MX2009000645A - Derivados de sulfonilaminocarbonilo de amidas de acido biliar para utilizarse en la forma de inmunomoduladores. - Google Patents

Derivados de sulfonilaminocarbonilo de amidas de acido biliar para utilizarse en la forma de inmunomoduladores.

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Erwin Paul Schreiner
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Abstract

Amidas de ácido 4-(3-hidroxi-10,13-climetil-hexadecahidro-ciclopen ta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, en donde el nitrógeno del grupo amida es substituido por un grupo sulfonilaminocarbonilo-(C14)alqu ilo; y el uso de dichos compuestos como farmacéuticos.

Description

DERIVADOS DE SULFONILAMINOCARBONILO DE AMIDAS DE ÁCIDO BILIAR PARA UTILIZARSE EN LA FORMA DE INMUNOMODULADORES Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos orgánicos, por ejemplo compuestos que transmiten la actividad GPBAR1. Antecedentes de la Invención El receptor acoplado por proteína G GPBAR1, por ejemplo, que se describe en la Publicación de Patente WO03051923 (secuencia de nucleótidos SEQ ID NO:1, secuencia de proteína SEQ ID:NO 2), es un miembro de la familia de polipéptido de receptor acoplado por proteína G. Las propiedades biológicas de dichos polipéptidos moduladores inmune incluyen migración/activación, de monocito/macrófago, regulación de diferenciación de célula dendrítica, regulación de activación de linfocitos, regulación de proliferación y diferenciación de inflamación, regulación de producción y/o liberación de citocina, regulación de producción y/o liberación de transmisor pro-inflamatorio, regulación de reacción inmune, GLP secretonina (péptido tipo glugacón)-1, secreción de insulina, apetito, regeneración pancreática, diferenciación de célula ß pancreática, crecimiento de célula ß pancreática, resistencia a insulina, regulación de consumo de energía, regulación de hemodinámicas hepáticas.
Por lo tanto, se indica GPBAR1 como de interés en relación a los métodos de tratamiento, por ejemplo y prevención de trastornos, por ejemplo incluyendo enfermedades, mediante los cuales las propiedades biológicas juegan un papel causal o de contribución. Dichos trastornos incluyen pero no se limitan a enfermedades inflamatorias (crónicas, enfermedades auto-inmune, enfermedades o síndromes en los cuales un componente patológico significativo es la supresión inmune, incluyendo enfermedades virales, crisis de rechazo de trasplantes y otras enfermedades seguidas de transplante, cáncer, trastornos neurológicos, tales como trastornos CNS, neurológicos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos tales como obesidad, enfermedades hepáticas. Los compuestos de la presente invención ejercen una sorprendente enfermedad agonística en GPBAR1 , por ejemplo, activando de esta forma, por ejemplo, la función GPBAR1. En un aspecto, la presente invención proporciona amidas de ácido 4-(3-hidroxi-10, 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, en donde el nitrógeno del grupo amida es sustituido por un grupo sulfonilaminocarbonil-(Ci.4)alquilo, tal como un grupo sulfonilaminocarbonil-metilo o grupo sulfonilaminocarbonil-etilo, por ejemplo, incluyendo ácido (R)-4-((3R ó 3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, en donde el nitrógeno del grupo amida es sustituido por un grupo sulfonilaminocarboniKCT .4)alquilo, tal como un grupo sulfonilaminocarbonilmetil-o sulfonilaminocarboniletilo; por ejemplo, amidas de etilo de sulfonilcarbonilo de ácido 3a-hidroxi-5p-colánico, amidas de propilo de sulfonilamincarbonilo de ácido 3a-hidroxi-3p-colánico, amidas de etilo de sulfonilaminocarbonilo de ácido 3 -hidroxi-5 -colánico y amidas de propilo de sulfonilaminocarbonilo de ácido 3p-hidroxi-5p-colánico; por ejemplo, en donde el grupo alquilo es sustituido; En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula por ejemplo, que incluye un compuesto de la fórmula como un compuesto de la fórmula o un compuesto de la fórmula como un compuesto de la fórmula en donde R es alquilo, tal como (C5-8)alquMo ramificado, alquilo, por ejemplo, (Ci-4)alquilo, sustituido por (C3.i8)cicloalquilo, (Ce.ie)arilo o heterociclilo, que comprenden anillos opcionalmente fusionados, que tienen de 3 a 18 miembros de anillo y de 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N.O, o S, haloalquilo, por ejemplo, halo(C1-4)alquilo, tal como CF3, cicloalquilo, tal como (C3. 8)cicloalquilo, arilo, tal como (Ce-ie)arilo, o heterociclilo, tal como heterociclilo que comprenden anillos opcionalmente fusionados, que tienen de 3 a 18 miembros de anillo y de 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O, o S, y n es 1 a 4, por ejemplo, en donde cicloalquilo, arilo o heterociclilo es sustituido o no sustituido, por ejemplo, una o más veces, por ejemplo, sustituido por halógeno; alquilo, tal como (C1-8)alquilo; haloalquilo, tal como halo(Ci-4)alquilo; oxo; hidroxi; alcoxi, tal como (C -8)alcoxi; ariloxi, tal como (C6-i2)ariloxi; heterocicliloxi; ciano; carboxilo; acilo, tal como (C1-13) acilo, por ejemplo incluyendo (Ci-8)alquilcarbonilo, (C6-i2)arilcarbon¡l, heterociclilcarbonilo; amino, por ejemplo incluyendo diíCi. 4)alquilamino; nitro; S03H o sulfonilamino; por ejemplo, en donde heterociclilo comprende anillos opcionalmente fusionados que tienen de 3 a 18 miembros de anillo y de 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O, o S. En un compuesto de la fórmula I, preferentemente R es Sustituido por (C1-4)alquilo o (Ce- 8)arilo o heterociclilo, incluyendo heterociclilo alifático o aromático, tal como heterociclilo aromático, preferentemente (C6-i8)arilo, por ejemplo, fenilmetilo, halo(Ci .4)alquilo, tal como CF3> heterociclilo, tal como tienilo, pirazolilo, por ejemplo, incluyendo dihidropirazolilo, o (C6. ie)arilo, tal como fenilo, naftilo, en donde el heterociclilo comprende anillos opcionalmente fusionados, que tienen de 3 a 18, por ejemplo, 3 a 6, tal como 5 ó 6 miembros de anillo, y 1 a 8 heteroátomos, por ejemplo, 1 ó 2, seleccionados de N, O, o S, por ejemplo, N o S, y en donde el arilo o heterociclilo es no sustituido o uno o más arilos o heterociclilos sustituidos, por ejemplo, arilo o heterociclilo no sustituido o sustituido por (C1-4)alcoxi, tal como metoxi, carboxilo, (Ci-4)alquilcarbonilo, tal como metoxicarbonilo, amino, tal como di(Ci.4)alquilamino, halo(Ci-4)alquilo, tal como CF3, halógeno, oxo, por ejemplo, en el caso de heterociclilo, más preferentemente R es fenilmetilo, CF3, fenilo o naftilo no sustituido o sustituido, por ejemplo, fenilo o naftilo no sustituido o fenilo o naftilo sustituido por uno o más, por ejemplo, uno o dos, metoxi, metilcarboniloxi, dimetilamino, CF3l halógeno tal como cloro, fluoro, o heterociclilo aromático, tal como heterociclilo aromático, que comprende 5 ó 6 miembros de anillo, por ejemplo, 5, y 1 a 4, por ejemplo, uno o dos, heteroátomos seleccionados de N, O, o S, por ejemplo, N o S, tal como tienilo o pirazolilo, por ejemplo, incluyendo halotienilo o dihidropirazolonilo, heterociclilo no sustituido o sustituido, tal como heterociclilo aromático, tal como tienilo, pirazolilo, por ejemplo, incluyendo heterociclilo no sustituido o heterociclilo sustituido por uno o más, por ejemplo, uno o dos, metoxi, metilcarboniloxi, dimetilamino, CF3, halógeno tal como cloro, fluoro, o oxo, tal como halotienilo, dihidropirazolonilo. En un compuesto de la fórmula I, preferentemente n es 1 ó 2. En un compuesto de la fórmula I, cada sustituyente definido simple puede ser un sustituyente preferido, por ejemplo independientemente de otro sustituyente definido. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, el cual se selecciona del grupo que consiste en [2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, tal como [2-(4-metox¡-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9S, 10S, 13R, 14S, 17R)-3-hidroxi-10, 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, también designado como [2-(4-metoxi- bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 3a-hidroxi-53-colánico; Éster metílico de ácido 2-{2-[4-(3-hidroxi-10, 13-dimetil- hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoilamino]-acetilsulfamoilj-benzoico, tal como éster metílico de ácido 2-{2-[(R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoilamino]-acetilsulfamoilj-benzoico, también designado como [2-(2-metoxicarbonil-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 3a-hidroxi-5 -colánico; [2-(5-dimetilamino-naft aleño- 1-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10, 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, tal como [2-(5-dimetilamino-naftaleno-1-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9S)10S,13R,14S,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, también designado como [2-(5-dimetilamino-naftaleno-1 -sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 3a-hidroxi-5p-colánico; [2-(3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10, 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, tal como [2-(3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido (R)-4-((3R)5R,8R,9S,10S,13Rl14S,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, también designado como [2-(3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 3a-hidroxi-5 -colánico; [2-(2,3-dicloro-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, tal como [2-(2,3-dicloro-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R)14S,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, también designado como [2-(2,3-dicloro-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 3a-hidroxi-5p-colánico; [2-(2,3-dicloro-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi- 0, 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, tal como [2-(2,3-dicloro-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido (R)-4-((3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, también designado como [2-(2,3-dicloro-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 3 -hidroxi-5 -colánico; [2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren- 7-il)-pentanoico, tal como [2-(4-metox¡-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido (R)-4-((SS.SR.eR.SS.IOS.ISR.^S.I RJ-a-hidroxi-IO.ia-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, también designado como [2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 3 -hidroxi-5p-colánico; [3-(3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-3-oxo- prop¡l]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10, 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, tal como [3-(3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-3-oxo-propil]-amida de ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9S, 1 OS, 13R, 14S, 17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, también designado como [2-(3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-3-oxo-propil]-amida de ácido 3a-hidroxi-5 -colánico; [2-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10, 3-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, tal como [2-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, también designado como [2-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 3a-hidroxi-5 -colánico; [2-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, tal como [2-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9S, 1 OS, 13R, 14S, 17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, también designado como [2- (bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 3a-hidroxi-5p-colánico; (2-oxo-2-tr¡fluorometanosulfonilamino-etil)-am¡da de ácido 4-(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, tal como (2-oxo-2-trifluorometanosulfonilamino-etil)-amida de ácido (R)-4-(^R^R^R^S, 10S, 13R, 14S, 17R)-3-hidroxi-10, 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, también designado como (2-oxo-2-trifluorometanosulfonilamino-etil)-amida de ácido 3a-hidroxi-5 -colánico¡ (2-oxo-2-fenilmetanosulfonilamino-etil)-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren- 7-il)-pentanoico, tal como (2-oxo-2-fenilmetanosulfonilamino-etil)-amida de ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9S , 1 OS, 13R, 14S,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, también designado como (2-oxo-2-fenilmetanosulfonilamino-etil)-amida de ácido 3a-hidroxi-5P-colánico; [2-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, tal como [2-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido (R)-4-((SR.SR.eR.SS.IOS.ISR.^S.^RJ-S-hidroxi-IO.IS-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, también designado como [2-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 3a-?^????-5ß-????????; [2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, tal como [2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9S JOS 3R 4S,17R)-3-hidroxi-10 J3-d¡metil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, también designado como [2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 3a-hidroxi-5P-colánico; y [3-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10, 3-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, tal como [3-(3-metil-5-oxo-4,5-dih¡dro-p¡razol-1 -il)-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amlda de ácido (R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, también designado como {2-[3-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazol-1 -il)-bencenosulfonilamino]-2-oxo-etil}-amida de ácido 3a-hidroxi-5 -colánico. Cualquier grupo (sustituyente) definido en la presente invención puede comprender de 1 a 18 átomos de carbono. El arilo, tal como se define en la presente invención, incluye (C6- 18)arilo, por ejemplo, fenilo, naftilo. El halógeno incluye fluoro, cloro, bromo, yodo. El alquilo incluye (C .8)alquilo, tal como (C<| 4)alquilo. El alcoxi incluye (Ci.s)alcoxi, tal como (C1-4)alcoxi. Cualquier grupo definido en la presente invención puede ser no sustituido o sustituido, por ejemplo, una o más veces, los sustituyentes incluyen grupos los cuales son convencionales en la química orgánica, por ejemplo tal como se definió anteriormente. El heterociclilo incluye heterociclilo alifático o aromático, por ejemplo, heterociclilo aromático, en donde el heterociclilo comprende anillos opcionalmente fusionados, que tienen de 3 a 18 miembros de anillo y de 1 a 8 heteroátomos, tales como heterociclilo que tienen 5 a 6 miembros de anillo, por ejemplo, 1 ó 2, seleccionados de N, O, o S. Los compuestos proporcionados por la presente invención, en lo sucesivo son designados como "compuesto(s)" de (de acuerdo con) la presente invención. Un compuesto de la presente invención, incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo, en forma libre, en forma de una sal, en la forma de un solvato y en la forma de una sal y un solvato. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención en la forma de una sal. Dichas sales incluyen preferentemente sales farmacéuticamente aceptables, aunque se incluyen sales farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo, con propósitos de preparación/aislamiento/purificación. Un compuesto de la presente invención en forma libre puede convertirse en un compuesto correspondiente en la forma de una sal; y viceversa. Un compuesto de la presente invención en forma libre o en la forma de una sal y en la forma de un solvato se puede convertir en un compuesto correspondiente en forma libre o en la forma de una sal en forma no solvatada; y viceversa. Un compuesto de la presente invención puede existir en la forma de isómeros y mezclas de los mismos; por ejemplo, isómeros ópticos, diastereoisómeros, conformadores cis/trans. Un compuesto de la presente invención, por ejemplo puede comprender átomos de carbono asimétricos y por lo tanto puede existir en la forma de enantiómeros o diastereómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo racematos. Un compuesto de la presente invención puede estar presente en la configuración (R)-, (S)- o (R,S)- preferentemente en la configuración (R)- o (S)- con respecto a las posiciones específicas en el compuesto, por ejemplo, en un compuesto de amidas de ácido 4-(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, en donde el nitrógeno del grupo amida es sustituido por un grupo sulfonilaminocarbon¡l-(C -4)alquilo, el compuesto está presente preferentemente en la forma de un ácido (R)-4-((3R ó 3S,5R,8R,9S, 10S, 13R, 14S, 17 R)-3-h id roxi- 10 , 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico.
Las mezclas isoméricas se pueden separar según sea adecuado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo en forma análoga, a un método convencional, para obtener isómeros puros. La presente invención incluye un compuesto de la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica. La presente invención también incluye tautomeros de un compuesto de la presente invención, en donde pueden existir tautomeros. En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la presente invención, caracterizado porque comprende Hacer reaccionar un ácido 3-hidroxi-colánico, por ejemplo ácido 3a-hidroxi-5 -colánico, con una sulfonilaminocarbonil(Ci. 4 ) a I q u i I - a m i n a , tal como un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I; caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Por ejemplo, que incluye un compuesto de la fórmula tal como un compuesto de la fórmula o un compuesto de la fórmula como un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula en donde R y n son como se define anteriormente, y aislar un compuesto de la fórmula I obtenido de la mezcla de reacción . Se conoce el ácido 3-hidroxi-colánico y puede prepararse según sea adecuado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo, en forma análoga a un método convencional. Un compuesto de la fórmula III, en donde R y n son como se definió anteriormente y se puede preparar según sea adecuado, por ejemplo, de acuerdo, por ejemplo, en forma análoga a un método convencional, por ejemplo, mediante desprotección de un compuesto de la fórmula en donde n y R son como se definió anteriormente, por ejemplo mediante tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico en un solvente orgánico, por ejemplo dietiléter, y aislar un compuesto de la fórmula III obtenido de la mezcla de reacción. Un compuesto de la fórmula IV, en donde R y n son como se definió anteriormente y se puede preparar según sea lo adecuado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo en forma análoga a un método convencional, por ejemplo mediante la reacción de un compuesto de la formula en donde n es tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula O II H-N— S— R VI O en donde R es como se definió anteriormente, y aislar un compuesto de la fórmula IV de la mezcla de reacción. En un intermediario de la fórmula II, llA, HAA, NB- HBA, III, IV, V ó VI (materiales de partida), los grupos funcionales, si están presentes, pueden opcionalmente estar en forma protegida o en la forma de una sal, si está presente un grupo que forma sal. Los grupos de protección, opcionalmente presentes, se pueden eliminar en una etapa adecuada, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo, en forma análoga a un método convencional. Se puede convertir un compuesto de la fórmula I obtenido de esta forma, en otro compuesto de la fórmula I, por ejemplo, o un compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre y puede ser convertido en una sal de un compuesto de fórmula I y viceversa. La reacción anterior entre un compuesto de la fórmula II y un compuesto de la fórmula III es una reacción de amidación de un ácido carboxílico con una amina, y puede llevarse a cabo según sea lo adecuado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo en forma análoga a un método de amidación con encional. Los intermediarios (materiales de partida) de la fórmula II, llA, IIAA, NB. I IBA. MI, IV, V o VI, son conocidos o pueden prepararse de acuerdo con, por ejemplo en forma análoga a un método convencional o tal como sen describe en la presente invención. Cualquier compuesto aquí descrito, por ejemplo, un compuesto de la presente invención e intermediarios de la fórmula II, llA, ????· NB. "BA, III, IV, V o VI (materiales de partida), se pueden preparar según sea adecuado, pro ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo en forma análoga a un método convencional, por ejemplo, como se especifica en la presente invención. Los compuestos de la presente invención, por ejemplo, que incluyen un compuesto de la fórmula I, exhiben actividad farmacológica y por consiguiente son útiles como farmacéuticos, por ejemplo, los compuestos de la fórmula I ejercen actividad agonista en GPBAR1, y, en consecuencia, son adecuados para el tratamiento de trastornos que son transmitidos por la actividad GPBAR1. La actividad farmacéutica de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, se puede mostrar en el ensayo cAMP, por ejemplo, GPBAR1 es GPCR acoplado por Gas y los ligandos inducen la formación de cAMP en células que expresan GPBAR1. Ensayo cAMP Abreviaturas cAMP 3',5'-monofosfato de adenosina cíclica EC50 Concentración agonista que produce 50% de efecto máximo GPCR Receptor acoplado por proteína G G ',as Proteína G estimulada por-ciclasa de adenilato GFP Proteína fluorescente verde HBSS Solución de sal equilibrada por Hanks HTRF Fluorescencia resuelta con tiempo homogénea FRET Transferencia de energía de resonancia de fluorescencia IBMX 3-isobutil-1-metilxantina RT Temperatura ambiente La línea de célula linfoblastoide humana Jurkat, es transducida con una construcción de vector retroviral con deficiencia de replica a base de leucemia de múrido, para transmitir la expresión estable del cADN ORP9651. En síntesis, el cADN del gen GPBAR1 humano se clona en el vector de expresión retroviral pMXpie, el cual contiene un cartucho de expresión IRES (sitio de entrada ribosomal interna)-GFP de un gen de resistencia a puromicina. Las células de empaque Phoenix™-Amfo son transfectadas utilizando LipofectAMINE (Invitrogen) tal como lo describe el fabricante. Las 24 horas posteriores a la transfección, se recolectaron y filtraron (0.2 pm) sobre nadantes que contienen retrovirus. Para infección retroviral de líneas de célula Jurkat, las células 2 x 106 se incubaron con sobrenadantes que contienen virus suplementado con 10 pg/ml Polybrene (Sigma). Después de 48 horas de cultivo, las células Jurkat que expresan altos niveles de GFP fueron recolectadas mediante clasificación de células activada por fluorescencia y subsecuentemente se cultivaron en un medio libre de suero 1 pg/ml puromicina (GIBCO BRL) que contiene 1 ??/ml penicilina y 1 pg/ml estreptomicina. La expresión del gen GPBAR1 se verificó mediante RT-PCR. Los experimentos para determinar cambios en cAMP después de la adición del compuesto a las células Jurkat que expresan GPBAR1 , se llevaron a cabo con el equipo HTRF de CIS Bio International (Bagnols sur Ceze, Francia). El método está basado en inmunoensayo competitivo entre cAMP nativa producido mediante células y cAMP agregado etiquetado con XL665 y se lleva a cabo de acuerdo con instrucciones del fabricante en placas FIA de color negro de 384 depósitos (Greiner) y un volumen final de 20 µ? por depósito. En síntesis, las placas de ensayo que contienen 5 µ? de suspensión celular, ajustadas a 1x106 células por mi de HBSS (GIBCO BRL) que contiene 1 mM IBMX (Sigma), y 5 µ? de dilución de compuestos se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos en una caja humidificada para estimular la producción cAMP. La concentración cAMP total en células se analiza agregando 5 µ? CAMP-XL655 y 5 µ? de solución de anticuerpo anti-cAMP-Cryptate, tanto diluida previamente 1 :20 en amortiguador de conjugación/lisis, como tal como es suministrada por el fabricante. Después de otra incubación durante 1 hora en una caja humidificada FRET, las medidas se realizaron con el lector de placa PHERAstar (BMT Labtech) (excitación 337 nm, emisión 620 y 665 nm). Los datos se calcularon a partir de intensidades de luz filtrada en dos longitudes de onda L1 (665 nM) y L2 (620 nM) como la proporción L1/L2, y se normalizó mediante AF = [(proporción de muestra - proporción negativa)/ proporción de muestra] x 100. La selectividad de compuestos para GPBAR1 se determina en ensayos cAMP utilizando una línea de célula de control Jurkat generada mediante transducción del vector pMXpie vacío siguiendo exactamente el mismo protocolo que se describió anteriormente. Todos los compuestos están inactivos hasta una concentración de 20 µ? en dicha línea celular. Los compuestos de la presente invención exhiben valores EC50 en el ensayo cAMP tal como se describió anteriormente, a partir del rango nanomolar bajo hasta el rango micromolar bajo.
Los compuestos de la presente invención por consiguiente son útiles para el tratamiento de trastornos (enfermedades) transmitidas mediante GPBAR1. Los trastornos, por ejemplo, incluyendo enfermedades transmitidas por la actividad GPBAR1 y que serán tratadas en forma exitosa con agonistas GPBAR1, por ejemplo, con compuestos de la presente invención, incluyen trastornos, en donde la actividad de GPBAR1 juega un papel causal de contribución, tal como respuestas inmune iniciada por células dendríticas, (DCs), monocitos o linfocitos. Dichos trastornos (enfermedades) incluyen pero no se limitan a Trastornos asociados con inflamación, por ejemplo, incluyendo trastornos inflamatorios (crónicos), trastorno relacionados con inflamación de los bronquios, por ejemplo incluyendo bronquitis, cerviz, por ejemplo, cervicitis, conjuntiva, por ejemplo, conjuntivitis, esófago, por ejemplo esofagitis, músculo del corazón, por ejemplo miocarditis, recto, por ejemplo proctitis, esclera, por ejemplo escleritis, gomas, que implica huesos, inflamación pulmonar (alveolitis), vías respiratorias, por ejemplo asma, tal como asma bronqueal, síndrome de distensión respiratoria aguda (ARDS),, trastornos de piel inflamatoria tal como hipersensibilidad al contacto, dermatitis atópica; enfermedad quirúrgica (por ejemplo fibrosis pulmonar), encefilitis, osteolisis inflamatoria, Trastornos asociados con condiciones de sistema inmune, tal como trastornos autoinmune, por ejemplo, incluyendo enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto (tiroiditis crónica), esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis gota, osteroartritis escleroderma , síndrome de lupus, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjoegren, psoriasis, enfermedad de intestino inflamatorio incluyendo enfermedad de Crohn, colitis, por ejemplo, colitis ulcerativa; sepsis, choque séptico, anemia hemolítica auto-inmune (AHA), urticaria activada por auto-anticuerpos, pénfigo, nefritis glomerulonefritis, síndrome de Goodpastur, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, poliomiositis, dermatomiositis, toxicidad transmitida por citocina, toxicidad de interleucina-2, alopecia, areata, uveitis, liquen plano, penfigoide ampollóse-, miastenia grave, diabetes melitus tipo I, infertilidad transmitida por inmune tal como falla ovaría prematura, falla poliglandular, hipotiroidismo, pénfigo vulgaris, pénfigo l-oleaceo, pénfigo, paraneoplástico, hepatitis auto-inmune incluyendo la asociada con virus de hepatitis B (HBV) y virus de hepatitis C (HCV), enfermedad de Addison, enfermedades de piel auto-inmunes tales como psoriasis, dermatitis herpetiforme, epidermolisis ampollar, dermatosis ampollar lineal IgA, epidermolisis ampollar de adquisición, enfermedad ampollar crónica de la infancia, anemia perniciosa, anemia hemolítica, vitíligo, síndromes poliglandulares auto-inmunes tipo I, tipo II y tipo III, hipoparatiroidismo auto-inmune, hipofisitís auto-inmune oforitis autoimmune, orquitis auto-inmune, gestaciones penfigoídes, penfigoide de cicatriz, crioglobulinemia esencial mezclada, púrpura trombocitopénica inmune, síndrome de Goodpastur, neutropenea auto-inmune, síndrome miasténico Eaton-Lambert, síndrome de hombre rígido, encefalomielitis, encefaliomelitis diseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, degeneración cerebelar, retinopatía, esclerosis biliar primaria, hepatitis auto-inmune, colangitis esclerosante, enteropatía sensible al gluten, artritidos reactivos, polimiositis/dermatomiositis, enfermedad de tejido conectivo mezclada, síndrome de Bechet, angitis alérgica nodosa de poliarteritis y granulomatosis (enfermedad de Churg-Strauss), vasculitís por síndrome de traslape de poliangiitis (hiper sensibilidad), granulomatosis de Wegener's, enfermedad de Kawasaki de arteritis temporal, sarcoidosis, criopatías, enfermedad céliaca, trastornos asociados con toxicidad transmitida por citocina, por ejemplo incluyendo toxicidad de interleucina 2, trastornos asociados con los huesos, por ejemplo incluyendo osteoporosis, osteoartritis, trastornos asociados con el cerebro y los nervios, trastornos neurodegenerativas, por ejemplo, incluyendo trastornos del sistema nervioso central, así como trastornos del sistema nervioso periférico, por ejemplo trastornos CNS que incluyen infecciones nerviosas centrales, lesiones cerebrales, trastornos cerebrovasculares y sus consecuencias, enfermedad de Parkinson, degeneración corticobasal, enfermedad de neurona motora, demencia incluyendo ALS, esclerosis múltiple, trastornos traumáticos, incluyendo trauma y consecuencias de trauma inflamatorias, lesión cerebral traumática, ataque, lesión cerebral post-ataque, post-traumática, enfermedad cerebrovascular de vaso pequeño, trastornos de alimentación; demencias adicionales, por ejemplo incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal y Parkinsonismo, ligado a cromosoma 17, demencias frontotemporales, incluyendo enfermedad de Pick, parálisis nuclear progresiva, degeneración corticobasal, enfermedad de Huntington, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld Jakob, demencia VIH, esquizofrenia con demencia, psicosis de Korsakoff, trastornos relacionados cognitivos tales como daño cognitivo leve, daño a la memoria asociada con la edad, disminución cognitiva relacionada con la edad, daño cognitivo vascular, trastornos de déficit de atención, trastornos de hiper-actividad por déficit de atención, hiper turbaciones a la memoria en niños con incapacidad de aprendizaje; condiciones asociados con el eje hipotalámico-pituitaria-suprarenal, trastornos neuronales, por ejemplo incluyendo trastornos de migración neuronal, hipotonia (tono muscular reducido), debilidad muscular, mareos, retraso de desarrollo (dificultad de desarrollo físico o mental), retardo mental, falla en crecimiento, dificultades de alimentación, linfedema, microcefalea, síntomas que afectan la cabeza y el cerebro, disfunción motora; trastornos asociados con los ojos, por ejemplo incluyendo uveoritinitis, vitreoretinopatía, enfermedad de la córnea, iritis, iridociclitis, cataratas, uveitis, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa, conjuntivis, queratitis, trastornos asociados con el tracto gastrointestinal, por ejemplo incluyendo colitis, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ulceración péptica, gastritis, oseofágitis, trastornos asociados con el corazón y condiciones vasculares, por ejemplo, incluyendo trastornos cardiovasculares, por ejemplo, incluyendo falla cardiaca, infarto cardiaco, hipertrofia cardiaca, falla cardiaca, por ejemplo, incluyendo todas las formas de fallas de bombeo cardiaco tales como salida alta y salida baja, agudo y crónico, de lado dereco y de lado izquierdo, sistólica o diastólica, independiente de la causa subyacente; infarto al miocardio, (MI), MI profilaxis (prevención primaria y secundaria), tratamiento agudo MI, prevención de complicaciones; trastornos cardiacos, trastornos vasculares proliferativos, vasculitidos, nodosa poliarteritis, consecuencias inflamatorias de isquemia, enfermedad cardiaca isquémica, infarto al miocardio, ataque, enfermedad vascular periférica, hipertensión pulmonar, trastornos isquémicos por ejemplo incluyendo isquemia al miocardio, por ejemplo angina estable, angina inestable, angina pectoris, bronquitis, arritmias asintomáticas tales como todas las formas de taquiarritmias auriculares y ventriculares, taquicardia auricular, aleteo o fluter auricular, fibrilación auricular, taquicardia de re-entrada atrio-ventricular, síndrome de pre-excitación, taquicardia ventricular, flúter ventricular, fibrilación ventricular, formas bradicardiacas de arritmias; arritmia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión, tal como presión sanguínea sistólica o diastólica alta, por ejemplo, hipertensión esencial y secundaria, por ejemplo incluyendo trastornos vasculares de hipertensión, tal como primarios así como todos los tipos de hipertensión arterial secundaria, trastornos renales, endocrinos, neurogénicos y otros; trastornos vasculares periféricos en donde se reduce el flujo arterial y/o venoso dando como resultado un desequilibrio entre el suministro de sangre y la demanda de oxígeno de tejido, por ejemplo incluyendo ateroesclerosis, enfermedad oclusiva arterial periférica crónica (PAOD), trombosis arterial aguda y embolismos, trastornos vasculares inflamatorios, fenómeno de Raynaud y trastornos venosos; ateroesclerosis, una enfermedad en la cual se remodela la pared del vaso, por ejemplo, incluyendo acumulación de células, tanto células de músculo liso como células inflamatorias de monocito/macrófago en la íntima de la pared del vaso; hipotensión, trastornos asociados con y de los ríñones, por ejemplo incluyendo trastornos renales, trastornos de riñon, por ejemplo falla de riñon aguda, enfermedad renal aguda, trastornos hepáticos, por ejemplo, cirrosis, hepatitis, falla hepática, colestasis, hepatitis aguda/crónica, colangitis esclerosante, cirrosis biliar primaria, aguda/intersticial/crónica/glomerulonefritis, enfermedades granulomatosas, trastornos asociados con el estómago o condiciones del páncreas, por ejemplo, incluyendo trastornos estomacales, por ejemplo, úlcera gástrica, úlcera gastrointestinal, trastornos pancreáticos, partida pancreática, trastornos asociados con el tracto respiratorio y los pulmones, por ejemplo, incluyendo trastornos pulmonares, enfermedad pulmonar crónica, síndrome de distinción respiratoria aguda (adultos) (ARDS), asma, bronquitis asmática, bronquioectásis, trastornos de pulmón intersticial difusos, neumoconiosis, alveolitis de fibrosis, fibrosis pulmonar, trastornos asociados con las condiciones de la piel y tejido conectivo, por ejemplo, incluyendo eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, psoriasis, acné, dermatomiositis, síndrome de Sjórgen, síndrome de Churg-Strauss, quemaduras solares, cáncer de piel, curación de heridas, urticaria, necrolisis epidérmica tóxica, trastornos asociados con condiciones alérgicas, por ejemplo, incluyendo hiper-sensibilidad tipo retardada, conjuntivitis alérgica, alergias por fármacos, rinitis, rinitis alérgica, vasculitis, dermatitis de contacto; trastornos asociados con angiogénesis, por ejemplo, incluyendo capacidad insuficiente de reclutar el suministro sanguíneo, trastornos caracterizados por angiogénesis odificada, angiogénesis asociada con tumor, trastornos asociados con cáncer y sobre-proliferación de células, por ejemplo incluyendo condiciones pre-malignas, trastornos hiper-proliferativas, todos los tipos de cánceres, cánceres ya sea primarios o metastáticos, cáncer cervical y metastático, cáncer que se origina de una proliferación celular no controlada, tumores sólidos, no respuesta a señales de inducción de muerte normal (inmortalización), mortalidad e invasión celular incrementada, capacidad incrementada de reclutar suministro sanguíneo a través de de la inducción de formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), inestabilidad genética, presión genética des-regulada, tumores sólidos tal como se describe en la Publicación de Patente WO02066019, incluyendo cáncer de célula no pequeña, cáncer cervical, crecimiento de rumor, linfoma, linfoma de célula B o célula T, tumores benignos, trastornos disproliferativos benignos, carcinoma renal, cáncer esofageal, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, cáncer de seno, cáncer de colon, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer nasofaríngeo, osteocarcinoma, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de próstata, cáncer de piel, leucemia, neovascularización, angiomas, trastornos mielodisplásticos, no respuesta a señales de inducción de muerte normal (inmortalización), motilidad e invasión celular incrementada, inestabilidad genética, expresión de gen desactivada, cáncer (neuro)endocrino (carcinoides), cáncer en la sangre, leucemias linfocíticas, neuroblastoma; cáncer de tejido suave, prevención de cáncer, por ejemplo prevención de metástasis, trastornos asociados con trastornos infecciosos por ejemplo, con condiciones infecciones crónicas, por ejemplo incluyendo trastornos bacteriales, otitis media, enfermedad de Lyme, tiroiditis, trastornos virales, trastornos parasíticos, trastornos fúngicos, malaria, por ejemplo anemia por malaria, sepsis, sepsis severa, choque séptico por ejemplo choque séptico inducido por endotoxina, choque tóxico inducido por exotoxina, choque infeccioso (séptico real), choque séptico originado por bacteria Gram negativa, enfermedad inflamatoria pélvica, SIDA, enteritis, neumonía, meningitis, encefalitis, trastornos asociados con miastenia grave, trastornos asociados con nefritis, por ejemplo, incluyendo glomerulonefritis, nefritis intersticial, granulomatosis de Wegener, fibrosis, trastornos asociados con condiciones diabéticas, por ejemplo, incluyendo diabetes (diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional), retinopatía diabética, diabetes independiente de insulina, diabetes melitus, diabetes gestacional), hiposecreción de insulina, obesidad; trastornos asociados con endiometriosis, disfunciones testiculares; trastornos asociados con trastornos infecciosos, por ejemplo, incluyendo trastornos bacterianos, otitis media, enfermedad de Lyme, tiroiditis, trastornos virales, trastornos parasíticos, trastornos fúngicos, malaria, por ejemplo, anemia por malaria, sepsis, sepsis severa, choque séptico, por ejemplo, choque séptico inducido por endotoxina, choque tóxico inducido por exotoxina, choque infeccioso (séptico real), choque séptico originado por bacteria Gram negativa, enfermedad inflamatoria pélvica, SIDA, enteritis, neumonía; meningitis, encefalitis, trastornos asociados con mastemia grave, trastornos asociados con nefritis, por ejemplo, incluyendo glomerulonefritis, nefritis intersticial, granulomatosis de Wegener, fibrosis, trastornos asociados con dolor, por ejemplo asociados con trastorno CNS, tales como esclerosis múltiple, lesión de medula espinal, asiática, síndrome de cirugía de espalda con falla, lesión de cerebro-traumática, epilepsia, enfermedad de Parkinson, post-ataque y lesiones vasculares en el cerebro y médula espinal (por ejemplo, infarto, hemorragia, mal formación vascular,); dolor neuropático no central, por ejemplo que incluye el asociado con dolor de post-mastectomía, sensación de fantasma, distrofia simpática de reflejo (RSD), neuralgiaradioculopatía trigeminal, dolor post-quirúrgico, dolor relacionado con VIH/SIDA, dolor por cáncer, neuropatía metabólica (por ejemplo, neuropatía diabética, neuropatía vasculítica secundaria a enfermedad de tejido conectivo), polineuropatía paraneoplástica asociada, por ejemplo con carcinoma de pulmón, o leucemia o linfoma, o carcinoma de próstata, colon de estómago, neuralgia trigeminal, neuralgia craneal, y neuralgia post-herpética; dolor asociado con daño a los nervios periféricos, dolor central (por ejemplo debido a isquemia cerebral, y diversos dolores crónicos, por ejemplo, lumbago, dolor de espalda (dolo de espalda baja), dolor inflamatorio y/o reumático; dolor de cabeza (por ejemplo migraña con aura, migraña sin aura y otros trastornos de migraña), dolor de cabeza tipo tensión por episodios y crónica, dolor de cabeza tipo tensión, dolor de cefalea en racimos, y hemicránea paroxismal crónica; dolor visceral tal como pancreatitis, cistitis intestinal, dismenorrea, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, cólico biliar, cólico de útero, infarto al miocardio, y síndrome de dolor de la cavidad pélvica, por ejemplo, vulvodinia, orquialgia, síndrome uretral 15 y protatodinia; dolor agudo, por ejemplo dolor post-operatorio, y dolor después de trauma; trastornos asociados con trastornos reumáticos, por ejemplo, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriática, artropatías de cristal, gota, pseudogota, enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio, síndrome de lupus, lupus eritematoso sistémico, esclerosis, escleroderma, esclerosis múltiple, arteroesclerosis, arterieesclerosis, espondiloartropatías, esclerosis sistémica, artritis reactiva, síndrome de Reiter, espondilitis anquilosante, polimiositis, trastornos asociados con sarcoidosis, trastornos asociados con transplante por ejemplo, incluyendo crisis de rechazo a trasplante y otros trastornos seguidos del trasplante, tal como rechazo de (seno), trasplante de órgano o tejido, por ejemplo para el tratamiento de receptores, por ejemplo, de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, hígado, riñon, páncreas, piel, trasplantes de córnea, enfermedad de injerto versus receptor, tal como los que siguen al trasplante de médula ósea, lesión de reperfusión isquémica, trastornos, por ejemplo, incluyendo enfermedades, transmitidas por la actividad GPBAR1 que pueden ser tratados con éxito con agonistas GPBAR1 tal como compuestos de la presente invención, incluyen preferentemente inflamación, inmunes, por ejemplo, autoinmunes y alérgicos tales como artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamatoria, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, crisis de rechazo de trasplante, psoriasis, cáncer, SIDA, más preferentemente artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamatorio, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis, por ejemplo, psoriasis. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para utilizarse como un farmacéutico, el uso de un compuesto de la presente invención como un farmacéutico por ejemplo, para el tratamiento de trastornos transmitidos por la actividad GPBAR1.
Para uso farmacéutico se puede utilizar uno o más compuestos de la presente invención, por ejemplo, una o una combinación de dos o más compuestos de la presente invención, preferentemente se utiliza un compuesto de la presente invención. Un compuesto de la presente invención se puede utilizar como un farmacéutico en la forma de una composición farmacéutica. En otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en asociación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un transportador y/o diluyente adecuado, por ejemplo que incluye rellenadores, enlazadores, desintegradores, acondicionadores de flujo, lubricantes, azúcares o edulcorantes, fragancias, conservadores, estabilizadores, agentes de humectación y/o emulsificantes, solubilizadores, sales para regulación de presión osmótica y/o amortiguadores. En otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica proporcionada por la presente invención para tratar trastornos los cuales son transmitidos por la actividad GPBAR1; el uso de una composición farmacéutica proporcionada por la presente invención para tratar trastornos, los cuales son transmitidos por la actividad GPBAR1.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar trastornos los cuales son transmitidos por la actividad GPBAR1, por ejemplo, incluyendo trastornos tal como se especificó anteriormente, en donde el tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención; por ejemplo, en la forma de una composición farmacéutica. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento, el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, para la fabricación de una composición farmacéutica, para el tratamiento de trastornos, los cuales son transmitidos por la actividad GPBAR1. El tratamiento incluye profilaxis (prevención). Para dicho tratamiento, la dosis adecuada variará, por supuesto, dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza química y los datos farmacocinéticos de un compuesto de la presente invención utilizado, el receptor individual, el modo de administración y la naturaleza y severidad de las condiciones que estén siendo tratadas. Sin embargo, en general, para resultados satisfactorios en mamíferos mayores, por ejemplo humanos, una dosis diaria indicada incluye un rango de aproximadamente 0.0001 g hasta aproximadamente 1.5 g, tal como 0.001 g a 1.5 g; de aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, tal como 0.01 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kg de peso corporal, por ejemplo administrado en dosis divididas hasta cuatro veces al día. Un compuesto de la presente invención se puede administrar a mamíferos mayores, por ejemplo humanos, a través de modos de administración similares, por ejemplo en dosis similares, a las utilizadas convencionalmente o indicados para otros transmisores, por ejemplo inhibidores de bajo peso molecular de la actividad GPBAR1. Un compuesto de la presente invención se puede administrar a través de cualquier ruta convencional, por ejemplo, en forma enteral, por ejemplo, incluyendo administración nasal, bucal, rectal, oral; parenteral, por ejemplo, incluyendo administración intravenosa, intra-arterial, ¡ntra-muscular, intracardiaca, subcutánea, infusión intra-ósea, transdérmica (difusión a través de la piel intacta), transmucosa (difusión a través de una membrana mucosa), de inhalación; en forma tópica por ejemplo, incluyendo administración epicutánea, intranasal, intratraqueal; administración intraperitoneal (infusión o inyección en la cavidad peritoneal); epidural (pidural) (inyección o infusión en el espacio epidural); intratecal (inyección o infusión en el fluido cerebro-espinal); intravítrea (administración a través de los ojos); o a través de aparatos médicos, por ejemplo, para administración local, por ejemplo, estents; por ejemplo, en forma de tabletas cubiertas o no recubiertas, cápsulas, soluciones (inyectables), soluciones sólidas, suspensiones, dispersiones, dispersiones sólidas; por ejemplo, en la forma de ampolletas; frascos, en la forma de cremas, geles, pastas, polvo, de inhalación, espumas, tinciones, lápiz labial, gotas, rocíos o en la forma de supositorios. Para uso tópico, por ejemplo incluyendo la administración a los ojos, que pueden obtener resultados satisfactorios con administración local de una concentración 0.5-10 %, tal como 1-3% de sustancia activa varias veces al día, por ejemplo, de 2 a 5 veces al día. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato. Un compuesto de la presente invención en la forma de una sal y/o en la forma de un solvato, exhibe el mismo orden de actividad, que un compuesto de la presente invención en forma libre. Un compuesto de la presente invención se puede utilizar para cualquier método o uso tal como se describe en la presente invención, sólo o en combinación, con una o más, al amenos una, otra, segunda sustancia de fármaco. En otro aspecto la presente invención proporciona Una combinación de un compuesto de la presente invención con al menos una segunda sustancia de fármaco; Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en combinación con al menos una segunda sustancia de fármaco; Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en combinación con al menos una segunda sustancia de fármaco y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; Un compuesto de la presente invención en combinación con al menos una segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, en la forma de una combinación o composición farmacéutica, para utilizarse en cualquier método tal como se define en la presente invención, por ejemplo. Una combinación, una combinación farmacéutica o una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia de fármaco para utilizarse como un farmacéutico; El uso como un farmacéutico de un compuesto de la presente invención en combinación con al menos una segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, en la forma de una combinación o composición farmacéutica; El uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para utilizarse en combinación con una segunda sustancia de fármaco; Un método para tratar trastornos transmitidos por la actividad GPBAR1 en un sujeto que necesita del mismo, caracterizado porque el método comprende la administración conjunta, concomitante o en secuencias, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, en la forma de una combinación o composición farmacéutica; Un compuesto de la presente invención en combinación con al menos una segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, en la forma de una combinación o composición farmacéutica, para utilizarse en la preparación de un medicamento para utilizarse en trastornos transmitidos por la actividad GPBAR1. Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en donde un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia de fármaco están en la misma formulación; equipos en los cuales un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia de fármaco, en formulaciones separadas, son proporcionados en el mismo paquete, por ejemplo, con instrucción para la administración conjunta; y combinaciones libres en las cuales un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia de fármaco, se empacan por separado, aunque se proporcionan instrucciones para la administración concomitante o e secuencias. En otro aspecto la presente invención proporciona Un paquete farmacéutico que comprende una primera sustancia de fármacos, la cual es un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia de fármaco, además de instrucciones para la administración combinada; Un paquete farmacéutico que comprende un compuesto de la presente invención además de instrucciones para la administración combinada con al menos una segunda sustancia de fármacos; Un paquete farmacéutico que comprende al menos una segunda sustancia de fármacos además de instrucciones para la administración combinada con un compuesto de la presente invención. El tratamiento con combinaciones de acuerdo con la presente invención puede proporcionar mejorías en comparación con el tratamiento simple. En otro aspecto la presente invención proporciona Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de una segunda sustancia de fármaco, en donde las cantidades son adecuadas para producir un efecto terapéutico sinérgico; Un método para mejorar la utilidad terapéutica de un compuesto de la presente invención, en donde el método comprende administrar en conjunto, por ejemplo, en forma concomitante o en secuencias, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y una segunda sustancia de fármacos. Un método para mejorar la utilidad terapéutica de una segunda sustancia de fármacos, en donde el método comprende administrar en conjunto, por ejemplo, en forma concomitante o en secuencias, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y una segunda sustancia de fármaco. Una combinación de la presente invención y una segunda sustancia de fármaco en la forma de una parte de combinación, se puede administrar a través de cualquier ruta convencional, por ejemplo, tal como se estableció anteriormente para un compuesto de la presente invención. Se puede administrar un segundo fármaco en dosis según sea adecuado, por ejemplo, en rangos de dosificación que son similares a los utilizados para el tratamiento simple, o, por ejemplo, en casos de sinergia, incluso debajo de rangos de dosificación convencionales. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, se pueden fabricar de acuerdo con, por ejemplo, en forma análoga a un método convencional, por ejemplo, mediante procesos de mezclado, granulación, recubrimiento, resolución, o liofilización. Las formas de dosis de unidad pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1500 mg, tal como de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg. Las composiciones farmacéuticas que comprende una combinación de la presente invención y composiciones farmacéuticas que comprenden un segundo fármaco, tal como aquí se describe, se pueden proporcionar según sea adecuado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo en forma análoga a un método convencional, o tal como se describe en la presente invención para una composición farmacéutica de la presente invención. Por el término "segunda sustancia de fármaco" se entiende un fármaco quimioterapéutico, especialmente cualquier agente quimioterapéutico además de un compuesto de la fórmula I. Por ejemplo, una segunda sustancia de fármaco, tal como se utiliza en la presente invención, incluye fármacos antiinflamatorios y/o inmuno-moduladores y/o anti-cáncer, por ejemplo y/o fármacos anti-virales y/o anestésicos, y/o antialérgicos, preferentemente fármacos anti-inflamatorios y/o ¡numo-moduladores, tal como fármacos inmuno-moduladores. Los fármacos anti-inflamatorios y/o inmuno-moduladores los cuales pueden ser útiles en combinación con un compuesto de la presente invención, por ejemplo, que pueden ser útiles de acuerdo con la presente invención, incluyen por ejemplo, transmisores, por ejemplo inhibidores de la actividad mTOR, incluyendo rapamicina de la fórmula y derivados de rapamicina, por ejemplo, que incluyen derivados de 40-O-alquil-rapamicina, tal como derivados de 40-O-hidroxialquil-rapamicina, por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)-et¡l-rapamicina (everolimus), derivados de 40-O-alcoxialquil-rapamicina, por ejemplo, 40-O-etoxietil-rapamicina (Biolomus A9), derivados de 32-desoxo-rapamicina y derivados de 32-hidroxi-rapamicina, tal como 32-desoxorapamicina, derivados de rapamicina sustituidos 16-0 tal como 16-pent-2-iniloxi-32-desoxorapamicina, 16-pent-2-inilox¡-32 (S o R)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S o R)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, derivados de rapamicina los cuales son acilados en el grupo de oxígeno en la posición 40, por ejemplo, 40-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metilpropanoato]- rapamicina (también conocido como CCI779), derivados de rapamicina los cuales son sustituidos en la posición 40 por heterociclilo, por ejemplo, 40- epi-(tetrazolil)-rapam¡cina (también conocido como ABT578), los denominados rapálogos, por ejemplo, que se describen en las Publicaciones de Patente WO9802441 , WO0114387 y WO0364383, tal como AP23573, y los compuestos descritos bajo el nombre de TAFA-93, AP23464, AP23675 y AP23841; transmisores, por ejemplo, inhibidores de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A, FK 506, ISA-247 (voclosporin); ascomicinas que tienen propiedades inmuno-supresoras, por ejemplo ABT-281 , ASM981 ; corticosteroides; por ejemplo, que incluyen prasterona (dehidroepiandrosterona), ciclofosfamida; ciclofosfamida IV (Revimmune®), azatiopreno; leflunomida; FK778, mizoribina; ácido micofenólico o sal; por ejemplo, sodio, mofetil de micofenolato; 15-desoxispergualina o un homólogo inmuno-supresor, análogo o derivado del mismo; transmisores, por ejemplo, inhibidores, de actividad de cinasa de tirosina bcr-abl; transmisores, por ejemplo, inhibidores, actividad de cinasa de tirosina de receptor c-kit; transmisores, por ejemplo, inhibidores, actividad de cinasa de tirosina de receptor PDGF, por ejemplo, Gleevec (imatinib); transmisores, por ejemplo, inhibidores, de actividad de cinasa de p38 MAP, transmisores, por ejemplo, inhibidores, actividad de cinasa de tirosina de VEGF, transmisores, por ejemplo, inhibidores, de actividad PKC, por ejemplo, tal como se describe en las Publicaciones de Patente WO0238561 o WO0382859, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 56 ó 70; transmisores, por ejemplo, inhibidores, de la actividad de cinasa JAK3, por ejemplo, N-bencil-3,4-dihidroxi-bencilideno-cianoacetamida a-ciano-(3,4-dihidroxi)-]N-bencilcinamamida (Tyrfostin AG 490), prodigiosin 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P154), [4-(3',5'-dibromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo monocitrato (también denominado CP-690,550), o un compuesto tal como se describe en WO2004052359 o WO2005066156; transmisores, por ejemplo, agonistas o moduladores de la actividad de receptor S1P, por ejemplo, FTY720 opcionalmente fosforilado o un análogo del mismo, por ejemplo 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanediol opcionalmente fosforilado o ácido 1 -{4-[ 1 -(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidina-3- carboxílico o sus sales farmacéuticamente aceptables; Anticuerpos monoclonales inmuno-supresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocito, por ejemplo, receptor Blys, tal como belimumab, limfostat B, receptor BAFF, MHC, CD2, CD3, por ejemplo, visilizumab, CD4, por ejemplo, zanolimumab, CD7, CD8, CD11a, por ejemplo, efalizumab (Raptiva®), CD20, por ejemplo, rituximab (Rituxan®, Mabthera), conjugado para ibritumomab tiuxetan 1 1ln o 90Y (Zevalin®), 131l tositumumab (Bexxar®), CD25, CD28, CD33, por ejemplo, gemtuzumab (Mylotarg®, CD40, por ejemplo, anti-CD40L o anti CD154.tal como IDEC-131, CD45, CD52, CD54, por ejemplo, Alemtuzumab (Campath-I®), CD58, CD80, CD86, receptor IL-2, por ejemplo, daclizumab (Zenapax®), receptor IL6 (por ejemplo, tocilizumab, Actemra®), receptor IL-12, receptor IL-17, receptor IL- 23 o sus ligandos; por ejemplo anticuerpos para IL-12, IL-23, tal como CNTO 1275 (IL-12/IL23 mAb), IL-10, tal como B-N10, por ejemplo, anticuerpos de hebra doble ADN (dsADN), tal como sodio abetimus (Riquent®)), otros compuestos que afectan el sistema inmune tal como una molécula de enlace recombinante que tiene al menos una parte del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, por ejemplo, al menos una parte extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, unido a una secuencia de proteína no CTLA4, por ejemplo, CTLA4lg (por ejemplo designada ATCC 68629) o un mutante de la misma por ejemplo, LEA29Y; o un agente anti-CTLA4, tal como ipilimumab, ticilimumab, glatirameracetat (copolcimero-1 , Copaxone®), MBP8298 (un péptido sintético), laquinimod (ABR-215062), vacunas que tienen actividad inmuno-moduladora, por ejemplo Tovaxin®, NeuroVax®, pirfenidona, BG-12 (un fumarato oral), transmisores, por ejemplo, inhibidores de actividades de molécula de adhesión, por ejemplo, antagonistas LFA-1 , antagonistas ICAM-1 o -3, antagonistas VCAM-4 o VLA-4, transmisores, por ejemplo, antagonistas de la actividad CCR9, transmisores, por ejemplo, inhibidores, de actividad MIF, agentes de 5-aminosalicilato (5-ASA), tal como sulfasalazina, Azulfidina®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, por ejemplo, fármacos que contienen mesalamina; por ejemplo mesalazina en combinación con heparina; transmisores, por ejemplo, inhibidores de la actividad TNF-alfa, tal como RPL228, por ejemplo, incluyendo anticuerpos que enlazan a TNF-alfa, por ejemplo, infliximab (Remicade®), talidomida, lenalidomida, golimumab, adalimumab (Humira®), anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G completamente humana (IgGI) que es específico de TNF alfa humano, etanercept (Enbrel®), alefacept (Amevive®), certolizumab pegol (Cimzia®, CDP 870), afelimomab, AME527 (Lilly), óxido nítrico que libera fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs), por ejemplo, incluyendo fármacos de donación NO que inhiben COX (CINOD); fosforodiesterasa, por ejemplo, transmisores, tal como inhibidores de la actividad PDE4B, transmisores, por ejemplo, inhibidores de actividad de caspasa, transmisores, por ejemplo, agonistas del receptor acoplado por proteína G GPBAR1, además de los compuestos de la presente invención; transmisores, por ejemplo, inhibidores de la actividad de cinasa de ceramida, fármacos anti-inflamatorios multu-funcionales (MFAIDs), por ejemplo, inhibidores de fosfolipasa citosólica A2 (cPLA2) inhibidores, tal como inhibidores de fosfolipasa A2 anclados por membrana enlazados a glucosaminoglicanos; antibióticos y antifúngicos, tal como penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas, tetraciclinas, sulfonamidas, tales como sulfadiazina, sulfisoxazole; sulfonas, tales como dapsona; pleuromutilinas, fluoroquinolonas, por ejemplo, metronidazole, quinolonas tal como ciprofloxacina; levofloxacina; probióticos, bacterias comensales por ejemplo, Lactobacillus, Lactobacillus reuteri; micafungin, fármacos anti-virales tales como ribivirina, vidarabina, aciclovir, ganciclovir, zanamivir, oseltamivir fosfato, famciclovir, atazanavir, amantadlna, didanosina, efavirenz, foscarnet, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, civacir, zldovudina, anticuerpos contra proteína RSV, por ejemplo, proteína RSV F, tal como palivízumab (Synagis®), motavizumab, transmisores, por ejemplo, inhibidores del "complemento 5(a)", de proteína sanguínea tal como eculizumab, pexelizumab, agentes de control de fósforo de suero, por ejemplo carbonato de sevelamer (Renagel®); enlazadores de fosfato que reducen altos niveles de fosfato en suero en pacientes con enfermedad renal tal como carbonato de lantanum (Fosrenol®). transmisores, por ejemplo, agonistas de la actividad de transmisor GPBAR1, por ejemplo, incluyendo anticuerpos y compuestos de bajo peso molecular; transmisores, por ejemplo, inhibidores de la actividad de cinasa de ceramida, por ejemplo incluyendo anticuerpos y compuestos de bajo peso molecular, anticuerpos de alfa-4-integrina, por ejemplo, natalizumab (Tysabri®. Una proteína de estimulación mediante eritropoyesis, tal como epoyetina (Procrit®), EPOETIN ALFA, (Epogen®), darbepoetina alfa (Aranesp®), Moduladores de co-estimulación de célula T, tal como abatacept (Orencia®). Los fármacos anti-inflamatorios que pueden ser útiles en combinación con un compuesto de la presente invención, por ejemplo, que pueden ser útiles de acuerdo con la presente invención, incluyen por ejemplo, agentes anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs), tal como derivados de ácido propiónico (alminoprofen, benoxaprofen, ácido bucloxico, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, ácido tiaprofénico y tioxaprofen), derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclozico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, y zomepirac), derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenamico, ácido mefenamico, ácido niflumico y ácido tolfenamico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido salicílico de acetilo, sulfasalazina) y pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX- 2) tal como celecoxib; inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV); por ejemplo, MN-166, antagonistas de los receptores de quimocina, especialmente CCR1, por ejemplo, ZK811752 (BX-471), CCR2, y CCR3; agentes de disfunción de colesterol tal como inhibidores de reductasa HMG-CoA (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, y otras estatinas), secuestradores (colestiramina y colestipol), ácido nicotínico, derivados de ácido fenofibrico (gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato), y probucol; agentes anti-colinérgicos tales como antagonistas muscarínicos (bromuro de ipratropio); otros compuestos tales como teofilina, sulfasalazina y aminosalicilatos, por ejemplo, ácido 5-aminosalicílico y profármacos de los mismos, anti-reumáticos, por ejemplo anticuerpos IgE, por ejemplo, omalizumab (Xolair®.
Los fármacos anti-alérgicos que pueden ser útiles en combinación con un compuesto de la presente invención, por ejemplo, pueden ser útiles de acuerdo con la presente invención, incluyen por ejemplo, antihistaminas (antagonistas de H 1 -histamina), por ejemplo, bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizole, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y anti-asmáticos no esteroidales tales como agonistas-p2 (terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salmeterol y pirbuterol), teof i Mina, sodio de cromolina, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrieno (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), inhibidores de biosíntesis de leucotrieno (zileuton, BAY-1005); broncodilatadores, anti-asmáticos (estabilizadores de célula mástil) Anestésicos que pueden ser útiles en combinación con un compuesto de la presente invención, por ejemplo, pueden ser útiles de acuerdo con la presente invención, incluyen por ejemplo, etanol, bupivacaina, cloroprocaina, levobupivacaina, lidocaina, mepivacaina, procaina, ropivacaina, tetracaina, desflurano, isoflurano, cetamina, propofol, sevoflurano, codeina, fentanilo, hidromorfona, marcaina, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, remifentanil, sufentanil, butorfanol, nalbufina, tramadol, benzocaina, dibucaina, cloruro de etilo, xilocaina, y fenazopiridina. Los fármacos anti-cáncer que pueden ser útiles como una parte de combinación con un compuesto de la presente invención, por ejemplo, pueden ser útiles de acuerdo con la presente invención, incluyen por ejemplo, i. un esteroide, por ejemplo, prednisona, ii. un inhibidor de cinasa-adenosina; el cual dirige, disminuye o inhibe los metabolismos de nucleobase, nucleósido, nucleótido y ácido nucleico, tal como 5-yodotubercidina, el cual también es conocido como 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, 5-yodo-7-3-D-ribofuranosilo. iii. un adyuvante; el cual aumenta el enlace 5-FU-TS así como un compuesto que dirige, disminuye o inhibe, fosfatasa alcalina tal como leucovorina, levamisole; y otros adyuvantes utilizados en adyuvantes de quimioterapia de cáncer, tal como mesna (Uromitexan®, Mesnex®). iv. un antagonista de corteza suprarenal; el cual dirige, disminuye o inhibe la actividad de la corteza suprarenal y cambia el metabolismo periférico de los corticoides, dando como resultado una disminución en 17-hidroxicorticosteroides, tal como mitotano. v. un inhibidor de trayectoria AKT, tal como un compuesto que dirige, disminuye o inhibe Akt, también conocido como cinasa de proteína B (PKB), tal como deguelina, la cual también es conocida como 3H-bis[1 ]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13, 13a-dihidro-9, 10-dimetoxi-3,3-dimetil-, (7aS, 13aS); y triciribina, la cual también conocido como 1,4,5,6,8-penta-azaacenaftilen-3-amina, 1,5-dihidro-5-metil-1-P-D-ribofuranosil; KP372-1 (QLT394). vi. un agente de alquilación; el cual origina la liquidación de ADN y da como resultado rompimientos en las moléculas de ADN, así como reticulación de hebras gemelas, interfiriendo de esta forma con la replica de ADN y transcripción de ARN, tal como clorambucil, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, estramustina; nitrosoureas, tales como carmustina, fotemustina, lomustina, estreptozocina (estreptozotocina, STZ), BCNU; Gliadel; dacarbazina, mecloretamina, por ejemplo, en la forma de clorhidrato, procarbazina, por ejemplo, en la forma de clorhidrato, tiotepa, temozolomida, mostaza de nitrógeno, mitomicina, altretamina, busulfan, estramustina, uramustina. La ciclofosfamida se puede administrar por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial de CYCLOSTI N®; ifosfamida tal como HOLOXAN®, temozolomida tal como TEMOD AR®, mostaza de nitrógeno tal como MUSTARGEN®, estramustina como EMYCT®, streptozocina como ZANOSAR®. vii. un inhibidor de angiogénesis, el cual dirige, disminuye o inhibe la producción de nuevos vasos sanguíneos, por ejemplo que dirige la aminopeptidasa-2 de metionina (MetAP-2), la proteína-1 inflamatoria de macrófagos (MIP-1 alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenasa, ciclooxigenasa, y topoisomerasa, o que dirige en forma indirecta p21, p53, CDK2 y la síntesis de colágeno, por ejemplo incluyendo fumagilina, que es conocida como ácido 2,4,6, 8-decatetraenodioico, éster mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metoxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1 -oxas piro [2.5] oct-6-íl ico], (2E,4E,6E,8E)-(9CI); shikonina, la cual también es conocida como 1,4-naftalenodiona, 5,8-dihidroxi-2-[(1R)-1-hidroxi-4-metil-3-pentenil]-(9CI); tranilast, la cual también es conocida como ácido benzoico, 2-[[3-(3,4-dimetoxifenil)-1 -oxo-2-propeniljamino]; ácido ursólico; suramina; bengamida o un derivado del mismo, talidomida, TNP-470. viii. un anti-androgeno, el cual bloquea la acción de andrógenos de origen suprarenal o testicular que estimula el crecimiento de tejido prostético normal y maligno, tal como nilutamida; bicalutamida (CASODEX®), el cual se puede formular, por ejemplo como se describe en la Publicación de Patente US4636505. ix. un anti-estrógeno; el cual antagoniza el efecto de los estrógenos en el nivel de receptor de estrógenos, por ejemplo incluyendo un inhibidor de aromatasa, que inhibe la producción de estrógenos, por ejemplo la conversión de substratos de androstenediona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente, por ejemplo incluyendo atamestano, exemestano, formestano, aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazole, vorozole, fadrozole, anastrozole, letrozole, toremifeno; bicalutamida; flutamida; tamoxifen, tamoxifen citrato; tamoxifen; fulvestrant; raloxifeno, clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifen se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo NOLVADEX®; y los clorhidratos de raloxifeno se comercializan como EVIST A®. El Fulvestrant se puede comercializar como se describe en la Publicación de Patente US4659516 y se comercializa como FASLODEX®. x. un agente anti-hipercalcemia, el cual se utiliza para tartar hipercalcemia, tal como hidrato de nitrato de galio (III); por ejemplo disodio de pamidronato. xi. un anti-metabolito, el cual inhibe o interrumpe la síntesis de ADN que da como resultado muerte celular. Los ejemplos de un anti-metabolito incluyen pero no se limitan a agentes de desmetilación de ADN y antagonistas de ácido fólico por ejemplo metotrexato, pemetrexed, (por metrexed, Alimta®), raltitrexed; purinas, por ejemplo, 6-mercaptopurina, cladribina, clofarabina; fludarabina, tioguanina (tioguanina), 6-tioguanina, nelarabina (compuesto 506), tiazofurin (inhibe la deshidrogenasa de monofosfato de inosina y los conjuntos de trifosfato de guanosina), pentostatina (deoxicoformicin); citarabina; flexuridina; fluorouracilo; 5-fluorouracilo (5-FU), floxuridina (5-FUdR), capecitabina; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea (por ejemplo, Hydrea®); agentes de desmetilación de ADN tal como 5-azacitidina (Vidaza®) y decitabina; desoxicitidina de fluorometileno (FmdC), 5-aza-2'-desoxicitidina, troxacitabina (análogo de citosina de isómero-L), edatrexato;. Capecitabina y gemcitabina se pueden administrar por ejemplo en la forma comercializada tal como XELODA® y GEMZAR®. xii. un inductor de apoptosis; el cual induce la serie normal de eventos en una célula que conduce a su muerte, por ejemplo, induciendo en forma selectiva el inhibidor de mamífero enlazado-X de proteína de apoptosis XIAP, o por ejemplo, la desactivación BCL-xL; tal como etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenoxi)propil]amino]; ácido gambógico; embelina, el cual también es conocido como 2,5-ciclohexadieno-1 ,4-diona, 2,5-dihidroxi-3-undecilo; trióxido arsénico (TRISENOX®). Xiii. Un inhibidor de cinasa aurora; el cual dirige, disminuye o inhibe las últimas etapas del ciclo celular a partir del punto de ebullición G2/M en toda la trayectoria hasta el punto de revisión mitótico y la mitosis tardía; tal como binucleina 2, la cual es conocido como metanimidamida, N'-[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilo. xiv. un inhibidor de Cinasa de Tirosina (BTK) xv. Un inhibidor de calcineurina; el cual dirige, disminuye o inhibe la trayectoria de activación de la célula T, tal como cipermetrina, la cual también es conocida como éster 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-,ciano(3-fenoxifenil)metílico de ácido ciclopropanocarboxílico; deltametrina, la cual también es conocida como éster 3-(2,2-dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano(3-fenoxifenil)metílico de ácido ciclopropanocarboxílico, (1R.3R); fenvalerato, la cual también es conocida como éster 4-cloro-a-(1 -metiletil)-ciano(3-fenoxifenil)metílico de ácido bencenoacético y trifostina 8; pero excluyendo ciclosporina o FK506. xvi. un inhibidor de cinasa II CAM; el cual dirige, disminuye o inhibe las cinasas CaM; que constituye una familia de enzimas estructuralmente relacionadas que incluyen cinasa de fosforilasa, cinasa de cadena ligera de miosina y cinasas I-IV CaM; tal como éster 4-[(2S)-2-[(5- isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinil)propil]fenílico de ácido 5-isoquinolinosulfónico (9CI); bencenosulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi. xvii. un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45; el cual dirige, disminuye o inhibe la desfosforilación de los residuos pTyr reguladores en las cinasas de proteína-tirosina de familia Src, la cual ayuda en el tratamiento de una variedad de trastornos inflamatorios e inmune; tal como [[2-(4-bromofenoxi)-5-nitrofenil]hidroximetil] de ácido fosfórico. xviii. un inhibidor de fosfatasa de CDC25 que dirige, disminuye o inhibe las cinasas dependientes de ciclina de desfosforilación sobreexpresadas en tumores; tal como 1,4-naftalenodiona, 2,3-bis[(2-hidroxietil)tio]. xix. un inhibidor de cinasa CHK, el cual dirige, disminuye o inhibe la sobreexpresión de la proteína Bcl-2 antiapoptótica; tal como debromohimenialdisina. Los objetivos de un inhibidor de cinasa CHK, son CHK1 y/o CHK2. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa CHK incluye pero no se limita a debromohimenialdisina. xx. un agente de control para regular genisteína, olomucina y/o tirfostinas; tal como daidzeína, la cual también se conocida como 4H-1 -benzopiran-4-ona, 7-hidroxi-3-(4-hidroxifenil); Iso-Olomoucina, y Tirfostina 1. xxi. un inhibidor de ciclooxigenasa; por ejemplo que incluye inhibidores Cox-2; los cuales dirigen, disminuye o inhiben la enzima Cox-2 (ciclooxigenasa-2); tal como 1 H-¡ndole-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-N-(2-feniletil); ácido 2-arilaminofenilacético sustituido con 5-alquilo y derivados, por ejemplo celecoxib (CELEBREX®), rofecoxib (VIOXX®), etoricoxib, valdecoxib; o un ácido 5-a Iq u i I-2-arilaminofenilacético; por ejemplo ácido 5-etil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil acético, lumiracoxib; y celecoxib. xxii. un inhibidor de cinasa cRAF el cual dirige, disminuye o inhibe la activación de E-selectina y la molécula-1 de adhesión vascular inducida mediante TNF; tal como 3-(3,5-dibromo-4-hidroxibencilideno)-5-yodo-1,3-dihidroindol-2-ona; y benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]. Las cinasas Raf juegan un papel importante como cinasas de regulación de señal extracelular en la diferenciación, proliferación y apoptosis celular. Un objetivo del inhibidor de cinasa cRAF incluye, pero no se limita a RAF1. Los inhibidores de cinasa RAF, incluyen por ejemplo compuestos tal como se describe en las publicaciones de patente WO2005028444 o WO0009495. xxiii. un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina; el cual dirige, disminuye o inhibe la cinasa dependiente de ciclina que juega un papel importante en la regulación del ciclo celular de mamíferos; tal como N9-isopropil-olomoucina; olomoucina; purvalanol B, el cual también es conocido como 2-cloro-4-[[2- [[(1 R)-1 -(hidroximetil)-2-metilprop¡l]amino]-9-(1 -metiletil)-9H-purin-6-il]amino]-(9CI), ácido benzoico; roascovitina; indirubina, la cual también es conocida como 2H-indol-2-ona, 3-(1,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-dihidro-; kenpaullona, también la cual es conocida como indolo[3,2-d][1 ]benzazepin-6(5H)-ona, 9-bromo-7, 12-dihidro-; purvalanol A, que también es conocido como 1-Butanol, 2-[[6-[(3-clorofenil)amino]-9-(1 -metiletil)-9H-purin-2-il]amino]-3-metil-, (2R)-; indirubin-3'-monooxima. El progreso del ciclo celular se regula a través de una serie de eventos secuenciales que incluyen la activación y subsecuente desactivación de cinasas dependientes de ciclina (Cdks) y ciclinas. Las Cdks son un grupo de cinasas de serina/treonina que forman complejos heterodiméricos activos enlazando a sus subunidades reguladoras, ciclinas. Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina, incluyen pero no se limitan a CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta, y ERK. xxiv. un inhibidor de proteasa de cisteína; el cual dirige, disminuye o inhibe la proteasa de cisteína que juega un papel importante en el cambio y apoptosis celular de mamíferos; tal como 4-morfol¡nocarboxamida,N-[(1S)-3-fluoro-2-oxo-1-(2-feniletil)propil]amino]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]. xxv. un intercalador de ADN; el cual enlaza al ADN e inhibe ADN, ARN, y la síntesis de proteína; tal como plicamicina, dactinomicína. xxvi. un desfragmentador de hebra de ADN; el cual origina el corte de la hebra de ADN y da como resultado la inhibición de la síntesis de ADN, la inhibición del ARN y la síntesis de proteína; tal como bleomicina. xxvii. un inhibidor de ligasa E3; el cual dirige, disminuye o inhibe la ligasa E3 que inhibe la transferencia de cadenas de ubiquitina a proteínas, marcándolas para degradación en el proteosoma; tal como N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluorometil)propionil)sulfanilamida. xxviii. una hormona endocrina; la cual actuando principalmente en la glándula pituitaria, origina la supresión de hormonas en machos, siendo el efecto neto una reducción de testosterona a niveles de castración; en hembras, se inhibe la síntesis tanto de estrógenos ovarianos como de andrógenos; tal como leuprolida; megestrol, acetato de megestrol. xxix. compuestos que dirigen, disminuye o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de cinasas de tirosina de receptor (EGFR, ErbB2, (HER-2), ErbB3, ErbB4 como miembros de la familia de la familia de cinasa de tirosina del receptor EGF, por ejemplo receptor EGF, receptor ErbB1, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o enlazan a EGF o ligandos relacionados con EGF, y son en particular los compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales descritos en forma genérica y específica en la publicación de patente WO9702266, por ejemplo el compuesto del ejemplo 39, Publicaciones de Patente EP0564409, WO9903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, WO9810767, WO9730034, W09749688, W09738983 y especialmente WO9630347, por ejemplo un compuesto conocido como CP 358774, WO9633980, por ejemplo un compuesto conocido como ZD 1839; y WO9503283, por ejemplo un compuesto conocido como ZM105180, Zemab®, por ejemplo incluyendo el inhibidor de cinasa de tirosina de acción doble (ErbB1 y ErbB2) lapatinib (GSK572016), por ejemplo ditosilato de lapatinib; AEE788, panituzumab, trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab (Erbitux®), geftinib, OSI-774, CI-1033, EKB8569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina los cuales se describen por ejemplo en la Publicación de Patente WO03013541, erlotinib, vatanalib, gefitinib. Erlotinib puede administrarse en la forma como se comercializa, por ejemplo TARCEVA®, y gefitinib como IRESSA®, anticuerpos monoclonales humanos contra el receptor de factor de crecimiento epidérmico incluyendo ABX-EGFR. xxx. un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, PDGFR; tal como inhibidores de cinasa EGFR, por ejemplo zalutumumab, tirfostina 23, tirfostina 25, tirfostina 47, tirfostina 51 y tirfostina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-fenil-(2E); tirfostina Ag 1478; lavendustina A; 3-pir¡dinoacetonitrilo, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, ([aZ); un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, PDGFR incluye por ejemplo tirfostina 46, ZK222584. Inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR que incluye tirfostina 46, SU101. Los objetivos de un inhibidor de cinasa EGFR incluyen ciclasa de guanililo (GC-C) HER2, EGFR, PTK y tubulina. xxxi. un inhibidor de farnesiltransferasa; el cual dirige, disminuye o inhibe la proteína Ras; tal como ácido a-hidroxifarnesilfosfónico; éster 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]oxi]- 1-OXO-3-fenilpropil]amino]-4-(metilsulfonil)-, 1 -metiletílico de ácido butanoico (2S); manumicina A; L-744,832 o DK8G557, tipifarnib (R115777), SCH66336 (lonafarnib), BMS-214662, xxxii. un inhibidor de cinasa Flk-1; el cual dirige, disminuye o inhibe la actividad de la cinasa de tirosina Flk-1; tal como 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidroxi-3,5-bis(1 -metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-(2E). Un objetivo de un inhibidor de cinasa Flk-1 incluye pero no se limita a KDR. xxxiii. un inhibidor de cinasa-3 de sintasa de glucógeno (GSK3); el cual dirige, disminuye o inhibe la cinasa-3 de sintasa de glucógeno (GSK3); tal como indirubin-3'-monooxima. La cinasa-3 de sintasa de glucógeno (GSK-3; cinasa I de proteína tau) una cinasa de proteína de serina/treonina ubiquitamente expresada, altamente conservada, está implicada en las cascadas de transducción de señal de procesos celulares múltiples, la cual es una cinasa de proteína que ha mostrado estar implicada en la regulación de una diversa formación de funciones celulares, incluyendo síntesis de proteína, proliferación celular, diferenciación celular, ensamble/desensamble de microtúbulo y apoptosis. xxxiv. un inhibidor de descetilasa de histona (HDAC) que inhibe la desacetilasa de histona y posee actividad antiproliferativa; tal como los compuestos descritos en la Publicación de Patente WO0222577, especialmente N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 -indol 3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas; de suberoilanilida hidroxámico (SAHA); éster piridina-3-ilmetílico de ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-bencil]-carbámico y derivados del mismos; ácido butírico, piroxamida; tricostatina A, oxamflatina, apicidina, depsipéptido (FK228); depudecina; trapoxina, toxina HC, la cual es un (ciclo-[prolil-alinil-alanil-2-amino-8-oxo-9, 10-epoxidecanoil]) de tetrapéptido cíclico; fenilbutirato de sodio, ácido suberoilanilido hidroxámico, ácido suberoíl bis-hidroxámico; Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228, ácido valproico, PXD101, Savicol®. xxxv. un inhibidor de HSP90; el cual dirige, disminuye o inhibe la actividad ATPasa intrínseca de HSP90; degrada, dirige, disminuye o inhibe las proteínas cliente HSP90 a través de la trayectoria de proteosoma de ubiquitina; los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad ATPasa de HSP90, por ejemplo, un derivado de geldanamicina; 17-alilamino-geldanamicina, 17-demetoxigeldanamicina (17AAG), otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol e inhibidores HDAC. Otros ejemplos de un inhibidor HSP90 incluyen geldanamicina, 17-demetoxi-17-(2-propenilamino). Los objetivos indirectos potenciales de un inhibidor HSP90 incluyen FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 y/o NQ01*2. Nilotinib es un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina BCR-ABL. xxxvi. un inhibidor de cinasa de l-kappa B-alfa (IKK); se dirige, disminuye o inhibe NF-kappaB, tal como 2-propenonitrilo, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-(2E). xxxvii. un inhibidor de cinasa de tirosina de receptor de insulina; que modula las actividades de la 3-cinasa de fosfatidilinositol, proteína asociada con microtúbulo y cinasas S6; tal como ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfónico, LY294002. xxxviii. un inhibidor de cinasa, de cinasa N-terminal c-Jun (JNK); que dirige, disminuye o inhibe la cinasa N-terminal Jun; tal como pirazoleantrona y/o galato de epigalocatequina. La cinasa N-terminal (JNK), una cinasa de proteína dirigida por serina, está implicada en la fosforilación y activación de un c-Jun y ATF2 que juega un papel importante en el metabolismo, crecimiento, diferenciación celular y apoptosis. Un objetivo de un inhibidor de cinasa JNK incluye pero no se limita a DNMT. xxxix. un agente de enlace de microtúbulo; el cual actúa interrumpiendo la red microtubular que es esencial para la función celular mitótica e interfase; tal como alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, sulfato de vinblastina; vincristina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbina; taxanos, tales como taxanos, por ejemplo docetaxel; paclitaxel; discodermolidas; colchicina, epotilonas y derivados de los mismos, por ejemplo epotilona B o un derivado del mismo. El paclitaxel se comercializa como TAXOL®; el docetaxel como TAXOTERE®; el sulfato de vinblastina como VI NBLASTI N R.P®; y el sulfato de vincristina como FARMISTIN®. También se incluyen formas genéricas de paclitaxel así como varias formas de dosificación de paclitaxel. Las formas genéricas de paclitaxel incluyen pero no se limitan a clorhidrato de betaxolol. Varias formas de dosificación de paclitaxel incluyen pero no se limitan a paclitaxel de nanopartícula de albúmina comercializada como ABRAXANE®; ONXOL®, CYTOTAX®. La discodermolida puede ser obtenida, por ejemplo, como se describe en la Publicación de Patente US5010099. También se incluyen derivados de epotelina los cuales se describen en las Publicaciones de Patente US6194181, WO98/0121, W09825929, WO9808849, W09943653, W09822461 y WO0031247. Especialmente preferidas son las Epotelina A y/o B. xl. el inhibidor de cinasa de proteína activada con mitógeno (MAP); el cual dirige, disminuye o inhibe la proteína activada por mitógeno, tal como bencenosulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi. Las cinasas de proteína activadas con mitógeno (MAP) son un grupo de cinasas de serina/treonina de proteína que son activadas en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y transmiten la transducción de señal de la superficie celular al núcleo. Ellas regulan diversos fenómenos celulares y patológicos, incluyendo inflamación, muerte de célula apoptótica, transformación oncogénica, invasión de célula de tumor y metástasis. xli. un inhibidor MDM2; el cual dirige, disminuye o inhibe la interacción de MDM2 y el supresor de tumor p53; tal como trans-4-yodo, 4'-boranil-calcona. xlii. un inhibidor de MEK; el cual dirige, disminuye o inhibe la actividad de cinasa de la cinasa MAP MEK; tal como sorafenib, por ejemplo Nexavar® (tosilato de sorafenib), butanodinitrilo, bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno]. El objetivo de un inhibidor MEK incluye pero no se limita a ERK. Un objetivo indirecto de un inhibidor MEK incluye, pero no se limita a ciclina D1. xliii: un inhibidor de metaloproteinasa de matriz (MMP), el cual dirige, disminuye o inhibe una clase de enzimas de proteasa que catalizan en forma selectiva la hidrólisis de enlaces de polipéptido incluyendo las enzimas MMP-2 y MMP-9 que están implicadas en promover la pérdida de estructura de tejido alrededor de tumores y facilitar el crecimiento celular, angiogénesis y metástasis tal como actinonina, la cual es conocida también como butanodiamida, ?-4-hidroxi-N 1 -[( 1 S)-1 -[[(2S)-2-(hidroximetil)-1 -pirrolidinil]carbonil]-2-metilpropil]-2-pentil-, (2R)-(9CI); galato de epigalocatequina; inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno; derivados de tetraciclina, por ejemplo, inhibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastat; y su análogo oralmente biodisponible marimastat, prinomastat, metastat, neovastat, tanomastat, TAA211 , BMS-279251 , BAY 12-9566, MMI270B o AAJ996. Un objetivo de inhibidor MMP incluye pero no se limita a desformilasa de polipéptido. xliv. un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR, el cual dirige, disminuye o inhibe el factor de crecimiento de nervios dependiente de la fosforilación de tirosina p140c ,rk; tal como tirfostina AG 879. Los objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR incluyen, pero no se limitan a HER2, FLK1, FAK, TrkA, y/o TrkC. Un objetivo directo inhibe la expresión de RAF1. xlv. un inhibidor de cinasa MAP p38, incluyendo inhibidor de cinasa SAPK2/p38; el cual dirige, disminuye o inhibe p38-MAPK, el cual es un miembro de la familia MAPK, tal como fenol, 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa SAPK2/p38 incluye pero no se limita a benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]. Un miembro de la familia MAPK es una cinasa de serina/treonina activada mediante la fosforilación de residuos de tirosina y treonina. Esta cinasa es fosforilada y activada a través de muchas tensiones celulares y estímulos inflamatorios, aunque está implicada en la regulación de importantes respuestas celulares tales como apoptosis y reacciones inflamatoria. xlvi. Un inhibidor de cinasa de tirosina p56, el cual dirige, disminuye o inhibe la cinasa de tirosina p56, la cual es una enzima que es una cinasa de tirosina de la familia src específica de linfoide importante para el desarrollo y activación de célula T; tal como damnacantal, la cual también es conocida como 2-antracenocarboxaldehído,9,10-dihidro-3-hidroxi-1 metoxi-9, 10-dioxo, Tirfostina 46. Un objetivo de un inhibidor de cinasa de tirosina p56 incluye, pero no se limita a Lck. Lck está asociado con los dominios citoplásmicos de CD4, CD8 y la cadena beta del receptor IL-2, y se considera que está implicada en los pasos más tempranos de la activación de célula T transmitida por TCR. xlvii. un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR; que dirige, disminuye o inhibe la actividad de las cinasas de tirosina de receptor C-kit (parte de la familia PDGFR) tal como la dirección, disminución o inhibición de la actividad de la familia de cinasa de tirosina de receptor c-kit, especialmente inhibiendo el receptor c-Kit. Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR incluyen pero no se limitan a PDGFR, FLT3 y/o c-KIT; tal como tirfostina AG 1296; tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrilo,2-amino-4-(1H-indol-5-il); un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo imatinib, IRESSA®, MLN518. PDGF juega un papel central en la regulación de la proliferación, quimiotaxis y supervivencia de células en células normales, así como en varios estados de enfermedad tales como cáncer, aterosclerosis y enfermedad fibrótica. La familia PDGF está compuesta de isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC, y PDGF-DD), las cuales ejercen sus efectos celulares mediante el enlace diferencial a dos cinasas de tirosina receptora. PDGFR-a y PDGFR-ß tienen masas moleculares de - 170 y 180 kDa, respectivamente. xlviii. un inhibidor de cinasa-fosfatidilinositol 3; el cual dirige, disminuye o inhibe la cinasa Pl 3-; tal como wortmanina, la cual también es conocida como 3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11-(acetiloxi)-1,6b, 7, 8, 9a, 10, 11, 11 b-octahidro-1 -(metoximetil)-9a, 11 b-dimetil-, (1S,6bR,9aS,11R,11 bR)-(9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; quercetina, dihidrato de quercetina. La actividad de la cinasa Pl ha mostrado incrementar en respuesta a un número de estímulos hormonales y de factor de crecimiento, incluyendo insulina, factor de crecimiento, derivado de plaquetas, factor de crecimiento tipo insulina, factor de crecimiento epidérmico, factor de estimulación de colonias y factor de crecimiento de hepatocito, y ha estado implicada en procesos relacionados con el crecimiento y transformación celular. Un ejemplo de un objetivo de un inhibidor de cinasa-fosfatidilinositol 3 incluye pero no se limita a, Pi3K. xlix. un inhibidor de fosfatasa; el cual dirige, disminuye o inhibe la fosfatasa; tal como ácido cantarídico; cantaridina; y L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E). Las fosfatasas se eliminan en grupo fosforilo y restauran la proteína a su estado desfosforilado original. Por lo tanto, el ciclo de fosforilación-desfosforilación se puede considerar como una conmutación de "encendido-apagado" molecular. I. un agente de platino; el cual contiene platino e inhibe la síntesis de ADN, formando reticulación interhebra e intrahebra de moléculas de ADN; tal como carboplatina; cisplatina; oxaliplatina; cisplatino; satraplatina y agentes de platino tales como ZD0473, BBR3464. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo CARBOPLAT®; y la oxaliplatina como ELOXATIN®. li. un inhibidor de fosfatasa de proteína, que incluye un inhibidor PP1 y PP2 y un inhibidor de fosfatasa de tirosina; el cual dirige, disminuye o inhibe la fosfatasa de proteína. Los ejemplos de un inhibidor PP1 y PP2A incluyen, ácido cantarídico y/o cantaridina. Los ejemplos de un inhibidor de fosfatasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a oxalato de L-P-bromotetarmisole; 2(5H)-furanona,4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-(1 -oxohexadecil)-, (5R); y ácido bencilfosfónico. El término "un inhibidor PP1 o PP2" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto el cual dirige, disminuye o inhibe las fosfatasas de proteína Ser/Thr. Las fosfatasas tipo I, que incluyen PP1, se pueden inhibir a través de dos proteínas estables al calor conocidas como inhibidor 1 (1-1) e inhibidor-2 (I-2). Ellas preferentemente desfosforilan una subunidad de cinasa de fosforilasa. La fosfatasa tipo II son subdivididas en clases de fosfatasas espontáneamente activas (PP2A), dependientes de CA2 + - (PP2B) y dependientes de Mg2 + (PP2C). El término "fosfatasa de tirosina", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la fosfatasa de tirosina. Las fosfatasas de tirosina de proteína (PTPs) son adiciones relativamente recientes a la familia de fosfatasa. Ellas eliminan los grupos de fosfato de los residuos de tirosina fosforilados de las proteínas. Las PTPs muestran características estructurales diversas y juegan papeles importantes en la regulación de la proliferación, diferenciación, adhesión y motilidad celular, y en la función citoesquelética . Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de fosfatasa de tirosina incluyen pero no se limitan a fosfatasa alcalina (ALP), heparanasa, PTPasa, y/o fosfatasa de ácido prostético. Mi. un inhibidor PKC y un inhibidor de cinasa delta PKC: El término "un inhibidor PKC" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la cinasa de proteína C, así como sus isozimas. La cinasa de proteína C (PKC), una enzima dependiente de fosfolípido, ubicuita, está implicada en una transducción de señal asociada con la proliferación, diferenciación y apoptosis celular. Los ejemplos de un inhibidor PKC objetivo incluyen, pero no se limitan a MAPK y/o NF-kappaB. Los ejemplos de un inhibidor PKC incluyen pero no se limitan a 1 -H-pirrolo-2,5-diona,3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-3-il]-4-(1H-indol-3-il); bisindolilmaleimida IX; esfingosina, la cual también es conocida como 4-octadeceno-1 ,3-diol, 2-amino-, (2S,3R,4E)-(9CI); estaurosporina, la cual es conocida como 9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh:3',2\ 1 "-ImlpirroloíS^-jHI ,7]benzodiazonin-1 -ona, derivados de estaurosporina tal como se describe en la Publicación de Patente EP0296110, por ejemplo midostaurina; 2,3, 10, 11 , 12, 13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1 l-(metilamino)-, (9S, 10R, 11R, 13R)-(9CI); tirfostinaa 51; hipericina, la cual también es conocida como fenantro[1 , 10,9,8-opqra]perileno-7, 14-diona, 1 ,3,4,6,8,13-hexahidroxi-10, 11 -dimetil-, estereoisómero de enzastaurina (LY317615), UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196. El término "un inhibidor de cinasa delta" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe las isozimas delta de PKC. La isozima delta es una isozima PKC convencional y es dependiente de Ca2 + . Un ejemplo de un inhibidor de cinasa delta PKC incluye pero no se limita a, Rottlerin, la cual también es conocida como 2-propen-1 -ona, 1 -[6-[(3-acetil-2,4,6-trihidroxi-5-metilfenil)metil]-5,7-dihidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-il]-3-fenil-, (2E). liii. un inhibidor de síntesis de poliamina; el cual dirige, disminuye o inhibe espermidina de poliaminas; tal como DMFO, la cual también es conocida como (-)-2-difluorometilornitina; N1, N 12-dietilespermina 4HCI. La espermidina y espermina de poliaminas son de vital importancia para la proliferación celular, aunque aún no está claro su mecanismo de acción preciso. Las células de tumor tienen una homeostasis de poliamina alterada reflejada por la actividad incrementada de enzimas biosintéticas y conjuntos de poliaminas elevados. liv. un inhibidor de proteosoma; el cual dirige, disminuye o inhibe el proteosoma, tal como aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomib; velcade. Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de proteosoma incluyen pero no se limitan a oxidasa NADPH que genera 0(2)(-)-, NF-kappaB y/o farnesiltransferasa, geraniltransferasa I. Iv. un inhibidor PTP1B, el cual dirige, disminuye o inhibe PTP1B, un inhibidor de cinasa de tirosina de proteína; tal como L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-•(E). Ivi. un inhibidor de cinasa de tirosina de proteína que incluye un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC; un inhibidor de cinasa de tirosina Syk y un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3; El término "un inhibidor de cinasa de tirosina de proteína", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe las cinasas de tirosina de proteína. Las cinasas de tirosina de proteína (PTKs), juegan un papel importante en la regulación de la proliferación, diferenciación, metabolismo, migración y supervivencia celular. Se clasifican como PTKs receptores y PTKs no receptores. Los cuatro receptores contienen una sola cadena de polipéptido con un segmento de transmembrana. El extremo extracelular de este segmento contiene un dominio de enlace de ligando de alta afinidad, en tanto que el extremo citoplásmico comprende el centro catalítico y las secuencias reguladoras. Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a ERK1, ERK2, cinasa de tirosina de Burton (Btk), JAK2, ERK 1/2, PDGFR, y/o FLT3. Los ejemplos de objetivos indirectos incluyen pero no se limitan a TNFalfa, NO, PGE2, IRAK, ¡NOS, ICAM-1, y/o E-selectina. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina incluyen pero no se limitan a tirfostina AG 126; tirfostina Ag 1288; tirfostina Ag 1295; geldanamicina; y genisteína. Las cinasas de tirosina no receptoras incluyen miembros de las familias de Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk, y Syk. Se localizan en el citoplasma, así como en el núcleo. Exhiben distintas características de regulación de cinasa, fosforilación de substrato y función. La desregulación de estas cinasas también ha estado enlazada a diversas enfermedades humanas. El término "un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe SRC. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC incluyen pero no se limitan a, PP1, el cual también es conocido como 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 1-(1,1-dimetiletil)-3-(1-naftalenil); y PP2, el cual también es conocido como 1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1-(1,1-dimetiletil). El término "un inhibidor de cinasa de tirosina Syk" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe Syk. Los ejemplos objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina Syk incluyen pero no se limitan a Syk, STAT3, y/o STAT5. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina Syk incluye pero no se limita a, piceatannol, el cual también es conocido como 1 ,2-bencenodiol, 4-[(1 E)-2-(3,5-dihidroxifenil)etenil]. El término "un inhibidor de cinasa de tirosina Janus (JAK-2 y/o JAK-3) tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la cinasa de tirosina janus. El inhibidor de cinasa de tirosina Janus son los agentes antileucémicos mostrados con propiedades antitrombóticas, antialérgicas e inmunosupresoras. Los objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3 incluyen pero no se limitan a JAK2, JAK3, STAT3. Un objetivo indirecto de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3 incluye pero no se limita a CDK2. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3, incluyen pero no se limitan a, Tirfostina AG 490; y cetona de vinilo 2-naftilo. Los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo incluyen PD180970; AG957; o NSC 680410. Ivii. un retinoide; el cual dirige, disminuye o inhibe los receptores dependientes de retinoide; tal como isotretinoína, tretinoína, alitretinoína, bexaroteno, por ejemplo incluyendo un agente que interactúa con elementos de respuesta de ácido retinoico en el ADN, tal como isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico). Iviii. un inhibidor de elongación de la polimerasa de ARN II; el cual dirige, disminuye o inhibe la cinasa p70S6 nuclear estimulada con insulina y citosólica en células CHO; dirige, disminuye o inhibe la transcripción de polimerasa de ARN II, la cual puede depender de la cinasa de caseína II; y dirige, disminuye o inhibe el rompimiento de vesícula germinal en oocitos de bovino; tal como 5,6-dicloro-1 -beta-D-ribofuranosilbencimidazole. Ivix. un inhibidor de cinasa de serina/treonina; el cual inhibe las cinasas de serina/treonina; tal como 2-aminopurina. Un ejemplo de un objetivo de un inhibidor de cinasa de serina/treonina incluye, pero no se limita a cinasa de proteína dependiente de dsARN (PKR). Los ejemplos de objetivos indirectos de un inhibidor de cinasa de serina/treonina incluyen pero no se limitan a MCP-1, NF-kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoyetina, y/o CYP1A1. Ix. un inhibidor de biosíntesis de esterol; el cual inhibe la biosíntesis de esteróles tales como colesterol; tal como terbinadina. Los ejemplos de objetivos para un inhibidor de biosíntesis de esterol incluyen pero no se limitan a epoxidasa de escualeno y CYP2D6. Un ejemplo de un inhibidor de biosíntesis de esterol incluye pero no se limita a terbinadina. Ixi. un inhibidor de topoisomerasa; que incluye un inhibidor de topoisomerasa I y un inhibidor de topoisomerasa II. Los ejemplos de inhibidor de topoisomerasa I incluyen pero no se limitan a topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecan y sus análogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado de camtotecina macromolecular PNU-166148 (el compuesto A1 de la Publicación de Patente WO9917804); 10-hidroxicamptotecina por ejemplo la sal de acetato; idarubicina, por ejemplo el clorhidrato; irinotecan, por ejemplo el clorhidrato; etoposido; teniposido; topotecan, clorhidrato de topotecan, doxorubicina; epirubicina, clorhidrato de epirubicina; 4'-epidoxorubicina, mitoxantrona, mitoxantrona, por ejemplo clorhidrato; daunorubicina, clorhidrato de daunorubicina, valrubicina, dasatinib (BMS-354825). El irinotecan se pueden administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial CAMPTOSAR®. Topotecan se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial HYCAMTIN®. El término "inhibidor de topoisomerasa II", tal como se utiliza en la presente invención, incluye pero no se limita a las antraciclinas, tal como doxorubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYX®, daunorubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo DAUNOSOME®, epirubicina, idarubicina y nemorubicina; el mitoxantrona y iosoxantrona de antraquinonas; y la etoposida y teniposida de podofilotoxinas. La etoposida se comercializa como ETOPOPHOS®; la teniposida como VM 26-BRISTOL®; la doxorubicina como ADRI BLASTI N® o ADRIAMYCI N®; la epirubicina como FARMORUBICIN® idarubicina como ZAVEDOS®; y mitoxantrona como NOVANTRON®.
Ixii. el inhibidor de cinasa de tirosina VEGFR; el cual dirige, disminuye o/o inhibe los factores de crecimiento angiogénicos conocidos y las citocinas implicadas en la modulación de angiogénesis normal y patológica. La familia VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) y sus cinasas de tirosina receptoras correspondientes [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), y VEGFR-3 (Flt-4)] juegan un papel importante e indispensable en la regulación de múltiples facetas de los procesos angiogénicos y linfoangiogénicos. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina VEGF incluye 3-(4-dimetilaminobencilidenil)-2-indolinona. Los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de VEGFR son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la cinasa de tirosina receptora VEGFR, inhiben un receptor VEGFR o enlazan a VEGF, y son en particular los compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales descritos en forma genérica y específica en la publicación de patente W09835958, por ejemplo 1 -(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo el succinato, o en las Publicaciones de Patente WO0009495, WO0027820, WO0059509, W09811223, WO0027819 y EP0769947; por ejemplo las descritas por M. Prewett y asociados en Cáncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan y asociados en Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A., vol. 93, pp. 14765-14770, Diciembre de 1996, por Z. Zhu y asociados en Cáncer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. Mordenti y asociados en Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21 ,1999; en las publicaciones de patente WO0037502 y WO9410202; la angiostatina, descrita por M. S. O'Reilly y asociados, Cell 79, 1994,315-328; la Endostatina descrita por M. S. O'Reilly y asociados, Cell 88, 1997, 277-285; las amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474 (vandetanib); SU5416; SU6668, AZD2171 (Recentín®); o anticuerpos VEGF, tal como tanibizumab de anticuerpo anti-VEGF-alfa (Lucentis®), o anticuerpos receptores VEGF, por ejemplo RhuMab (bevacizumab, Avastin®). Por el término "anticuerpo" se entiende anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de al menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que exhiban la actividad biológica deseada, un ejemplo de un inhibidor VEGF-R2 incluye axitinib. Ixiii. un agonista de gonadorelina, tal como abarelix, goserelina, acetato de goserelina, Ixiv. un compuesto que induce los procesos de diferenciación celular, tal como ácido retinoico, alfa-, gamma- o 8-tocoferol o alfa-, gamma- o 8-tocotrienol. Ixv. un bisfosfonato, que incluye por ejemplo ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico y zoledrónico. Ixvi. un inhibidor de heparanasa que previene al degradación de sulfato de heparán, por ejemplo PI-88, Ixvii. un modificador de respuesta biológica, preferentemente alimfocina o interferonas, por ejemplo interferón alfa, Ixviii. un inhibidor de telomerasa, por ejemplo telomstatina, Ixix. transmisores, tales como inhibidores de catecol-O-metiltransferasa, por ejemplo entacapona, Ixx: inhibidores de Proteína de Giro de Cinesina (KSP), tal como ispinesib, Ixxi somatostatina o a un análogo de somatostatina, tal como octreotida (Sandostatin® o Sandostatin LAP.®). Ixxii. Antagonista de Receptor de Hormona de Crecimiento, tal como pegvisomant, filgrastim o pegfilgrastim, o interferón alfa: Ixxiii. Anticuerpos monoclonales, por ejemplo útiles para el tratamiento de leucemia (AML), tal como alemtuzumab (Campath ®), rituximab/Rituxan®), gemtuzumab, (ozogamicina, Milotarg®), epratuzumab. Ixxiv. antineoplásticos citóxicos, por ejemplo incluyendo altretamina, amsacrina, asparaginasa (Elspar®), pegaspargasa (PEG-L-asparaginasa, Oncaspar®)), denileukin diftitox (Ontak®)), masoprocol, Ixxv. un inhibidor de fosfodiesterasa, por ejemplo anagrelida (Agrilin®, Xagrid®).
Ixxvi. una vacuna de cáncer, tal como MDX-1379. Ixxvii. un anticuerpo monoclonal inmunosupresor, por ejemplo anticuerpos monoclonales para receptores de leucocito o sus ligandos, por ejemplo CD20, tal como rituximab (Rituxan®, ibritumomab tiuxetan conjugado para 111ln o 90Y (Zevalin®), 131l tositumumab QBexxar®), ofatumumab, ocrelizumab, hA20 (Immunomedics), CD22, tal como epratuzumab, inotizumab ozogamicina (C C544), CAT-3888, CD33, tal como gemtuzumab (Milotarg®, CD52, por ejemplo alemtuzumab (Campath-I®), CD11a, por ejemplo efalizumab (Raptiva®), CD3, por ejemplo visillzumab, Ixxviii. Anticuerpos contra el antígeno carcinoembriónico (CEA), por ejemplo lapetuzumab, por ejemplo I apetuzumab-itrio90, KSB-303, MFECP1, MFE-23, Ixxix. transmisores, por ejemplo inhibidores de múltiples cinasas de tirosina receptoras asociadas con crecimiento de angiogénesis de tumor, tal como sunitinib (SU11248), Ixxx. estrógenos no esteroidales sintéticos, por ejemplo incluyendo dietilestilbestrol (DES1 Stilboestrol®)), Ixxxi. una molécula de enlace recombinante que tiene al menos una parte del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo o un "agente" anti-CLA4, por ejemplo incluyendo al menos la parte extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo unido a una secuencia de proteína no CTLA4, tal como CTLA4lg, (por ejemplo designada ATCC 68629) o un mutante del mismo incluye pero no se limita a LEA29Y (belatacept); un agente anti-CTLA4 que incluye pero no se limita a ipilimumab, ticilimumab. Ixxxii. un inhibidor de receptor de integrina alfa Vbeta3 y alfaVbeta5, por ejemplo cilengitida (EMD121974) El tratamiento de cáncer, opcional mente en combinación con un fármaco anticáncer puede estar asociado con radioterapia, por ejemplo incluyendo terapia DOTATATE tal como terapia Y90-DOTATATE. El tratamiento de cáncer también puede estar asociado con un tratamiento de vitaminas o derivado de vitaminas (por ejemplo Leucovorin®). Los fármacos anticáncer pueden ser utilizados, por ejemplo, en combinación con abraxane® que mejora la liberación de fármacos, e incluso pueden aumentar el beneficio del fármaco. Si los compuestos de la presente invención se administran en combinación o con otras dosificaciones de fármacos del segundo fármaco administrado en conjunto, por supuesto variará dependiendo del tipo del cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que esté siendo tratada, como en el caso de un compuesto de la presente invención. En general pueden ser adecuadas dosis similares a las proporcionadas por el segundo proveedor de fármaco.
Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención tal como se indica en la misma, están copiados de ISIS, versión 2.5 (AutoNom 2000 Ñame). Los nombres químicos de las segundas sustancias de fármaco y otras sustancias, se pueden derivar de la red Internet, por ejemplo a través de un programa de búsqueda tal como el SCI FINDER. En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas están en grados Celsius (°C). Se utilizaron las siguientes abreviaturas BOC tert-butoxicarbonilo DIEA diisopropiletilamina EDC (1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida Rt temperatura ambiente Ejemplo 1 [2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido ((R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-Hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoicoo [2-(4-metox¡- bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida) de ácido 3a-Hidroxi-5 -colánico a) éster ter-butílico de ácido [2-(4-Metoxi-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etill-carbámico Una solución de 1.0 g de ácido acético de N-tert-butoxicarbonilamino y 1.389 g de amina de metoxibencenosulfonil en 2 mi de 1 ,2-dimetoxietano, se enfrió a una temperatura de 0°C y a la mezcla obtenida se le agregaron mi de anhídrido de ácido polifosforico, 1.95 mi de DIEA y 697 mg de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla obtenida se lavó con NaHS04 acuosa a 1 M, a partir del solvente de capa orgánica y se evaporó y el residuo de evaporación obtenido se secó y se sometió a cromatografía. Se obtuvo éster tert-butílico de ácido [2-(4-metox¡-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-carbámico en la forma de un sólido amorfo color blanco. 1 H-RMN (400 MHz/CDCI3); d= 9.22 (bs, 1H), 8.00 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 5.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H). b) N-(2-Amino-acetil)-4-metoxi-bencenosulfonamida en la forma de un clorhidrato Se agregaron 3 mi de una solución de ácido clorhídrico en dietiléter a una temperatura de 0°C, a una solución de 340 mg de [2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-carbámico en 3 mi de dietiléter y la mezcla obtenida se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A partir de la mezcla obtenida se evaporó el solvente, el residuo de evaporación obtenido se dispersó en dietiléter y un precipitado obtenido se separó mediante filtración, se lavó con dietiléter seco y se secó. Se obtuvieron 232 mg de N-(2-amino-acetil)-4-metoxi-bencenosulfonamida en la forma de un clorhidrato, en la forma de un sólido color blanco. 1 H-RMN (400 MHZ/CD3OD); d= 8.00 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 2H). c f2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etill-amida de ácido 3a-hidrox¡-5S-colánico Se disolvieron 200 mg de N-(2-amino-acetil)-4-metoxi-bencenosulfonamida y una cantidad equivalente de ácido 3a-hidroxi-5a-colánico en 15 mi de CHCI2 y la mezcla obtenida se enfrió a una temperatura de 0°C. A la mezcla obtenida se le agregaron DIEA y 209 mg de EDC en la forma de un clorhidrato, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla obtenida se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M, a partir de la capa orgánica obtenida se evaporó el solvente, y el residuo de evaporación obtenido se sometió a cromatografía. Se obtuvo [2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 3a-hidroxi-5 -colánico en la forma de un sólido color blanco. 1 H-RMN (4 MHz/CDCI3); d = 9.62 (bs, 1 H), 8.00 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 5.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.95 (bd, 1H), 1.90-0.70 (series de multipletos, H), 0.64 (s, 3H). En forma análoga a un método descrito en el ejemplo 1, pero utilizando materiales de partida adecuados (intermediarios), se obtuvieron los compuestos de la fórmula o compuestos de la fórmula en donde R y n se establecen en la tabla 1. Los datos analíticos (espectrografía de masa, MS) también se establecen en la tabla 1.
EJ. FORMA R n MS 1 A 1 En la tabla 1, "EJ" es el número de Ejemplo, FORM indica la fórmula del compuesto general que se mostró antes de la TABLA 1, y "MS" es el pico M+ determinado en el análisis de espectroscopia de masa.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Las amidas de ácido 4-(3-hidroxi-10, 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren 17-¡l)-pentanoico en donde el nitrógeno del grupo amida es substituido por un grupo sulfonilaminocarbonil-(Ci-4)alquilo. 2. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula en donde R es ramificado (C5-8)alquilo, (C1-4)alquilo, substituido por (C3-18)cicloalquilo, (C6-i8)arilo o un heterociclilo que comprende anillos opcionalmente fusionados, que tienen de 3 a 18 miembros de anillo y de 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O o S, haloíCLAjalquilo, tal como CF3, (C3 -i8)cicloalquilo, (C6-i8)arilo, o heterociclilo opcionalmente fusionados que tienen de 3 a 18 miembros de anillo y de 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O o S, y n es 1 a 4, en donde el cicloalquilo, arilo o heterociclilo es no substituido o substituido por halógeno; (C1-8)alquilo; halo(C<t. 4)alquilo; oxo, hidroxi; (C -8)alcoxi; (C6-i2)ariloxi¡ heterocicliloxi; ciano; carboxilo; (Ci-i3) acilo, amino, nitro; S03H . o sulfonilamino; en donde heterociclilo comprende anillos opcionalmente fusionados, que tienen de 3 a 18 miembros de anillo y de 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O o S. 3. Un compuesto de la fórmula 1 tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque R es - fenilmetilo, - CF3, - no substituido o fenilo o naftilo substituido por uno o más, metoxi, metilcarboniloxi, dimetilamino, CF3, halógeno tal como cloro, fluoro, o heterociclilo aromático, que comprende 5 ó 6 miembros de anillo, - no substituido o heterociclilo aromático o heterociclilo aromático substituido por uno o más metoxi, metilcarboniloxi, dimetilamino, CF3, halógeno, tal como oxo, y n es 1 ó 2. 4. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 3, seleccionado del grupo que consiste en [2-(4-metoxi-bencenosulfohilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, éster metílico de ácido 2-{2-[4-(3-hidroxi-10, 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoilamino]-acetilsulfamoil}-benzoico, [2-(5-dimetilamino-naftaleno-1-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10, 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopentafa[a]fenantren-17-il)-pentanoico, [2-(3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10, 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, [2-(2,3-dicloro-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, [2-(2,3-dicloro-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, [2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, [3-(3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-3-oxo-propil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10, 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, [2-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10, 13-dimetil-hexadecahidro- ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, [2-bencenosulfonilamino)-
  2. 2-oxo-etil]-am¡da de ácido 4-(
  3. 3-hidroxi-10,13-dimet¡l-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, (2-oxo-2-trifluorometanosulfonilamino-etil)-amida de ácido
  4. 4-(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, (2-oxo-2-fenilmetanosulfonilamino-etil)-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10,13-d¡metil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren- 7-il)-pentanoico, [2-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, [2-(
  5. 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10, 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico, y [3-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazol.-1-il)-bencenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(3-hidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico. 5. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 4, en la forma de una sal. 6. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 5, para utilizarse como un farmacéutico. 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de 1 a 5 en asociación con al menos un excipiente farmacéutico. 8. Un método para tratar trastornos transmitidos por la actividad GPBAR1 en donde el tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5. 9. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos que son transmitidos por la actividad GPBAR1. 10. Una combinación de un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 5, con al menos una segunda sustancia de fármaco. 11. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 5, en combinación con al menos una segunda sustancia de fármaco para utilizarse de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 6, 8 ó 9.
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