WO2021104431A1 - Kras g12c抑制剂化合物及其用途 - Google Patents

Kras g12c抑制剂化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2021104431A1
WO2021104431A1 PCT/CN2020/132158 CN2020132158W WO2021104431A1 WO 2021104431 A1 WO2021104431 A1 WO 2021104431A1 CN 2020132158 W CN2020132158 W CN 2020132158W WO 2021104431 A1 WO2021104431 A1 WO 2021104431A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
deuterium
group
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/132158
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
胡永韩
李昕
赵金凤
吴予川
刘霄
陈曦
Original Assignee
苏州信诺维医药科技股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 苏州信诺维医药科技股份有限公司 filed Critical 苏州信诺维医药科技股份有限公司
Priority to CN202080022408.2A priority Critical patent/CN113614080B/zh
Priority to US17/779,684 priority patent/US20230061083A1/en
Publication of WO2021104431A1 publication Critical patent/WO2021104431A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel KRAS G12C inhibitor compound and the use of the inhibitor compound to prevent or treat KRAS G12C-mediated diseases.
  • KRAS Kirsten rat sarcoma virus gene homolog
  • KRAS mutants encode abnormal proteins that stimulate and promote the growth and spread of malignant tumor cells; Signal influence of upstream EGFR.
  • KRAS mutation promotes cell proliferation, transformation and anti-apoptosis by activating its downstream RAS-RAF-MEK-MAPK and P13K-AKT-mTOR and other cell signal transduction pathways, leading to tumorigenesis and development.
  • KRAS gene point mutations accounts for about 30% of all human tumors, including 90% of pancreatic cancer, 45% of colon cancer, and 35% of non-small cell lung cancer.
  • 80% of KRAS mutations occur in the 12th codon, causing a single amino acid substitution, that is, glycine (G) is replaced by alanine (A), cysteine (C), aspartic acid (D), serine ( S), arginine (R) and valine (V), among which glycine (G) is replaced with cysteine (C) the most common.
  • KRAS G12C mutant protein has a large proportion (14%) in lung cancer, especially non-small cell lung cancer; in addition, it is also expressed in some patients with colorectal cancer (4%) and pancreatic cancer (2%).
  • KRAS G12C Due to the high expression of KRAS G12C mutation in tumor patients, it will also make patients resistant to other targeted drugs, which has attracted the attention of more and more experts and researchers.
  • the research and development of drugs directly targeting KRAS G12C target inhibitors is challenged by the complexity of biochemistry, which can be called the pronoun of the "unable to drug” target in oncology.
  • the “Everest” in the pharmaceutical industry has not been overcome for 30 years.
  • New drug research and development is a rapidly developing field, and technological advancements have accelerated the discovery of candidate drugs.
  • candidate drugs not only need to evaluate their pharmacodynamics, but also drug metabolism and kinetic properties are also very important new drug screening indicators.
  • the ideal drug needs to have a long-lasting drug action time and good bioavailability. Every year, a large number of drug candidates are eliminated because of their poor pharmacokinetic parameters and metabolic characteristics. Therefore, the metabolic characteristics and pharmacokinetic parameters of a candidate drug are important evaluation indicators for whether it can be made into a drug, and good pharmacokinetic parameters and metabolic characteristics are necessary for a promising lead compound. Therefore, it is possible to provide KRAS G12C inhibitors with good pharmacokinetic characteristics to exert pharmacodynamic effects in vivo more effectively.
  • the purpose of the present invention is to provide a novel KRAS G12C inhibitor and the use of the inhibitor for the treatment of KRAS G12C-mediated diseases, such as cancer.
  • the present invention provides the following technical solutions:
  • the present invention provides a compound having the structure of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, ester, isomer, solvate, prodrug, or isotope label:
  • R 1 is selected unsubstituted or R 7 substituted C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • R 2 is selected from R 8 is unsubstituted or substituted C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium and halogen
  • R 7 and R 8 is independently selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2.
  • C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -COOC 1-6 alkyl, the amino, alkyl, cycloalkyl , Alkenyl and alkynyl groups are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from halogen, hydroxyl, amino, acetyl or deuterium atoms;
  • X is unsubstituted or substituted with 4-9 R 9 membered heterocyclyl group, according to the known structure of Formula I X is a divalent group, each R 9 is independently selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, Hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, the amino, alkyl is unsubstituted or substituted with 1-3 halogen, cyano, hydroxyl, amino or deuterium atoms replace;
  • R 10 , R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, acetyl, propionyl, butyryl and -COOC 1-6 alkyl, the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, acetyl, propionyl and butyryl
  • the acyl group is unsubstituted or is 1-3 selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 or The substituent of the 3-7 membered heterocyclic group is substituted; or the R 10 and R 12 are connected to each other to form a triple bond;
  • Q is N or C-Q', where Q'is selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, and C 1-6 alkyl.
  • novel KRAS G12C inhibitor compound provided by the present invention has a good inhibitory effect on KRAS mutations, and can be used to prevent and/or treat KRAS G12C-mediated diseases.
  • the present invention provides a compound with the structure of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, ester, isomer, solvate, prodrug or isotope label:
  • R 1 is selected unsubstituted or R 7 substituted C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • R 2 is selected from R 8 is unsubstituted or substituted C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium and halogen
  • R 7 and R 8 is independently selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2.
  • C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -COOC 1-6 alkyl, the amino, alkyl, cycloalkyl , Alkenyl and alkynyl groups are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from halogen, hydroxyl, amino, acetyl or deuterium atoms;
  • X is unsubstituted or substituted with 4-9 R 9 membered heterocyclic ring, according to the known structure of Formula I X is a divalent group, each R 9 is independently selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, hydroxy , Amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, the amino, alkyl is unsubstituted or substituted with a substituent selected from 1-3 halogen, cyano, hydroxyl, amino or deuterium atoms ;
  • R 10 , R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, acetyl, propionyl, butyryl and -COOC 1-6 alkyl, the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, acetyl, propionyl and butyryl
  • the acyl group is unsubstituted or is 1-3 selected from deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 or The substituent of the 3-7 membered heterocyclic group is substituted; or the R 10 and R 12 are connected to each other to form a triple bond;
  • Q is N or C-Q', where Q'is selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, and C 1-6 alkyl.
  • C 1-6 alkyl alone or in combination means a saturated linear or branched alkyl group containing 1-6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, iso Propyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl Base, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, n-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2- Pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, 3,3, -Dimethyl-2-butyl, etc.
  • C 1-6 alkyl is preferably a saturated linear or branched alkyl containing 1 to 4 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl is any one of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, and tert-butyl.
  • C 1-3 alkyl alone or in combination means a saturated linear or branched alkyl group containing 1-3 carbon atoms, including methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc. .
  • 3-7 membered cycloalkyl alone or in combination means a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like.
  • Particular "C 3-7 cycloalkyl” is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • the "3-7 membered cycloalkyl group” is preferably a cycloalkyl group having 3-6 carbon atoms.
  • amino alone or in combination means a primary amino group (-NH 2 ), a secondary amino group (-NH-) or a tertiary amino group
  • C 1-6 alkoxy alone or in combination means the group C 1-6 alkyl-O-, wherein “C 1-6 alkyl” means as defined above, for example, it includes (but is not limited to ) Methoxy (-OCH 3 ), ethoxy (-OCH 2 CH 3 ), n-propoxy (-OCH 2 CH 2 CH 3 ), isopropoxy (-OCH(CH 3 ) 2 ), normal Butoxy (-OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), sec-butoxy (-OCH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), isobutoxy (-OCH 2 CH(CH 3 ) 2 ), tert-butyl Oxy (-OC(CH 3 ) 3 ), n-pentyloxy (-OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), neopentyloxy (-OCH 2 C(CH 3 ) 3 ), etc.
  • halogen alone or in combination means fluorine, chlorine, bromine or iodine. In some specific embodiments, "halogen” is preferably fluorine, chlorine or bromine.
  • heterocycloalkyl also known as “heterocyclyl” refers to a saturated or partially unsaturated (containing 1 or 2 double bonds) non-aromatic ring composed of carbon atoms and heteroatoms such as nitrogen, oxygen, or sulfur.
  • This cyclic group can be a monocyclic, bicyclic bridged ring or spirocyclic group.
  • the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl group is 2-11, and the number of heteroatoms Preferably 1, 2, 3 or 4, the nitrogen, carbon or sulfur atom in the heterocycloalkyl group can be optionally oxidized.
  • heterocycloalkyl are independently optionally substituted with one or more substituents described in the present invention.
  • Heterocycloalkyl can be linked to the parent molecule through any ring atom in the ring.
  • the term "4-9 membered heterocyclic group” refers to a monocyclic, fused ring, bridge containing 4-9 carbon atoms and heteroatoms or heteroatom groups without double bonds or containing 1 or 2 double bonds.
  • Ring, spiro ring, the heteroatom or heteroatom group is selected from N, O, S(O) m (where m is an integer from 0 to 2); for example, those containing no double bond or containing 1 or 2 double bonds
  • the "4-9 membered heterocyclic group” is preferably a single group with 6-7 carbon atoms and heteroatoms or heteroatom groups without double bonds or with 1 or 2 double bonds. Ring, fused ring, bridged ring, spiro ring.
  • aryl means any stable 6-10 membered monocyclic or bicyclic aromatic group, including, for example, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl or biphenyl, and the like.
  • the hydrogen atoms on the "aryl” are independently optionally substituted with one or more substituents described in the present invention.
  • heteroaryl refers to an aromatic ring group formed by replacing a carbon atom on the ring with at least one heteroatom or heteroatom group, and the heteroatom or heteroatom group is selected from N, O, S(O) m (Where m is an integer from 0 to 2).
  • the aromatic heterocyclic group can be a 5-7 membered monocyclic group or a 7-12 bicyclic group.
  • the number of heteroatoms in the heteroaryl group is preferably 1, 2, 3 or 4, such as thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridine oxynitride (ie ), pyridinone, pyrazinone, pyrimidinone, pyridazinone, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, Imidazolyl, tetrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, benzothienyl, indolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, Benzofuranyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl and the like.
  • 5-10 membered heteroaryl means a heteroaromatic ring having 5-10 carbon atoms and a heteroatom or heteroatom group, wherein the heteroaromatic ring is as defined above.
  • 5-6 membered heteroaryl means a heteroaromatic ring having 5-6 carbon atoms and a heteroatom or heteroatom group, wherein the heteroaromatic ring means as defined above.
  • C 6-10 aryl means an aryl group having 6-10 carbon atoms, wherein the aryl group is as defined above.
  • cyano alone or in combination refers to the group -CN.
  • hydroxy alone or in combination, refers to the group -OH.
  • isomeric forms including enantiomers, diastereomers, tautomers and geometric isomers (including cis-trans isomers). Therefore, the single stereochemical isomer of the compound designed in the present invention or its enantiomers, diastereomers, tautomers or geometric isomers (or cis-trans isomers) The mixtures are all within the scope of the present invention.
  • a pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salt means a salt formed by the compound of the present invention and an organic or inorganic acid.
  • the organic or inorganic acid includes, but is not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, and hydrogen iodide.
  • Acid phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, acetic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, salicylic acid, succinic acid, citric acid, lactic acid, propionic acid, benzoic acid, P-toluenesulfonic acid, malic acid, etc.
  • Non-toxic base addition salts refer to the salts formed by the compounds of the present invention and organic or inorganic bases, including but not limited to alkali metal salts, such as lithium, sodium or potassium salts; alkaline earth metal salts, such as calcium Or magnesium salt; organic base salt, for example, ammonium salt or N + (C 1-6 alkyl) 4 salt formed with organic base containing N group, preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, ammonia, triethylamine, tetrabutylammonium hydroxide, etc.
  • alkali metal salts such as lithium, sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts such as calcium Or magnesium salt
  • organic base salt for example, ammonium salt or N + (C 1-6 alkyl) 4 salt formed with organic base containing N group, preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Sodium
  • solvate refers to an association formed by one or more solvent molecules with the compound of the present invention.
  • Solvents that form solvates include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like.
  • the association formed with the compound of the present invention is a hydrate, that is, the term “hydrate” refers to the association formed between water and the compound of the present invention.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” can be synthesized by general chemical methods.
  • esters are used to denote organic esters, including monoesters, diesters, triesters, and more generally polyesters.
  • prodrug refers to a chemical derivative of the compound of the present invention, which is converted into a compound represented by the general formula I, II or III through a chemical reaction in the body.
  • isotopic label refers to a compound in which one or more atoms in a compound are replaced by an atom whose atomic weight or mass number is different from the atomic weight or mass number commonly found in nature.
  • isotopes include hydrogen, carbon, nitrogen, etc. isotope.
  • the isotopic label includes an isotopic derivative obtained by replacing the hydrogen atom in the general formula I with 1-6 deuterium atoms (D), and the carbon atom in the general formula (I) is 1-3 Isotope derivative obtained by substituting 14 carbon atoms (14 C).
  • the above-mentioned Q is N.
  • R 1 is selected or not substituted R 7 is substituted C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, said R 7 group in the C 6-10 aryl and 5
  • the ortho-position substitution of the atom connected to the N atom in the -10 membered heteroaryl group, the N atom is The N atom at position 4 in the ring.
  • R 1 R 7 is selected from unsubstituted or substituted C 6-10 aryl group, and a 5-6 membered heteroaryl, a 5-6 membered heteroaryl comprising 1-3 A heteroatom or heteroatom group, the heteroatom or heteroatom group is selected from N, O, S(O) m , where m is an integer of 0-2.
  • R 1 R 7 is selected from unsubstituted or substituted C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, the C 6-10 aryl group selected from phenyl, Naphthyl, tetrahydronaphthyl and indanyl;
  • the 5-10 membered heteroaryl group is selected from the group consisting of thienyl, pyridyl, pyridine oxynitride, pyrimidinyl, pyrazinyl, and pyridazinyl , Pyridonyl, pyrazinone, pyrimidinone, pyridazinone, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazole Group, tetrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl
  • the C 6-10 aryl group is a phenyl group; the 5-10 membered heteroaryl group is selected from pyridyl or pyrimidinyl.
  • each R 7 is independently selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 haloalkane base.
  • each R 7 is independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert Butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • R 2 R 8 is selected from unsubstituted or substituted C 6-10 aryl group, and a 5-6 membered heteroaryl, a 5-6 membered heteroaryl comprising 1-3
  • a heteroatom or heteroatom group, the heteroatom or heteroatom group is selected from N, O, S(O) r , wherein r is 0, 1, or 2.
  • the above-described R 2 R 8 is selected from unsubstituted or substituted C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, the C 6-10 aryl group selected from phenyl, Naphthyl, tetrahydronaphthyl and indanyl;
  • the 5-10 membered heteroaryl group is selected from the group consisting of thienyl, pyridyl, pyridine oxynitride, pyrimidinyl, pyrazinyl, and pyridazinyl , Pyridonyl, pyrazinone, pyrimidinone, pyridazinone, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazole Group, tetrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, o
  • R 2 is R 8 is selected from unsubstituted or substituted phenyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyridyl N-oxide, pyridyl, pyridonyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl and quinolinyl Oxazolinyl.
  • each R 8 is independently selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkoxy, the amino, alkyl, unsubstituted or substituted with 1-3 halogen, hydroxyl, amino, acetyl or deuterium atoms.
  • each R 8 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, hydroxyl, and amino.
  • R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine and chlorine.
  • X is a 4-9 membered heterocyclic group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 9 respectively, and the atom connecting the 4-9 membered heterocyclic group to Y is N.
  • X is a 4-9 membered heterocyclic group that is unsubstituted or substituted by 1-3 R 9 respectively, and the 4-9 membered heterocyclic group includes a monocyclic ring, a fused ring, and a bridge. Ring, spiral ring.
  • X is a 6-7 membered heterocyclic ring which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 9 respectively, and the 6-7 membered heterocyclic ring does not contain a double bond or contains 1 or 2 A double bond, preferably, X is a 6-7 membered heterocyclic ring which is unsubstituted or substituted by 1-2 R 9 respectively, and the 6-7 membered heterocyclic ring is selected from
  • Q is N or C-Q', where Q'is selected from hydrogen, deuterium, and cyano.
  • each R 9 is independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, -CH 2 OH, -CH 2 CN, and -CH 2 F.
  • X is the following group:
  • Y is Wherein R 10 is selected from hydrogen, deuterium and fluorine, R 11 is selected from hydrogen or deuterium; R 12 is selected from hydrogen, deuterium, acetyl, dimethylaminomethyl, piperidinyl or aminocyclopropyl, preferably, Y is selected from
  • R 1 is selected from C 6-10 aryl groups and 5-10 membered heteroaryl groups that are unsubstituted or substituted with 1-3 R 7 respectively;
  • R 2 is selected from C 6-10 aryl groups and 5-10 membered heteroaryl groups that are unsubstituted or substituted by 1-3 R 8 respectively;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium and halogen
  • Each R 7 is independently selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl;
  • Each R 8 is independently selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 , C 1 -6 alkoxy, said amino, alkyl, unsubstituted or substituted with 1-3 halogen, hydroxyl, amino, acetyl or deuterium atoms;
  • X is a 6-7 membered heterocyclic ring which is unsubstituted or substituted by 1-3 R 9 respectively, and the atom connecting the 6-7 membered heterocyclic ring to Y is N, and each R 9 is independently selected from hydrogen, Deuterium, methyl, ethyl, -CH 2 OH, -CH 2 CN and -CH 2 F;
  • Y is Wherein R 10 is selected from hydrogen, deuterium and fluorine, R 11 is selected from hydrogen or deuterium; R 12 is selected from acetyl, dimethylaminomethyl, piperidinyl or aminocyclopropyl;
  • Q is N or C-Q', where Q'is selected from hydrogen, deuterium and cyano.
  • R 1 is selected from C 6-10 aryl groups and 5-10 membered heteroaryl groups that are unsubstituted or substituted with 1-3 R 7 respectively; the C 6-10 aryl group Selected from phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl and indanyl; said 5-10 membered heteroaryl group is selected from thienyl, pyridyl, pyridine oxynitride, pyrimidinyl, pyrazine Group, pyridazinyl, pyridinone, pyrazinone, pyrimidinone, pyridazinone, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4- Triazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazol
  • R 2 is selected from C 6-10 aryl groups and 5-10 membered heteroaryl groups that are unsubstituted or substituted by 1-3 R 8 respectively, and the C 6-10 aryl group is selected from phenyl, naphthyl, and tetrahydro Naphthyl and 2,3-indanyl; the 5-10 membered heteroaryl group is selected from thienyl, pyridyl, pyridine oxynitride, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridonyl, Pyrazinone, pyrimidinone, pyridazinone, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, tetrazolium Group, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazoly
  • R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, chlorine and fluorine;
  • Each R 7 is independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentan And cyclohexyl;
  • Each R 8 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, hydroxyl and amino;
  • X is a 6-7 membered heterocyclic ring which is unsubstituted or substituted by 1-2 R 9 respectively, and the 6-7 membered heterocyclic ring is selected from Each R 9 is independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, -CH 2 CN, -CH 2 OH and -CH 2 F;
  • Y is Wherein R 10 is selected from hydrogen, deuterium and fluorine, R 11 is selected from hydrogen or deuterium; R 12 is selected from hydrogen, deuterium, acetyl, dimethylaminomethyl, piperidinyl or aminocyclopropyl;
  • Q is N or C-Q', where Q'is selected from hydrogen, deuterium and cyano.
  • the compound of formula I has the structure shown in formula I-A, formula I-B, I-C, formula I-D, I-E or formula I-F:
  • R 13 and each R 15 are independently selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkane Group) 2 , C 1-6 alkoxy group, the amino group, alkyl group, unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from halogen, hydroxyl, amino, acetyl or deuterium atom; n is 0- An integer of 3; R 14 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, hydroxyl and amino; W is selected from N, CH, CCH 3 , CC 2 H 5 and CCH(CH 3 ) 2 .
  • the compound of formula I has a structure represented by formula IA or formula IB, wherein n is 0, one of R 13 and R 14 is hydrogen, and the other is hydroxy or F, or R 13 and R 14 are both hydroxy or F, or one of R 13 and R 14 is a hydroxyl group and the other is F; preferably, R 13 and R 14 are both a hydroxyl group or F, or one of R 13 and R 14 is a hydroxyl group and the other is F; more preferably, One of R 13 and R 14 is a hydroxyl group, and the other is F.
  • the present invention also provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate, solvate, stereoisomer, tautomer, cis-trans isomer, isotope label or prodrug thereof,
  • the compound is any of the following:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound described in any one of the above, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, isomer, solvate, hydrate, prodrug, or isotope label thereof.
  • the pharmaceutical composition comprises one or more of the compounds in the application or a pharmaceutically acceptable salt, ester, isomer, solvate, hydrate, prodrug, or isotope label thereof, And pharmaceutically acceptable excipients.
  • Pharmaceutically acceptable excipients are those that have no obvious stimulating effect on the organism and will not damage the biological activity and performance of the active compound. Conventional excipients in this field can be used.
  • the present invention also provides the compound or its pharmaceutically acceptable salt, ester, hydrate, solvate, stereoisomer, tautomer, cis-trans isomer, isotope label or prodrug, Or the application of the pharmaceutical composition in the preparation of drugs for preventing and/or treating KRAS G12C-mediated diseases.
  • the diseases include lung cancer, pancreatic cancer, pancreatic ductal cancer, colon cancer, rectal cancer, appendix cancer, esophageal squamous cell carcinoma, head and neck squamous cell carcinoma, breast cancer, and other solid tumors.
  • This application also provides methods for preventing and/or treating KRAS G12C-mediated diseases, including, for mammals in need of such treatment and/or prevention, preferably humans, administering a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable compound thereof Salt, ester, hydrate, solvate, isomer, isotope label or prodrug, or pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention also provides an exemplary preparation method, which includes the following steps:
  • the reaction route is:
  • the base described in step (2) is a common inorganic base in the art.
  • the inorganic base is selected from KHDMS sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, One or more of cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide.
  • the protic acid described in step (6) is a common protic acid in the art, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, or hydrobromic acid.
  • the first step 014089A1 synthesis
  • the third step 014089A3 synthesis
  • reaction solution was adjusted to neutral pH with saturated sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate (200mL x 3), the combined organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was passed through a silica gel column.
  • Step 9 Synthesis of 014088A7 P1 and 014088A7 P2
  • the crude compound 014088A7 P1 (80 mg, 0.145 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL), acryloyl chloride (11 mg, 0.138 mmol) was slowly added under ice bath, and then diisopropylethylamine (56 mg, 0.435 mmol) was slowly added. After dropping, the reaction phase was stirred at zero degrees Celsius for 10 minutes.
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 95% water (containing 0.1% trifluoroacetic acid) and 5% acetonitrile to 5% water (containing 0.1% trifluoroacetic acid) ) And 95% acetonitrile for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50x4.6mm. The purity is 97.43%, Rt 4.159min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 604.3, measured value 604.3.
  • the crude compound 014088A7P2 (110 mg, 0.20 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 mL) under an ice bath and acryloyl chloride (17 mg, 0.19 mmol) was slowly added, and then diisopropylethylamine (77 mg, 0.60 mmol) was slowly added. After dropping, the reaction phase was stirred at zero degrees Celsius for 10 minutes.
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 95% water (containing 0.1% trifluoroacetic acid) and 5% acetonitrile to 5% water (containing 0.1% trifluoroacetic acid) ) And 95% acetonitrile for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50x4.6mm. The purity is 91.22%, Rt 4.285min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 604.3, measured value 604.3.
  • the first step 014089A5 synthesis
  • Dissolve compound 014089A3 (5.0g, 0.022mol) in 50 ml of tetrahydrofuran, add oxalyl chloride (3.4g, 0.026mol) at zero degrees, stir for 1 hour at 75 degrees Celsius, remove the heating, cool to room temperature, and add 014004A4( 3g, 0.022mol) in tetrahydrofuran solution, stirred at zero for 1 hour.
  • the third step 014089A7 synthesis
  • the seventh step SZ-014089A/B synthesis
  • the crude compound 014089A10 (90mg, 0.17mmol) was dissolved in dichloromethane (3.0mL), and 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea was added Hexafluorophosphate (48mg, 0.13mmol), N,N-diisopropylethylamine (22mg, 0.17mmol), acrylic acid (4mg, 0.057mmol). Stir at room temperature (25 degrees) for 30 minutes. It was diluted with 20 ml of dichloromethane, washed with water, and concentrated under reduced pressure.
  • the first step 014010A1 synthesis
  • the third step SZ-014010A/B synthesis
  • the crude compound 014010A2 (280 mg, 0.55 mmol) was dissolved in dichloromethane (3.0 mL), and acryloyl chloride (36 mg, 0.38 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (72 mg, 0.55 mmol) were added. Stir at zero for 10 minutes. It was diluted with 20 ml of dichloromethane, washed with water, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain SZ-014010A/B (120 mg) as a yellow solid.
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 80% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 20% acetonitrile to 30% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 70% acetonitrile was maintained for 15 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 150x4.6mm] Purity is 97.36%, Rt 9.590min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 559.3, measured value 559.3.
  • the first step 014011A1A synthesis
  • Preparation conditions liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 15 mL per minute, from 65% water (containing 0.1% ammonium bicarbonate) and 35% acetonitrile to 25% water (containing 0.1% carbonic acid) Ammonium hydrogen) and 75% acetonitrile were eluted for 18 minutes.
  • the third step SZ-014011A/B synthesis
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 80% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 20% acetonitrile to 30% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 70% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50x4.6mm] Purity equal to 94.77%, Rt 3.223min.
  • the first step 014079A1 synthesis
  • Dissolve compound 014089A3 (1.9g, 0.0083mol) in tetrahydrofuran (30mL), add oxalyl chloride (1.3g, 0.0096mol) at 0 degrees Celsius, stir for 1 hour at 75 degrees Celsius, remove the heating, cool to room temperature, drop at 0 degrees Celsius Add compound 014086A1 (1.5g, 0.0083mol) in tetrahydrofuran (30mL) solution, and stir for 1 hour at 0°C.
  • the third step 014079A3 synthesis
  • Preparation conditions liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 15 mL per minute, from 65% water (containing 0.1% ammonium bicarbonate) and 35% acetonitrile to 20% water (containing 0.1% carbonic acid) Ammonium hydrogen) and 80% acetonitrile were eluted for 11 minutes.
  • the crude compound 014079A5A (27mg, 0.049mmol) was dissolved in dichloromethane (6.0mL), acryloyl chloride (12.5mg, 0.14mmol) and N,N-diisopropylethylamine (6mg, 0.047mmol) were added under ice bath ), stirring under ice bath for 2 hours.
  • the reaction solution was washed with saturated sodium bicarbonate (20 mL), the separated organic phase was spin-dried, and the concentrated residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain yellow solid compound SZ-014079A (10 mg, yield 33%) .
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 80% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 20% acetonitrile to 30% water (containing 0.02% ammonium acetate) and Elution with 70% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50x4.6mm] Purity is equal to 89.13%, Rt 3.366min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 606.3, measured value 606.3.
  • the crude compound 014079A5B (94mg, 0.17mmol) was dissolved in dichloromethane (4.0mL), and acryloyl chloride (60mg, 0.11mmol) and N,N-diisopropylethylamine (122mg, 0.95mmol) were added under ice bath. , Stir under ice bath for 2 hours. The reaction solution was washed with saturated sodium bicarbonate (20mL), the separated organic phase was spin-dried, and the concentrated residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain yellow solid color compound SZ-014079B (50mg, yield 49%) ).
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 80% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 20% acetonitrile to 30% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 70% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50x4.6mm] Purity is 97.05%, Rt 3.771min.
  • the first step 014016A1A&014016A1B synthesis
  • the residue obtained is purified by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain yellow solid compound 014016A1A (first eluting isomer) (320mg, yield 23%) ) And 014016A1B (second eluting isomer) (190 mg, yield 14%).
  • Preparation conditions liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 15 mL per minute, from 65% water (containing 0.1% ammonium bicarbonate) and 35% acetonitrile to 20% water (containing 0.1% carbonic acid) Ammonium hydrogen) and 80% acetonitrile were eluted for 11 minutes.
  • Compound 014016A1A calculated by LCMS (M+H) + m/z 670.3, found 670.3.
  • the crude compound 014016A2A (120mg, 0.21mmol) was dissolved in dichloromethane (3.0mL), and acryloyl chloride (19mg, 0.21mmol) and N,N-diisopropylethylamine (40.5mg, 0.32mmol) were added under ice bath. ), stirring under ice bath for 10 minutes.
  • the reaction solution was washed with saturated sodium bicarbonate (20 mL), the separated organic phase was spin-dried, and the concentrated residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain yellow solid compound SZ-014016A (56 mg, yield 42%) .
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, with a flow rate of 1.0 mL per minute from 60% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 40% acetonitrile to 40% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 60% acetonitrile was maintained for 15 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 150x4.6mm] Purity is equal to 92.13%, Rt 7.863min.
  • the crude compound 014016A2B (70mg, 0.12mmol) was dissolved in dichloromethane (3.0mL), and acryloyl chloride (11mg, 0.12mmol) and N,N-diisopropylethylamine (23mg, 0.18mmol) were added under ice bath. , Stir under ice bath for 10 minutes. The reaction solution was washed with saturated sodium bicarbonate (20mL), the separated organic phase was spin-dried, and the concentrated residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain yellow solid color compound SZ-014016B (35mg, yield 45 %).
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 80% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 20% acetonitrile to 30% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 70% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50x4.6mm] Purity is equal to 92.12%, Rt 3.889min.
  • the first step 014028A1A&014028A1B synthesis
  • Preparation conditions liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 15 mL per minute, from 65% water (containing 0.1% ammonium bicarbonate) and 35% acetonitrile to 20% water (containing 0.1% carbonic acid) Ammonium hydrogen) and 80% acetonitrile were eluted for 11 minutes.
  • reaction solution was washed with saturated sodium bicarbonate (30 mL), the separated organic phase was spin-dried, and the concentrated residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain yellow solid compound SZ-014028A (13 mg, yield 9%) .
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, with a flow rate of 1.0 mL per minute from 80% water (containing 0.1% trifluoroacetic acid) and 20% acetonitrile to 30% water (containing 0.1% trifluoroacetic acid) ) And 70% acetonitrile for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 4.6x50mm] Purity is equal to 88.69%, Rt 3.770min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 666.3, found 666.3.
  • reaction solution was washed with saturated sodium bicarbonate (20 mL), the separated organic phase was spin-dried, and the concentrated residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain yellow solid color compound SZ-014028B (7 mg, yield 8 %).
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 70% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 30% acetonitrile to 30% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 70% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50x4.6mm] Purity is equal to 86.92%, Rt 3.300min.
  • the first step 014079A4A&014079A4B synthesis
  • Preparation conditions liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 15 mL per minute, from 65% water (containing 0.1% ammonium bicarbonate) and 35% acetonitrile to 20% water (containing 0.1% carbonic acid) Ammonium hydrogen) and 80% acetonitrile were eluted for 11 minutes.
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, with a flow rate of 1.0 mL per minute from 60% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 40% acetonitrile to 40% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 60% acetonitrile was maintained for 15 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50*4.6mm] Purity is equal to 91.14%, Rt 6.324min.
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 20% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 80% acetonitrile to 70% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 30% acetonitrile was maintained for 6.5 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50*4.6mm] Purity is 93.36%, Rt 3.806min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 648.3, found 648.2.
  • the first step 014043A1 synthesis
  • the crude compound 014043A2 (30 mg, 0.05 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.0 mL), and a dichloromethane solution of acryloyl chloride (4.5 mg, 0.05 mmol) and N,N-diisopropylethylamine ( 26mg, 0.2mmol). Stir at zero for 10 minutes. It was diluted with 20 ml of dichloromethane, washed with water, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain SZ-014043 (7 mg) as a yellow solid. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 606.3, measured value 606.3.
  • the first step 014044A1 synthesis
  • the crude compound 014044A2 (30 mg, 0.05 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.0 mL), and a dichloromethane solution of acryloyl chloride (4.5 mg, 0.05 mmol) and N,N-diisopropylethylamine ( 26mg, 0.2mmol). Stir at zero for 10 minutes. It was diluted with 20 ml of dichloromethane, washed with water, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain SZ-014044 (7 mg) as a yellow solid. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 606.3, measured value 606.3.
  • the first step 014013A1 synthesis
  • the crude compound 014013A2 (170 mg, 0.30 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.0 mL), and acryloyl chloride (24.3 mg, 0.27 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (116 mg, 0.90 mmol) were added. Stir at zero for 5 minutes. Dilute with dichloromethane (50mL), quench with saturated ammonium chloride solution (20mL), wash with water (20mL*2), concentrate under reduced pressure, concentrate the residue and purify by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain a yellow solid SZ-014013AB (10.0 mg, yield 28.4%).
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 80% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 20% acetonitrile to 30% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 70% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 4.6x50mm] Purity equal to 95.71%, Rt 4.016min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 622.2, found 622.2.
  • the first step 014031A2 synthesis
  • the third step 014031A4 synthesis
  • the crude compound 014031A7 was dissolved in acetonitrile (80mL), and (S)-4-N-tert-butoxycarbonyl-2-methylpiperazine (3.0g, 15.00mmol) and diisopropylethylamine (3.9g, 30.00mmol), stirring at zero degrees Celsius for 1 hour.
  • Step 9 014031A10 P1 synthesis
  • the crude compound 014031A10 P1 (crude 53mg, 0.05mmol) was dissolved in dichloromethane (3mL), acryloyl chloride (4.5mg, 0.05mmol) was slowly added under ice bath, and then diisopropylethylamine (32mg, 0.25mmol) was slowly added ). After dripping, the reaction phase was stirred at zero degrees Celsius for 15 minutes. The reaction solution was added with saturated ammonium chloride solution (8 mL), and extracted with dichloromethane (5 mL x 3). Combine the organic phases, wash twice with water (10 mL x 2), and dry with anhydrous sodium sulfate. It was filtered, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain the pale yellow solid compound SZ-014031A (10 mg, 33% yield).
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute from 70% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 30% acetonitrile to 40% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 60% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50x4.6mm. The purity is 88.46%, Rt 2.755min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 604.2, measured value 604.2.
  • the first step 014051A1 synthesis
  • reaction solution was quenched with water, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the concentrated solution was prepared by high performance liquid phase to obtain the off-white solid compound 014051A2 (400 mg, yield 40%). No MS response value.
  • the crude compound 014051A4 (120 mg, 0.156 mmol) was dissolved in dichloromethane (5.0 mL), and acryloyl chloride (14 mg, 0.156 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (60.3 mg, 0.47 mmol) were added. Stir at zero for 10 minutes. It was diluted with 20 ml of dichloromethane, washed with water, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain yellow solid SZ-014051AB (52 mg, yield 56%).
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, with a flow rate of 1.5 mL per minute from 95% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 5% acetonitrile to 5% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 95% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 5um, 4.5x50mm] Purity equal to 95.31%, Rt 3.465min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 592.3, measured value 592.3.
  • the first step 014053A1 synthesis
  • the crude compound 014053A2 (6.6 g, 11.9 mmol) was dissolved in dichloromethane (100 mL), and acryloyl chloride (646 mg, 7.1 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (1.22 g, 9.5 mmol) were added. Stir at zero for 10 minutes. Dilute with 100 ml of dichloromethane, wash with water, and concentrate under reduced pressure. The concentrated residue is purified by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate). The enrichment liquid is prepared and the acetonitrile is removed. The aqueous phase is extracted with dichloromethane and concentrated to obtain a yellow color. Solid SZ-014053 (703 mg, the combined yield of two steps is about 20.5%).
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, with a flow rate of 1.5 mL per minute from 95% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 5% acetonitrile to 5% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 95% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 5um, 4.5x50mm] Purity is equal to 95.8%, Rt 3.690min.
  • the first step 014055A1 synthesis
  • the third step 014055A3 synthesis
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute from 85% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 15% acetonitrile to 40% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 60% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50x4.6mm. The purity is 81.87%, Rt 3.523min. Calculated by LCMS(M+H)+m/z 550.2, measured value 550.2.
  • the first step 014032A1 synthesis
  • the crude compound 014032A1 (86 mg of crude product with 30% purity, 0.04 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL), trifluoroacetic acid (182 mg, 1.6 mmol) was added under an ice bath, the ice bath was removed, and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 After hours, it was concentrated to remove trifluoroacetic acid, and the obtained yellow oil was purified by preparative high performance liquid chromatography (trifluoroacetic acid) to obtain a yellow solid 014032A2 (9 mg, yield 41.8%). Calculated by LCMS (M+H) + m/z 510.2, measured value 510.2.
  • the crude compound 014032A2 (9 mg, 0.018 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.0 mL), and acryloyl chloride (1.5 mg, 0.017 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (7.0 mg, 0.054 mmol) were added. Stir at zero for 5 minutes. Dilute with 20 mL of dichloromethane, quench with saturated ammonium chloride solution (10 mL), wash with water (10 mL*2), and concentrate the organic phase under reduced pressure.
  • SZ-014032A Liquid phase mass spectrometry [Mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute from 80% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 20% acetonitrile to 30% water (containing 0.02%) Ammonium acetate) and 70% acetonitrile were eluted for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 4.6x50mm] Purity is equal to 80.76%, Rt 2.930min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 564.2, found 564.3.
  • SZ-014032B Liquid phase mass spectrometry [Mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 80% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 20% acetonitrile to 40% water (containing 0.02%) Ammonium acetate) and 60% acetonitrile were eluted for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 4.6x50mm], Rt 3.264min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 564.2, found 564.2.
  • the first step 014066A1 P1 and 014066A1 P2 synthesis
  • the compound 014031A8 (500mg, 0.844mmol), 2-fluoro-6-hydroxyphenylboronic acid (329mg, 2.11mmol), potassium phosphate (534mg, 2.52mmol) and 2-biscyclohexylphosphine-2',6'-dimethoxy Biphenyl (104mg, 0.25mmol) was dissolved in anhydrous acetonitrile (40mL), after nitrogen replacement several times, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (77mg, 0.084mmol) was added, after nitrogen replacement several times, The reaction solution was stirred at 80 degrees Celsius for 5 hours, cooled to room temperature, filtered, the filtrate was diluted with ethyl acetate (100 mL), washed with saturated brine, the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Type high performance liquid chromatography (column model: xbridge C8 SN.1271372511401 waters. Preparation method: RP-PREP-3xbridge C8 5um 19x150mm 45-70%, A: H 2 O (0.1% NH 4 HCO 3 ), B: ACN, 214, Flowrate 15ml/min 15mins-GT10mins) purified to obtain yellow solid compound isomer 014066A1 P1 (first eluting isomer) RT: 9.24min (44mg) and 014066A1 P2 (second eluting isomer) RT: 10.93 min (106 mg) (total 150 mg, 26% yield).
  • Step 2 Synthesis of 014066A2 P1 and 014066A2 P2
  • the crude compound 014066A2P2 (crude product 160 mg, 0.09 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL) under an ice bath, acryloyl chloride (8.1 mg, 0.09 mmol) was slowly added, and then diisopropylethylamine (58 mg, 0.45 mmol) was slowly added. After dripping, the reaction phase was stirred at zero degrees Celsius for 15 minutes. Add saturated ammonium chloride solution (10 mL), and extract with dichloromethane (3x 10 mL). The organic phases were combined and washed with water (10 mL).
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 80% water (containing 0.1% trifluoroacetic acid) and 20% acetonitrile to 30% water (containing 0.1% trifluoroacetic acid) ) And 70% acetonitrile for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50x4.6mm. The purity is 85.65%, Rt 3.908min.
  • the first step 014077A1 synthesis
  • the crude compound 014077A2 (32 mg, 0.061 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.0 mL), and acryloyl chloride (5.2 mg, 0.058 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (23.6 mg, 0.183 mmol) were added. Stir at zero for 5 minutes. Dilute with dichloromethane (20mL), quench with saturated ammonium chloride solution (10mL), wash with water (10mL*2), concentrate under reduced pressure, concentrate the residue and purify by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain a yellow solid SZ-014077AB (10.0mg, yield 28.4%).
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 80% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 20% acetonitrile to 20% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 80% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 4.6x50mm] Purity equal to 92.96%, Rt 3.117min.
  • the first step 014082A1 synthesis
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 70% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 30% acetonitrile to 40% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 60% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • the first step 014108A1 synthesis
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute from 70% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 30% acetonitrile to 40% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 60% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50x4.6mm. Purity 89.2%, Rt 3.438min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 606.2, measured value 606.3.
  • the first step 014111A1 synthesis
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute from 70% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 30% acetonitrile to 40% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 60% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50 ⁇ 4.6mm. The purity is 95.9%, Rt 2.801min.
  • the first step 014089A9 synthesis
  • the third step 014089A10 synthesis
  • Step 4 Synthesis of SZ-014089P1AB and SZ-014089P2AB
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute from 80% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 20% acetonitrile to 50% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 50% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.0 mL per minute, from 70% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 30% acetonitrile to 50% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 50% acetonitrile was maintained for 15 minutes.
  • the first step 014062A1 synthesis
  • the crude compound 014062A2 (65 mg, 0.114 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL), acryloyl chloride (10 mg, 0.114 mmol) was slowly added under ice bath, and then diisopropylethylamine (44 mg, 0.342 mmol) was slowly added. After dropping, the reaction phase was stirred at zero degrees Celsius for 10 minutes.
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 80% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 20% acetonitrile to 70% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 30% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50*4.6mm] Purity is 95.06%, Rt 3.167min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 624.3, measured value 624.3.
  • the first step 014114A1 synthesis
  • the crude compound 014114A2 (148 mg, 0.223 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL) under an ice bath, acryloyl chloride (20.1 mg, 0.223 mmol) was slowly added, and then diisopropylethylamine (86 mg, 0.669 mmol) was slowly added. After dropping, the reaction phase was stirred at zero degrees Celsius for 10 minutes.
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, with a flow rate of 1.5 mL per minute from 95% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 5% acetonitrile to 5% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 95% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50*4.6mm] Purity is 96.55%, Rt 4.262min.
  • the first step 014061A1 synthesis
  • the compound 4,6-dichloro-5-aminopyrimidine (10.0g, 60.9mmol) was dissolved in 200ml of 1,4-dioxane and 20ml of water, and potassium trifluoro(vinyl)borate (32g, 244mmol) ), cesium carbonate (49.7g, 152mmol), nitrogen replacement several times and then add [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (2.2g, 2.30mmol), nitrogen replacement number After the second heating to 100 degrees overnight.
  • the second step 014061A2 synthesis
  • the third step 014061A3 synthesis
  • the fourth step 014061A4 synthesis
  • the sixth step 014061A6 synthesis
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, with a flow rate of 1.5 mL per minute from 95% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 5% acetonitrile to 5% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 95% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50x4.6mm. The purity is 97.40%, Rt 3.429min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 580.2, measured value 580.3.
  • the first step 014094A1 synthesis
  • the compound 014031A8 (600mg, 1.05mmol), 2,6-difluorophenylboronic acid (800mg, 5.07mmol), potassium phosphate (660mg, 3.03mmol) and 2-biscyclohexylphosphine-2',6'-dimethoxy Biphenyl (130mg, 0.303mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (15mL), and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (100mg, 0.105mmol) was added. After nitrogen replacement several times, the reaction solution was Stir at 95°C overnight. The temperature was lowered to room temperature, and the solvent was removed by concentration.
  • the crude compound 014094A2 (crude product 1.8g, 1.66mmol) was dissolved in dichloromethane (40mL), acryloyl chloride (180mg, 1.99mmol) was slowly added under ice bath, and then diisopropylethylamine (1.1g, 8.30mmol) ). After dropping, the reaction phase was stirred at zero degrees Celsius for 30 minutes. The reaction solution was added with saturated ammonium chloride solution (8 mL), and extracted with dichloromethane (5 mL x 3). Combine the organic phases, wash twice with water (10 mL x 2), and dry with anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain the pale yellow solid compound SZ-014094 (400 mg, 33% yield).
  • the first step 014116A1 synthesis
  • the third step 014116A3 synthesis
  • the compound 014116A4 (300mg, 0.51mmol), 2-fluoro-6-hydroxyphenylboronic acid (476mg, 3.06mmol), potassium phosphate (325mg, 1.53mmol) and 2-biscyclohexylphosphine-2',6'-dimethoxy Biphenyl (63mg, 0.153mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (15mL), and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (47mg, 0.051mmol) was added. After nitrogen replacement several times, the reaction solution Stir overnight at 95 degrees Celsius. The temperature was lowered to room temperature, and the solvent was removed by concentration.
  • the first step 014129A1 synthesis
  • the compound 014079A3 (600mg, 1.1mmol), phenylboronic acid (330mg, 2.7mmol), potassium phosphate (465mg, 2.2mmol) and 2-biscyclohexylphosphine-2',6'-dimethoxybiphenyl (180mg, 0.44 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (20 mL), and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (201 mg, 0.22 mmol) was added, followed by nitrogen replacement several times.
  • the third step SZ-014129 synthesis
  • the crude compound 014129A2 (430 mg, 0.83 mmol) was dissolved in dichloromethane (5.0 mL), and acryloyl chloride (36 mg, 0.4 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (108 mg, 0.83 mmol) were added. Stir at room temperature for 15 minutes. Dilute with 20 mL of dichloromethane, quench with saturated ammonium chloride solution (10 mL), wash with water (10 mL*2), concentrate under reduced pressure, concentrate and purify the residue by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain a yellow solid compound SZ-014129 (80.0mg, the two-step yield is 43.2%).
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 30% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 70% acetonitrile to 45% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The 55% acetonitrile elution was maintained for 6 minutes.
  • Column: XBridge C18 5um, 4.6x50mm purity equal to 98.81%, Rt 3.533min.
  • the first step 014130A1 synthesis
  • the crude compound 014130A2 (120 mg, 0.232 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 mL) under an ice bath and acryloyl chloride (21 mg, 0.232 mmol) was slowly added, and then diisopropylethylamine (90 mg, 0.696 mmol) was slowly added. After dropping, the reaction phase was stirred at zero degrees Celsius for 10 minutes.
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: eluting from 50% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 50% acetonitrile to 50% water and 50% acetonitrile at a flow rate of 1.5 mL per minute at a column temperature of 40 degrees Celsius to maintain 6 minute.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50*4.6mm] Purity is 96.97%, Rt 3.512min.
  • the first step 014131A1 synthesis
  • the compound 2-bromo-3-amino-4-methylpyridine (5.0g, 26.7mmol) was dissolved in 100ml of 1,4-dioxane and 20ml of water, and potassium trifluoro(vinyl)borate (5.37 g, 40.1mmol), cesium carbonate (17.3g, 53.4mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (975mg, 1.33mmol), heated to 100 under nitrogen protection Stay overnight.
  • the third step 014131A3 synthesis
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 80% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 20% acetonitrile to 30% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 70% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50x4.6mm. The purity is 92.06%, Rt 3.347min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 565.2, found 565.3.
  • the first step 014137A1 synthesis
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 70% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 30% acetonitrile to 30% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 70% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50 ⁇ 4.6mm. 214nm purity is 97.01%, Rt 3.946min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 610.2, found 610.2.
  • the first step 014138A1 synthesis
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 70% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 30% acetonitrile to 30% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 70% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50 ⁇ 4.6mm. The purity of 214nm is 99.4%, Rt 3.823min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 592.4, found 592.4.
  • the first step 014141A1 synthesis
  • the compound 014079A3 (800mg, 1.39mmol), phenylboronic acid (339mg, 2.78mmol), potassium phosphate (589mg, 2.78mmol) and 2-bicyclohexylphosphine-2',6'-dimethoxybiphenyl (228mg, 0.556 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (15 mL), tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (509 mg, 0.556 mmol) was added, and after nitrogen replacement several times, the reaction solution was stirred at 90 degrees Celsius overnight. The temperature was lowered to room temperature, and the solvent was removed by concentration.
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute from 70% water (containing 0.1% trifluoroacetic acid) and 30% acetonitrile to 30% water (containing 0.1% trifluoroacetic acid) ) And 70% acetonitrile for 6 minutes.
  • Column: waters XBridge C18 3.5um, 50 ⁇ 4.6mm. 214nm purity is 99.12%, Rt 3.832min.
  • the first step 014142A1 synthesis
  • the second step -014142A2 synthesis
  • the third step 014142A3 synthesis
  • the crude compound 014142A3 (470 mg, 0.73 mmol) was dissolved in dichloromethane (6 mL), acryloyl chloride (66 mg, 0.73 mmol) was slowly added under ice bath, and then diisopropylethylamine (282 mg, 2.19 mmol) was slowly added. After the addition was completed, the reaction phase was stirred at zero degrees Celsius for 30 minutes. The reaction solution was extracted with dichloromethane (10 mL ⁇ 3). The organic phases were combined and washed with water (15 mL).
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute from 60% water (containing 0.1% trifluoroacetic acid) and 40% acetonitrile to 5% water (containing 0.1% trifluoroacetic acid) ) And 95% acetonitrile for 6 minutes.
  • Column: waters Sunfire C18 3.5um, 50 ⁇ 4.6mm. The purity of 214nm is 99.83%, Rt 3.650min. Calculated by LCMS (M+H) + m/z 554.3, measured value 554.4.
  • the first step 014139A1 synthesis
  • Dissolve compound 014004A2 (8.5g, 49.42mmol) in tetrahydrofuran (10mL), add oxalyl chloride (7.5g, 59.30mmol) at 0 degrees Celsius, stir for 1 hour at 60 degrees Celsius, remove the heating, cool to room temperature, drop at 0 degrees Celsius Add a solution of 2,6-diisopropylaniline (8.7g, 49.42mmol) in tetrahydrofuran (30mL) and stir at 0°C for 1 hour.
  • the crude brown oily compound 014139A3 (5.2g, 11.17mmol) was dissolved in anhydrous acetonitrile (50mL), and N,N-diisopropylethylamine (4.3g, 33.51mmol) and (S)-4-N- Tert-butoxycarbonyl-2-methylpiperazine (4.68 g, 23.4 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the crude compound 014139A6 (500mg, 0.0.79mmol) was dissolved in dichloromethane (20mL), and acryloyl chloride (71mg, 0.79mmol) and N,N-diisopropylethylamine (305mg, 2.37mmol) were added under ice bath. , Stir under ice bath for 30 minutes. The reaction solution was washed with saturated sodium bicarbonate (20 mL), the separated organic phase was spin-dried, and the concentrated residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (ammonium bicarbonate) to obtain yellow solid compound SZ-014139 (100 mg, yield 21%) .
  • Liquid phase mass spectrometry [mobile phase: at a column temperature of 40 degrees Celsius, at a flow rate of 1.5 mL per minute, from 70% water (containing 0.02% ammonium acetate) and 30% acetonitrile to 5% water (containing 0.02% ammonium acetate) and The elution with 95% acetonitrile was maintained for 6 minutes.
  • Column: waters Sunfire C18 3.5um, 50*4.6mm] Purity is equal to 99.10%, Rt 3.726min.
  • the test compound was prepared as a 10 mM stock solution in DMSO.
  • the KRAS G12C protein was diluted to 103uM in buffer (20mM Hepes, pH7.5, 50mM NaCl, 0.5mM MgCl 2 ), and an equal volume was added to GDP buffer (20mM Hepes, pH7.5, 50mM NaCl, 0.5mM MgCl 2 , 10mM EDTA, 2mM DTT, GDP) was prepared into KRASG12C protein loaded with GDP.
  • the KRASG12C protein loaded with GDP was diluted to 20uM by adding a dilution solution (12.5mM Hepes, pH7.5, 75mM NaCl, 10mM MgCl 2 ).
  • the reaction system was prepared according to the following ingredients: GDP-KRAS-4B-G12C (20uM, 5 ⁇ L), test compound (10% DMSO, 5 ⁇ L), buffer (125mM Hepes, pH7.5, 750mM NaCl, 10mM MgCl2; 5 ⁇ L), purification Water (35 ⁇ L). After incubating for 5 minutes and 30 minutes at room temperature, the reaction was terminated by adding 5uL 5% formic acid. After centrifuging at 15000rpm for 10 minutes, the mixture was transferred to LC-MS for detection and data analysis. The parameters of LC and MS are shown in Table 2 and Table 3, respectively. Shown.
  • KRAS G12C binding percentage (%) peak height of test compound and KRAS G12C protein conjugate/[peak height of test compound and KRAS G12C protein conjugate + free KRAS G12C protein peak height] X100.
  • the specific biological analysis data is shown in Table 4.
  • H358 cell In-cellWesternBlot detects ERK phosphorylation
  • the H358 cells were resuscitated and cultured in advance for 3 days until the cells were in good condition (RPMI1640+10%FBS+1%P/S). Inoculate the cells into a 384-well plate, and add test compounds, positive control compounds (AMG510 and its isomers) and negative control, the compound concentration is 10000nM to 0.051nM, 3 times dilution, 37°C, 5% CO 2 and mix well Incubate; wash cells with PBS and suspend in methanol, wash again with PBS and add blocking solution.
  • Relative pERK (Sample-Ave_L)/(Ave_H-Ave_L).
  • logIC50 same log units as X
  • HillSlope Slope factor or Hill slope.
  • Example 41 of WO2018217651A1 discloses the structure of AMG510, which is as follows:
  • H Human (H), rat (R) and mouse (M) plasma protein binding rate (PPB)
  • test compound and the positive control are mixed with the blank plasma to a final concentration of 1 ⁇ M, and added to the RED plate plasma sample chamber, and then the dialysis buffer solution is added to the buffer chamber.
  • dialysis buffer solution is added to the buffer chamber.
  • Three parallel samples are prepared for each compound. Seal and incubate at 37°C with shaking at 60 rpm for 5 hours. After the incubation, samples were taken out from the plasma chamber and buffer chamber, and processed according to Table 5. After centrifugation at 5594g for 15 minutes, the supernatant was taken and analyzed by LC/MS/MS.
  • the concentration of the compound in each sample is expressed by the peak area ratio (the ratio of the peak area of the compound to the peak area of the internal standard), and the plasma protein binding rate is calculated according to the following formula.
  • % Free state (buffer chamber peak area ratio/plasma chamber peak area ratio) ⁇ 100%
  • the compound SZ-014053 of the present invention has a molar concentration ratio of more than 4 times that of the compound that is not bound to plasma protein in human plasma.
  • the in vitro efficacy of the two compounds is basically the same.
  • the higher concentration of the compound that exerts the drug effect indicates that the compound will have more advantages in the treatment of diseases; similarly, when the drug effect in vitro is basically the same, the compound SZ-014129 of the present invention is compared with the control compound SZ-014141.
  • the molar concentration ratio of the compound not bound to plasma protein is as high as 10 times or more; compared with the control compound SZ-014142, the compound SZ-014130 of the present invention has a molar concentration ratio of up to 30% in human plasma. Compared with the control compound SZ-014137, the compound SZ-014136 of the present invention has a molar concentration ratio of more than 6 times that of the compound not bound to plasma protein in human plasma; the compound SZ-014114 of the present invention and the control compound SZ-014139 In comparison, in human plasma, the molar concentration ratio of compounds that are not bound to plasma proteins is as high as 8 times or more.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：上述KRAS G12C抑制剂化合物对KRAS突变有较好的抑制作用，可以用于预防和/或治疗KRAS G12C介导的疾病。

Description

KRAS G12C抑制剂化合物及其用途 技术领域
本发明涉及一种新型KRAS G12C抑制剂化合物以及使用该抑制剂化合物预防或治疗KRAS G12C介导的疾病的用途。
背景技术
Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物(KRAS)突变在1984年NSCLC基因中首次被描述，是一种膜结合型的蛋白，定位于细胞膜内侧；同时位于EGFR信号通路上，对于肿瘤的发生及发展非常重要，正常情况下KRAS蛋白和GDP结合没有活性，当细胞外的生长分化因子把信号传到KRAS蛋白时，增强了其与GTP结合活性，使蛋白和GTP结合成为激活状态，信号系统开放。肿瘤细胞的生长、增殖、血管生成等过程都需要细胞内蛋白进行信号传导，而KRAS基因是传导蛋白的决定因素，KRAS突变型编码异常的蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞生长和扩散；并且不受上游EGFR的信号影响。KRAS突变通过激活其下游RAS-RAF-MEK-MAPK和P13K-AKT-mTOR等多种细胞信号转导通路促进细胞的增殖、转化和抗凋亡，从而导致肿瘤发生和发展。
据COSMIC统计结果显示，KRAS基因点突变发生率在人类所有肿瘤中约占30％，其中胰腺癌90％，结肠癌45％，非小细胞肺癌35％。80％的KRAS突变发生在第12位密码子，引起单个氨基酸替换，即甘氨酸(G)替换为丙氨酸(A)、半胱氨酸(C)、天冬氨酸(D)、丝氨酸(S)、精氨酸(R)和缬氨酸(V)，其中以甘氨酸(G)替换为半胱氨酸(C)最为常见。KRAS G12C突变蛋白，在肺癌、尤其是非小细胞肺癌中比例较大(14％)；此外还在一些结直肠癌(4％)、胰腺癌(2％)患者体内表达。
由于KRAS G12C突变在肿瘤患者中的较高的表达，还会使患者对其他靶向药物产生耐药性，引起了越来越多的专家及学者的高度重视。但是，直接针对KRAS G12C靶点抑制剂的药物研发受到生物化学复杂性的挑战，堪称肿瘤学“不可成药”靶标的代名词，制药界的“珠峰”，三十年来尚未攻克。
新药研发是一个快速发展的领域，技术的进步加快了候选药物的发现。在这些候选药物中，不仅需要对其药效学进行评价，药物代谢和动力学性质也是非常重要的新药筛选指标。理想的药物需要具有持久的药物作用时间和良好的生物利用度。每年都会有大量的候选药物因为其药代动力学参数和代谢特征不佳而被淘汰。因此，候选药物的代谢特征和药代参数是其是否能够成药的重要评价指标，良好的药动学参数和代谢特征是具有发展前景的先导化合物所必备的。因此，提供具有良好药代动力学特征的KRAS G12C抑制剂将有可能更有效的在体内发挥药效学作用。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种新型的KRAS G12C抑制剂以及该抑制剂用于治疗KRAS G12C介导的疾病，例如癌症的用途。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
一方面，本发明提供了一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
Figure PCTCN2020132158-appb-000001
其中，
R 1选自未取代或被R 7取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基；
R 2选自未取代或被R 8取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基；
R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、C 1-6烷基，或R 3和R 4相连形成未取代或任选被1-3个选自氘、卤素、羟基、C 1-6烷基的取代基取代的3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，或R 3和R 4形成＝O、＝S、＝＝N-CN或＝CH 2；
R 5和R 6各自独立地选自氢、氘和卤素；
每一个R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-COOC 1-6烷基，所述氨基、烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子的取代基取代；
X为未取代或被R 9取代的4-9元杂环基，根据式Ⅰ结构可知所述X为二价基团，每一个R 9分别独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，所述氨基、烷基未被取代或被选自1-3个卤素、氰基、羟基、氨基或氘原子的取代基取代；
Y为
Figure PCTCN2020132158-appb-000002
其中R 10、R 11和R 12分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-6烷基、、C 3-6环烷基、3-7元杂环基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和-COOC 1-6烷基，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、乙酰基、丙酰基和丁酰基未被取代或被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2或3-7元杂环基的取代基所取代；或者所述R 10和R 12彼此相连形成三键；
Q为N或C-Q’，其中Q’选自氢、氘、氰基、卤素和C 1-6烷基。
发明的效果
本发明提供的新型KRAS G12C抑制剂化合物对KRAS突变有较好的抑制作用，可以用于预防和/或治疗KRAS G12C介导的疾病。
具体实施方案
第一大方面，本发明提供了一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
Figure PCTCN2020132158-appb-000003
其中，
R 1选自未取代或被R 7取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基；
R 2选自未取代或被R 8取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基；
R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、C 1-6烷基，或R 3和R 4相连形成未取代或任选被1-3个选自氘、卤素、羟基、C 1-6烷基的取代基取代的3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，或R 3和R 4形成＝O、＝S、＝＝N-CN或＝CH 2；
R 5和R 6各自独立地选自氢、氘和卤素；
每一个R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-COOC 1-6烷基，所述氨基、烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子的取代基取代；
X为未取代或被R 9取代的4-9元杂环，根据式Ⅰ结构可知所述X为二价基团，每一个R 9分别独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，所述氨基、烷基未被取代或被选自1-3个卤素、氰基、羟基、氨基或氘原子的取代基取代；
Y为
Figure PCTCN2020132158-appb-000004
其中R 10、R 11和R 12分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-6烷基、、C 3-6环烷基、3-7元杂环基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和-COOC 1-6烷基，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、乙酰基、丙酰基和丁酰基未被取代或被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2或3-7元杂环基的取代基所取代；或者所述R 10和R 12彼此相连形成三键；
Q为N或C-Q’，其中Q’选自氢、氘、氰基、卤素和C 1-6烷基。
为了更为清晰地描述本发明的内容，现将所涉及的术语定义如下：
在本发明中，术语“C 1-6烷基”单独或者以组合方式表示包含1-6个碳原子的饱和直链或支链的烷基，例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。在一些具体的实施方案中，“C 1-6烷基”优选为包含1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基。优选地，“C 1-6烷基”是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种。类似的，术语“C 1-3烷基”单独或者以组合方式表示包含1-3个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。
术语“3-7元环烷基”单独或者以组合方式表示具有3到7个碳原子的环烷基，例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C 3-7环烷基”是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。在一些具体的实施方案中，“3-7元环烷基”优选为具有3-6个碳原子的环烷基。
术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-NH 2)，仲氨基(-NH-)或叔氨基
Figure PCTCN2020132158-appb-000005
术语“C 1-6烷氧基”单独或者以组合方式表示基团C 1-6烷基-O-，其中“C 1-6烷基”表示如以上所定义，例如其包括(但不限于)甲氧基(-OCH 3)、乙氧基(-OCH 2CH 3)、正丙氧基(-OCH 2CH 2CH 3)、异丙氧基(-OCH(CH 3) 2)、正丁氧基(-OCH 2CH 2CH 2CH 3)、仲丁氧基(-OCH(CH 3)CH 2CH 3)、异丁氧基(-OCH 2CH(CH 3) 2)、叔丁氧基(-OC(CH 3) 3)、 正戊氧基(-OCH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、新戊氧基(-OCH 2C(CH 3) 3)等。
术语“卤素”单独或者以组合方式表示氟、氯、溴或碘。在一些具体的实施方案中，“卤素”优选是氟、氯或溴。
术语“杂环烷基”，又称“杂环基”，是指由碳原子与氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可以是单环、双环桥环或螺环基团，在本发明中，优选地，杂环烷基中碳原子个数为2-11个，杂原子个数优选1、2、3或4,杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。“杂环烷基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。“杂环烷基”可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。
术语“4-9元杂环基”是指包含4-9个碳原子和杂原子或杂原子基团的不含双键或含有1个或2个双键的单环、稠合环、桥环、螺环，所述杂原子或杂原子基团选自N、O、S(O) m(其中m是整数0至2)；例如不含双键或含有1个或2个双键的氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、双环[4.1.0]庚基等。在一些具体的实施方案中，“4-9元杂环基”优选是具有6-7个碳原子和杂原子或杂原子基团的不含双键或含有1个或2个双键的单环、稠合环、桥环、螺环。
术语“芳基”表示任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，例如包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。“芳基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示环上的碳原子被至少一个杂原子或杂原子基团置换形成的芳香环基团，所述杂原子或杂原子基团选自N、O、S(O) m(其中m是整数0至2)。此芳香杂环基团可以是5-7元单环或7-12双环基团。在本发明中，杂芳基中杂原子个数优选1、2、3或4,例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶氮氧化物基(即
Figure PCTCN2020132158-appb-000006
)、吡啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。“杂芳基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“5-10元杂芳基”表示具有5-10个碳原子和杂原子或杂原子基团的杂芳环，其 中杂芳环表示如以上所定义。类似的，术语“5-6元杂芳基”表示具有5-6个碳原子和杂原子或杂原子基团的杂芳环，其中杂芳环表示如以上所定义。
术语“C 6-10芳基”表示具有6-10个碳原子的芳基，其中芳基表示如以上所定义。
术语“氰基”单独或组合的是指基团-CN。
术语“羟基”单独或组合的是指基团-OH。
术语“异构体”包含所有的同分异构形式包括对映异构体、非对映异构体、互变异构体和几何异构体(包括顺反异构体)。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N +(C 1-6烷基) 4盐，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙、氨水、三乙胺、四丁基氢氧化铵等。
术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明中的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。当溶剂为水时，与本发明中的化合物所形成的缔合物为水合物，即术语“水合物”是指水与本发明中的化合物形成的缔合物。“药学上可接受的盐”可通过一般的化学方法合成。
术语“酯”用于表示有机酯，包括单酯、二酯、三酯、和更通常地多酯。
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内通过发生化学反应转换成通式I、Ⅱ或Ⅲ所表示的化合物。
术语“同位素标记物”是指化合物中的一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的化合物，例如同位素的实例包括氢、 碳、氮等的同位素。在一些具体的实施方案中，同位素标记物包括通式I中的氢原子被1-6个氘原子(D)所取代得到的同位素衍生物、通式(I)中的碳原子被1-3个碳14原子( 14C)所取代得到的同位素衍生物。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
以上对本发明的涉及的术语进行了定义，本领域技术人员还可以结合现有技术对以上术语进行理解，以下基于本发明的内容以及对术语的定义进一步进行描述。
在一项优选的实施方案中，上述Q为N。
在一项优选的实施方案中，上述R 1选自未取代或被R 7取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基，所述R 7在C 6-10芳基和5-10元杂芳基中与N原子相连原子的邻位取代，所述N原子是
Figure PCTCN2020132158-appb-000007
环中4位的N原子。
在一项优选的实施方案中，上述R 1选自未取代或被R 7取代的C 6-10芳基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基包含1-3个杂原子或杂原子基团，所述杂原子或杂原子基团选自N、O、S(O) m，其中m为0-2的整数。
在一项优选的实施方案中，上述R 1选自未取代或被R 7取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C 6-10芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、吡啶氮氧化物基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。
在一项更优选的实施方案中，所述C 6-10芳基为苯基；所述5-10元杂芳基选自吡啶基或嘧啶基。
在一项优选的实施方案中，每一个R 7独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 1-6卤代烷基。优选的，每一个R 7独立地选自氢、氘、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在一项优选的实施方案中，上述R 2选自未取代或被R 8取代的C 6-10芳基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基包含1-3个杂原子或杂原子基团，所述杂原子或杂原子基团选自N、O、S(O) r，其中r为0、1或2。
在一项优选的实施方案中，上述R 2选自未取代或被R 8取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C 6-10 芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、吡啶氮氧化物基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。优选的，R 2选自未取代或被R 8取代的苯基、咪唑基、吡咯基、吡啶氮氧化物基、吡啶基、吡啶酮基、萘基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。
在一项优选的实施方案中，每一个R 8分别独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷氧基，所述氨基、烷基、未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代。优选的，每一个R 8独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基和氨基。
在一项优选的实施方案中，R 3和R 4独立的选自氢、氘、C 1-6烷基，或R 3和R 4相连形成环丙基，或R 3和R 4形成＝O、＝S或＝＝N-CN；优选的，R 3和R 4形成＝O。
在一项优选的实施方案中，R 5和R 6各自独立地选自氢、氘、氟和氯。
在一项优选的实施方案中，X为未取代或分别被1-3个R 9取代的4-9元杂环基，且所述4-9元杂环基与Y相连的原子为N。
在一项优选的实施方案中，X为未取代或分别被1-3个R 9取代的4-9元杂环基，所述4-9元杂环基包括单环、稠合环、桥环、螺环。
在一项更优选的实施方案中，X为未取代或分别被1-3个R 9取代的6-7元杂环，所述6-7元杂环不含有双键或含有1个或2个双键，优选的，X为未取代或分别被1-2个R 9取代的6-7元杂环，所述6-7元杂环选自
Figure PCTCN2020132158-appb-000008
在一项优选的实施方案中，Q为N或C-Q’，其中Q’选自氢、氘、氰基。
在一项优选的实施方案中，每一个R 9分别独立地选自氢、氘、甲基、乙基、-CH 2OH、-CH 2CN和-CH 2F。
在一项优选的实施方案中，X为下述基团：
Figure PCTCN2020132158-appb-000009
在一项优选的实施方案中，Y为
Figure PCTCN2020132158-appb-000010
其中R 10选自氢、氘和氟，R 11选自氢或氘；R 12选自氢、氘、乙酰基、二甲氨基甲基、哌啶基或氨基环丙基，优选的，Y选自
Figure PCTCN2020132158-appb-000011
Figure PCTCN2020132158-appb-000012
在一项优选的实施方案中，R 1选自未取代或分别被1-3个R 7取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基；
R 2选自未取代或分别被1-3个R 8取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基；
R 3和R 4各自独立的选自氢、氘、C 1-6烷基，或R 3和R 4相连形成环丙基，或R 3和R 4形成＝O；
R 5和R 6分别独立地选自氢、氘和卤素；
每一个R 7独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基；
每一个R 8独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷氧基，所述氨基、烷基、未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代；
X为未取代或分别被1-3个R 9取代的6-7元杂环，且所述6-7元杂环与Y相连的原子为N，每一个R 9分别独立地选自氢、氘、甲基、乙基、-CH 2OH、-CH 2CN和-CH 2F；
Y为
Figure PCTCN2020132158-appb-000013
其中R 10选自氢、氘和氟，R 11选自氢或氘；R 12选自乙酰基、二甲氨基甲基、哌啶基或氨基环丙基；
Q为N或C-Q’，其中Q’选自氢、氘和氰基。
在一项更优选的实施方案中，R 1选自未取代或分别被1-3个R 7取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基；所述C 6-10芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、吡啶氮氧化物基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯基、 吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
R 2选自未取代或分别被1-3个R 8取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C 6-10芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、吡啶氮氧化物基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
R 3和R 4形成＝O；
R 5和R 6各自独立地选自氢、氘、氯和氟；
每一个R 7独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
每一个R 8独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基和氨基；
X为未取代或分别被1-2个R 9取代的6-7元杂环，所述6-7元杂环选自
Figure PCTCN2020132158-appb-000014
每一个R 9独立地选自氢、氘、甲基、乙基、-CH 2CN、-CH 2OH和-CH 2F；
Y为
Figure PCTCN2020132158-appb-000015
其中R 10选自氢、氘和氟，R 11选自氢或氘；R 12选自氢、氘、乙酰基、二甲氨基甲基、哌啶基或氨基环丙基；
Q为N或C-Q’，其中Q’选自氢、氘和氰基。
在一项优选的实施方案中，所述式Ⅰ化合物具有式I-A、式I-B、I-C、式I-D、I-E或式I-F所示结构：
Figure PCTCN2020132158-appb-000016
Figure PCTCN2020132158-appb-000017
其中，R 13和每一个R 15各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷氧基，所述氨基、烷基、未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子的取代基取代；n为0-3的整数；R 14选自氢、氘、氟、羟基和氨基；W选自N、CH、CCH 3、CC 2H 5和CCH(CH 3) 2。优选的，所述式Ⅰ化合物具有式I-A或式I-B所示结构，其中n为0，R 13和R 14其中一个为氢，另一个是羟基或F，或者R 13和R 14同时为羟基或F，或者R 13和R 14一个为羟基，另一个为F；优选的，R 13和R 14同时为羟基或F，或者R 13和R 14一个为羟基，另一个为F；更优选的，R 13和R 14一个为羟基，另一个为F。
本发明还提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，所述化合物为以下任一种：
Figure PCTCN2020132158-appb-000018
Figure PCTCN2020132158-appb-000019
Figure PCTCN2020132158-appb-000020
Figure PCTCN2020132158-appb-000021
Figure PCTCN2020132158-appb-000022
Figure PCTCN2020132158-appb-000023
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素标记物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含一种或多种本申请中的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素标记物，和药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料是对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料，可使用本领域的常规辅料。
本发明还提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者所述的药物组合物，在制备预防和/或治疗KRAS G12C介导的疾病的药物中的应用。优选的，所述疾病包括肺癌、胰腺癌、胰腺导管癌，结肠癌、直肠癌、阑尾癌、食管鳞癌，头颈鳞癌、乳腺癌以及其他实体瘤等。
本申请还提供预防和/或治疗KRAS G12C介导的疾病的方法，包括，对于需要该治疗和/或预防的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、 异构体、同位素标记物或前药，或者其药物组合物。
对于上述化合物，本发明还给出了示例性的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)化合物1和草酰氯、R 1-NH 2反应得到化合物2；
(2)化合物2在碱的作用下反应得到化合物3；
(3)化合物3在POCl 3的作用下反应得到化合物4；
(4)化合物4经偶联反应得到化合物5；
(5)化合物5和R 2-B(OH) 2反应得到化合物6；
(6)化合物6在质子酸的作用下反应得到化合物7；
(7)化合物7经酰化反应得到化合物8；
反应路线为：
Figure PCTCN2020132158-appb-000024
在一项优选的实施方案中，步骤(2)中所述的碱为本领域常见的无机碱，优选的，所述无机碱选自KHDMS碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种。步骤(6)中所述的质子酸为本领域常见的质子酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸或氢溴酸等。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例1 SZ‐014088A&SZ‐014088B
Figure PCTCN2020132158-appb-000025
第一步：014089A1合成
将化合物2,6-二氯-5-氟烟酸(90.0g，0.43mol)溶于甲醇(500mL)中，0摄氏度滴加氯化亚砜(102.3g，0.86mol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0g，0.043mol)，室温搅拌过夜。反应液浓缩，残余物溶于冰水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到油状粗品化合物014089A1(65.0g,收率68％)。
第二步：014089A2合成
将化合物014089A1(90g，0.4mol)溶于乙腈(900mL)中，0摄氏度下加入过氧碳酸钠(63.4g,0.4mol)和三氟甲磺酸酐(225.6g,0.8mol)，室温搅拌16小时。反应液浓缩，残余物溶于水，用乙酸乙酯萃取(600mL x 3)，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL x 2)和饱和食盐水溶液(500mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩滤液，用乙醚(500mL)打浆，得到白色固体化合物014089A2(110g，收率100％)。LCMS(M+H) +m/z计算值240.0，实测值240.0。 1H NMR(DMSO-d 6，400 MHz)：δ8.02(d，J＝10.8Hz，1H)，3.94(s，3H)。
第三步：014089A3合成
将化合物014089A2(110g，0.46mol)溶于1,4-二氧六环中(350mL)，室温下加入氨水(350mL)，室温搅拌2小时，有大量白色固体析出。抽滤，滤液浓缩后用饱和食盐水溶液(300mL)打浆，合并两次得到的滤饼，干燥得到白色固体化合物014089A3(34g，收率100％)。LCMS(M+H) +m/z计算值225.0，实测值225.0。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：δ8.125(s，1H)，8.034(s，1H)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H)。
第四步：014088A2合成
将化合物014089A3(20.0g，0.088mol)溶于四氢呋喃(200mL)中，室温下加入草酰氯(13.4g，0.088mol)，加热回流反应1小时。反应液冷却至零摄氏度，加入2,6-二异丙基苯胺(15.56g，0.088mol)，室温搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH值为中性，乙酸乙酯萃取(200mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)得到黄色固体化合物014088A2(8.3g，收率44％)。LCMS(M+H) +m/z计算值428.2，实测值428.2。 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ11.29(br s，1H)，9.38(br s，1H)，8.11(d，J＝6.8Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，2H)，3.14-3.07(m，2H)，1.14-1.10(m，12H)。
第五步：014088A3合成
将化合物014088A2(8.3g，21.17mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，冰浴下滴加KHMDS(1M，46.6mL)，室温搅拌反应1小时。反应液倒入水中，用2M HCl水溶液调节至中性，乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)得到浅黄色固体化合物014088A3(3.5g，收率46％)。LCMS(M+H) +m/z计算值392.，实测值392.2。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ12.52(s，1H)，8.09(d，J＝9.6Hz，1H)，7.34-7.25(m，1H)，7.21-7.16(m，2H)，2.80-2.76(m，2H)，1.12-1.09(m，6H)，1.01-0.99(m，6H)。
第六步：014088A4合成
将化合物014088A3(1.0g，2.55mmol)溶于无水乙腈(30mL)中，冰浴下加入POCl 3(1.17g，7.65mmol)和DIPEA(986mg，7.65mmol)，加热至60摄氏度反应1小时。冷却至室温，反应液浓缩得到褐色油状化合物014088A4(1.46g，收率100％)，粗品直接用于下一步。
第七步：014088A5合成
将化合物014088A4粗品(1.46g，2.55mmol)溶解于乙腈(30mL)中，加入(S)-4-N-叔丁氧羰 基-2-甲基哌嗪(1.1g，5.1mmol)和二异丙基乙胺(986mg，7.65mmol)，室温搅拌过夜。反应液浓缩，剩余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)得到014088A5(1.0g，收率68.5％)。LCMS(M+H) +m/z计算值574.2，实测值574.2。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ7.91(d，J＝10.4Hz，1H)，7.29(t，J＝10.4Hz，1H)，7.16-7.12(m，2H)，4.78-4.76(m，1H)，4.10-3.99(m，2H)，3.87-3.82(m，1H)，3.63-3.61(m，1H)，3.36-3.34(m，1H)，3.10-3.0(m，1H)，2.61-2.53(m，2H)，1.47(s，9H)，1.16-1.18(m，3H)，1.09-0.91(m，12H)。
第八步：014088A6 P1和014088A6 P2合成
将化合物014088A5(270mg，0.50mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(155mg，1.0mmol)，磷酸钾(212mg，1.0mmol)和Sphos(61.5mg，0.15mmol)溶于1，4-二氧六环中(10mL)中，氮气置换数次后，加入Pd 2(dba) 3(46mg，0.05mmol)，氮气置换数次后，反应液于80摄氏度搅拌3小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得剩余物通过制备型高效液相色谱(柱型号：xbridge C8SN.1271372511401waters方法：waters-7xbridge C8 5um 19x150mm 50-80％，A：H 2O(0.1NH 4HCO 3)，B:ACN，MS，Flowrate 15ml/min 18mins-GT12mins)纯化得到黄色固体化合物同分异构体014088A6 P1(第1洗脱异构体)RT:9.90 min(50mg)和014088A6 P2(第2洗脱异构体)RT:10.45min(70mg)(共120mg，37％收率)。
化合物014088A6 P1：
LCMS(M+H) +m/z计算值650.3，实测值650.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.32(s,1H)，7.82(d，J＝10.8Hz，1H)，7.36(q，J＝10.8Hz,1H)，7.21(t，J＝10.4Hz，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.80-6.72(m，2H)，4.82-4.80(m，1H)，4.17-3.99(m，2H)，3.89-3.84(m，1H)，3.69-3.61(m，1H)，3.15-3.06(m，2H)，2.65-2.57(m,2H)，1.48(s，9H)，1.34(d，J＝8.8Hz，3H)，1.10-1.01(m，12H)。
化合物014088A6 P2：
LCMS(M+H) +m/z计算值650.3，实测值650.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ7.95(d，J＝11.6Hz，1H)，7.36(q，J＝10.8Hz，1H)，7.21(t，J＝10.4Hz，1H)，7.07-6.86(m，4H)，4.82-4.80(m，1H)，4.15-3.99(m，2H)，3.90-3.83(m，1H)，3.71-3.62(m，1H)，3.15-3.06(m，2H)，2.70-2.53(m，2H)，1.48(s，9H)，1.34(d，J＝8.8Hz，3H)，1.10-1.03(m，6H)，0.99-0.83(m，6H)。
第九步：014088A7 P1和014088A7 P2合成
将化合物014088A6 P1(100mg，0.154mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(526mg，4.62mmol)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌2小时，反应液于30摄氏度水浴 下减压浓缩得到黄色油状化合物014088A7 P1(80mg，粗品)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值550.3，实测值550.3。
将化合物014088A6 P2(150mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(786mg，6.90mmol)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌2小时，反应液于30摄氏度水浴下减压浓缩得到黄色油状化合物014088A7 P2(110mg，粗品)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值550.3，实测值550.3。
第十步：SZ-014088A和SZ-014088B合成
将化合物粗品014088A7 P1(80mg，0.145mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(11mg，0.138mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(56mg，0.435mmol)。滴毕，反应相在零摄氏度下搅拌10分钟。用二氯甲烷(30mL)稀释，加入氯化铵饱和溶液(20mL)和碳酸氢钠饱和溶液(3mL)，分层，有机相用水洗两次(2x20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到淡黄色固体化合物SZ-014088A(25mg，28.7％收率)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从95％水(含0.1％三氟乙酸)和5％乙腈到5％水(含0.1％三氟乙酸)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50x4.6mm。纯度为97.43％,Rt＝4.159min。LCMS(M+H) +m/z计算值604.3,实测值604.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.29(s，1H)，7.83(m,1H)，7.33(q，J＝8.4Hz，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.87-6.80(m，1H)，6.76-6.69(m，2H)，6.22-6.18(m，1H)，5.76(dd，J 1＝10.4Hz，J 2＝2.4Hz，1H)，4.82-4.80(m，1H)，4.41-4.28(m，1H)，4.17-3.99(m，2H)，3.65-3.42(m，2H)，3.22-3.04(m，1H)，2.60-2.51，m，2H)，1.29，d，J＝6.0Hz，3H)，1.07-0.89，m，12H)。
将化合物粗品014088A7P2(110mg，0.20mmol)溶于二氯甲烷(4mL)冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(17mg，0.19mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(77mg，0.60mmol)。滴毕，反应相在零摄氏度下搅拌10分钟。用二氯甲烷(50mL)稀释，加入氯化铵饱和溶液(20mL)和碳酸氢钠饱和溶液(3mL)，分层，有机相用水洗两次(2x20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到淡黄色固体化合物SZ-014088B(30mg，25.0％收率)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从95％水(含0.1％三氟乙酸)和5％乙腈到5％水(含0.1％三氟乙酸)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50x4.6mm。纯度为91.22％,Rt＝4.285min。LCMS(M+H) +m/z计算值604.3,实测值604.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ7.97-7.92(m，1H)，7.33(q，J＝6.8Hz，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz， 1H)，7.04-6.82(m，5H)，6.22-6.18(m，1H)，5.78-5.74(m，1H)，4.82-4.80(m，1H)，4.44-4.29(m，1H)，4.14-4.01(m，2H)，3.68-3.32(m，2H)，3.25-2.98(m，1H)，2.68-2.55(m，2H)，1.27-1.24(m，3H)，1.19-1.00(m，6H)，0.94-0.75(m，6H)。
实施例2 SZ-014089A/B
Figure PCTCN2020132158-appb-000026
第一步：014089A5合成
将化合物014089A3(5.0g，0.022mol)溶于50毫升四氢呋喃中，零度下加入草酰氯(3.4g，0.026mol),75摄氏度下搅拌1小时，撤去加热，冷却到室温，零度下滴加014004A4(3g，0.022mol)的四氢呋喃溶液，零度搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭后，用乙酸乙酯萃取(100mLx2)，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，柱层析(DCM/MeOH＝100/1～70/1)，得到白色固体化合物014089A5(3.6g，收率40.4％)。LCMS(M+H) +m/z计算值401.0，实测值401.0。
第二步：014089A6合成
将化合物014089A5(3.6g，0.009mol)溶于40毫升N,N-二甲基甲酰胺中，室温下加入碳酸钾(2.5g，0.018mol)，室温搅拌15小时。加入400mL的水，水相用1N HCl溶液调pH为6～7，用乙酸乙酯萃取(300mLx2)，合并的有机相用饱和食盐水溶液(200mLx2)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，柱层析(DCM/MeOH＝100/1～70/1)，得到白色固体化合物014089A6(2g，收率61.4％)。LCMS(M+H) +m/z计算值365.1，实测值365.1。
第三步：014089A7合成
将化合物014089A6(700mg，1.92mmol)溶于10毫升无水乙腈中，冰水下加入三氯氧磷(885mg，5.77mmol)，N，N-二异丙基乙胺(744mg，5.77mmol)，滴毕，反应液于60摄氏度搅拌1小时，降至室温并旋干，所得棕色油状剩余物014089A7(735mg，粗品)未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值383.0，实测值383.0。
第四步：014089A8合成
将化合物014089A7(735mg，1.92mmol)溶于10毫升无水乙腈中，冰水下加入N，N-二异丙基乙胺(744mg，5.77mmol)和(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(1.44g，7.2mmol)，移去冰浴，反应液于室温(20℃)搅拌1小时，随后加入乙酸乙酯(150mL)，饱和食盐水洗涤，水相继续用乙酸乙酯萃取(100mLx2)，合并的有机相合并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩所得剩余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化得到淡黄色色固体化合物014089A8(650mg，收率62％)。LCMS(M+H) +m/z计算值547.2，实测值547.4。
第五步：014089A9合成
将化合物014089A8(600mg，1.10mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(600mg，3.85mmol)，磷酸钾(450mg，2.12mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(150mg，0.37mmol)溶于1，4-二氧六环中(30mL)中，氮气置换数次后，加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(0)；三(二亚苄-BASE丙酮)二钯；三-(二亚苯-BASE丙酮)二钯；三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(0)(90mg，0.098mmol)，氮气置换数次后，反应液于80摄氏度搅拌3小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相合并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩所得剩余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯1：2)纯化得到黄色色固体化合物014089A9(350mg，粗品，含有原料，分子量427的配体，两个异构体产物)。LCMS(M+H) +m/z计算值623.3，实测值623.3。
第六步：014089A10合成
将粗品014089A9(300mg，0.48mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1.65g，14.47mmol)，移去冰浴，反应液于室温(20℃)搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠调反应液pH至8，二氯甲烷(10mLx2)萃取，合并的有机相合并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩所得黄色固体014089A10(250mg，粗品)未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值523.2，实测值523.2。
第七步：SZ-014089A/B合成
将化合物粗品014089A10(90mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)中,加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(48mg,0.13mmol)，N，N-二异丙基乙胺(22mg，0.17mmol)，丙烯酸(4mg，0.057mmol)。室温(25度)下搅拌30分钟。用20毫升二氯甲烷稀释，水洗，减压浓缩， 浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物SZ-014089A/B(1.8mg，收率1.7％)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从80％水(含0.02％乙酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％乙酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50*4.6mm]纯度为4个同分异构体之和88.47％。LCMS(M+H) +m/z计算值577.2，实测值577.3。
实施例3 SZ-014010A/B
Figure PCTCN2020132158-appb-000027
第一步：014010A1合成
将化合物014089A8(550mg，0.99mmol)，2-羟基苯硼酸(352mg，2.53mmol)，磷酸钾(418mg，1.98mmol)和Sphos(121mg，0.297mmol)溶于1，4-二氧六环中(20mL)中，氮气置换数次后，加入Pd 2(dba) 3(99mg，0.099mmol)，反应液于95℃搅拌5小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相合并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩所得剩余物通过HPLC纯化，冻干得到黄色色固体化合物014010A1(190mg，收率31.2％)。LCMS(M+H) +m/z计算值605.3，实测值605.3。
第二步：014010A2合成
将化合物014010A1(190mg，0.31mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，移去冰浴，反应液于室温搅拌1小时，浓缩(用甲苯带去三氟乙酸)所得黄色油状物014010A2未经纯化直接用于下一步。(280mg，粗品)。LCMS(M+H) +m/z计算值505.3，实测值505.3。
第三步：SZ-014010A/B合成
将化合物粗品014010A2(280mg，0.55mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)中，加入丙烯酰氯(36mg，0.38mmol)和N，N-二异丙基乙胺(72mg，0.55mmol)。零度下搅拌10分钟。用20毫升二氯甲烷稀释，水洗，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体SZ-014010A/B(120mg)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从80％水(含0.02％乙酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％乙酸铵)和70％乙腈洗脱维持15分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，150x4.6mm]纯度等于97.36％，Rt＝9.590min。LCMS(M+H) +m/z计算值559.3，实测值559.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ9.60(br，1H)，8.252(dd，J1＝4.8.Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.35-7.31(td，1H)，7.19(br，1H)，7.03(t，J＝4.6，1H)，6.93-6.81(m，3H)，6.21(d，J＝16.4，1H)，5.76(dd，J1＝10.4.Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.87(br，1H)，4.42-4.01(m，3H)，3.71-3.40(m，2H)，3.25-3.02(m，1H)，2.79-2.67(m，1H)，2.07-2.01(m，3H)，1.33-1.29(m，3H)，1.03-1.01(m,6H)。
实施例4 SZ-014011A/B
Figure PCTCN2020132158-appb-000028
第一步：014011A1A合成
将化合物014089A8(500mg，0.91mmol)，2-氟苯硼酸(384mg，2.74mmol)，磷酸钾(386mg，1.82mmol)和Sphos(119mg，0.29mmol)溶于1，4-二氧六环中(30mL)中，氮气置换数次后，加入Pd 2(dba) 3(83mg，0.091mmol)，氮气置换数次后，反应液于80摄氏度搅拌3小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过 滤，滤液减压浓缩所得剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物014010A1A(182mg，收率33％)。制备条件：液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟15mL的流速按梯度从65％水(含0.1％碳酸氢铵)和35％乙腈到25％水(含0.1％碳酸氢铵)和75％乙腈洗脱维持18分钟。柱子：waters XBridge C8，5um，19x150mm]质谱监测。LCMS(M+H +)m/z计算值607.3，实测值607.3。
第二步：014011A2A合成
将化合物014011A1A(182mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，移去冰浴，反应液于室温搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠调反应液pH至8，二氯甲烷(20mLx3)萃取，有机相合并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩所得黄色固体014011A2A未经纯化直接用于下一步。(146mg，粗品)。LCMS(M+H) +m/z 507.3。
第三步：SZ-014011A/B合成
将化合物粗品01411A2A(146mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中,加入HATU(164mg,0.43mmol)，N，N-二异丙基乙胺(112mg，0.87mmol)，丙烯酸(21mg，0.29mmol)。室温下搅拌10分钟。用20毫升二氯甲烷稀释，水洗，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物SZ-014011A/B(30mg，收率18.6％)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从80％水(含0.02％乙酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％乙酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50x4.6mm]纯度等于94.77％，Rt＝3.223min。LCMS(M+H) +m/z 561.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.25(dd，J1＝4.6.Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.91(br，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.50-7.41(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.03(t，J＝4.6，1H)，6.88-6.84(m，1H)，6.21(d，J＝16.4，1H)，5.76(dd，J1＝10.4.Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.88(br，1H)，4.30-4.01(m，3H)，3.71-3.40(m，2H)，3.25-3.04(m，1H)，2.81-2.67(m，1H)，2.07-1.97(m，3H)，1.33-1.30(m，3H)，1.09-1.01(m,6H)。
实施例5 SZ-014079A&SZ-014079B
Figure PCTCN2020132158-appb-000029
第一步：014079A1合成
将化合物014089A3(1.9g，0.0083mol)溶于四氢呋喃(30mL)中，0摄氏度下加入草酰氯(1.3g，0.0096mol)，75摄氏度下搅拌1小时，撤去加热，冷却到室温，0摄氏度下滴加化合物014086A1(1.5g，0.0083mol)的四氢呋喃(30mL)溶液，0摄氏度搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭后，乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得到黄色油状粗品化合物014079A1(3.7g，粗品)。LCMS(M+H) +m/z计算值430.0，实测值430.0。
第二步：014079A2合成
将化合物014079A1(3.7g，0.0086mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，室温下加入碳酸钾(2.4g，0.017mol)，室温搅拌15小时。加入水(300mL)，用1N HCl溶液调pH为6～7，乙酸乙酯萃取(300mL x 2)，有机相用饱和食盐水溶液(200mL x 2)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，用柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1～80:1)，得到黄色固体化合物014079A2(1.35g，收率40％)。LCMS(M+H) +m/z计算值394.0，实测值394.0。 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ12.7(s，1H)， 9.02(s，1H)，8.16-8.14(d，J＝6.8Hz，1H)，3.07-3.04(m，2H)，1.10-1.08(d，J＝6.4Hz，6H)，1.03-1.01(d，J＝6.4Hz，6H)。
第三步：014079A3合成
将化合物014079A2(830mg，2.11mmol)溶于无水乙腈(10mL)中，冰浴下加入三氯氧磷(971mg，6.34mmol)和N，N-二异丙基乙胺(818mg，6.34mmol)，滴加完毕后，反应液于60摄氏度搅拌1小时，冷却至室温，反应液浓缩得到棕色油状化合物(868mg，粗品)，未经纯化直接用于下一步。将上述棕色油状化合物(868mg，2.11mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(818mg，6.34mmol)和(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(379mg，2.53mmol)，室温搅拌1小时。随后加入乙酸乙酯(150mL)，饱和食盐水(100mL)洗涤，水相用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，残余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体化合物014079A3(470mg，收率39％)。LCMS(M+H) +m/z计算值576.4，实测值576.4。
第四步：014079A4A&014079A4B合成
将化合物014079A3(370mg，0.64mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(349mg，2.25mmol)溶于1，4-二氧六环中(30mL)，加入磷酸钾(273mg，1.29mmol)和Sphos(79mg，0.19mmol)氮气置换数次后，加入Pd 2(dba) 3(90mg，0.098mmol)，氮气置换三次后，反应液于80摄氏度搅拌3小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压缩浓所得残余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物014079A4A(第1洗脱异构体)(60mg，收率14％)和014079A4B(第2洗脱异构体)(62mg，收率15％)。
制备条件：液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟15mL的流速按梯度从65％水(含0.1％碳酸氢铵)和35％乙腈到20％水(含0.1％碳酸氢铵)和80％乙腈洗脱维持11分钟。柱子：waters XBridge C18，5um，19x150mm]214nm。
化合物014079A4A：LCMS(M+H) +m/z计算值652.3，实测值652.3。Rt＝9.4min.
1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.38-10.37(m，1H)，8.88(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，6.78-6.71(m，2H)，4.85-4.84(m，1H)，4.18-4.17(m，1H)，3.99-3.97(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.73-3.61(m，2H)，3.20-3.05(m，1H)，2.87-2.73(m，2H)，1.45(s，9H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.04(m，6H)，1.02(d，J＝6.8Hz，6H)。
化合物014079A4B：LCMS(M+H) +m/z计算值652.3，实测值652.3。Rt＝10.6min.
1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.87(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz,1H)，7.37-7.31(m，1H)，6.99-6.87(m，3H)，4.85-4.84(m，1H)，4.17-4.14(m，1H)，4.01-3.99(m，1H)，3.89-3.61(m， 3H)，3.12-3.01(m，1H)，2.92-2.79(m，2H)，1.45(s，9H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07-1.02(m，6H)，0.97-0.94(m，6H)。
第五步：014079A5A&014079A5B合成
将化合物014079A4A(32mg,0.049mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(200mg，1.75mmol)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌2小时，将反应液减压浓缩所得黄色固体014079A5A化合物未经纯化直接用于下一步反应。(27mg，粗品)。LCMS(M+H) +m/z计算值552.3，实测值m/z 552.3。
将化合物014079A4B(34mg,0.052mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(200mg，1.75mmol)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌2小时，将反应液减压浓缩所得黄色固体014079A5B化合物未经纯化直接用于下一步反应。(29mg，粗品)。LCMS(M+H) +m/z计算值552.3，实测值m/z 552.4。
第六步：SZ-014079A&SZ-014079B合成
将化合物粗品014079A5A(27mg，0.049mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)中，冰浴下加入丙烯酰氯(12.5mg，0.14mmol)和N，N-二异丙基乙胺(6mg，0.047mmol)，冰浴下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，分离的有机相旋干，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物SZ-014079A(10mg，收率33％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从80％水(含0.02％乙酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％乙酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50x4.6mm]纯度等于89.13％，Rt＝3.366min。LCMS(M+H) +m/z计算值606.3，实测值606.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.39-10.37(m，1H)，8.88(s，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，6.90-6.71(m，3H)，6.21(d，J＝16.4Hz,1H)，5.76(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.89-4.86(m，1H)，4.43-4.01(m，3H)，3.75-3.41(m，2H)，3.24-3.04(m，1H)，2.86-2.74(m，2H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08-1.02(m，12H)。
将化合物粗品014079A5B(94mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)中，冰浴下加入丙烯酰氯(60mg，0.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(122mg，0.95mmol)，冰浴下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠20mL)洗涤，分离的有机相旋干，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄固色体化合物SZ-014079B(50mg，收率49％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从80％水(含0.02％乙酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％乙酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50x4.6mm]纯度等于97.05％，Rt＝3.771min。
LCMS(M+H) +m/z计算值606.3，实测值606.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.87(s，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.41(m，1H)，6.99-6.85(m，4H)，6.21(d，J＝16.4Hz，1H)，5.77(dd，J＝10.4，2.0Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.24-4.03(m，3H)，3.77(m，1H)，3.64-3.39(m，1H)，3.24-3.01(m，1H)，2.93-2.80(m，2H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07-1.02(m，6H)，0.98-0.94(m,6H)。
实施例6 SZ-014016A&SZ-014016B
Figure PCTCN2020132158-appb-000030
第一步：014016A1A&014016A1B合成
将化合物014079A3(1.2g，2.08mmol)，3,5-二氟-2-羟基苯硼酸(900mg，5.18mmol)溶于1，4-二氧六环中(15mL)，加入磷酸钾(880mg，4.15mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯(260mg，0.63mmol)氮气置换数次后，加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(180mg，0.19mmol)，氮气置换三次后，反应液于95摄氏度搅拌5小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压缩浓所得残余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物014016A1A(第1洗脱异构体)(320mg，收率23％)和014016A1B(第2洗脱异构体)(190mg，收率14％)。
制备条件：液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟15mL的流速按梯度从65％水(含 0.1％碳酸氢铵)和35％乙腈到20％水(含0.1％碳酸氢铵)和80％乙腈洗脱维持11分钟。柱子：waters XBridge C18，5um，19x150mm]214nm。化合物014016A1A：LCMS(M+H) +m/z计算值670.3，实测值670.3。
1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.02(s，1H)，8.90(s，1H)，7.95(br s，1H)，7.47-7.41(m，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.85(br s，1H)，4.16-4.15(m，1H)，4.02-3.99(m，1H)，3.87-3.84(m，1H)，3.73-3.61(m，2H)，3.13-3.09(m，1H)，2.84-2.73(m，2H)，1.45(m，9H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07-1.03(m，12H)。化合物014016A1B：LCMS(M+H) +m/z计算值670.3，实测值670.3。 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.88(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz,1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.18-7.01(m，1H)，6.98-6.93(m，1H)，4.83(br s，1H)，4.16-4.12(m，1H)，4.01-3.99(m，1H)，3.86-3.83(m，1H)，3.72-3.65(m，1H)，3.56-3.39(m，1H)，3.10-3.09(m，1H)，2.85-2.75(m，2H)，1.45(s，9H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06-1.02(m，6H)，0.95-0.91(m，6H)。
第二步：014016A2A&014016A2B合成
将化合物014016A1A(320mg,0.48mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌2小时，将一半反应液减压浓缩所得黄色油状物014016A2A(120mg，粗品)，未经纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H) +m/z计算值570.3，实测值570.3。
将化合物014016A1B(190mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(0.7mLl)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌2小时，将一半反应液减压浓缩所得黄色油状物014016A2B(70mg，粗品)化合物未经纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H) +m/z计算值570.3，实测值570.3。
第三步：SZ-014016A&SZ-014016B合成
将化合物粗品014016A2A(120mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)中，冰浴下加入丙烯酰氯(19mg，0.21mmol)和N，N-二异丙基乙胺(40.5mg，0.32mmol)，冰浴下搅拌10分钟。反应液用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，分离的有机相旋干，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物SZ-014016A(56mg，收率42％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.0mL的流速按梯度从60％水(含0.02％乙酸铵)和40％乙腈到40％水(含0.02％乙酸铵)和60％乙腈洗脱维持15分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，150x4.6mm]纯度等于92.13％，Rt＝7.863min。LCMS(M+H) +m/z计算值624.2，实测值624.2。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.02(br s，1H)，8.90(s，1H)，7.99(br s，1H)，7.47-7.41(m，1H)，6.95-6.92(m，1H)，6.88-6.81(m，1H)，6.23-6.19(m，1H)，5.77(dd，J＝10.4， 2.4Hz,1H)，4.89(br s，1H)，4.44-4.02(m，3H)，3.76-3.61(m，1H)，3.43-3.31(m，1H)，3.24-3.07(m，1H)，2.89-2.83(m，2H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07-1.04(m，12H)。将化合物粗品014016A2B(70mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)中，冰浴下加入丙烯酰氯(11mg，0.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(23mg，0.18mmol)，冰浴下搅拌10分钟。反应液用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，分离的有机相旋干，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄固色体化合物SZ-014016B(35mg，收率45％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从80％水(含0.02％乙酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％乙酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50x4.6mm]纯度等于92.12％，Rt＝3.889min。LCMS(M+H) +m/z计算值624.2，实测值624.2。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.88(s，1H)，8.09-8.07(br s，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，6.98-6.93(m，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.23-6.19(m，1H)，5.77(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.87(br s，1H)，4.44-4.41(m，1H)，4.32-4.02(m，2H)，3.75(br s，1H)，3.64-3.39(m，1H)，3.26-3.01(m，1H)，2.88-2.76(m，2H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06-1.02(m，6H)，0.96-0.92(m,6H)。
实施例7 SZ-014028A&SZ-014028B
Figure PCTCN2020132158-appb-000031
第一步：014028A1A&014028A1B合成
将化合物014079A3(1.2g，2.08mmol)，3,5-二氟-2-羟基苯硼酸(900mg，5.18mmol)溶于1，4-二氧六环中(15mL)，加入磷酸钾(880mg，4.15mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯(260mg，0.63mmol)，氮气置换数次后，加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(180mg，0.19mmol)，氮气置换三次后，反应液于95摄氏度搅拌5小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压缩浓所得残余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物014028A1A(第1洗脱异构体)(320mg，收率23％)和014028A1B(第2洗脱异构体)(190mg，收率14％)。
制备条件：液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟15mL的流速按梯度从65％水(含0.1％碳酸氢铵)和35％乙腈到20％水(含0.1％碳酸氢铵)和80％乙腈洗脱维持11分钟。柱子：waters XBridge C18，5um，19x150mm]214nm。
化合物014028A1A：LCMS(M+H) +m/z计算值670.3，实测值670.3。 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.02(s，1H)，8.90(s，1H)，7.95(br s，1H)，7.47-7.41(m，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.85(br s，1H)，4.16-4.15(m，1H)，4.02-3.99(m，1H)，3.87-3.84(m，1H)，3.73-3.61(m，2H)，3.13-3.09(m，1H)，2.84-2.73(m，2H)，1.45(s，9H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07-1.03(m，12H)。化合物014028A1B：LCMS(M+H) +m/z计算值670.3，实测值670.3。 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.88(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz,1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.18-7.01(m，1H)，6.98-6.93(m，1H)，4.83(br s，1H)，4.16-4.12(m，1H)，4.01-3.99(m，1H)，3.86-3.83(m，1H)，3.72-3.65(m，1H)，3.56-3.39(m，1H)，3.10-3.09(m，1H)，2.85-2.75(m，2H)，1.45(s，9H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06-1.02(m，6H)，0.95-0.91(m，6H)。
第二步：014028A2A&014028A2B合成
将化合物014028A1A(320mg，0.48mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌2小时，取出一半反应液加入5毫升二氯甲烷并缓慢加入10毫升饱和碳酸氢钠溶液，分层所得有机相用盐水洗两次(10mL*2)，硫酸镁干燥，过滤所得滤液减压浓缩后得黄色固体014028A2A(120mg，粗品)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值570.3，实测值570.3。
将化合物014028A1B(190mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(0.7mL)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌2小时，取出一半反应液加入5毫升二氯甲烷并缓慢加入10毫升饱和碳酸氢钠溶液，分层所得有机相用盐水洗两次(10mL*2)，硫酸镁干燥，过滤所得 滤液减压浓缩后得黄色固体014028A2B(70mg，粗品)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值570.3，实测值570.3。
第三步：SZ-014028A&SZ-014028B合成
将化合物粗品014028A2A(120mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)中，冰浴下加入014096A2(48mg，0.32mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(160mg，0.42mmol)和N，N-二异丙基乙胺(82mg，0.63mmol)，冰浴下搅拌10分钟。反应液用饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤，分离的有机相旋干，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物SZ-014028A(13mg，收率9％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.0mL的流速按梯度从80％水(含0.1％三氟乙酸)和20％乙腈到30％水(含0.1％三氟乙酸)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，4.6x50mm]纯度等于88.69％，Rt＝3.770min。LCMS(M+H) +m/z计算值666.3，实测值666.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.04(s，1H)，8.90(s，1H)，7.99(br s，1H)，8.00-7.98(m，1H)，7.50-7.39(m，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81-6.76(m，1H)，4.90(br s，1H)，4.41-4.31(m，1H)，4.27-4.60(m，2H)，3.80(br s，1H)，3.72-3.45(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，2.87(br s，1H)，2.39(m，3H)，1.34-1.32(m，3H)。1.07-1.04(m，12H)。
将化合物粗品014028A2B(70mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，冰浴下加入014096A2(27mg，0.18mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(90mg，0.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(46mg，0.36mmol)，冰浴下搅拌10分钟。反应液用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，分离的有机相旋干，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄固色体化合物SZ-014028B(7mg，收率8％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从70％水(含0.02％乙酸铵)和30％乙腈到30％水(含0.02％乙酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50x4.6mm]纯度等于86.92％，Rt＝3.300min。
LCMS(M+H) +m/z计算值666.3，实测值666.2。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.88(s，1H)，8.11-8.05(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.14-7.11(m，1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.81-6.75(m，1H)，4.89(br s，1H)，4.41-4.31(m，1H)，4.24-4.05(m，2H)，3.83-3.77(m，1H)，3.68-3.45(m，1H)，3.26-3.14(m，1H)，2.85-2.78(m，2H)，2.39(s，3H)，1.33-1.30(m，3H)，1.06-1.02(m，6H)，0.96-0.92(m,6H)。
实施例8 SZ-014041A&SZ-014041B
Figure PCTCN2020132158-appb-000032
第一步：014079A4A&014079A4B合成
将化合物014079A3(370mg，0.64mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(349mg，2.25mmol)溶于1，4-二氧六环中(30mL)，加入磷酸钾(273mg，1.29mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯(79mg，0.19mmol)氮气置换数次后，加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(90mg，0.098mmol)，氮气置换三次后，反应液于80摄氏度搅拌3小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压缩浓所得残余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物014079A4A(第1洗脱异构体)(85mg，收率20％)和014079A4B(第2洗脱异构体)(125mg，收率29％)。
制备条件：液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟15mL的流速按梯度从65％水(含0.1％碳酸氢铵)和35％乙腈到20％水(含0.1％碳酸氢铵)和80％乙腈洗脱维持11分钟。柱子：waters XBridgeC18，5um，19*150mm]214nm。
化合物014079A4A：LCMS(M+H) +m/z计算值652.3，实测值652.3。Rt＝9.4min. 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.38-10.37(m，1H)，8.88(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，6.78-6.71(m，2H)，4.85-4.84(m，1H)，4.18-4.17(m，1H)，3.99-3.97(m，1H)，3.87-3.82 (m，1H)，3.73-3.61(m，2H)，3.20-3.05(m，1H)，2.87-2.73(m，2H)，1.45(s，9H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.04(m，6H)，1.02(d，J＝6.8Hz，6H)。
化合物014079A4B：LCMS(M+H) +m/z计算值652.3，实测值652.3。Rt＝10.6min. 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.87(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz,1H)，7.37-7.31(m，1H)，6.99-6.87(m，3H)，4.85-4.84(m，1H)，4.17-4.14(m，1H)，4.01-3.99(m，1H)，3.89-3.61(m，3H)，3.12-3.01(m，1H)，2.92-2.79(m，2H)，1.45(s，9H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07-1.02(m，6H)，0.97-0.94(m，6H)。
第二步：014079A5A合成
将化合物014079A4A(85mg，0.136mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌2小时，反应相于30摄氏度水浴下减压浓缩所得黄色油状物，加入5毫升二氯甲烷并缓慢加入10毫升饱和碳酸氢钠水溶液。分层所得有机相用盐水洗两次(10mL*2)后硫酸镁干燥，过滤所得滤液减压浓缩后得黄色固体014079A5A(65mg，粗品)未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值552.2，实测值552.2。
第三步：SZ-014041A合成
将化合物014079A5A(65mg，0.117mmol)，014096A2(16.0mg，0.140mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(53.4mg，0.140mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(30.3mg，0.234mmol)。反应相于室温(25摄氏度)下搅拌两小时。减压浓缩除去N，N-二甲基甲酰胺，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-014041A(10.5mg，收率14％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.0mL的流速按梯度从60％水(含0.02％乙酸铵)和40％乙腈到40％水(含0.02％乙酸铵)和60％乙腈洗脱维持15分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50*4.6mm]纯度等于91.14％，Rt＝6.324min。
LCMS(M+H) +m/z计算值648.3，实测值648.3。 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.39(br s，1H)，8.88(s，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，6.81-6.71(m，3H)，4.92-4.90(m，1H)，4.40-4.04(m，3H)，3.81-3.45(m，2H)，3.28-3.16(m，1H)，2.87-2.75(m，2H)，2.38(s，3H)，1.34-1.23(m，3H)，1.08-1.02(m，12H)。
从化合物014079A5B出发，参照SZ-014041A合成，得到了黄色固体化合物SZ-014041B(9.5mg，收率11％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从20％水(含0.02％乙酸铵)和80％乙腈到70％水(含0.02％乙酸铵)和30％乙腈洗脱维持6.5分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um， 50*4.6mm]纯度等于93.36％，Rt＝3.806min。LCMS(M+H) +m/z计算值648.3，实测值648.2。 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.87(s，1H)，8.09-8.03(m，1H)，7.50-7.31(m，2H)，6.98-6.88(m，2H)，6.81-6.75(m，1H)，4.91-4.88(m，1H)，4.41-4.06(m，3H)，3.84-3.45(m，2H)，3.26-3.14(m，1H)，2.93-2.80(m，2H)，2.38(s，3H)，1.33-1.24(m，3H)，1.07-0.94(m，12H)。
实施例9 SZ-014043
Figure PCTCN2020132158-appb-000033
第一步：014043A1合成
将化合物014079A3(100mg，0.17mmol)，2-羟基-3-氟苯硼酸(100mg，0.61mmol)，磷酸钾(74mg，0.35mmol)和Sphos(43mg，0.11mmol)溶于1，4-二氧六环中(2mL)中，氮气置换数次后，加入Pd 2(dba) 3(32mg，0.04mmol)，反应液于95℃搅拌2小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(10mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相合并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩所得剩余物通过中压纯化，得到黄色色固体化合物014043A1(30mg，收率27％)。LCMS(M+H) +m/z计算值652.3，实测值652.3。
第二步：014043A2合成
将化合物014043A5(30mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(0.2mL)，移去冰浴，反应液于室温搅拌1小时，浓缩所得黄色油状物014043A2(30mg，粗品)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值552.3，实测值552.3。
第三步：SZ-014043合成
将化合物粗品014043A2(30mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，零度下加入丙烯酰氯(4.5mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液和N，N-二异丙基乙胺(26mg，0.2mmol)。零度下搅拌10分钟。用20毫升二氯甲烷稀释，水洗，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体SZ-014043(7mg)。LCMS(M+H) +m/z计算值606.3，实测值606.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.06-10.04(m，1H)，8.93(s，1H)，8.01(s，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.04-6.88(m，3H)，6.21(d，J＝16.4Hz,1H)，5.76(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.89-4.86(m，1H)，4.43-4.01(m，3H)，3.75-3.41(m，2H)，3.24-3.04(m，1H)，2.86-2.74(m，2H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08-1.02(m，12H)。
实施例10 SZ-014044
Figure PCTCN2020132158-appb-000034
第一步：014044A1合成
将化合物014079A3(130mg，0.23mmol)，2-羟基-5-氟苯硼酸(130mg，0.79mmol)，磷酸钾(96mg，0.45mmol)和Sphos(56mg，0.13mmol)溶于1，4-二氧六环中(2mL)中，氮气置换数次后，加入Pd 2(dba) 3(42mg，0.04mmol)，反应液于95℃搅拌2小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(10mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相合并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩所得剩余物通过中压纯化，得到黄色色固体化合物014043A1(30mg，收率20％)。LCMS(M+H) +m/z计算值652.3，实测值652.3。
第二步：014044A2合成
将化合物014044A1(30mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(0.2mL)，移去冰浴，反应液于室温搅拌1小时，浓缩所得黄色油状物014044A2(30mg，粗品)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值552.3，实测值552.3。
第三步：SZ-014044合成
将化合物粗品014044A2(30mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，零度下加入丙烯酰氯(4.5mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液和N，N-二异丙基乙胺(26mg，0.2mmol)。零度下搅拌10分钟。用20毫升二氯甲烷稀释，水洗，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体SZ-014044(7mg)。LCMS(M+H) +m/z计算值606.3，实测值606.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ9.89(s，1H)，8.90(s，1H)，7.94(s，1H)，7.21-7.17(m，1H)，7.02-6.82(m，3H)，6.21(d，J＝16.4Hz,1H)，5.76(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.89-4.86(m，1H)，4.43-4.01(m，3H)，3.75-3.41(m，2H)，3.24-3.04(m，1H)，2.86-2.74(m，2H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08-1.02(m，12H)。
实施例11 SZ-014013AB
Figure PCTCN2020132158-appb-000035
第一步：014013A1合成
将化合物014079A3(200mg，0.35mmol)，1-萘硼酸(120mg，0.70mmol)，磷酸钾(148mg，0.70mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(42.8mg，0.105mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，氮气置换数次后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(64mg，0.07mmol)，氮气置换数次后，反应液于90度搅拌15小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相合并用无水硫酸钠干燥，滤 液减压浓缩所得剩余物通过柱层析纯化(PE:EA＝2:1～1:1)，浓缩得到黄色固体化合物粗品014013A1(200mg，收率86.0％)。LCMS(M+H) +m/z计算值668.3，实测值668.3。
第二步：01407713A2合成
将化合物粗品014013A1(200mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1.37g，12.0mmol)，移去冰浴，反应液于室温搅拌2小时，浓缩除去三氟乙酸，所得黄色油状物014013A2(170mg，收率100％),未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值568.3，实测值568.3。
第三步：SZ-014013AB合成
将化合物粗品014013A2(170mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入丙烯酰氯(24.3mg，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(116mg，0.90mmol)。零度下搅拌5分钟。用二氯甲烷(50mL)稀释，饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，水洗(20mL*2)，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体SZ-014013AB(10.0mg，收率28.4％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从80％水(含0.02％乙酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％乙酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，4.6x50mm]纯度等于95.71％，Rt＝4.016min。LCMS(M+H) +m/z计算值622.2，实测值622.2。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.80(s，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05-8.00(m，2H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.49-7.39(m，3H)，6.94-6.84(m，1H)，6.22(d，J＝16.0Hz，1H)，5.76(dd，J 1＝10.0Hz，J 2＝2.0Hz，1H)，4.98-4.90(br s，1H)，4.47-4.31(m，2H)，4.22-4.06(m，1H)，3.82-3.44(m，2H)，3.29-2.98(m，2H)，2.84-2.74(m，1H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00-0.89(m，12H)。
实施例12 SZ-014031A
Figure PCTCN2020132158-appb-000036
第一步：014031A2合成
将化合物2,5,6-三氯烟酸014031A1(10.0g，44.25mmol)溶于甲醇(80mL)中，向其中滴加两滴N,N-二甲基甲酰胺，0摄氏度滴加氯化亚砜(15.8g，132.75mmol)，滴加完后升温至70摄氏度搅拌2小时。反应液冷却后浓缩，残余物加水(40mL)，二氯甲烷萃取(30mL x 3)，合并萃取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得 到粗品化合物白色固体014031A2(10.5g,收率99％)。LCMS(M+H) +m/z计算值239.9，实测值240.0。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.57(s，1H)，3.90(s，3H)。
第二步：014031A3合成
将化合物014031A2(10.5g，43.75mmol)溶于乙腈(180mL)中，0摄氏度下加入过氧碳酸钠(6.9g，43.75mmol)和三氟甲磺酸酐(24.7g，87.50mmol)，室温搅拌反应过夜。反应液浓缩，残余物溶于水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL x 3)，合并有机相，浓缩，剩余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝24％～33％)分离纯化得到白色固体化合物014031A3(3.9g，收率34％)。LCMS(M+H) +m/z计算值255.9，实测值255.7。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.04(s，1H)，3.91(s，3H)。
第三步：014031A4合成
将化合物014031A3(4.9g，19.14mmol)溶于1,4-二氧六环中(20mL)，室温下加入氨水(20mL)，室温搅拌2小时，有大量白色固体析出。反应液过滤，收集滤饼，干燥得到白色固体化合物014031A4(2.37g，收率51％)。LCMS(M+H) +m/z计算值240.9，实测值240.9。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：δ8.12(s，1H)，8.02(s，1H)，7.85(s,1H)。
第四步：014031A5合成
将化合物014031A4(2.37g，9.83mol)溶于四氢呋喃(40mL)中，室温下加入草酰氯(2.5g，19.66mmol)，加热回流反应1小时，直至反应液澄清透明。反应液冷却至室温，浓缩。剩余物溶解于四氢呋喃(30mL)，零摄氏度下，加入4,6-二异丙基嘧啶-5-胺014086A1(2.6g，14.75mmol)，零摄氏度搅拌1小时，反应完毕。反应液过滤，用正己烷淋洗滤饼，收集滤饼，干燥得到黄色固体化合物014031A5(4.4g，收率100％)。LCMS(M+H) +m/z计算值446.0，实测值445.8。 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ11.45(s，1H)，9.69(s，1H)，8.99(s，1H)，8.17(s，1H)，3.29-3.17(m，2H)，1.18-1.16(m，12H)。
第五步：014031A6合成
将化合物014031A5(4.4g，9.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，室温下加入碳酸钾(2.7g，19.77mmol)，室温搅拌反应过夜。反应液加水(50mL)，用1M HCl水溶液调pH值至6，乙酸乙酯萃取(40mL x 3)。合并的有机相，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝40％～50％)纯化得到黄色固体化合物014031A6(4.1g，收率100％)。LCMS(M+H) +m/z计算值410.1，实测值409.8。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ12.67(s，1H)，9.00(s，1H)， 8.19(s，1H)，3.05-3.02(m，2H)，1.08(d，J＝6.8Hz，6H)，1.01(d，J＝6.4Hz，6H)。
第六步：014031A7合成
将化合物014031A6(4.1g，10.00mmol)溶于无水乙腈(80mL)中，在冰浴下加入三氯氧磷(4.6g，30.00mmol)和N,N'-二异丙基乙胺(3.9g，30.00mmol)，加热至60摄氏度反应1小时。冷却至室温，反应液浓缩得到褐色油状化合物014031A7，粗品直接用于下一步。
第七步：014031A8合成
将化合物014031A7粗品溶解于乙腈(80mL)中，加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(3.0g，15.00mmol)和二异丙基乙胺(3.9g，30.00mmol)，零摄氏度下搅拌1小时。反应液浓缩，剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝65％～80％)纯化得到014031A8(2.3g，收率39％)。LCMS(M+H) +m/z计算值592.2，实测值591.9。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.95(s，1H)，8.02(s，1H)，4.86-4.80(m，1H)，4.13-4.09(m，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.84-3.81(m，1H)，3.77-3.68(m，1H)，3.27-3.00(m，2H)，2.83-2.75(m，2H)，1.44(s，9H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07-0.91(m，12H)。
第八步：014031A9 P1合成
将化合物014031A8(200mg，0.34mmol)，6-羟基苯硼酸(117mg，0.84mmol)，磷酸钾(216mg，1.02mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(42mg，0.102mmol)溶于乙腈(20mL)中，氮气置换数次后；加入三(二亚苄基丙酮)二钯(31mg，0.034mmol)，氮气置换数次后，反应液于80摄氏度搅拌5小时。降温至室温，浓缩除去溶剂。加水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，减压浓缩，所得剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到黄色固体化合物014031A9 P1(35mg，16％收率)。LCMS(M+H) +m/z计算值650.3，实测值650.1。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ9.72(d，J＝5.6Hz，1H)，8.86(s，1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，6.99-6.84(m，3H)，4.90-4.80(m，1H)，4.22-4.15(m，1H)，4.05-3.95(m，1H),3.87-3.70(m，2H)，3.20-3.06(m，2H)，2.89-2.72(m，2H)，1.45(s，9H)，1.36-1.33(m，3H)，1.09-1.01(m，12H)。
第九步：014031A10 P1合成
将化合物014031A9 P1(32mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌45分钟。反应液减压浓缩得到黄色油状化合物014031A10 P1(粗品53mg，收率100％)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值550.2，实测值550.0。
第十步：SZ-014031A合成
将化合物粗品014031A10 P1(粗品53mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(4.5mg，0.05mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(32mg，0.25mmol)。滴毕，反应相在零摄氏度下搅拌15分钟。反应液加入氯化铵饱和溶液(8mL)，用二氯甲烷萃取(5mL x 3)。合并有机相，用水洗两次(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到淡黄色固体化合物SZ-014031A(10mg，33％收率)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到40％水(含0.02％醋酸铵)和60％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50x4.6mm。纯度为88.46％,Rt＝2.755min。LCMS(M+H) +m/z计算值604.2,实测值604.2。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ9.72(d，J＝6.8Hz，1H)，8.86(s,1H)，7.96(s,1H)，7.28-7.24(m，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90-6.81(m，3H)，6.20(d，J＝16.0Hz，1H)，5.76(dd，J 1＝10.4Hz，J 2＝2.4Hz，1H)，4.90-4.85(m，1H)，4.41-4.00(m，3H)，3.78-3.39(m，2H)，3.25-3.02(m，1H)，2.89-2.72(m，2H)，1.34-131(m，3H)，1.08-1.01(m，12H)。
实施例13 SZ-014051AB
Figure PCTCN2020132158-appb-000037
Figure PCTCN2020132158-appb-000038
第一步：014051A1合成
将化合物014051S(2.5g,25.2mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入3,4-二氢吡喃(6.4g,75.6mmol)和对甲苯磺酸吡啶嗡盐(633mg,2.52mmol),室温搅拌过夜。反应液饱和食盐水洗涤，有机相合并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状粗品化合物014051A1(5.0g,收率100％)。无MS响应值。
第二步：014051A2合成
将化合物014051A1(2.5g,13.67mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，降温至-78摄氏度，缓慢滴加正丁基锂(8.2mL,20.50mmol),搅拌15分钟。自然升温至25度，保持一个小时。反应液降温至-78度，加入硼酸三异丙酯(6.4g,34.17mmol)。自然升温至室温，搅拌2小时。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩液通过高效液相制备得到灰白色固体化合物014051A2(400mg,收率40％)。无MS响应值。
第三步：014051A3合成
将化合物014051A2(394mg，2.78mmol)，014079A3(800mg，1.39mmol)，磷酸钾(884mg，1.39mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(228mg，0.28mmol)溶于1，4-二氧六环中(25mL)中，氮气置换数次后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(254mg，0.28mmol)，氮气置换数次后，反应液于100度搅拌过夜，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相合并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩所得剩余物通过柱层析纯化(DCM:Methanol＝20:1)，浓缩得到粗品，高效液相制备得到黄色固体化合物014051A3(120mg，收率13.5％)。LCMS(M+H) + m/z计算值638.3，实测值638.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ9.82(s，1H)，8.89(s，1H)，7.91-7.88(d，J＝10.8Hz,2H),4.86(brs，1H)，4.21-4.17(m,1H),4.03-3.99(m,1H)，3.97-3.69(m，3H)，3.18-3.07(m,1H),2.83-2.77(m，2H)，1.42(s,9H),1.35(d，J＝8.4Hz，3H)，1.06-1.04(m,12H)。
第四步：014051A4合成
将化合物粗品014051A3(100mg，0.156mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，移去冰浴，反应液于室温搅拌2小时，浓缩(用甲苯带去三氟乙酸)所得黄色油状物014051A4(120mg，粗品)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值538.3，实测值538.3。
第五步：SZ-014051AB合成
将化合物粗品014051A4(120mg，0.156mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，加入丙烯酰氯(14mg，0.156mmol)和N，N-二异丙基乙胺(60.3mg，0.47mmol)。零度下搅拌10分钟。用20毫升二氯甲烷稀释，水洗，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体SZ-014051AB(52mg，收率56％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从95％水(含0.02％乙酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％乙酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 5um，4.5x50mm]纯度等于95.31％，Rt＝3.465min。LCMS(M+H) +m/z计算值592.3，实测值592.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ9.85(s，1H)，8.92(s，1H)，7.97-7.94(d，J＝9.6Hz,1H),6.96-6.84(m，1H)，6.24(d，J＝21.6Hz，1H)，5.80(dd，J 1＝14.0Hz，J 2＝2.8Hz，1H)，4.92(br s，1H)，4.48-4.04(m，3H)，3.77-3.74(m，1H)，3.77-3.45(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，2.85-2.77(m，2H)，1.35(d，J＝8.8Hz，3H)，1.08-0.96(m,12H)。
实施例14 SZ-014053
Figure PCTCN2020132158-appb-000039
Figure PCTCN2020132158-appb-000040
第一步：014053A1合成
将化合物014079A3(15g，26.04mmol)，2,6-二氟苯硼酸(14.3g，65.10mmol)，磷酸钾(11g，52.08mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(Sphos)(6.4g，15.62mmol)溶于1，4-二氧六环中(200mL)中，加入Pd 2(dba) 3(7.2g，7.81mmol)，氮气置换数次后，反应液于120℃搅拌15小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(300mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相合并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩所得剩余物通过柱层析纯化(PE:EA＝2:1～1:1)，浓缩得到黄色固体化合物粗品014053A1(5.7g，纯度约55％，收率约21.8％)。LCMS(M+H) +m/z calculated 654.3，found 654.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.90(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.66(m，1H)，7.31(t，J＝8.8Hz，2H)，4.87(br，1H)，4.23-4.20(m，1H)，3.87-3.84(m，2H)，3.73-3.65(m，3H)，2.86-2.81(m，2H)，1.45(m，9H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08-1.05(m,6H)，1.01(t，J＝6.4Hz，6H)。
第二步：014053A2合成
将化合物粗品014053A1(5.7g，8.71mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(20mL)，移去冰浴，反应液于室温搅拌2小时，浓缩(用甲苯带去三氟乙酸)所得黄色油状物014053A2(6.6g，粗品)，未经纯化直接用于下一步。。LCMS(M+H) +m/z calculated 554.3，found 554.3。
第三步：SZ-014053合成
将化合物粗品014053A2(6.6g，11.9mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入丙烯酰氯(646mg，7.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.22g，9.5mmol)。零度下搅拌10分钟。用100毫升二氯甲烷稀释，水洗，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)，制备富集液旋去乙腈，水相用二氯甲烷萃取，浓缩得到黄色固体SZ-014053(703mg，两步综合收率约20.5％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从95％水(含0.02％乙酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％乙酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 5um，4.5x50mm]纯度等于95.8％，Rt＝3.690min。LCMS(M+H) +m/z calculated 608.3，found 608.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.90(s，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.73-7.66(m，1H)，7.31(t，J＝8.8Hz，2H)，6.89-6.85(m，1H)，6.23-6.18(m，1H)，5.77(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.90(br，1H)， 4.43-4.02(m，3H)，3.77-3.74(m，1H)，3.63-3.31(m，1H)，3.24-3.07(m，1H)，2.86-2.81(m，2H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06(t，J＝6Hz，6H)，1.02-0.99(m,6H)。
实施例15 SZ-014055
Figure PCTCN2020132158-appb-000041
第一步：014055A1合成
将化合物4,6-二氯-5-氨基嘧啶(10.0g，60.98mmol)溶于200毫升四氢呋喃中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.9g，12.2mmol)，零度下滴加甲基氯化镁(1N，183mL，366mmol)，氮气保护加热至70度过夜。反应液冷却至室温，饱和氯化铵淬灭，过滤，滤液减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到黑色固体014055A1(1.6g，收率21％)。LCMS(M+H) +m/z计算值124.1，实测值124.2。
第二步：014055A2合成
将化合物014089A3(9.3g，41.5mmol)溶于60毫升四氢呋喃中，室温下加入草酰氯(6.3g，49.8mmol)，加热回流反应1小时。反应液冷却至零度，加入化合物014055A1粗品(5.1g)，室温搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH值 为中性，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到红色固体014055A2(3.6g，23％收率)。LCMS(M+H) +m/z计算值374.0，实测值374.1。
第三步：014055A3合成
将化合物014055A2(1.8g，4.83mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入无水碳酸钾(1.3g，9.65mmol)，室温搅拌过夜。反应液倒入水中，用2N HCl调节至中性，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到红色油状物014055A3(1.1g，69％收率)。LCMS(M+H) +m/z计算值338.0，实测值338.1。 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ12.67(s，1H)，8.81(s，1H)，8.14(d，J＝6.8Hz,1H)，2.26(s，6H)。
第四步:014055A4合成
将化合物014055A3(2.2g，6.5mmol)溶于无水乙腈(5ml)中，冰浴下加入三氯氧磷(3.07g，19.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.53g，19.6mmol)，加热至65度反应1小时。反应液旋干得到红色油状物014055A4(2.3g，100％收率)，粗品直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值356.0，实测值356.1。
第五步：014055A5合成
将化合物014055A4粗品(2.2g，6.5mmol)溶解于乙腈(15mL)中，加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(2.6g，13.0mmol)和DIPEA(3mL)，0摄氏度下搅拌1小时。旋干反应液，剩余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到红色油状物014055A5(2.8g，84％收率)。LCMS(M+H) +m/z计算值520.2，实测值520.3。
第六步：014055A6合成
将化合物014086A5(519mg，1mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(390mg，2.5mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入磷酸钾(636mg，3.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(91.6mg，0.1mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(123mg,0.3mmol)，在80摄氏度氮气保护下反应6小时。反应液冷却后过滤，浓缩，剩余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得到红色固体014055A6(150mg，25％收率)。LCMS(M+H) +m/z计算值596.2，实测值596.4。 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.48(br s，1H)，8.70(s，1H)，7.87(q，J＝4Hz,1H)，7.36(dd,J 1＝15.6Hz,J 2＝8.4Hz,1H),6.78-6.72(m,2H),4.86-4.85(m，1H)，4.16(d，J＝13.6Hz,1H)，3.96-3.82(m，2H)，3.70-3.69(m，1H)，3.13-3.06(m，2H)，2.19-2.11(m，6H)，1.48(s，9H)，1.38-1.23(m， 3H)。
第七步：014055A7合成
将化合物014055A6(150mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌2小时。反应液浓缩至干，得到125mg三氟乙酸盐红色油状物014055A7，直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值496.2，实测值496.3。
第八步：SZ-014055合成
将化合物014055A7(115mg，0.232mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，先加入丙烯酰氯(21mg，0.232mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(45mg,0.348mmol)，室温搅拌半小时。二氯甲烷萃取，旋干，浓缩，高效液相色谱制备柱纯化得黄色固体SZ-014055(3.5mg，收率5.9％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从85％水(含0.02％醋酸铵)和15％乙腈到40％水(含0.02％醋酸铵)和60％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50x4.6mm。纯度为81.87％,Rt＝3.523min。LCMS(M+H)+m/z计算值550.2，实测值550.2。 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.47(br s，1H)，8.71(s，1H)，7.92-7.91(m，1H)，7.36(q，J＝8Hz,1H)，6.87-6.73(m，3H)，6.21(d,J＝15.2Hz,1H)，5.76(dd，J 1＝10.4Hz,J 2＝2.0Hz,1H)，4.91-4.88(m，1H)，4.42-4.16(m，2H)，4.03-4.11(m，1H)，3.74-3.51(m，2H)，3.22-3.09(m，1H)，2.32-2.05(m，6H)，1.33-1.24(m，3H)。
实施例16 SZ-014032A&SZ-014032B
Figure PCTCN2020132158-appb-000042
Figure PCTCN2020132158-appb-000043
第一步：014032A1合成
将化合物014055A5(366mg，0.71mmol)，(6-氟-2-羟基-3-甲基)苯硼酸(120mg，0.71mmol)，磷酸钾(449mg，2.1mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(86.8mg，0.21mmol)溶于1，4-二氧六环中(10mL)中，氮气置换数次后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(64.7mg，0.07mmol)，氮气置换数次后，反应液于90度搅拌15小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和食盐水洗涤(20mL*2)，有机相合并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩所得剩余物通过柱层析纯化(PE:EA＝2:1～1:1)，浓缩得到黄色固体化合物粗品014032A1(86mg，纯度约30％，收率6.0％)。LCMS(M+H) +m/z计算值610.2，实测值610.2。
第二步：014032A2合成
将化合物粗品014032A1(86mg纯度30％粗品，0.04mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在冰浴下加入三氟乙酸(182mg，1.6mmol)，移去冰浴，反应液于室温搅拌2小时，浓缩除去三氟乙酸，所得黄色油状物通过制备型高效液相色谱纯化(三氟乙酸)得到黄色固体014032A2(9mg，收率41.8％)。LCMS(M+H) +m/z计算值510.2，实测值510.2。
第三步：SZ-014032AB合成
将化合物粗品014032A2(9mg，0.018mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，加入丙烯酰氯(1.5mg，0.017mmol)和N，N-二异丙基乙胺(7.0mg，0.054mmol)。零度下搅拌5分钟。用20毫升二氯甲烷稀释，饱和氯化铵溶液淬灭(10mL)，水洗(10mL*2)，有机相减压浓缩所得剩余物通过制备型高效液相色谱(柱型号：xbridge C8 SN.1271372511401 waters方法：prep-5 xbridge C18 5um 19x150mm 15-50％B，A：H 2O(0.1％NH 4HCO 3)，B:ACN，214，Flowrate 15ml/min GT12mins)纯化得到黄色固体化合物同分异构体SZ-014032A(第1洗脱异构体)RT:10.64min(1.9mg)和SZ-014032B(第2洗脱异构体)RT:11.34min(1.5mg)(共3.4mg，35％收率)。
SZ-014032A：液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从80％水(含0.02％乙酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％乙酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，4.6x50mm]纯度等于80.76％，Rt＝2.930min。LCMS(M+H) +m/z计算值564.2，实测值564.3。
SZ-014032B：液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从80％水(含0.02％乙酸铵)和20％乙腈到40％水(含0.02％乙酸铵)和60％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，4.6x50mm]，Rt＝3.264min。LCMS(M+H) +m/z计算值564.2，实测值564.2。
实施例17 SZ-014066A&SZ-014066B
Figure PCTCN2020132158-appb-000044
第一步：014066A1 P1和014066A1 P2合成
将化合物014031A8(500mg，0.844mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(329mg，2.11mmol)，磷酸钾(534mg，2.52mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(104mg， 0.25mmol)溶于无水乙腈中(40mL)中，氮气置换数次后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(77mg，0.084mmol)，氮气置换数次后，反应液于80摄氏度搅拌5小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得剩余物通过制备型高效液相色谱(柱型号：xbridge C8 SN.1271372511401 waters。制备方法：RP-PREP-3xbridge C8 5um 19x150mm 45-70％，A：H 2O(0.1％NH 4HCO 3)，B:ACN，214，Flowrate 15ml/min 15mins-GT10mins)纯化得到黄色固体化合物同分异构体014066A1 P1(第1洗脱异构体)RT:9.24min(44mg)和014066A1 P2(第2洗脱异构体)RT:10.93min(106mg)(共150mg，26％收率)。
化合物014066A1 P1：
LCMS(M+H) +m/z计算值668.3，实测值668.0。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.30(s,1H)，8.86(s，1H)，7.96(s，1H)，7.30(q，J＝8.0Hz，1H)，6.72(dd，J 1＝19.2Hz，J 2＝8.0Hz，2H)，4.87-4.86(m，1H)，4.22-4.16(m，1H)，3.98-3.71(m，3H)，3.27-3.07(m，2H)，2.84-2.75(m，2H)，1.45(s，9H)，1.35(d，J＝6.0Hz，3H)，1.07-0.99(m，12H)。
化合物014066A1 P2：
LCMS(M+H) +m/z计算值668.3，实测值668.0。
1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：8.86(s，1H)，8.06(s，1H)，7.43-7.41(m，1H)，6.90-6.82(m，2H)，4.88-4.84(m，1H)，4.19-4.15(m，1H)，4.03-3.98(m,1H)，3.83-3.75(m，2H)，3.22-3.00(m，2H)，2.93-2.80(m，2H)，1.45(s，9H)，1.34-1.31(m，3H)，1.08-1.01(m，12H)。
第二步：014066A2 P1和014066A2 P2合成
将化合物014066A1 P1(44mg，0.066mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌半小时。反应液减压浓缩得到黄色固体化合物014066A2 P1(粗品48mg，100％)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值567.2，实测值568.0。
将化合物014066A1 P2(106mg，0.159mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌1小时，反应液减压浓缩得到棕色固体化合物014066A2 P2(粗品160mg，100％)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值567.2，实测值568.0。
第三步：SZ-014066A和SZ-014066B合成
将化合物粗品014066A2 P1(粗品48mg，0.066mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(6mg，0.066mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(43mg， 0.33mmol)。滴毕，反应液在零摄氏度下搅拌15分钟。加入氯化铵饱和溶液(10mL)，二氯甲烷萃取(15mL x3)。合并有机相，用水洗涤(10mL)。减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物SZ-014066A(7mg，17％收率)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从80％水(含0.02％醋酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50x4.6mm。纯度为85.90％,Rt＝3.404min。
LCMS(M+H) +m/z计算值622.2,实测值622.1。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.29(s，1H)，8.87(s，1H)，7.98(s，1H)，7.30(dd，J 1＝15.6Hz，J 2＝8.4Hz，1H)，6.87-6.68(m，3H)，6.20(d，J 1＝16.8，1H)，5.76(dd，J 1＝10.0Hz，J 2＝2.0Hz，1H)，4.98-4.88(m，1H)，4.42-3.99(m，3H)，3.81-3.35(m，2H)，3.28-3.02(m，1H)，2.86-2.73(m，2H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07-1.00(m，12H)。
将化合物粗品014066A2P2(粗品160mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(5mL)冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(8.1mg，0.09mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)。滴毕，反应相在零摄氏度下搅拌15分钟。加入氯化铵饱和溶液(10mL)，二氯甲烷萃取(3x 10mL)。合并有机相，用水洗涤(10mL)。减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物SZ-014066B(19mg，34％收率)。进一步通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到白色固体化合物SZ-014066B(4mg，7％收率)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从80％水(含0.1％三氟乙酸)和20％乙腈到30％水(含0.1％三氟乙酸)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50x4.6mm。纯度为85.65％,Rt＝3.908min。LCMS(M+H) +m/z计算值622.2,实测值622.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)： 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：8.86(s，1H)，8.09(s，1H)，7.30(dd，J 1＝15.2Hz，J 2＝8.4Hz，1H)，6.97-6.83(m，3H)，6.21(d，J 1＝12.4，1H)，5.76(dd，J 1＝10.0Hz，J 2＝2.0Hz，1H)，4.98-4.88(m，1H)，4.43-3.99(m，3H)，3.84-3.58(m，1H)，3.22-3.00(m，2H)，2.96-2.82(m，2H),1.31(d，J＝6.4Hz，3H),1.07-1.01(m，6H),0.99-0.92(m，6H)。
实施例18 SZ-014077AB
Figure PCTCN2020132158-appb-000045
第一步：014077A1合成
将化合物014089A8(275mg，0.5mmol)，2,6-二氟苯硼酸(160mg，1.0mmol)，磷酸钾(212mg，1.0mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(61mg，0.15mmol)溶于1，4-二氧六环中(10mL)中，氮气置换数次后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(92mg，0.10mmol)，氮气置换数次后，反应液于90度搅拌15小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相合并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩所得剩余物通过柱层析纯化(PE:EA＝2:1～1:1)，浓缩得到黄色固体化合物粗品014077A1(40mg，收率12.8％)。LCMS(M+H) +m/z计算值625.3，实测值625.3。 1H NMR(CDCl 3，400MHz)：δ8.45(d，J＝6.4Hz，1H)，7.55-7.45(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.06-7.00(m，3H)，4.93-4.81(m，1H)，4.40-4.03(m，3H)，3.76-3.67(m，1H)，3.35-3.11(m，2H)，2.76-2.67(m，1H)，2.28(d，J＝4.2Hz，3H)，1.56(s，9H)，1.53-1.50(m，3H)，1.25-1.16(m，6H)。
第二步：014077A2合成
将化合物粗品014077A1(40mg，0.064mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(290mg，2.56mmol)，移去冰浴，反应液于室温搅拌2小时，浓缩除去三氟乙酸，所得黄色油状物014077A2(32mg，粗品),未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值525.2，实测值525.2。
第三步：SZ-014077AB合成
将化合物粗品014077A2(32mg，0.061mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入丙烯酰氯(5.2mg，0.058mmol)和N，N-二异丙基乙胺(23.6mg，0.183mmol)。零度下搅拌5分钟。用二氯甲烷(20mL)稀释，饱和氯化铵溶液淬灭(10mL)，水洗(10mL*2)，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体SZ-014077AB(10.0mg，收率28.4％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从80％水(含0.02％乙酸铵)和20％乙腈到20％水(含0.02％乙酸铵)和80％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，4.6x50mm]纯度等于92.96％，Rt＝3.117min。LCMS(M+H) +m/z计算值579.2，实测值579.2。
1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.26(dd，J 1＝4.8Hz，J 2＝2.0Hz，1H)，8.01-7.91(m，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.03(t，J＝4.0Hz，1H)，6.87-6.81(m，1H)，6.20(d，J＝16.8Hz，1H)，5.76(dd，J 1＝10.4Hz，J 2＝2.4Hz，1H)，4.95-4.87(br s，1H)，4.42-4.01(m，3H)，3.72-3.40(m，2H)，3.26-2.98(m，1H)，2.77-2.67(m，1H)，2.01(d，J＝7.6Hz，3H)，1.34-1.29(m，3H)，1.06-0.83(m，6H)。
实施例19 SZ-014082AB
Figure PCTCN2020132158-appb-000046
第一步：014082A1合成
将化合物014079A3(250mg，0.43mmol)，2-氟-6-氯苯硼酸(150mg，0.86mmol)，磷酸钾(182mg，0.86mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(53mg，0.13mmol)溶于1，4-二氧六环中(6mL)中，氮气置换数次后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(78mg，0.086mmol)，氮气置换数次后，反应液于90度搅拌5小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相合并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩所得剩余物通过柱层析纯化(PE:EA＝2:1～1:1)，浓缩得到淡黄色固体化合物014082A1(100mg，收率34.5％)。LCMS(M+H) +m/z计算值670.2，实测值670.2。 1H NMR(CDCl 3，400MHz)：δ8.87(s，1H)，8.02-8.00(m，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.56-7.48(m，1H)，4.93-4.83(m，1H)，4.24-3.85(m，2H)，3.80-3.65(m，3H)，3.20-3.07(m，1H)，2.92-2.78(m，2H)，1.49(s，9H)，1.38-1.34(m，3H)，1.06-0.98(m，12H)。
第二步：014082A2合成
将化合物粗品014082A1(100mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(512mg，4.5mmol)，移去冰浴，反应液于室温搅拌2小时，浓缩除去三氟乙酸，所得黄色油状物014082A2(100mg，粗品)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值570.2，实测值570.2。
第三步：SZ-014082AB合成
将化合物粗品014082A2(100mg，0.150mmol)溶于二氯甲烷(8.0mL)中，加入丙烯酰氯(12.2mg，0.135mmol)随后加入N，N-二异丙基乙胺(58.1mg，0.45mmol)。零度下搅拌5分钟。用二氯甲烷(20mL)稀释，饱和氯化铵溶液淬灭(10mL)，水洗(10mL×2)，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体SZ-014082AB(10.0mg，收率28.4％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从70％水(含0.02％乙酸铵)和30％乙腈到40％水(含0.02％乙酸铵)和60％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，4.6x50mm]，纯度83.13％，Rt＝3.523min(同分异构体10.68％，Rt＝4.605min。LCMS(M+H) +m/z计算值624.2，实测值623.8。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.89(s，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.82(m，1H)，6.20(d，J＝17.2Hz，1H)，5.76(dd，J 1＝10.0Hz，J 2＝2.0Hz，1H)，4.94-4.89(br s，1H)，4.44-4.28(m，2H)，4.18-4.02(m，1H)，3.77-3.59(m，1H)，3.51-3.39(m，1H)，3.28-3.07 (m，1H)，2.88-2.81(m，2H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07(td，J 1＝6.4Hz，J 2＝2.0Hz，6H)，1.02(td，J 1＝6.4Hz，J 2＝2.0Hz，6H)。
实施例20 SZ-014108AB
Figure PCTCN2020132158-appb-000047
第一步：014108A1合成
将化合物014031A8(300mg，0.51mmol)，2-氟苯硼酸(213mg，1.52mmol)，磷酸钾(322mg，1.52mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(63mg，0.153mmol)溶于无水乙腈中(25mL)中，氮气置换三次后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(47mg，0.051mmol)，氮气置换三次后，反应液于80摄氏度氮气保护下搅拌5小时。降温至室温，过滤，滤液浓缩。剩余物加水(20mL)，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到黄色固体化合物014108A1(20mg，6％收率)。LCMS(M+H) +m/z计算值652.3，实测值652.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.87(s，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.40-7.18(m，3H)，4.92-4.83(m，1H)，4.21-4.18(m，1H)，3.99-3.96(m，1H)，3.86-3.71(m，2H)，3.12-3.04(m,1H),2.89-2.76(m，2H)，2.02-1.97(m,1H),1.45(s，9H)，1.35(d，J＝5.6Hz，3H)，1.08-0.99(m，12H)。
第二步：014108A2合成
将化合物014108A1(20mg，0.031mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，移去冰浴，反应液于室温搅拌半小时。反应液减压浓缩得到黄色固体化合物014108A2(粗品42mg，100％)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值552.2，实测值552.2。
第三步：SZ-014108AB合成
将化合物014108A2(粗品42mg，0.031mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(2.8mg，0.031mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(20mg，0.155mmol)。滴加完毕，反应相在零摄氏度下搅拌15分钟。加入氯化铵饱和溶液(15mL)，二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并有机相，用水洗涤(10mL)。减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物SZ-014108AB(6mg，32％收率)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到40％水(含0.02％醋酸铵)和60％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50x4.6mm。纯度89.2％,Rt＝3.438min。LCMS(M+H) +m/z计算值606.2,实测值606.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.87(s，1H)，8.04(d，J＝3.6Hz，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.39-7.29(m，3H)，6.90-6.81(m，1H)，6.20(d，J＝23.2Hz，1H)，5.76(dd，J 1＝10.4Hz，J 2＝2.4Hz，1H)，4.92-4.90(m，1H)，4.42-4.00(m，3H)，3.83-3.60(m，2H)，3.28-3.02(m，1H)，2.89-2.76(m，2H)，2.02-1.95(m，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-0.99(m，12H)。
实施例21 SZ-014111AB
Figure PCTCN2020132158-appb-000048
Figure PCTCN2020132158-appb-000049
第一步：014111A1合成
将化合物014079A3(300mg，0.52mmol)，2-羟基苯硼酸(574mg，4.16mmol)，磷酸钾(331mg，1.56mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(64mg，0.156mmol)溶于无水乙腈中(20mL)中，氮气置换三次后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(48mg，0.052mmol)，氮气置换三次后，反应液于80摄氏度氮气保护下搅拌5小时。降温至室温，过滤，滤液浓缩。剩余物加水(25mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得剩余物通过快速硅胶色谱柱纯化得到红色固体化合物014111A1(218mg，66％收率)。LCMS(M+H) +m/z计算值634.3，实测值634.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ9.80(s，1H)，8.88(s，1H),7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.18-7.12(m，1H),6.94-6.85(m，2H),4.92-4.83(m，1H)，4.23-4.12(m，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.75-3.63(m，1H)，3.41-3.31(m，2H)，3.16-3.04(m，1H)，2.83-2.77(m，2H)，1.45(s，9H)，1.34(d，J＝6.0Hz，3H)，1.08-1.03(m，12H)。
第二步：014111A2合成
将化合物014111A1(210mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，移去冰浴，反应液于室温搅拌半小时。反应液减压浓缩得到黄色固体化合物014111A2(粗品380mg，100％)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值534.3，实测值534.2。
第三步：SZ-014111AB合成
将化合物014111A2(粗品380mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(29.7mg，0.33mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(213mg，1.65mmol)。滴加完毕，反应相在零摄氏度下搅拌15分钟。加入氯化铵饱和溶液(10mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机相，用水洗涤(15mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物SZ-014111AB(90mg，46％收率)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到40％水(含0.02％醋酸铵)和60％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50×4.6mm。纯度为95.9％,Rt＝2.801min。LCMS(M+H) +m/z计算值588.3,实测值588.4。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ9.79(s，1H)，8.88(s，1H),7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93-6.81(m，3H)，6.20(d，J＝16.8Hz，1H),5.76(dd，J 1＝10.4Hz，J 2＝2.0Hz，1H)，4.92-4.90(m，1H)，4.43-4.01(m，3H)，3.74-3.43(m，2H)，3.26-3.06(m，1H)，2.89-2.72(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.03(m，12H)。
实施例22 SZ-014089P1AB&SZ-014089P2AB
Figure PCTCN2020132158-appb-000050
第一步：014089A9合成
014089A8(1.1g)，通过手性拆分：Column:Chiralpak IB 250mm*4.6mm 5um,Mobile phase:Hex:EtOH＝80:20,F:1ml/min,T＝30,洗脱16min。得到014089A8P1：300mg，RT＝7.565.
1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.34(d，J＝6.4Hz，1H)，7.95(d，J＝10.4Hz，1H)，7.11 (d，J＝5.2Hz，1H),4.80-4.76(m，1H)，4.12-3.80(m，2H)，3.70-3.62(m，3H)，3.20-3.03(m，1H)，2.81-2.74(m，1H)，1.99(s，3H)，1.45(s，9H)，1.32(d，J＝8.8Hz，3H),1.11-0.99(m，6H)。
014089A8P2：
290mg，RT＝9.411.
LCMS(M+H) +m/z计算值547.2，实测值547.4。
1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.35(d，J＝6.4Hz，1H)，7.96(d，J＝10.8Hz，1H)，7.31-7.26(m，1H),4.81-4.79(m，1H)，4.13-3.83(m，2H)，3.70-3.62(m，3H)，3.24-3.04(m，1H)，2.75-2.71(m，1H)，2.05(s，3H)，1.47(s，9H)，1.32(d，J＝8.8Hz，3H),1.10-0.99(m，6H)。
第二步：014089A9合成
将化合物014089A8P1(350mg，0.64mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(142mg，1.28mmol)，磷酸钾(270mg，1.28mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(78mg，0.20mmol)溶于1，4-二氧六环中(30mL)中，氮气置换数次后，加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(0)(117mg，0.128mmol)，氮气置换数次后，反应液于80摄氏度搅拌3小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相合并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩所得剩余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯1：2)纯化得到浅黄色固体化合物014089A9P1(250mg，收率62.5％)。
LCMS(M+H) +m/z计算值623.3，实测值623.3。 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.39(br s，1H)，8.24(d，J＝4.8Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(q,J＝3.6Hz，1H),7.02(t,J＝5.6Hz，1H),6.74(q,J＝8.4Hz，2H),4.85-4.73(m，1H)，4.22-3.98(m，2H)，3.92-3.58(m，3H)，3.26-3.01(m，1H)，2.78-2.69(m，1H)，1.97(s，3H)，1.45(s，9H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H),1.06-0.99(m，6H)。
将化合物014089A8P2(250mg，0.46mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(199mg，0.92mmol)，磷酸钾(195mg，0.92mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(57mg，0.14mmol)溶于1，4-二氧六环中(30mL)中，氮气置换数次后，加入三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(0)(84mg，0.092mmol)，氮气置换数次后，反应液于80摄氏度搅拌3小时，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相合并用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩所得剩余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯1：2)所得混合物，并再次通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到浅黄色固体化合物014089A9P2(10mg，收率3.5％)。LCMS(M+H) +m/z计算值623.3，实测值623.3。
第三步：014089A10合成
将化合物014089A9P1(250mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1.82g，16.0mmol)，移去冰浴，反应液于室温(20℃)搅拌2小时，反应相直接减压浓缩所得橙色油状物014089A10P1(250mg，粗品)未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值523.2，实测值523.2。
将化合物014089A9P2(10mg，0.016mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(73mg，0.64mmol)，移去冰浴，反应液于室温(20℃)搅拌2小时，反应相直接减压浓缩所得橙色油状物014089A10P2(9mg，粗品)未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值523.2，实测值523.2。
第四步：SZ-014089P1AB和SZ-014089P2AB合成
将化合物粗品014089A10P1(250mg三氟乙酸盐，0.40mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，加入丙烯酰氯(32.4mg，0.36mmol)随后缓慢滴入N，N-二异丙基乙胺(154.8mg，1.2mmol)。零度下搅拌5分钟。用二氯甲烷(50mL)稀释，饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)，水洗(20mL*2)，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体SZ-014089P1AB(42.0mg，收率24.0％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从80％水(含0.02％乙酸铵)和20％乙腈到50％水(含0.02％乙酸铵)和50％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，4.6x50mm]纯度等于91.60％(同分异构体A,42.56％,Rt＝3.559min；同分异构体B,49.05％,Rt＝3.654min)。LCMS(M+H) +m/z计算值577.2，实测值577.2。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ10.36(d，J＝9.2Hz，1H)，8.25(d，J＝4.8Hz，1H)，7.83(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(q，J＝8.0Hz，1H),7.02(t，J＝4.8Hz，1H)，6.87-6.71(m，3H)，6.20(d，J＝16.0Hz，1H)，5.76(dd，J 1＝10.4Hz，J 2＝2.4Hz，1H)，4.85-4.78(br s，1H)，4.42-4.25(m，2H)，4.16-4.00(m，1H)，3.70-3.45(m，2H)，3.25-3.09(m，1H)，2.77-2.67(m，1H)，1.99(s，3H),1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，1.10-0.96(m，6H)。
将化合物粗品014089A10P2(9mg三氟乙酸盐，0.016mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，加入丙烯酰氯(1.35mg，0.015mmol)随后缓慢滴入N，N-二异丙基乙胺(154.8mg，1.2mmol)。零度下搅拌5分钟。用50毫升二氯甲烷稀释，饱和氯化铵溶液淬灭(10mL)，水洗(10mL*2)，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体SZ-014089P2AB(1.6mg，收率17.4％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.0mL的流速按梯度从70％水(含0.02％乙酸铵)和30％乙腈到50％水(含0.02％乙酸铵)和50％乙腈洗脱维持15分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，4.6x50mm]纯度等于87.90％(同分异构体A,10.72％,Rt＝9.451min；同分异构体B,77.18％,Rt＝9.787min)。LCMS(M+H) +m/z计算值577.2，实测值577.3。
实施例23 SZ-014062AB
Figure PCTCN2020132158-appb-000051
第一步：014062A1合成
将化合物014079A3(576mg，1mmol)，3,6-二氟-2-甲氧基苯硼酸(376mg，2mmol)，磷酸钾(636mg，3mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(164mg，0.4mmol)溶于1，4-二氧六环中(20mL)中，氮气置换数次后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(183mg，0.2mmol)，氮气置换数次后，反应液于90摄氏度搅拌过夜，降温至室温，过滤，滤液减压浓缩所得剩余物通过硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)后并通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物014062A1(140mg，收率20％)。LCMS(M+H) +m/z计算值684.3，实测值684.3。
第二步：014062A2合成
将化合物014062A1(140mg，0.20mmol)溶于二氯甲烷(14mL)中，-40摄氏度加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.2mL，1.2mmol)，温度保持-40摄氏度反应两小时。甲醇(15mL)淬灭，加水稀释(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL*2)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到的残余物用制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物014062A2(65mg，收率57％)。
LCMS(M+H) +m/z计算值570.2，实测值570.2。
第三步：SZ-014062AB合成
将化合物粗品014062A2(65mg，0.114mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(10mg，0.114mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(44mg，0.342mmol)。滴毕，反应相在零摄氏度下搅拌10分钟。用二氯甲烷(30mL)稀释，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)，分层，有机相用水洗两次(2*20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到淡黄色固体化合物SZ-014062AB(21mg，收率29％)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从80％水(含0.02％醋酸铵)和20％乙腈到70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50*4.6mm]纯度为95.06％,Rt＝3.167min。LCMS(M+H) +m/z计算值624.3,实测值624.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.89(s，1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.35-7.34(m，1H)，6.88-6.81(m，1H)，6.74-6.71(m，1H)，6.21(d，J＝17.2Hz，1H)，5.77(dd，J 1＝10.4Hz，J 2＝2.4Hz，1H)，4.90(br s，1H)，4.43-4.01(m，3H)，3.64-3.31(m，2H)，3.27-3.07(m，1H)，2.86-2.75(m，2H)，1.33-1.27(m，3H)，1.08-0.97(m，12H)。
实施例24 SZ-014114
Figure PCTCN2020132158-appb-000052
第一步：014114A1合成
将化合物014088A5(4.2g，7.32mmol)，2,6-二氟苯硼酸(4.8g，21.96mmol)，磷酸钾(3.1g，14.64mmol)和Sphos(1.5g，3.66mmol)溶于1，4-二氧六环中(100mL)中，氮气置换数次后，加 入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.7g，1.83mmol)，氮气置换数次后，反应液于120摄氏度搅拌过夜，降温至室温，过滤，滤液减压浓缩所得剩余物通过硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)和，然后通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物014114A1(581mg，收率11.4％)。LCMS(M+H) +计算值652.3，实测值652.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.28(t，J＝8.4Hz，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.03(m，2H)，4.79(m，2H)，4.15-4.12(m，1H)，4.01-3.85(m，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.65-3.58(m，1H)，3.25-3.17(m，1H)，2.62-2.54(m，2H)，1.44(s，9H)，1.33-1.31(m，3H)，1.13-1.08(m，6H)，1.04-0.91(m，6H)。
第二步：014114A2合成
将化合物014114A1(146mg，0.223mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，在冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌2小时，反应液于30摄氏度水浴下减压浓缩得到黄色油状化合物014114A2(148mg，粗品)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值552.3，实测值552.3。
第三步：SZ-014114合成
将化合物粗品014114A2(148mg，0.223mmol)溶于二氯甲烷(3mL)冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(20.1mg，0.223mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(86mg，0.669mmol)。滴毕，反应相在零摄氏度下搅拌10分钟。随后用二氯甲烷(30mL)稀释，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)，分层，有机相用水洗两次(2*20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到淡黄色固体化合物SZ-014114(41.1mg，30％收率)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50*4.6mm]纯度为96.55％,Rt＝4.262min。LCMS(M+H) +m/z calculated 606.3,found 606.3。
1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ7.99-7.98(m，1H)，7.78-7.68(m，1H)，7.34(t，J＝11.6Hz，2H)，7.26(t，J＝10.0Hz，1H)，7.11(d，J＝10.8Hz，2H)，6.98-6.86(m，1H)，6.26(d，J＝21.2Hz，1H)，5.84-5.80(m，1H)，4.90(br s，1H)，4.51-4.06(m，3H)，3.73-3.50(m，2H)，3.39-3.10(m，1H)，2.69-2.60(m，2H)，1.36(d，J＝8.4Hz，3H)，1.06(t，J＝8.8Hz，6H)，1.04-0.91(m，6H)。
实施例25 SZ-014119
Figure PCTCN2020132158-appb-000053
第一步：014061A1合成
将化合物4,6-二氯-5-氨基嘧啶(10.0g，60.9mmol)溶于200毫升1,4-二氧六环和20毫升水中，加入三氟(乙烯基)硼酸钾(32g，244mmol)，碳酸铯(49.7g，152mmol)，氮气置换数次后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.2g，2.30mmol)，氮气置换数次后加热至100度过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到黄色固体化合物014061A1(7.1g，收率79％)。LCMS(M+H) +m/z计算值148.1，实测值148.1。
第二步：014061A2合成
将化合物014061A1(7.1g，47.9mmol)溶于乙醇(50mL)中，氢气置换数次后加入钯碳(10％wt，1.5g)，氢气(50psi)条件下室温反应过夜。过滤，浓缩得到黄色固体化合物014061A2(7.1g，收率79％)。LCMS(M+H) +m/z计算值152.1，实测值152.1。 1HNMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.26(s，1H)，5.02(s，2H)，2.62(q，J＝7.2Hz，4H)，1.18-1.14(t，J＝7.6Hz，6H)。
第三步：014061A3合成
将化合物014089A3(3.3g，14.5mmol)溶于40毫升四氢呋喃中，室温下加入草酰氯(2.75g，21.7mmol)，加热回流反应1小时。反应液冷却至室温，加入化合物014061A2(2.2g，14.5mmol)，室温搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH值为中性，乙酸乙酯萃取(50mL*2)，有机相合并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到黄色固体化合物014061A3(4.7g，收率81％)。LCMS(M+H) +m/z计算值402.0，实测值402.1。
第四步：014061A4合成
将化合物014061A3(3.8g，9.45mmol)溶于15毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾(2.6g，18.9mmol)，室温搅拌过夜。反应液倒入水中，用2N HCl调节至中性，乙酸乙酯萃取(30mL*2)，有机相合并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到白色固体014061A4(2.0g，收率59％)。LCMS(M+H) +m/z计算值366.1，实测值366.1。
第五步：014061A5合成
将化合物014061A4(1.26g，3.44mmol)溶于5毫升无水乙腈中，在冰浴下加入三氯氧磷(1.62g，10.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.64g，10.3mmol)，回流1小时。反应液冷却至室温后旋干得到红色油状化合物014061A5(865mg，收率100％)，粗品直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值384.0，实测值384.1。
第六步：014061A6合成
将化合物014061A5(1.8g，4.93mmol)溶解于15毫升乙腈中，加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(1.5g，7.39mmol)和DIEA(1.94g，15.0mmol)，0摄氏度下搅拌1小时。旋干反应液，剩余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到红色油状化合物物014061A6(1.6g，收率59％)。LCMS(M+H) +m/z计算值548.2，实测值548.3。 1HNMR(CDCl 3，400MHz)：δ9.06(s，1H)，7.35(d，J＝6.8Hz，1H)，4.05-4.04(m，1H)，4.22-3.95(m，3H)，3.64-3.62(m，1H)，3.24-3.13(m，2H)，2.57-2.46(m，4H)，1.53-1.45(m，12H)，1.35-1.22(m，6H)。
第七步：014119A1合成
将化合物014061A6(630mg，1.15mmol)，2,6-二氟苯硼酸(1.1g，6.91mmol)溶于25毫升二氧六环中，加入磷酸钾(732mg，3.45mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(106mg，0.115mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(142mg,0.345mmol)，在90摄氏度氮气保护下反应过夜。反应液冷却至室温，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝78％～80％)得到棕色固体化合物014119A1(408mg，收率56％)。LCMS(M+H) +m/z计算值626.3，实测值626.3。
1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.85(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.36-7.28(m，2H)，4.86-4.85(m，1H)，4.20(d，J＝13.2Hz，1H)，3.98-3.82(m，2H)，3.74-3.68(m，1H)，3.19-3.08(m，2H)，2.47-2.42(m，4H)，1.45(s，9H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09-1.04(m，6H)。
第七步：014119A2合成
将化合物014119A1(255mg，0.41mmol)溶于20毫升二氯甲烷中，加入3毫升三氟乙酸，室温搅拌1.5小时。反应液浓缩至干，得到黄色油状化合物014119A2(523mg，粗品)，直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值526.2，实测值526.2。
第八步：SZ-014119合成
将化合物014119A2(粗品523mg，0.41mmol)溶于20毫升无水二氯甲烷中，加入丙烯酰氯(37mg，0.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(265mg，2.05mmol)，室温搅拌15分钟。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(3x 20mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用高效液相色谱制备柱纯化得黄色固体化合物SZ-014119(146mg，收率61％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50x4.6mm。纯度为97.40％,Rt＝3.429min。LCMS(M+H) +m/z计算值580.2，实测值580.3。
1H NMR(CD 3OD，400MHz)：δ8.85(s，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.65-7.58(m，1H)，7.18-7.11(m，2H)，6.88-6.78(m，1H)，6.31(d，J＝16.8Hz，1H)，5.85-5.82(m，1H)，5.06-5.03(m，1H)，4.57-4.41(m，2H)，4.22-4.07(m，1H)，3.88-3.83(m，1H)，3.72-3.54(m，1H)，3.34-3.18(m，1H)，2.62-2.55(m，4H)，1.46(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例26 SZ-014094
Figure PCTCN2020132158-appb-000054
第一步：014094A1合成
将化合物014031A8(600mg，1.05mmol)，2，6-二氟苯硼酸(800mg，5.07mmol)，磷酸钾(660mg，3.03mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(130mg，0.303mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(100mg，0.105mmol)，氮气置换数次后，反应液于95摄氏度搅拌过夜。降温至室温，浓缩除去溶剂。加水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得剩余物通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝50％)得到黄色固体化合物014094A1(178mg，26％收率)。LCMS(M+H) +m/z计算值670.3，实测值670.3。
第二步：014094A2合成
将化合物014094A1(1.1g，1.66mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(5.0mL)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌1.5小时。反应液减压浓缩得到黄色油状化合物014094A2(粗品1.8g，收率100％)，未经纯化直接用于下一步。
LCMS(M+H) +m/z计算值570.2，实测值570.2。
第三步：SZ-014094合成
将化合物粗品014094A2(粗品1.8g，1.66mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(180mg，1.99mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(1.1g，8.30mmol)。滴毕，反应相在零摄氏度下搅拌30分钟。反应液加入氯化铵饱和溶液(8mL)，用二氯甲烷萃取(5mL x 3)。合并有机相，用水洗两次(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到淡黄色固体化合物SZ-014094(400mg，33％收率)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 5um，50x4.6mm。纯度为97.92％,Rt＝3.336min。
LCMS(M+H) +m/z计算值624.2,实测值624.2。 1H NMR(CD 3OD，400MHz)：δ8.77(s，1H)，7.99(d，J＝6.8Hz，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.01(t，J＝8.0Hz，2H)，6.79-6.69(m，1H)，6.22(d，J＝16.4Hz，1H)，5.74(dd，J 1＝10.8Hz，J 2＝1.6Hz，1H)，5.02-4.90(m，1H)，4.47-4.32(m，2H)，4.14-3.98(m，1H)，3.80-3.48(m，2H)，3.26-3.22(m，1H)，2.85-2.79(m，2H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08(d，J＝6.8Hz，6H)，1.03(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例27 SZ-014116AB
Figure PCTCN2020132158-appb-000055
第一步：014116A1合成
将化合物014031A4(1.3g，5.39mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，室温下加入草酰氯(3.7g，29.65mmol)，加热回流反应1小时，直至反应液澄清透明。反应液冷却至室温，浓缩。剩余物溶解于四氢呋喃(30mL)，零摄氏度下，加入化合物014086A1(1.05g，5.93mmol)，室温搅拌1小时，反应完毕。反应液过滤，用正己烷淋洗滤饼，收集滤饼，干燥得到黄色固体化合物014116A1(1.8g，收率75％)。LCMS(M+H) +m/z计算值444.0，实测值444.0。
第二步：014116A2合成
将化合物014116A1(1.6g，3.6mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，零度氮气保护下加入KHMDS(1.0M in THF，7.5mL，7.5mmol)，零度继续搅拌反应2小时。反应液加饱和氯化铵溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(40mL x 3)。合并的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝20％～35％)纯化得到黄色固体化合物014116A2(631mg，收率43％)。LCMS(M+H) +m/z计算值408.0.，实测值408.0。
第三步：014116A3合成
将化合物014116A2(2.8g，6.86mmol)溶于无水乙腈(150mL)中，冰浴下加入三氯氧磷(3.2g，20.58mmol)和N,N'-二异丙基乙胺(2.7g，20.58mmol)，加热至70摄氏度反应2小时。冷却至室温，反应液浓缩得到褐色油状化合物014116A3(4.5g)，粗品直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值426.0.，实测值426.0。
第四步：014116A4合成
将化合物014116A3粗品(4.5g，6.86mmol)溶解于乙腈(60mL)中，加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(2.1g，10.29mmol)和二异丙基乙胺(2.7g，20.58mmol)，零摄氏度下搅拌1小时。反应液浓缩，剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝35％～60％)纯化得到014116A4(3.4g，收率83％)。LCMS(M+H) +m/z计算值590.2，实测值590.2。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ7.93(s，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.09(m，2H)，4.75(br s，1H)，4.09-3.97(m，2H)，3.84-3.80(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.28-3.04(m，2H)，2.58-2.53(m，2H)，1.44(s，9H)，1.29(s，J＝6.8Hz，3H)，1.04-0.85(m，12H)。
第五步：014116A5合成
将化合物014116A4(300mg，0.51mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(476mg，3.06mmol)，磷酸钾(325mg，1.53mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(63mg，0.153mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(47mg，0.051mmol)，氮气置换数次后，反应液于95摄氏度搅拌过夜。降温至室温，浓缩除去溶剂。加水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝40％)得到黄色固体化合物014116A5(103mg，30％收率)。LCMS(M+H) +m/z计算值666.2，实测值666.2。
第六步：014116A6合成
将化合物014116A5(145mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(2.0mL)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌1.5小时。反应液减压浓缩得到黄色油状化合物014116A6(粗品317mg，收率100％)，未经纯化直接用于下一步。
LCMS(M+H) +m/z计算值566.2，实测值566.2。
第七步：SZ-014116AB合成
将化合物粗品014116A6(317mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(20mg，0.22mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(142mg，1.10mmol)。滴毕，反应相在零摄氏度下搅拌30分钟。反应液加入氯化铵饱和溶液(8mL)，用二氯甲烷萃取(5mL x 3)。合并有机相，用水洗两次(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到淡黄色固体化合物SZ-014116AB(90mg，66％收率)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从60％水(含0.02％醋酸铵)和40％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50x 4.6mm。纯度为93.41％,Rt＝3.609min。
LCMS(M+H) +m/z计算值620.3,实测值620.4。 1H NMR(CD 3OD，400MHz)：δ7.97(s，1H)，7.31-7.21(m，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89-6.78(m，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(t，J＝8.4Hz，1H)，6.31(m，1H)，5.83(dd，J 1＝10.8Hz，J 2＝2.0Hz，1H)，5.04-4.96(m，1H)，4.59-4.33(m，2H)，4.22-4.06(m，1H)，3.83-3.54(m，2H)，3.19-3.13(m，1H)，2.70-2.64(m，2H)，1.47-1.44(m，3H)，1.16-1.03(m，12H)。
实施例28 SZ-014129
Figure PCTCN2020132158-appb-000056
Figure PCTCN2020132158-appb-000057
第一步：014129A1合成
将化合物014079A3(600mg，1.1mmol)，苯硼酸(330mg，2.7mmol)，磷酸钾(465mg，2.2mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(180mg，0.44mmol)溶于1，4-二氧六环中(20mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(201mg，0.22mmol)，氮气置换数次后。反应液于105度搅拌5小时，降至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物014129A1(200mg，收率30.1％)。LCMS(M+H) +m/z计算值618.3，实测值618.3。 1H NMR(CD 3OD，400MHz)：δ8.77(s，1H)，7.77(d，J＝4.2Hz，1H)，7.39(m，5H)，4.88-4.87(m，1H)，4.25-4.22(m，1H)，4.07-4.03(m，1H)，3.92-3.89(m，1H)，3.72-3.67(m，1H)，3.22-3.20(m，2H)，2.87-2.77(m，2H)，1.41(s，9H)，1.39-1.37(m，3H)，1.10-1.08(m，6H)，1.07-1.05(m，6H)。
第二步：014129A2合成
将化合物0140129A1(200mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(3.5mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1.5mL)，移去冰浴，反应液于室温搅拌2小时，浓缩得到黄色油状物014129A2(430mg，粗品)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值518.3，实测值518.3。
第三步：SZ-014129合成
将化合物粗品014129A2(430mg，0.83mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，加入丙烯酰氯(36mg，0.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.83mmol)。室温搅拌15分钟。用20毫升二氯甲烷稀释，饱和氯化铵溶液淬灭(10mL)，水洗(10mL*2)，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物SZ-014129(80.0mg，两步收率43.2％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从30％水(含0.02％乙酸铵)和70％乙腈到45％水(含0.02％乙酸铵)和55％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：XBridge C18 5um，4.6x50mm纯度等于98.81％，Rt＝3.533min。
LCMS(M+H) +m/z计算值572.3，实测值572.3。 1H NMR(CD 3OD，400MHz)：δ8.77(s，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.39(m，5H)，6.76-6.72(m，1H)，6.22(m，1H)，5.74(dd，J 1＝10.4Hz，J 2＝2.4Hz，1H)，4.94(br s，1H)，4.49-4.30(m，2H)，4.14-4.00(m，1H)，3.79-3.60 (m，2H)，3.47-3.08(m，1H),2.83-2.81(m，2H)，1.36(d,J 1＝2.8Hz，3H)，1.09(dd，J 1＝6.4Hz，J 2＝1.6Hz，6H)，1.06(d,J 1＝6.8Hz，6H)。
实施例29 SZ-014130
Figure PCTCN2020132158-appb-000058
第一步：014130A1合成
将化合物014088A5(150mg，0.26mmol)，苯硼酸(48mg，0.39mmol)，磷酸钾(110mg，0.52mmol)和Sphos(21mg，0.0.52mmol)溶于1，4-二氧六环中(10mL)中，加入Pd2(dba)3(47mg，0.052mmol)，氮气置换数次后，反应液于90摄氏度搅拌过夜，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得残余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1至甲醇/二氯甲烷＝1：30)得到黄色固体化合物014130A1(130mg，71％收率)。
LCMS(M+H) +m/z计算值616.3，实测值616.2。
1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ7.87-7.82(m，1H)，7.58-7.35(m，5H)，7.33-7.20(m，2H)，7.10-7.08(m，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.29-3.96(m，2H)，3.89-3.84(m，1H)，3.68-3.59(m，2H)，3.37-3.07(m，1H)，2.78-2.45(m，2H)，1.50(s，9H)，1.48-1.33(m，3H)，1.26-0.87(m，12H)。
第二步：014130A2合成
将化合物014130A1(130mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(720mg，6.00mmol)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌2小时，反应液于30摄氏度水浴下减压 浓缩得到黄色油状化合物014130A2(120mg，TFA盐粗品)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值516.3，实测值516.2。
第三步：SZ-014130合成
将化合物粗品014130A2(120mg，0.232mmol)溶于二氯甲烷(4mL)冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(21mg，0.232mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(90mg，0.696mmol)。滴毕，反应相在零摄氏度下搅拌10分钟。用二氯甲烷(30mL)稀释，加入氯化铵饱和溶液(20mL)和碳酸氢钠饱和溶液(3mL)，分层，有机相用水洗两次(20mL*2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到淡黄色固体化合物SZ-014130(36mg，28％收率)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从50％水(含0.02％醋酸铵)和50％乙腈到50％水和50％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50*4.6mm]纯度为96.97％,Rt＝3.512min。
LCMS(M+H) +m/z计算值570.3,实测值570.4。
1H NMR(CD 3OD，400MHz)：δ7.72(t，J＝7.2Hz，1H)，7.37(s，5H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，2H)，6.77-6.68(m，1H)，6.21(m,1H)，5.73(dd，J 1＝10.8Hz，J 2＝2.0Hz，1H)，4.92-4.83(m，1H)，4.50-4.35(m，1H)，4.26-3.96(m，2H)，3.70-3.46(m，2H)，3.22-3.08(m，1H)，2.58-2.53(m，2H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07-0.96(m，12H)。
实施例30 SZ-014131
Figure PCTCN2020132158-appb-000059
Figure PCTCN2020132158-appb-000060
第一步：014131A1合成
将化合物2-溴-3-氨基-4-甲基吡啶(5.0g，26.7mmol)溶于100毫升1,4-二氧六环和20毫升水中，加入三氟(乙烯基)硼酸钾(5.37g，40.1mmol),碳酸铯(17.3g，53.4mmol),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(975mg，1.33mmol)，氮气保护加热至100度过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到黄色固体014131A1(3.0g，收率84％)。LCMS(M+H) +m/z计算值135.1，实测值135.1。
第二步：014131A2合成
将化合物014131A1(2.8g，20.7mmol)溶于乙醇(20mL)中加入钯碳(5％，700mg)，氢气(50psi)条件下室温反应过夜。过滤浓缩得到黄色固体014131A2(2.6g，收率93％)。LCMS(M+H) +m/z计算值137.1，实测值137.1。
第三步：014131A3合成
将化合物014089A3(5.5g，24.5mmol)溶于40毫升四氢呋喃中，室温下加入草酰氯(5.18g，40.8mmol)，加热回流反应1小时。反应液冷却至零度，加入化合物014131A2(2.8g，20.4mmol)，室温搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH值为中性，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体014131A3(4.5g，57.6％收率)。
LCMS(M+H) +m/z计算值387.0，实测值387.1。
第四步：014131A4合成
将化合物014131A3(3.2g，8.27mmol)溶于30毫升四氢呋喃中，加入六甲基二硅氨基钾(16.5mL，16.5mmol)，0℃搅拌3小时。反应液倒入氯化铵水溶液中，用2N HCl调节至中性，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:4)得到黄色固体014131A4(1.0g，34％收率)。LCMS(M+H) +m/z计算值351.1，实测值351.1。
第五步:014131A5合成
将化合物014131A4(1.0g，2.85mmol)溶于5毫升无水乙腈中，冰浴下加入三氯氧磷(1.34g，8.55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.1g，8.55mmol)，加热至65度反应1小时。反应液冷却后旋干得到红色油状物014131A5(1.1g，100％收率)，粗品直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值369.0，实测值369.1。
第六步：014131A6合成
将化合物014131A5(1.2g，2.85mmol)溶解于15毫升乙腈中，加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(1.14g，5.7mmol)和DIPEA(3mL)，0摄氏度下搅拌1小时。反应液旋干，剩余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体014131A6(925mg，61％收率)。LCMS(M+H) +m/z计算值533.2，实测值533.3。
第七步：014131A7合成
将化合物014131A6(600mg，1.15mmol)，2,6-二氟苯硼酸(1.1g，6.91mmol)溶于25毫升二氧六环中，加入磷酸钾(732mg，3.45mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(106mg，0.115mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(142mg，0.345mmol)，在90摄氏度氮气保护下反应过夜。反应液冷却，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩。剩余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝78％～80％)得到棕色固体014131A7(350mg，51％收率)。
LCMS(M+H) +m/z计算值611.3，实测值611.3。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.22(d，J＝4.8Hz，1H),7.92(dd，J＝17.2，8.4Hz，1H)，7.72-7.64(m，1H),7.32-7.27(m，2H),7.06(d，J＝4.4Hz，1H)，4.86-4.81(m，1H)，4.21-4.14(m，1H)，4.01-3.96(m，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.70-3.65(m，1H)，3.19-3.04(m，1H)，2.43-2.32(m，3H)，2.01(d，J＝9.2Hz，3H)，1.45(s，9H)，1.40-1.23(m，3H)，1.05-1.02(m，3H)。
第八步：014131A8合成
将化合物014131A7(150mg，0.245mmol)溶于10毫升二氯甲烷中，加入3毫升三氟乙酸，室温搅拌1.5小时。反应液浓缩至干，得到粗品105mg三氟乙酸盐黄色油状物014131A8，直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值511.2，实测值511.2。
第九步：SZ-014131合成
将化合物014131A8粗品(105mg，0.215mmol)溶于10毫升无水二氯甲烷中，先滴加丙烯酰氯(33mg，0.368mmol)然后加入N,N-二异丙基乙胺(158mg，1.23mmol)，室温搅拌15分钟。加入氯化铵猝灭，二氯甲烷萃取，旋干，浓缩，高效液相色谱制备柱纯化得黄色固体SZ-014131(75mg，收率54％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从80％水(含0.02％醋酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50x4.6mm。纯度为92.06％,Rt＝3.347min。LCMS(M+H) +m/z计算值565.2，实测值565.3。
1H NMR(CD 3OD，400MHz)：δ8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，7.97-7.89(m，1H)，7.67-7.59(m，1H)，7.17-7.12(m，3H)，6.87-6.80(m，1H)，6.33(m,1H),5.85(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H),5.08-5.01(m，1H)，4.58-4.38(m,2H)，4.25-4.09(m,1H)，3.89-3.59(m,2H)，3.26-3.15(m，1H)，2.59-2.52(m，2H)，2.18(d，J＝3.6Hz，3H)，1.51-1.45(m，3H)，1.16-1.12(m，3H)。
实施例31 SZ-014136
Figure PCTCN2020132158-appb-000061
SZ-014136合成
将化合物014053A2(2.4g，4.25mmol，三氟乙酸盐粗品)溶于100毫升无水四氢呋喃中，加入2-氟丙烯酸(855mg,9.50mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(3.6g,9.5mmol)。反应液室温搅拌下，缓缓加入N,N-二异丙基乙胺(1.6g,12.75mmol)至pH＝9-10。室温搅拌过夜，反应液倒入300毫升冷水中，二氯甲烷萃取，合并的萃取液旋干，浓缩，高效液相色谱制备柱纯化得浅黄色固体SZ-014136(600mg，收率22.5％)。LCMS(M+H) +m/z计算值626.2，实测值626.2。
1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.93(s，1H)，8.04(d，J＝10.8Hz，1H)，7.77-7.67(m，1H),7.33(t，J＝11.6Hz，2H)，5.43-5.25(m，2H)，4.97(br s，1H)，4.34-4.15(m，2H)，4.07-3.79(m，2H)，3.73-3.46(m，1H)，3.27-3.22(m，1H)，2.93-2.81(m，2H),1.38(d，J＝8.8Hz，3H)，1.11-1.03(m，12H)。
对比实施例1 SZ-014137
Figure PCTCN2020132158-appb-000062
第一步：014137A1合成
将化合物014053A1(300mg，0.5mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(20毫升,比例1:1)混合溶剂中，加入钯炭(60mg)，氢气常压下，室温搅拌过夜。反应液过滤浓缩，残余物经过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到淡黄色油状化合物014137A1(粗品250mg，收率78.6％)，直接用于下一步。
LCMS(M+H) +m/z计算值638.2，实测值638.2。
1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ9.06(s，1H)，8.43-8.39(m，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，4.94-4.88(m，1H)，4.33-4.20(m，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.94-3.84(m，1H)，3.75-3.67(m，1H)，3.23-3.15(m，2H)，2.75-2.64(m，2H)，1.49(s，9H)，1.40-1.29(m，3H)，1.09-1.03(m，6H)，0.90-0.84(m，6H)。
第二步：SZ-014137A2合成
将化合物014137A1(250mg，0.39mmol)溶于二氯甲烷(6毫升)中，加入三氟乙酸(3毫升)，室温搅拌2小时。反应液浓缩得到014137A2粗品(260mg，褐色油状物，三氟乙酸盐)，直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值538.2，实测值538.2。
第三步：SZ-014137合成
将化合物014137A2(260mg，0.39mmol)溶于无水四氢呋喃(10毫升)中，加入2-氟丙烯酸(70mg，0.78mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(296mg，0.78mmol)，反应液室温搅拌下，缓缓加入N,N-二异丙基乙胺(151mg，1.17mmol)至pH＝9-10。室温搅拌2小时，反应液倒入30毫升冷水中，二氯甲烷萃取，浓缩，浓缩物高效液相色谱制备柱纯化得浅黄色固体化合物SZ-014137(8.0mg，收率4.0％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50×4.6mm。214nm纯度为97.01％,Rt＝3.946min。LCMS(M+H) +m/z计算值610.2，实测值610.2。
1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ9.08(s，1H)，8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，2H)，5.41-5.26(m，2H)，5.01(br s，1H)，4.41-4.38(m，1H)，4.26-4.00(m，2H)，3.87-3.60(m，2H)，3.32-3.24(m，1H)，2.76-2.69(m，2H)，1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08(dd，J 1＝6.4Hz，J 2＝0.8Hz，6H)，0.91(d，J＝6.8Hz，6H)。
对比实施例2 SZ-014138
Figure PCTCN2020132158-appb-000063
第一步：014138A1合成
将化合物014053A1(1.3g，2.03mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(200毫升，比例1:1)混合溶剂中，加入钯炭(360mg)，氢气常压下，室温搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，得到淡黄色固体化合物014138A1(粗品1.2g，收率92％)，直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值638.2，实测值638.2。
第二步：SZ-014138A2合成
将化合物014038A1(500mg，0.785mmol)溶于二氯甲烷(10毫升)中，加入三氟乙酸(3毫升)，室温搅拌2小时。反应液浓缩得到500mg褐色油状化合物014138A2三氟乙酸盐粗品，直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值538.2，实测值538.2。
第三步：SZ-014138合成
将化合物014138A2(500mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(56mg，0.628mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(303mg，2.355mmol)。滴加完毕，反应相在零摄氏度下搅拌30分钟。加入水(20mL)二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机相，用水洗涤(15mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物SZ-014138(100mg，22％收率)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50×4.6mm。214nm纯度为99.4％,Rt＝3.823min。LCMS(M+H) +m/z计算值592.4，实测值592.4。
1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ9.07(s，1H)，8.47-8.41(m，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.25(t，J＝8.4Hz，2H)，6.92-6.83(m，1H)，6.24-6.17(m，1H)，5.78(dd，J 1＝10.8Hz，J 2＝2.4Hz，1H)，5.00(br s，1H)，4.42-4.28(m，2H)，4.17-4.03(m，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.67-3.51(m，1H)，3.33-3.15(m，1H)，2.73-2.70(m，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08(d，J＝6.4Hz，6H)，0.91(d，J＝6.4Hz，6H)。
对比实施例3 SZ-014141
Figure PCTCN2020132158-appb-000064
第一步：014141A1合成
将化合物014079A3(800mg，1.39mmol)，苯硼酸(339mg，2.78mmol)，磷酸钾(589mg，2.78mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(228mg，0.556mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(509mg，0.556mmol)，氮气置换数次后，反应液于90摄氏度搅拌过夜。降温至室温，浓缩除去溶剂。加水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得剩余物通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯 甲烷＝1：30)得到黄色固体化合物014141A1(750mg，87.6％收率)。LCMS(M+H) +m/z计算值618.3，实测值618.3。
第二步：014141A2合成
将化合物014141A1(800mg，1.29mmol)溶于甲醇(10毫升)中，加入钯炭(300mg)，氢气常压下，室温搅拌过夜。过滤所得滤液浓缩至干，得到淡黄色固体化合物014141A2(粗品780mg，收率100％)，固体产品未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值602.3，实测值602.3。
第三步：014141A3合成
将化合物014141A2(780mg，1.29mmol)溶于二氯甲烷(10毫升)中，加入三氟乙酸(5毫升)，室温搅拌2小时。反应液浓缩得到褐色油状化合物014141A3三氟乙酸盐(粗品，750mg，收率100％)，直接用于下一步。
LCMS(M+H) +m/z计算值502.3，实测值502.3。
第三步：SZ-014141合成
将化合物014141A3(750mg，1.50mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(135mg，1.50mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(580mg，4.5mmol)。滴加完毕，反应相在零摄氏度下搅拌30分钟。加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机相，用水洗涤(15mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物SZ-014141(260mg，31.3％收率)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从70％水(含0.1％三氟乙酸)和30％乙腈到30％水(含0.1％三氟乙酸)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50×4.6mm。214nm纯度为99.12％,Rt＝3.832min。LCMS(M+H) +m/z calculated 556.3，found 556.3。
1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ9.21(s，1H)，8.42-8.35(m，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.51-7.45(m，3H)，6.97-6.85(m，1H)，6.25(d，J＝21.6Hz，1H)，5.80(dd，J 1＝14.0Hz，J 2＝3.2Hz，1H)，5.00(br s，1H)，4.45-4.31(m，2H)，4.19-4.05(m，1H)，3.78-3.48(m，2H)，3.33-3.12(m，1H)，2.76-2.53(m，2H)，1.37(d，J＝9.2Hz，3H)，1.19-1.08(m，6H)，0.95-0.92(m，6H)。
对比实施例4 SZ-014142
Figure PCTCN2020132158-appb-000065
第一步：014142A1合成
将化合物014088A3(500mg，0.87mmol)，苯硼酸(212mg，1.74mmol)，磷酸钾(368mg，1.74mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(142mg，0.35mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(320mg，0.35mmol)，氮气置换数次后，反应液于90摄氏度搅拌过夜。降温至室温，浓缩除去溶剂。加水(30mL)和乙酸乙酯(40mL)，乙酸乙酯萃取(40mL x 3)。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得剩余物通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1：30)得到黄色固体化合物014142A1(450mg，84％收率)。LCMS(M+H) +m/z计算值616.3，实测值616.3。
第二步：-014142A2合成
将化合物014142A1(450mg，0.73mmol)溶于甲醇(10毫升)中，加入钯炭(200mg),氢气常压下，室温搅拌过夜。过滤所得滤液浓缩至干，得到淡黄色固体014142A2粗品440mg,粗品收率100％，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值600.3，实测值600.3。
第三步：014142A3合成
将化合物014142A2(440mg，0.73mmol)溶于二氯甲烷(10毫升)中，加入三氟乙酸(4毫升)，室温搅拌2小时。反应液浓缩至干，得到粗品三氟乙酸盐褐色油状物014142A3 470mg，粗品收率100％，直接用于下一步。LCMS(M+H) +m/z计算值500.3，实测值500.3。
第三步：SZ-014142合成
将化合物014142A3粗品(470mg，0.73mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(66mg，0.73mmol)，随后缓慢加入二异丙基乙胺(282mg，2.19mmol)。滴加完毕，反应相在零摄氏度下搅拌30分钟。反应液用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机相，用水洗涤(15mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物SZ-014142(170mg，42.1％收率)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从60％水(含0.1％三氟乙酸)和40％乙腈到5％水(含0.1％三氟乙酸)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters Sunfire C18 3.5um，50×4.6mm。214nm纯度为99.83％,Rt＝3.650min。LCMS(M+H) +m/z计算值554.3，实测值554.4。
1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.36-8.29(m，1H)，7.72(d，J＝10.4Hz，2H),7.50-7.41(m，4H),7.34(d，J＝10.0Hz，2H),6.97-6.85(m，1H),6.24(d，J＝22.4Hz，1H),5.80(dd，J 1＝13.6Hz，J 2＝2.8Hz，1H),4.95(br s，1H),4.46-4.31(m，2H),4.21-4.04(m，1H),3.76-3.52(m，2H),3.33-3.12(m，1H),2.52-2.47(m，2H),1.35(d，J＝8.8Hz，3H),1.10(dd，J 1＝9.2Hz,J 2＝2.4Hz，6H),0.90-0.86(m，6H)。
对比实施例5 SZ-014139
Figure PCTCN2020132158-appb-000066
Figure PCTCN2020132158-appb-000067
第一步：014139A1合成
将化合物014004A2(8.5g，49.42mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0摄氏度下加入草酰氯(7.5g，59.30mmol)，60摄氏度下搅拌1小时，撤去加热，冷却到室温，0摄氏度下滴加化合物2,6-二异丙基苯胺(8.7g，49.42mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，0摄氏度搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭后，乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得到黄色固体粗品化合物014139A1(21.7g，粗品)。
LCMS(M+H +)m/z calculated 412.1，found 412.1。
第二步：014139A2合成
将化合物014139A1粗品(21.7g，49.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，室温下加入碳酸钾(20.4g，148.26mmol)，室温搅拌过夜。加入水(600mL)，用1N HCl溶液调pH为6～7，乙酸乙酯萃取(300mL x 2)，合并的有机相用饱和食盐水溶液(200mL x 2)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩,用柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10:1～5:1)，得到淡黄色固体化合物014139A2(5.3g，收率28.6％)。LCMS(M+H +)m/z calculated 376.1，found 376.1。
1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ12.20(s，1H)，8.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，2H)，2.66-2.63(m，2H)，1.09(d，J＝6.8Hz，6H)，0.95(d，J＝6.4Hz，6H)。
第三步：014139A3合成
将化合物014139A2(4.2g，11.17mmol)溶于无水乙腈(50mL)中，冰浴下加入三氯氧磷(5.2g，33.51mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.3g，33.51mmol)，滴加完毕后，反应液于60摄氏度搅拌1小时，冷却至室温，反应液浓缩得到棕色油状化合物014139A3(5.2g，粗品)，未经纯化直接用于下一步。LCMS(M+H +)m/z calculated 394.1，found 394.1。
第四步：014139A4合成
将棕色油状化合物粗品014139A3(5.2g，11.17mmol)溶解于无水乙腈(50mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(4.3g，33.51mmol)和(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(4.68g，23.4mmol)，室温搅拌1小时。随后加入乙酸乙酯(150mL)，饱和食盐水(100mL)洗涤，水相用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，残余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到黄色固体化合物014139A4(5.0g，收率77％)。LCMS(M+H +)m/z calculated 558.3，found 558.3。
第五步：014139A5合成
将化合物014139A4(1.0g，1.8mmol)，2,6-二氟苯硼酸(1.42g，9.0mmol)溶于1，4-二氧六环中(50mL)，加入醋酸钾(882mg，9.0mmol)和PdCl 2(dppf)(197mg，0.27mmol)，氮气置换三次后，反应液于110摄氏度搅拌过夜，降温至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压缩浓所得残余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到黄色固体化合物014139A5(500mg，收率45％)。
LCMS(M+H +)m/z calculated 636.3，found 636.3。
第六步：014139A6合成
将化合物014139A5(500mg，0.79mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(3mL)，移去冰浴，反应液于室温(20摄氏度)搅拌2小时，将反应液减压浓缩所得黄色固体014139A6化合物未经纯化直接用于下一步反应。(500mg，粗品)。LCMS(M+H) +m/z calculated 536.3，found m/z 536.3。
第七步：SZ-014139合成
将化合物粗品014139A6(500mg，0.0.79mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,冰浴下加入丙烯酰氯(71mg，0.79mmol)和N，N-二异丙基乙胺(305mg，2.37mmol)，冰浴下搅拌30分钟。反应液用 饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，分离的有机相旋干，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化(碳酸氢铵)得到黄色固体化合物SZ-014139(100mg，收率21％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5mL的流速按梯度从70％水(含0.02％乙酸铵)和30％乙腈到5％水(含0.02％乙酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters Sunfire C18 3.5um,50*4.6mm]纯度等于99.10％，Rt＝3.726min。
LCMS(M+H) +m/z calculated 590.3，found 590.3。
1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ8.45-8.39(m，1H)，7.67-7.57(m，1H),7.38-7.33(m，1H),7.28-7.23(m，4H)，6.94-6.85(m，1H)，6.27-6.21(m，1H)，5.82-5.78(m，1H)，6.97(br s，1H)，4.46-4.04(m，3H)，3.74-3.53(m，2H)，3.29-3.16(m，1H)，2.54-2.48(m，2H)，1.36(d，J＝9.2Hz，3H)，1.08(d，J＝8.8Hz，6H),0.91(d，J＝8.4Hz，6H)。
生物学活性实验
LC-MS法检测KRAS G12C蛋白结合率
将测试化合物制备为在DMSO中的10mM储备溶液。将KRAS G12C蛋白在缓冲液(20mM Hepes,pH7.5，50mM NaCl，0.5mM MgCl 2)中稀释至103uM，等体积加入GDP缓冲液(20mM Hepes,pH7.5，50mM NaCl，0.5mM MgCl 2，10mM EDTA，2mM DTT，GDP)制备成载有GDP的KRASG12C蛋白。
载有GDP的KRASG12C蛋白中加入稀释溶液(12.5mM Hepes,pH7.5，75mM NaCl，10mM MgCl 2)稀释至20uM。按如下成分配制反应体系：GDP-KRAS-4B-G12C(20uM，5μL)，测试化合物(10％DMSO，5μL)，缓冲液(125mM Hepes,pH7.5，750mM NaCl，10mM MgCl2；5μL)，纯化水(35μL)。室温分别孵育5分钟和30分钟后，加入5uL5％甲酸终止反应，15000rpm离心10分钟后，将混合液转至LC-MS进行检测并做数据分析，LC和MS的参数分别如表2和表3所示。
表1 UPLC条件
Figure PCTCN2020132158-appb-000068
表2 LC时间梯度设置
时间(min) A(％) B(％)
0 95 5
0.75 95 5
1 75 25
6 50 50
6.25 0 100
7.5 0 100
7.75 95 5
9 95 5
表3 TOFMS参数如下：
  参数
设备信息 Xevo G2-XS Qtof
Capilary(kV) 4
Sampling Cone(V) 60
Source temperature(℃) 120
Cone Gas(L/h) 50
Desolvation Gas(L/h) 1000
Interface Type ES,Postitive
Analyser Mode Sensitivity
Scan Range 500-2000m/z
计算测试化合物在KRASG12C蛋白的结合百分率：
KRAS G12C结合百分率(％)＝测试化合物与KRAS G12C蛋白结合物峰高/[测试化合物与KRAS G12C蛋白结合物峰高+游离KRAS G12C蛋白峰高]X100。具体生物分析数据如表4所示。
H358细胞In-cellWesternBlot检测ERK磷酸化
将H358细胞复苏，并预先培养3天至细胞状态良好(RPMI1640+10％FBS+1％P/S)。将细胞接种到384孔板中，并加入测试化合物、阳性对照化合物(AMG510及其异构体)与阴性对照，化合物浓度为10000nM至0.051nM，3倍稀释，37℃、5％CO 2混匀孵育；PBS清洗细胞并采用甲醇混悬，PBS再清洗一次加入封闭液，室温封闭1小时后，加入一抗混合物(rabbit anti pERK,mouse anti GAPDH)，4℃孵育过夜；PBST清洗3次，加入二抗混合物(goat anti rabbit 800CW and goat anti mouse 680RD)，室温避光孵育；将384孔板颠倒离心1000rpm、1分钟，Odyssey CLx荧光成像系统读板，获取荧光数值；采用DMSO及ARS1620对反应数值进行校正，具体计算方式如下：
Relative Signal＝Signal Value(total channel 800)/Signal Value(total channel 700)
H＝Ave(DMSO)
L＝Ave(ARS1620)
SD(H)＝STDEV(DMSO)
SD(L)＝STDEV(ARS1620)
CV％(DMSO)＝100*(SD_H/Ave_H)
CV％(ARS1620)＝100*SD_L/Ave_L
Z'＝1-3*(SD_H+SD_L)/(Ave_H-Ave_L)
Relative pERK＝(Sample-Ave_L)/(Ave_H-Ave_L)。
四参数拟合算法分析化合物IC 50，具体计算公式如下：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:Log of cpd concentration
Y:Ave(relative pERK)
Top and Bottom:Plateaus in same units as Y
logIC50:same log units as X
HillSlope:Slope factor or Hill slope。
具体生物分析数据如表4所示。
表4生物分析数据
Figure PCTCN2020132158-appb-000069
Figure PCTCN2020132158-appb-000070
WO2018217651A1的实施例41披露了AMG510的结构，其结构如下：
Figure PCTCN2020132158-appb-000071
人(H)、大鼠(R)和小鼠(M)血浆蛋白结合率(PPB)
供试品化合物及阳性对照与空白血浆混匀至终浓度1μM，加至RED板血浆样品室，然后在缓冲液室中加入透析缓冲溶液，每个化合物制备三个平行样品。密封，在37℃条件下60rpm振荡孵育5h。 孵育结束后，从血浆室及缓冲液室分别取出样品，按照表5进行处理。然后5594g离心15分钟后，取上清液后进行LC/MS/MS分析。
表5 PPB样品处理条件
Figure PCTCN2020132158-appb-000072
通过质谱分析，各样品中的化合物浓度用峰面积比(化合物的峰面积与内标峰面积比值)来表示，再根据以下公式计算血浆蛋白结合率。
％游离态＝(缓冲液室峰面积比/血浆室峰面积比)×100％
％结合态＝100％-％游离态
PPB测试数据见表6。
表6 PPB测试数据
Figure PCTCN2020132158-appb-000073
本发明化合物SZ-014053与对照化合物SZ-014138相比，在人血浆中，未与血浆蛋白结合的化合物摩尔浓度比例高达4倍以上，两个化合物体外药效基本一致，这说明SZ-014053体内发挥药效的化合物浓度更高，提示该化合物对疾病治疗会更具优势；同样的，在体外药效基本一致的情况下，本发明化合物SZ-014129与对照化合物SZ-014141相比，在人血浆中，未与血浆蛋白结合的化合物摩尔浓 度比例高达10倍以上；本发明化合物SZ-014130与对照化合物SZ-014142相比，在人血浆中，未与血浆蛋白结合的化合物摩尔浓度比例高达30倍以上；本发明化合物SZ-014136与对照化合物SZ-014137相比，在人血浆中，未与血浆蛋白结合的化合物摩尔浓度比例高达6倍以上；本发明化合物SZ-014114与对照化合物SZ-014139相比，在人血浆中，未与血浆蛋白结合的化合物摩尔浓度比例高达8倍以上。

Claims (30)

  1. 一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
    Figure PCTCN2020132158-appb-100001
    其中，
    R 1选自未取代或被R 7取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基；
    R 2选自未取代或被R 8取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基；
    R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、C 1-6烷基，或R 3和R 4相连形成未取代或任选被1-3个选自氘、卤素、羟基、C 1-6烷基的取代基取代的3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，或R 3和R 4形成＝O、＝S、＝N-CN或＝CH 2；
    R 5和R 6各自独立地选自氢、氘和卤素；
    每一个R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-COOC 1-6烷基，所述氨基、烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子的取代基取代；
    X为未取代或被R 9取代的4-9元杂环基，每一个R 9分别独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，所述氨基、烷基未被取代或被选自1-3个卤素、氰基、羟基、氨基或氘原子的取代基取代；
    Y为
    Figure PCTCN2020132158-appb-100002
    其中R 10、R 11和R 12分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-7元杂环基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和-COOC 1-6烷基，所述烷基、环烷基、烯基、炔基、乙酰基、丙酰基和丁酰基未被取代或被1-3个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2或3-7元杂环基的取代基所取代；或者所述R 10和R 12彼此相连形成三键；
    Q为N或C-Q’，其中Q’选自氢、氘、氰基、卤素和C 1-6烷基。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，Q为N。
  3. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 1选自未取代或被R 7取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基，所述R 7在C 6-10芳基和5-10元杂芳基中与N原子相连原子的邻位取代。
  4. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 1选自未取代或被R 7取代的C 6-10芳基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基包含1-3个杂原子或杂原子基团，所述杂原子或杂原子基团选自N、O、S(O) m，其中m为0-2的整数。
  5. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 1选自未取代或被R 7取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C 6-10芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、吡啶氮氧化物基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；优选的，所述C 6-10芳基为苯基；所述5-10元杂芳基选自吡啶基或嘧啶基。
  6. 如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，每一个R 7独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 1-6卤代烷基。
  7. 如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，每一个R 7独立地选自氢、氘、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
  8. 如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 2选自未取代或被R 8取代的C 6-10芳基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基包含1-3个杂原子或杂原子基团，所述杂原子或杂原子基团选自N、O、S(O) r，其中r为0-2的整数。
  9. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 2选自未取代或被R 8取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C 6-10芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、吡啶氮氧化物基、嘧啶 基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。
  10. 如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 2选自未取代或被R 8取代的苯基、咪唑基、吡咯基、吡啶氮氧化物基、吡啶基、吡啶酮基、萘基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。
  11. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，每一个R 8分别独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷氧基，所述氨基、烷基未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子的取代基取代。
  12. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，每一个R 8独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基和氨基。
  13. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 3和R 4独立的选自氢、氘、C 1-6烷基，或R 3和R 4相连形成环丙基，或R 3和R 4形成＝O、＝S或＝N-CN。
  14. 如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 3和R 4形成＝O。
  15. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 5和R 6各自独立地选自氢、氘、氟和氯。
  16. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，X为未取代或被R 9取代的4-9元杂环基，且所述4-9元杂环基与Y相连的原子为N。
  17. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，X为未取代或被R 9取代的4-9元杂环基，所述4-9元杂环基包括单环、稠合环、桥环、螺环。
  18. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，X为未取代或被R 9取代的6-7元杂环基，所述6-7元杂环基不含有双键或含有1个或2个双键。
  19. 如权利要求16-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，X为未取代或被R 9取代的6-7元杂环基，所述6-7元杂环基选自
    Figure PCTCN2020132158-appb-100003
    Figure PCTCN2020132158-appb-100004
  20. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，每一个R 9分别独立地选自氢、氘、甲基、乙基、-CH 2OH、-CH 2CN和-CH 2F。
  21. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，X为下述基团：
    Figure PCTCN2020132158-appb-100005
  22. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，Y为
    Figure PCTCN2020132158-appb-100006
    其中R 10选自氢、氘和氟，R 11选自氢或氘；R 12选自氢、氘、乙酰基、二甲氨基甲基、哌啶基或氨基环丙基，优选的，Y选自
    Figure PCTCN2020132158-appb-100007
    Figure PCTCN2020132158-appb-100008
  23. 如权利要求1-22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
    R 1选自未取代或分别被1-3个R 7取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基；
    R 2选自未取代或分别被1-3个R 8取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基；
    R 3和R 4各自独立的选自氢、氘、C 1-6烷基，或R 3和R 4相连形成环丙基，或R 3和R 4形成＝O；
    R 5和R 6分别独立地选自氢、氘和卤素；
    每一个R 7独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基；
    每一个R 8独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷氧基，所述氨基、烷基未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子的取代基取代；
    X为未取代或分别被1-3个R 9取代的6-7元杂环，且所述6-7元杂环与Y相连的原子为N，每一个R 9分别独立地选自氢、氘、甲基、乙基、-CH 2OH、-CH 2CN和-CH 2F；
    Y为
    Figure PCTCN2020132158-appb-100009
    其中R 10选自氢、氘和氟，R 11选自氢或氘；R 12选自乙酰基、二甲氨基甲基、哌啶基或氨基环丙基；
    Q为N或C-Q’，其中Q’选自氢、氘和氰基。
  24. 如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
    R 1选自未取代或分别被1-3个R 7取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基；所述C 6-10芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、吡啶氮氧化物基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
    R 2选自未取代或分别被1-3个R 8取代的C 6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C 6-10芳基选自苯基、萘基、四氢萘基和2,3-二氢化茚基；所述5-10元杂芳基选自噻吩基、吡啶基、吡啶氮氧化物基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
    R 3和R 4形成＝O；
    R 5和R 6各自独立地选自氢、氘、氯和氟；
    每一个R 7独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
    每一个R 8独立地选自氢、氘、氟、氯、羟基和氨基；
    X为未取代或分别被1-2个R 9取代的6-7元杂环，所述6-7元杂环选自
    Figure PCTCN2020132158-appb-100010
    Figure PCTCN2020132158-appb-100011
    每一个R 9独立地选自氢、氘、甲基、乙基、-CH 2CN、-CH 2OH和-CH 2F；
    Y为
    Figure PCTCN2020132158-appb-100012
    其中R 10选自氢、氘和氟，R 11选自氢或氘；R 12选自氢、氘、乙酰基、二甲氨基甲基、哌啶基或氨基环丙基；
    Q为N或C-Q’，其中Q’选自氢、氘和氰基。
  25. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，所述式Ⅰ化合物具有式I-A、式I-B、I-C、式I-D、I-E或式I-F所示结构：
    Figure PCTCN2020132158-appb-100013
    Figure PCTCN2020132158-appb-100014
    其中，R 13和每一个R 15各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷氧基，所述氨基、烷基未被取代或被1-3个选自卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子的取代基取代；n为0-3的整数；R 14选自氢、氘、氟、羟基和氨基；W选自N、CH、CCH 3、CC 2H 5和CCH(CH 3) 2。
  26. 如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，所述式Ⅰ化合物具有式I-A或式I-B所示结构，其中n为0，R 13和R 14其中一个为氢，另一个是羟基或F，或者R 13和R 14同时为羟基或F，或者R 13和R 14一个为羟基，另一个为F；优选的，R 13和R 14同时为羟基或F，或者R 13和R 14一个为羟基，另一个为F；更优选的，R 13和R 14一个为羟基，另一个为F。
  27. 一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，所述化合物为以下任一种：
    Figure PCTCN2020132158-appb-100015
    Figure PCTCN2020132158-appb-100016
    Figure PCTCN2020132158-appb-100017
    Figure PCTCN2020132158-appb-100018
    Figure PCTCN2020132158-appb-100019
    Figure PCTCN2020132158-appb-100020
  28. 一种药物组合物，其包含权利要求1-27任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素标记物。
  29. 权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者权利要求28所述的药物组合物，在制备预防和/或治疗KRAS G12C介导的疾病的药物中的应用。
  30. 如权利要求29所述的应用，其特征在于，所述疾病包括肺癌、胰腺癌、、胰腺导管癌，结肠癌、直肠癌、阑尾癌、食管鳞癌，头颈鳞癌和乳腺癌。
PCT/CN2020/132158 2019-11-29 2020-11-27 Kras g12c抑制剂化合物及其用途 WO2021104431A1 (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202080022408.2A CN113614080B (zh) 2019-11-29 2020-11-27 Kras g12c抑制剂化合物及其用途
US17/779,684 US20230061083A1 (en) 2019-11-29 2020-11-27 Kras g12c inhibitor compound and use thereof

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911201945 2019-11-29
CN201911201945.9 2019-11-29
CN202010152172 2020-03-06
CN202010152172.6 2020-03-06
CN202010564547 2020-06-19
CN202010564547.X 2020-06-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021104431A1 true WO2021104431A1 (zh) 2021-06-03

Family

ID=76129170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2020/132158 WO2021104431A1 (zh) 2019-11-29 2020-11-27 Kras g12c抑制剂化合物及其用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20230061083A1 (zh)
CN (1) CN113614080B (zh)
WO (1) WO2021104431A1 (zh)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114199974A (zh) * 2021-09-30 2022-03-18 南开大学 基于同分异构体的特异性结合靶点蛋白的筛选方法
WO2022060583A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
WO2022111521A1 (zh) * 2020-11-24 2022-06-02 杭州多域生物技术有限公司 一种芳香化合物、其制备方法及应用
US11453683B1 (en) 2019-08-29 2022-09-27 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12D inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
US11548888B2 (en) 2019-01-10 2023-01-10 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
WO2023078424A1 (zh) * 2021-11-05 2023-05-11 苏州信诺维医药科技股份有限公司 Kras突变体抑制剂的晶型、其制备方法及其应用
US11697657B2 (en) 2019-10-28 2023-07-11 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
US11702418B2 (en) 2019-12-20 2023-07-18 Mirati Therapeutics, Inc. SOS1 inhibitors
US11845761B2 (en) 2020-12-18 2023-12-19 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
US11890285B2 (en) 2019-09-24 2024-02-06 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
WO2024040131A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
US11932633B2 (en) 2018-05-07 2024-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018217651A1 (en) * 2017-05-22 2018-11-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019051291A1 (en) * 2017-09-08 2019-03-14 Amgen Inc. KRAS G12C INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019213516A1 (en) * 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018217651A1 (en) * 2017-05-22 2018-11-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019051291A1 (en) * 2017-09-08 2019-03-14 Amgen Inc. KRAS G12C INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019213516A1 (en) * 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN YU ET AL.: "Design of Anticancer Prodrugs for Reductive Activation", MEDICINAL RESEARCH REVIEWS, vol. 29, no. 1, 7 August 2008 (2008-08-07), pages 29 - 64, XP055518403, DOI: 10.1002/med.20137 *
YU, CHANG-SHUN; OUYANG, HONG-GUI; HU, BIN; WENG, ZHI-BIN; LI, YU-YAN: "Recent Progress in the Study on Hypoxia-activated Antitumor Drugs", PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 36, no. 2, 31 December 2012 (2012-12-31), CN, pages 65 - 72, XP009528284, ISSN: 1001-5094 *

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11932633B2 (en) 2018-05-07 2024-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
US11548888B2 (en) 2019-01-10 2023-01-10 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
US11964989B2 (en) 2019-08-29 2024-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12D inhibitors
US11453683B1 (en) 2019-08-29 2022-09-27 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12D inhibitors
US11890285B2 (en) 2019-09-24 2024-02-06 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
US11697657B2 (en) 2019-10-28 2023-07-11 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
US11702418B2 (en) 2019-12-20 2023-07-18 Mirati Therapeutics, Inc. SOS1 inhibitors
WO2022060583A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
WO2022111521A1 (zh) * 2020-11-24 2022-06-02 杭州多域生物技术有限公司 一种芳香化合物、其制备方法及应用
US11845761B2 (en) 2020-12-18 2023-12-19 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CN114199974A (zh) * 2021-09-30 2022-03-18 南开大学 基于同分异构体的特异性结合靶点蛋白的筛选方法
CN114199974B (zh) * 2021-09-30 2022-08-05 南开大学 基于同分异构体的特异性结合靶点蛋白的筛选方法
WO2023078424A1 (zh) * 2021-11-05 2023-05-11 苏州信诺维医药科技股份有限公司 Kras突变体抑制剂的晶型、其制备方法及其应用
WO2024040131A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CN113614080B (zh) 2022-06-28
US20230061083A1 (en) 2023-03-02
CN113614080A (zh) 2021-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021104431A1 (zh) Kras g12c抑制剂化合物及其用途
CN109803962B (zh) 囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、以及药物组合物
CN108430998B (zh) 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途
CN109890797B (zh) 可用作抗癌剂的取代的碳核苷衍生物
WO2019196812A1 (zh) 蛋白降解靶向化合物、其抗肿瘤应用、其中间体及中间体应用
CN105828820B (zh) 布罗莫结构域抑制剂
WO2020177653A1 (zh) 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
CN107001328B (zh) 作为突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的吡啶-2(1h)-酮喹啉酮衍生物
JP5425057B2 (ja) Ｈｓｐ９０阻害剤としてのキナゾリン−オキシム誘導体
CN110078741B (zh) 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN109843872B (zh) 作为ido抑制剂和/或ido-hdac双重抑制剂的多环化合物
CN113286794A (zh) Kras突变蛋白抑制剂
JP7175481B2 (ja) ベンゾイソオキサゾール化合物
CN113748114A (zh) 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用
WO2002032872A1 (en) Nitrogenous aromatic ring compounds
WO2023174175A1 (zh) Kif18a抑制剂
KR20180011267A (ko) Hiv 복제 저해 작용을 갖는 함질소 3환성 유도체
CN112771027A (zh) 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
WO2022268230A1 (zh) 作为kif18a抑制剂的化合物
CN112300153A (zh) 一种杂环化合物、药物组合物和用途
WO2022166983A1 (zh) 杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用
CN110418790A (zh) 作为p53-MDM2抑制剂的咪唑并吡咯酮化合物
WO2022170947A1 (zh) 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用
WO2022122044A1 (zh) 作为gls1抑制剂的杂环化合物
WO2018188660A1 (zh) 一种brd4抑制剂及其制备和应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20891668

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20891668

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20891668

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 23/01/2023)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20891668

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1