CN101341121A

CN101341121A - Ccr9活性抑制剂

Info

Publication number: CN101341121A
Application number: CNA2006800478055A
Authority: CN
Inventors: J·M·卡瓦利多埃雷拉; H·杰克斯奇; P·莱尔; G·沃纳; A·温尼斯基
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2005-12-22
Filing date: 2006-12-22
Publication date: 2009-01-07
Also published as: JP2009520738A; EP1966131A1; GB0526252D0; CA2631436A1; KR20080069269A; BRPI0620142A2; US20080275114A1; AU2006328903A1; WO2007071443A1; RU2008129641A

Abstract

本发明公开式(I)化合物，其中R₁和R₂独立为取代的苯基，其中所述取代基与权利要求中定义相同，前提是至少一个取代基为氰基、羧基或(C_1－4)烷氧基羰基，这些化合物为CCR9活性抑制剂，可用于治疗疾病，特别是肠易激综合征。

Description

CCR9活性抑制剂

本发明涉及CCR9活性抑制剂。

CC趋化因子配体25(CCL25)最初被称为胸腺表达的趋化因子(TECK)，它在通过经CC趋化因子受体9(CCR9)的信号而回归小肠的T细胞中扮演了关键性角色。CCL25构建性在小肠中表达，特别是在上皮隐窝内表达，在结肠内和其它粘膜表面表达较少或者不表达。CCR9为TECK/CCL25的唯一已知的受体。CCR9的表达与外周T淋巴细胞回巢小肠的能力紧密相关。大多数肠上皮淋巴细胞(IEL)和固有层T淋巴细胞(LPL)为CCR9⁺，而在血液中循环的T细胞中只有极少数为CCR9⁺。外周血液中发现的CCR9⁺T细胞几乎专一性地显示肠回归受体α₄β₇。采用对抗TECK/CCL25的抗体阻滞CCR9能够显著抑制T淋巴细胞向小肠的回巢。另外，TECK/CCL25和CCR9⁺LPL在小肠中而非大肠中有严格的定位，它显示在胃肠道的不同区段淋巴细胞募集的作用机制不同。

研究也揭示了TECK/CCL25在炎性肠粘膜中的T淋巴细胞-上皮相互作用中起作用。经TNFα刺激后，TECK/CCL25表达增加，LPL对小肠粘膜的粘连增强。CCR9或抗-TECK/CCL25的脱敏能够减弱淋巴细胞向小肠微血管的募集。因此，对CCL25-CCR9相互作用的靶向阻滞可以提供对免疫介导疾病的有效治疗，例如肠道疾病，例如自身免疫性和炎性疾病或病症。T淋巴细胞(T细胞)向小肠和结肠的浸润与下列疾病特别有关：乳糜泄、食物过敏、类风湿性关节炎、人炎性肠疾病(IBD)(包括克隆病和溃疡性结肠炎，例如包括溃疡性直肠炎)。据报道另外由CCR9介导的疾病例如包括过敏性疾病、银屑病、特异性皮炎、哮喘、纤维变性疾病、由移植引发或介导的病症和疾病(例如移植排斥反应)和癌症，例如白血病(急性淋巴细胞白血病)、实体瘤、胸腺瘤、胸腺癌。

申请人发现了具有惊人CCR9抑制剂活性的化合物。

一方面，本发明提供了下式化合物：

其中：

R₁和R₂独立为苯基，例如包括未取代的苯基和被一个或多个下列基团取代的苯基：

-烷基，例如(C_1-6)烷基，如甲基、叔丁基，

-卤代烷基，例如卤代(C_1-4)烷基，如CF₃，

-(C_3-12)环烷基，例如环己基、金刚烷基，

-烷氧基，例如(C_1-4)烷氧基，例如甲氧基，

-芳基烷氧基，例如(C_6-18)芳基(C_1-4)烷氧基，如苄氧基，

-卤代烷氧基，例如卤代(C_1-4)烷氧基，如OCF₃，

-氰基，

-卤素，例如氟、氯、溴，

前提是R₁和R₂中至少一个为被氰基取代的苯基，并且前提是不包括化合物N-(2-氰基苯基)-4-三氟甲基苯磺酰胺。

另一方面，本发明提供了式I化合物，其中R₁和R₂彼此独立为：

-氰基苯基，例如2-氰基苯基、3-氰基苯基，

-(氰基)(甲基)苯基，例如2-甲基-4-氰基苯基、2-氰基-5-甲基苯基，

-(氰基)(氯代)苯基，例如2-氰基-4-氯代苯基、2-氰基-5-氯代苯基、3-氯代-4-氰基苯基，

-(氰基)(三氟甲氧基)苯基，例如2-三氟甲氧基-4-氰基苯基，

-甲基苯基，例如4-甲基苯基，

-叔丁基苯基，例如4-叔-丁基苯基，

-(甲基)(甲氧基)苯基，例如2-甲氧基-4-甲基苯基，

-三氟甲基苯基，包括双-三氟甲基苯基，例如4-三氟甲基苯基、3，5-双三氟甲基苯基，

-氯代苯基，例如包括二氯代苯基，例如4-氯代苯基、2，3-二氯代苯基、2，4-二氯代苯基，

-三氟甲氧基苯基，例如4-三氟甲氧基苯基，

-溴代苯基，例如4-溴代苯基，

-甲氧基苯基，例如包括二甲氧基苯基，如2，4-二甲氧基苯基，

-苄氧基苯基，例如4-苄氧基苯基，

-环己基苯基，例如4-环己基苯基，

-金刚烷基苯基，例如4-金刚烷基苯基，

另一方面，本发明提供了式I化合物，其中R₁为：

-氰基苯基，例如2-氰基苯基、3-氰基苯基，

-(氰基)(溴代)苯基，例如2-氰基-4-溴代苯基，或者

-(氰基)(三氟甲氧基)苯基，例如2-三氟甲氧基-4-氰基苯基。

另一方面，本发明提供了式I化合物，其中R₁如上文所定义，R₂为：

-甲基苯基，例如4-甲基苯基，

-叔-丁基苯基，例如4-叔-丁基苯基，

-甲氧基苯基，例如包括二甲氧基苯基，例如2，4-二甲氧基苯基，

-三氟甲氧基苯基，例如4-三氟甲氧基苯基，

-苄氧基苯基，例如4-苄氧基苯基，

-氯代苯基，例如包括二氯代苯基，如4-氯代苯基、2，3-二氯代苯基、2，4-二氯代苯基，

-溴代苯基，例如4-溴代苯基，

-(甲基)(甲氧基)苯基，例如2-甲氧基-4-甲基苯基，

-环己基苯基，例如4-环己基苯基，

-金刚烷基苯基，例如4-金刚烷基苯基。

本文中所指的每一个环烷基或芳基可以是未取代的或者被R₁或R₂定义中苯基所示的芳基取代基取代。

在式I化合物中，所有的单独定义的取代基可以为优选的取代基，例如定义的彼此独立的取代基。

另一方面，本发明提供了选自下列的化合物：

4-叔丁基-N-(4-氯代-2-氰基-苯基)-苯磺酰胺，

4-叔丁基-N-(5-氯代-2-氰基-苯基)-苯磺酰胺，

N-(4-氯代-2-氰基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-(5-氯代-2-氰基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

4-叔-丁基-N-(2-氰基-苯基)-苯磺酰胺，

N-(4-氯代-2-氰基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺，

2，4-二氯代-N-(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-苯磺酰胺，

2，4-二氯代-N-(5-氯代-2-氰基-苯基)-苯磺酰胺，

N-(4-氯代-2-氰基-苯基)-2，4-二甲氧基-苯磺酰胺，

N-(4-氯代-2-氰基-苯基)-2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰胺，

4-叔-丁基-N-(3-氰基-苯基)-苯磺酰胺，

N-(5-氯代-2-氰基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺，

N-(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-3，5-双-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-(3-氯代-4-氰基-苯基)-3，5-双-三氟甲基-苯磺酰胺，

2，4-二氯代-N-(3-氯代-4-氰基-苯基)-苯磺酰胺，

N-(3-氰基-苯基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，

2，4-二氯代-N-(4-氰基-2-甲基-苯基)-苯磺酰胺，

4-叔-丁基-N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-苯磺酰胺，和

N-(4-氰基-2-甲基-苯基)-3，5-双-三氟甲基-苯磺酰胺。

本发明提供的化合物在本文中称为“本发明化合物”。本发明化合物包括所述化合物的任何形式，例如游离形式、盐形式、溶剂化物形式以及盐的溶剂化物形式。

另一方面，本发明提供了盐形式的本发明化合物。

此类盐优选包括药学上可接受的盐，但也包括药学上不可接受的盐，例如用于制备/分离/纯化目的的盐。

本发明包括所有异构体形式的本发明化合物以及所有异构体混合物形式的本发明化合物。当存在互变异构体时，本发明也包括本发明提供的化合物的互变异构体。

另一方面，本发明提供了制备式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：

a.使下式化合物：

R₁-NH₂ II

其中R₁如上文所定义，

与下式化合物反应：

Cl-SO₂-R₂ III

其中R₂如上文所定义，

并且

b.自反应混合物中分离获得的式I化合物。

在式II或式III的中间体(原料)中，如果存在官能团的话，该官能团任选可以为被保护的形式或为盐形式(当存在盐形成基团时)。任选存在的保护基团可以在适当的阶段除去，例如根据或例如类似于常规方法。

如此获得的本发明化合物可以转化为本发明的其它化合物，例如以游离形式获得的本发明化合物可以转化为本发明化合物的盐，反之亦然。

上述反应为胺磺酰化反应，可以适当地根据例如常规方法的相似方法进行该反应，或者根据本文所述方法进行该反应。

式II和式III的中间体(原料)为已知的，或者可以根据例如常规方法的相似方法制备，或者根据本文所述方法制备。

本文中所述的所有化合物，例如本发明化合物和式II和III的中间体可以适当地根据例如常规方法的相似方法进行制备，或者例如根据本文所述方法进行制备。

本发明化合物，例如包括式I化合物，具有药理活性，所以可以用作药物。

当用作药物时，申请人发现可以采用式I化合物和化合物N-(2-氰基苯基)-4-三氟甲基苯磺酰胺(实施例13的化合物)，例如其游离形式、盐和/或溶剂化物形式。当用作药物时，包括N-(2-氰基苯基)-4-三氟甲基苯磺酰胺。

式I化合物和化合物N-(2-氰基苯基)-4-三氟甲基苯磺酰胺(例如其游离形式、盐和/或溶剂化物形式)在本文中也称为“本发明成分”。

本发明成分在下列分析中显示剂量依赖性抑制：

-亲近闪烁分析法(SPA分析)

-Eu-GTP-结合分析

-钙动员分析(FLIPR分析)

上述分析在例如常规条件下进行，例如本文中所述的条件下进行，例如IC₅₀的范围为纳摩尔至较低的微摩尔。

在炎性肠疾病治疗中的活性在例如炎性肠疾病的SCID小鼠模型中进行检测。

亲近闪烁分析法(SPA)

SPA的原理

趋化因子在靶细胞上通过七个跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)介导其作用。与GPCRs结合的配体刺激位于杂三聚G蛋白的GTP/GDP交换，该蛋白由α、β和γ亚单位组成。通过催化GDP自α-亚单位上的解离，激动剂结合的GPCR启动了鸟苷酸循环，使得内源性GTP结合并且使得βγ复合体解离。Gα-GTP和Gβγ亚单位均可以激活效应器，例如腺苷酰环化酶、磷脂酶C和离子通道(参见，例如Neer EJ，Cell；80：249-57(1995))。Gα-GTP可以被内源GTPase的活性所灭活，GTPase的活性能够使得GTP水解为GDP；随后含有GDP的G蛋白可以进入下一个激活循环。测定能够对抗水解的GTP类似物(例如5’-O-(3-[³⁵S]硫代磷酸盐([³⁵S]-GTPγS))与例如含有目标受体的细胞膜的结合，可以在体外对上述过程进行监测。GTPγS亲近闪烁分析法(SPA)为监测TECK激活CCR9的有用的功能分析方法。

SPA为用于宽范围生物学过程的快速和敏感分析的匀一和多用分析方法。该分析模式无需分离步骤并可采用自动化的方式进行。携有受体的膜通过糖蛋白部分与荧光小麦胚芽凝集素包被的珠(Amersham Bioscience，#RNPQ 0001)偶联。一旦固定后，如果激动剂结合的GPCR启动了鸟苷酸循环，则该受体与珠能够足够近从而使得[³⁵S]GTPγS(AmershamBioscience，#SJ1308)与膜结合。具有放射性的分子将被约束在足够邻近的位置从而使得衰减的粒子能够刺激珠中的闪烁体以发光，该光可以通过PMT基的闪烁计数器检测。未结合的放射配体距离珠太远因而无法传递能量，所以不能被检测。

细胞和细胞培养

采用人CCR9受体转染的小鼠pre-B-细胞300-19于37℃在含有5％CO₂的潮湿的环境下在细胞培养瓶中的混悬液(100ml细胞混悬液置于162cm²细胞培养瓶中)生长，混悬液为补充有青霉素(100IU/ml)、链霉素(0.1mg/ml)、L-谷氨酰胺(终浓度至4.5mM)、10％FBS、1mM丙酮酸钠、0.05μM 2-巯基乙醇、1.5μg/ml嘌呤霉素和20mM HEPES的RPMI 1640培养基。用于膜制备时，可将细胞传代约12次(即CCR9受体密度具有可接受的高度)。采用Alexa Fluor 647共轭的小鼠抗人CCR9抗体，通过FACS分析监测CCR9的表达。相对于Alexa Fluor同种型对照而言，根据FACS，CCR9表达应不少于50％的阳性细胞。作为近似值，可以采用1∶30-1∶50的稀释度分离10×10⁵个细胞/ml的培养物，2-3天后达到起始细胞密度(旋转瓶培养需要约4-5天)。以300-1000g离心10分钟收获密度为8-10×10⁵个细胞/ml的细胞。通常，将该细胞培养并生长得到约1×10¹⁰个细胞。合并的细胞沉淀物在冷PBS(没有钙和镁存在)中洗涤一次，通过移液操作以约2×10⁸个细胞/ml的密度将其再悬浮于冷的膜缓冲液中，在干冰上冷冻并于-80℃储存。

膜缓冲液

膜缓冲液pH＝7.5(1000ml)：7.5mM Tris、12.5mM MgCl₂、0.3mMEDTA、1mM EGTA、250mM蔗糖，无菌过滤并于+4℃储存。

匀化缓冲液(50ml)

膜缓冲液45ml+10％甘油

膜的制备

将细胞混悬溶液移液到稳定的试管中并将所有的溶液匀化。将匀浆转移到离心管中，以1000g离心10分钟。收集上清液。向每一份沉淀物中加入20ml新的膜缓冲液，将其转移到最初的稳定试管中，匀化并再一次离心。收集上清液。以40000g将合并的上清液离心30分钟。采用Dounce匀化器将每一份沉淀物再悬浮于3ml冷的匀化缓冲液中。在均匀的悬浮液中测定蛋白浓度(BIO RAD分析，BSA作为参考)。Bradford方法(Microassay Procedure)。作为近似值，1×10¹⁰个细胞可得到10-20mg蛋白的膜制品。等份储存于-80℃。

用于化合物实验的最佳缓冲液和溶液

HEPES/BSA缓冲液：50mM HEPES(pH7.4)，50μg/ml BSA

2.5×分析缓冲液：50mM HEPES pH7.4，50μg/ml BSA，25mM MgCl₂，25μM GDP，250mM NaCl，375μg/ml皂甙

TECK：采用0.1％BSA的PBS溶液制备TECK的稀释液，得到20-倍TECK溶液，用于GTP结合分析。对于化合物实验，采用浓度为7.4μM的TECK从而在反应中得到终浓度为0.37μM。

化合物稀释液：将实验化合物以100倍于分析最高终浓度的浓度溶于DMSO中。这些浓化合物溶液的系列稀释液在DMSO中制备，将其在HEPES/BSA缓冲液中稀释5倍以得到20×浓的化合物溶液，它含有DMSO的浓度为20％(v/v)。在分析中DMSO的终浓度为1％(v/v)。

膜稀释液：使用前，将膜(2.4mg/ml储备液；批号CCR9-1)在HEPES/BSA缓冲液中稀释得到60μg/ml。将50μl的该膜加至每个孔中(膜批号CCR9-1的最终分析浓度为3μg/孔)。

用于化合物实验的最终分析条件：50mM HEPES pH7.4，50μg/mlBSA，100mM NaCl，10mM MgCl₂，10μM GDP，150μg/ml皂甙，0.37μMTECK和3μg/孔膜。

分析方案

该分析以零时模式(zero format)进行，它包括作为不同添加剂的实验样品、膜、放射配体和珠的顺序加入，它们都没有预先温育。

简而言之，将膜在激动剂和化合物的存在下与[³⁵S]GTPγS和闪烁珠一起于室温下在振荡混和器中温育1小时。采用液体处理机器人将下列试剂按下列顺序置于96孔白色并透明的Isoplate(Wallac，#1450-515)中：

40μl分析缓冲液(20mM HEPES pH7.5，100mM NaCl，10mMMgCl₂，1μMGDP，10μg/ml皂甙(saponin)，50μg/ml BSA)

10μl人TECK/CCL25激动剂，25μg/ml(R&D Systems，#334-TK-025)

10μl样品的50％DMSO溶液

50μl膜，60μg/ml的膜缓冲液

50μl[³⁵S]GTPγS，1nM的分析缓冲液

40μl珠悬浮液，18.75mg/ml的分析缓冲液。

将培养板以1000×g离心5分钟后，在MicroBeta计数仪(EG&G Wallac)中以ParaLux SPA计数模式计数。

数据分析

采用Excel fit 4.0软件包(Microsoft)进行数据分析。为了定量测定分析的实验窗，只采用对照数据(基础值和刺激值)计算Z’-因子。对于该分析，Z’的估值为0.73，它代表有一个较大的分离带和极佳的分析质量。

Eu-GTP结合分析

Eu-GTP结合分析的原理

测定G-蛋白激活的时间分辩荧光方法，采用非放射性、非水解铕标记的GTP类似物，Eu-GTP。

材料

RPMI 1640培养基(由粉末制备，Gibco#074-01800)

青霉素/链霉素溶液，液体(Gibco#15140-122)

FBS(经过鉴定的，获自Gibco[#16000]，然后加热灭活)

丙酮酸钠(Gibco#11360-039)

嘌呤霉素(用作选择标记物；Sigma#P-8833)

完全蛋白酶抑制剂(Roche#1697498)

Alexa Fluor 647-共轭的小鼠抗-人CCR9抗体(Pharmingen#557975)

Alexa Fluor 647-共轭的IgG2_a同种型对照(BD Pharmingen#557715)

TECK(aa24-150-his6，BMP Tool蛋白数据库#BTP04-005213，TECK等分储备液(5mg/ml；～350μM)，储存于-80℃

BSA(Roche Diagnostics GmbH#775827)

Eu-GTP(Perkin-Elmer Life Sciences，Wallac，Turku，Finland；产品编号：AD0260)试剂盒含有下列成分：

Eu-GTP(1.65nmol)，冷冻干燥的Eu-GTP采用蒸馏水重构，得到Eu-GTP的浓度为10μM。该重构Eu-GTP的等分溶液储存于-20℃。

GDP(2.3μmol)

冷冻干燥的GDP采用蒸馏水重构，得到GDP的浓度为2mM。该重构GDP的等分溶液储存于-20℃。

VICTOR^2TM V Multilabel计数仪(Perkin-Elmer Life Sciences，Wallac，Turku，Finland)

MultiScreen真空岐管(Millipore#MAVM 096OR)

细胞和细胞培养

如“亲近闪烁分析法(SPA)”中“细胞和细胞培养”项下所述进行。

膜缓冲液和匀化缓冲液

如“亲近闪烁分析法(SPA)”中“膜缓冲液和匀化缓冲液”项下所述进行。

膜制备

如“亲近闪烁分析法(SPA)”中“膜制备”项下所述进行。

用于化合物实验的最佳缓冲液和溶液

如“亲近闪烁分析法(SPA)”中“用于化合物实验的最佳缓冲液和溶液”项下所述进行。

对于Eu-GTP：使用前，在HEPES/BSA缓冲液中将Eu-GTP储备液稀释至100nM。GTP洗涤溶液：采用蒸馏水将10×GTP洗涤溶液稀释至1∶10并在冰上冷却。

用于化合物实验的Eu-GTP结合分析方案

Eu-GTP结合分析在Acro-Well过滤板中进行，终体积为100μl。分析成分按下列顺序加入孔中：

向各孔(孔B2至G12)中加入40μl分析缓冲液(2.5×)。向第2-11列孔中加入5μl TECK(7.4μM)，分析中TECK的终浓度为0.37μM。向12列孔中加入5μl的0.1％BSA，它用作基础对照。向第3-11列孔中以一式三份加入5μl的每一种化合物浓度(20倍终浓度，20％的DMSO溶液)(即每个浓度3孔)。向第2和12列的各孔中加入5μl的20％DMSO，它分别作为刺激和基础对照。所有孔中最终DMSO浓度均为1％(v/v)。向各孔中加入50μl膜(3μg/样品)，在微量板振荡器(MS1 Minishaker)上以800rpm短暂混和。将该板培养30分钟，在轨道板振荡器(MTS 2/4数字微量板振荡器)上以300rpm缓慢振荡。向各孔中加入10μl的100nM Eu-GTP，终浓度为10nM。将该板再培养30分钟，在轨道板振荡器上以300rpm缓慢振荡。通过真空过滤中止反应，过滤板通过真空过滤采用300μl冰冷的GTP洗涤缓冲液将每孔洗涤两次。洗涤步骤后，在30分钟内，采用VICTOR^2TM V Multilabel计数仪(340nm激发/615nm发射，0.4ms延迟，0.4ms窗(window))测定保留在过滤器上的Eu-GTP两次。

表A (板的布置)

数据分析

激动剂刺激引发的实际的Eu-GTP结合信号(＝a)与基础结合(＝b)比较，最终的结果计算为基础结合的百分比[相对于基础的百分比＝(a/b×100)-100]。

采用Excel add-on program XLfit^TM(ID Business Solutions，Guilford，Surrey，UK)，将每一个实验化合物的计算得到的刺激对基础结合的百分比的剂量-响应曲线拟合为4-参数对数方程(Model 205)：

y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))

其中x为浓度值，y为相应于x值的刺激对基础结合的百分比。

拟合参数为：

A：曲线的最低平台值，B：曲线的最高平台值，C：曲线中间的x值(即最高和最低平台值之间的值)，D：斜率(slope factor)(也称为Hill系数)。

该分析的IC₅₀值定义为含有TECK的溶剂对照和不含刺激物的溶剂对照之间的中间值。

仅采用对照数据(6个基础值和6个刺激值)计算每一次实验的Z’值。在所有的实验中，Z’值的范围在0.56和0.79之间变动。

另一方面，本发明提供了SPA分析或Eu-GTP结合分析在鉴别CCR9抑制剂的方法中的用途。

SPA和Eu-GTP结合分析如本文中所述使用。采用这些分析可以鉴别的CCR9抑制剂包括抗体和化学化合物，例如低分子量化合物。

钙动员分析

a)钙动员分析的原理

趋化因子受体为百日咳毒素(PTX)-敏感性Gαi蛋白-偶联的7个跨膜受体。许多研究证明了大多数趋化因子和多种细胞类型中的各种信号通路的激活，包括在细胞溶质中细胞内钙浓度([Ca²⁺]_i)的升高。采用荧光成像阅读仪(FLIPR)，通过钙-敏感性荧光染料测定([Ca²⁺]_i)水平可以体外监测上述过程。采用FLIPR技术测定MOLT-4细胞中细胞内钙动员是监测CCR9被TECK激活的有用的功能性分析。

b)细胞和细胞培养

人T细胞白血病系MOLT-4获自American Type CultureCollection(ATCC，Manassas，VA)。于37℃、5％CO₂环境中，将MOLT-4细胞在培养基中培养，该培养基为补充有10％FCS、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI-1640。人血清白蛋白(HSA)获自ZLB Behring(Vienna，Austria)，为20％的溶液。

c)钙动员分析方案

制备下列溶液

·HPSS：7.01g NaCl、0.4g KCl、0.2g MgSO₄.7H₂O、4.76gHEPES、2g葡萄糖。H₂O(1L)

·工作缓冲液(WB)：600ml HPSS+0.9ml1M CaCl₂+12ml 1M HEPES。

·％BSA/WB：60ml WB+0.06g牛血清白蛋白(BSA；SigmaA7906)。

·丙磺舒储备溶液：356mg丙磺舒+2.5ml 1N NaOH+2.5mlWB。

·丙磺舒缓冲液：350ml WB+3.5ml丙磺舒储备溶液。

·Fluo-4溶液：50μg Fluo-4，AM+0.025ml DMSO+0.025mlPluronic F-127(Invitrogen/Molecular Probes#P3000MP；以20％的DMSO溶液供应)。

·染料溶液：105ml培养基+1.05ml丙磺舒储备溶液+2.1ml的1M HEPES+0.21ml Fluo-4溶液。

·TECK：在0.1％BSA/WB中制备。

根据生产商的说明(Invitrogen/Molecular Probes，Eugene，OR)，收获MOLT-4细胞，加入Fluo-4/乙酸甲酯(Fluo-4/AM)。简而言之，将细胞(每3ml中含有1×10⁷个细胞)在染料溶液中于37℃和5％CO₂环境中培养60分钟。随后，将细胞采用丙磺舒缓冲液洗涤2次，以每孔2×10⁵个细胞和0.075ml的量用移液管转移到96孔分析板中(透明底部、黑色聚苯乙烯板；Corning Costar#3603)，然后将其以每分钟1200转离心3-4分钟，从而将细胞均匀分布在板的底部。将板在黑暗中于室温下培养60分钟，使得细胞内AM酯进行脱酯化。将实验化合物先溶于DMSO，将0.006ml的这些DMSO储备溶液稀释到0.194ml WB(±HSA)中，然后注射到细胞板中(0.025ml/孔)。黑暗中室温下培养30分钟后，采用FLIPR仪器(MolecularDevices，Ismaning/Munich，Germany)，监测注射TECK(接近至少为EC₈₀的最大有效浓度)后细胞内Ca²⁺动员。注射TECK(0.025ml/孔)前25秒收集基线读数(以3.5秒的间隔)，随后以1秒的间隔在TECK注射后收集80秒的读数。采用标准设置进行荧光读数，所有的数据采用下式归一化：

d)计算

钙响应值＝[Fmax-Fmin]/Fmin

其中Fmax代表最大荧光响应值，Fmin代表最小基线荧光响应值。每一个实验化合物的钙响应数据的剂量-响应曲线采用Excel add-onprogram XLfit^TM(ID Business Solutions，Guilford，Surrey，UK)拟合为4-参数对数方程(Model 205)以测定IC₅₀值。

申请人令人惊奇地发现，本发明成分和其中R₁和R₂如上所定义的式I化合物以及式I化合物(其中R₁或R₂，优选R₁，除了如上所述的定义外，为被羧基(-COOH)取代的苯基)，例如其游离形式或其盐形式、任选的其溶剂化物的形式，均为CCR9抑制剂，并且本发明发现它们在炎性肠疾病SCID小鼠模型中均有活性。

下式化合物：

其中：

R′₁和R′₂独立为苯基，例如包括未取代的苯基和被一个或多个下列基团取代的苯基：

-烷基，例如(C_1-6)烷基，如甲基、叔丁基，

-卤代烷基，例如卤代(C_1-4)烷基，如CF₃，

-(C_3-12)环烷基，例如环己基、金刚烷基，

-烷氧基，例如(C_1-4)烷氧基，如甲氧基，例如包括未取代的(C_1-4)烷氧基和被(C_6-18)芳基取代的(C_1-4)烷氧基，例如苄氧基，

-芳氧基，例如(C_6-18)芳氧基，

-卤代烷氧基，例如卤代(C_1-4)烷氧基，如OCF₃，

-烷氧基羰基，例如(C_1-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基，

-羧基，

-氰基，或者

-卤素，例如氟、氯、溴，

例如其游离形式或盐形式，任选的溶剂化物形式，

其中R′₁和R′₂定义中至少一个苯基被氰基或羧基取代，上式化合物本文中也称为“本发明的IBD成分”。本发明的IBD成分可以适当的根据例如本发明化合物的制备方法的相似方法加以制备。

另一方面，本发明提供了选自游离形式或盐形式、任选的溶剂化物形式的下列的化合物：

2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸，

2-(4-苄氧基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸，

5-溴-2-(4-叔-丁基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸，

5-氯代-2-(4-氯代-苯磺酰基氨基)-苯甲酸，

2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸，

5-氯代-2-(4-环己基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸，和

2-(4-金刚烷-1-基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸。

另外，申请人发现游离形式或盐形式、任选的溶剂化物形式的式I化合物为有效的CCR9抑制剂，在式I中，R₁和R₂如上文所定义，并且其中至少一个苯基被烷氧基羰基取代，例如(C_1-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基。

另一方面，本发明提供了下式化合物在制备用于治疗由CCR9活性介导的疾病的药物中的用途：

其中：

R″₁和R″₂独立为苯基，例如包括未取代的苯基和被一个或多个下列基团取代的苯基：

-烷基，例如(C_1-6)烷基，如甲基、叔丁基，

-卤代烷基，例如卤代(C_1-4)烷基，如CF₃，

-(C_3-12)环烷基，例如环己基、金刚烷基，

-芳氧基，例如(C_6-18)芳氧基，

-卤代烷氧基，例如卤代(C_1-4)烷氧基，如OCF₃，

-烷氧基羰基，例如(C_1-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基，

-卤素，例如氟、氯、溴，

例如其游离形式或盐形式，任选的溶剂化物形式，

前提是R″₁和R″₂定义中至少一个苯基被烷氧基羰基取代，例如(C_1-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基。

本发明的IBD成分或CCR9成分可以适当地根据例如类似于常规的方法制备，或者根据例如本文中本发明化合物所述的类似方法制备。

例如，在式I化合物中苯基被羧基而非氰基取代时，对式II化合物中所述羧基的保护可以通过例如酯化进行，得到相应的烷氧基羰基衍生物。其中苯基被烷基羰基氧基取代的式II化合物可以与式III化合物反应，得到其中苯基被烷氧基羰基取代的式I化合物，如此获得的羧酸酯可以通过皂化反应得到相应的其中苯基被羧基取代的式I化合物。

另一方面，本发明提供了治疗由CCR9活性介导的疾病的方法，它包括给予需要的患者治疗有效量的式I″化合物，例如以游离形式或盐形式，任选的溶剂化物形式。

另一方面，本发明提供了选自下列的化合物：

5-溴-2-(4-叔-丁基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯，和

2-(4-叔-丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸甲酯，游离形式或盐形式，例如任选的溶剂化物形式。

游离形式或盐形式的式I″化合物在本文中也称为“CCR9成分”。

本发明的该成分和IBD成分以及CCR9成分在本文中所述分析中显示具有活性，本发明的该成分或IBD成分或CCR9成分在由CCR9活性介导的疾病的治疗中显示治疗活性。

由CCR9活性介导的并且可以采用CCR9抑制剂成功治疗的疾病包括例如其中CCR9活性起到关键性作用或参与作用的疾病，例如与CCR9和CCL25结合有关的疾病，例如患者中CCR9介导的白细胞回巢所介导的疾病。

本文中所述疾病包括下列疾病。

由CCR9活性介导的疾病，包括例如：

-与炎症有关的疾病

例如包括(慢性的)炎性疾病，与支气管炎症有关的疾病，例如包括支气管炎；与宫颈炎症有关的疾病，例如包括宫颈炎；与结膜炎症有关的疾病，例如结膜炎；与食道炎症有关的疾病，例如食道炎；与心肌炎症有关的疾病，例如心肌炎；与直肠炎症有关的疾病，例如直肠炎；与巩膜炎症有关的疾病，例如巩膜炎；与牙床炎症有关的疾病；还包括与骨炎症有关的疾病、肺部炎症(肺泡炎)、呼吸道炎症(例如哮喘、如支气管哮喘)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；炎性皮肤疾病，例如接触性过敏、特异性皮炎；纤维变性疾病(例如，肺纤维化)；脑炎；炎性骨质溶解；

-与免疫系统有关的疾病

免疫疾病，例如自身免疫性疾病，例如包括甲状腺功能亢进、桥本病(慢性的甲状腺炎)、多重硬化症、类风湿性关节炎、关节炎、痛风、骨关节炎、硬皮病、狼疮综合征、系统性红斑狼疮、上斜肌鞘综合征、银屑病、炎性肠疾病(包括克隆病、结肠炎，例如溃疡性结肠炎)、脓毒病、脓毒性休克、自身免疫性溶血性贫血(AHA)、自身抗体触发的荨麻疹、天疱疮、肾炎、肾小球性肾炎、肺出血肾炎综合征、关节强硬性脊椎炎、赖特综合征、多肌炎、皮肌炎、细胞因子介导的毒性、白介素-2毒性、斑秃、葡萄膜炎、扁平苔癣、大疱性类天疱疮、重症肌无力、I型糖尿病、免疫介导的不孕症(例如卵巢早衰)、多腺性衰竭、甲状腺机能减退、寻常性天疱疮、天疱疮I-oliaceus、副肿瘤性天疱疮、自身免疫性肝炎(包括与肝炎病毒B(HBV)和肝炎病毒C(HCV)有关的肝炎)、阿狄森病、自身免疫性皮肤病(例如银屑病、疱疹样皮炎、大疱性表皮松解症、线状IgA大疱性皮病、获得性大疱性表皮松解症、儿童慢性大疱性疾病)、恶性贫血、溶血性贫血、白癜风、I型、I型I和III型自身免疫性多腺性综合征、自身免疫性甲状旁腺机能减退、自身免疫性垂体炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、类天疱疮样疱疹、疤痕性类天疱疮、混和型原发性冷球蛋白血症、血小板减少性紫癜、肺出血肾炎综合征、自身免疫性嗜中性白血球减少症、Eaton-Lambert重症肌无力综合征、僵人综合征、脑脊髓炎、急性弥散性脑脊髓炎、格林-巴利综合征、小脑变性、视网膜病、原发性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎自身免疫性肝炎、麸质过敏性肠病、反应性关节炎性皮疹、多肌炎/皮肌炎、混合结缔组织病、白塞综合征、结节性多动脉炎过敏性anguitis和肉芽肿病(Churg-Strauss病)、多脉管炎重叠综合征(高敏性)脉管炎、Wegener肉芽肿病、颞动脉炎Kawasaki病、结节病、寒冷病、Celiac病；

-与细胞因子介导的毒性有关的疾病

例如包括白介素-2毒性；

-与骨有关的疾病

例如包括骨质疏松症、骨关节炎；

-与脑和神经有关的疾病

-神经变性疾病，例如包括中枢神经系统疾病以及外周神经系统疾病，例如CNS疾病，包括中枢神经感染、脑损伤、脑血管疾病及其后遗症、帕金森病、皮层基底节变性、运动神经元疾病、痴呆包括ALS、多重硬化症、外伤性疾病(包括创伤及创伤的炎性后遗症)、创伤性脑损伤、中风、中风后、创伤后脑损伤，

脑小血管疾病、进食疾病，其它痴呆，例如包括阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、路易小体型痴呆、额颞叶痴呆和与染色体17相关的帕金森综合征、额颞叶痴呆，包括皮克病、进行性核上性麻痹、皮层基底节变性、亨廷顿病、丘脑变性、克雅氏病、HIV痴呆、精神分裂型痴呆、科尔萨科夫精神病，

与认知有关的疾病，例如轻度认知障碍、年龄相关记忆障碍、年龄相关认知减退、血管性认知损害、注意力缺失疾病、注意力缺失多动症和学习障碍儿童的记忆障碍；与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴有关的疾病，

-神经元疾病，例如包括神经元移行异常、张力减退(肌肉紧张性降低)、肌无力、癫痫发作、发育迟缓(肉体或心理发育障碍)、智力低下、生长障碍、进食障碍、淋巴水肿、头小畸型、影响头和脑的综合征、运动障碍；

-与眼睛有关的疾病

例如包括葡糖膜炎、玻璃体视网膜病变、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫状体炎、白内障、葡萄膜炎、糖尿病性视网膜病、色素性视网膜炎、结膜炎、角膜炎；

-与胃肠道有关的疾病

例如包括结肠炎、炎性肠疾病、克隆病、溃疡性结肠炎、消化性溃疡生成、胃炎、食管炎；

-与心脏和血管有关的疾病

-例如包括心血管疾病，例如包括心力衰竭、心肌梗塞、心脏肥大、心衰，例如包括所有形式的心脏泵血衰竭，无论其成因如何，例如高输出和低输出，急性和慢性的、右侧或左侧、收缩或舒张；心肌梗塞(MI)、MI预防(初级预防和二级预防)、MI的紧急治疗、并发症预防；心脏病、血管增生性疾病、脉管炎、结节性多动脉炎、局部缺血的炎性后遗症、局部缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、外周血管疾病、肺高血压，

局部缺血性疾病，例如包括心肌局部缺血，例如稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、心绞痛、支气管炎；无症状心律失常，例如所有类型的心房和心室快速心律失常、房性心动过速、房颤、心房纤颤、房室折返性心动过速、预激综合征(preexitation syndrome)、室性心动过速、心室扑动、心室纤颤、心动过缓型心律失常、心律失常、慢性阻塞性肺病，

高血压，例如收缩性或舒张性高血压，如原发性和继发性高血压，例如包括高血压脉管病，例如原发性以及各种类型的继发性动脉、肾、内分泌、神经元及其它类型高血压，

外周血管疾病，其中动脉和/或静脉血流降低导致血液供应和组织对氧的需求之间失衡，例如包括动脉粥样硬化、慢性外周血管阻塞性疾病(PAOD)、急性动脉血栓形成和栓塞、炎性血管疾病、雷诺现象和静脉疾病；动脉粥样硬化、血管壁重塑导致的疾病，例如包括细胞堆积、平滑肌细胞和单核细胞/巨嗜细胞炎性细胞在血管壁内膜上的堆积，

低血压；

-与肝脏和肾脏有关的疾病

例如包括肾病，例如急性肾衰、急性肾病、肝病，例如肝硬化、肝炎、肝衰、胆汁郁积、急性/慢性肝炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、急性/慢性间质/肾小球性肾炎、肉芽肿疾病；

-与胃或胰脏有关的疾病

例如包括胃病，例如胃溃疡、胃肠道溃疡、胰腺疾病、胰腺疲劳；

-与呼吸道或肺有关的疾病

例如包括肺病、慢性肺病、急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、哮喘支气管炎、支气管扩张、弥漫性间质性肺病、肺尘症、纤维性肺泡炎、肺纤维化；

-与皮肤和结缔组织有关的疾病

例如包括湿疹、特异性皮炎、接触性皮炎、银屑病、痤疮、皮肌炎、

综合征、Churg-Struass综合征、晒伤、皮肤癌、伤口愈合、荨麻疹、中毒性表皮坏死松解症；

-与过敏性有关的疾病

例如包括迟发型变态反应、过敏性结膜炎、药物过敏、鼻炎、过敏性鼻炎、脉管炎、接触性皮炎；

-与血管生成有关的疾病

例如包括血液供应恢复能力缺乏，特征在于odified血管生成的疾病，与血管生成相关的肿瘤；

-与癌症和细胞过度增生有关的疾病

例如包括癌变前疾病、高增生性疾病、原发性或转移性癌症、颈和转移性癌症、由于细胞增生失控而引发的癌症、实体肿瘤，例如在WO02066019中所述，包括非小细胞肺癌、宫颈癌；肿瘤生长、淋巴瘤、B-细胞或T-细胞淋巴瘤、良性肿瘤、良性异常增生性疾病、肾癌、食道癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、鼻咽癌、骨癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病、肿瘤新血管形成、血管瘤、骨髓增生异常疾病、对正常细胞凋亡诱导信号无反应(细胞无限增生)、细胞运动性和侵入力增强、基因不稳定、基因表达调节异常、(神经)内分泌癌症(类癌瘤)、血癌、淋巴细胞白血病、成神经细胞瘤；软组织癌症、转移预防；

-与糖尿病有关的疾病

例如包括糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病)、糖尿病视网膜病、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病、妊娠期糖尿病、胰岛素分泌不足、肥胖；

-与子宫内膜异位症、睾丸机能障碍有关的疾病；

-与感染性疾病有关的疾病，例如慢性感染性疾病，例如包括细菌疾病、中耳炎、莱姆病、甲状腺炎、病毒性疾病、寄生虫疾病、真菌性疾病、疟疾(例如疟疾性贫血)、脓毒病、严重脓毒病、脓毒性休克(例如内毒素诱导的脓毒性休克、内毒素诱导的中毒性休克、传染性(true septic)休克、由革兰氏阴性菌引起的脓毒性休克)、骨盆炎性疾病、AIDS、肠炎、肺炎；脑膜炎、脑炎、淋巴血吸虫感染；

-与重症肌无力有关的疾病；

-与肾炎有关的疾病，例如包括肾小球性肾炎、间质性肾炎、Wegener肉芽肿、纤维化；

-与疼痛有关的疾病

例如与CNS疾病有关，例如多重硬化症、脊髓损伤、坐骨神经痛、腰椎手术失败综合征、创伤性脑损伤、癫痫症、帕金森病、中风后以及脑和脊髓血管损伤(例如，梗塞、出血、血管畸形)；

非中枢神经痛，例如包括与乳房切除术后疼痛有关的疼痛、幻觉、反射性交感神经营养不良(RSD)、三叉神经痛radioculopathy、术后疼痛、HIV/AIDS相关的疼痛、癌症疼痛、代谢性神经病(例如，糖尿病性神经病、结缔组织疾病继发的脉管炎性神经病)、与例如下列疾病有关的副肿瘤性多神经病：肺癌或白血病，或淋巴瘤或前列腺癌、结肠癌或胃癌、三叉神经痛、颅侧神经痛和疱疹后神经痛；

与外周神经损伤有关的疼痛，中枢疼痛(即由于大脑局部缺血引发的疼痛)和各种慢性疼痛，即腰痛、背痛(下腰痛)、炎性和/或风湿病疼痛；

头痛(例如，先兆偏头痛、无先兆偏头痛和其它偏头痛)、偶发的和慢性的紧张性疼痛、紧张样疼痛、丛集性疼痛和慢性阵发性偏头痛；

内脏疼痛，例如胰腺炎、肠膀胱炎、痛经、肠易激综合征、克隆病、胆绞痛、输尿管绞痛、心肌梗塞和盆腔疼痛综合征，例如，慢性阴部疼痛、睾丸痛、尿道综合症15和前列腺痛；

急性疼痛，例如术后疼痛和创伤后疼痛；

-与风湿病有关的疾病

例如包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、结晶性关节病、痛风、假性痛风、焦磷酸钙沉积症、狼疮综合征、系统性红斑狼疮、硬化症、硬皮病、多重硬化症、动脉粥样硬化、动脉硬化、脊柱关节炎、系统性硬化、反应性关节炎、赖特综合征、关节强硬性脊椎炎、多肌炎；

-与结节病有关的疾病

-与移植有关的疾病

例如包括移植排斥危像及移植后其它疾病，例如器官或组织(异体)移植排斥，例如对例如心、肺、心肺、肝、肾、胰腺、皮肤、角膜移植的受体的治疗，移植物抗宿主疾病，例如骨髓移植后、局部缺血再灌注损伤，

-出生控制(通过排卵抑制方法)。

尽管排卵抑制并非疾病，但出生控制(通过排卵抑制)也包含在本发明的“由CCR9活性介导的疾病”的定义的范围内。

由CCR9活性介导的疾病例如优选包括：

-自身免疫性疾病，

-炎性疾病，

-过敏性疾病。

-移植后疾病

-癌症，

更优选自身免疫性疾病、炎性疾病、移植后疾病；

例如

乳糜泄、食物过敏、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(IBD)、克隆病、溃疡性结肠炎、银屑病、特异性皮炎、哮喘、纤维变性疾病、移植后疾病、GVH排斥、癌症、白血病(急性淋巴细胞白血病)、实体肿瘤、类癌瘤、胸腺瘤、胸腺癌，

优选IBD，例如克隆病、溃疡性结肠炎，例如包括溃疡性直肠炎。

另一方面，本发明提供了：

-用作药物的本发明成分，

-本发明成分作为药物的用途，

-本发明成分在生产药物中的用途，

例如用于治疗由CCR9活性介导的疾病；

例如本发明成分用于治疗由CCR9活性介导的疾病，例如与CCR9与CCL25的结合被阻断有关的疾病，例如由患者体内CCR9介导的白细胞回巢而介导的疾病。

另一方面，本发明提供了本发明的IBD成分，用于生产治疗炎性肠疾病的药物。

一或多种本发明成分或IBD成分可以作为药物使用，例如可以使用两种或多种本发明成分或IBD成分，优选使用一种本发明成分或IBD成分。

本发明成分或IBD成分可以以药用组合物的形式用作药物。

另一方面，本发明提供了药用组合物，它包含本发明成分以及至少一种药学上可接受的赋形剂，例如适当的载体和/或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、蔗糖或甜味剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。

另一方面，本发明提供：

-用于治疗由CCR9活性介导的疾病的本发明的药用组合物；

-本发明的药用组合物在治疗由CCR9活性介导的疾病中的用途；

-含有本发明的IBD成分的药用组合物在治疗炎性肠疾病中的用途；

-含有本发明的CCR9成分的药用组合物在治疗由CCR9活性介导的疾病中的用途。

本文中所使用的疾病的治疗包括预防性治疗(预防)。

对于此类治疗，适当的剂量当然要取决于例如所使用的本发明成分或IBD成分的化学性质和药物动力学数据、个体宿主、给药的模式以及待治疗疾病的性质和严重程度。然而，为了在大型哺乳动物(例如人类)中获得满意的效果，本发明的成分或IBD成分或CCR9成分的需要的日剂量范围通常在：

-约0.0001g至约1.5g，例如0.001g至1.5g，

-约0.001mg/kg体重至约20mg/kg体重，例如0.01mg/kg体重至约20mg/kg体重，

例如以分剂量给药，至多每日4次。

本发明的成分或IBD成分或CCR9成分可以给药于较大型哺乳动物例如人类，通过其它CCR9活性物质(例如低分子量抑制剂)所使用的常规给药的相似模式给药。

另一方面，本发明提供了治疗由CCR9活性介导的疾病的方法，所述疾病例如包括上面所述的疾病，该治疗方法包括给予需要此类治疗的患者治疗有效量的本发明成分，例如以药用组合物的形式给药。

另一方面，本发明提供：

-用于生产药物的本发明成分，

-本发明成分在生产药物中的用途，

例如药用组合物，

用于治疗治疗由CCR9活性介导的疾病。

另一方面，本发明提供：

-用于生产药物的本发明IBD成分，

-本发明IBD成分在生产药物中的用途，

例如药用组合物，

用于治疗炎性肠疾病。

另一方面，本发明提供了治疗炎性肠疾病的方法，它包括给予需要此类治疗的患者治疗有效量的本发明IBD成分，例如以药用组合物的形式给药。

本发明的成分或IBD成分或CCR9成分可以通过任何常规途径给药，例如肠道内给药，例如包括鼻腔、口腔、直肠、口服给药；肠胃外给药，例如包括静脉内、动脉内、肌肉内、心脏内、皮下给药，骨内输液，透皮给药(通过完整皮肤的扩散)，透粘膜给药(通过粘膜扩散)，吸入给药；局部给药，例如包括皮下给药、鼻内给药、气管内给药；腹腔内给药(输液或向腹腔内注射)；硬膜外给药(向硬膜外腔内注射或输液)；鞘内给药(向脑脊髓液中注射或输液)；玻璃体内给药(通过眼睛给药)；或通过医疗器械给药，例如局部传递，例如斯藤特固定模，例如以下列形式给药：包衣或未包衣片剂、胶囊、(注射用)溶液、输液、固体溶液、混悬液、固体分散物；例如以安瓿、小瓶的形式给药，以霜剂、凝胶剂、乳膏剂、吸入粉末、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂的形式给药，或者以栓剂的形式给药。

对于局部应用，例如包括眼睛的给药，采用每日数次(例如每日2-5次)局部给予0.5-10％(例如1-3％)浓度的活性物质可以获得满意的效果。

本发明的成分或IBD成分或CCR9成分可以以可药用盐的形式给药，例如以酸加成盐或金属盐的形式给药；或者以游离形式给药；任选以溶剂化物的形式给药。盐形式或任选的溶剂化物形式的本发明的成分或IBD成分或CCR9成分与游离形式的本发明成分或IBD成分具有相同的活性级别。

本发明成分可以用于任何方法，或者如本文中所述的用途，本发明的IBD成分可以用于IBD治疗，本发明的CCR9成分可以用于治疗由CCR9活性介导的疾病，它们可以单独使用，或者与一或多种(至少一种)另外一种药物联合应用。

另一方面，本发明提供：

-本发明成分与至少一种另外一种药物的组合产品；

-包含本发明成分以及至少一种另外一种药物的药物组合产品；

-含有本发明成分以及至少一种另外一种药物和一或多种药学上可接受的赋形剂的药用组合物；

-本发明成分与至少一种另外一种药物的组合产品，例如以药物组合的形式或以组合产品的形式，用于本文中所述的任何方法，例如

-用作药物的组合产品、药物组合产品或药用组合物，包含本发明成分和至少一种另外一种药物；

-本发明成分以及联合应用的至少一种另外一种药物作为药物的用途，例如以药物组合产品或组合物的形式；

-本发明成分在生产用于与另外一种药物的组合产品的药物中的用途，例如用于本文中所述的任何治疗方法；

-在需要的患者中治疗由CCR9活性介导的疾病的方法，包括联合给予(同时或按顺序)治疗有效量的本发明的成分例如或IBD成分或CCR9成分和至少一种另外一种药物，例如以药物组合产品或组合物的形式给药；

-本发明成分以及联合应用的至少一种另外一种药物，例如以药物组合产品或组合物的形式，用于制备在由CCR9活性介导的疾病中使用的药物。

另一方面，本发明提供：

-本发明IBD成分与至少一种另外一种药物的组合产品，用于治疗炎性肠疾病；

-包含本发明IBD成分以及联合应用的至少一种另外一种药物的药物组合产品，用于治疗炎性肠疾病；

-含有本发明IBD成分以及至少一种另外一种药物和一或多种药学上可接受的赋形剂的药用组合物，用于治疗炎性肠疾病；

-在需要的患者中治疗炎性肠疾病的方法，该方法包括联合给予(同时或按顺序)治疗有效量的本发明IBD成分和至少一种另外一种药物，例如以药物组合产品或组合物的形式给药；

-本发明IBD成分以及联合应用的至少一种另外一种药物，例如以药物组合产品或组合物的形式，用于制备在治疗炎性肠疾病中使用的药物。

另一方面，本发明提供：

-本发明IBD成分与至少一种另外一种药物的组合产品，用于治疗由CCR9活性介导的疾病；

-包含本发明CCR9成分以及联合应用的至少一种另外一种药物的药物组合产品，用于治疗由CCR9活性介导的疾病；

-含有本发明CCR9成分以及至少一种另外一种药物和一或多种药学上可接受的赋形剂的药用组合物，用于治疗由CCR9活性介导的疾病；

-本发明CCR9成分以及联合应用的至少一种另外一种药物，例如以药物组合产品或组合物的形式，用于制备在治疗由CCR9活性介导的疾病中使用的药物。

组合产品用于包括固定的联合产品，其中本发明成分或IBD成分或CCR9成分和至少一种另外一种药物在同一制剂中；试剂盒，其中本发明成分或IBD成分或CCR9成分和至少一种另外一种药物在不同的制剂中，但是在同一包装中提供，例如还包括联合给药的说明书；以及自由组合产品，其中本发明成分或IBD成分或CCR9成分和至少一种另外一种药物分别包装，但提供同时或顺序给药的说明书。

另一方面，本发明提供：

-药物包装产品，它包括第一种药物(为本发明成分)和至少一种另外一种药物，还包括联合给药的说明书；

-药物包装产品，它包括本发明成分，还包括与至少一种另外一种药物联合给药的说明书；

-药物包装产品，它包括至少一种另外一种药物，还包括与本发明成分联合给药的说明书。

另一方面，本发明提供：

-药物包装产品，它包括第一种药物(为本发明IBD成分)和至少一种另外一种药物，还包括联合给药用于治疗炎性肠疾病的说明书；

-药物包装产品，它包括本发明IBD成分，还包括与至少一种另外一种药物联合给药用于治疗炎性肠疾病的说明书；

-药物包装产品，它包括至少一种另外一种药物，还包括与本发明IBD成分联合给药用于治疗炎性肠疾病的说明书。

另一方面，本发明提供：

-药物包装产品，它包括第一种药物(为本发明CCR9成分)和至少一种另外一种药物，还包括联合给药用于治疗炎性肠疾病的说明书；

-药物包装产品，它包括本发明CCR9成分，还包括与至少一种另外一种药物联合给药用于治疗炎性肠疾病的说明书；

-药物包装产品，它包括至少一种另外一种药物，还包括与本发明CCR9成分联合给药用于治疗炎性肠疾病的说明书。

本发明的联合治疗较单一治疗可以使得疗效有所改善。

另一方面，本发明提供：

-药物组合产品，它包含一定量的本发明成分和一定量的另外一种药物，其中所述一定量是能够产生协同治疗效果的量；

-改善本发明成分治疗效果的方法，它包括联合给予(例如同时或按顺序)治疗有效量的本发明成分和另外一种药物；

-改善另外一种药物治疗效果的方法，它包括联合给予(例如同时或按顺序)治疗有效量的本发明成分和另外一种药物。

另一方面，本发明提供：

-药物组合产品，它包含一定量的本发明IBD成分和一定量的另外一种药物，其中所述一定量是能够产生协同治疗效果的量，用于治疗炎性肠疾病；

-改善本发明IBD成分治疗效果的方法，它包括联合给予(例如同时或按顺序)治疗有效量的本发明IBD成分和另外一种药物，用于治疗炎性肠疾病；

-改善另外一种药物治疗效果的方法，它包括联合给予(例如同时或按顺序)治疗有效量的本发明IBD成分和另外一种药物，用于治疗炎性肠疾病。

另一方面，本发明提供：

-药物组合产品，它包含一定量的本发明CCR9成分和一定量的另外一种药物，其中所述一定量是能够产生协同治疗效果的量，用于治疗由CCR9活性介导的疾病；

-改善本发明CCR9成分治疗效果的方法，它包括联合给予(例如同时或按顺序)治疗有效量的本发明CCR9成分和另外一种药物，用于治疗由CCR9活性介导的疾病；

-改善另外一种药物治疗效果的方法，它包括联合给予(例如同时或按顺序)治疗有效量的本发明CCR9成分和另外一种药物，用于治疗由CCR9活性介导的疾病。

本发明和作为组合产品的搭档的另外一种药物的组合产品可以通过任何常规途径给药，例如上面关于本发明化合物、成分、IBD成分或CCR9成分中所述的途径。另外一种药物可以以适当的剂量给药，例如剂量范围与单独给药所采用的范围相似，或者，例如在协同作用的情况下，其剂量范围甚至低于常规剂量范围。

本发明药用组合物可以根据例如类似于常规方法的方法生产，例如通过混和、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥方法。单位剂型可以含有例如约0.1mg至约1500mg，例如1mg至约1000mg。

含有本发明组合产品的药用组合物和含有本文中所述另外一种药物的药用组合物可以适当的例如类似于常规的方法提供，或者根据本文中本发明的药用组合物中所述的方法提供。

术语“另外一种药物”是指化学治疗药物，特别是指除本发明成分之外的任何化疗成分。

例如，本文中所用的另外一种药物包括：

-除本发明成分以外的其它CCR9抑制剂，例如包括抗体和低分子量化合物，

-抗炎和/或免疫调节药物，

-抗过敏药物，

-抗癌药物，

-麻醉药物

-止泻药物。

对于IBD治疗而言，术语“另外一种药物”包括抗炎和/或免疫调节药物，例如包括在IBD预防或治疗中有活性的药物，和/或在治疗IBD的表征(例如IBD症状)中有活性的药物，例如麻醉药物或止泻药物。

可以用于与本发明成分或IBD成分、例如或与CCR9成分的联合治疗的抗炎和/或免疫调节药物包括例如：

-mTOR活性的调节剂(例如抑制剂)，包括下式的雷帕霉素：

和雷帕霉素衍生物，例如包括：

40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-羟基烷基-雷帕霉素衍生物，如40-O-(2-羟基)-乙基-雷帕霉素(依维莫司)，

32-脱氧-雷帕霉素衍生物和32-羟基-雷帕霉素衍生物，例如32-脱氧-雷帕霉素，

16-O-取代的雷帕霉素衍生物，例如16-戊-2-炔基氧基-32-脱氧-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，

在40位氧基团上被酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羟基-2-(羟基-甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CCI779)，

在40位上被杂环基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)，

所谓的雷帕霉素类似物，例如在WO9802441、WO0114387和WO0364383中公开的那些，例如AP23573，以及

以名称为TAFA-93、AP23464、AP23675、AP23841和biolimus(例如biolimus A9)公开的化合物；

-钙依赖磷酸酶的调节剂(例如抑制剂)，例如环孢菌素A、FK 506；

-具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981；

-皮质激素类；环磷酰胺；硫唑嘌呤(azathioprene)；来氟米特；咪唑立宾；

-麦考酚酸或盐；例如麦考酚酸吗乙酯钠盐；

-15-去氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；

-bcr-abl酪氨酸激酶活性的调节剂，例如抑制剂；

-c-kit受体酪氨酸激酶活性的调节剂，例如抑制剂；

-PDGF受体酪氨酸激酶活性的调节剂(例如抑制剂)，例如Gleevec(伊马替尼)；

-p38MAP激酶活性的调节剂，例如抑制剂；

-VEGF受体酪氨酸激酶活性的调节剂，例如抑制剂；

-PKC活性的调节剂(例如抑制剂)，例如在WO0238561或WO0382859中公开的那些，例如实施例56或70化合物；

-JAK3激酶活性的调节剂(例如抑制剂)，例如N-苄基-3，4-二羟基-苯亚甲基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(Tyrphostin AG490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′，5′-二溴代-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，其游离形式或其可药用盐形式，例如单-柠檬酸盐(也称为CP-690，550)，或公开于WO2004052359或WO2005066156中的化合物；

-S1P受体活性的调节剂(例如激动剂或调节剂)，例如任选被磷酸化的FTY720或其类似物，例如任选被磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯代苯基]乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其药学上可接受的盐；

-免疫抑制单克隆抗体，例如，白细胞受体的单克隆抗体，例如，Blys/BAFF受体、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86、IL-12受体、IL-17受体、IL-23受体或它们的配体；

-其它免疫调节化合物，例如含有至少一部分CTLA4或其突变体细胞外域的重组体结合分子，例如与非CTLA4蛋白序列(例如CTLA4Ig(例如名称为ATCC 68629)或其突变体)结合的CTLA4或其突变体的至少细胞外部分，例如LEA29Y；

-粘附分子活性的调节剂(例如抑制剂)，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；

-MIF活性的调节剂(例如抑制剂)；

-5-氨基水杨酸盐(5-ASA)药物，例如柳氮磺胺吡啶、Azulfidine

Asacol

、Dipentum

、Pentasa、Rowasa

、Canasa

、Colazal，例如含有美沙拉嗪的药物，例如与肝素联合应用的美沙拉嗪；

-TNF-α活性的调节剂(例如抑制剂)，例如包括与TNF-α结合的抗体，例如英夫利昔单抗(Remicade

)、沙立度胺、来那度胺；

-促一氧化氮释放非甾体类抗炎药(NSAIDs)，例如包括抑制COX的NO-供体型药物(CINOD)；

-磷酸二酯酶调节剂，例如PDE4B活性的调节剂(例如抑制剂)；

-半胱氨酸蛋白酶活性的调节剂(例如抑制剂)；

-G蛋白偶联受体GPBAR1的调节剂(例如激动剂)；

-神经酰胺激酶活性的调节剂(例如抑制剂)；

-多功能抗炎药物(MFAIDs)，例如胞液型磷脂酶A2(cPLA2)抑制剂，例如与糖胺聚糖连接的膜固定型磷脂酶A2抑制剂；

-抗生素，例如青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、四环素类、磺胺类(例如磺胺嘧啶、磺胺异噁唑)、砜类(例如氨苯砜)、截短侧耳素、氟喹诺酮类(例如甲硝唑)、喹诺酮类(例如环丙沙星、左氧氟沙星)、益生菌和共生菌例如乳酸杆菌、罗伊氏乳杆菌；

-抗病毒药物，例如三氮唑核苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、扎那米韦、磷酸奥斯他韦、泛昔洛韦、阿扎那韦、金刚烷胺、去羟肌苷、依发韦仑、膦甲酸钠、茚地那韦、拉米夫定、奈非那韦、利托那韦、沙奎那维、司他夫定、万乃洛韦、缬更昔洛韦、齐多夫定。

可以与本发明成分或IBD成分、例如或CCR9成分联合应用的抗炎药物包括例如非甾体抗炎药(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁苯乙酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齐多美辛和佐美酸)、灭酸类衍生物(氟灭酸、甲氯灭酸、甲灭酸、尼氟灭酸和托灭酸)、联苯羧酸衍生物(双氟尼酸和氟苯沙酸)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔)、水杨酸类(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非泼拉酮、莫非保松、羟基保泰松、苯基保泰松)；环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如塞来昔布；磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制剂；趋化因子受体特别是CCR1、CCR2和CCR3拮抗剂；降胆固醇药，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀匹和其它他汀类)、多价螯合剂(消胆胺和考来替泼)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非罗齐、氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特)和普罗布考；抗胆碱能药，例如毒蕈碱拮抗剂(异丙托溴铵)；其它化合物，例如茶碱、柳氮磺胺吡啶和氨基水杨酸(例如5-氨基水杨酸及其前药)、抗风湿药。

可以与本发明成分或CCR9成分联合应用的抗过敏药，例如抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)，例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普立啶、氯马斯丁、苯海拉明、双苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地拉嗪、异丙嗪、异丁嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替立嗪、非索非那定、地洛他定；和非甾体抗哮喘药，例如β2-激动剂(特布他林、异丙喘宁、酚丙喘宁、新异丙肾上腺素、舒喘宁、比托特罗、沙美特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY-1005)；支气管扩张药；抗哮喘药(肥大细胞稳定剂)。

可以与本发明成分例如或CCR9成分联合应用的抗癌药物例如包括：

i.甾体，例如泼尼松。

ii.腺苷激酶抑制剂；它能够靶向、降低或抑制核碱基、核苷、核苷酸和核酸的代谢，例如5-Iodotubercidin，也称为7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，5-碘-7-β-D-呋喃核糖。

iii.辅助剂；它能够增强5-FU-TS结合以及能够靶向、降低或抑制碱性磷酸酶的化合物，例如亚叶酸、左旋咪唑。

iv.肾上腺皮质拮抗剂；它能够靶向、降低或抑制肾上腺皮质的活性并改变皮质激素的外周代谢，从而导致17-羟基皮质激素的降低，例如米托坦。

v.AKT通路抑制剂；例如能够靶向、降低或抑制Akt(也称为蛋白激酶B(PKB))的化合物，例如鱼藤素，也称为3H-双[1]苯并吡喃并[3，4-b：6’，5’-e]吡喃-7(7aH)-酮，13，13a-二氢-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS，13aS)；和曲西立滨，也称为1，4，5，6，8-戊氮杂苊-3-胺，1，5-二氢-5-甲基-1-β-D--呋喃核糖。

vi.烷化剂；它能够导致DNA的烷化，导致DNA分子以及双链交联的断裂，从而干扰DNA复制和RNA的转录，例如氮芥类，例如苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、雌氮芥(Emcyt

)；亚硝基脲类；例如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素(链脲佐菌素，STZ，Zanosar

)、BCNU；Gliadel；氮烯唑胺、氮芥(例如其盐酸盐的形式)、甲基苄肼(例如其盐酸盐的形式)、噻替派、替莫唑胺(TEMODAR

)、丝裂霉素、六甲蜜胺、白消安、雌氮芥、芥尿嘧啶。环磷酰胺可以例如以上市药品的形式给药，例如，商标为CYCLOSTIN

；异环磷酰胺以商标为HOLOXAN

的形式给药。

vii.血管生成抑制剂；它可以靶向、降低或抑制新血管的形成，例如它能够靶向蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨嗜细胞炎性蛋白-1(MIP-1α)、CCL5、TGF-β、脂氧化酶、环加氧酶和拓扑异构酶，或者它可以直接靶向p21、p53、CDK2和胶原合成，例如包括烟曲霉素，它也称为2，4，6，8-decatetraenedioic acid，单[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基]酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI)；紫草素，也称为1，4-萘二酮，5，8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基-3-戊烯基]-(9CI)；曲尼司特，也称为苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]；熊果酸；苏拉明；bengamide或其衍生物；沙立度胺；TNP-470。

viii.抗雄激素药物；它可以阻断肾上腺和睾丸的雄激素(刺激良性和恶性前列腺组织的生长)的作用，例如尼鲁米特、比卡鲁胺(CASODEX

)，它们可以根据例如US4636505中所公开的方法配制。

ix.抗雌激素药物；它可以在雌激素受体的水平上拮抗雌激素的作用，例如包括芳香酶抑制剂，它能够抑制雌激素的产生，即分别抑制底物雄烯二酮和睾酮向雌酮和雌二醇的转化，例如包括阿他美坦、依西美坦、福美司坦、氨鲁米特、罗谷亚胺、pyridoglutethimide、曲洛司坦、testolactone、ketokonazole、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑、来曲唑、托瑞米芬；比卡鲁胺；氟他胺；他莫西芬、他莫西芬柠檬酸盐；氟维司群；雷洛昔芬、盐酸雷洛昔芬。他莫西芬可以以例如商标为NOLVADEX

的商品形式给药；盐酸雷洛昔芬可以以例如商标为EVISTA的商品形式给药。氟维司群可以根据US4659516中所公开的方法制剂，以商标为FASLODEX

的商品形式给药。

x.抗高血钙药物；它可以用于治疗高钙血症，例如硝酸镓(III)水合物；帕米磷酸二钠。

xi.抗代谢药；它能够抑制或干扰DNA合成从而导致细胞死亡，例如叶酸类，例如甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞；嘌呤类，例如6-巯基嘌呤、克拉屈滨、克罗拉滨；氟达拉滨；硫鸟嘌呤、6-硫鸟嘌呤；喷司他丁(脱氧助间型霉素)；阿糖胞苷；flexuridine；氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶(5-FU)；氟尿苷(5-FUdR)；卡培他滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲(例如Hydrea

)；DNA脱甲基化试剂，例如5-氮杂胞苷和地西他滨；依达曲沙。卡培他滨和吉西他滨可以以上市产品的形式给药，例如XELODA

和GEMZAR

xii.细胞凋亡诱导剂；它可以在细胞中诱发导致细胞凋亡的一系列正常事件，例如选择性诱导细胞凋亡蛋白XIAP的X-连接的哺乳动物抑制剂，或者例如下调BCL-xL；例如乙醇，2-[[3-(2，3-二氯代苯氧基)丙基]氨基]；藤黄酸；恩贝酸，也称为2，5-环己二烯-1，4-二酮，2，5-二羟基-3-十一烷基-(9CI)；三氧化二砷。

xiii.有丝分裂激酶(aurora kinase)抑制剂；它可以靶向、降低或抑制自G2/M检验点直到有丝分裂检验点和后面的有丝分裂的细胞周期的较后面的阶段；例如binucleine 2，也称为乙酸甲脒，N′-[1-(3-氯代-4-氟苯基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基-(9CI)。

xiv.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；它可以靶向、降低或抑制人类和鼠科B细胞的发育；例如土曲霉酸。

xv.钙依赖磷酸酶抑制剂；它可以靶向、降低或抑制T细胞激活通路，例如氯氰菊酯，也称为环丙烷羧酸，3-(2，2-二氯代乙烯基)-2，2-二甲基-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯；溴氰菊酯，也称为环丙烷羧酸，3-(2，2-二溴代乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯，(1R，3R)；氰戊菊酯，也称为苯乙酸，4-氯代-α-(1-甲基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)甲酯；Tyrphostin 8；但不包括环孢菌素或FK506。

xvi.CaM激酶II抑制剂；它可以靶向、降低或抑制CaM激酶，该激酶构成结构相关的酶家族，该家族包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白轻链激酶和CaM激酶I-IV；例如5-异喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯(9CI)；苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯代苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基。

xvii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；它可以靶向、降低或抑制Src-家族蛋白-酪氨酸激酶上的脱磷酸化调节pTyr残基，这有助于治疗各种炎性和免疫疾病；例如磷酸，[[2-(4-溴代苯氧基)-5-硝基苯基]羟基甲基]。

xviii.CDC25磷酸酶抑制剂；它可以靶向、降低或抑制肿瘤中过度表达的脱磷酸细胞周期蛋白-依赖性激酶；例如1，4-萘二酮，2，3-双[(2-羟乙基)硫代]。

xix.CHK激酶抑制剂；它可以靶向、降低或抑制细胞凋亡抑制蛋白Bcl-2的过度表达；例如debromohymenialdisine。CHK激酶抑制剂的靶点为CHK1和/或CHK2。

xx.调节染料木黄酮、抑激酶素(olomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的调控药物；例如大豆黄素，也称为4H-1-苯并吡喃-4-酮，7-羟基-3-(4-羟基苯基)；Iso-Olomoucine和Tyrphostin 1。

xxi.环加氧酶抑制剂；例如包括Cox-2抑制剂；它可以靶向、降低或抑制酶Cox-2(环加氧酶-2)；例如1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯代苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，例如塞来昔布(CELEBREX)、罗非昔布(VIOXX

)、依托昔布、伐地昔布；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如，5-甲基-2-(2’-氯代-6’-氟苯胺基)苯基乙酸，罗美昔布；和塞来昔布。

xxii.cRAF激酶抑制剂；它可以靶向、降低或抑制TNF诱导的E-选择蛋白和血管粘附分子-1的上调；例如3-(3，5-二溴代-4-羟基苯亚甲基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]。Raf激酶作为细胞外信号调节激酶在细胞分化、增殖和凋亡中起到了重要作用。cRAF激酶抑制剂包括但不限于RAF1。

xxiii.细胞周期依赖性激酶抑制剂；它可以靶向、降低或抑制在哺乳动物细胞周期调节中起作用的细胞周期依赖性激酶；例如N9-异丙基-抑激酶素；抑激酶素；purvalanol B，也称为苯甲酸，2-氯代-4-[[2-[[(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-(9CI)；roascovitine；靛玉红(靛玉红)，也称为2H-吲哚-2-酮，3-(1，3-二氢-3-氧代-2H-吲哚-2-基亚基)-1，3-二氢-(9CI)；kenpaullone，也称为吲哚并[3，2-d][1]苯并氮杂

-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氢-(9CI)；purvalanol A，也称为1-丁醇，2-[[6-[(3-氯代苯基)氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-3-甲基-，(2R)-(9CI)；靛玉红-3’-单肟。细胞周期的进行通过一系列连续事件调节，包括细胞周期依赖性激酶(Cdks)和细胞周期蛋白的激活和随后的失活。Cdks为一组丝氨酸/苏氨酸激酶，通过与其调节亚单位(细胞周期蛋白)的结合而形成活性杂二聚复合物。细胞周期依赖性激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3β和ERK。

xxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；它可以靶向、降低或抑制在哺乳动物细胞周转和凋亡中起关键作用的半胱氨酸蛋白酶；例如4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]。

xxv.DNA嵌入剂；它可以与DNA结合从而抑制DNA、RNA和蛋白的合成；例如普卡霉素、放线菌素D。

xxvi.DNA链断裂剂；它可以引起DNA链断裂，导致DNA合成被抑制、RNA和蛋白合成被抑制；例如博来霉素。

xxvii.E3连接酶抑制剂；它可以靶向、降低或抑制E3连接酶，它能够抑制泛素链向蛋白质的转移，意味着它们在蛋白酶体中的降解；例如N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)对氨基苯磺酰胺。

xxviii.内分泌激素；通过主要作用于垂体腺，它能够在雄性中引起激素的抑制，主要的作用是使得睾酮减少至阉割水平；在雌性中，卵巢雌激素和雄激素合成均受到抑制；例如亮丙瑞林；甲地孕酮，乙酸甲地孕酮。

xxix.能够靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4同-或杂二聚体)的化合物，例如能够抑制EGF受体酪氨酸激酶家族(例如EGF受体、ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或能够与EGF或EGF-相关配体结合的化合物、蛋白质或抗体，通常并特别是在下列专利中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO9702266(例如实施例39化合物)、EP0564409、WO9903854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5747498、WO9810767、WO9730034、WO9749688、WO9738983，尤其是WO9630347(例如已知为CP 358774的化合物)、WO9633980(例如已知为ZD1839的化合物)和WO 9503283(例如已知为ZM105180的化合物)，例如包括具有双重作用的酪氨酸激酶(ErbB1和ErbB2)抑制剂拉帕替尼(GSK572016)，例如二甲苯磺酸拉帕替尼；帕尼单抗(panituzumab)、曲妥珠单抗(HERCEPTIN

)、西妥昔单抗、易瑞沙(iressa)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3、公开于WO03013541中的7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物、埃罗替尼、吉非替尼。埃罗替尼可以以上市产品形式给药，例如TARCEVA

，吉非替尼可以以上市产品形式给药，例如IRESSA

，对抗表皮生长因子的人单克隆抗体包括ABX-EGFR。

xxx.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；例如EGFR激酶抑制剂，包括tyrphostin 23、tyrphostin 25、tyrphostin 47、tyrphostin 51和tyrphostin AG 825；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-(2E)；tyrphostin Ag 1478；薰草菌素(lavendustin)A；3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯代苯基)亚甲基]-，(αZ)；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例例如包括tyrphostin 46。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂包括tyrphostin 46。EGFR激酶抑制剂的靶点包括鸟苷酰环化酶(GC-C)HER2、EGFR、PTK和微管蛋白。

xxxi.法尼基转移酶抑制剂；它能够靶向、降低或抑制Ras蛋白；例如a-羟基法呢基磷酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-1-甲基乙基酯，(2S)；手霉素A；L-744，832或DK8G557；替匹法尼(tipifarnib)(R115777)、SCH66336(洛那法尼(lonafarnib))、BMS-214662。

xxxii.Flk-1激酶抑制剂；它能够靶向、降低或抑制Flk-1酪氨酸激酶活性；例如2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-双(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2E)。Flk-1激酶抑制剂的靶点包括但不限于KDR。

xxxiii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；它能够靶向、降低或抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3)；例如靛玉红-3’-单肟。糖原合成酶激酶-3(GSK-3；微管相关蛋白激酶I)为高度保守的、普遍表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它参与了多种细胞过程的信号转导级联，它是参与多种细胞功能调节的蛋白激酶，包括蛋白合成、细胞增殖、细胞分化、微管装配/解体和凋亡。

xxxiv.组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；它能够抑制组蛋白脱乙酰酶，具有抗增生活性；例如公开于WO0222577的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐；辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物；丁酸，pyroxamide、曲古抑菌素A、oxamflatin、apicidin、缩酚肽(depsipeptide)；depudecin；trapoxin，HC毒素，也称为环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(S，2S)--氨基--氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](9CI)；苯丁酸钠，辛二酰基双-异羟肟酸；曲古抑菌素A、BMS-27275、pyroxamide、FR-901228、丙戊酸。

xxxv.HSP90抑制剂；它能够靶向、降低或抑制HSP90的体内ATPase活性；通过泛素蛋白酶体通路降解、靶向、减少或抑制HSP90客户蛋白。能够靶向、降低或抑制HSP90的体内ATPase活性的化合物特别为能够抑制HSP90的ATPase活性的化合物、蛋白质或抗体，例如，17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)，格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的其它实例包括格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)。HSP90抑制剂的可能的间接靶点包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5＊3和/或NQ01＊2。尼勒替尼(Nilotinib)为BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂的实例。

xxxvi.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；它能够靶向、降低或抑制NF-κB，例如2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-(2E)。

xxxvii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；它能够调节磷脂酰肌醇3-激酶、与微管相关的蛋白以及S6激酶的活性；例如羟基-2-萘基甲基磷酸，LY294002。

xxxviii.c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；它能够靶向、降低或抑制Jun N-末端激酶；例如吡唑蒽酮和/或表焙儿茶素没食子酸酯。Jun N-末端激酶(JNK)，丝氨酸-控制的蛋白激酶，参与c-Jun和ATF2的磷酸化和活化，它在代谢、生长、细胞分化和凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制剂的靶点包括但不限于DNMT。

xxxix.微管结合药物；它通过干扰微管网络而起作用，该网络对有丝分裂和分裂间期细胞功能而言是必需的；例如长春花属生物碱类，例如长春碱，硫酸长春碱；长春新碱，硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞滨；紫杉烷类，例如多烯紫衫醇；紫杉醇；Discodermolide；秋水仙碱，埃博霉素及其衍生物，例如埃博霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL

上市，多烯紫杉醇以TAXOTERE

上市，硫酸长春碱以VINBLASTIN R.P

上市；硫酸长春新碱以FARMISTIN

上市。也包括紫杉醇的通用形式以及各种剂型的紫杉醇。紫杉醇的通用形式包括但不限于盐酸倍他洛尔。紫杉醇的各种剂型包括但不限于商标为ABRAXANE

的白蛋白纳米粒紫杉醇；ONXOL

，CYTOTAX。Discodermolide可以根据例如US5010099中所公开的方法制备。也包括公开于下列专利中的埃博霉素衍生物：US6194181、WO98/0121、WO9825929、WO9808849、WO9943653、WO9822461和WO0031247。特别优选埃博霉素A和/或B。

xl.有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶-抑制剂；它能够靶向、降低或抑制有丝分裂原激活蛋白，例如苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯代苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基。有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶为一组蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，它响应于各种细胞外刺激和自细胞表面到细胞核的调节信号转导而激活。它们能够调节多种生理学的和病理学细胞现象，包括炎症、细胞凋亡、致癌性转化、肿瘤细胞侵入和转移。

xli.MDM2抑制剂；它能够靶向、降低或抑制MDM2和p53肿瘤抑制基因的相互作用；例如反式-4-碘，4’-硼烷基-查耳酮。

xlii.MEK抑制剂；它能够靶向、降低或抑制MAP激酶MEK的激酶活性；例如索拉非尼，例如Nexavar

(甲苯磺酸索拉非尼)，丁二腈，双[氨基[2-氨基苯基)硫代]亚甲基]。MEK抑制剂的靶点包括但不限于ERK。MEK抑制剂的间接靶点包括但不限于细胞周期蛋白D1。

xliii：基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；它能够靶向、降低或抑制一组蛋白酶，该酶能够选择性催化多肽键的水解，包括酶MMP-2和MMP-9，它们参与了促进肿瘤周围组织结构的损失，促进肿瘤的生长、血管生成和转移，例如放线酰胺素，也称为丁二酰胺，N-4-羟基-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-甲基丙基]-2-戊基-，(2R)-(9CI)；表焙儿茶素没食子酸酯；胶原蛋白拟肽和非拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如，羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他；其口服可生物利用的类似物马立马司他、普啉司他、metastat、新伐司他、坦诺司他、TAA211、BMS-279251、BAY 12-9566、MMI270B或AAJ996。MMP抑制剂的靶点包括但不限于多肽去甲酰基酶。

xliv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；它能够靶向、降低或抑制神经生长因子依赖性p140^c-trk酪氨酸磷酸化；例如tyrphostin AG 879。NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂的靶点包括但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。间接靶点抑制RAF1的表达。

xlv.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；它能够靶向、降低或抑制为MAPK家族成员的p38-MAPK，例如苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]。SAPK2/p38激酶抑制剂的实例包括但不限于苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]。MAPK家族成员为被酪氨酸和苏氨酸残基的磷酸化激活的丝氨酸/苏氨酸激酶。该激酶能够被多种细胞应激状态和炎性刺激磷酸化和激活，所以能够参与调节重要的细胞响应，例如细胞凋亡和炎性反应。

xlvi.p56酪氨酸激酶抑制剂；它能够靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶，该酶为淋巴-特异性src家族酪氨酸激酶，它对于T-细胞发育和激活非常重要；例如虎刺素(damnacanthal)，也称为2-蒽甲醛，9，10-二氢-3-羟基-1-甲氧基-9，10-二氧代，Tyrphostin 46。p56酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括但不限于Lck。Lck与CD4、CD8的细胞质域以及IL-2受体的β-链有关，可能会参与TCR-介导的T-细胞激活的最初期阶段。

xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(属于PDGFR家族)的活性，例如靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶家族的活性，特别是抑制c-Kit受体。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT；例如tyrphostin AG1296；tyrphostin 9；1，3-丁二烯-1，1，3-三甲腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)；N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、IRESSA

。在正常细胞中以及在各种疾病状态中，PDGF在调节细胞增殖、趋化性和存活中起重要作用，所述疾病例如癌症、动脉粥样硬化和纤维变性疾病。PDGF家族由二聚体同种型(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和PDGF-DD)组成，它通过与两种受体酪氨酸激酶的不同结合而发挥其细胞作用。PDGFR-α和PDGFR-β的分子量分别为约170和180kDa。

xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；它能够靶向、降低或抑制PI 3-激酶；例如渥曼青霉素，也称为3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙酰基氧基)-1，6b，7，8，9a，10，11，11b-八氢-1-(甲氧基甲基)-9a，11b-二甲基-(1S，6bR，9aS，11R，11bR)-(9CI)；8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮；槲皮苷，槲皮苷二水合物。已有报道：PI 3-激酶活性能够增加对多种激素和生长因子刺激的响应，包括胰岛素、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子，参与了与细胞生长和转化有关的过程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于Pi3K。

xlix.磷酸酶抑制剂；它能够靶向、降低或抑制磷酸酶；例如斑蝥酸；斑蝥素；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-(E)。磷酸酶除去磷酰基并将蛋白质恢复至其最初的脱磷酸化状态。所以，磷酸化和脱磷酸化循环可以称为分子的“开-关”电键。

I.铂类药物，它含有铂，通过DNA分子的链间和链内交联的形成能够抑制DNA合成；例如卡铂；顺铂；奥沙利铂；顺铂；赛特铂(satraplatin)和其它铂类药物，例如ZD0473、BBR3464。卡铂可以例如以其上市产品的形式给药，例如CARBOPLAT

；奥沙利铂以ELOXATIN

的形式给药。

li.蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂以及酪氨酸磷酸酶抑制剂；它能够靶向、降低或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制剂的实例包括斑蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制剂包括但不限于L-P-bromotetramisole草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-，(5R)；和苄基膦酸。

本文中所用的术语“PP1或PP2抑制剂”指能够靶向、降低或抑制Ser/Thr蛋白磷酸酶的化合物。I型磷酸酶(包括PP1)可以被已知为抑制剂-1(I-1)和抑制剂-2(I-2)的两种热稳定蛋白抑制。它们优先使磷酸化酶激酶的亚单位脱磷酸化。II型磷酸酶可以细分为自发激活的(PP2A)、CA²⁺-依赖性(PP2B)和Mg²⁺-依赖性(PP2C)类别的磷酸酶。

本文中所用的术语“酪氨酸磷酸酶抑制剂”指能够靶向、降低或抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)加入磷酸酶家族较晚。它们能够自蛋白的磷酸化酪氨酸残基上除去磷酸基团。PTPs具有多种结构特征，在细胞增殖、分化、细胞粘附和游动以及细胞骨架功能中起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于碱性磷酸酶(ALP)、肝素酶、PTPase和/或前列腺酸性磷酸酶。

lii.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂：本文中所用的术语“PKC抑制剂”指能够靶向、降低或抑制蛋白激酶C及其同功酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)为普遍存在的、磷脂依赖性酶，它参与了与细胞增殖、分化和凋亡相关的信号转导。PKC抑制剂的靶点的实例包括但不限于MAPK和/或NF-κB。PKC抑制剂的实例包括但不限于1-H-吡咯-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)；双吲哚基顺丁烯二酰亚胺IX；神经鞘氨醇(sphingosine)，也称为4-十八烯-1，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9CI)；星孢菌素，也称为9，13-环氧基-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]benzodiazonin-1-酮，公开于例如EP0296110中的星孢菌素衍生物，如米哚妥林；2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-11-(甲基氨基)-，(9S，10R，11R，13R)-(9CI)；tyrphostin 51；金丝桃素，也称为菲并[1，10，9，8-opqra]二萘嵌苯-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羟基-10，11-二甲基-，立体异构体(6CI，7CI，8CI，9CI)，UCN-01，沙芬戈(safingol)，BAY 43-9006，苔藓虫素(bryostatin)1，哌立福新；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis3521；LY333531/LY379196。

本文中所用的术语“PKCδ激酶抑制剂”指能够靶向、降低或抑制PKCδ同功酶的化合物。该δ同功酶为常规PKC同功酶，为Ca²⁺-依赖性同功酶。PKCδ激酶抑制剂的实例包括但不限于卡马拉素(Rottlerin)，也称为2-丙烯-1-酮，1-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羟基-5-甲基苯基)甲基]-5，7-二羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-基]-3-苯基-，(2E)-(9CI)。

liii.多聚胺合成抑制剂；它能够靶向、降低或抑制多聚胺亚精胺；例如DMFO，也称为(-)-2-二氟甲基鸟氨酸；N1，N12-二乙基亚精胺4HCl。多聚胺亚精胺和精胺对细胞的增殖是非常重要的，尽管它们的精确作用机制还不十分清楚。肿瘤细胞具有多聚胺改变的平衡，生物合成酶活性增加和多聚胺蓄积增加验证了该平衡。

liv.蛋白体抑制剂；它能够靶向、降低或抑制蛋白体，例如阿柔比星A；曲霉菌素；PS-341；MLN 341；硼替佐米；万珂(velcade)。蛋白体抑制剂的靶点的实例包括但不限于产生O(2)(-)-的NADPH氧化酶、NF-κB和/或法尼基转移酶、香叶基转移酶I。

lv.PTP1B抑制剂；它能够靶向、降低或抑制PTP1B，一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂；例如L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)。

lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂、Syk酪氨酸激酶抑制剂和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；

本文中所用的术语“蛋白酪氨酸激酶抑制剂”指能够靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在细胞增殖、分化、代谢、转移和生存中起关键性作用。它们可以分类为受体PTKs和非受体PTKs。受体PTKs含有具有横跨膜区段的单一多聚肽。该区段的细胞外末端含有高亲和力配体-结合域，并且细胞质末端含有催化核心和控制序列。酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR和/或FLT3。间接靶点的实例包括但不限于TNFα、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-选择蛋白。酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于tyrphostin AG 126；tyrphostinAg 1288；tyrphostin Ag 1295；格尔德霉素；和染料木素。

非受体酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk家族。它们位于细胞质和细胞核中。它们具有不同的激酶调节、底物磷酸化和作用机理。这些酶的失控也与多种人类疾病有关。

本文中所用的术语“SRC家族酪氨酸激酶抑制剂”指能够靶向、降低或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于PP1，也称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，1-(1，1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)-(9CI)；和PP2，也称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯代苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)。

本文中所用的术语“Syk酪氨酸激酶抑制剂”指能够靶向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于piceatannol，也称为1，2-苯二醇，4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-(9CI)。

本文中所用的术语“Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂”指能够靶向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。Janus酪氨酸激酶抑制剂为抗白血病药物并具有抗血栓形成、抗过敏和免疫抑制性能。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的间接靶点包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于Tyrphostin AG490和2-萘基乙烯基酮。

能够靶向、降低或抑制c-Abl家族成员及其基因融合产物的活性的化合物例如包括PD180970、AG957或NSC 680410。

lvii.类维生素A；它能够靶向、降低或抑制类维生素A依赖性受体；例如异维甲酸、维甲酸、视黄酸、蓓萨罗丁。

lviii.RNA聚合酶II延伸抑制剂；它能够靶向、降低或抑制胰岛素刺激的CHO细胞中的核液和胞液p70S6激酶；靶向、降低或抑制依赖于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II转录；靶向、降低或抑制牛卵母细胞中的胚泡破裂；例如5，6-二氯代-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。

lvix.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；它可以抑制丝氨酸/苏氨酸激酶；例如2-氨基嘌呤。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于dsRNA-依赖性蛋白激酶(PKR)。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂间接靶点的实例包括但不限于MCP-1、NF-κB、elF2α、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF-1、促红细胞生成素和/或CYP1A1。

lx.甾醇生物合成抑制剂；它能够抑制甾醇(例如胆甾醇)的生物合成；例如terbinadine。甾醇生物合成抑制剂的靶点的实例包括但不限于角鲨烯环氧酶和CYP2D6。

lxi.拓扑异构酶抑制剂；包括拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂。拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱(camptothecan)及其类似物，9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO9917804中的化合物A1)；10-羟基喜树碱，例如其乙酸盐；依达比星，例如其盐酸；伊立替康，例如其盐酸盐；依托泊甙；替尼泊甙；拓扑替康，盐酸拓扑替康；多柔比星；表柔比星，盐酸表柔比星；米托蒽醌，例如其盐酸盐；柔红霉素，盐酸柔红霉素；戊柔比星；达沙替尼(BMS-354825)。伊立替康可以例如以上市产品形式给药，例如，商标CAMPTOSAR

。拓扑替康可以例如以上市产品形式给药，例如，商标HYCAMTIN

。本文中所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，例如多柔比星，包括脂质体制剂，例如，CAELYX，柔红霉素，包括脂质体制剂，例如，DAUNOSOME

，表柔比星，依达比星和奈莫柔比星；蒽醌类，米托蒽醌和洛索蒽醌；鬼臼毒素类，依托泊甙和替尼泊甙。依托泊甙以ETOPOPHOS

上市；替尼泊甙以VM 26-BRISTOL上市；多柔比星以ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN

上市；表柔比星以FARMORUBICIN

上市；依达比星以ZAVEDOS

上市；米托蒽醌以NOVANTRON

上市。

lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；它能够靶向、降低和/或抑制已知的参与正常和病理血管生成调节的血管生长因子和细胞活素。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)及其相应的受体酪氨酸激酶[VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)]在调节血管生成和淋巴管生成的多个方面中起到了极为重要的和必需的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括3-(4-二甲基氨基苯亚甲基)-2-二氢吲哚酮。能够靶向、降低和/或抑制VEGFR活性的化合物特别为能够抑制VEGF受体酪氨酸激酶、抑制VEGF受体或者与VEGF结合的化合物、蛋白质或抗体，特别为那些在WO9835958中一般和特别公开的化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如1-(4-氯代苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐，或在WO0009495、WO0027820、WO0059509、WO9811223、WO0027819和EP0769947中所公开的那些；例如在下列文献中所描述的那些：M.Prewett等Cancer Research 59(1999)5209-5218；F.Yuan等Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770页，1996年12月；Z.Zhu等Cancer Res.58，1998，3209-3214；J.Mordenti等Toxicologic Pathology，第27卷第1章，第14-21页，1999；WO0037502和WO9410202；血管抑素(Angiostatin)，描述于M.S.O′Reilly等，Cell 79，1994，315-328；血管内皮抑素(Endostatin)，描述于M.S.O′Reilly等，Cell 88，1997，277-285；邻氨基苯甲酰胺；ZD4190；ZD6474(凡德他尼vandetanib)；SU5416；SU6668；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如RhuMab(贝伐单抗(bevacizumab))。所谓抗体是指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体构成的多特异性抗体(multispecific antibodies)以及抗体片段，前提是它们具有需要的生物学活性。VEGF-R2抑制剂的实例例如包括阿西替尼。

lxiii-促性激素释放素激动剂，例如阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林、乙酸戈舍瑞林。

lxiv.能够抑制细胞分化进程的化合物，例如视黄酸，α-，γ-或8-生育酚或α-，γ-或8-生育三烯酚。

lxv.二膦酸盐类，例如包括etridonic acid、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。

lxvi.肝素酶抑制剂，它能够防止硫酸类肝素的降解，例如PI-88。

lxvii.生物学响应调节剂，优选alymphokine或干扰素类，例如α-干扰素。

lxviii.末端酶抑制剂，例如telomestatin。

lxix.儿茶酚-O-甲基转移酶的调节剂(例如抑制剂)，例如恩他卡朋。

lxx：ispinesib、培美曲塞(Alimta

)、舒尼替尼(SU11248)、己烯雌酚(DES)、BMS224818(LEA29Y)。

lxxi.生长抑素(somatostatin)或生长抑素类似物，例如奥曲肽(Sandostatin

或Sandostatin LAR

)。

lxxii.生长激素-受体拮抗剂，例如培维索孟、非格司亭或聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)或α-干扰素。

lxxiii.单克隆抗体，例如用于白血病(AML)治疗，例如阿来组单抗(Campath

)、利妥昔单抗/Rituxan

)、吉妥单抗(ozogamicin，Mylotarg

)、epratuzumab。

lxxiv.六甲蜜胺、安吖啶、天门冬酰胺酶(Elspar)、地尼白介素(denileukin diftitox)、马索罗酚、培门冬酶。

lxxv.磷酸二酯酶抑制剂，例如阿那格雷(Agrylin

，Xagrid

)。

lxxvi.癌症疫苗，例如MDX-1379。

采用本发明成分例如或本发明CCR9成分以及任选的联合应用的抗癌药物(例如本文中所述)的癌症治疗可以与放疗结合使用。采用本发明化合物以及任选的联合应用的抗癌药物的癌症治疗可以作为二线治疗，例如在采用其它抗癌药物或其它癌症治疗后使用。

可以与本发明成分或IBD成分例如或CCR9成分联合应用的麻醉药物例如包括乙醇、丁哌卡因、氯普鲁卡因、左布比卡因、利多卡因、卡波卡因、普鲁卡因、罗哌卡因、丁卡因、地氟醚、异氟烷、氯胺酮、异丙酚、七氟醚、可待因、芬太尼、二氢吗啡酮、丁哌卡因、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟可酮、瑞芬太尼、舒芬太尼、布托啡诺、纳布啡、曲马多、苯佐卡因、地布卡因、氯乙烷、利多卡因和非那吡啶。

可以与本发明成分或IBD成分例如或CCR9成分联合应用的止泻药物例如包括地芬诺酯、洛哌丁胺、可待因。

如果本发明成分(包括IBD成分和CCR9成分)与其它药物联合给药，则在采用本发明化合物的情况下，联合应用的另外一种药物的剂量取决于采用的联合药物的类型、采用的特定药物、待治疗的疾病。通常，适当的剂量与另外一种药物供应商所提供的剂量相似。

本文所采用的本发明化合物的化学名称取自ISIS，2.5版本(AutoNom2000Name)。另外一种药物以及其它物质的化学名称可以得自互联网，例如通过例如SCI FINDER的搜索项目得到。

在下列实施例中，所有的温度均用摄氏度℃。

采用下列缩写：

EtOAc 乙酸乙酯

RT 室温

实施例1

4-叔丁基-N-(4-氯代-2-氰基-苯基)-苯磺酰胺

(表1中的化合物1)

将0.15g的2-氨基-5-氯代-苄腈和0.23g的4-叔丁基-苯磺酰氯的溶液溶于2ml的NMP(N-甲基2-吡咯烷酮)中，在冰浴中冷却至5℃。加入2.5ml叔丁醇钾溶液(1N的THF溶液)。将获得的混合物搅拌30分钟，用水淬灭，自获得的混合物中除去溶剂。将蒸发残留物溶于EtOAc，采用饱和的NaHCO₃溶液洗涤并干燥。蒸发溶剂，蒸发残留物经反相柱色谱纯化。获得4-叔丁基-N-(4-氯代-2-氰基-苯基)-苯磺酰胺。

¹H-NMR(DMSO)：1.27(s，9H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57-7.70(m，5H)，7.99(d，J＝2Hz，1H)，10.6(宽峰s，1H，NH)。

实施例2

2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸甲酯

(表1中的化合物26)

向2.54g的2-氨基-5-氯代苯甲酸甲酯的30ml吡啶溶液中加入3.18g的4-叔丁基-苯磺酰氯。将混合物于室温下搅拌72小时，自获得的混合物中除去溶剂，将蒸发残留物溶于EtOAc，洗涤。将获得的有机层干燥并真空蒸发溶剂。获得的蒸发残留物经色谱纯化。

获得为白色固体形式的2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸甲酯。

实施例3

2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸

(表1中的化合物27)

将3.58g的2-(4-叔-丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸甲酯溶于80ml的水和THF的1∶1混合物中。加入1.19g的LiOH×H₂O，将得到的混合物于室温下搅拌18小时。真空蒸发有机溶剂，将获得的水相用CH₂Cl₂洗涤，通过加入6N HCl将其调节至pH4，用EtOAc萃取。干燥得到的有机层并蒸发溶剂。得到2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸。

¹H-NMR(DMSO)δ1.s，9H)，7.53(d，J＝9Hz，1H)，7.58(宽峰d，J＝7Hz，2H)，7.61(dd，J＝2.6和9Hz，1H)，7.74(宽峰d，J＝7Hz，2H)，7.83(d，J＝2.6Hz，1H)，11.1(broad，1NH)。

根据实施例1-3中所述方法，但是采用适当的原料(中间体)，获得下式化合物：

其中R₁和R₂如下面表1中所示，其熔点m.p.(℃)如下面表1中所定义：

表1

表1中“CP”是指“化合物编号”。

Claims

1.下式化合物：

其中：

-(C_1-6)烷基，

-卤代(C_1-4)烷基，

-(C_3-12)环烷基，

-(C_1-4)烷氧基，

-卤代(C_1-4)烷氧基，

-氰基，或者

-卤素，

前提是R₁和R₂中至少一个为氰基取代的苯基，并且前提是不包括化合物N-(2-氰基苯基)-4-三氟甲基苯磺酰胺。

2.权利要求1的化合物，所述化合物选自下列化合物：

4-叔丁基-N-(4-氯代-2-氰基-苯基)-苯磺酰胺，

4-叔丁基-N-(5-氯代-2-氰基-苯基)-苯磺酰胺，

N-(4-氯代-2-氰基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-(5-氯代-2-氰基-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，

4-叔-丁基-N-(2-氰基-苯基)-苯磺酰胺，

2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸，

N-(4-氯代-2-氰基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺，

2，4-二氯代-N-(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-苯磺酰胺，

2-(4-苄氧基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸，

2，4-二氯代-N-(5-氯代-2-氰基-苯基)-苯磺酰胺，

N-(4-氯代-2-氰基-苯基)-2，4-二甲氧基-苯磺酰胺，

N-(4-氯代-2-氰基-苯基)-2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰胺，

5-氯代-2-(4-氯代-苯磺酰基氨基)-苯甲酸，

4-叔-丁基-N-(3-氰基-苯基)-苯磺酰胺，

N-(5-氯代-2-氰基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺，

N-(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-3，5-双-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-(3-氯代-4-氰基-苯基)-3，5-双-三氟甲基-苯磺酰胺，

2，4-二氯代-N-(3-氯代-4-氰基-苯基)-苯磺酰胺，

N-(3-氰基-苯基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，

2，4-二氯代-N-(4-氰基-2-甲基-苯基)-苯磺酰胺，

5-溴-2-(4-叔-丁基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯，

5-溴-2-(4-叔-丁基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸，

2-(4-叔-丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸甲酯，

2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸，

5-氯代-2-(4-环己基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸，

2-(4-金刚烷-1-基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸，

4-叔-丁基-N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-苯磺酰胺，和

N-(4-氰基-2-甲基-苯基)-3，5-双-三氟甲基-苯磺酰胺。

3.权利要求1或2中任一项的化合物，所述化合物为盐形式。

4.权利要求1-3中任一项的化合物或化合物N-(2-氰基苯基)-4-三氟甲基苯磺酰胺，用作药物。

5.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-4中任一项的化合物以及至少一种可药用赋形剂。

6.权利要求1-4中任一项的化合物在生产用于治疗由CCR9活性介导的疾病的药物中的用途。

7.权利要求1-5中任一项的化合物在生产用于治疗由CCR9活性介导的疾病的药物中的用途。

8.游离形式或盐形式的下式化合物在生产用于治疗炎性肠疾病的药物中的用途：

其中：

R′₁和R′₂独立为未取代的苯基或被一个或多个下列基团取代的苯基：

-(C_1-6)烷基，

-卤代(C_1-4)烷基，

-(C_3-12)环烷基，

-(C_1-4)烷氧基，

-(C_6-12)芳基(C_1-4)烷氧基，

-卤代(C_1-4)烷氧基，

-羧基，

-氰基，或

-卤素，

其中R′₁和R′₂定义中的至少一个苯基被羧基或氰基取代。

9.游离形式或盐形式的下式化合物在生产用于治疗由CCR9活性介导的疾病的药物中的用途：

其中：

-(C_1-6)烷基，

-卤代(C_1-4)烷基，

-(C_3-12)环烷基，

-(C_1-4)烷氧基，

-(C_6-12)芳基(C_1-4)烷氧基，

-卤代(C_1-4)烷氧基，

-(C_1-4)烷氧基羰基，或

-卤素，

前提是R″₁和R″₂定义中的至少一个苯基被(C_1-4)烷氧基羰基取代。

10.药物联合产品，所述药物联合产品包括权利要求1-4中任一项的化合物或权利要求5的药用组合物并且还包括另外一种药物。

11.药物联合产品，所述药物联合产品包括权利要求8的化合物以及另外一种药物，所述化合物任选为药用组合物的形式，用于治疗炎性肠疾病。

12.药物联合产品，所述药物联合产品包括权利要求9的化合物以及另外一种药物，所述化合物任选为药用组合物的形式，用于治疗由CCR9活性介导的疾病。

13.治疗由CCR9活性介导的疾病的方法，该方法包括给予需要此类治疗的患者治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物或权利要求5的药用组合物或权利要求9中定义的化合物，任选与另外一种药物联合应用。

14.治疗炎性肠疾病的方法，该方法包括给予需要此类治疗的患者治疗有效量的权利要求8的化合物，任选与另外一种药物联合应用。

15.游离形式或盐形式的化合物，该化合物选自下面的化合物：

2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸，

2-(4-苄氧基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸，

5-溴-2-(4-叔-丁基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸，

5-氯代-2-(4-氯代-苯磺酰基氨基)-苯甲酸，

2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸，

5-氯代-2-(4-环己基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸，和

2-(4-金刚烷-1-基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸。

16.游离形式或盐形式的化合物，该化合物选自下面的化合物：

5-溴-2-(4-叔-丁基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯，和

2-(4-叔-丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯代-苯甲酸甲酯。