

所述的病症，例如包括由GPBAR1活性介导的疾病(其可用GPBAR1激动剂，例如本发明化合物成功地治疗)，优选地包括炎症、免疫病，例如自身免疫病和过敏症，例如风湿性关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、移植排斥危象、银屑病、癌症和AIDS；更优选地包括风湿性关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病，例如银屑病。

在另一方面，本发明提供了

-用作药物的本发明化合物，

-本发明化合物作为药物的用途，

例如用于治疗由GPBAR1活性介导的病症。

本发明的一种或多种、例如一种化合物或者本发明的两种或多种化合物的组合可以用于药物用途，优选使用一种本发明的化合物。

本发明化合物可以以药物组合物的形式用作药物。

在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物与至少一种可药用的赋形剂，例如适宜的载体和/或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖类或甜味剂、香味剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。

在另一方面，本发明提供了

-由本发明提供的药物组合物，其用于治疗由GPBAR1活性介导的病症；

-由本发明提供的药物组合物在治疗由GPBAR1活性介导的病症中的用途。

在另一方面，本发明提供了治疗由GPBAR1活性介导的病症的方法，所述病症例如包括上文所说明的病症，该治疗包括向需要此类治疗的个体施用有效量的本发明化合物；例如以药物组合物的形式。

在另一方面，本发明提供了

-用于制备药物的本发明化合物，

-本发明化合物在制备药物中的用途，

例如用于制备治疗由GPBAR1活性介导的病症的药物组合物。

治疗包括治疗和预防。

对于此类治疗而言，适宜的剂量当然会随着例如所用的本发明化合物的化学性质和药代动力学数据、宿主个体、给药方式和所治疗病症的性质和严重性而变化。但是，一般来说，对于大型哺乳动物例如人而言，获得满意结果的推荐日剂量包括：

-约0.0001g到约1.5g，例如0.001g到1.5g；

-约0.001mg/kg体重到约20mg/kg体重，例如0.01mg/kg体重到20mg/kg体重，

例如，以最多每日四次的分份剂量进行施用。

本发明化合物可以通过类似的给药方式，例如按照类似于其他调节剂如GPBAR1活性的低分子量抑制剂所常规使用或推荐的剂量施用于大型哺乳动物，例如人类。

本发明化合物可以通过任何常规途径施用，例如胃肠内给药，例如包括经鼻、含服、经直肠、口服给药；胃肠外给药，例如包括静脉内、动脉内、肌内、心内、皮下、骨内输注、经皮(通过完整的皮肤扩散)、经粘膜(通过粘膜扩散)、吸入给药；局部给药，例如包括经皮肤、鼻内、气管内给药；腹膜内给药(输注或注射到腹腔内)；硬膜外给药(输注或注射到硬膜外腔)；鞘内给药(输注或注射到脑脊液中)；玻璃体内给药(通过眼施用)；或通过医疗装置给药，例如用于局部递送的装置，例如支架；

例如以包衣或未包衣的片剂、胶囊剂、(可注射的)溶液剂、固体溶液、混悬液、分散液、固体分散体的形式；例如以安瓿剂、小瓶的形式，以霜剂、凝胶剂、糊剂、吸入粉末、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂的形式，或者以栓剂的形式施用。

对于局部应用，例如包括施用于眼，采用每日数次、例如每日2-5次局部施用0.5-10％、例如1-3％浓度的活性成分，可以获得满意的结果。

本发明化合物可以以可药用盐的形式或游离形式给药；任选地以溶剂化物形式给药。盐形式和/或溶剂化物形式的本发明化合物显示出与游离形式的本发明化合物相同量级的活性。

本发明化合物可以单独地或者与一种或多种、至少一种其他的第二药物组合用于本文所述的任何方法或用途。

在另一方面，本发明提供了

-本发明化合物与至少一种第二药物的组合；

-药物组合产品，其包含本发明化合物与至少一种第二药物；

-药物组合物，其包含本发明化合物与至少一种第二药物以及一种或多种可药用的赋形剂；

-与至少一种第二药物组合的本发明化合物，例如以药物组合产品或组合物的形式用于本文所定义的任何方法，例如

-组合、药物组合产品或药物组合物，其包括用作药物的本发明化合物与至少一种第二药物；

-本发明化合物与至少一种第二药物作为药物的用途，例如以药物组合产品或组合物的形式；

-本发明化合物在制备用于与第二药物组合的药物中的用途；

-一种在需要其的个体中治疗由GPBAR1活性介导的病症的方法，该方法包括同时或先后地联合施用有效量的本发明化合物和至少一种第二药物，例如以药物组合产品或组合物的形式；

-与至少一种第二药物组合的本发明化合物，例如以药物组合产品或组合物的形式，用来制备用于由GPBAR1活性介导的病症的药物。

组合包括：固定组合，其中本发明化合物和至少一种第二药物在同一制剂中；药盒，其中本发明化合物和至少一种第二药物在由同一包装提供的不同制剂中，例如带有联合给药说明书的包装；以及自由组合，其中本发明化合物和至少一种第二药物分别进行包装，但是给出了用于同时或先后给药的说明书。

在另一方面，本发明提供了

-药物包装，其包含第一药物即本发明化合物和至少一种第二药物，此外还有用于联合给药的说明书；

-药物包装，其包含本发明化合物，此外还有用于和至少一种第二药物联合给药的说明书；

-药物包装，其包含至少一种第二药物，此外还有用于和本发明化合物联合给药的说明书。

采用本发明的组合进行治疗可以提供比单一治疗更好的改进。

在另一方面，本发明提供了

-药物组合产品，其包含一定量的本发明化合物和一定量的第二药物，其中所述的量适合产生协同的疗效；

-改进本发明化合物的治疗应用的方法，该方法包括例如同时或先后地联合施用治疗有效量的本发明化合物和第二药物；

-改进第二药物的治疗应用的方法，该方法包括例如同时或先后地联合施用治疗有效量的本发明化合物和第二药物。

本发明的组合以及作为组合伙伴的第二药物可以通过任何常规途径施用，例如如上文对本发明化合物所述的那样。第二药物可以酌情按照适宜的剂量进行施用，例如以类似于单一治疗所用剂量的剂量范围进行施用，或者，例如在有协同效应的情况下，甚至可低于常规的剂量范围。

本发明的药物组合物可以按照例如类似于常规的方法进行制备，例如通过混合、制粒、包衣、溶解或冻干的方法制备。单位剂量形式可以包含例如约0.1mg到约1500mg，例如1mg到约1000mg。

包含本发明的组合的药物组合物以及包含如本文所述的第二药物的药物组合物可以在适宜情况下，例如按照，例如类似于常规方法或如本文所述的用于本发明药物组合物的方法来提供。

术语“第二药物”是指化学治疗药，特别是式I化合物以外的任何化疗药物。

例如，本文所用的第二药物包括抗炎药和/或免疫调节药和/或抗癌药，例如和/或抗病毒药和/或麻醉药，和/或抗过敏药，优选抗炎药和/或免疫调节药，例如免疫调节药。

可用于与本发明化合物组合，例如可用于按照本发明进行组合的抗炎药和/或免疫调节药包括例如：

-mTOR活性的调节剂，例如抑制剂，包括下式的雷帕霉素，

以及雷帕霉素衍生物，例如包括：

40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-羟基烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-(2-羟基)-乙基-雷帕霉素(依维莫司)，40-O-烷氧基烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-乙氧基乙基-雷帕霉素(Biolomus A9)，

32-脱氧-雷帕霉素衍生物和32-羟基-雷帕霉素衍生物，例如32-脱氧雷帕霉素，

16-O-取代的雷帕霉素衍生物，例如16-戊-2-炔基氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，

在40位的氧基团被酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羟基-2-(羟基-甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CCI779)，

在40位被杂环基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)，

所谓的雷帕霉素类(rapalogs)，例如在WO9802441、WO0114387和WO0364383所述的，例如AP23573以及以TAFA-93、AP23464、AP23675和AP23841的名称公开的化合物；

-钙神经素调节剂，例如抑制剂，例如环孢菌素A、FK506、ISA-247(Voclosporin)；

-具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981；

-皮质类固醇类；例如包括普拉睾酮(去氢表雄酮)、环磷酰胺、环磷酰胺IV(Revimmune

)、硫唑嘌呤、来氟米特、FK778、咪唑立宾；

-麦考酚酸或盐；例如麦考酚酸钠、麦考酚酸吗乙酯；

-15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制的同系物、类似物或衍生物；

-bcr-abl酪氨酸激酶活性调节剂，例如抑制剂；

-c-kit受体酪氨酸激酶活性调节剂，例如抑制剂；

-PDGF受体酪氨酸激酶活性调节剂，例如抑制剂，例如格列卫(伊马替尼)；

-p38 MAP激酶活性调节剂，例如抑制剂，

-VEGF受体酪氨酸激酶活性调节剂，例如抑制剂，

-PKC活性调节剂，例如抑制剂，例如在WO0238561或WO0382859中所述的，例如实施例56或70的化合物；

-JAK3激酶活性调节剂，例如抑制剂，例如N-苄基-3，4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制剂AG490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈(游离形式或可药用盐形式，例如单柠檬酸盐(也称为CP-690,550))，或在WO2004052359或WO2005066156中公开的化合物；

-S1P受体活性调节剂，例如激动剂或调节剂，例如任选地被磷酸化的FTY720或其类似物，例如任选地被磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其可药用的盐；

-免疫抑制的单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如Blys受体的抗体，例如贝利木单抗、lymphostat B；BAFF受体、MHC、CD2、CD3的抗体，例如visilizumab；CD4的抗体，例如扎木单抗；CD7、CD8、CD11a的抗体，例如依法珠单抗

；CD20的抗体，例如利妥昔单抗

美罗华)、与¹¹¹In或⁹⁰Y偶联的替伊莫单抗

¹³¹I托西莫单抗

；CD25、CD28、CD33的抗体，例如吉妥珠单抗

CD40的抗体，例如Ant-CD40L或抗CD154的抗体，例如IDEC-131；CD45、CD52、CD54的抗体，例如阿仑珠单抗CD58、CD80、CD86、IL-2受体的抗体，例如达克珠单抗

IL6受体的抗体(例如托珠单抗，

IL-12受体、IL-17受体、IL-23受体或其配体的抗体，例如IL-12、IL-23的抗体，例如CNTO 1275(IL-12/IL23mAb)；IL-10的抗体，例如B-N10，例如双链DNA(dsDNA)的抗体，例如阿贝莫司钠

-其它影响免疫系统的化合物，例如

-重组结合分子，其具有至少一部分CTLA4的胞外结构域或其突变体，例如与非-CTLA4蛋白序列连接的CTLA4至少胞外部分或其突变体，例如CTLA4Ig(例如被指定为ATCC 68629的)或其突变体，例如LEA29Y；或抗-CTLA4的药物，例如伊匹木单抗、替西木单抗，

-醋酸格拉默(glatirameracetat)(共聚物-1，

-MBP8298(一种合成肽)，

-拉喹莫德(ABR-215062)，

-具有免疫调节活性的疫苗，例如

Neuro

-吡非尼酮，

-BG-12(口服的富马酸盐)，

-粘附分子活性调节剂，例如抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；

-CCR9活性调节剂，例如拮抗剂；

-MIF活性调节剂，例如抑制剂；

-5-氨基水杨酸盐(5-ASA)药物，例如柳氮磺吡啶、

例如包含美沙拉秦的药物；例如与肝素组合的美沙拉秦；

-TNF-α活性调节剂，例如抑制剂，例如RPL228，例如包括结合TNF-α的抗体，例如英利昔单抗

沙利度胺、来那度胺、戈利木单抗、阿达木单抗

对人类TNF-α特异性的完全人免疫球蛋白G(IgG1)单克隆抗体、依那西普

阿来法塞

培舍珠单抗

CDP 870)、阿非莫单抗、AME527(Lilly)；

-释放一氧化氮的非甾体类抗炎药(NSAID)，例如包括抑制COX的释放NO的药物(CINOD)；

-磷酸二酯酶调节剂，例如PDE4B活性的抑制剂；

-半胱天冬酶活性调节剂，例如抑制剂；

-除了本发明化合物以外的G蛋白偶联受体GPBAR1调节剂，例如激动剂；

-神经酰胺激酶活性调节剂，例如抑制剂；

-“多功能的抗炎药”(MFAID)，例如细胞溶质磷脂酶A2(cPLA2)抑制剂，例如连接有糖胺聚糖的锚定于膜的磷脂酶A2抑制剂；

-抗生素和抗真菌剂，例如青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、四环素类、磺胺类，例如磺胺嘧啶、磺胺异噁唑；砜类，例如氨苯砜；截短侧耳素、氟喹诺酮类，例如甲硝唑，喹诺酮类如环丙沙星、左氧氟沙星；益生菌、共生菌类，例如乳杆菌属、罗伊氏乳杆菌；米卡芬净；

-抗病毒药，例如利巴韦林、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、扎那米韦、磷酸奥司他韦、泛昔洛韦、阿扎那韦、金刚烷胺、去羟肌苷、依法韦仑、膦甲酸、茚地那韦、拉米夫定、奈芬纳韦、利托纳韦、沙奎那韦、司他夫定、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、赛瓦昔韦(civacir)、齐多夫定、抗RSV蛋白例如RSV F蛋白的抗体，例如帕利珠单抗

莫他珠单抗；

-血液蛋白质“补体5(a)”的调节剂，例如抑制剂，例如依库珠单抗、培克珠单抗；

-血清无机磷控制剂，例如司维拉姆碳酸盐

降低肾病患者血清高磷酸盐水平的磷酸盐结合剂，例如碳酸镧

-GPBAR1活性调节剂，例如激动剂，例如包括抗体和低分子量化合物；

-神经酰胺激酶活性调节剂，例如抑制剂，例如包括抗体和低分子量化合物；

-α-4-整联蛋白的抗体，例如那他珠单抗

-刺激红细胞生成的蛋白，例如红细胞生成素阿法依伯汀达依泊汀α

-T细胞共刺激调节剂，例如阿巴他塞

可用于与本发明化合物组合的抗炎药，例如可用于按照本发明进行组合的抗炎药包括：例如非甾体类抗炎药(NSAID)，如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、灭酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯基羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸盐类(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗、苄哌立隆、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，例如塞来昔布；磷酸二酯酶IV抑制剂(PDE-IV)，例如MN-166；细胞因子受体的拮抗剂，所述细胞因子受体特别是CCR1(其拮抗剂例如ZK811752(BX-471))、CCR2和CCR3；降低胆固醇的药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀以及其它的他汀类)、多价螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)以及普罗布考；抗胆碱能药物，例如毒蕈碱拮抗剂(异丙托溴铵)；其它化合物，例如茶碱、柳氮磺吡啶和氨基水杨酸盐，例如5-氨基水杨酸及其前药，抗风湿药，IgE抗体，例如奥马珠单抗(Xolair

)。

可用于与本发明化合物组合的抗过敏药，例如可用于按照本发明进行组合的抗过敏药包括：例如抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)，例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、三甲泼拉嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、地氯雷他定，以及非甾体类抗哮喘药，例如β2-激动剂(特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗、沙美特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106,203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY-1005)；支气管扩张药、止喘药(肥大细胞稳定剂)。

可用于与本发明化合物组合的麻醉药，例如可用于按照本发明进行组合的麻醉药包括：例如乙醇、布比卡因、氯普鲁卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、罗哌卡因、丁卡因、地氟烷、异氟烷、氯胺酮、丙泊酚、七氟烷、可待因、芬太尼、氢吗啡酮、丁哌卡因、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟可酮、瑞芬太尼、舒芬太尼、布托啡诺、纳布啡、曲马多、苯佐卡因、地布卡因、氯乙烷、利多卡因和非那吡啶。

可用作本发明化合物的组合伙伴的抗癌药，例如可用于按照本发明进行组合的抗癌药包括例如：

i.类固醇；例如泼尼松。

ii.腺苷激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制核酸碱基、核苷、核苷酸和核酸代谢的化合物，例如5-碘杀结核菌素(Iodotubercidin)，其也称为7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，5-碘-7-β-D-呋喃核糖基。

iii.佐剂；其为增强5-FU-TS键以及靶向、降低或抑制碱性磷酸酶的化合物，例如甲酰四氢叶酸和左旋咪唑；以及用于癌症化疗佐剂的其他佐剂，例如美司钠(Uromitexan

，Mesnex

)。

iv.肾上腺皮质拮抗剂；其靶向、降低或抑制肾上腺皮质活性且改变皮质类固醇的外周代谢，从而使17-羟基皮质类固醇减少，例如米托坦。

v.AKT通路抑制剂；例如靶向、降低或抑制Akt的化合物(Akt也称为蛋白激酶B(PKB))，例如鱼藤素，其也称为3H-二[1]苯并吡喃并[3，4-b：6’，5’-e]吡喃-7(7aH)-酮，13，13a-二氢-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基，(7aS，13aS)；和曲西立滨，其也称为1，4，5，6，8-五氮杂苊-3-胺，1，5-二氢-5-甲基-1-β-D-呋喃核糖基；和KP372-1(QLT394)。

vi.烷化剂；其引起DNA烷化并导致DNA分子断裂以及双链交联、由此干扰DNA复制与RNA转录，例如苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、雌莫司汀；亚硝基脲类，如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、链佐星(链脲霉素，STZ)、BCNU；Gliadel；达卡巴嗪、氮芥，例如盐酸盐形式；丙卡巴肼，例如盐酸盐形式；塞替派、替莫唑胺、氮芥(nitrogen mustard)、丝裂霉素、六甲蜜胺、白消安、雌莫司汀、乌拉莫司汀。环磷酰胺可以例如以其市售形式施用，例如商标为CYCLOSTIN

；异环磷酰胺以HOLOXAN

形式施用，替莫唑胺以TEMODAR

形式施用，氮芥以MUSTARGEN

形式施用，雌莫司汀以EMYCT

形式施用，链佐星以ZANOSAR

形式施用。

vii.血管生成抑制剂；其靶向、降低或抑制新血管的生成，例如其靶向于甲硫氨酸氨肽酶-2(MetAP-2)、巨噬细胞炎性蛋白-1(MIP-1α)、CCL5、TGF-β、脂氧合酶、环加氧酶和拓扑异构酶，或者其间接作用于p21、p53、CDK2和胶原合成；例如包括烟曲霉素，其称为2，4，6，8-十四烯二酸，单[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙基]-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基]酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI)；紫草素，其也称为1，4-萘二酮，5，8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基-3-戊烯基]-(9CI)；曲尼司特，其也称为苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]；熊果酸；舒拉明；bengamide或其衍生物、沙利度胺和TNP-470。

viii.抗雄激素剂；其阻断刺激正常和恶性前列腺组织生长的肾上腺和睾丸来源的雄激素的作用，例如尼鲁米特；比卡鲁胺(CASODEX

)，其可以例如按照US4636505的公开内容来配制。

ix.抗雌激素剂；其在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用，例如包括芳香酶抑制剂，其抑制雌激素生成，即抑制雄烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化；例如包括阿他美坦、依西美坦、福美坦、氨鲁米特、吡鲁米特(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法曲唑、阿那曲唑、来曲唑、托瑞米芬；比卡鲁胺；氟他胺；他莫昔芬、枸橼酸他莫昔芬；他莫昔芬；氟维司群；雷洛昔芬、盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式施用，例如NOLVADEX

；盐酸雷洛昔芬以EVISTA

销售。氟维司群可以按US4659516所公开来配制并以FASLODEX

销售。

x.抗高钙血症剂；其用于治疗高钙血症，例如硝酸镓(III)水合物；和帕米膦酸二钠。

xi.抗代谢物；其抑制或破坏DNA合成，导致细胞死亡。抗代谢物的实例包括但不限于DNA脱甲基化剂和叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤、培美曲塞(permetrexed、Alimta

)、雷替曲塞；嘌呤类，例如6-巯基嘌呤、克拉屈滨、氯法拉滨；氟达拉滨、硫鸟嘌呤、6-硫鸟嘌呤、奈拉滨(化合物506)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)(抑制单磷酸肌苷脱氢酶和三磷酸鸟苷池)、喷司他丁(脱氧助间型霉素)；阿糖胞苷；氟尿苷；氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、卡培他滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲(例如Hydrea

)；DNA脱甲基化剂，如5-氮胞苷(Vidaza

)和地西他滨；氟亚甲基脱氧胞苷(FmdC)、5-氮杂-2′-脱氧胞苷、曲沙他滨(L-异构体胞嘧啶类似物)、依达曲沙；卡培他滨和吉西他滨可以例如以市售形式施用，如XELODA

和GEMZAR

。

xii.细胞凋亡诱导剂；其诱导导致细胞死亡的正常的连续事件，例如选择性诱导X连锁的哺乳动物凋亡蛋白XIAP抑制剂，或者下调BCL-xL；例如乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]；藤黄酸；酸藤子酚，其也称为2，5-环己二烯-1，4-二酮，2，5-二羟基-3-十一烷基；三氧化二砷(TRISENOX

)。

xiii.极光激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制细胞周期后期所有从G2/M检查点通向有丝分裂检查点和晚期有丝分裂的途径的化合物；例如Binucleine 2，其也称为甲脒(methanimidamide)，N′-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基。

xiv.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；其靶向、降低或抑制人和鼠的B细胞发育，例如土曲霉酸。

xv.钙依赖磷酸酶抑制剂；其靶向、降低或抑制T细胞活化通路，例如氯氰菊酯，其也称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯；溴氰菊酯，其也称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯(1R，3R)；氰戊菊酯，其也称为苯乙酸，4-氯-α-(1-甲基乙基)-氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯；和酪氨酸磷酸化抑制剂8；但不包括环孢菌素或FK506。

xvi.CaM激酶II抑制剂；其靶向、降低或抑制CaM激酶；CaM激酶构成了一族结构上相关的酶，包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白轻链激酶和CaM激酶I-IV；例如5-异喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯(9CI)；苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基。

xvii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；其靶向、降低或抑制Src-家族蛋白酪氨酸激酶上调节性的pTyr残基的去磷酸化，它有助于治疗多种炎性和免疫病症；例如膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟甲基]。

xviii.CDC25磷酸酶抑制剂；其靶向、降低或抑制肿瘤中细胞周期蛋白依赖性激酶过表达的去磷酸化；例如1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羟乙基)硫基]。

xix.CHK激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的过度表达；例如Debromohymenialdisine。CHK激酶抑制剂的靶点是CHK1和/或CHK2。CHK激酶抑制剂的实例包括但不限于Debromohymenialdisine。

xx.用于调节染料木黄酮、抑激酶素和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；例如黄豆苷元，其也称为4H-1-苯并呋喃-4-酮，7-羟基-3-(4-羟基苯基)；异-抑激酶素和酪氨酸磷酸化抑制剂1。

xxi.环加氧酶抑制剂；例如包括Cox-2抑制剂，其靶向、降低或抑制Cox-2酶(环加氧酶-2)；例如1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯乙基)-；5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及衍生物，如塞来昔布(CELEBREX

)、罗非昔布(VIOXX

)、依托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸，芦米考昔；和塞来昔布。

xxii.cRAF激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制TNF诱导的E-选择蛋白和血管粘附分子-1的上调；例如3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]。Raf激酶作为细胞外信号调节激酶在细胞分化、增殖和细胞凋亡中起重要作用。cRAF激酶抑制剂的靶点包括但不限于RAF1。RAF激酶抑制剂例如包括WO2005028444或WO0009495中所述的化合物。

xxiii.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制在调节哺乳动物细胞周期中起作用的细胞周期蛋白依赖性激酶；例如N9-异丙基-抑激酶素；抑激酶素；purvalanol B，其也称为苯甲酸，2-氯-4-[[2-[[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-(9CI)；Roascovitine；靛玉红，其也称为2H-吲哚-2-酮，3-(1，3-二氢-3-氧代-2H-吲哚-2-亚基)-1，3-二氢-；Kenpaullone，其也称为吲哚并[3，2-d][1]苯并氮杂

-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氢-；purvalanol A，其也称为1-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-3-甲基-，(2R)-；和靛玉红-3’-单肟。细胞周期进展通过一连串连续事件进行调节，其包括细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)和细胞周期蛋白的活化和随后失活。Cdk是一族通过结合其调节性亚基(即细胞周期蛋白)而形成活性异二聚体复合物的丝氨酸/苏氨酸激酶。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3β和ERK。

xxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；其靶向、降低或抑制在哺乳动物细胞周转和细胞凋亡中起关键作用的半胱氨酸蛋白酶；例如4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯甲基)乙基]。

xxv.DNA嵌入剂；其结合于DNA并抑制DNA、RNA和蛋白质合成；例如普卡霉素和更生霉素。

xxvi.DNA链断裂剂；其造成DNA链切断并导致DNA合成抑制、RNA和蛋白合成抑制；例如博来霉素。

xxvii.E3连接酶抑制剂；其靶向、降低或抑制E3连接酶，所述E3连接酶抑制泛素链向蛋白质转移，标记它们在蛋白体中降解；例如N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺胺。

xxviii.内分泌激素；其通过主要作用于垂体而在雄性中造成激素抑制，净效应是降低睾酮至去雄(castration)水平；在雌性中，卵巢雌激素和雄激素合成均被抑制；内分泌激素例如亮丙瑞林、甲地孕酮和醋酸甲地孕酮。

xxix.靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(以同-或异二聚体形式的EGFR、ErbB2、(HER-2)、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，例如抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(例如EGF受体、ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或者结合于EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白或抗体，特别是下述的那些化合物、蛋白或单克隆抗体：一般且具体地公开在WO 9702266中的那些，例如实施例39的化合物，EP 0564409、WO 9903854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5747498、WO9810767、WO 9730034、WO 9749688、WO 9738983和尤其是WO 9630347中的化合物，例如被称为CP 358774的化合物，WO9633980，例如化合物ZD 1839；和WO 9503283，例如化合物ZM105180，Zemab

，例如包括双重作用的酪氨酸激酶抑制剂(ErbB1和ErbB2)拉帕替尼(GSK572016)，例如托西拉帕替尼；AEE788、帕尼单抗、曲妥珠单抗()、西妥昔单抗(Erbitux

)、吉非替尼、OSI-774、CI-1033、EKB8569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，例如在WO 03013541中公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，厄洛替尼、伐他拉尼和吉非替尼。厄洛替尼可以以其市售形式、例如TARCEVA

施用，吉非替尼以IRESSA

施用，即包括ABX-EGFR的表皮生长因子受体的人单克隆抗体。

xxx.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；例如EGFR激酶抑制剂，例如扎芦木单抗、酪氨酸磷酸化抑制剂23、酪氨酸磷酸化抑制剂25、酪氨酸磷酸化抑制剂47、酪氨酸磷酸化抑制剂51和酪氨酸磷酸化抑制剂AG 825；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-(2E)-；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1478；薰草菌素A；3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯苯基)亚甲基]-，(αZ)；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例例如包括酪氨酸磷酸化抑制剂46，ZK222584。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂包括酪氨酸磷酸化抑制剂46，SU101。EGFR激酶抑制剂的靶点包括鸟苷酰环化酶(GC-C)HER2、EGFR、PTK和微管蛋白。

xxxi.法尼基转移酶抑制剂；其靶向、降低或抑制Ras蛋白；例如a-羟基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S)；手霉素A；L-744,832或DK8G557、替匹法尼(R115777)、SCH66336(氯那法尼)和BMS-214662。

xxxii.Flk-1激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制Flk-1酪氨酸激酶活性；例如2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2E)。Flk-1激酶抑制剂的靶点包括但不限于KDR。

xxxiii.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；其靶向、降低或抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)；例如靛玉红-3’-单肟。糖原合酶激酶-3(GSK-3；tau蛋白激酶I)是高度保守且广泛表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其涉及多种细胞过程的信号传导级联，是一种已显示出参与调节不同阵列的细胞功能的蛋白激酶，包括蛋白合成、细胞增殖、细胞分化、微管装配/解聚和细胞凋亡。

xxxiv.组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；其抑制组蛋白脱乙酰酶并且具有抗增殖活性；例如在WO 0222577中公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐；辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨甲酰基)-苄基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物；丁酸、pyroxamide、制滴菌素A、Oxamflatin、apicidin、缩酚酸肽(FK228)；depudecin；trapoxin、HC毒素，其是环状四肽(环[脯氨酰-alynyl-丙氨酰-2-氨基-8-氧代-9，10-环氧癸酰基]；苯丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸、辛二酰二异羟肟酸、曲古抑菌素A、BMS-27275、pyroxamide、FR-901228、丙戊酸、PXD101、Savicol

。

xxxv.HSP90抑制剂；其靶向、降低或抑制HSP90固有的ATP酶活性；以及通过泛素蛋白体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)。靶向、降低或抑制HSP90固有的ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体，例如格尔德霉素衍生物；17-烯丙基氨基格尔德霉素、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)；其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的其它实例包括格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)。HSP90抑制剂的潜在间接靶点包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5＊3和/或NQ01＊2。尼洛替尼是BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂的一个实例。

xxxvi.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；其靶向、降低或抑制NF-κB，例如2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-(2E)。

xxxvii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；其调节磷脂酰肌醇3-激酶、微管相关蛋白和S6激酶活性；例如羟基-2-萘基甲基膦酸、LY294002。

xxxviii.c-Jun N末端激酶(JNK)激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制Jun N-末端激酶；例如吡唑蒽酮和/或表没食子儿茶精没食子酸酯。JunN-末端激酶(JNK)，是一种指向丝氨酸的蛋白激酶，涉及c-Jun和ATF2的磷酸化和激活，在代谢、生长、细胞分化和细胞凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制剂的靶点包括但不限于DNMT。

xxxix.微管结合剂；其通过破坏有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络来起作用；例如长春花生物碱类，如长春碱、硫酸长春碱；长春新碱、硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞滨；紫杉烷类，例如紫杉烷，如多西他赛；紫杉醇；盘皮海绵内酯；秋水仙碱、埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL

市售；多西他赛以TAXOTERE

市售；硫酸长春碱以VINBLASTIN R.P

市售；硫酸长春新碱以FARMISTIN

市售。也包括紫杉醇的通用形式和紫杉醇的各种剂型。紫杉醇的通用形式包括但不限于盐酸倍他洛尔。各种剂型的紫杉醇包括但不限于以ABRAXANE

市售的白蛋白纳米颗粒紫杉醇；ONXOL

、CYTOTAX

。盘皮海绵内酯可以如US 5010099所公开获得。还包括US 6194181、WO 9810121、WO 9825929、WO 9808849、WO 9943653、WO 9822461和WO 0031247中公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选埃坡霉素A和/或B。

xl.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制促分裂原活化蛋白，例如苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶是一组蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，它们响应多种细胞外刺激而活化并介导从细胞表面至细胞核的信号传导。它们调节数种生理学和病理学细胞现象，包括炎症、凋亡性细胞死亡、致癌性转化、肿瘤细胞侵袭和转移。

xli.MDM2抑制剂；其靶向、降低或抑制MDM2和p53肿瘤抑制基因的相互作用；例如反式-4-碘，4’-硼烷基-查耳酮。

xlii.MEK抑制剂；其靶向、降低或抑制MAP激酶即MEK的激酶活性；例如索拉非尼，例如Nexavar

(索拉非尼甲苯磺酸盐)、丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基]亚甲基]。MEK抑制剂的靶点包括但不限于ERK。MEK抑制剂的间接靶点包括但不限于细胞周期蛋白D1。

xliii.基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；其靶向、降低或抑制一类选择性催化多肽键水解的蛋白酶，所述蛋白酶包括参与加速肿瘤周围组织结构损失和促进肿瘤生长、血管生成和瘤转移的酶MMP-2和MMP-9，MMP抑制剂例如放线酰胺素，其也称为丁二酰胺，N4-羟基-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-甲基丙基]-2-戊基-，(2R)-(9CI)；表没食子儿茶精没食子酸酯；胶原拟肽和非拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如氧肟酸酯(hydroxamate)拟肽抑制剂巴马司他；及其口服生物可利用的类似物马立马司他、普啉司他、美他司他(metastat)、新伐司他、坦诺司他、TAA211、BMS-279251、BAY 12-9566、MMI270B或AAJ996。MMP抑制剂的靶点包括但不限于多肽脱甲酰基酶。

xliv.NGFR酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制神经生长因子依赖性p140^c-trk酪氨酸磷酸化；例如酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879。NGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。间接靶点抑制RAF1的表达。

xlv.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制p38-MAPK(其是MAPK家族成员)，例如苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]。SAPK2/p38激酶抑制剂的实例包括但不限于苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]。MAPK家族成员是通过酪氨酸和苏氨酸残基的磷酸化而被激活的丝氨酸/苏氨酸激酶。该激酶被很多细胞应激和炎性刺激磷酸化和活化，被认为参与调节重要的细胞反应，如细胞凋亡和炎症反应。

xlvi.p56酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶，该激酶是对T细胞发育和活化很关键的淋巴样特异性的Scr家族酪氨酸激酶；例如虎刺醛，其也称为2-蒽甲醛，9，10-二氢-3-羟基-1-甲氧基-9，10-二氧代，和酪氨酸磷酸化抑制剂46。p56酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括但不限于Lck。Lck与CD4、CD8和IL-2受体β链的胞质结构域相关，被认为参与了TCR介导的T细胞活化的早期步骤。

xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性，特别是抑制c-Kit受体。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT；PDGFR酪氨酸激酶抑制剂为例如酪氨酸磷酸化抑制剂AG1296；酪氨酸磷酸化抑制剂9；1，3-丁二烯-1，1，3-三腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)；N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、IRESSA

、MLN518。PDGF在调节正常细胞的细胞增殖、趋化和存活以及各种疾病状态如癌症、动脉粥样硬化和纤维化疾病中起重要作用。PDGF家族由二聚化的亚型组成(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和PDGF-DD)，其通过不同地结合至两个受体酪氨酸激酶来发挥它们的细胞效应。PDGFR-α和PDGFR-β分别具有约170和180kDa的分子量。

xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制PI3-激酶；例如渥曼青霉素，其也称为3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙酰氧基)-1，6b，7，8，9a，10，11，11b-八氢-1-(甲氧基甲基)-9a，11b-二甲基-，(1S，6bR，9aS，11R，11bR)-(9CI)；8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮；槲皮素，槲皮素二水合物。已显示PI3-激酶活性响应于多种激素和生长因子的刺激而增加，包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子，并且已经牵涉于细胞生长和转化的相关过程中。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于Pi3K。

xlix.磷酸酶抑制剂；其靶向、降低或抑制磷酸酶；例如斑蝥酸；斑蝥素；和L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-(E)。磷酸酶去除磷酰基并将蛋白质恢复至其最初的去磷酸化状态。因此，磷酸化-去磷酸化循环可以被认为是分子“开-关”的开关。

I.铂剂；其包含铂并且通过形成DNA分子的链间与链内交联来抑制DNA合成；例如卡铂；顺铂；奥沙利铂；顺铂(cisplatinum)；沙铂(satraplatin)和铂剂如ZD0473、BBR3464。卡铂可以例如以其市售形式如CARBOPLAT

施用；奥沙利铂以ELOXATIN

施用。

li.蛋白磷酸酶抑制剂；包括PP1和PP2抑制剂以及酪氨酸磷酸酶抑制剂；其靶向、降低或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制剂的实例包括但不限于斑蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于L-P-溴四咪唑草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-，(5R)；和苄基膦酸。本文所用的术语“PP1或PP2抑制剂”，涉及靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶的化合物。包括PP1在内的I型磷酸酶可被两种称为抑制剂-1(I-1)和抑制剂-2(I-2)的热稳定蛋白所抑制。它们优先使磷酸化酶激酶的亚单位去磷酸化。II型磷酸酶被细分成自发活性(PP2A)、CA²⁺-依赖性(PP2B)和Mg²⁺-依赖性(PP2C)类的磷酸酶。

本文所用的术语“酪氨酸磷酸酶抑制剂”，涉及靶向、减少或抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)最近新加入磷酸酶家族。它们从蛋白的磷酸化酪氨酸残基去除磷酸基团。PTP显示多种结构特征且在调节细胞增殖、分化、细胞粘附和运动以及细胞骨架功能中发挥重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于碱性磷酸酶(ALP)、类肝素酶、PTP酶和/或前列腺酸性磷酸酶。

lii.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂：本文所用的术语“PKC抑制剂”，涉及靶向、降低或抑制蛋白激酶C及其同工酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)是一种广泛存在的磷脂依赖性的酶，其涉及与细胞增殖、分化和细胞凋亡有关的信号传导。PKC抑制剂的靶点的实例包括但不限于MAPK和/或NF-κB。PKC抑制剂的实例包括但不限于1-H-吡咯-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)；二吲哚基马来酰亚胺IX；鞘氨醇，其称为4-十八烯-1，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9CI)；星状孢子素，其也称为9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯(benzodiazonin)-1-酮，星状孢子素衍生物例如在EP0296110中公开的，例如米哚妥林；2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-11-(甲基氨基)-，(9S，10R，11R，13R)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂51；金丝桃素，其也称为菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羟基-10，11-二甲基，恩扎啕林(LY317615)立体异构体、UCN-01、沙芬戈、BAY43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196。本文所用的术语“PKC δ激酶抑制剂”，涉及靶向、降低或抑制PKCδ同工酶的化合物。δ同工酶是常规的PKC同工酶且是Ca²⁺-依赖性的。PKC δ激酶抑制剂的实例包括但不限于粗糠柴毒素，其也称为2-丙烯-1-酮，1-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羟基-5-甲基苯基)甲基]-5，7-二羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-基]-3-苯基-，(2E)。

liii.多胺合成抑制剂；其靶向、降低或抑制多胺精脒；例如DMFO，其也称为(-)-2-二氟甲基鸟氨酸；N1，N12-二乙基精胺4HCl。多胺精脒和精胺对细胞增殖极其重要，但它们精确的作用机理尚不清楚。肿瘤细胞具有改变的多胺内稳态，反映为生物合成酶的活性增加和多胺池的升高。

liv.蛋白体抑制剂；其靶向、降低或抑制蛋白体，例如阿克拉霉素A；胶霉毒素；PS-341；MLN341；硼替佐米；万珂。蛋白体抑制剂的靶点的实例包括但不限于产生O(2)(-)的NADPH氧化酶、NF-κB和/或法尼基转移酶、

牛儿基转移酶I。

lv.PTP1B抑制剂；其靶向、降低或抑制PTP1B，是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂；例如L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)。

lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括：SRC家族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂。本文所用的术语“蛋白酪氨酸激酶抑制剂”，涉及靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTK)在调节细胞增殖、分化、代谢、迁移和存活中起关键作用。它们分为受体PTK和非受体PTK。受体PTK包含具有跨膜片段的单个多肽链。此片段的胞外末端包含高亲和性配体结合域，而胞质末端包含催化核心和调节序列。酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR和/或FLT3。间接靶点的实例包括但不限于TNFα、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-选择蛋白。酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 126；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1288；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1295；格尔德霉素；和染料木黄酮。

非受体酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk家族成员。它们位于细胞质和细胞核中。它们具有不同的激酶调节、底物磷酸化和功能。这些激酶的失调也与一些人类疾病相关联。

本文所用的术语“SRC家族酪氨酸激酶抑制剂”，涉及靶向、降低或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于PP1，其也称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，1-(1，1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)；和PP2，其也称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)。

本文所用的术语“Syk酪氨酸激酶抑制剂”，涉及靶向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于四羟反式茋(Piceatannol)，其也称为1，2-苯二酚，4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]。

本文所用的术语“Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂”，涉及靶向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。Janus酪氨酸激酶抑制剂显示为具有抗血栓形成、抗过敏和免疫抑制特性的抗白血病剂。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的间接靶点包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；和2-萘基乙烯基酮。

靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和其基因融合产物活性的化合物例如包括PD180970；AG957；或NSC 680410。

lvii.类视黄醇；其靶向、降低或抑制类视黄醇依赖性受体；例如异维甲酸、维甲酸、阿利维A酸、贝沙罗汀，例如包括与DNA上的视黄酸效应元件相互作用的药物，如异维甲酸(13-顺式-视黄酸)。

lviii.RNA聚合酶II延伸抑制剂；其靶向、降低或抑制CHO细胞中胰岛素刺激的细胞核和胞浆的p70S6激酶；靶向、降低或抑制可依赖于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II转录；和靶向、降低或抑制牛卵母细胞中胚泡破裂；这类抑制剂例如5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。

lix.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；其抑制丝氨酸/苏氨酸激酶；例如2-氨基嘌呤。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于dsRNA-依赖性蛋白激酶(PKR)。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的间接靶点的实例包括但不限于MCP-1、NF-κB、elF2α、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF-1、促红细胞生成素和/或CYP1A1。

lx.甾醇生物合成抑制剂；其抑制甾醇如胆固醇的生物合成；例如特比萘芬。甾醇生物合成抑制剂的靶点的实例包括但不限于鲨烯环氧酶和CYP2D6。甾醇生物合成抑制剂的实例包括但不限于特比萘芬。

lxi.拓扑异构酶抑制剂；包括拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂。拓扑异构酶I抑制剂的实例包括但不限于托泊替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO 9917804中的化合物A1)；10-羟基喜树碱，例如其醋酸盐；伊达比星，例如其盐酸盐；伊立替康，例如其盐酸盐；依托泊苷；替尼泊苷；托泊替康、盐酸托泊替康；阿霉素；表柔比星、盐酸表柔比星；4’-表阿霉素、米托蒽醌、盐酸米托蒽醌；柔红霉素、盐酸柔红霉素、戊柔比星和达沙替尼(BMS-354825)。伊立替康例如可以以其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR施用。托泊替康例如可以以其市售形式、例如以商标HYCAMTIN施用。本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如阿霉素，包括脂质体制剂，如CAELYX；柔红霉素，包括脂质体制剂，例如DAUNOSOME；表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷以ETOPOPHOS市售；替尼泊苷以VM 26-BRISTOL市售；阿霉素以ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售；表柔比星以FARMORUBICIN市售；伊达比星以ZAVEDOS市售；米托蒽醌以NOVANTRON市售。

lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低和/或抑制涉及正常和病理的血管生成调节的已知的血管生成生长因子和细胞因子。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)和它们相应的受体酪氨酸激酶[VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)]在调节血管生成和淋巴管生成过程的多个方面中发挥最重要且必不可少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于3-(4-二甲氨基苯亚甲基)-2-二氢吲哚酮。靶向、降低或抑制VEGFR活性的化合物尤其是抑制VEGF受体酪氨酸激酶、抑制VEGF受体或结合VEGF的化合物、蛋白或抗体，并且特别是那些化合物、蛋白或单克隆抗体，其一般且具体地公开在WO9835958中，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐，或公开在WO0009495、WO0027820、WO0059509、WO9811223、WO0027819和EP0769947中的；例如在下述文献中所描述的那些：M.Prewett等人，Cancer Research 59(1999)5209-5218，F.Yuan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93卷14765-14770页，1996年12月，Z.Zhu等人，Cancer Res.58，1998，3209-3214，以及J.Mordenti等人，Toxicologic Pathology，27卷，No.1，14-21，1999；在WO0037502和WO9410202中的；血管生成抑制因子，由M.S.O′Reilly等人，Cell 79，1994，315-328描述；内皮抑素，由M.S.O′Reilly等人，Cell 88，1997，277-285描述；邻氨基苯甲酸酰胺类；ZD4190；ZD6474(凡他尼布)；SU5416；SU6668、AZD2171(Recentin)；或抗-VEGF抗体，如抗-VEGF-α抗体tanibizumab(Lucentis)，或抗-VEGF受体的抗体，例如RhuMab(贝伐单抗，Avastin)。抗体是指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两个完整的抗体形成的多特异性抗体，以及抗体片断，其长度只要它们足以显示所需生物学活性即可。VEGF-R2抑制剂的实例例如包括阿昔替尼。

lxiii.促性腺激素释放因子激动剂，例如阿巴瑞克、戈舍瑞林、醋酸戈舍瑞林(ZOLADEX)。

lxiv.诱导细胞分化过程的化合物，例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。

lxv.双膦酸类化合物，例如包括依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。

lxvi.类肝素酶抑制剂，其防止硫酸类肝素降解；例如PI-88。

lxvii.生物学响应调节剂，优选淋巴因子或干扰素，例如α干扰素。

lxviii.端粒酶抑制剂，例如端粒抑素。

lxix.儿茶酚-O-甲基转移酶的调节剂，例如抑制剂，例如恩他卡朋。

lxx.驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP)抑制剂，例如伊匹尼赛。

lxxi.生长抑素或生长抑素类似物，例如奥曲肽(Sandostatin或Sandostatin LAR)。

lxxii.生长激素-受体拮抗剂，例如培维索孟、非格司亭或培非司亭，或α干扰素。

lxxiii.单克隆抗体，例如可用于白血病(AML)治疗的单克隆抗体，例如阿仑珠单抗(Campath)、利妥昔单抗(Rituxan)、吉妥珠单抗(奥佐米星，Mylotarg)、依帕珠单抗。

lxxiv.细胞毒抗肿瘤剂，例如六甲蜜胺、安吖啶、天冬酰胺酶(Elspar)、培门冬酶(PEG-L-天冬酰胺酶，Oncaspar))、地尼白介素2(Ontak))和马索罗酚。

lxxv.磷酸二酯酶抑制剂，例如阿那格雷(Agrylin，Xagrid)。

lxxvi.癌症疫苗，例如MDX-1379。

lxxvii.免疫抑制性单克隆抗体，例如白细胞受体或其配体的单克隆抗体，

例如CD20，如利妥希玛(Rituxan)、与¹¹¹In或⁹⁰Y偶联的替伊莫单抗(Zevalin)、¹³¹I托西莫单抗(Bexxar)、奥法木单抗、奥瑞珠单抗、hA20(Immunomedics)，

CD22，如依帕珠单抗、伊珠单抗奥佐米星(CMC544)、CAT-3888，

CD33，如吉妥珠单抗(Mylotarg)，

CD52，如阿仑珠单抗(Campath-I)，

CD11a，如依法珠单抗(Raptiva)，

CD3，如visillzumab。

lxxviii.抗癌胚抗原(CEA)的抗体，例如拉贝珠单抗，例如拉贝珠单抗-钇90、KSB-303、MFECP1、MFE-23。

lxxix.与肿瘤生长和血管生成相关的多重受体酪氨酸激酶调节剂，例如抑制剂，例如舒尼替尼(SU11248)。

lxxx.合成的非甾体类雌激素，例如己烯雌酚(DES，Stilboestrol))。

lxxxi.具有至少一部分CTLA4胞外结构域或其突变体的重组结合分子或抗-CTLA4活性剂，例如包括连接着非-CTLA4蛋白序列的至少CTLA4的细胞外部分或其突变体，如CTLA4Ig(例如被命名为ATCC 68629)或其突变体，包括但不限于LEA29Y(贝拉西普)；抗-CTLA4活性剂包括但不限于伊匹木单抗、替西木单抗。

lxxxii.αVβ3和αVβ5整联蛋白受体抑制剂，例如西仑吉肽(EMD121974)。

任选地与抗癌药组合的癌症治疗，可以与放疗例如包括DOTATATE治疗、例如Y⁹⁰-DOTATATE治疗联合进行。

癌症治疗也可以与维生素或维生素衍生物(例如Leucovorin)疗法联合进行。例如，抗癌药可以与能够增加药物释放、甚至可增强药物效果的abraxane联合使用。

如果本发明化合物与其他药物联合使用，则正如本发明化合物的情况那样，共同施用的第二药物的剂量当然会根据所用的共同药物类型、所用的具体药物、所治疗的病症而变化。采取类似于第二药物的供应商所提供的普通剂量可能是适宜的。

本文所述的本发明化合物的化学名来自ISIS，2.5版(AutoNom 2000Name)。第二药物及其他药物的化学名可以源于互联网，例如通过搜索程序如SCI FINDER而获得。

在以下实施例中，所有的温度为摄氏度(℃)。

使用以下缩写：

BOC 叔丁氧基羰基

DIEA 二异丙基乙胺

EDC (1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺

rt 室温

实施例1

3α-羟基-5β-胆烷酸[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺((R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺)

a)[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

将1.0g的N-叔丁氧基羰基氨基乙酸和1.389g的4-甲氧基苯磺酰胺在2ml的1，2-二甲氧基乙烷中的溶液冷却至0℃，并向所得混合物中加入5ml丙基磷酸酐、1.95ml的DIEA和697mg的4-二甲基氨基吡啶。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用1M的NaHSO₄水溶液洗涤所得混合物，从有机层蒸发溶剂并将所得蒸发残余物干燥，进行色谱分离。

得到[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色无定形固体形式。

¹H-NMR(400MHz/CDCl₃)；δ＝9.22(bs，1H)，8.00(m，2H)，6.99(m，2H)，5.10(t，J＝5.7Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.78(d，J＝5.7Hz，2H)，1.46(s，3H)。

b)N-(2-氨基-乙酰基)-4-甲氧基-苯磺酰胺的盐酸化物形式

在0℃下将3ml盐酸的乙醚溶液加入340mg的[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯在3ml乙醚的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。从所得混合物中蒸发溶剂，将所得蒸发残余物分散在乙醚中并通过过滤分离所得沉淀，用无水乙醚洗涤并干燥。

得到232mg的N-(2-氨基-乙酰基)-4-甲氧基-苯磺酰胺盐酸化物，为白色固体形式。

¹H-NMR(400MHz/CD₃OD)；δ＝8.00(m，2H)，7.12(m，2H)，3.91(s，3H)，3.74(s，2H)。

c)3α-羟基-5β-胆烷酸[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺

将200mg的N-(2-氨基-乙酰基)-4-甲氧基-苯磺酰胺和等当量的3α-羟基-5β-胆烷酸溶于15ml的CHCl₂中，并将所得混合物冷却至0℃。向所得混合物中加入0.44ml的DIEA和209mg盐酸化物形式的EDC，并将该反应物在室温下搅拌过夜。用1M盐酸水溶液洗涤所得混合物，从有机层中蒸发溶剂，并将所得蒸发残余物进行色谱分离。

得到3α-羟基-5β-胆烷酸[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，为白色固体形式。

¹H-NMR(4MHz/CDCl₃)；δ＝9.62(bs，1H)，8.00(m，2H)，6.99(m，2H)，5.19(t，J＝5.4Hz，1H)，3.94(d，J＝5.4Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.63(m，1H)，2.31(m，1H)，2.14(m，1H)，1.95(bd，1H)，1.90-0.70(系列多重峰，H)，0.64(s，3H)。

采用与实施例1所述方法类似的方法，但使用适合的原料(中间体)，得到下式的化合物

或下式的化合物

其中R和n在表1中列出。分析数据(质谱，MS)也在表1中列出。

表1

在表1中“实施例”是指实施例编号，“式”表示在表1前所示的化合物通式，“MS”是在质谱分析中测定的M⁺峰。

Claims

1.4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸酰胺，其中酰胺基团的氮被磺酰基氨基羰基-(C_1-4)烷基基团所取代。

2.如权利要求1所述的化合物，其为下式的化合物

其中：

R是

支链的(C_5-8)烷基，

(C_1-4)烷基，其被下述基团取代：(C_3-18)环烷基、(C_6-18)芳基或杂环基，该杂环基任选地包含稠合环、具有3-18个环原子并且具有1-8个选自N、O或S的杂原子，

卤代(C_1-4)烷基，例如CF₃，

(C_3-18)环烷基，

(C_6-18)芳基，或

杂环基，其任选地包含稠合环、具有3-18个环原子并且具有1-8个选自N、O或S的杂原子，且

n是1-4，

其中环烷基、芳基或杂环基是未取代的或被下述基团取代：卤素；(C_1-8)烷基；卤代(C_1-4)烷基；氧代；羟基；(C_1-8)烷氧基；(C_6-12)芳氧基；杂环氧基；氰基；羧基；(C_1-13)酰基、氨基、硝基；SO₃H或磺酰基氨基；

其中杂环基任选地包含稠合环、具有3-18个环原子并且具有1-8个选自N、O或S的杂原子。

3.如权利要求2所述的式I化合物，其中

R是

-苯基甲基，

-CF₃，

-未取代的或被一个或多个下述基团取代的苯基或萘基：甲氧基、甲基羰基氧基、二甲基氨基、CF₃、卤素例如氯、氟，或包含5或6个环原子的芳香族杂环基，

-未取代的芳香族杂环基或被一个或多个下述基团取代的芳香杂环基：甲氧基、甲基羰基氧基、二甲基氨基、CF₃、卤素或氧代，且

n是1或2。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其选自以下化合物：

4-3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺、

2-{2-[4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯、

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺、

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺、

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺、

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺、

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[3-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氧代-丙基]-酰胺、

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺、

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺、

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸(2-氧代-2-三氟甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺、

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸(2-氧代-2-苯基甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺、

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺、

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺，和

4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-17-基)-戊酸[3-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡唑-1-基)-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其为盐形式。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其用作药物。

7.包含如权利要求1-5中任一项所述的化合物与至少一种药用赋形剂的药物组合物。

8.治疗由GPBAR1活性介导的病症的方法，该疗法包括向需要此种治疗的个体施用有效量的如权利要求1-5中任一项所述的化合物。

9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其用于制备治疗由GPBAR1活性介导的病症的药物。

10.如权利要求1-5中任一项所述的化合物与至少一种第二药物的组合。

11.与至少一种第二药物组合的如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其用于如权利要求6、8或9中任一项所述的应用。