CN101405268A - 酰胺衍生物及其用于治疗与蛋白质相关的疾病的应用 - Google Patents

Abstract

式(I)的化合物，其中R₁为芳基、环己基或杂环基，或被芳基、环己基或杂环基取代的(C_1－4)烷基，R₂为所定义的杂环基，R₃为烷基、芳基、环己基或杂环基，或被芳基、环己基或杂环基取代的(C_1－4)烷基，R₄为H或烷基；或R₃和R₄连同它们相连的碳原子为与芳基稠合的环烷基，以及它们作为药物的用途。

Description

酰胺衍生物及其用于治疗与蛋白质相关的疾病的应用

本发明涉及有机化合物，例如，调节特异性G蛋白偶联受体活性的化合物。

G蛋白偶联的受体GPBAR1，例如公开于WO03051923(核苷序列SEQ IDNO：1，蛋白序列SEQ ID：NO 2)，是多肽的G蛋白偶联受体家族成员。这种免疫调节多肽的生物学特性包括单核细胞/巨噬细胞迁移/激活、树突状细胞分化的调控、淋巴细胞活化的调控、炎症的增殖与分化调控、细胞因子生成和/或释放的调控、前炎症介质产生和/或释放的调控、免疫反应的调控、GLP(胰高血糖素样肽)-1分泌、胰岛素分泌、食欲、胰腺再生、胰岛β细胞分化、胰岛β细胞生长、胰岛素抗性、能量消耗。

因此，GPBAR1有兴趣的适应症涉及障碍的治疗方法，其中这些生物学特性起着病因或贡献性作用。这些障碍包括但不限于(慢性)炎性疾病、自身免疫性疾病、病理性因素是包括病毒性疾病、移植排斥危象和移植后的其他疾病、癌症的免疫抑制的疾病或症状；神经障碍，诸如神经病学CNS障碍、心血管障碍、糖尿病(2型)、肥胖。

本文中提供了令人惊奇地对GPBAR1发挥激动剂的活性，例如因此激活GPBAR1功能的化合物。

一方面本发明提供了下式化合物

其中

R₁为芳基、环己基或杂环基，或被芳基、环己基或杂环基取代的(C_1-4)烷基，

优选地R₁为芳基、芳基(C_1-4)烷基、或杂环基，

其中芳基为(C_6-18)芳基，诸如(C_6-12)芳基，例如苯基、萘基，且其中芳基可与含3至12个例如6个环成员，和1至4个选自N、O、S的杂原子的脂族或芳族杂环基稠合，

其中杂环基包括脂族或芳族杂环基，优选芳族杂环基，其包含3至12个诸如5或6个环成员，和1至4个选自N、O、S的杂原子；且其中杂环基可与芳基诸如苯基或萘基稠合，或可与另一个含3至12个诸如5个或6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基稠合，且

其中环烷基包括(C_3-12)环烷基，

R₂为选自吡啶-4-基，任选N-氧化物形式的杂环基，例如下式

吡啶-4-基任选以N-氧化物的形式，被(C_1-4)烷基，例如甲基、卤代(C_1-4)烷基、卤素，例如包括氟、氯、溴，诸如氟、氯、氰基或二(C_1-4)烷基氨基单取代或多取代，

诸如被(C_1-4)烷基，例如甲基、卤素、氰基或二(C_1-4)烷基氨基单取代或多取代，

例如下式的基团

喹啉基、噁唑基、异噁唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、吡唑基、和苯并咪唑基，

其中喹啉基、噁唑基、异噁唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、吡唑基、或苯并咪唑基任选为N-氧化物的形式，并且为未取代的或取代的，例如未取代的或被(C_1-4)烷基，例如甲基、卤代(C_1-4)烷基、卤素、氰基或二(C_1-4)烷基氨基单取代或多取代，诸如被(C_1-4)烷基例如甲基取代，

诸如下式的基团，

任选N-氧化物的形式，

R₃为烷基、芳基、环烷基或杂环基，或被芳基、环烷基或杂环基取代的(C_1-4)烷基，

优选烷基、芳基、环己基、杂环基或被芳基取代的(C_1-4)烷基，

其中烷基包括(C_1-12)烷基，例如包括直链和支链(C_3-12)烷基，

其中芳基包括(C_6-18)芳基，诸如(C_6-12)芳基，例如苯基、萘基、联苯基，且其中的芳基任选地与包含3至12个例如5或6个环成员，和1个至4个选自N、O、S，例如N、O的杂原子的脂族或芳族杂环基稠合，

其中杂环基包括含3至12个环成员，和1至4个选自N、O、S的杂原子的脂族或芳族杂环基，且其中杂环基任选与另一个环(体系)稠合，例如与芳基，诸如苯基或萘基，或与另一个杂环基稠合，且

其中环烷基包括(C_3-12)环烷基，例如(C_3-6)环烷基，且

R₄为H或(C_1-4)烷基；或

R₃和R₄连同它们相连的碳原子为环烷基，该环烷基与苯基稠合，诸如(C_4-8)环烷基与苯基稠合；

其中R₁和R₃含义中的芳基、环己基或杂环基是未取代的或单取代或多取代，例如，未取代或被单取代或多取代，例如单取代或二取代，

烷基，例如(C_1-6)烷基、链烯基，例如(C_2-6)链烯基，

卤代烷基，例如卤代(C_1-4)烷基，诸如CF₃，

氧代基、羟基、烷氧基，例如，包括烷氧基烷氧基，诸如(C_1-4)烷氧基、(C_1-4)烷氧基(C_1-4)烷氧基、卤代烷氧基，例如卤代(C_1-4)烷氧基，诸如-OCF₃，

烷基羰基氧基，诸如(C_1-4)烷基羰基氧基、氨基羰基，

芳基，例如(C_6-12)芳基，诸如苯基，

芳氧基，例如(C_6-12)芳氧基，诸如苯氧基，

杂环基包括具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的脂族和芳族杂环基，例如且其中杂环基任选地与另一个环(体系)，例如与芳基诸如苯基稠合，或与另一个杂环基稠合，

氰基、硝基、氨基，例如未取代的和取代的氨基，诸如二(C_1-4)烷基氨基或卤素，

条件是排除以下的化合物：

-下式化合物

其中R_ART1选自苯基乙基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、异丁基或(呋喃-2-基)-甲基，

-化合物N-苄基-N-(2-萘烯基)-异烟酰胺，

-下式化合物

其中R_ART2是碘或苄基，和

-下式化合物

其中R_1ART3为低级烷基，R_2ART3为H、卤素、甲基或硝基，R_3ART3为H或卤素且R_4ART3为H、卤素、苯甲酰基或3-噻吩酰基(thienoyl)。

优选地在式I化合物中

R₁为

(C_6-12)芳基(C_1-4)烷基，诸如苯基乙基，

(C_6-12)芳基，诸如苯基、萘烯基，例如，萘烯-1-基、萘烯-2-基，

被(C_6-12)芳基，例如联苯基取代的(C_6-12)芳基，

(C_1-8)烷基苯基，诸如(C_1-4)烷基苯基，例如甲苯基，诸如邻-甲苯基、间-甲苯基、对-甲苯基、乙基苯基，例如2-乙基苯基、丙基苯基，例如正-丙基苯基，诸如2-正-丙基苯基、丁基苯基，例如叔-丁基苯基，诸如4-叔-丁基苯基，

二(C_1-4)烷基苯基，诸如二甲基苯基，例如2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基，

(C_1-4)烷氧基苯基，例如甲氧基苯基，例如2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、苯氧基苯基，例如4-苯氧基苯基，

卤代(C_1-4)烷基-苯基，诸如卤代甲基苯基，例如三氟甲基苯基，诸如2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基，

双-卤代(C_1-4)烷基-苯基，例如双-三氟甲基苯基，诸如3，5-双-三氟甲基苯基，

(卤代)((C_1-4)烷基-苯基，例如(卤代)(甲基)-苯基，诸如2-甲基-4-氟苯基、3-甲基-4-氟苯基，

(卤代)(卤代(C_1-4)烷基)苯基，诸如(卤代)(三氟甲基)-苯基，例如3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-三氟甲基-4-氟-苯基、2-三氟甲基-4-氟-苯基，

卤代(C_1-4)烷氧基苯基，诸如卤代甲氧基苯基，例如三氟甲氧基苯基，例如2-三氟甲氧基苯基，

(卤代)(氰基)苯基，例如2-氰基-4-氟-苯基、3-氰基-4-氟-苯基，

卤代苯基，例如氟代苯基，诸如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、氯苯基，诸如2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基，

二卤代苯基，诸如二氯苯基，例如2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基，(氯代)(氟代)苯基，例如2-氯-4-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、二溴苯基，例如2，4-二溴苯基，

氰基苯基，诸如2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基，

硝基苯基，例如2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基，

氨基羰基苯基，例如2-氨基羰基苯基，

5或6元，例如5或6元芳族或脂族，例如芳族，含1至4个例如一个或两个选自N、O、S例如N的杂原子的杂环基，诸如吡唑基，例如1H-吡唑-3-基，诸如1-甲基-1H-吡唑-3-基、吡啶基，例如吡啶-3-基，例如包括氰基吡啶基，诸如4-氰基-吡啶-3-基、氨基羰基吡啶基，诸如4-氨基羰基-吡啶-3-基，

或者5或6元芳族或脂族，例如芳族，含1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，诸如含1或2个选自N、O、S例如N的杂原子的6元芳香杂环基，杂环基与另一个环体系稠合，例如与苯基稠合，诸如异喹啉基，例如异喹啉-1-基。

优选地在式I化合物中

R₂选自以下基团

吡啶-4-基，

2-甲基-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-4-基，

2，5-二甲基-吡啶-4-基、2，3-二甲基-吡啶-4-基、2，5-二甲基-吡啶-4-基，

2-氟-吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-4-基，

2-氰基-吡啶-4-基，

3，5-二氯-吡啶-4-基，

2-氯-6-甲基-吡啶-4-基、2-氯-3-甲基-吡啶-4-基、2-氯-5-甲基-吡啶-4-基、2-氟-3-甲基-吡啶-4-基、2-氟-5-甲基-吡啶-4-基，

2-氨基-吡啶-4-基、2-氨基-5-甲基-吡啶例如包括2-二甲基氨基-吡啶-4-基和2-二甲基氨基-5-甲基-吡啶，其中吡啶基任选地是N-氧化物的形式，

喹啉基，例如喹啉-4-基，例如任选以N-氧化物的形式，

噁唑基，诸如噁唑-5-基，例如包括4-甲基-噁唑-5-基，例如任选地以N-氧化物的形式，

异噁唑基，诸如噁唑-4-基，例如包括5-甲基-异噁唑-4-基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基，例如任选地以N-氧化物的形式，

咪唑并[2，1-b]噻唑基，诸如咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基，例如包括6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)，例如任选地以N-氧化物的形式，

咪唑基，诸如3H-咪唑-4-基，例如包括3，5-二甲基-3H-咪唑-4-基，例如任选地以N-氧化物的形式，

1H-吡唑基，诸如1H-吡唑-4-基，例如包括3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基，例如任选地以N-氧化物的形式，和

苯并咪唑基，诸如3H-苯并咪唑-5-基，例如任选地以N-氧化物的形式，

在本发明一个优选的方面，R₂为3-甲基-吡啶-4-基。

优选地在式I化合物中

R₃为

取代的或未取代的(C_1-12)烷基，诸如(C_1-8)烷基，例如

未取代的烷基，诸如甲基、异丙基、2-甲基-丁基、叔-丁基、2-乙基-丁基、2-甲基-戊基，或者被芳基取代的烷基，例如(C_6-12)芳基(C_1-4)烷基，例如苄基，

(C_3-12)环烷基，例如(C_3-8)环烷基，诸如环丙基、环戊基、环己基，

取代的或未取代的(C_6-12)芳基，诸如

苯基，

(C_1-6)烷基苯基，例如甲苯基，诸如邻-甲苯基、间-甲苯基、对-甲苯基、乙基苯基，诸如2-乙基苯基、异丙基苯基，诸如4-异丙基苯基、正-丁基苯基，诸如2-正-丁基苯基，

被(C_6-12)芳基取代的(C_6-12)芳基，例如联苯基，

二(C_1-4)烷基苯基，例如二甲基苯基，诸如2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基，

卤代(C_1-4)烷基苯基，诸如三氟甲基苯基，例如2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基，

(C_1-4)烷氧基苯基，诸如甲氧基苯基，例如2-甲氧基苯基、异丁氧基苯基，例如2-异丁氧基苯基、氨基羰基(C_1-4)烷氧基苯基，诸如氨基羰基甲氧基苯基，例如2-氨基羰基甲氧基苯基，

(C_1-4)烷氧基(C_1-4)烷氧基苯基，诸如2-(乙氧基)-乙氧基苯基，例如2-[2-(乙氧基)-乙氧基]-苯基，

二(C_1-4)烷氧基苯基，诸如二甲氧基苯基，例如2，6-二甲氧基苯基，

(C_6-12)芳氧基苯基，诸如苯氧基苯基，例如4-苯氧基苯基，

卤代(C_1-4)烷氧基苯基，诸如三氟甲氧基苯基，例如，2-三氟甲氧基苯基，

(卤代)(卤代(C_1-4)烷基)苯基，诸如(卤代)(三氟甲基)-苯基，例如，3-三氟甲基-4-氯-苯基，

(卤代)((C_1-4)烷氧基)苯基，诸如(卤代)(甲氧基)苯基，例如氟-甲氧基-苯基，诸如二氟-甲氧基-苯基，例如2，4-二氟-6-甲氧基-苯基，

氰基苯基，例如2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基，

羟基苯基，例如2-羟基苯基，

(C_1-4)烷基羰基氧基苯基，诸如甲基羰基氧基苯基、氨基羰基苯基，

卤代苯基，例如氟代苯基，诸如3-氟苯基、4-氟苯基，氯代苯基，诸如2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基，溴代苯基，诸如4-溴苯基，

二卤代苯基，例如二氯苯基，诸如2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二氯苯基，

氨基苯基，诸如二(C_1-4)烷基氨基苯基，例如二甲基氨基苯基，诸如2-二甲基氨基羰基苯基，

硝基苯基，例如3-硝基苯基、4-硝基苯基，

杂环基苯基，其中杂环基包含芳族和脂族杂环基，具有5至6个环成员和一个至四个选自N、O、S例如N、O的杂原子，诸如吡啶基苯基，例如2-(吡啶-3-基)-苯基、2-(吡啶-4-基)-苯基、吗啉基苯基，诸如吗啉-4-基-苯基，例如2-(吗啉-4-基)-苯基、四唑基-苯基，诸如甲基-四唑基-苯基，例如1-甲基-1H-四唑-5-基-苯基，诸如3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基，2-甲基-2H-四唑-5-基-苯基，诸如3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基，

与杂环基稠合的苯基，其中杂环基包含5或6个环成员和1至4个例如2个选自N、O、S例如N、O的杂原子，诸如吲哚基，例如1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-6-基、甲基吲哚基，诸如2-甲基-1H-吲哚-4-基、2，3-二氢-1H-吲哚基，例如甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基，诸如2，3-二氢-1H-吲哚-4-基、2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基、吡啶-羰基-2，3-二氢-1H-吲哚基，诸如甲基吡啶-羰基-2，3-二氢-1H-吲哚基，例如3-甲基-吡啶-4-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，例如苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基，例如包括2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基，诸如2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、1H-吲唑-7-基，诸如1-甲基-1H-吲唑-7-基、苯并[1，2，5]噻二唑，诸如苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、苯并呋喃基、苯并呋喃-7-基、甲基-苯并呋喃基，例如2-甲基-苯并呋喃-7-基、N-喹啉-8-基、2-氧代-1，2-二氢-喹啉基，诸如2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-基，

萘烯基，例如包括萘烯-1-基、萘烯-2-基、(C_1-4)烷氧基萘烯基，例如甲氧基-萘烯基，诸如3-甲氧基-萘烯-2-基，

包含5或6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，例如芳香杂环基，例如包括吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、甲基-吡啶基，诸如甲基-吡啶-2-基，例如6-甲基-吡啶-2-基、噁啉基-吡啶基，诸如2-吗啉-4-基-吡啶-3-基，呋喃基，例如呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩基，例如噻吩-2-基、三唑基，例如2H-[1，2，3]三唑-4-基)，苯基三唑基，诸如氰基苯基-三唑基，例如2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基、2-(4-氰基-苯基)-2H-[1，2，3]三唑-4-基、噁唑基，例如苯基噁唑基，氯苯基噁唑基，诸如噁唑-5-基、2-苯基-噁唑-5-基、2-(2-氯-苯基)-噁唑-5-基，噻唑基，诸如噻唑-5-基，被噻唑基取代的噻唑基，诸如[2，4′]联噻唑-5-基、甲基-[2，4′]联噻唑-5-基，例如5′-甲基-[2，4′]联噻唑-5-基，吡咯基，诸如吡咯-3-基、苯基吡咯基，例如1-苯基-1H-吡咯-3-基，

包含5或6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，其中杂环基与另一个环体系稠合，

诸如与(C_6-12)芳基，例如苯基稠合，诸如喹啉基，例如喹啉-3-基、氨基喹啉基、二(C_1-4)烷基氨基-喹啉基，例如二甲基氨基-喹啉基，诸如2-二甲基氨基-喹啉-3-基、1，2-二氢-异喹啉基，诸如2-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-基、1H-吲哚-3-基，诸如氰基-1H-吲哚-3-基，例如5-氰基-1H-吲哚-3-基，苯并噻唑基，诸如苯并噻唑-2-基、噁唑基、苯基-噁唑基，氧代色烯基，诸如4-氧代-4H-色烯-3-基，

或

诸如与另一个杂环基，例如脂族或芳族杂环基稠合的杂环基，诸如芳香杂环基，其中杂环基包含5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，诸如咪唑并[2，1-b]噻唑基、甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑基，例如咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)、咪唑并[1，2-a]吡啶基，例如包括甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶基，诸如2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基，或者

R₃和R₄连同它们相连的碳原子为(C_5-8)环烷基，其中环烷基与苯基稠合，诸如茚满基，例如茚满-1-基、四氢萘烯基，例如(1，2，3，4-四氢-萘烯-1-基、四氢-苯并环庚烯基，诸如6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基。

优选地在式I化合物中R₄为氢或甲基。

在本发明的一个优选的实施方案中R₄为氢。

本发明的另一方面提供了式I化合物，其中

R₁为

(C_6-12)芳基(C_1-4)烷基、苯基、萘烯基、被(C_6-12)芳基取代的(C_6-12)芳基，

(C_1-8)烷基苯基、二(C_1-4)烷基苯基、(C_1-4)烷氧基苯基、卤代(C_1-4)烷基-苯基、双-卤代(C_1-4)烷基-苯基、(卤代)(卤代(C_1-4)烷基)苯基、卤代(C_1-4)烷氧基苯基、(卤代)(氰基)苯基

卤代苯基、二卤代苯基、氰基苯基、硝基苯基、氨基羰基苯基，

包含1至4个选自N、O、S的杂原子的5或6元杂环基，或者

包含1至4个选自N、O、S的杂原子的5或6元杂环基，其中杂环基与另一个环体系稠合；

R₂选自

吡啶-4-基、2-甲基-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-4-基、2，5-二甲基-吡啶-4-基、2，3-二甲基-吡啶-4-基、2，5-二甲基-吡啶-4-基、2-氟-吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-4-基、2-氰基-吡啶-4-基、3，5-二氯-吡啶-4-基，

2-氯-6-甲基-吡啶-4-基、2-氯-3-甲基-吡啶-4-基、2-氯-5-甲基-吡啶-4-基、2-氟-3-甲基-吡啶-4-基、2-氟-5-甲基-吡啶-4-基，

2-氨基-吡啶-4-基、2-氨基-5-甲基-吡啶、2-二甲基氨基-吡啶-4-基、2-二甲基氨基-5-甲基-吡啶，

其中吡啶基任选为N-氧化物形式，

喹啉基、噁唑基、异噁唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、1H-吡唑基、和苯并咪唑基，

任选以N-氧化物的形式，

R₃为

未取代的(C_1-12)烷基、被(C_6-12)芳基取代的烷基、(C_3-12)环烷基、未取代的(C_6-12)芳基、(C_1-6)烷基苯基、被(C_6-12)芳基取代的(C_6-12)芳基、二(C_1-4)烷基苯基、卤代(C_1-4)烷基苯基、(C_1-4)烷氧基苯基、氨基羰基(C_1-4)烷氧基苯基、(C_1-4)烷氧基(C_1-4)烷氧基苯基、二(C_1-4)烷氧基苯基、(C_6-12)芳基氧基苯基、卤代(C_1-4)烷氧基苯基、(卤代)(卤代(C_1-4)烷基)苯基、(卤代)((C_1-4)烷氧基苯基、氰基苯基、羟基苯基、(C_1-4)烷基羰基氧基苯基、氨基羰基苯基、卤代苯基、二卤代苯基、氨基苯基、二(C_1-4)烷基氨基苯基、硝基苯基、杂环基苯基，其中杂环基包含芳族和脂族杂环基，其具有5至6个环成员和一至四个选自N、O、S的杂原子，与杂环基稠合的苯基，其中杂环基包含5或6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子，萘烯基，包含5或6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，包含5或6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，其中杂环基与另一个环体系稠合，

或者R₃和R₄连同它们相连的碳原子为(C_5-8)环烷基，其中环烷基与苯基稠合，且

R₄为氢或甲基，

条件是如上文所指出的。

在式I化合物中，每个单个定义的取代基可以是优选的取代基，例如彼此独立的定义的取代基且上文或者下文定义的每个单个化合物或化合物组可以是优选的化合物组。

在另一方面本发明提供了式I的化合物，其选自

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-萘-2-基甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

3-甲基-N-苯基-N-吡啶-3-基甲基-异烟酰胺，

N-萘-2-基甲基-1-氧基-N-苯基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-三氟甲氧基-苄基)-异烟酰胺，

4-甲基-噁唑-5-甲酸苄基-苯基-酰胺，

N-苄基-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-N-对-甲苯基-异烟酰胺，

N-苄基-2-氟-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-3，5-二氯-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-2-氯-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-2-氯-6-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-3-氯-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-2，5-二氯-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-2-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-2-氰基-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-N-苯乙基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(2-氟甲氧基-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(4-氯-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(4-叔-丁基-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(4-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(2，4-二氯-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-邻-甲苯基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(4-氟-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(3，5-二氯-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(3-硝基-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(3-甲氧基-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(2-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(2-氰基-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(3-氯-4-氟-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-萘-2-基-异烟酰胺，

N-苄基-N-萘-1-基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(2，3-二甲基-苯基)-异烟酰胺，

N-(4-氯-苄基)-N-苯基-异烟酰胺，

N-(2-甲氧基-苄基)-N-苯基-异烟酰胺，

N-(4-硝基-苄基)-N-苯基-异烟酰胺，

N-(4-甲氧基-苄基)-N-苯基-异烟酰胺，

N-苯基-N-(2-氟甲基-苄基)-异烟酰胺，

N-(3-氯-苄基)-N-苯基-异烟酰胺，

N-(3-氰基-苄基)-N-苯基-异烟酰胺，

N-(4-甲基-苄基)-N-苯基-异烟酰胺，

N-(2-甲基-苄基)-N-苯基-异烟酰胺，

N-(4-氯-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

3-甲基-N-苯基-N-(4-三氟甲氧基-苄基)-异烟酰胺，

3-甲基-N-苯基-N-(2-三氟甲基-苄基)-异烟酰胺，

N-(3-氯-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-(3-氰基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-(4-氰基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-(4-氟-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

3-甲基-N-苯基-N-(4-三氟甲基-苄基)-异烟酰胺，

N-联苯-4-基甲基-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-(4-异丙基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

3-甲基-N-(4-苯氧基-苄基)-N-苯基-异烟酰胺，

3-甲基-N-苯基-N-喹啉-3-基甲基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

3-甲基-N-萘-2-基甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-(2，4-二氯-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

3-甲基-N-(3-硝基-苄基)-N-苯基-异烟酰胺，

N-(2-氯-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

3-甲基-N-苯乙基-N-苯基-异烟酰胺，

3-甲基-N-(3-甲基-苄基)-N-苯基-异烟酰胺，

喹啉-4-甲酸苄基-苯基-酰胺，

N-异丁基-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-环己基甲基-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-(2，6-二氯-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-(2，6-二甲基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-(2，6-二甲氧基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(2-乙基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-3-甲基-N-(2-丙基-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

哒嗪-4-甲酸苄基-苯基-酰胺，

3-甲基-N-苯基-N-(1-苯基-乙基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苄基)-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(4-氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-3-甲基-N-对-甲苯基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(3-氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(4-叔-丁基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-3-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-3-甲基-N-间-甲苯基-异烟酰胺，

N-苄基-3-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(2-氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-3-甲基-N-邻-甲苯基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-3-甲基-N-(4-硝基-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(4-氟-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-3-甲基-N-(3-硝基-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-3-甲基-N-(4-苯氧基-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-3-甲基-N-(2-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺，

N-苄基-N-(3-氟-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(2-氟-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(2-氰基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(3-氰基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(4-氰基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-3-甲基-N-萘-2-基-异烟酰胺，

N-苄基-3-甲基-N-萘-1-基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(2，3-二甲基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-N-(2，6-二甲基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(4-氟-2-甲基-苯基)-N-异丁基-3-甲基-异烟酰胺，

N-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-丁基)-异烟酰胺，

N-(2，2-二甲基-丙基)-N-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(2-乙基-丁基)-N-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-N-2-甲基-戊基)-异烟酰胺，

N-环戊基甲基-N-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-异丁基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-丁基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-戊基)-异烟酰胺，

N-环戊基甲基-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-乙基-丁基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-环丙基甲基-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(2-氯-苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(2-氯-苄基)-N-(2-氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(2-氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-苄基)-异烟酰胺，

N-(2-氯-苯基)-3-甲基-N-(3-甲基-苄基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(3-甲基-苄基)-异烟酰胺，

N-(3-氯-苄基)-N-(2，6-二甲基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(2，3-二甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3-氯-苄基)-N-(2，3-二甲基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(2，3-二甲基-苯基)-3-甲基-N-(3-甲基-苄基)-异烟酰胺，

N-(2，3-二甲基-苯基)-3-甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-异烟酰胺，

N-(2-氯-苄基)-N-(2，3-二甲基-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

3-甲基-N-(2-三氟甲氧基-苯基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-异烟酰胺，

N-(2-氯-苄基)-N-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-N-(3-甲基-苄基)-异烟酰胺，

N-(3-氯-苄基)-N-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-苄基)-异烟酰胺，

N-(3，4-二氯-苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(2，4-二氯-苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

3，5-二甲基-异噁唑-4-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-苄基)-酰胺，

3，5-二甲基-异噁唑-4-甲酸苯基-喹啉-3-基甲基-酰胺，

4-甲基-噁唑-5-甲酸苄基-苯基-酰胺，

3，5-二甲基-异噁唑-4-甲酸苄基-苯基-酰胺，

5-甲基-异噁唑-4-甲酸苄基-苯基-酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-1-氧基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(3-甲氧基-萘-2-基甲基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3-甲氧基-萘-2-基甲基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸苄基-苯基-酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-[1-(3-甲氧基-萘-2-基)-乙基]-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-苄基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-异烟酰胺，例如

N-(3，5-二氯-苯基)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-异烟酰胺，和

N-(3，5-二氯-苯基)-N-[(R)-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(1-苯基-乙基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(1-邻-甲苯基-乙基)-异烟酰胺，

N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-N-(2-三氟甲氧基-苯基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-二甲基氨基-喹啉-3-基甲基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(4-溴-苄基)-N-(2，4-二溴-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-乙基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2，3-二甲基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-苄基)-酰胺，

6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸(3，5-二氯-苯基)-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-[1-(2-乙基-苯基)-乙基]-3-甲基-异烟酰胺，

N-(2，3-二甲基-苄基)-3-甲基-N-(2-三氟甲氧基-苯基)-异烟酰胺，

N-(2-乙基-苄基)-3-甲基-N-(2-三氟甲氧基-苯基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-萘-1-基甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(1-萘-1-基-乙基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-羟基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

乙酸2-{[(3，5-二氯-苯基)-(3-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-苯基酯，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-[1-(2-羟基-苯基)-乙基]-3-甲基-异烟酰胺，

N-(2-氰基-苄基)-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-苄基)-酰胺，

3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸苄基-苯基-酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-[2-(1-乙氧基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-茚满-1-基-3-甲基-异烟酰胺，

N-茚满-1-基-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

3-甲基-N-苯基-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-异烟酰胺，

3-甲基-N-苯基-N-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)-异烟酰胺，

N-联苯-2-基-N-乙基-3-甲基-异烟酰胺，

N-(2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-异丁氧基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-联苯-2-基-N-异丁基-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-吡啶-3-基-苄基)-异烟酰胺，

N-联苯-2-基甲基-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-吡啶-4-基-苄基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-吡啶-2-基-苄基)-异烟酰胺，

N-(2-丁基-苄基)-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-苄基-2-二甲基氨基-5-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-乙基-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-二甲基氨基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-吗啉-4-基-苄基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基)-3-甲基-异烟酰胺，

3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸苄基-苯基-酰胺，

3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-苄基)-酰胺，

N-苄基-2-氯-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-2-氯-5-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-2，5-二甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-2，3-二甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-2-氟-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-苄基-2-氟-5-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

N-(4-氟-2-甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(4-氟-3-甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(2-氯-4-氟-苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3-氰基-4-氟-苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-呋喃-3-基甲基-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(4-氟-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-呋喃-2-基甲基-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-噻吩-2-基甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(1H-吲哚-4-基甲基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(1H-吲哚-6-基甲基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(5-氰基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基甲基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苄基]-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苄基]-异烟酰胺，

N-[2-(4-氰基-苯基)-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲基]-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(4-氧代-4H-色烯-3-基甲基)-异烟酰胺，

N-苯并噻唑-2-基甲基-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-[2-(2-氯-苯基)-噁唑-5-基甲基]-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2，4-二氟-6-甲氧基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基甲基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2′-甲基-[2，4′]联噻唑-5-基甲基)-异烟酰胺，

N-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基甲基-N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-苯并呋喃-7-基甲基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-基甲基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-喹啉-8-基甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(1-苯基-1H-吡咯-3-基甲基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-异烟酰胺，

N-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-异烟酰胺，

N-(4-叔-丁基-苯基)-3-甲基-N-萘-1-基甲基-异烟酰胺，

N-异喹啉-1-基-3-甲基-N-(1-苯基-乙基)-异烟酰胺，例如N-异喹啉-1-基-3-甲基-N-((R)-1-苯基-乙基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-基甲基)-异烟酰胺，

N-(2-氰基-4-氟-苯基]-N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基甲基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-N-[2-甲基-1-(3-甲基-吡啶-4-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基甲基]-异烟酰胺，

N-联苯-2-基-N-(4-氟-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(6-氰基-吡啶-3-基)-N-(4-氟-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(2，3-二氯-苯基)-3-甲基-N-吡啶-2-基甲基-异烟酰胺，

N-(4-氟-苄基)-3-甲基-N-(6-氨基羰基-吡啶-3-基)-异烟酰胺，

N-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(2，6-二氯-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(2-氨基甲酰基-苯基)-N-(4-氟-苄基)-3-甲基-异烟酰胺，

N-(2，6-二甲基-苯基)-3-甲基-N-吡啶-3-基甲基-异烟酰胺，

3-甲基-N-(1-吡啶-2-基-乙基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺，

1H-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-苄基)-酰胺，

N-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-异烟酰胺，

N-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-异烟酰胺，

N-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-N-(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基甲基)-异烟酰胺，

N-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-N-(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基甲基)-异烟酰胺，

N-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-N-(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基甲基)-异烟酰胺，

N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-N-(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基甲基)-异烟酰胺，

N-(4-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-异烟酰胺，

N-(4-氟-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-异烟酰胺，

N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-异烟酰胺，

3-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺，

3-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺

N-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-异烟酰胺，

N-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-异烟酰胺，和

N-(4-氰基-苯基)-3-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-4-基甲基)-异烟酰胺，

例如，其是实施例的表1中所示的化合物，实施例158和159的化合物除外。

本文指出或定义的任意基团可以是未取代的或取代的，例如单取代的或多取代的，例如诸如本文所指出的。取代基包括有机化学中常规的基团，例如诸如本文所指出的。

本发明提供的化合物是下文定义的“(根据)本发明的化合物”。本发明的化合物包括任何形式的化合物，例如，游离形式、盐形式、溶剂合物形式和盐和溶剂合物形式。

本发明的另一方面提供了盐形式的本发明化合物。

这些盐优选地包括药物可接受的盐，尽管也包括药物不可接受的盐，例如用于制备/分离/纯化的目的。

游离形式的本发明化合物可转化成相应的盐形式的化合物；反之亦然。游离形式的或盐形式和溶剂合物形式的本发明的化合物可转化成相应的游离形式或以非溶剂合物形式的盐形式的化合物；反之亦然。

本发明的化合物可以异构体形式及其混合物形式存在，例如，光学异构体、非对映异构体、顺/反构象异构体。本发明的化合物可以是例如，包含不对称碳原子，且因此可存在对映体或非对映异构体及其混合物，例如以消旋体的形式。本发明的化合物可以存在(R)-、(S)-或(R，S)-构型，优选地在化合物中指定位置以(R)-或者(S)-构型存在。例如在式I化合物中，其中R₃为直链(C_3-8)烷基或取代的烷基，或者取代的环烷基，例如或者在式I化合物中，其中R₄为烷基，不对称碳原子可以存在，例如其中R₃和R₄连接的碳原子可以是不对称的，且包含不对称碳原子的化合物可以是关于不对称碳原子的位置的(R)-、-(S)-或(R/S)-型。

异构体混合物可以适当地例如按照例如与常规方法相似地分离以获得纯异构体。本发明包括以任何异构体形式或以任何异构体混合物的形式存在的本发明化合物。

在可能存在互变异构体的情况下，本发明亦包括本发明化合物的互变异构体。

在本发明的另一方面提供了用于制备本发明化合物例如式I的方法，其包括式II化合物与式III化合物在胺例如三乙胺存在下反应，并从反应混合物分离式I化合物，

其中R₁、R₃和R₄如上文所定义

HOOC-R₂                III

其中R₂如上文所定义，例如其中式III化合物为活化形式，例如与1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺反应。

其中R₄为氢的式II化合物可以例如通过式IV化合物与式V化合物在还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应，并从反应混合物分离得到的式II化合物，

R₃CHO                   IV

其中R₃如上文所定义

R₁-NH₂                  V

其中R₁如上文所定义。

其中R₄为烷基的式II化合物可以通过式V和式VI化合物在胺例如三乙胺存在下反应，接着通过用四氯化钛和氰基硼氢化钠处理得到的反应混合物；并从反应混合物分离获得其中R₄为烷基的式II化合物，

R₁-NH₂                  V

其中R₁如上文所定义，

其中R₃如上文所定义且R₄为烷基。

在式II、III、IV、V或VI(起始材料)的中间体中，如果存在功能团，任选地可以为被保护的形式或者为盐的形式(如果存在成盐基团)。任选地存在的保护基团，可以在适当的阶段去除，例如按照、例如与常规方法相似。

因此得到的式I化合物可转化成式I的另一种化合物，例如或者得到的游离形式的式I化合物可转化成式I化合物的盐，并且反之亦然。

在式II化合物和式III化合物之间的以上反应是酰化反应，且可以适当地，例如按照、例如与常规方法相似地完成。

式II、III、IV、V和VI的中间体(起始材料)是已知的或可以按照例如与常规方法或本文描述的方法相似地制备。

任何本文描述的化合物，例如本发明的化合物和用于治疗由GPBAR1介导的障碍或用于制备其药物的化合物，和式II、III、IV、V和VI的中间体可适当地例如按照、例如与常规方法相似、例如或者照本文所详细说明的方法制备。

本发明的化合物和式I化合物，其中R₃如上文所定义且另外表示(C_2-4)炔基-苯基，例如包括化合物N-(2-乙炔基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺(在表1中的实施例158的化合物)和N-(4-乙炔基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺(在表1中的实施例159的化合物)，例如游离形式或盐形式，例如任选以溶剂合物的形式，显示药理学活性并且因此用作药物。

本发明的化合物和式I化合物，其中R₃如上文所定义且另外表示(C_2-4)炔基-苯基，例如包括化合物N-(2-乙炔基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺(在表1中的实施例158的化合物)和N-(4-乙炔基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺(在表1中的实施例159的化合物)，例如游离形式或盐形式，例如任选以溶剂合物的形式，本文亦指定为“(根据)本发明的特定的GPBAR1化合物”。

本发明的特定的GPBAR1化合物对GPBAR1显示激动剂的活性，且倾向用于由例如GPBAR1活性的功能失调、例如功能不足介导的障碍的治疗。

本发明的特定GPBAR1化合物的药物活性例如可在cAMP测定中显示，例如GPBAR1是G_αs-偶联的GPCR，且配体诱导cAMP在表达GPBAR1的细胞中形成。

cAMP测定

缩略语

cAMP  环腺苷3’，5’-单磷酸

EC₅₀  产生最大作用的50％的激动剂浓度

GPCR  G蛋白-偶联受体

G_αs  腺苷酸环化酶-刺激G蛋白

GFP   绿色荧光蛋白

HBSS  Hanks’平衡盐溶液

HTRF  均匀时间分辨荧光

FRET  荧光共振能量转移

IBMX    3-异丁基-1-甲基黄嘌呤

RT      室温expression cassette

人体类成淋巴细胞系Jurkat用基于小鼠白血病复制缺陷逆转录病毒载体构建物转导，以调控ORP9651 cDNA的稳定表达。简单地说，人体GPBAR1基因的cDNA被克隆至逆转录病毒表达载体pMXpie，其包含IRES(内部核糖体入口位点)-GFP表达盒和嘌呤霉素抗性基因。Phoenix^TM-Ampho包装细胞照生产商的描述使用LipofectAMINE(Invitrogen)进行转染。在转染后24h，收集含逆转录病毒的上清液并过滤(0.2μm)。为了Jurkat细胞系的逆转录病毒的感染，2×10⁶细胞与补充10μg/ml的Polybrene(Sigma)的含病毒的上清液孵育。培养48h后，表达高水平GFP的Jurkat细胞通过荧光活化细胞分类进行收集，并接着在含1μg/ml的嘌呤霉素、1IE/ml青霉素和1μg/ml链霉素的AIM-V无血清的基质(GIBCO BRL)中培养。GPBAR1基因的表达通过RT-PCR验证。

确定在化合物加入至表达GPBAR1的Jurkat细胞后cAMP变化的实验是用HTRF试剂盒(CIS Bio International(Bagnols sur Ceze，法国)进行的。该方法是基于在细胞产生的内源性cAMP和加入的用XL665标记的cAMP之间的竞争性免疫分析，并按照生产商的说明书在384孔黑色FIA板(Geriner)进行的，且每孔的最终体积20μl。简单地说，含5μl细胞混悬液(调整为每1ml含1mM IBMX(Sigma)的HBSS(GIBCO BRL)含1×10⁶个细胞)，和5μl化合物稀释液的测定液在RT下在加湿箱中孵育30分钟以刺激cAMP的生成。在细胞中的总cAMP浓度通过加入5μl cAMP-XL655和5μl抗-cAMP-穴状化合物的抗体溶液进行分析，两者如生产商所提供在结合物/溶解液缓冲液中1∶20预稀释。在加湿箱FRET中另外孵育1小时后，用PHERAstar(BMT Labtech)板读数器(激发波长337nm，发射波长620和665nm)进行测定。L1/L2的比值的数据由在两个波长下L1(665nM)和L2(620nm)过滤的发射光数据的强度计算，并由ΔF＝[(样品比值-阴性比值)/阴性比值]×100进行标准化。

用于GPBAR1化合物的选择性是在cAMP测定中按照上文描述的完全相同的试验方案使用通过空pMXpie载体转导生成的Jurkat对照细胞系进行测定的。全部化合物在该细胞系中在浓度高至20μM时是没有活性的。

本发明特异性GPBAR1化合物照上文所述在cAMP测定中显示EC₅₀值，由低纳摩尔范围至低微摩尔范围，例如0.3nM至5μM。本发明的化合物因此易于用于治疗由GPBAR1活性介导的障碍，例如GPBAR1活性不足。

本文说用的障碍包括疾病。

由GPBAR1活性介导的障碍，其易于用GPBAR1激动剂成功地治疗，例如用本发明的特异性GBPAR1活化化合物，包括其中GPBAR1活性起到病因性或贡献性作用的障碍，诸如由树突状细胞(DC)、单核细胞或淋巴细胞启动的免疫响应。

这类障碍例如包括但不限于

-与炎症相关的障碍

例如包括(慢性)炎性障碍，与支气管炎症相关的障碍，例如包括支气管炎，宫颈，例如包括宫颈炎，结膜，例如结膜炎，食管，例如食管炎，心肌，例如心肌炎，直肠，例如直肠炎，巩膜，例如巩膜炎，牙龈，涉及骨，肺部炎症(肺泡炎)，气道，例如哮喘，诸如支气管哮喘，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，炎性皮肤障碍诸如接触性超敏反应，特应性皮炎；纤维化疾病(例如肺纤维化)，脑炎，炎症性骨溶解，

-免疫系统病症相关的障碍，

免疫，诸如自身免疫性疾病例如包括格雷夫斯病、桥本病(慢性甲状腺炎)、多发性硬化症、类风湿性关节炎、关节炎、痛风、骨关节炎、硬皮病、狼疮综合征、全身性红斑狼疮、斯耶格伦(Sjoegren’s)综合征、银屑病、包括克罗恩病、结肠炎例如溃疡性结肠炎的炎性肠病；脓毒症、感染性休克、自身免疫性溶血性贫血(AHA)、自身抗体触发的荨麻疹、天疱疮、肾炎、肾小球肾炎、肺出血-肾炎综合征、强直性脊柱炎、赖特综合征、多发性肌炎、皮肌炎、细胞因子介导的毒性、白细胞介素-2毒性、斑秃、葡萄膜炎、扁平苔藓、大疱性类天疱疮、重症肌无力、I型糖尿病、免疫介导性不孕症诸如卵巢早衰、多腺体障碍、甲状腺功能减退症、寻常型天疱疮、pemphigus l-oliaceus、副肿瘤性天疱疮、包括与乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)相关的自身免疫性肝炎、阿狄森氏病、自身免疫性皮肤病诸如银屑病、疱疹样皮炎、大疱性表皮松解症、线状IgA大疱性皮肤病、获得性大疱性表皮松解症、儿童慢性大疱病、恶性贫血、溶血性贫血、白癜风、I型、II型和III型自身免疫多腺体综合征、自身免疫性甲状旁腺功能减退症、自身免疫性垂体炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、妊娠性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、混合型原发性冷球蛋白血症、免疫性血小板减少性紫癜、肺出血-肾炎综合征、自身免疫性中性粒细胞并减少症、Eaton-Lambert肌无力综合征、僵人综合征、脑脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、格林-巴利综合征、小脑变性、视网膜病变、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆道炎自身免疫性肝炎、麸质过敏性肠病、反应性关节炎疹、多发性肌炎/皮肌炎、混合型结缔组织病、白塞综合征、结节性多动脉炎变应性anguitis和肉芽肿病(Churg-Strauss病)、多血管炎重叠综合征(超敏反应)血管炎、Wegener氏肉芽肿病、颞动脉炎川崎病、结节病、寒冷病、乳糜泻，

-细胞因子介导的毒性相关的障碍，

例如包括白细胞介素-2毒性，

-与骨相关的障碍，

例如包括骨质疏松症、骨关节炎，

-与脑和神经相关的障碍，

-神经变性障碍，例如包括中枢神经系统障碍以及周围神经系统的障碍，例如CNS障碍包括中枢神经感染、脑损伤，脑血管障碍及其后果、帕金森病、皮质基底节变性、运动神经元病、包括ALS的痴呆、多发性硬化症、外伤性障碍、包括外伤和外伤的炎性后果、外伤性脑损伤、中风、中风后、外伤后脑损伤，

小血管脑血管病、进食障碍；深度痴呆，例如包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、Lewy小体性痴呆、与染色体17相关的额颞痴呆和帕金森病、额颞痴呆、包括Pick′s病、进行性核性麻痹、皮质基底节变性、亨廷顿氏病、丘脑变性、克雅氏痴呆、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂症、柯萨可夫精神病，

认知相关障碍，诸如轻度认知损伤、年龄相关的记忆损伤、年龄相关认知下降、血管性认知损伤、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍，及有学习障碍的儿童的记忆障碍；与下丘脑-垂体-肾上腺轴相关的病症，

-神经元障碍，例如，包括神经元迁移障碍、张力减退(肌张力降低)、肌无力、癫痫发作、发育延迟(身体或精神发育困难)、精神发育迟滞、生长障碍、喂养困难、淋巴水肿、小头畸形、头和大脑影响的症状、运动功能障碍；

-与眼相关的障碍，

例如包括葡萄膜虹膜炎、玻璃体视网膜病变、角膜病、虹膜炎、虹膜睫状体炎、白内障、葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性、结膜炎、角膜炎，

-与胃肠道相关的障碍

例如包括结肠炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、胃炎、食管炎，

-心脏和血管病症相关的障碍

-例如包括心血管障碍，例如包括心力衰竭、心肌梗死、心肌肥厚、心力衰竭，例如包括所有形式的心脏泵送衰竭诸如高输出量和低输出量、急性和慢性、右侧或左侧、收缩期或舒张期，不论其原因的心力衰竭；心肌梗死(MI)、MI预防(原发性和继发性预防)、MI的急性治疗、并发症的预防；心脏障碍、增殖性血管障碍、血管炎、结节性多动脉炎、缺血的炎性后果、缺血性心脏病、心肌梗死、中风、外周血管疾病、肺动脉高压，

缺血性障碍，例如包括心肌缺血，例如稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心绞痛、支气管炎；无症状性心律失常诸如全部形式的房性和室性心律失常、房性心动过速、心房扑动、心房颤动、房室折返性心动过速、预激综合征、室性心动过速、心室扑动、心室颤动、心律失常的心动过缓形式；心律失常、慢性阻塞性肺病，

高血压，诸如收缩期或舒张期高血压，例如原发性或继发性高血压，例如包括高血压血管障碍，诸如原发性以及全部种类的继发性动脉性高血压，肾性、内分泌、神经源性及其他；

外周血管障碍，其中由于在血液供给和组织氧需要之间的失衡导致动脉和/或静脉流动降低，例如包括动脉粥样硬化、慢性周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、急性动脉血栓形成和栓塞、炎性血管性障碍、雷诺现象和静脉障碍；动脉粥样硬化，其中血管壁被重建的疾病，例如包括平滑肌细胞和单核细胞/巨噬细胞炎性细胞在血管壁内膜中的细胞的聚集；

低血压，

-与肝脏和肾脏有关的障碍，

例如包括肾障碍、肾脏障碍、例如急性肾脏衰竭，急性肾病，肝脏障碍，例如肝硬化、肝炎、肝衰竭、胆汁淤积、急性/慢性肝炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、急性/慢性间质性/肾小球肾炎、肉芽肿病，

-与胃或胰病症相关的障碍

例如包括胃障碍，例如胃溃疡、胃肠溃疡、胰腺障碍、胰腺疲劳，

-与呼吸道和肺相关的障碍

例如包括肺部障碍，慢性肺部疾病，急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、支气管哮喘、支气管扩张、弥漫性间质性肺障碍，尘肺、纤维性肺泡炎、肺纤维化，

-与皮肤和结缔组织病症相关的障碍

例如包括湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、痤疮、皮肌炎、舍格伦综合症、丘-斯综合征、晒伤、皮肤癌、创面愈合、荨麻疹、毒性表皮坏死松解症，

-与过敏性病症相关的障碍，

例如包括延迟型超敏反应、过敏性结膜炎、药物过敏、鼻炎、过敏性鼻炎、血管炎、接触性皮炎；

-与血管生成相关的障碍，

例如包括提供血液供给能力不足、以改性血管生成为特征的障碍、肿瘤相关的血管生成，

-与癌和细胞过度增殖相关的障碍，

例如包括癌前病症、增殖性障碍。全部类型的癌症、不论原发性或转移性的癌症、宫颈和转移性癌症、源自未控制的细胞增殖的癌症、实体肿瘤、对正常诱导死亡信号的不反应性(永生化)、升高的细胞活力和侵袭性、通过心血管生成诱导的升高的血液供给的能力(血管生成)、遗传不稳定性、异常基因表达、实体肿瘤，诸如在WO02066019中描述的，包括非小细胞肺癌、宫颈癌；肿瘤生长、淋巴瘤、B-细胞或T-细胞淋巴瘤、良性肿瘤、良性异常增殖性障碍、肾癌、食管癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、骨癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病、肿瘤新血管形成、血管瘤、骨髓增生异常综合征、对正常的死亡诱导信号的不反应性(永生化)、升高的细胞活力和侵袭性、遗传不稳定性、异常的基因表达、(神经)内分泌癌(类癌)、血癌、淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤；软组织癌、癌症预防、例如转移的预防，

-与感染性障碍有关的障碍，例如与慢性感染性病症有关的障碍，

例如细菌障碍，中耳炎、莱姆病、甲状腺炎、病毒性障碍、寄生性障碍、真菌障碍、疟疾，例如疟疾性贫血、脓毒症、严重脓毒症、感染性休克，例如内毒素诱导感染性休克、内毒素诱导的毒性休克、感染性(真感染性)休克、由革兰氏阴性菌引起的感染性休克、盆腔炎性疾病、AIDS、肠炎、肺炎；脑膜炎、脑炎；

-与重症肌无力相关的障碍，

-与肾炎相关的障碍，

例如包括肾小球肾炎、间质性肾炎、韦格内氏肉芽肿病、纤维化，

-与糖尿病病症相关的障碍，

例如包括糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病)、糖尿病性视网膜病变、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病、妊娠性糖尿病)、胰岛素分泌低下、肥胖；

-与子宫内膜异位症、睾丸功能障碍相关的障碍，

-与疼痛相关的障碍，

例如与CNS障碍相关，诸如多发性硬化症、脊髓损伤、坐骨神经痛、腰椎手术失败综合征、外伤性脑损伤、癫痫、帕金森病、中风后、和脑及脊髓的血管性损伤(例如，梗死、出血、血管畸形)；

非中枢性神经痛，例如包括与乳房切除术后相关的疼痛、幻象感觉、反射性交感神经营养不良(RSD)、trigeminal neuralgiaradioculopathy、术后疼痛、HIV/AIDS相关疼痛、癌痛、代谢性神经病(例如，糖尿病性神经病、结缔组织病继发的血管炎性神经病)、肿瘤形成性多神经病，例如，与肺癌、或白血病、或淋巴瘤、或前列腺癌、结肠或胃、三叉神经痛、颅神经痛、和带状疱疹后神经痛相关；

与周围神经损伤相关的疼痛、中枢性疼痛(即，由于脑缺血)各种慢性疼痛即腰痛、背痛(下背痛)、炎性和/或风湿性疼痛；

头痛(例如，先兆性偏头痛，无先兆偏头痛，及其他偏头痛障碍)、间歇性和慢性紧张型头痛、类紧张型头痛、丛集性头痛、和慢性发作性偏头痛；

内脏痛诸如胰腺炎、肠膀胱炎、痛经、肠易激综合征、克罗恩病、胆绞痛、输尿管绞痛、盆腔的心肌梗死和疼痛综合征，例如外阴疼痛、睾丸痛、尿道综合征15和前列腺痛；

急性疼痛，例如术后疼痛，和外伤后疼痛；

-与风湿性障碍相关的障碍，

例如包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、结晶性关节病、痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积症、狼疮综合征、系统性红斑狼疮、硬化症、硬皮病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、动脉硬化、脊柱关节病、系统性硬化症、反应性关节炎、赖特综合征、强直性脊柱炎、多发性肌炎，

-与结节病相关的障碍，

-与移植相关的障碍，

例如包括移植排斥危象及其他移植后障碍，诸如器官或组织(异体)移植排斥，例如，对于接受体的治疗，例如心脏、肺、心-肺联合、肝脏、肾脏、胰、皮肤、角膜移植、移植物抗宿主病，诸如在骨髓移植，缺血性再灌注损伤之后，

通过例如、易于成功地用GPBAR1激动剂(诸如本发明的特异性GBPAR1活化化合物)成功治疗的GPBAR1活性不足介导的障碍，优选地包括炎症、免疫，例如自身免疫性和过敏性障碍，诸如类风湿性关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、移植排斥危象、银屑病、癌症、AIDS、糖尿病(II型糖尿病)、肥胖；更优选类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病、糖尿病(II型糖尿病)、肥胖，

例如，银屑病。

本发明的另一方面提供了

-用作药物的本发明的化合物，

-本发明化合物用作药物的用途；

例如用于例如GPBAR1活性不足介导的障碍，其中用于例如不足介导的障碍的治疗，本发明化合物的GPBAR1活性是本发明的特异性GBPAR1活化的化合物。

本发明的另一方面提供了化合物

N-(2-乙炔基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，和

N-(4-乙炔基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺，

例如，游离形式或盐形式，例如，其中的盐优选地包括药物可接受的盐，尽管亦包括其他盐，例如用于制备/纯化/分离方法，例如，和其中的溶剂合物，例如，包括游离形式或盐形式。

对于药物用途，可使用本发明一种或多种化合物，例如本发明化合物的一种或两种或多种化合物的组合，或本发明的特异性GPBAR1化合物，优选地使用本发明的一种化合物或特异性GPBAR1化合物。

本发明的化合物或本发明的特异性GBPAR1活化化合物可用作药物组合物形式的药物。

本发明另一方面提供了包含本发明化合物与至少一种药物可接受赋形剂结合的药物组合物，例如适当的载体和/或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖或甜味剂，香料、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、盐或渗透压调节剂和/或缓冲剂。

本发明的另一方面提供了包含化合物N-(2-乙炔基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺或N-(4-乙炔基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺的药物组合物，例如游离形式或盐形式，与至少一种药物可接受赋形剂合用，例如适当的载体和/或稀释剂，例如包括填充剂。粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖或甜味剂、香料、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、润滑剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。

本发明提供的药物组合物在本文亦被定义为“(根据)本发明的药物组合物”。

本发明的另一方面提供了

-用于治疗由于例如GPBAR1活性不足介导的障碍的本发明的药物组合物；

-用于治疗由于例如GPBAR1活性不足介导的障碍的本发明的药物组合物的用途；

例如其中药物组合物包含本发明的特异性GBPAR1活化化合物，即其中R₃如上文所定义，且R₃额外地表示(C_2-4)炔基-苯基的式I化合物。

本发明的另一方面提供了治疗由例如GPBAR1活性不足介导的障碍的方法，例如包括上文指出的障碍，其中治疗包括对需要这类治疗的个体施用治疗有效量的本发明的特异性GBPAR1活化化合物；例如以药物组合物的形式。

本发明的另一方面提供了

-本发明的用于制备药物的特异性GBPAR1活化化合物，

-本发明的特异性GBPAR1活化化合物用于药物制备的用途，

例如其中的药物包括根据本发明的药物组合物，

用于由GPBAR1活性不足介导的障碍的治疗。

治疗包括治疗和预防(预防)。

就这类治疗而言，适当的剂量当然根据例如所用化合物的化学性质和药代动力学数据、个体宿主、施用方式和所治疗的病症的性质和严重性的不同而改变。然而，一般而言，为了在较大哺乳动物，例如人中获得令人满意的效果，指定的每日剂量包括如下范围：

-约0.001g至约1.5g，诸如0.001g至1.5g；

-约0.01mg/kg体重至约20mg/kg体重，诸如0.01mg/kg体重至20mg/kg体重，

例如，以每天高至4次的分次剂量施用。

本发明的化合物可施用给较大的哺乳动物，例如人，通过相似的施用方式，例如以常规上使用的或其他调节剂，例如GPBAR1活性的低分子量活化剂指明的相似的剂量。

本发明化合物可以任何常规途径施用，例如肠内，例如包括鼻内、颊部、直肠、口服施用；肠胃外，例如包括静脉内、肌内、皮下施用；或局部，例如包括表皮、鼻内、气管内施用；

例如包衣或未包衣片的形式、胶囊、(可注射)溶液、固体溶液、混悬液、分散体、固体分散体；例如以安瓿、小瓶的形式，以乳膏、凝胶、糊剂、吸入剂粉末、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂的形式，或以栓剂的形式。

本发明的化合物可以药物可接受的盐的形式、或游离形式；任选以溶剂合物的形式施用。以盐形式和/或溶剂合物形式的本发明的化合物呈现游离形式的本发明化合物相同级别的活性。

本发明的化合物可以任何常规途径施用，例如肠内，例如包括鼻内、颊部、直肠、口服施用；肠胃外，例如包括静脉内、动脉内、肌内、心内、皮下、骨内输注、经皮(通过完整皮肤的扩散)、跨粘膜(通过粘膜的扩散)、吸入施用；局部用；例如包括表皮、鼻内、气管内施用；腹膜内(输注或注射至腹腔内)；硬膜外(硬膜外)(注射或输注至硬膜内空间)；鞘内(注射或输注至脑脊液)；玻璃体内(通过眼施用)；或通过医疗器械，例如通过局部递送，例如支架。

局部使用，例如包括施用于眼部，0.5-10％的局部施用，诸如每日数次1-3％浓度的活性物质，例如每日2至5次，可获得满意的结果。

本发明的化合物可用于任何方法或如本文描述的那样单独使用，或与一种或多种、至少一种其他的第二种药物物质联合使用。

另一方面本发明提供了

-本发明的化合物与至少一种第二种药物物质的组合；

-包含本发明的化合物与至少一种第二种药物物质联合的药物组合；

-包含本发明的化合物与至少一种第二种药物物质和一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物；

-本发明的化合物与至少一种第二种药物物质联合，例如以药物组合或组合物的形式，用于本文定义的任何方法中，例如

-组合，药物组合或药物组合物，其包含用作药物的本发明的化合物和至少一种第二种药物物质；

-本发明的化合物与至少一种第二种药物物质，例如以药物组合或组合物的形式的作为药物的用途；

-本发明的化合物用于制备与第二种药物物质组合的药物的用途，

-用于治疗需要其的个体中由于GPBAR1活性不足介导的障碍的方法，包括联合施用、同时或依序施用治疗有效量的本发明的特异性GBPAR1活化化合物和至少一种第二种药物物质，例如以药物组合或组合物的形式；

-本发明的特异性GBPAR1活化化合物与至少一种第二种药物物质组合，例如以药物组合或组合物的形式，用于制备用于例如GPBAR1活性不足介导的障碍的药物。

组合包括固定组合，其中本发明的化合物和本发明的特异性GBPAR1活化的化合物和至少一种第二种药物物质在相同的制剂中；药盒，其中将在不同的制剂中的本发明化合物或本发明的特异性GBPAR1活化的化合物和至少一种第二种药物物质提供在同一包装中，例如其中具有用于共同施用的说明书；和自由的组合，其中将本发明的化合物或本发明的特异性GBPAR1活化的化合物和至少一种第二种药物物质分别包装，但给出用于同时或依次施用的说明书。

本发明在另一个方面中提供了：

-药物包装，其包含为本发明化合物的第一种药物物质和至少一种第二种药物物质，还包含用于联合施用的说明书；

-药物包装，其包含本发明的化合物，还包含与至少一种第二种药物物质联合施用的说明书；

-药物包装，除了与本发明化合物联合施用的说明书以外，包含至少一种第二种药物物质；

-药物包装，其包含第一种药物物质，其是本发明的特异性GBPAR1活化化合物和至少一种第二种药物物质，和联合施用的说明书，用于例如GPBAR1活性不足介导的障碍的治疗。

-药物包装，其包含本发明的特异性GBPAR1活化化合物，和与至少一种第二种药物物质联合施用的说明书，用于由于例如GPBAR1活性不足介导的障碍的治疗；

-药物包装，其包含至少一种第二种药物物质，和用于与本发明的特异性GBPAR1活化化合物联合施用的说明书，用于由于GPBAR1活性不足介导的障碍的治疗。

根据本发明的组合的治疗与单一治疗比较可提供改进。

在另一方面本发明提供了

-药物组合，其包含了一定量的本发明的化合物和一定量的第二种药物物质，其中所述量是适当的以产生协同治疗作用；

-改善本发明化合物治疗效用的方法包括联合施用，例如同时或依序，施用治疗有效量的本发明的化合物和第二种药物物质。

-用于改善第二种药物物质的治疗效用的方法，其包括联合施用，例如同时或依序，施用治疗有效量的本发明化合物和第二种药物物质；

-药物组合，其包含一定量的本发明的特异性GBPAR1活化化合物和一定量的第二种药物物质，其中的所述量是适当的可产生协调治疗作用，用于由于GPBAR1活性不足介导的障碍的治疗。

-用于改善本发明的特异性GBPAR1活化化合物的治疗效用的方法，其包括联合施用，例如同时或依序，施用治疗有效量的本发明化合物和第二种药物物质，用于由于GPBAR1活性不足介导的障碍的治疗。

-用于改善第二种药物物质的治疗效用的方法，其包括联合施用，例如同时或依序，施用治疗有效量的本发明的特异性GBPAR1活化化合物和第二种药物物质，用于由于GPBAR1活性不足介导的障碍的治疗。

本发明的组合和第二种药物物质作为组合伴侣可以任何常规途径施用，例如如上文提出的用于本发明的化合物的途径。第二种药物可以适当的剂量施用，例如，以与单一治疗中使用的剂量相似的剂量范围，或者例如在协同的情况下，甚至低于常规剂量范围。

可以按照，例如与作为常规的方法类似的方式，例如通过混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备本发明的药物组合物。单位剂型可以包含，例如约0.1mg至约1500mg，诸如1mg至约1000mg。

如果合适，例如按照例如与作为常规或如本文对本发明药物组合物所述类似的方法提供包含本发明组合的组合物和包含如本文所述的第二种药物物质的药物组合物。

术语“第二种药物物质”是指化疗药物，特别是任何不是本发明特异性GBPAR1活化化合物的化疗剂。

例如，本文所用的第二种药物物质包括抗炎和/或免疫调节和/或抗癌药物，例如包括抗病毒药物，例如和/或麻醉药。

抗炎和/或免疫调节药，其易于用在与本发明的特异性GBPAR1活化化合物的组合中，例如包括

调节剂，例如mTOR活性的抑制剂，包括下式的雷帕霉素

和雷帕霉素衍生物，例如包括

40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，诸如40-O-羟基烷基-雷帕霉素衍生物，诸如40-O-(2-羟基)-乙基-雷帕霉素(依维莫司)，

32-脱氧-雷帕霉素衍生物和32-羟基-雷帕霉素衍生物，诸如32-脱氧雷帕霉素，

16-O-取代的雷帕霉素衍生物诸如16-戊-2-炔氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，

在40位上的氧基被酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羟基-2-(羟基-甲基)-2-甲基丙酸盐-雷帕霉素(亦称为CCI779)，

在40位被杂环基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(亦称为ABT578)，

所谓雷帕类似物，例如在WO9802441、WO0114387和WO0364383中所公开的，诸如AP23573，和以TAFA-93、AP23464、AP23675、AP23841和biolimus例如biolimus A9)为名公开的化合物。

-钙神经素的调节剂，例如抑制剂，例如环孢素A、FK 506；

-具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981；

-皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；来氟米特；咪唑立宾；

-麦考酚酸或盐；例如麦考酚酸吗乙酯钠；

-15-deoxyspergualine或免疫抑制剂同源物、其类似物或衍生物；

-bcr-abl酪氨酸激酶活性的调节剂，例如抑制剂；

-c-kit受体酪氨酸激酶活性的调节剂，例如抑制剂；

-PDGF受体酪氨酸激酶活性的调节剂，例如抑制剂，例如Gleevec(伊马替尼)；

-p38MAP激酶活性的调节剂，例如抑制剂，

-VEGF受体酪氨酸激酶活性的调节剂，例如抑制剂，

-PKC活性的调节剂，例如抑制剂，例如如披露在WO0238561或WO0382859中，例如实施例56或70的化合物；

-JAK3激酶活性的调节剂，例如抑制剂，例如N-苄基-3，4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，其为游离形式或药学上可接受的盐形式，例如一-柠檬酸盐(也称作CP-690，550)或披露在WO2004052359或WO2005066156中的化合物；

-调节剂，例如S1P受体活性激动剂或调节剂，例如FTY720任选磷酸化或其类似物，例如任选磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其药学上可接受的盐；

-免疫抑制单克隆抗体，例如单克隆抗体-白细胞受体，例如Blys/BAFF受体、MHC、CD2、CD3(例如visilizumab)、CD4(例如zanolimumab)、CD7、CD8、CD11a(例如依法珠单抗(Raptiva

))、CD20(例如利妥昔单抗(Rituxan

，缀合于¹¹¹In或⁹⁰Y(Zevalin

)的替伊莫单抗)、¹³¹Itositumumab(Bexxar))、CD25、CD28、CD33(例如吉姆单抗(Mylotarg

CD40、CD45、CD52、CD54，例如阿仑珠单抗(Campath-I

))、CD58、CD80、CD86、IL-2受体(例如dacluzimab)、IL-6受体(例如tocilizumab)、IL-12受体、IL-17受体、IL-23受体或其配体；

-其它免疫调节化合物，例如重组结合分子，其具有CTLA4胞外结构域的至少部分或其突变体，例如CTLA4的至少胞外部分或其连接非-CTLA4蛋白序列的突变体，例如CTLA4Ig(例如命名为ATCC 68629)或其突变体，例如LEA29Y；或抗CTLA4活性剂，诸如ipilimumab、ticilimumab，

-黏着分子活性的调节剂，例如抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂，

-CCR9活性的调节剂，例如拮抗剂，

-MIF活性的调节剂，例如抑制剂，

-5-氨基水杨酸(5-ASA)药，诸如柳氮磺胺吡啶，Azulfidine

，AsacolDipentum

，Pentasa，Rowasa，Canasa

，Colazal

，例如含美沙拉秦的药物；例如与肝素组合的美沙拉秦；

-TNFα活性的调节剂，例如抑制剂，例如包括结合TNFα的抗体，例如英夫利昔单抗(Remicade

)、沙立度胺、lenalidomide、golimumab、阿达木单抗(Humira

，对人TNFα特异的完全的人免疫球蛋白G(IgG1)单克隆抗体)、依那西普(Enbrel

)、阿来法塞(Amevive

)、certolizumab pegol(Cimzia

，CDP 870)、阿非莫单抗、AME527(Lilly)，

-释放一氧化氮的非类固醇抗炎药(NSAIDs)，例如包括抑制COX的提供NO的药物(CINOD)；

-磷酸二酯酶，例如PDE4B活性的调节剂，诸如抑制剂，

-胱天蛋白酶活性的调节剂，例如抑制剂，

-G蛋白偶连受体GPBAR1调节剂，例如激动剂，

-神经酰胺激酶活性的调节剂，例如抑制剂，

-′多功能抗炎′药(MFAIDs)，例如胞质磷脂酶(phoshpholipase)A2(cPLA2)抑制剂，诸如与糖胺聚糖类连接的膜锚定磷脂酶A2抑制剂；

-抗生素，诸如青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、四环素类、磺胺类，诸如磺胺嘧啶，磺胺异噁唑；砜类，诸如氨苯砜；截短侧耳素，氟喹诺酮类，例如甲硝唑，喹诺酮类，诸如环丙沙星；左氧氟沙星；益生菌和共生菌，例如乳杆菌属(Lactobacillus)，路氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)；

-抗病毒药，诸如利巴韦林(ribivirin)、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、扎那米韦、磷酸奥塞米韦、泛昔洛韦、阿扎那韦、金刚烷胺、去羟肌苷、依法韦伦、膦甲酸、茚地那韦、拉米夫定、奈芬纳韦、利托纳韦、沙奎那韦、司他夫定、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、civacir、齐多夫定、RSV蛋白的抗体，例如RSV F蛋白，诸如帕利珠单抗(Synagis

)、莫维珠单抗(motavizumab)，

-调节剂，例如血液蛋白“补体5(a)”的抑制剂，诸如艾库珠单抗(eculizumab)、培克珠单抗(pexelizumab)，

-血清磷控制剂，例如司维拉姆碳酸盐(Renagel)；可降低肾病患者中高的血清磷酸盐水平的磷酸盐结合剂，诸如碳酸镧(Fosrenol

)。

-调节剂，例如GPBAR1调节剂活性的激动剂，例如包括抗体和低分子量化合物，其与本发明的特异性GBPAR1活化化合物不同，

-调节剂，例如神经酰胺激酶活性抑制剂，例如包括抗体和低分子量化合物，-α-4-整合素抗体，例如那他珠单抗(Tysabri)。

例如易于用于与本发明的特异性的GBPAR1活化化合物联用的抗炎药包括，例如非类固醇性抗炎药(NSAIDs)，诸如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布洛酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)，灭酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、尼氟灭酸和托芬那酸)，联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)，昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)，水杨酸盐类(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮类(阿扎丙宗、苄哌立隆(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，诸如塞来考昔；IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂；趋化因子受体拮抗剂，尤其是CCR-1、CCR-2和CCR-3；降胆固醇药，诸如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀类药物)，多价螯合剂(考来烯胺和考来替泊)，烟酸，非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、clofibrat、非诺贝特和苯扎贝特)和普罗布考；抗胆碱能药，诸如毒蕈碱拮抗剂(异丙托溴铵)；其它化合物，诸如茶碱，柳氮磺胺吡啶和氨基水杨酸类，例如5-氨基水杨酸及其前体药物，抗风湿药，IgE抗体，例如奥马佐单抗(Xolair

)。

例如易于用于与本发明的特异性的GBPAR1活化化合物联用的抗过敏药例如包括：抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)，例如bromopheniramine、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、descarboethoxyloratadine和非类固醇止喘药，诸如β2-激动剂(特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗、沙丁胺醇和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白细胞三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)，白细胞三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY-1005)；支气管扩张药，止喘药(肥大细胞稳定剂)。

例如易于用于与本发明的特异性的GBPAR1活化化合物联用的麻醉药例如包括：例如乙醇、布比卡因、氯普鲁卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、罗哌卡因、丁卡因、地氟烷、异氟烷、氯胺酮、丙泊酚、七氟烷、可待因、芬太尼、氢吗啡酮、丁哌卡因、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、瑞芬太尼、舒芬太尼、布托啡诺、纳布啡、曲马多、苯佐卡因、地布卡因、乙基氯、利多卡因和非那吡啶。

易于用作与易于与本发明的特异性GBPAR1活化化合物联用的组合伴侣的例如易于用于本发明的抗癌药包括：

i.类固醇；例如泼尼松。

ii.腺苷-激酶-抑制剂；它靶向、减少或抑制核碱基、核苷、核苷酸和核酸代谢，诸如5-碘杀结核菌素(lodotubercidin)，也称作7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺、5-碘-7-β-D-呋喃核糖基。

iii.佐剂；其强化5-FU-TS键以及靶向、减少或抑制碱性磷酸酶的化合物，诸如甲酰四氢叶酸、左旋咪唑。

iv.肾上腺皮质拮抗剂；它靶向、减少或抑制肾上腺皮质活性并且改变皮质类固醇的外周代谢，导致17-羟基皮质类固醇减少，诸如米托坦。

v.AKT途径抑制剂；诸如靶向、减少或抑制Akt的化合物，也称作蛋白激酶B(PKB)，诸如鱼藤素，也称作3H-双[1]苯并吡喃并[3，4-b：6’，5’-e]吡喃-7(7aH)-酮、13，13a-二氢-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS，13aS)；和曲西立滨，也称作1，4，5，6，8-五氮杂苊烯-3-胺、1，5-二氢-5-甲基-1-β-D-呋喃核糖基；KP372-1(QLT394)。

vi.烷化剂；它导致DNA烷基化并且导致和DNA分子断裂以及双链交联，由此干扰DNA复制和RNA转录，诸如苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、雌氮芥；亚硝基脲类，诸如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、链佐星(链脲霉素、STZ)、BCNU；卡氮芥糯米纸胶囊剂；达卡巴嗪、氮芥，例如盐酸盐形式，丙卡巴肼，例如盐酸盐形式，噻替派、替莫唑胺、氮芥、丝裂霉素、六甲蜜胺、白消安、雌氮芥、乌拉莫司汀。可以以在例如商标CYCLOSTIN

下销售的形式施用环磷酰胺；异环磷酰胺为HOLOXAN

，替莫唑胺为TEMODAR

，氮芥为MUSTARGEN，雌氮芥为MYCT

，链佐星为ZANOSAR

vii.血管发生抑制剂；它靶向、减少或抑制新血管产生，例如靶向甲硫氨酸氨肽酶-2(MetAP-2)、巨噬细胞炎性蛋白-1(MIP-1α)、CCL5、TGF-β、脂氧合酶、环加氧酶和拓扑异构酶；或间接靶向p21、p53、CDK2和胶原蛋白合成，例如包括夫马洁林，也称作2，4，6，8-十四烯二酸，一[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基]酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI)；紫草素，也称作1，4-萘二酮，5，8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基-3-戊烯基]-(9CI)；曲尼司特，也称作苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]；熊果酸；舒拉明；bengamide或其衍生物，沙立度胺，TNP-470。

viii.抗雄激素药；它阻断肾上腺和睾丸来源的雄激素的作用，这些雄激素刺激正常和恶性前列腺组织生长，诸如尼鲁米特；比卡鲁胺(CASODEX

)，可以例如如US4636505中所披露的那样配制它们。

ix.抗雌激素药；它拮抗在雌激素受体水平的雌激素的作用，例如包括芳香酶抑制剂，它抑制雌激素产生，例如分别将底物雄烯二酮和睾酮转化成雌酮和雌二醇，

例如包括阿他美坦、依西美坦、福美坦、氨鲁米特、roglethimide、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑、来曲唑、托瑞米芬；比卡鲁胺；氟他胺；他莫昔芬、枸橼酸他莫昔芬；他莫昔芬；氟维司群；雷洛昔芬、盐酸雷洛昔芬。例如，可以以例如NOLVADEX

销售的形式施用他莫昔芬；和作为EVISTA

销售的盐酸雷洛昔芬。可以如US4659516中披露的那样配制氟维司群并且作为FASLODEX

销售。

x.抗高血钙药；它用于治疗高钙血症，诸如硝酸镓(III)水合物；和帕米膦酸二钠。

xi.抗代谢物；它抑制或破坏DNA合成，导致细胞死亡，诸如叶酸，例如甲氨碟呤、培美曲塞、雷替曲塞；嘌呤类，诸如6-巯嘌呤；克拉屈滨、氯法拉滨；氟达拉滨；硫鸟嘌呤(硫鸟嘌呤)、6-硫鸟嘌呤、奈拉滨(化合物506)、噻唑羧胺核苷(抑制肌苷一磷酸脱氢酶和鸟苷三磷酸池)、喷司他丁(喷司他丁)；阿糖胞苷；flexuridine；氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、卡培他滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲(例如Hydrea

)；DNA去-甲基化剂，诸如5-氮胞苷(Vidaza

)和地西他滨；fluoromethylene deoxycitidine(FmdC)、5-氮杂-2′-脱氧胞苷、曲沙他滨(L-异构体胞嘧啶类似物)、依达曲沙；例如，可以以销售形式，诸如XELODA和GEMZAR

施用卡培他滨和吉西他滨。

xii.细胞凋亡诱导物；它诱导细胞中的正常系列事件，导致其死亡，例如选择性诱导细胞凋亡蛋白XIAP的X-连锁的哺乳动物抑制剂或例如减量调节BCL-xL；诸如乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]；藤黄酸；恩贝酸，也称作2，5-环己二烯-1，4-二酮，2，5-二羟基-3-十一基；三氧化二砷(TRISENOX

)。

xiii.aurora激酶抑制剂；它靶向、减少或抑制来自G2/M关卡的细胞周期的晚期阶段，所有方式均通过有丝分裂关卡和晚期有丝分裂；诸如binucleine 2，也称作methanimidamide，N′-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基-(9CI)。

xiv.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；它靶向、减少或抑制人和鼠B细胞发育；诸如土曲霉酸。

xv.钙神经素抑制剂；它靶向、减少或抑制T细胞活化途径，诸如氯氰菊酯，也称作环丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧基苯基)甲酯；溴氰菊酯，也称作环丙烷甲酸，3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯，(1R，3R)；氰戊菊酯，也称作苯乙酸，4-氯-α-(1-甲基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)甲酯；和酪氨酸磷酸化抑制剂8；但不包括环孢素或FK506。

xvi.CaM激酶II抑制剂；它靶向、减少或抑制CaM激酶；这些激酶构成一族结构上相关的酶，包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白轻链激酶和CaM激酶I-IV；诸如5-异喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯酯(9CI)；苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基。

xvii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；它靶向、减少或抑制Src-族蛋白-酪氨酸激酶上的脱磷酸化调节pTyr残基，这有助于治疗各种炎性和免疫障碍；诸如膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟甲基]。

xviii.CDC25磷酸酶抑制剂；它靶向、减少或抑制肿瘤中超表达的脱磷酸化依赖细胞周期蛋白的激酶；诸如1，4-萘二酮，2，3-双[(2-羟乙基)硫代]。

xix.CHK激酶抑制剂；它靶向、减少或抑制抗细胞凋亡蛋白Bcl-2的超表达；诸如debromohymenialdisine。CHK激酶抑制剂的靶标为CHK1和/或CHK2。

xx.用于调节染料木黄酮、奥罗莫星(olomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；诸如黄豆苷元，也称作4H-1-苯并吡喃-4-酮，7-羟基-3-(4-羟基苯基)；异-奥罗莫星和酪氨酸磷酸化抑制剂1。

xxi.环加氧酶抑制剂；例如，包括Cox-2抑制剂；它靶向、减少或抑制酶cox-2(环加氧酶-2)；诸如1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)；5-烷基取代的2-芳氨基苯基乙酸和衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非昔布(VIOXX

)、艾托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸、鲁米考昔；和塞来考昔。

xxii.cRAF激酶抑制剂；它靶向、减少或抑制TNF诱导的E-选择蛋白和血管黏着分子-1的增量调节；诸如3-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]。Raf激酶作为胞外信号调节激酶在细胞分化、增殖和细胞凋亡中起重要作用。cRAF激酶抑制剂的靶标包括，但不限于RAF1。

xxiii.依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂；它靶向、减少或抑制在哺乳动物细胞周期调节中起作用的依赖细胞周期蛋白的激酶；诸如N9-异丙基-奥罗莫星；奥罗莫星；purvalanol B，也称作苯甲酸，2-氯-4-[[2-[[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-(9CI)；roascovitine；靛玉红，也称作2H-吲哚-2-酮，3-(1，3-二氢-3-氧代-2H-吲哚-2-基亚基)-1，3-二氢-(9CI)；kenpaullone，也称作吲哚并[3，2-d][1]苯并吖庚因-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氢-(9CI)；purvalanol A，也称作1-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-3-甲基-，(2R)-(9CI)；靛玉红-3’-一肟。细胞周期进展受一系列连续的事件调节，包括依赖细胞周期蛋白的激酶(Cdks)和细胞周期蛋白的活化和随后的失活。Cdks为一族丝氨酸/苏氨酸激酶，它们通过结合其调节亚单位细胞周期蛋白形成活性异二聚化复合物。依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂靶标的实例包括，但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3β和ERK。

xxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；它靶向、减少或抑制在哺乳动物细胞更新和细胞凋亡中起关键作用的半胱氨酸蛋白酶；诸如4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]。

xxv.DNA嵌入剂；它结合DNA并且抑制DNA、RNA和蛋白质合成；诸如普卡霉素，更生霉素。

xxvi.DNA链打断剂；它导致DNA链切断并且导致DNA合成抑制，RNA和蛋白质合成抑制；诸如博来霉素。

xxvii.E3连接酶抑制剂；它靶向、减少或抑制E3连接酶，该酶抑制遍在蛋白链转移至蛋白质，标记它们在蛋白酶体中降解；诸如N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺胺。

xxviii.内分泌激素；它主要通过对垂体起作用导致男性中的激素抑制，净效应为睾酮减少至去势水平；在女性中，卵巢雌激素和雄激素合成受到抑制；诸如亮丙瑞林；甲地孕酮，醋酸甲地孕酮。

xxix.靶向、减少或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(作为同型二聚体或异二聚体的EGFR、ErbB2、(HER-2)、ErbB3、ErbB4)的活性的化合物，诸如抑制EGF受体酪氨酸激酶家族，例如EGF受体、ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合EGF或EGF-相关配体的成员的化合物、蛋白质或抗体，且特别是那些在WO 9702266中一般和具体披露的化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如实施例39、EP0564409、WO9903854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5747498、WO9810767、WO9730034、WO9749688、WO9738983且尤其是WO9630347中披露的化合物，例如称作CP 358774的化合物，WO9633980，例如称作ZD 1839的化合物；和WO 9503283，例如称作ZM105180的化合物，例如包括双重酪氨酸激酶抑制剂(ErbB1和ErbB2)lapatinib(GSK572016)，例如lapatinib ditosylate；panituzumab、曲妥珠单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗(Erbitux)、易瑞沙、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3、7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物，例如披露在WO03013541中，埃罗替尼、吉非替尼。可以以销售形式，例如TARCEVA

施用厄洛替尼，并且吉非替尼为IRESSA

，抗表皮生长因子受体的人单克隆抗体，包括ABX-EGFR。

xxx.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；诸如EGFR激酶抑制剂，例如zalutumumab、酪氨酸磷酸化抑制剂23、酪氨酸磷酸化抑制剂25、酪氨酸磷酸化抑制剂47、酪氨酸磷酸化抑制剂51和酪氨酸磷酸化抑制剂AG 825；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-(2E)；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1478；薰草菌素A；3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯苯基)亚甲基]-，(αZ)；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例例如包括酪氨酸磷酸化抑制剂46。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂，包括酪氨酸磷酸化抑制剂46。EGFR激酶抑制剂的靶标包括鸟苷酸环化酶(GC-C)HER2、EGFR、PTK和微管蛋白。

xxxi.法呢基转移酶抑制剂；它靶向、减少或抑制Ras蛋白；诸如a-羟基法呢基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙酯，(2S)；手霉素A；L-744，832或DK8G557、tipifarnib(R115777)、SCH66336(法尼醇蛋白转移酶抑制剂)，BMS-214662，

xxxii.Flk-1激酶抑制剂；它靶向、减少或抑制Flk-1酪氨酸激酶活性；诸如2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-双(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2E)。Flk-1激酶抑制剂的靶标包括，但不限于KDR。

xxxiii.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；它靶向、减少或抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)；诸如靛玉红-3’-一肟。糖原合酶激酶-3(GSK-3；tau蛋白激酶I)为高度保守的遍在表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它涉及多细胞过程的信号转导级联，为已经证实涉及调节不同组细胞功能，包括蛋白质合成、细胞增殖、细胞分化、微管装配/解装配和细胞凋亡的蛋白激酶。

xxxiv.组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；它抑制组蛋白脱乙酰基酶并且具有抗增殖活性；诸如披露在WO0222577中的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐；辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物；丁酸、pyroxamide、曲古抑菌素A、oxamflatin、apicidin、缩酚酸肽；depudecin；trapoxin、HC毒素，也称作环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(□S，2S)-□-氨基-□-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](9CI)；苯基丁酸钠、辛二酰基双-异羟肟酸；曲古抑菌素A、BMS-27275、pyroxamide、FR-901228、丙戊酸。

xxxv.HSP90抑制剂；它靶向、减少或抑制HSP90的固有ATPase活性；通过遍在蛋白蛋白酶体途径降解、靶向、减少或抑制HSP90客户蛋白。靶向、减少或抑制HSP90的固有ATPase活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATPase活性的化合物、蛋白质或抗体，例如，17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的其它实例包括格尔德霉素、17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)。HSP90抑制剂可能的间接靶标包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5＊3和/或NQ01＊2。Nilotinib是BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂的实例。

xxxvi.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；它靶向、减少或抑制NF-κB，诸如2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-(2E)。

xxxvii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；它调节磷脂酰肌醇3-激酶、微管-相关蛋白和S6激酶的活性；诸如羟基-2-萘基甲基膦酸、LY294002。

xxxviii.c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；它靶向、减少或抑制Jun N-末端激酶；诸如吡唑蒽酮和/或表没食子儿茶素没食子酸酯。Jun N-末端激酶(JNK)，即丝氨酸定向的蛋白激酶涉及c-Jun和ATF2的磷酸化和活化并且在代谢、生长、细胞分化和细胞凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制剂的靶标包括，但不限于DNMT。

xxxix微管结合剂；它通过破坏对有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网状构造起作用；诸如长春花生物碱类，诸如长春碱、硫酸长春碱；长春新碱、硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞滨；紫杉烷类，诸如紫杉烷类，例如多西他赛；紫杉醇；discodermolides；秋水仙碱，埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇作为TAXOL

销售；多西他赛为TAXOTERE

；硫酸长春碱为VINBLASTIN R.P

和硫酸长春新碱为FARMISTIN

。还包括通用名的紫杉醇以及各种紫杉醇剂型。紫杉醇的一般形式包括，但不限于盐酸倍他洛尔。紫杉醇的各种剂型包括，但不限于作为ABRAXANE

、ONXOL

CYTOTAX销售的清蛋白纳米粒紫杉醇。例如，可以如US5010099披露的那样获得Discodermolide。还包括埃坡霉素衍生物，它们披露在US6194181、WO98/0121、WO9825929、WO9808849、WO9943653、WO9822461和WO0031247中。尤其优选埃坡霉素A和/或B。

xl.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制剂；它靶向、减少或抑制促分裂原活化蛋白，诸如苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶为一族蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，它们被活化作为对各种胞外刺激的反应并且介导从细胞表面到细胞核的信号转导。它们调节几种生理和病理细胞现象，包括炎症、凋亡细胞死亡、致癌转化、肿瘤细胞侵入和转移。

xli.MDM2抑制剂；它靶向、减少或抑制MDM2和p53肿瘤抑制基因的相互作用；诸如反式-4-碘，4’-硼烷基-查耳酮。

xlii.MEK抑制剂；它靶向、减少或抑制MAP激酶MEK的激酶活性；诸如索拉非尼，例如Nexavar

(甲苯磺酸索拉非尼)，丁二腈，双[氨基[2-氨基苯基]硫代]亚甲基]。MEK抑制剂的靶标包括，但不限于ERK。MEK抑制剂的间接靶标包括，但不限于细胞周期蛋白D1。

xliii：基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；它靶向、减少或抑制一类蛋白酶，它们选择性水解多肽键，包括涉及促进肿瘤周围组织结构缺失并且有利于肿瘤生长、血管发生和转移的酶MMP-2和MMP-9，诸如放线酰胺素，也称作丁二酰胺，N-4-羟基-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-甲基丙基]-2-戊基-，(2R)-(9CI)；表没食子儿茶素没食子酸酯；胶原蛋白素拟肽和非-素拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如氧肟酸盐素拟肽抑制剂巴马司他；及其口服可利用的类似物马立马司他、普啉司他、metastat、新伐司他、坦诺司他、TAA211、BMS-279251、BAY 12-9566、MMI270B或AAJ996。MMP抑制剂的靶标包括，但不限于多肽去甲酰酶。

xliv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；它靶向、减少或抑制神经生长因子依赖性p140^c-trk酪氨酸磷酰化；诸如酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879。NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂的靶标包括，但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。间接靶标抑制RAF1表达。

xlv.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；它靶向、减少或抑制为MAPK家族成员的p38-MAPK，诸如苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]。SAPK2/p38激酶抑制剂的实例包括，但不限于苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]。MAPK家族成员为被酪氨酸和苏氨酸残基的磷酸化活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。该激酶被许多细胞应激和炎性刺激磷酸化和活化，认为所述的细胞应激和炎性刺激涉及调节重要的细胞反应诸如细胞凋亡和炎症反应。

xlvi.p56酪氨酸激酶抑制剂；它靶向、减少或抑制p56酪氨酸激酶，其为对T-细胞发育和活化而言关键的淋巴样-特异性src家族酪氨酸激酶的酶；诸如虎刺醛，也称作2-蒽醛，9，10-二氢-3-羟基-1甲氧基-9，10-二氧代，酪氨酸磷酸化抑制剂46。p56酪氨酸激酶抑制剂的靶标包括，但不限于Lck。Lck与CD4、CD8的胞质结构域和IL-2受体的β-链结合并且认为它们涉及TCR-介导的T-细胞活化的最早期步骤。

xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、减少或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的部分)的活性，诸如靶向、减少或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性，尤其是抑制c-Kit受体。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂靶标的实例包括，但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT；诸如酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1296；酪氨酸磷酸化抑制剂9；1，3-丁二烯-1，1，3-三氰，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)；N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、IRESSA。PDGF在调节正常细胞以及各种疾病状态，诸如癌症、动脉粥样硬化和纤维变性疾病中的细胞增殖、趋化性和存活中起关键作用。PDGF家族由二聚化同种型组成(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和PDGF-DD)，它们通过可区分地结合两种受体酪氨酸激酶发挥其细胞作用。PDGFR-α和PDGFR-β分别具有～170和180kDa的分子量。

xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；它靶向、减少或抑制PI 3-激酶；诸如渥曼青霉素，也称作3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙酰氧基)-1，6b，7，8，9a，10，11，11b-八氢-1-(甲氧基甲基)-9a，11b-二甲基-，(1S，6bR，9aS，11R，11bR)-(9CI)；8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮；槲皮素，槲皮素二水合物。已经证实PI 3-激酶活性增加作为对许多激素和生长因子刺激物的反应，包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子，并且涉及与细胞生长和转化相关的过程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂靶标的实例包括，但不限于Pi3K。

xlix.磷酸酶抑制剂；它靶向、减少或抑制磷酸酶；诸如斑蝥酸；斑蝥素；和L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-(E)。磷酸酶除去磷酰基并且将蛋白质恢复至其原始脱磷酸化状态。因此，磷酸化-脱磷酸化周期可以被视为分子“开关”。

l.铂活性剂；它包含铂并且通过形成DNA分子链间和链内交联抑制DNA合成；诸如卡铂；顺铂；奥沙利铂；顺铂；沙铂和铂活性剂，诸如ZD0473、BBR3464。卡铂可以以例如销售的形式进行施用，例如CARBOPLAT

；和奥沙利铂，为ELOXATIN

li.蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂；它靶向、减少或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制剂的实例包括斑蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例包括，但不限于L-P-溴四咪唑草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-，(5R)；和苄基膦酸。

本文所用的术语“PP1或PP2抑制剂”涉及靶向、减少或抑制Ser/Thr蛋白磷酸酶的化合物。包括PP1的I型磷酸酶可以被称作抑制剂-1(I-1)和抑制剂-2(I-2)的两种热稳定蛋白抑制。它们优选使磷酸化酶激酶亚单位脱磷酸化。将II型磷酸酶再分成自主活性(PP2A)、CA²⁺-依赖性(PP2B)和Mg²⁺-依赖性(PP2C)类的磷酸酶。

本文所用的术语“酪氨酸磷酸酶抑制剂”涉及靶向、减少或抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)为相对近期添加到磷酸酶家族中的成员。它们从蛋白质的磷酸化酪氨酸残基上除去了磷酸基团。PTPs展示出不同的结构特征并且在调节细胞增殖、分化、细胞黏着和运动性和细胞支架功能中起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制剂靶标的实例包括，但不限于碱性磷酸酶(ALP)、类肝素酶、PTPase和/或前列腺酸(prostatic acid)磷酸酶。

lii.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂：本文所用的术语“PKC抑制剂”涉及靶向、减少或抑制蛋白激酶C及其同工酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)，即一种遍在磷脂-依赖性酶涉及与细胞增殖、分化和细胞凋亡相关的信号转导。PKC抑制剂靶标的实例包括，但不限于MAPK和/或NF-κB。PKC抑制剂的实例包括，但不限于1-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)；双吲哚基顺丁烯二酰亚胺IX；鞘氨醇，其被称作4-十八烯-1，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9CI)；星状孢子素，其被称作9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二偶氮宁-1-酮，星状孢子素衍生物，诸如披露在EP0296110中，例如米哚妥林；2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-11-(甲基氨基)-，(9S，10R，11R，13R)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂51；和金丝桃素，也称作菲并[1，10，9，8-opqra]二萘嵌苯-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羟基-10，11-二甲基-，立体异构体(6CI，7CI，8CI，9CI)，UCN-01，沙芬戈，BAY 43-9006，苔藓抑素1，哌立福辛；llmofosine；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196。本文所用的术语“PKCδ激酶抑制剂”涉及它靶向、减少或抑制PKC的δ同工酶的化合物。δ同工酶为常见的PKC同工酶并且为Ca²⁺-依赖性的。PKCδ激酶抑制剂的实例包括，但不限于粗糠柴毒素，也称作2-丙烯-1-酮，1-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羟基-5-甲基苯基)甲基]-5，7-二羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并呋喃-8-基]-3-苯基-，(2E)-(9CI)。

liii.聚胺合成抑制剂；它靶向、减少或抑制聚胺类精脒；诸如DMFO，也称作(-)-2-二氟甲基鸟氨酸；N1，N12-二乙基精胺4HCl。聚胺类精脒和精胺对细胞增殖而言具有关键的重要性，虽然其精确的作用机制尚不清楚。肿瘤细胞具有通过生物合成酶活性增加和聚胺库增加所反映出的改变的聚胺平衡。

liv.蛋白酶体抑制剂；它靶向、减少或抑制蛋白酶体，诸如阿克拉霉素A；胶霉毒素；PS-341；MLN 341；硼替佐米；万珂。蛋白酶体抑制剂靶标的实例包括，但不限于产生O(2)(-)的NADPH氧化酶、NF-κB和/或法呢基转移酶、忙牛儿基转移酶I。

lv.PTP1B抑制剂；它靶向、减少或抑制PTP1B、蛋白酪氨酸激酶抑制剂；诸如L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)。

lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；

本文所用的术语“蛋白酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、减少或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在调节细胞增殖、分化、代谢、迁移和存活中起关键作用。将它们分类为受体PTKs和非-受体PTKs。受体PTKs包含具有跨膜节段的单一多肽链。该节段的胞外端包含高度亲和力配体-结合结构域，而胞质端包含催化核心和调节序列。酪氨酸激酶抑制剂的靶标的实例包括，但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR和/或FLT3。间接靶标的实例包括，但不限于TNFα、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-选择蛋白。酪氨酸激酶抑制剂的实例包括，但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 126；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1288；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1295；格尔德霉素；和染料木黄酮。

非-受体酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk家族中的成员。它们位于胞质和核内。它们展示出不同的激酶调节、底物磷酸化和功能。这些激酶失调也与几种人体疾病相关。

本文所用的术语“SRC家族酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、减少或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的实例包括，但不限于PP1，也称作1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，1-(1，1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)-(9CI)；和PP2，也称作1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)。

本文所用的术语“Syk酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、减少或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制剂的靶标的实例包括，但不限于Syk、STAT3、和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制剂的实例包括，但不限于四羟反式茋，也称作1，2-苯二醇，4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-(9CI)。

本文所用的术语“Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、减少或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。证实Janus酪氨酸激酶抑制剂为具有抗血栓形成、抗过敏和免疫抑制特性的抗白血病药。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的靶标包括，但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的间接靶标的实例包括，但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的实例包括，但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；和2-萘基乙烯基酮。靶向、减少或抑制c-Abl家族成员及其基因融合产物的活性的化合物例如包括PD180970；AG957；或NSC 680410。

lvii.类视色素；它靶向、减少或抑制类视色素依赖性受体；诸如异维a酸、维a酸、阿利维a酸、贝沙罗汀，例如包括在DNA上与视黄酸效应元件相互作用的药物，诸如异维a酸(13-顺式-维生素A酸)。

lviii.RNA聚合酶II延伸抑制剂；它靶向、减少或抑制CHO细胞中胰岛素-刺激的核和胞质p70S6激酶；靶向、减少或抑制依赖于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II转录；并靶向、减少或抑制牛卵母细胞胚泡破裂；诸如5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。

lvix.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；抑制丝氨酸/苏氨酸激酶；诸如2-氨基嘌呤。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的靶标的实例包括，但不限于dsRNA-依赖性蛋白激酶(PKR)。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的间接靶标的实例包括，但不限于MCP-1、NF-κB、elF2α、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF-1、红细胞生成素和/或CYP1A1。

lx.固醇生物合成抑制剂；它抑制固醇类，诸如胆固醇的生物合成；诸如terbinadine。固醇生物合成抑制剂的靶标的实例包括，但不限于鲨烯环氧酶和CYP2D6。

lxi.拓扑异构酶抑制剂；包括拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂。拓扑异构酶I抑制剂的实例包括，但不限于托泊替康、gimatecan、伊立替康、喜树碱(camptothecan)及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(在WO9917804中命名为A1的化合物)；10-羟基喜树碱例如乙酸盐；伊达比星例如盐酸盐；依立替康例如盐酸盐；依托泊苷；替尼泊苷；托泊替康；托泊替康盐酸盐；多柔比星；表柔比星，盐酸表柔比星；4’-表多柔比星；米托蒽醌，盐酸米托蒽醌；柔红霉素，盐酸柔红霉素，戊柔比星，dasatinib(BMS-354825)。例如，可以以销售的形式，例如在CAMPTOSAR

商标下施用伊立替康。可以以销售的形式，例如在HYCAMTIN

商标下给予托泊替康。本文所用的术语″拓扑异构酶II抑制剂″包括，但不限于蒽环类，诸如多柔比星，包括脂质体制剂，例如CAELYX

；柔红霉素，包括脂质体制剂，例如DAUNOSOME

；表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素依托泊苷和替尼泊苷。替尼泊苷以ETOPOPHOS

销售；替尼泊苷以VM 26-BRISTOL销售；多柔比星以ADRIBLASTIN

或ADRIAMYCIN

销售；表柔比星以FARMORUBICIN

、伊达比星以ZAVEDOS

销售；和米托蒽醌以NOVANTRON

销售。

lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；它靶向、减少和/或抑制已知的涉及调节正常和病理性血管发生的血管生长因子和细胞因子。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)及其相应的受体酪氨酸激酶[VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)]在调节血管发生和淋巴血管发生过程中的多个方面中起首要和必不可少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括3-(4-二甲氨基亚苄基)-2-二氢吲哚酮。靶向、减少或抑制VEGFR活性的化合物尤其是化合物、蛋白质或抗体，它们抑制VEGF受体酪氨酸激酶，抑制VEGF受体或结合VEGF并且特别是那些一般和具体披露在WO9835958中的化合物，蛋白质或单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，例如琥珀酸盐或在WO0009495、WO0027820、WO0059509、WO9811223、WO0027819和EP0769947中的那些；例如如M.Prewett等在Cancer Research 59(1999)5209-5218，F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.93，pp.14765-14770，Dec.1996，Z.Zhu等在Cancer Res.58，1998，3209-3214和J.Mordenti等在Toxicologic Pathology，Vol. 27，no.1，pp 14-21，1999中所述的那些；在WO0037502和WO9410202中所述的那些；M.S.O′Reilly等在Cell79，1994，315-328所述的血管他丁；M.S.O′Reilly等在Cell88，1997，277-285中所述的内皮他丁；邻氨基苯甲酸酰胺类；ZD4190；ZD6474(vandetanib)；SU5416；SU6668，AZD2171(Recentin

)；或抗-VEGF抗体诸如抗-VEGFα抗体tanibizumab(Lucentis

)，或抗-VEGF受体抗体，例如RhuMab(贝伐珠单抗，Avastin)。所谓抗体意指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体和抗体片段形成的多特异性抗体，只要它们表现出所需的生物活性。VEGF-R2抑制剂的实例例如包括axitinib，

lxiii.戈那瑞林激动剂，诸如阿巴瑞克、戈舍瑞林、醋酸戈舍瑞林，

lxiv.诱导细胞分化过程的化合物，诸如维a酸，α-、γ-或8-生育酚或α-、γ-或8-生育三烯酸，

lxv.二膦酸盐，例如包括etridonic acid、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸，

lxvi.防止硫酸乙酰肝素降解的类肝素酶抑制剂，例如PI-88，

lxvii.生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素，例如干扰素α，

lxviii.端粒末端转移酶抑制剂，例如telomestatin，

lxix.调节剂，诸如儿茶酚-O-甲基转移酶的抑制剂，例如恩他卡朋，

lxx：ispinesib、permetrexed(Alimta

)、舒尼替尼(SU11248)、己烯雌酚(DES)、BMS224818(LEA29Y)，vatanalib，

lxxi生长抑素或生长抑素类似物，诸如奥曲肽(Sandostatin

或SandostatinLAR

)。

lxxii.生长激素受体拮抗剂，诸如培维索孟、非格司亭或培非司亭或干扰素α。

lxxiii.单克隆抗体，例如用于白血病(AML)治疗，诸如阿仑珠单抗(Campath

)、利妥昔单抗/Rituxan)、吉妥珠单抗、(奥佐米星，Mylotarg

)、依帕珠单抗。

lxxiv.六甲蜜胺、安吖啶、门冬酰胺酶(Elspar

)、地尼白介素2、马索罗酚、培门冬酶、吉妥珠单抗(MYLOTARG

)，

lxxv.磷酸二酯酶抑制剂，例如阿那格雷(Agrylin

，Xagrid

)。

lxxvi.癌症疫苗，诸如MDX-1379。

lxxvii.免疫抑制单克隆抗体，例如，白细胞受体的单克隆抗体，例如CD20，诸如利妥昔单抗(Rituxan

，替伊莫单抗(与¹¹¹In或⁹⁰Y结合的tiuxetan(Zevalin

)、¹³¹I tositumumab(Bexxar

)，ofatumumab、ocrelizumab、hA20(Immunomedics)，

CD22，诸如依帕珠单抗、inotizumab奥佐米星(CMC544)、CAT-3888，

CD33，诸如吉妥珠单抗(Mylotarg

)，

CD52，例如阿仑珠单抗(Campath-I

)，

或其配体，

CD11a，例如依法珠单抗(Raptiva

)，

CD3，例如维西珠单抗(visillzumab)，

lxxviii.癌胚抗原抗体(CEA)，例如拉贝珠单抗(lapetuzumab)，例如拉贝珠单抗-钇90、KSB-303、MFECP1、MFE-23，

任选地与抗癌药物联合的癌症治疗可与放射治疗联合，例如包括DOTATATE治疗，诸如Y⁹⁰-DOTATATE治疗。

癌症治疗亦可与维生素或维生素衍生物(例如Leucovorin

)治疗联合。

抗癌药物，例如用于乳腺癌的治疗，例如可与能改善药物的释放、且甚至可改善药物的益处的abraxane

联合使用，例如，诸如在与abraxane

联合施用紫杉醇的情况下(其中abraxane

与蛋白白蛋白的药物紫杉醇结合，当注射至血流中时转化成纳米粒，允许药物在肿瘤中更大的浓度，且断掉恶性细胞生长所需的营养)。

如果本发明的化合物联合施用，联合施用的第二种药物的其他药物的剂量将当然地随联用药物的类型、使用的具体药物、待治疗的病症而变化，如本发明化合物的情况。一般地如第二种药物供应者提供的那些相似的剂量可能是适当的。

本文指明的本发明的化合物的化学名是从ISIS2.5版(AutoNom 2000名称)复制的。第二种药物物质和其他物质的化学名可从互联网得到，例如通过诸如SCI FINDER的搜索程序得到。

本发明另一方面提供了下式化合物

其中

R₁为芳基、环己基或杂环基，或被芳基、环己基或杂环基取代的(C_1-4)烷基，

R₂为杂环基，

R₃为支链的(C_3-12)烷基、芳基、环己基或杂环基，或被芳基、环己基或杂环基取代的(C_1-4)烷基，且

R₄为H或烷基。

本发明的另一方面提供了下式化合物

其中

R₁为芳基、环己基或杂环基，或被芳基、环己基或杂环基取代的(C_1-4)烷基，

R₂为杂环基，

R₃为烷基、芳基、环己基或杂环基，或被芳基、环己基或杂环基取代的(C_1-4)烷基，

R₄为H或烷基，或

R₃和R₄连同它们连接的碳原子为与苯基稠合的环烷基。

在以下实施例中全部温度均指摄氏度(℃)。

使用以下缩略语

EtOAc         乙酸乙酯

RT        室温

实施例1：

N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺

下表1中EX 2的化合物

在10ml干燥的CH₂Cl₂中的2.25g的2-甲氧基苯甲醛用3.18g的3，5-二氯苯胺和6.93g的三乙酰氧基硼氢化钠处理，得到的混合物在RT下搅拌直至TLC分析显示起始原料耗尽。向得到的混合物中缓慢地加入饱和NaHCO₃水溶液直至无另外的气体产生。生成两相系统，并分离水相，用EtOAc洗涤。干燥合并的有机层，减压除去溶剂，并得到(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-苄基)-胺。

在10ml干燥CH₂Cl₂中的150mg的3-甲基-异烟酸用217μl的1-氯-N，N，2-三甲基-1--丙烯基胺处理，得到的混合物在RT下搅拌直至TLC分析显示起始原料耗尽。向得到的混合物中加入339mg的(3，5-二氯-苯基)-(2-甲氧基-苄基)-胺和460μl的三乙胺，得到的混合物室温下搅拌直至TLC分析显示反应不再进行。得到的混合物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液处理。分离水层并用EtOAc洗涤。形成两相体系，分离水层并用EtOAc洗涤。干燥合并的有机层，减压除去溶剂，并得到N-(3，5-二氯-苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-异烟酰胺。

实施例2

N-(3，5-二氯-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-异烟酰胺

在表1中EX 118的化合物

在氩气氛下，在50ml干燥CH₂Cl₂中的2.11g的3，5-二氯苯胺用1.96g的2-甲氧基苯乙酮和3.96g的三乙胺处理。向得到的混合物中滴加6.5ml的四氯化钛溶液(1.0M在CH₂Cl₂中)，得到的混合物RT下搅拌过夜。向得到的混合物中加入39ml的氰基硼氢化钠溶液(1.0M在甲醇中)，将混合物搅拌1小时。混合物的pH通过加入NaOH(1.0M在水中)调至约13并加入EtOAc。形成两层体系，分离水层，用EtOAc洗涤。干燥合并的有机层并减压除去溶剂，得到(3，5-二氯-苯基)-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-胺。

在3ml干燥CH₂Cl₂中的136mg的3-甲基-异烟酸用140μl的1-氯-N，N，2-三甲基-1--丙烯基胺处理，得到的混合物在RT下搅拌直至TLC分析显示起始原来耗尽。向得到的混合物中加入95mg的(3，5-二氯-苯基)-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-胺、40mg的N，N-二甲基-4-氨基吡啶和97mg的三乙胺。得到的混合物在RT下搅拌直至TLC分析显示反应不再进行。得到的混合物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液处理。形成两相体系，分离水层，并用EtOAc洗涤。干燥合并的有机层，减压除去溶剂，并得到N-(3，5-二氯-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-异烟酰胺。

与实施例1和2所述的方法相似，但使用适当的起始材料(中间体)得到下式化合物

其中R₁、R₂、R₃和R₄如下表1中所解释：

表1

在表1中“EX”是实施例编号且“MS”是在质谱分析中确定的M⁺峰。在实施例1、2、3、4、8、140、141、143、144、145、146、148、149、150、151、153、154、156、158、159、160、161、165、166、171、173、176、177、178、179、180、182、183、185、186、190、191、197至202、233、237至240、243、245至54和258至265中，在“MS”栏中的数据指[M⁺Na]⁺-峰，在全部其他实施例中，除了实施例224([M⁺K]⁺峰)为[M⁺H]⁺峰。

表1中显示的化合物的化合物结构是通过NMR谱确认的。

Claims (11)

1.下式化合物

其中

R₁为

芳基、环己基或杂环基，或被芳基、环己基或杂环基取代的(C_1-4)烷基，其中芳基为(C_6-18)芳基，且其中芳基可与含3至12个环成员，和1至4个选自N、O、S的杂原子的脂族或芳族杂环基稠合，

其中杂环基为脂族或芳族杂环基，其包含3至12个诸如5或6个环成员，和1至4个选自N、O、S的杂原子；且其中杂环基可与芳基稠合，或可与另一个含3至12个诸如5个或6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基稠合，且

其中环烷基包括(C_3-12)环烷基，

R₂为

选自下列的杂环基：

-吡啶-4-基，任选以N-氧化物的形式，

-吡啶-4-基，任选以N-氧化物的形式，被(C_1-4)烷基，卤代(C_1-4)烷基、卤素，氰基或二(C_1-4)烷基氨基单取代或多取代，

-喹啉基、噁唑基、异噁唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、吡唑基、和苯并咪唑基，

其中喹啉基、噁唑基、异噁唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、吡唑基、或苯并咪唑基任选为N-氧化物的形式，并且为未取代的或被(C_1-4)烷基、卤代(C_1-4)烷基、卤素、氰基或二(C_1-4)烷基氨基单取代或多取代，

R₃为

烷基、芳基、环烷基或杂环基，或被芳基、环烷基或杂环基取代的(C_1-4)烷基，

其中烷基包括(C_1-12)烷基，

其中芳基包括(C_6-18)芳基，

其中的芳基任选地与包含3至12个环成员，和1个至4个选自N、O、S的脂族或芳族杂环基稠合，

其中杂环基包括含3至12个环成员，和1至4个选自N、O、S的杂原子的脂族或芳族杂环基，且其中杂环基任选与另一个环(体系)稠合，且

其中环烷基包括(C_3-12)环烷基，

R₄为H或(C_1-4)烷基；或

R₃和R₄连同它们相连的碳原子为环烷基，该环烷基与苯基稠合，诸如(C_4-8)环烷基与苯基稠合；

其中R₁和R₃含义中的芳基、环己基或杂环基是未取代的或被下列基团单取代或多取代：

(C_1-6)烷基、(C_2-6)链烯基，卤代(C_1-4)烷基，

氧代基、羟基、(C_1-4)烷氧基、(C_1-4)烷氧基(C_1-4)烷氧基、卤代(C_1-4)烷氧基，

烷基羰基氧基、氨基羰基，

(C_6-12)芳基，(C_6-12)芳氧基，

杂环基，其包括具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的脂族和芳族杂环基，其中杂环基任选地与另一个环(体系)稠合，

氰基、硝基、氨基、二(C_1-4)烷基氨基、或卤素，

条件是排除以下的化合物：

-下式化合物

其中R_ART1选自苯基乙基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、异丁基或(呋喃-2-基)-甲基，

-化合物N-苄基-N-(2-萘烯基)-异烟酰胺，

-下式化合物

其中R_ART2是碘或苄基，和

-下式化合物

其中R_1ART3为低级烷基，R_2ART3为H、卤素、甲基或硝基，R_3ART3为H或卤素且R_4ART3为H、卤素、苯甲酰基或3-噻吩酰基。

2.根据权利要求1的化合物，其中

R₁为

(C_6-12)芳基(C_1-4)烷基、苯基、萘烯基、被(C_6-12)芳基取代的(C_6-12)芳基、(C_1-8)烷基苯基、二(C_1-4)烷基苯基、(C_1-4)烷氧基苯基、卤代(C_1-4)烷基-苯基、双-卤代(C_1-4)烷基-苯基、(卤代)(卤代(C_1-4)烷基)苯基、卤代(C_1-4)烷氧基苯基、(卤代)(氰基)苯基、卤代苯基、二卤代苯基、氰基苯基、硝基苯基、氨基羰基苯基，包含1至4个选自N、O、S的杂原子的5或6元杂环基，或者包含1至4个选自N、O、S的杂原子的5或6元杂环基，其中杂环基与另一个环体系稠合；

R₂选自

吡啶-4-基、2-甲基-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-4-基、2，5-二甲基-吡啶-4-基、2，3-二甲基-吡啶-4-基、2，5-二甲基-吡啶-4-基、2-氟-吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-4-基、2-氰基-吡啶-4-基、3，5-二氯-吡啶-4-基，2-氯-6-甲基-吡啶-4-基、2-氯-3-甲基-吡啶-4-基、2-氯-5-甲基-吡啶-4-基、2-氟-3-甲基-吡啶-4-基、2-氟-5-甲基-吡啶-4-基，

2-氨基-吡啶-4-基、2-氨基-5-甲基-吡啶、2-二甲基氨基-吡啶-4-基、2-二甲基氨基-5-甲基-吡啶，

其中吡啶基任选为N-氧化物形式，

喹啉基、噁唑基、异噁唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑基、1H-吡唑基、和苯并咪唑基，

任选以N-氧化物的形式，

R₃为

被(C_6-12)芳基取代的烷基、未取代的(C_1-12)烷基、(C_3-12)环烷基、未取代的(C_6-12)芳基、(C_1-6)烷基苯基、被(C_6-12)芳基取代的(C_6-12)芳基、二(C_1-4)烷基苯基、卤代(C_1-4)烷基苯基、(C_1-4)烷氧基苯基、氨基羰基(C_1-4)烷氧基苯基、(C_1-4)烷氧基(C_1-4)烷氧基苯基、二(C_1-4)烷氧基苯基、(C_6-12)芳基氧基苯基、卤代(C_1-4)烷氧基苯基、(卤代)(卤代(C_1-4)烷基)苯基、(卤代)((C_1-4)烷氧基)苯基、氰基苯基、羟基苯基、(C_1-4)烷基羰基氧基苯基、氨基羰基苯基、卤代苯基、二卤代苯基、氨基苯基、二(C_1-4)烷基氨基苯基、硝基苯基、杂环基苯基，其中杂环基包含芳族和脂族杂环基，其具有5至6个环成员和一至四个选自N、O、S的杂原子，与杂环基稠合的苯基，其中杂环基包含5或6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子，萘烯基，包含5或6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，包含5或6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，其中杂环基与另一个环体系稠合，

或者R₃和R₄连同它们相连的碳原子为(C_5-8)环烷基，其中环烷基与苯基稠合，且

R₄为氢或甲基，

条件是如权利要求1所指出的。

3.根据权利要求1或2中的任意一项的化合物，其选自表1实施例中所示的除实施例158和159之外的化合物。

4.权利要求1至3中任意一项的盐形式的化合物。

5.权利要求1至4中任意一项的用作药物的化合物。

6.药物组合物，其包含权利要求1至4中任意一项的化合物和至少一种药物赋形剂。

7.治疗通过GPBAR1活性介导的障碍的方法，所述的治疗包括给需要这样的治疗的个体施用治疗有效量的权利要求1至4中任意一项的化合物，或式I的化合物，其中R₁和R₂如权利要求1所定义且R₃表示(C_2-4)炔基-苯基。

8.用于制备治疗通过GPBAR1活性介导的障碍的药物的权利要求1至4中任意一项的化合物，或式I的化合物，其中R₁和R₂如权利要求1所定义且R₃表示(C_2-4)炔基-苯基。

9.权利要求1至4中任意一项的化合物与至少一种第二种药物物质的组合。

10.与至少一种在根据权利要求7或8的任意一项中应用的第二种药物物质组合的权利要求1至4中任意一项的化合物，或式I的化合物，其中R₁和R₂如权利要求1所定义且R₃表示(C_2-4)炔基-苯基。

11.游离或盐形式的N-(2-乙炔基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺或N-(4-乙炔基-苄基)-3-甲基-N-苯基-异烟酰胺。