KR20180011267A

KR20180011267A - Hiv 복제 저해 작용을 갖는 함질소 3환성 유도체

Info

Publication number: KR20180011267A
Application number: KR1020177037486A
Authority: KR
Inventors: 요시노리 다무라; 다카시 가와스지; 슈이치 스기야마; 아키라 마쓰무라; 도시유키 아키야마; 유타카 도미다
Original assignee: 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
Priority date: 2015-05-29
Filing date: 2016-05-27
Publication date: 2018-01-31
Also published as: EP3305789A1; IL255580A; WO2016194806A1; MX2017015256A; IL255580B; US10870661B2; CA2987384A1; AU2016271762A1; RU2720145C2; US20200055873A1; CN107922423A; CN107922423B; RU2017145082A; JP2020097568A; MA43120A; HK1253539A1; TW201706275A; BR112017025367A2; SG11201709634QA; US10494380B2

Abstract

항바이러스 작용, 특히 HIV 복제 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 그것을 함유하는 의약, 특히 항HIV약을 제공한다.
식:

(식 중, A³은 CR^3A, CR^3AR^3B, N 또는 NR^3C; R^3A, R^3B, R^4A 및 R^4B는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킨일 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기; R^3C는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기; 환 T¹은 치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환; R¹은 수소 원자, 할로젠, 사이아노 또는 치환 또는 비치환된 알킬; R²는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 등: n은 1 또는 2; R³은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 등; R⁴는 수소 원자 또는 카복시 보호기)
로 표시되는 화합물.

Description

HIV 복제 저해 작용을 갖는 함질소 3환성 유도체

본 발명은 항바이러스 작용을 갖는 신규 화합물, 더 상세하게는 항HIV약에 관한 것이다.

바이러스 중에서도, 레트로바이러스의 일종인 인간 면역부전 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, 이하 HIV로 약기함)는 후천성 면역부전 증후군(Acquired immunodeficiency syndrome, 이하 에이즈(AIDS)로 약기함)의 원인이 된다는 것이 알려져 있다. 그 에이즈의 치료약으로서는, 지금까지 역전사 효소 저해제(AZT, 3TC 등), 프로테아제 저해제(인디나비어 등) 및 인테그라제 저해제(랄테그라비어 등)가 주류이지만, 신장 장애 등의 부작용이나 내성 바이러스의 출현 등의 문제가 판명되어 있어, 그것들과는 상이한 작용 메커니즘을 갖는 항HIV약의 개발이 기대되고 있다.

또한, 에이즈의 치료에 있어서는, 내성 바이러스가 용이하게 출현한다는 이유로부터, 현재, 다제 병용 요법이 효과적이라고 보고되어 있다. 항HIV약으로서는, 역전사 효소 저해제, 프로테아제 저해제, 인테그라제 저해제의 3종이 임상에서 사용되고 있지만, 동일한 작용 메커니즘을 갖는 약제는 종종 교차 내성을 나타내거나, 또는 부가적인 효과를 나타냄에 지나지 않아, 상이한 작용 메커니즘의 항HIV약의 개발이 요망되고 있다.

벤젠이나 피리딘 등의 6원환 모핵 또는 그들의 축합환 상에 카복시알킬형 측쇄를 갖는 항HIV약이 특허문헌 1∼32, 36에 기재되어 있다. 특히, 특허문헌 28(WO2013/159064), 특허문헌 29(WO2012/145728) 등에는, 5원 헤테로환과 축합한 벤젠 유도체가 기재되어 있다. 또한 특허문헌 16(WO2012/140243), 특허문헌 36(WO2014/057103)에는, 여러 가지의 치환기를 갖는 벤젠 유도체가 기재되어 있다. 또한 5원환 모핵에 카복시알킬형 측쇄를 갖는 항HIV약이 특허문헌 33∼35에 기재되어 있다. 그러나, 어느 문헌에도, 본 발명의 3환성 화합물은 기재되어 있지 않다.

또한 최근의 인테그라제 저해제 등의 항HIV약에 관한 특허가 비특허문헌 1에 소개되어 있다.

한편, 본 출원인에 의해 3환성 유도체에 관한 HIV 복제 저해제가 특허출원되어 있다(WO2014/119636, WO2015/147247, WO2015/174511).

WO2007/131350 WO2009/062285 WO2009/062288 WO2009/062289 WO2009/062308 WO2010/130034 WO2010/130842 WO2011/015641 WO2011/076765 WO2012/033735 WO2012/003497 WO2012/003498 WO2012/065963 WO2012/066442 WO2012/102985 WO2012/140243 WO2013/012649 WO2013/002357 WO2013/025584 WO2013/043553 WO2013/073875 WO2013/062028 WO2013/103724 WO2013/103738 WO2013/123148 WO2013/134113 WO2013/134142 WO2013/159064 WO2012/145728 WO2013/157622 WO2014/009794 WO2014/028384 WO2012/137181 WO2014/053665 WO2014/053666 WO2014/057103

Expert. Opin. Ther. Patents (2014)24(6)

본 발명의 목적은 항바이러스 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명은, 바람직하게는, HIV 복제 저해 작용을 갖는 항HIV약을 제공한다. 보다 바람직하게는, 종래의 항HIV약과는 기본 골격이 상이하고, 또한 HIV의 변이주나 내성주에도 유효한 신규의 항HIV약을 제공한다. 또, 본 발명은 그들의 합성 중간체나 제법도 제공한다.

본 발명자들은 예의 검토한 결과, 함질소 3환성 유도체가 HIV 복제 저해제로서 유용하다는 것을 발견했다. 또, 본 발명 화합물 및 그들을 함유하는 의약이 항바이러스약(예: 항레트로바이러스약, 항HIV약, 항HTLV-1(Human T cell leukemia virus type 1: 인간 T 세포 백혈병 바이러스 1형)약, 항FIV(Feline immunodeficiency virus: 고양이 에이즈 바이러스)약, 항SIV(Simian immunodeficiency virus: 원숭이 에이즈 바이러스)약), 특히 항HIV약, 항AIDS약, 또는 그 관련 질환의 치료약 등으로서 유용하다는 것을 발견하여, 이하에 나타내는 본 발명을 완성했다.

본 발명은 이하의 (1)∼(23), (1C)∼(18C), (1B)∼(16B) 및 (1A)∼(21A)에 관한 것이다.

(1) 이하의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(식 중, 파선은 결합의 존재, 비존재를 나타내고,

A³은 CR^3A, CR^3AR^3B, N 또는 NR^3C이고;

R^3A, R^3B, R^4A 및 R^4B는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킨일 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기이고;

R^3C는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기이고;

환 T¹은 치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환이고;

R¹은 수소, 할로젠, 사이아노 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

R²는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시이고;

n은 1 또는 2이고;

R³은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;

R⁴는 수소 또는 카복시 보호기이다.)

단 이하의 화합물을 제외한다.

(2) 이하의 식(I'):

(식 중, A³은 CR^3A 또는 N이고; R^3A는 수소 또는 할로젠이고; 그 밖의 기호는 (1)과 동일한 의의이다)로 표시되는 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(3) 식:

로 표시되는 부분 구조가, 이하의 식:

(식 중, E는 각각 독립적으로 -NR^a-, -O-, -S-, -SO₂-, -SO- 또는 -CR^bR^c-이고;

R^a는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬, -COR^a1, -COOR^a1, -SOR^a2, -SO₂R^a3, -CONR^a4R^a5, -CSNR^a4R^a5, -COCONR^a4R^a5 또는 -C(NR^a6)NR^a4R^a5이고;

R^a1, R^a2 및 R^a3은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;

R^a4 및 R^a5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;

R^a6은 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;

R^b는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기이고;

R^c는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기이고;

동일 탄소 원자 상의 R^b 및 R^c는 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고;

인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R^b는 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고;

인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R^b는 하나로 합쳐져 단일결합을 형성하고 있어도 되고;

인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b는 각각이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 되고;

인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b는 하나로 합쳐져 단일결합을 형성해도 되고;

동일하지 않고 인접하지 않는 탄소 원자 상의 2개의 R^b는 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 또는 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알켄일렌을 형성해도 되고;

인접하지 않는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b는 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 또는 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알켄일렌을 형성해도 되고;

k는 2∼7의 정수이다)

로 표시되는 부분 구조인, (1) 또는 (2)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(4) 식:

로 표시되는 부분 구조가, 이하의 어느 하나의 식:

(식 중

Q는 -NR^a-, -O-, -S- 또는 -CR^bR^c-이며,

L은 -SO₂-, -SO- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 0∼5의 정수이고;

그 밖의 기호는 (3)과 동일한 의의이다)로 표시되는 부분 구조인, (3)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(5) 이하의 식(I-1-1) 또는 (I-2-1):

(식 중, R^3A가 수소이고, R^4A, R¹, R², R³, R⁴ 및 n은 (1)과 동일한 의의이고, R^aR^b 및 R^c는 (3)과 동일한 의의이며, m은 (4)와 동일한 의의이다)

로 표시되는 (4)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(6) R^4A가 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킨일 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기인, (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(7) R¹이 알킬, 사이아노 또는 할로젠인, (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(8) n이 1이고; R²가 알킬옥시인, (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(9) R⁴가 수소인, (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(10) R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소인, (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(11) R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소이며; R³이 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고; R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1, -CONR^a4R^a5, -SO₂R^a3, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬이고; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환이고; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환이고; 또는 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b가 각각이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하거나, 또는 인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R^b가 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하거나; k가 3∼5의 정수인, (3)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(12) R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1, -CONR^a4R^a5 또는 -SO₂R^a3이고; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R³이 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고; R⁴가 수소인, (4)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(13) m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소이며; R³이 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고; 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b가 각각이 결합하는 환구성 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하거나, 인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R^b가 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하거나, 또는 동일 탄소 원자 상의 R^b 및 R^c는 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하는, (4)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(14) R^a가 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R³이 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고; R⁴가 수소인, (4)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(15) R^4A가 할로젠, 사이아노, 알킬 또는 할로알킬이고; R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1, -CONR^a4R^a5, -SO₂R^a3이고; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R³이 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고; R⁴가 수소인, (4) 또는 (5)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(16) R^4A가 할로젠, 사이아노, 알킬 또는 할로알킬이고; R^a가 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R³이 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고; R⁴가 수소인, (4) 또는 (5)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(17) I-001, I-003, I-012, I-019, I-026, I-027, I-041, I-043, I-048, I-085, I-112, I-122, I-156, I-157, I-164, I-176, I-181, I-187, I-189, I-190 및 I-197 중 어느 하나인, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(18) I-220, I-244, I-257, I-258, I-260, I-262, I-267, I-270, I-278, I-292, I-293, I-303, I-304, I-305, I-306, I-307, I-308 및 I-309 중 어느 하나인, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(19) (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 의약 조성물.

(20) 항바이러스 작용을 갖는, (19)에 기재된 의약 조성물.

(21) 항HIV 작용을 갖는, (19)에 기재된 의약 조성물.

(22) (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, HIV 감염증의 치료 또는 예방법.

(23) HIV 감염증의 치료 또는 예방을 위한, (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(1C) 이하의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(식 중, 파선은 결합의 존재, 비존재를 나타내고,

A³은 CR^3A, CR^3AR^3B, N 또는 NR^3C이고;

n은 1 또는 2이고;

R⁴는 수소 또는 카복시 보호기이다.)

단 이하의 화합물을 제외한다.

(2C) 식:

로 표시되는 부분 구조가, 이하의 식:

R^a는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬, -COR^a1, -COOR^a1, -SOR^a2, -SO₂R^a3, -CONR^a4R^a5, -CSNR^a4R^a5, -COCONR^a4R^a5 또는 -C(NR^a6)NR^a4R^a5이고;

R^b는 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

R^c는 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b는 각각이 결합하는 환구성 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 되고;

동일하지 않고 인접하지 않는 탄소 원자 상의 2개의 R^b는 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기가 개재한 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 또는 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기가 개재한 치환 또는 비치환된 알켄일렌을 형성해도 되고;

인접하지 않는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b는 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기가 개재한 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 또는 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기가 개재한 치환 또는 비치환된 알켄일렌을 형성해도 되고;

인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R^b는 하나로 합쳐져 단일결합을 형성해도 되고;

인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b는 하나로 합쳐져 단일결합을 형성해도 되고; k는 2∼7의 정수이다)

로 표시되는 부분 구조인, (1C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(3C) 식:

로 표시되는 부분 구조가, 이하의 어느 하나의 식:

(식 중

Q는 -NR^a-, -O-, -S- 또는 -CR^bR^c-이며,

L은 -SO₂-, -SO- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 0∼5의 정수이고;

그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)로 표시되는 부분 구조인, (2C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(4C) 이하의 식(I-1-1) 또는 (I-2-1):

(식 중, 각 정의는 상기와 동일한 의의이다)

로 표시되는 (2C) 또는 (3C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(5C) R^4A 및 R^5B 중 어느 한쪽이 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킨일 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기인, (1C)∼(4C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(6C) R¹이 알킬, 사이아노 또는 할로젠인, (1C)∼(5C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(7C) n이 1이고; R²가 알킬옥시인, (1C)∼(6C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(8C) R⁴가 수소인, (1C)∼(7C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(9C) R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소인, (1C)∼(5C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(10C) R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소이며; R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1, -CONR^a4R^a5, -SO₂R^a3, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬이고; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; 또는 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b가 각각이 결합하는 환구성 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하거나, 또는 인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R^b가 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하거나; k가 3∼5의 정수인, (2C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(11C) R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1, -CONR^a4R^a5 또는 -SO₂R^a3이고; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소인, (3C)∼(5C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(12C) m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소이며, 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b가 각각이 결합하는 환구성 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하거나, 또는 인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R^b가 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하는, (3C)∼(5C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(13C) R^a가 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소인, (3C)∼(5C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(14C) R^3A가 수소, 할로젠, 알킬 또는 할로알킬이고; R^3B가 수소이고; R^4A가 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고; R^4B가 수소이고; R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1 또는 -SO₂R^a3이고; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소인, (3C) 또는 (4C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(15C) R^3A가 수소, 할로젠, 알킬 또는 할로알킬이고; R^4A가 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고; R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1 또는 -SO₂R^a3이고; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소인, (3C) 또는 (4C)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(16C) (1C)∼(15C) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 의약 조성물.

(17C) 항바이러스 작용을 갖는, (16C)에 기재된 의약 조성물.

(18C) 항HIV 작용을 갖는, (16C)에 기재된 의약 조성물.

(1B) 이하의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(식 중, 파선은 결합의 존재, 비존재를 나타내고,

A³은 CR^3A, CR^3AR^3B, N 또는 NR^3C이고;

n은 1 또는 2이고;

R⁴는 수소 또는 카복시 보호기이다.)

단 이하의 화합물을 제외한다.

(2B) 식:

로 표시되는 부분 구조가, 이하의 식:

R^a는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬, -COR^a1, -COOR^a1, -SOR^a2, -SO₂R^a3, -CONR^a4R^a5, -CSNR^a4R^a5 또는 -COCONR^a4R^a5이고;

R^a4 및 R^a5는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;

인접하지 않는 탄소 원자 상의 2개의 R^b는 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기가 개재한 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 또는 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기가 개재한 치환 또는 비치환된 알켄일렌을 형성해도 되고;

k는 2∼7의 정수이다)

로 표시되는 부분 구조인, 상기 (1B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(3B) 식:

로 표시되는 부분 구조가, 이하의 어느 하나의 식:

(식 중

Q는 -NR^a-, -O-, -S- 또는 -CR^bR^c-이며,

L은 -SO₂-, -SO- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 0∼5의 정수이고;

그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)으로 표시되는 부분 구조인, 상기 (2B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(4B) 이하의 식(I-1-1) 또는 (I-2-1):

(식 중, 각 정의는 상기와 동일한 의의이다)

로 표시되는 상기 (2B) 또는 (3B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(5B) R¹이 알킬, 사이아노 또는 할로젠인, 상기 (1B)∼(4B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(6B) n이 1이고; R²가 알킬옥시인, 상기 (1B)∼(5B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(7B) R⁴가 수소인, 상기 (1B)∼(6B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(8B) R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소인, 상기 (1B)∼(4B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(9B) R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1, -CONR^a4R^a5 또는 -SO₂R^a3이고; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소인, 상기 (2B)∼(4B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(10B) m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소이며, 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b가 각각이 결합하는 환구성 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하거나, 또는 인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R^b가 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하는 상기 (2B)∼(4B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(11B) R^a가 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소인, 상기 (2B)∼(4B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(12B) R^3A가 수소, 할로젠, 알킬 또는 할로알킬이고; R^3B가 수소이고; R^4A가 수소, 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고; R^4B가 수소이고; R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1 또는 -SO₂R^a2이고; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소인, 상기 (2B) 또는 (3B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(13B) R^3A가 수소, 할로젠, 알킬 또는 할로알킬이고; R^4A가 수소, 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기이고; R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1 또는 -SO₂R^a3이고; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소인, 상기 (2B) 또는 (3B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(14B) 상기 (1B)∼(13B) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 의약 조성물.

(15B) 항바이러스 작용을 갖는, 상기 (14B)에 기재된 의약 조성물.

(16B) 항HIV 작용을 갖는, 상기 (14B)에 기재된 의약 조성물.

(1A) 이하의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(식 중, 파선은 결합의 존재, 비존재를 나타내고,

A³은 CR^3A, CR^3AR^3B, N 또는 NR^3C;

R^3A, R^3B, R^4A 및 R^4B는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킨일 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기;

R^3C는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기;

환 T¹은 치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환이고, 해당 헤테로환을 구성하는 서로 인접하지 않는 2개의 원자는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알켄일렌 또는 치환 또는 비치환된 알킨일렌에 의해 가교되어 있어도 된다;

R¹은 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬;

R²는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시;

n은 1 또는 2;

R³은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기;

R⁴는 수소 또는 카복시 보호기이다.)

단 이하의 화합물을 제외한다.

(1A') 이하의 식(I')로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(식 중,

A³은 CR^3A 또는 N;

R^3A 및 R^4A는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기;

R¹은 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬;

n은 1 또는 2;

R⁴는 수소 또는 카복시 보호기이다.)

단 이하의 화합물을 제외한다.

(2A) 식:

로 표시되는 부분이, 이하의 어느 하나의 식:

(식 중,

R^a는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬, -COR^a1, -SOR^a2 또는 -SO₂R^a3;

R^a1, R^a2 및 R^a3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기;

m은 0∼5의 정수;

L은 -SO₂-, -SO-, -CO- 또는 -CR^bR^c-;

R^b는 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬;

R^c는 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬;

동일 탄소 원자 상의 R^b 및 R^c는 하나로 합쳐져 옥소를 형성하고 있어도 되고;

인접하는 탄소 원자 상의 R^b 및/또는 R^c는 인접하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 되고;

R^a와, R^a가 결합하는 질소 원자와 인접하는 탄소 원자 상의 R^b 및/또는 R^c는, 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자와 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 된다)로 표시되는 구조인, 상기 (1A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(2A') 식:

로 표시되는 부분이, 이하의 어느 하나의 식:

(식 중,

R^a는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, -COR^a1, -SOR^a2 또는 -SO₂R^a3;

R^a1, R^a2 및 R^a3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기;

m은 0∼5의 정수;

L은 -SO₂-, -SO-, -CO- 또는 -CR^bR^c-;

동일 탄소 상의 R^b 및 R^c는 하나로 합쳐져 옥소를 형성하고 있어도 된다)로 표시되는 구조인, 상기 (1A')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(3A) 이하의 식(I-1-1) 또는 (I-2-1)로 표시되는 상기 (2A) 또는 (2A')에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(4A) R¹이 알킬인, 상기 (1A)∼(3A), (1A')∼(2A') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(5A) n이 1; R²가 알킬옥시인, 상기 (1A)∼(4A), (1A')∼(2A') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(6A) R⁴가 수소인, 상기 (1A)∼(5A), (1A')∼(2A') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(7A) R¹이 알킬; n이 1; R²가 알킬옥시; R⁴가 수소인, 상기 (1A)∼(3A), (1A')∼(2A') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(8A) R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1 또는 -SO₂R^a3; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬; m이 1∼3의 정수; R¹이 알킬; n이 1; R²가 알킬옥시; R⁴가 수소인, 상기 (2A), (2A') 또는 (3A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(8A') R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1 또는 -SO₂R^a3; R^b 및 R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 알킬; m이 1∼3의 정수; R¹이 알킬; n이 1; R²가 알킬옥시; R⁴가 수소인, 상기 (2A') 또는 (3A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(9A) m이 1∼3의 정수; R¹이 알킬; n이 1; R²가 알킬옥시; R⁴가 수소이고, R^a와, R^a가 결합하는 질소 원자와 인접하는 탄소 원자 상의 R^b 및/또는 R^c가, 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하거나, 또는 인접하는 탄소 원자 상의 R^b 및/또는 R^c의 적어도 하나가, 인접하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하는 상기 (2A) 또는 (3A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(10A) R^a가 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬; m이 1∼3의 정수; R¹이 알킬; n이 1; R²가 알킬옥시; R⁴가 수소인, 상기 (2A) 또는 (3A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(11A) R^3A가 수소, 할로젠, 알킬 또는 할로알킬; R^3B가 수소; R^4A가 수소, 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기; R^4B가 수소; R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1 또는 -SO₂R^a3; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 알킬; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 알킬; m이 1∼3의 정수; R¹이 알킬; n이 1; R²가 알킬옥시; R⁴가 수소인, 상기 (2A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(11A') R^3A가 수소, 할로젠, 알킬 또는 할로알킬; R^4A가 수소, 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기; R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1 또는 -SO₂R^a3; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 알킬; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 알킬; m이 1∼3의 정수; R¹이 알킬; n이 1; R²가 알킬옥시; R⁴가 수소인, 상기 (2A') 또는 (3A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(12A) R^3A가 수소, 할로젠, 알킬 또는 할로알킬; R^4A가 수소, 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬 또는 비방향족 탄소환식기; R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1 또는 -SO₂R^a3; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬; m이 1∼3의 정수; R¹이 알킬; n이 1; R²가 알킬옥시; R⁴가 수소인, 상기 (3A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(13A) 상기 (1A)∼(12A), (1A'), (2A'), (8A'), (11A') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 의약 조성물.

(14A) 항바이러스 작용을 갖는, 상기 (13A)에 기재된 의약 조성물.

(15A) 항HIV 작용을 갖는, 상기 (13A)에 기재된 의약 조성물.

(16A) 상기 (1)∼(16), (1A)∼(12A), (1A'), (2A'), (8A'), (11A') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 경구 투여를 위한 의약 조성물.

(17A) 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정(酒精)제, 방향수제, 엑기스제, 전(煎)제 또는 틴크제인, (16A)에 기재된 의약 조성물.

(18A) 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 츄어블정, 구강내 붕괴정, 드라이 시럽, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제인, (17A)에 기재된 의약 조성물.

(19A) 상기 (1)∼(16), (1A)∼(12A), (1A'), (2A'), (8A'), (11A') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 비경구 투여를 위한 의약 조성물.

(20A) 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이 또는 질내 투여를 위한, (19A)에 기재된 의약 조성물.

(21A) 주사제, 점적제, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수(含嗽)제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 파프제, 외용 산제 또는 좌제인, (19A) 또는 (20A)에 기재된 의약 조성물.

(22A) 상기 (1)∼(16), (1A)∼(12A), (1A'), (2A'), (8A'), (11A') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 소아용 또는 고령자용의 의약 조성물.

(23A) 상기 (1)∼(16), (1A)∼(12A), (1A'), (2A'), (8A'), (11A') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 역전사 효소 저해제, 프로테아제 저해제, 인테그라제 저해제, 또는 그 밖의 항HIV약의 조합으로 이루어지는 의약 조성물.

(24A) 상기 (1)∼(16), (1A)∼(12A), (1A'), (2A'), (8A'), (11A') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 역전사 효소 저해제, 프로테아제 저해제, 인테그라제 저해제, 또는 그 밖의 항HIV약과의 병용 요법을 위한 의약 조성물.

본 발명은 추가로 이하의 발명을 제공한다.

상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인간에 투여하는 것을 특징으로 하는, 바이러스 감염증(예: HIV 감염증)의 치료 또는 예방 방법.

바이러스 감염증(예: HIV 감염증)의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

본 발명 화합물은 바이러스, 특히 HIV(예: HIV-1)나 그의 변이 바이러스, 내성 바이러스에 대해서 복제 저해 활성을 갖는다. 따라서, 바이러스 감염증(예: 에이즈) 등의 예방 또는 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 항바이러스제의 합성 중간체를 제공한다.

이하에 본 명세서에 있어서 이용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 예고가 없는 한, 단독으로 이용되는 경우도, 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 경우도, 동일한 의미로 이용된다.

식(I) 중, 파선은 결합의 존재, 비존재를 나타낸다. 식(I)의 2개의 파선 중, 어느 한쪽이 결합의 존재를 의미하고, 다른 쪽은 결합의 비존재를 의미한다. 환 내의 파선이 결합의 존재를 의미하는 경우, R^4B에 결합하는 파선은 결합의 비존재를 의미하고, A³은 CR^3A 또는 N이며, R^4B는 존재하지 않는다. 환 내의 파선이 결합의 비존재를 의미하는 경우, R^4B에 결합하는 파선은 결합의 존재를 의미하고, A³은 CR^3AR^3B 또는 NR^3C를 의미한다. 이 경우, R^4B는 수소, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킨일 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기이다.

「할로젠」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자 및 아이오딘 원자를 포함한다. 특히 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다.

「알킬」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.

「알킬」의 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, tert-뷰틸을 들 수 있다.

「알켄일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중결합을 갖는, 탄소수 2∼15, 바람직하게는 탄소수 2∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 프렌일, 뷰타다이엔일, 펜텐일, 아이소펜텐일, 펜타다이엔일, 헥센일, 아이소헥센일, 헥사다이엔일, 헵텐일, 옥텐일, 노넨일, 데센일, 운데센일, 도데센일, 트라이데센일, 테트라데센일, 펜타데센일 등을 들 수 있다.

「알켄일」의 바람직한 태양으로서, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일을 들 수 있다.

「알킨일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 삼중결합을 갖는, 탄소수 2∼10, 바람직하게는 탄소수 2∼8, 더 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일, 헥신일, 헵틴일, 옥틴일, 노닌일, 데신일 등을 포함한다. 이들은 추가로 임의의 위치에 이중결합을 갖고 있어도 된다.

「알킨일」의 바람직한 태양으로서, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일을 들 수 있다.

「알킬렌」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 2가의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 들 수 있다.

「알켄일렌」이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중결합을 갖는, 탄소수 2∼15, 바람직하게는 탄소수 2∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 2가의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 바이닐렌, 프로펜일렌, 뷰텐일렌, 펜텐일렌 등을 들 수 있다.

「알킨일렌」이란, 임의의 위치에 1 이상의 삼중결합을 갖는, 탄소수 2∼15, 바람직하게는 탄소수 2∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 2가의 탄화수소기를 포함한다. 이들은 추가로 임의의 위치에 이중결합을 갖고 있어도 된다. 예를 들면, 에틴일렌, 프로핀일렌, 뷰틴일렌, 펜틴일렌, 헥신일렌 등을 들 수 있다.

「알킬옥시」란, 상기 「알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시, n-뷰틸옥시, tert-뷰틸옥시, 아이소뷰틸옥시, sec-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 아이소펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.

「알킬옥시」의 바람직한 태양으로서, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시, tert-뷰틸옥시를 들 수 있다.

「알켄일옥시」란, 상기 「알켄일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다.

예를 들면, 바이닐옥시, 알릴옥시, 1-프로펜일옥시, 2-뷰텐일옥시, 2-펜텐일옥시, 2-헥센일옥시, 2-헵텐일옥시, 2-옥텐일옥시 등을 들 수 있다.

「알킨일옥시」란, 상기 「알킨일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다.

예를 들면, 에틴일옥시, 1-프로핀일옥시, 2-프로핀일옥시, 2-뷰틴일옥시, 2-펜틴일옥시, 2-헥신일옥시, 2-헵틴일옥시, 2-옥틴일옥시 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환」이란, 단환 또는 2환 이상의 환상 방향족 탄화수소를 포함한다. 예를 들면, 벤젠환, 나프탈렌환, 안트라센환, 페난트렌환 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환」의 하나의 태양으로서, 벤젠환, 나프탈렌환을 들 수 있다. 다른 태양으로서, 벤젠환을 들 수 있다.

「방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환식기」의 바람직한 태양으로서, 페닐을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환」이란, 단환 또는 2환 이상의 환상 포화 탄화수소 또는 환상 비방향족 불포화 탄화수소를 포함한다. 2환 이상의 「비방향족 탄소환」은 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환에 상기 「방향족 탄소환」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.

또, 「비방향족 탄소환」은 이하와 같이 가교하고 있는 환 또는 스파이로환을 형성하는 환도 포함한다.

단환의 비방향족 탄소환으로서는, 탄소수 3∼16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3∼12, 더 바람직하게는 탄소수 3∼8이다. 예를 들면, 사이클로프로페인, 사이클로뷰테인, 사이클로펜테인, 사이클로헥세인, 사이클로헵테인, 사이클로옥테인, 사이클로노네인, 사이클로데케인, 사이클로프로펜, 사이클로뷰텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐, 사이클로헥사다이엔 등을 들 수 있다.

2환 이상의 비방향족 탄소환으로서는, 탄소수 8∼13이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 9∼10이다. 예를 들면, 인데인, 인덴, 아세나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌, 플루오렌 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 포화 탄화수소기 또는 비방향족 불포화 탄화수소기를 의미한다. 2환 이상의 비방향족 탄소환식기는 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식기에 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.

또, 「비방향족 탄소환식기」는 이하와 같이 가교하고 있는 기 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다.

단환의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 3∼16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3∼12, 더 바람직하게는 탄소수 4∼8이다. 예를 들면, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 등을 들 수 있다.

「사이클로알킬」로서는, 탄소수 3∼10이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3∼7이며, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실 등을 들 수 있다.

「사이클로알켄일」로서는, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로헥사다이엔일 등을 들 수 있다.

2환 이상의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 8∼13이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 9∼10이다. 예를 들면, 인단일, 인덴일, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오렌일, 다이하이드로인덴일 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환옥시」란, 「비방향족 탄소환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 「비방향족 탄소환옥시」의 「비방향족 탄소환」 부분도 상기 「비방향족 탄소환식기」와 마찬가지이다. 예를 들면, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헥센일옥시 등을 들 수 있다.

「함질소 비방향족 헤테로환」이란, 적어도 하나의 질소 원자를 환구성 원자로서 갖고, 추가로 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖고 있어도 되는, 단환 또는 2환 이상의 환상 비방향족 환을 포함한다.

2환 이상의 「함질소 비방향족 헤테로환」은 단환 또는 2환 이상의 함질소 비방향족 헤테로환에 「방향족 탄소환」, 「비방향족 탄소환」 및/또는 「방향족 헤테로환」에 있어서의 각각의 환이 축합한 것도 포함한다.

또, 「함질소 비방향족 헤테로환」은 가교 구조를 갖는 환 및 스파이로환을 형성하는 환도 포함한다. 즉, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 치환 또는 비치환된 알킨일렌, 또는 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킨일렌에 의해 가교하고 있는 환, 및 치환 또는 비치환된 알킬렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 치환 또는 비치환된 알킨일렌, 또는 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킨일렌에 의해 구성되는 스파이로환을 형성하는 환도 포함한다. 예를 들면, 이하와 같은 환을 들 수 있다.

단환의 함질소 비방향족 헤테로환으로서는, 5∼12원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5∼8원이다. 예를 들면, 싸이아졸리딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 싸이오모폴린, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 다이하이드로싸이아졸린, 테트라하이드로싸이아졸린, 테트라하이드로아이소싸이아졸린, 다이하이드로옥사진, 헥사하이드로아제핀, 테트라하이드로다이아제핀, 테트라하이드로피리다진, 헥사하이드로피리미딘, 싸이아진 등을 들 수 있다.

2환 이상의 함질소 비방향족 헤테로환으로서는, 9∼20원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 8∼16원이다. 예를 들면, 인돌린, 아이소인돌린 등을 들 수 있다.

바람직하게는 단환 또는 2환의 함질소 비방향족 헤테로환이고, 해당 2환의 함질소 비방향족 헤테로환에는, 축합환, 가교하고 있는 환 및 스파이로환을 포함한다.

바람직한 가교하고 있는 함질소 비방향족 헤테로환은 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 또는 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알켄일렌에 의해 가교하고 있는 2환의 함질소 비방향족 헤테로환이다.

바람직한 스파이로환의 함질소 비방향족 헤테로환은, T¹의 환구성 원자인 동일 탄소 원자의 2개의 치환기가 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 또는 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬렌인 경우의 2환의 함질소 비방향족 헤테로환이다.

바람직한 축환의 함질소 비방향족 헤테로환은 9 또는 10원의 2환의 함질소 비방향족 헤테로환이다.

「방향족 헤테로환」이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의 방향족 환을 포함한다.

2환 이상의 「방향족 헤테로환」은 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환에 상기 「방향족 탄소환」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.

단환의 방향족 헤테로환으로서는, 5∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들면, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트라이아졸, 트라이아진, 테트라졸, 퓨란, 싸이오펜, 아이속사졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 아이소싸이아졸, 싸이아졸, 싸이아다이아졸 등을 들 수 있다.

2환의 방향족 헤테로환으로서는, 8∼18원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 9원 또는 10원이다. 예를 들면, 인돌린, 아이소인돌린, 인다졸린, 인돌리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈아이속사졸, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사다이아졸, 벤즈아이소싸이아졸, 벤조싸이아졸, 벤조싸이아다이아졸, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 벤조트라이아졸, 이미다조피리딘, 트라이아졸로피리딘, 이미다조싸이아졸, 피라지노피리다진, 옥사졸로피리딘, 싸이아졸로피리딘 등을 들 수 있다.

3환 이상의 방향족 헤테로환으로서는, 11∼26원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 13 또는 14원이다. 예를 들면, 카바졸, 아크리딘, 잔텐, 페노싸이아진, 페녹사싸이인, 페녹사진, 다이벤조퓨란 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의 방향족 환식기를 의미한다.

2환 이상의 방향족 헤테로환식기는 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환식기에 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.

단환의 방향족 헤테로환식기로서는, 5∼10원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들면, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴 등을 들 수 있다.

2환의 방향족 헤테로환식기로서는, 8∼18원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 9원 또는 10원이다. 예를 들면, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등을 들 수 있다.

3환 이상의 방향족 헤테로환식기로서는, 11∼26원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 13 또는 14원이다. 예를 들면, 카바졸릴, 아크리딘일, 잔텐일, 페노싸이아진일, 페녹사싸이인, 페녹사진일, 다이벤조퓨릴 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환」이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의 환상 비방향족 환을 포함한다.

2환 이상의 「비방향족 헤테로환」은 단환 또는 2환 이상의 비방향족 헤테로환에 상기 「방향족 탄소환」, 「비방향족 탄소환」 및/또는 「방향족 헤테로환」에 있어서의 각각의 환이 축합한 것도 포함한다.

또, 「비방향족 헤테로환」은 이하와 같이 가교하고 있는 환 또는 스파이로환을 형성하는 환도 포함한다.

단환의 비방향족 헤테로환으로서는, 3∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들면, 다이옥세인, 싸이이레인, 옥시레인, 옥세테인, 옥사싸이올레인, 아제티딘, 싸이에인, 싸이아졸리딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 싸이오모폴린, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 다이하이드로싸이아졸린, 테트라하이드로싸이아졸린, 테트라하이드로아이소싸이아졸린, 다이하이드로옥사진, 헥사하이드로아제핀, 테트라하이드로다이아제핀, 테트라하이드로피리다진, 헥사하이드로피리미딘, 다이옥솔레인, 다이옥사진, 아지리딘, 다이옥솔린, 옥세페인, 싸이올레인, 싸이아진 등을 들 수 있다.

2환 이상의 비방향족 헤테로환으로서는, 8∼20원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 8∼16원이다. 예를 들면, 인돌린, 아이소인돌린, 크로메인, 아이소크로메인 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 환식기를 의미한다.

2환 이상의 비방향족 헤테로환식기는 단환 또는 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기에 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」에 있어서의 각각의 환이 축합한 것도 포함한다.

또, 「비방향족 헤테로환식기」는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 치환 또는 비치환된 알킨일렌, 또는 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킨일렌에 의해 가교하고 있는 환, 및 치환 또는 비치환된 알킬렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 치환 또는 비치환된 알킨일렌, 또는 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킨일렌에 의해 구성되는 스파이로환을 형성하는 환도 포함한다. 예를 들면, 이하와 같은 환을 들 수 있다.

단환의 비방향족 헤테로환식기로서는, 3∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들면, 다이옥산일, 싸이이란일, 옥시란일, 옥세탄일, 옥사싸이올란일, 아제티딘일, 싸이안일, 싸이아졸리딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 싸이오모폴린일, 싸이오모폴리노, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로아이소싸이아졸릴, 다이하이드로옥사진일, 헥사하이드로아제핀일, 테트라하이드로다이아제핀일, 테트라하이드로피리다진일, 헥사하이드로피리미딘일, 다이옥솔란일, 다이옥사진일, 아지리딘일, 다이옥솔린일, 옥세판일, 싸이올란일, 싸이인일, 싸이아진일 등을 들 수 있다.

2환 이상의 비방향족 헤테로환식기로서는, 8∼20원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 8∼16원이다. 예를 들면, 인돌린일, 아이소인돌린일, 크로만일, 아이소크로만일, 다이하이드로벤조퓨릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥산일, 벤조모폴린일 등을 들 수 있다.

「카복시 보호기」란, 가수분해나 카복시 보호기의 탈보호 반응에 의해, 카복실기로 변환되는 보호기이며, 카복시 보호기로서 바람직하게는 알킬(예: 메틸, 에틸, t-뷰틸), 아르알킬(예: 벤질)이 예시되고, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼4의 알킬이 예시된다.

「치환 또는 비치환된 알킬」, 「치환 또는 비치환된 알켄일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬렌」, 「치환 또는 비치환된 알켄일렌」 및 「치환 또는 비치환된 알킨일렌」의 치환기로서는, 다음의 치환기를 들 수 있다. 임의의 위치의 탄소 원자가 다음의 치환기로부터 선택되는 1 이상의 동일 또는 상이한, 바람직하게는 1∼4개의, 보다 바람직하게는 1∼3개의 기와 결합하고 있어도 된다.

치환기: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 폼일, 폼일옥시, 설판일, 설피노, 설포, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 사이아노, 나이트로, 나이트로소, 아자이도, 하이드라지노, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 트라이알킬실릴, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 할로알킬옥시, 알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알킨일설폰일, 알킬카보닐옥시, 알켄일카보닐옥시, 알킨일카보닐옥시, 알킬설폰일옥시, 알켄일설폰일옥시, 알킨일설폰일옥시, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 알킬설판일, 알켄일설판일, 알킨일설판일, 알킬설핀일, 알켄일설핀일, 알킨일설핀일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일 및 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일.

「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일」의 환 상의 치환기로서는, 다음의 치환기를 들 수 있다. 환 상의 임의의 위치의 원자가 다음의 치환기로부터 선택되는 1 이상의 동일 또는 상이한, 바람직하게는 1∼4개의, 보다 바람직하게는 1∼3개의 기와 결합하고 있어도 된다.

치환기: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 폼일, 폼일옥시, 설판일, 설피노, 설포, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 사이아노, 나이트로, 나이트로소, 아자이도, 하이드라지노, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 트라이알킬실릴, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 할로알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시, 알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 알킬설폰일, 알켄일설폰일, 알킨일설폰일, 알킬카보닐옥시, 알켄일카보닐옥시, 알킨일카보닐옥시, 알킬설폰일옥시, 알켄일설폰일옥시, 알킨일설폰일옥시, 알킬옥시카보닐, 알켄일옥시카보닐, 알킨일옥시카보닐, 알킬설판일, 알켄일설판일, 알킨일설판일, 알킬설핀일, 알켄일설핀일, 알킨일설핀일, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 이미노, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬옥시알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, -COR^a1, -COOR^a1, -SOR^a2, -SO₂R^a3, -CONR^a4R^a5, -CSNR^a4R^a5, -COCONR^a4R^a5 및 -C(NR^a6)NR^a4R^a5(식 중, R^a1, R^a2 및 R^a3은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;

R^a6은 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이다).

「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」 및 「치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환」은 「옥소」로 치환되어 있는 경우도 포함한다.

「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시」 및 「치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환」의 비방향족 탄소환 및 방향족 헤테로환 부분도 상기와 마찬가지로 「옥소」로 치환되어 있어도 된다. 예를 들면, 환 T¹은 이하와 같이 옥소로 치환되어 있어도 된다.

「치환 또는 비치환된 아미노」란, 다음의 치환기로부터 선택되는 1 또는 2의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노를 포함한다.

치환기: 하이드록시, 사이아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 할로알킬옥시, 할로알켄일옥시, 할로알킨일옥시, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 할로알킬카보닐, 할로알켄일카보닐, 할로알킨일카보닐, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일 및 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일.

「치환 또는 비치환된 아미노」의 하나의 태양으로서, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 에틸아미노, 다이에틸아미노, 에틸메틸아미노, 사이클로프로필아미노, 사이클로헥실아미노, 벤질아미노, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸설폰일아미노, 테트라하이드로피란일아미노, 테트라하이드로퓨란일아미노, 모폴리노아미노, 모폴린일아미노, 피페리딘일아미노, 피페라진일아미노 등을 들 수 있다. 다른 태양으로서, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 에틸메틸아미노, 다이에틸아미노, 아세틸아미노, 메틸설폰일아미노, 테트라하이드로피란일아미노, 테트라하이드로퓨란일아미노, 모폴리노아미노, 피페리딘일아미노 등을 들 수 있다.

「트라이알킬실릴」이란, 상기 「알킬」 3개가 규소 원자에 결합하고 있는 기를 의미한다. 3개의 알킬은 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, tert-뷰틸다이메틸실릴 등을 들 수 있다.

「할로알킬」이란, 1 이상의 상기 「할로젠」이 상기 「알킬」에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 모노플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 모노클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 1,2-다이브로모에틸, 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일 등을 들 수 있다.

「할로알킬」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸을 들 수 있다.

「할로알킬옥시」란, 상기 「할로알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메톡시, 모노플루오로에톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이클로로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이클로로에톡시 등을 들 수 있다.

「할로알킬옥시」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메톡시, 트라이클로로메톡시를 들 수 있다.

「알킬카보닐」이란, 상기 「알킬」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 아이소프로필카보닐, tert-뷰틸카보닐, 아이소뷰틸카보닐, sec-뷰틸카보닐, 펜틸카보닐, 아이소펜틸카보닐, 헥실카보닐 등을 들 수 있다.

「알킬카보닐」의 바람직한 태양으로서, 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐을 들 수 있다.

「알켄일카보닐」이란, 상기 「알켄일」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일카보닐, 프로펜일카보닐 등을 들 수 있다.

「알킨일카보닐」이란, 상기 「알킨일」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일카보닐, 프로핀일카보닐 등을 들 수 있다.

「알킬설폰일」이란, 상기 「알킬」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설폰일, 에틸설폰일, 프로필설폰일, 아이소프로필설폰일, tert-뷰틸설폰일, 아이소뷰틸설폰일, sec-뷰틸설폰일 등을 들 수 있다.

「알킬설폰일」의 바람직한 태양으로서, 메틸설폰일, 에틸설폰일을 들 수 있다.

「알켄일설폰일」이란, 상기 「알켄일」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설폰일, 프로펜일설폰일 등을 들 수 있다.

「알킨일설폰일」이란, 상기 「알킨일」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설폰일, 프로핀일설폰일 등을 들 수 있다.

「알킬카보닐옥시」란, 상기 「알킬카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시, 프로필카보닐옥시, 아이소프로필카보닐옥시, tert-뷰틸카보닐옥시, 아이소뷰틸카보닐옥시, sec-뷰틸카보닐옥시 등을 들 수 있다.

「알킬카보닐옥시」의 바람직한 태양으로서는, 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시를 들 수 있다.

「알켄일카보닐옥시」란, 상기 「알켄일카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일카보닐옥시, 프로펜일카보닐옥시 등을 들 수 있다.

「알킨일카보닐옥시」란, 상기 「알킨일카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일카보닐옥시, 프로핀일카보닐옥시 등을 들 수 있다.

「알킬설폰일옥시」란, 상기 「알킬설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설폰일옥시, 에틸설폰일옥시, 프로필설폰일옥시, 아이소프로필설폰일옥시, tert-뷰틸설폰일옥시, 아이소뷰틸설폰일옥시, sec-뷰틸설폰일옥시 등을 들 수 있다.

「알킬설폰일옥시」의 바람직한 태양으로서는, 메틸설폰일옥시, 에틸설폰일옥시를 들 수 있다.

「알켄일설폰일옥시」란, 상기 「알켄일설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설폰일옥시, 프로펜일설폰일옥시 등을 들 수 있다.

「알킨일설폰일옥시」란, 상기 「알킨일설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설폰일옥시, 프로핀일설폰일옥시 등을 들 수 있다.

「알킬옥시카보닐」이란, 상기 「알킬옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐, 아이소프로필옥시카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐, 아이소뷰틸옥시카보닐, sec-뷰틸옥시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 아이소펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등을 들 수 있다.

「알킬옥시카보닐」의 바람직한 태양으로서는, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐을 들 수 있다.

「알켄일옥시카보닐」이란, 상기 「알켄일옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일옥시카보닐, 프로펜일옥시카보닐 등을 들 수 있다.

「알킨일옥시카보닐」이란, 상기 「알킨일옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일옥시카보닐, 프로핀일옥시카보닐 등을 들 수 있다.

「알킬설판일」이란, 상기 「알킬」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설판일, 에틸설판일, n-프로필설판일, 아이소프로필설판일 등을 들 수 있다.

「알켄일설판일」이란, 상기 「알켄일」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설판일, 프로펜일설판일 등을 들 수 있다.

「알킨일설판일」이란, 상기 「알킨일」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설판일, 프로핀일설판일 등을 들 수 있다.

「알킬설핀일」이란, 상기 「알킬」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설핀일, 에틸설핀일, n-프로필설핀일, 아이소프로필설핀일 등을 들 수 있다.

「알켄일설핀일」이란, 상기 「알켄일」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설핀일, 프로펜일설핀일 등을 들 수 있다.

「알킨일설핀일」이란, 상기 「알킨일」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설핀일, 프로핀일설핀일 등을 들 수 있다.

「치환 또는 비치환된 이미노」란, 다음의 치환기로부터 선택되는 1의 기로 치환되어 있어도 되는 이미노를 포함한다.

치환기: 하이드록시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 할로알킬옥시, 할로알켄일옥시, 할로알킨일옥시, 알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 할로알킬카보닐, 할로알켄일카보닐, 할로알킨일카보닐, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 및 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기.

「치환 또는 비치환된 이미노」의 하나의 태양으로서, 이미노, 메틸이미노, 에틸이미노, 사이클로프로필이미노, 사이클로헥실이미노, 아세틸이미노, 테트라하이드로피란일이미노, 테트라하이드로퓨란일이미노, 모폴리노이미노, 모폴린일이미노, 피페리딘일이미노, 피페라진일이미노 등을 들 수 있다.

「하이드록시알킬」이란, 1 이상의 하이드록시기가 상기 「알킬」의 탄소 원자에 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 1,2-하이드록시에틸 등을 들 수 있다.

「하이드록시알킬」의 바람직한 태양으로서, 하이드록시메틸을 들 수 있다.

「알킬옥시알킬」이란, 상기 「알킬옥시」가 상기 「알킬」에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸 등을 들 수 있다.

「알킬옥시알킬옥시」란, 상기 「알킬옥시」가 상기 「알킬옥시」에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 에톡시에톡시 등을 들 수 있다.

「치환 또는 비치환된 카바모일」이란, 다음의 치환기로부터 선택되는 1 또는 2의 기로 치환되어 있어도 되는 카바모일을 포함한다.

치환기: 하이드록시, 사이아노, 아미노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 하이드록시알킬, 알킬아미노, 알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬 및 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬.

「치환 또는 비치환된 카바모일」의 하나의 태양으로서, 카바모일, N-메틸카바모일, N,N-다이메틸카바모일, N-에틸-N-메틸카바모일, N,N-다이에틸카바모일, N-n-프로필아미노카바모일, N-아이소프로필카바모일, N-모폴리노카바모일, N-테트라하이드로퓨란일카바모일, N-피페리딜카바모일, N-테트라하이드로피란일카바모일, N-벤질카바모일, N-아세틸카바모일, N-메틸설폰일카바모일, N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)카바모일, N-(2-하이드록시-1-메틸에틸)카바모일 등을 들 수 있다. 다른 태양으로서, 카바모일, N-메틸카바모일, N,N-다이메틸카바모일, N-n-프로필아미노카바모일, N-아이소프로필카바모일, N-모폴리노카바모일, N-테트라하이드로퓨란일카바모일, N-피페리딜카바모일, N-테트라하이드로피란일카바모일, N-메틸설폰일카바모일, N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)카바모일, N-(2-하이드록시-1-메틸에틸)카바모일 등을 들 수 있다.

「치환 또는 비치환된 설파모일」이란, 다음의 치환기로부터 선택되는 1 또는 2의 기로 치환되어 있어도 되는 아미노설폰일을 포함한다.

치환기: 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 하이드록시알킬, 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬 및 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬.

「치환 또는 비치환된 설파모일」의 하나의 태양으로서, 설파모일, N-메틸설파모일, N,N-다이메틸설파모일, N-에틸-N-메틸설파모일, N,N-다이에틸설파모일, N-n-프로필아미노설파모일, N-아이소프로필설파모일, N-모폴리노설파모일, N-테트라하이드로퓨란일설파모일, N-피페리딜설파모일, N-테트라하이드로피란일설파모일, N-벤질설파모일, N-아세틸설파모일, N-메틸설폰일설파모일 등을 들 수 있다. 다른 태양으로서, 설파모일, N-메틸설파모일, N,N-다이메틸설파모일, N-n-프로필아미노설파모일, N-아이소프로필설파모일, N-모폴리노설파모일, N-테트라하이드로퓨란일설파모일, N-피페리딜설파모일, N-테트라하이드로피란일설파모일, N-메틸설폰일설파모일 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환옥시」, 「방향족 탄소환카보닐」, 「방향족 탄소환옥시카보닐」, 「방향족 탄소환설판일」, 「방향족 탄소환설폰일」, 「방향족 탄소환알킬」, 「방향족 탄소환알킬옥시」, 「방향족 탄소환알킬설판일」, 「방향족 탄소환알킬옥시카보닐」, 「방향족 탄소환알킬옥시알킬」, 「방향족 탄소환카바모일」의 「방향족 탄소환」 부분도 상기 「방향족 탄소환식기」와 마찬가지이다.

「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐」「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬옥시알킬」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일」의 「방향족 탄소환」 부분의 치환기도 상기 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」 상의 치환기와 마찬가지이다.

「비방향족 탄소환알킬」, 「비방향족 탄소환카보닐」, 「비방향족 탄소환옥시카보닐」, 「비방향족 탄소환설판일」, 「비방향족 탄소환설폰일」, 「비방향족 탄소환알킬」, 「비방향족 탄소환알킬옥시」, 「비방향족 탄소환알킬설판일」, 「비방향족 탄소환알킬옥시카보닐」, 「비방향족 탄소환알킬옥시알킬」, 「비방향족 탄소환카바모일」, 「비방향족 탄소환아미노」의 「비방향족 탄소환」 부분도 상기 「비방향족 탄소환식기」와 마찬가지이다.

「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬옥시알킬」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일」의 「비방향족 탄소환」 부분의 치환기도 상기 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」 상의 치환기와 마찬가지이다.

「방향족 헤테로환옥시」, 「방향족 헤테로환카보닐」, 「방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「방향족 헤테로환설판일」, 「방향족 헤테로환설폰일」, 「방향족 헤테로환알킬」, 「방향족 헤테로환알킬옥시」, 「방향족 헤테로환알킬설판일」, 「방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」, 「방향족 헤테로환알킬옥시알킬」, 「방향족 헤테로환카바모일」의 「방향족 헤테로환」 부분도 상기 「방향족 헤테로환식기」와 마찬가지이다.

「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬옥시알킬」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일」의 「방향족 헤테로환」 부분의 치환기도 상기 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」 상의 치환기와 마찬가지이다.

「비방향족 헤테로환옥시」, 「비방향족 헤테로환카보닐」, 「비방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「비방향족 헤테로환설판일」, 「비방향족 헤테로환설폰일」, 「비방향족 헤테로환알킬」, 「비방향족 헤테로환알킬옥시」, 「비방향족 헤테로환알킬설판일」, 「비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」, 「비방향족 헤테로환알킬옥시알킬」, 「비방향족 헤테로환카바모일」, 「비방향족 헤테로환아미노」의 「비방향족 헤테로환」 부분도 상기 「비방향족 헤테로환식기」와 마찬가지이다.

「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬옥시알킬」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일」의 「비방향족 헤테로환」 부분의 치환기도 상기 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」 상의 치환기와 마찬가지이다.

「방향족 탄소환알킬」, 「비방향족 탄소환알킬」, 「방향족 헤테로환알킬」, 「비방향족 헤테로환알킬」, 「방향족 탄소환알킬옥시」, 「비방향족 탄소환알킬옥시」, 「방향족 헤테로환알킬옥시」, 「비방향족 헤테로환알킬옥시」, 「방향족 탄소환알킬설판일」, 「비방향족 탄소환알킬설판일」, 「방향족 헤테로환알킬설판일」, 「비방향족 헤테로환알킬설판일」, 「방향족 탄소환알킬옥시카보닐」, 「비방향족 탄소환알킬옥시카보닐」, 「방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」, 「비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」, 「방향족 탄소환알킬옥시알킬」, 「비방향족 탄소환알킬옥시알킬」, 「방향족 헤테로환알킬옥시알킬」, 「비방향족 헤테로환알킬옥시알킬」의 알킬 부분도 상기 「알킬」과 마찬가지이다.

「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬옥시알킬」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬옥시알킬」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬옥시알킬」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬옥시알킬」의 알킬 부분의 치환기도 상기 「치환 또는 비치환된 알킬」 상의 치환기와 마찬가지이다.

「방향족 탄소환옥시」란, 「방향족 탄소환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐옥시, 나프틸옥시 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환카보닐」이란, 「방향족 탄소환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐카보닐, 나프틸카보닐 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환옥시카보닐」이란, 상기 「방향족 탄소환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐옥시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환설판일」이란, 「방향족 탄소환」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설판일, 나프틸설판일 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환설폰일」이란, 「방향족 탄소환」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설폰일, 나프틸설폰일 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환카보닐」이란, 「비방향족 탄소환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필카보닐, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥센일카보닐 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환옥시카보닐」이란, 상기 「비방향족 탄소환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 사이클로헥센일옥시카보닐 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환설판일」이란, 「비방향족 탄소환」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설판일, 사이클로헥실설판일, 사이클로헥센일설판일 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환설폰일」이란, 「비방향족 탄소환」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설폰일, 사이클로헥실설폰일, 사이클로헥센일설폰일 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환옥시」란, 「방향족 헤테로환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜옥시, 옥사졸릴옥시 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환카보닐」이란, 「방향족 헤테로환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜카보닐, 옥사졸릴카보닐 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환옥시카보닐」이란, 상기 「방향족 헤테로환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜옥시카보닐, 옥사졸릴옥시카보닐 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환옥시」란, 「비방향족 헤테로환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일옥시, 테트라하이드로퓨릴옥시 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환카보닐」이란, 「비방향족 헤테로환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일카보닐, 테트라하이드로퓨릴카보닐 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환옥시카보닐」이란, 상기 「비방향족 헤테로환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일옥시카보닐, 테트라하이드로퓨릴옥시카보닐 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환설판일」이란, 「비방향족 헤테로환」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설판일, 테트라하이드로퓨릴설판일 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환설폰일」이란, 「비방향족 헤테로환」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설폰일, 테트라하이드로퓨릴설폰일 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환알킬」 또는 아르알킬이란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬을 의미한다. 예를 들면, 벤질, 페네틸, 페닐프로핀일, 벤즈하이드릴, 트라이틸, 나프틸메틸, 이하에 표시되는 기

등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환알킬」의 바람직한 태양으로서는, 벤질, 페네틸, 벤즈하이드릴을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환알킬」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬을 의미한다. 또한, 「비방향족 탄소환알킬」은 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소환알킬」도 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 이하에 표시되는 기

등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환알킬」이란, 1 이상의 상기 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬을 의미한다. 또한, 「방향족 헤테로환알킬」은 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」 및/또는 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「방향족 헤테로환알킬」도 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸, 퓨란일메틸, 이미다졸릴메틸, 인돌릴메틸, 벤조싸이오펜일메틸, 옥사졸릴메틸, 아이속사졸릴메틸, 싸이아졸릴메틸, 아이소싸이아졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 아이소피라졸릴메틸, 피롤리딘일메틸, 벤즈옥사졸릴메틸, 이하에 표시되는 기

등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환알킬」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬을 의미한다. 또한, 「비방향족 헤테로환알킬」은 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 헤테로환알킬」도 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸, 모폴린일에틸, 피페리딘일메틸, 피페라진일메틸, 이하에 표시되는 기

등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환알킬옥시」란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시를 의미한다. 예를 들면, 벤질옥시, 페네틸옥시, 페닐프로핀일옥시, 벤즈하이드릴옥시, 트라이틸옥시, 나프틸메틸옥시, 이하에 표시되는 기

등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환알킬옥시」란, 1 이상의 상기 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시를 의미한다. 또한, 「비방향족 탄소환알킬옥시」는 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소환알킬옥시」도 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸옥시, 사이클로뷰틸메틸옥시, 사이클로펜틸메틸옥시, 사이클로헥실메틸옥시, 이하에 표시되는 기

등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환알킬옥시」란, 1 이상의 상기 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시를 의미한다. 또한, 「방향족 헤테로환알킬옥시」는 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」 및/또는 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「방향족 헤테로환알킬옥시」도 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸옥시, 퓨란일메틸옥시, 이미다졸릴메틸옥시, 인돌릴메틸옥시, 벤조싸이오펜일메틸옥시, 옥사졸릴메틸옥시, 아이속사졸릴메틸옥시, 싸이아졸릴메틸옥시, 아이소싸이아졸릴메틸옥시, 피라졸릴메틸옥시, 아이소피라졸릴메틸옥시, 피롤리딘일메틸옥시, 벤즈옥사졸릴메틸옥시, 이하에 표시되는 기

등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환알킬옥시」란, 1 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시를 의미한다. 또한, 「비방향족 헤테로환알킬옥시」는 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 헤테로환알킬옥시」도 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸옥시, 모폴린일에틸옥시, 피페리딘일메틸옥시, 피페라진일메틸옥시, 이하에 표시되는 기

등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환알킬설판일」이란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬설판일을 의미한다. 예를 들면, 벤질설판일, 페네틸설판일, 페닐프로핀일설판일, 벤즈하이드릴설판일, 트라이틸설판일, 나프틸메틸설판일 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환알킬설판일」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬설판일을 의미한다. 또한, 「비방향족 탄소환알킬설판일」은 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소환알킬설판일」도 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸설판일, 사이클로뷰틸메틸설판일, 사이클로펜틸메틸설판일, 사이클로헥실메틸설판일 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환알킬설판일」이란, 1 이상의 상기 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬설판일을 의미한다. 또한, 「방향족 헤테로환알킬설판일」은 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」 및/또는 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「방향족 헤테로환알킬설판일」도 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸설판일, 퓨란일메틸설판일, 이미다졸릴메틸설판일, 인돌릴메틸설판일, 벤조싸이오펜일메틸설판일, 옥사졸릴메틸설판일, 아이속사졸릴메틸설판일, 싸이아졸릴메틸설판일, 아이소싸이아졸릴메틸설판일, 피라졸릴메틸설판일, 아이소피라졸릴메틸설판일, 피롤리딘일메틸설판일, 벤즈옥사졸릴메틸설판일 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환알킬설판일」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬설판일을 의미한다. 또한, 「비방향족 헤테로환알킬설판일」은 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 헤테로환알킬설판일」도 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸설판일, 모폴린일에틸설판일, 피페리딘일메틸설판일, 피페라진일메틸설판일 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환알킬옥시카보닐」이란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시카보닐을 의미한다. 예를 들면, 벤질옥시카보닐, 페네틸옥시카보닐, 페닐프로핀일옥시카보닐, 벤조하이드릴옥시카보닐, 트라이틸옥시카보닐, 나프틸메틸옥시카보닐, 이하에 표시되는 기

등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환알킬옥시카보닐」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시카보닐을 의미한다. 또한, 「비방향족 탄소환알킬옥시카보닐」은 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소환알킬옥시카보닐」도 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸옥시카보닐, 사이클로뷰틸메틸옥시카보닐, 사이클로펜틸메틸옥시카보닐, 사이클로헥실메틸옥시카보닐, 이하에 표시되는 기

등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」이란, 1 이상의 상기 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시카보닐을 의미한다. 또한, 「방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」은 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」 및/또는 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」도 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸옥시카보닐, 퓨란일메틸옥시카보닐, 이미다졸릴메틸옥시카보닐, 인돌릴메틸옥시카보닐, 벤조싸이오펜일메틸옥시카보닐, 옥사졸릴메틸옥시카보닐, 아이속사졸릴메틸옥시카보닐, 싸이아졸릴메틸옥시카보닐, 아이소싸이아졸릴메틸옥시카보닐, 피라졸릴메틸옥시카보닐, 아이소피라졸릴메틸옥시카보닐, 피롤리딘일메틸옥시카보닐, 벤즈옥사졸릴메틸옥시카보닐, 이하에 나타내는 기

등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시카보닐을 의미한다. 또한, 「비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」은 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 헤테로환알킬옥시카보닐」도 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸옥시, 모폴린일에틸옥시, 피페리딘일메틸옥시, 피페라진일메틸옥시, 이하에 표시되는 기

등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환알킬옥시알킬」이란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시알킬을 의미한다. 예를 들면, 벤질옥시메틸, 페네틸옥시메틸, 페닐프로핀일옥시메틸, 벤조하이드릴옥시메틸, 트라이틸옥시메틸, 나프틸메틸옥시메틸, 이하에 표시되는 기

등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환알킬옥시알킬」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시알킬을 의미한다. 또한, 「비방향족 탄소환알킬옥시알킬」은 비방향족 탄소환이 결합하고 있는 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소환알킬옥시알킬」도 포함한다. 예를 들면, 사이클로프로필메틸옥시메틸, 사이클로뷰틸메틸옥시메틸, 사이클로펜틸메틸옥시메틸, 사이클로헥실메틸옥시메틸, 이하에 표시되는 기

등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환알킬옥시알킬」이란, 1 이상의 상기 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시알킬을 의미한다. 또한, 「방향족 헤테로환알킬옥시알킬」은 방향족 헤테로환이 결합하고 있는 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」 및/또는 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「방향족 헤테로환알킬옥시알킬」도 포함한다. 예를 들면, 피리딜메틸옥시메틸, 퓨란일메틸옥시메틸, 이미다졸릴메틸옥시메틸, 인돌릴메틸옥시메틸, 벤조싸이오펜일메틸옥시메틸, 옥사졸릴메틸옥시메틸, 아이속사졸릴메틸옥시메틸, 싸이아졸릴메틸옥시메틸, 아이소싸이아졸릴메틸옥시메틸, 피라졸릴메틸옥시메틸, 아이소피라졸릴메틸옥시메틸, 피롤리딘일메틸옥시메틸, 벤즈옥사졸릴메틸옥시메틸, 이하에 표시되는 기

등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환알킬옥시알킬」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬옥시알킬을 의미한다. 또한, 「비방향족 헤테로환알킬옥시」는 비방향족 헤테로환이 결합하고 있는 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 헤테로환알킬옥시알킬」도 포함한다. 예를 들면, 테트라하이드로피란일메틸옥시메틸, 모폴린일에틸옥시메틸, 피페리딘일메틸옥시메틸, 피페라진일메틸옥시메틸, 이하에 표시되는 기

등을 들 수 있다.

본 발명은 이하의 화합물(I) 또는 (I')에 포함되는 여러 가지의 화합물을 제공한다.

각 기의 바람직한 태양을 이하에 나타낸다. 하기의 가능한 조합의 화합물이 바람직하다.

R¹은 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며, 보다 바람직하게는 할로젠 또는 알킬이다. 더 바람직하게는 알킬이다.

R²는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시(바람직하게는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 사이클로알켄일옥시)이다. 바람직하게는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이며, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시이며, 특히 바람직하게는 알킬옥시이다. 알킬옥시는, 바람직하게는 탄소수 1∼6 또는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 알킬옥시, 보다 바람직하게는 t-뷰틸옥시이다. R²에 있어서의 「치환 또는 비치환」의 치환기로서는, 하이드록시, 알킬옥시, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노 등이 바람직한 예로서 예시된다.

n은 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이다.

n이 1인 경우, R²는, 바람직하게는 이하의 입체 구조를 취한다.

R³은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이다. 바람직하게는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기이다. 이들 환 상의 치환기로서는, 이하의 R³¹∼R³⁵가 예시된다.

R³은, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 환식기이고, 바람직하게는 5∼7원이지만, 축합되어 있어도 되고, 가교 구조를 갖고 있어도 된다. 축합환 부분은 5∼10원이고, 단환이어도 되고 2환성이어도 된다. 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기로서는, 이하의 식으로 나타내지는 페닐기가 예시된다.

R³의 다른 바람직한 태양으로서는, 할로젠, 알킬 및/또는 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로젠, 알킬 및/또는 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 할로젠, 알킬 및/또는 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기 또는 할로젠, 알킬 및/또는 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기이다. R³의 보다 바람직한 태양으로서는, 할로젠, 알킬 및/또는 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기 또는 할로젠, 알킬 및/또는 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기이다.

R³¹, R³², R³³, R³⁴ 및 R³⁵는 각각 독립적으로, 바람직하게는 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시할로알킬, 할로알킬옥시, 카복시, 카바모일 또는 알킬아미노이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 아미노, 알킬 또는 알킬옥시이며, 더 바람직하게는 수소 원자, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸 또는 메틸옥시이며, 특히 바람직하게는 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 메틸 또는 에틸이다.

또한 R³¹과 R³², R³²와 R³³, R³³과 R³⁴ 및 R³⁴와 R³⁵는 각각 독립적으로 인접하는 원자와 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 된다. 이들 환은, 바람직하게는 5∼8원, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이며, 6원이 보다 바람직하다.

R³에 있어서의 비방향족 탄소환 및 비방향족 헤테로환은 상기와 마찬가지로 「옥소」로 치환되어 있어도 된다.

R³에 있어서의 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환」의 환 상의 치환기로서는, 상기 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」의 환 상의 치환기를 들 수 있다.

또한 R³¹, R³², R³³, R³⁴ 및 R³⁵에 있어서의 서로 인접하고 있지 않는 2개의 기는 하나로 합쳐져 가교 구조를 형성해도 된다. 가교 구조로서는, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알켄일렌이 예시된다. 「치환 또는 비치환」의 치환기는, 바람직하게는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로젠, 할로젠화 알킬, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 옥소, 카복시, 카바모일 또는 페닐이며, 보다 바람직하게는 할로젠, 알킬, 알콕시, 아미노, 하이드록시 및/또는 옥소이며, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, F, Br, 아미노, 하이드록시 등이다.

R³은, 보다 바람직하게는 1∼2개의 탄소환 또는 헤테로환(예: 5∼7원환)과 축합하고 있어도 되는 페닐 또는 비방향족 탄소환식기이며, 보다 바람직하게는 이하에 예시되는 환식기이다. 해당 탄소환, 헤테로환, 페닐, 비방향족 탄소환 또는 이하의 환식기 상에는, 동일 또는 상이한 1∼4개의 치환기(예: 할로젠, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노 또는 다이알킬아미노, 알킬, 할로젠화 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 옥소, 사이아노)가 존재해도 된다.

R³은, 더 바람직하게는 이하의 기이다.

또한 R³은, 결합손을 N 원자 상에 갖는 환상 아민, 바람직하게는 포화 환상 아민이어도 된다. 해당 환상 아민은 치환, 축합 및/또는 가교되어 있어도 되는 5∼7원 헤테로환이고, 환구성 원자로서 N 원자, O 원자 및/또는 S 원자가 포함되어 있어도 된다. 치환기로서, 바람직하게는 알킬, 사이클로알킬, 옥소, 하이드록시, 할로젠, 알콕시 등이다. 해당 환상 아민으로서는, 이하가 예시된다.

또한 R³은, 이하에 예시되는 바와 같은, 환 내에 이중결합을 1 또는 2개 갖는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 환 내에 이중결합을 1 또는 2개 갖는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기여도 된다. 해당 탄소환식기 또는 해당 헤테로환식기는, 바람직하게는 5∼7원이다. 치환기로서, 바람직하게는 알킬, 사이클로알킬, 옥소, 하이드록시, 할로젠, 알콕시 등이다.

또 R³은 이하의 군으로부터 선택되어도 된다.

보다 바람직하게는, R³은 이하의 군으로부터 선택되어도 된다.

화합물(I), (I')(I-1), (I-2), (I-3), (I'-3), (I-1-1), (I-1A), (1-AA), (I'-1A), (I-1-1A), (I-1-1B), (I-1-1C), (I-1-1 D), (I-1-1 E) 및 (I-2-1)의 이성체의 일 태양은 R³의 환의 방향에 의해 특정되는 입체 이성체를 포함하지만, 본 발명은 그들의 모든 이성체 및 라세미체를 포함한다.

R⁴는 수소 또는 카복시 보호기이지만, 바람직하게는 수소이다. R⁴가 수소 이외의 화합물이고, 가수분해나 카복시 보호기의 탈보호 반응에 의해 수소로 변환되는 화합물은 특히 합성 중간체로서도 유용하다. 또한 R⁴가 수소 이외의 화합물이고, 체내에서 수소로 변환될 수 있는 화합물은 프로드러그로서도 유용하다. 카복시 보호기로서 바람직하게는 알킬(예: 메틸, 에틸, t-뷰틸), 아르알킬(예: 벤질)이 예시되고, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼4의 알킬이다.

A³은 CR^3A, CR^3AR^3B, N 또는 NR^3C이고, 바람직하게는 CR^3A 또는 N이며, 보다 바람직하게는 CR^3A이다.

다른 태양으로서는, 이하의 화합물이 바람직하다.

(식 중, 각 정의는 상기와 동일한 의의이다.)

R^3A, R^3B, R^4A 및 R^4B는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킨일 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기(바람직하게는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬)이다. 치환 또는 비치환된 치환기로서는, 알킬옥시, 하이드록시, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 방향족 탄소환알킬옥시로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼4개, 바람직하게는 1∼2개의 치환기가 예시된다.

R^3C는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기이다.

더 바람직하게는, R^3A는 수소, 할로젠, 알킬 또는 사이아노이며, R^4A는 수소, 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시 또는 알킬옥시로 치환된 알킬, 알킨일, 또는 3∼6원의 사이클로알킬이다.

R^3A는, 보다 바람직하게는 수소 또는 할로젠이다. R^3A는, 특히 바람직하게는 수소, 불소 또는 클로로이다. R^4A는, 보다 바람직하게는 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시 또는 알킬옥시로 치환된 알킬, 알킨일, 또는 3∼6원의 사이클로알킬이다. R^4A는, 특히 바람직하게는 할로젠, 사이아노, C1-3 알킬, 할로 C1-3 알킬, C2-3 알킨일 또는 3∼4원의 사이클로알킬이다.

또 다른 태양으로서는, 이하의 화합물이 바람직하다.

(식 중, 각 정의는 상기와 동일한 의의이다.)

T¹환은 치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환이다. T¹환은, 바람직하게는 5∼12원환, 보다 바람직하게는 5∼10원환이다. T¹환은, 더 바람직하게는 5∼8원환이다. T¹환의 구성 원자로서, 바람직하게는 1∼2개의 N 원자를 함유하거나, 1∼2개의 N 원자 및 1개의 O 원자를 함유하거나, 또는 1∼2개의 N 원자 및 1개의 S 원자를 함유한다. T¹환의 구성 원자로서, 더 바람직하게는 2개의 N 원자를 함유하거나, 2개의 N 원자 및 1개의 S 원자를 함유하거나, 또는 1개의 N 원자 및 1개의 O 원자를 함유한다. T¹환은 단환, 축환 또는 스파이로환이어도 되고, 추가로 가교 구조를 갖고 있어도 된다. 바람직하게는 5∼8원의 단환, 9∼12원의 축환 또는 9∼11원의 스파이로환이고, 해당 환은 추가로 헤테로원자를 포함하고 있어도 되는 C1-3 알킬렌으로 가교되어 있어도 된다.

T¹환의 치환기로서는, 각각 독립적으로 옥소, 하이드록시, 할로젠, 아미노, 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, -COR^a1, -SOR^a2, -SO₂R^a3, -NR^a4R^a5(R^a1, R^a2, R^a3, R^a4 및 R^a5는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시, 폼일, 치환 또는 비치환된 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 카바모일이다) 또는 후기하는 R^a, R^b 및 R^c로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼4개, 바람직하게는 1∼2개의 치환기가 예시된다.

T¹환의 치환기 상의 치환기로서는, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 하이드록시, 알킬옥시알킬, 하이드록시알킬, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 트라이알킬실릴, 비방향족 탄소환아미노, 치환 또는 비치환된 페닐(치환기의 예: 알킬, 알킬옥시, 하이드록시, 할로젠), 치환 또는 비치환된 페닐옥시(치환기의 예: 알킬, 알킬옥시, 하이드록시, 할로젠), 치환 또는 비치환된 벤질옥시(치환기의 예: 알킬, 알킬옥시, 하이드록시, 할로젠), 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기(예: 5∼6원, (치환기의 예: 알킬, 알킬옥시, 하이드록시, 할로젠)), 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기(예: 4∼6원, (치환기의 예: 알킬, 알킬옥시, 하이드록시, 할로젠))이다) 및 비방향족 헤테로환아미노로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼4개, 바람직하게는 1∼2개의 치환기가 예시된다.

T¹환의 치환기의 다른 태양으로서는, 각각 독립적으로 옥소, 또는 후기하는 R^a, R^b 및 R^c로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1∼4개, 바람직하게는 1∼2개의 치환기가 예시된다.

T¹환의 치환기의 다른 태양으로서는, 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬, -COR^a1, -COOR^a1, -SOR^a2, -SO₂R^a3, -CONR^a4R^a5, -CSNR^a4R^a5, -COCONR^a4R^a5 또는 -C(NR^a6)NR^a4R^a5이고;

여기에서, R^a1, R^a2 및 R^a3은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;

R^a6은 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이다.

T¹환에 있어서의 함질소 비방향족 헤테로환을 구성하는 서로 인접하지 않는 2개의 원자는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 치환 또는 비치환된 알킨일렌, 또는 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킨일렌에 의해 가교되어 있어도 된다. 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌 상의 치환기로서는, 메틸, 에틸, 할로젠, 하이드록시, 알킬옥시, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아미노, 메틸아미노, 카바모일, 페닐 등이 예시된다.

T¹환은, 바람직하게는 이하에 예시되는 구조를 포함한다.

(식 중, 각 정의는 상기와 동일한 의의이다)

E는 각각 독립적으로 -NR^a-, -O-, -S-, -SO₂-, -SO- 또는 -CR^bR^c-이다. 보다 바람직한 E는 각각 독립적으로 -NR^a-, -O- 또는 -CR^bR^c-이다.

R^a는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬, -COR^a1, -SOR^a2, -SO₂R^a3, -CONR^a4R^a5, -CSNR^a4R^a5, -COCONR^a4R^a5 또는 -C(NR^a6)NR^a4R^a5(식 중, R^a1, R^a2 및 R^a3은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이며, R^a4 및 R^a5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이며, R^a6은 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이다)이다. R^a의 치환기로서는, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 하이드록시, 알킬옥시알킬, 하이드록시알킬, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬옥시알킬, 알킬설폰일아미노알킬, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐아미노알킬, 알킬옥시알킬옥시카보닐아미노, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 아미노알킬옥시, 알킬아미노알킬옥시, 다이알킬아미노알킬옥시, 다이알킬아미노알킬옥시알킬, 알킬카보닐아미노, 카바모일, 알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 벤질, 할로젠화 벤질, 할로젠, 알킬, 알킬옥시, 사이클로알킬 및/또는 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로젠, 알킬, 알킬옥시, 옥소 및/또는 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 할로젠, 알킬, 알켄일, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 사이클로알킬, 비방향족 탄소환식기, 비방향족 헤테로환식기 및/또는 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 할로젠, 알킬, 알킬옥시, 옥소 및/또는 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 할로젠, 알킬 및/또는 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환알킬, 할로젠, 알킬 및/또는 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환, 할로젠, 알킬 및/또는 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환알킬, 할로젠, 알킬 및/또는 할로알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환알킬, 알킬할로젠, 비방향족 탄소환아미노, 비방향족 헤테로환알킬, 옥소, 할로젠 및/또는 알킬로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 트라이알킬실릴이 예시된다. 해당 치환기는 1∼4개 존재해도 되고, 해당 치환기가 복수 존재하는 경우에는 동일해도 상이해도 된다. R^a는, 바람직하게는 수소, 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 1∼6의 할로알킬, 알킬아미노 또는 다이알킬아미노로 치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬, -COR^a1, 또는 -SO₂R^a3이다. R^a1, R^a2 및 R^a3은 각각 독립적으로 바람직하게는 수소, 탄소수 1∼6의 알킬, 또는 알킬아미노 또는 다이알킬아미노로 치환된 알킬이다. R^a4 및 R^a5의 바람직한 태양으로서는, 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 탄소수 1∼6의 알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기(치환기의 예: 할로젠, 알킬, 알킬옥시, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 등) 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기(치환기의 예: 할로젠, 알킬, 알킬옥시, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 등)이다. R^6a의 바람직한 태양으로서는, 수소 또는 탄소수 1∼6의 알킬이다.

R^a의 다른 태양은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬이다. 해당 「치환 또는 비치환」의 치환기로서는, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 유레이도, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시 등이다.

바람직하게는 할로젠, 알킬, 알킬옥시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬옥시하이드록시알킬옥시, 아미노알킬옥시, 알킬설폰일아미노알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 트라이알킬실릴알킬옥시알킬옥시, 다이알킬아미노알킬옥시, 카바모일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 모노알킬카바모일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시카보닐아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 다이알킬카바모일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환알킬옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환알킬옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환알킬옥시, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환옥시, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환옥시, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시 등을 들 수 있다. 해당 치환기가 복수 존재하는 경우에는 동일해도 상이해도 된다.

치환기군 A: 할로젠, 아미노, 하이드록시, 카복시, 옥소, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카바모일, 모노알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 설파모일, 모노알킬설파모일, 다이알킬설파모일, 알킬옥시알킬옥시, 할로알킬옥시알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬설폰일, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐(알킬)아미노, 알킬설폰일아미노, 알킬설폰일(알킬)아미노, 트라이알킬실릴, 알킬 및/또는 할로젠 방향족 탄소환식기, 옥소, 알킬 및/또는 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 알킬 및/또는 할로젠 방향족 헤테로환식기, 옥소, 알킬 및/또는 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 알킬 및/또는 할로젠 방향족 탄소환옥시, 옥소, 알킬 및/또는 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시, 알킬 및/또는 할로젠 방향족 헤테로환옥시, 옥소, 알킬 및/또는 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시.

치환기군 B: 할로젠, 아미노, 하이드록시, 카복시, 옥소, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카바모일, 모노알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 설파모일, 모노알킬설파모일, 다이알킬설파모일, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬옥시, 할로알킬옥시알킬, 할로알킬옥시알킬옥시, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐(알킬)아미노, 알킬설폰일아미노, 알킬설폰일(알킬)아미노, 알킬 및/또는 할로젠 방향족 탄소환식기, 옥소, 알킬 및/또는 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 알킬 및/또는 할로젠 방향족 헤테로환식기, 옥소, 알킬 및/또는 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 알킬 및/또는 할로젠 방향족 탄소환옥시, 옥소, 알킬 및/또는 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시, 알킬 및/또는 할로젠 방향족 헤테로환옥시, 옥소, 알킬 및/또는 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시, 알킬 및/또는 할로젠 방향족 탄소환알킬, 옥소, 알킬 및/또는 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환알킬, 알킬 및/또는 할로젠 방향족 헤테로환알킬, 옥소, 알킬 및/또는 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환알킬, 알킬 및/또는 할로젠 방향족 탄소환알킬옥시, 옥소, 알킬 및/또는 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환알킬옥시, 알킬 및/또는 할로젠 방향족 헤테로환알킬옥시, 옥소, 알킬 및/또는 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환알킬옥시.

R^b는 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고, 바람직하게는 수소, 할로젠 또는 알킬이다. 치환 또는 비치환된 치환기로서는, 할로젠, 하이드록시, 알킬옥시, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 카바모일, 알킬카바모일, 페닐, 할로젠화 페닐, 방향족 탄소환식기(예: 6 또는 10원), 비방향족 탄소환식기(예: 5∼7원), 방향족 헤테로환식기(예: 5∼6원), 비방향족 헤테로환식기(예: 5∼7원)가 예시된다.

R^c는 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고, 바람직하게는 수소, 할로젠 또는 알킬이다. 치환 또는 비치환된 치환기로서는, 할로젠, 하이드록시, 알킬옥시, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 카바모일, 알킬카바모일, 페닐, 할로젠화 페닐, 방향족 탄소환식기(예: 6 또는 10원), 비방향족 탄소환식기(예: 5∼7원), 방향족 헤테로환식기(예: 5∼6원), 비방향족 헤테로환식기(예: 5∼7원)가 예시된다.

인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b는 하나로 합쳐져 단일결합을 형성해도 되는 것을 들 수 있다.

T¹환에 있어서의 인접하는 탄소 원자 상의 R^b 및/또는 R^c는 인접하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 되고, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 5∼6원의 비방향족 헤테로환을 형성해도 된다. 치환기로서는, 할로젠, 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 할로알킬, 할로알킬옥시 등을 들 수 있다.

R^a와, R^a가 결합하는 질소 원자와 인접하는 탄소 원자 상의 R^b 및/또는 R^c는, 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자와 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 되고, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 5∼6원의 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 5∼6원의 비방향족 헤테로환을 형성해도 된다. 치환기로서는, 할로젠, 알킬, 알킬옥시, 할로알킬, 할로알킬옥시 등을 들 수 있다.

k는 2∼7의 정수, 바람직하게는 3∼5의 정수이다.

T¹환은, 보다 바람직하게는 이하에 예시되는 구조를 포함한다.

(식 중, 각 정의는 상기와 동일한 의의이다)

L은 -SO₂-, -SO- 또는 -CR^bR^c-이고, 바람직하게는 -SO₂- 또는 -CR^bR^c-이다.

Q는 -NR^a-, -O-, -S- 또는 -CR^bR^c-이고, 바람직하게는 -NR^a-, -O- 또는 -CR^bR^c-이다.

m은 0∼5의 정수, 바람직하게는 1∼3의 정수이다.

T¹환은, 더 바람직하게는 이하에 예시되는 구조를 포함한다.

(식 중, 각 정의는 상기와 동일한 의의이다)

본 발명 화합물의 바람직한 실시형태를 이하에 예시한다. 이하의 실시형태로 나타내는 화합물로서는, 이들 구체예의 모든 조합이 예시된다.

(실시형태 1)

식(I)이 이하의 식(I'):

(식 중, A³은 CR^3A 또는 N이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고;

R²는 알킬옥시이고;

n이 1이고;

R⁴는 수소이고;

R¹은 할로젠 또는 알킬이고;

R³은 할로젠, 알킬 및/또는 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 할로젠, 알킬 및/또는 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 할로젠, 알킬 및/또는 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기 또는 할로젠, 알킬 및/또는 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기이고;

R^4A는 사이아노, 할로젠, 하이드록시 또는 알킬옥시로 치환되어 있어도 되는 알킬, 할로젠, 알킨일, 또는 비방향족 탄소환식기이고;

T¹환은 2개의 N 원자, 2개의 N 원자 및 1개의 S 원자, 또는 1개의 N 원자 및 1개의 O 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5∼12원의 함질소 비방향족 헤테로환식기이다.)이다.

(실시형태 2)

식(I)이 이하의 식(I'-AA):

(식 중, A³은 CR^3A 또는 N이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고; R¹은 알킬 또는 할로젠이고;

R²는 알킬옥시이고;

R⁴는 수소이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고;

Q는 -NR^a-, -O- 또는 -CR^bR^c-이며;

L은 -SO₂- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 1 또는 2이고;

R^b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬, -COR^a1, -COOR^a1, -SOR^a2, -SO₂R^a3, -CONR^a4R^a5, -CSNR^a4R^a5, -COCONR^a4R^a5 또는 -C(NR^a6)NR^a4R^a5이고;

R^b는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환이고;

R^c는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환이고;

인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b는 하나로 합쳐져 단일결합을 형성해도 된다.)이다.

(실시형태 3)

식(I)이 이하의 식(I'-1A):

(식 중, A³은 CR^3A 또는 N이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고; R¹은 알킬 또는 할로젠이고;

R²는 알킬옥시이고;

R⁴는 수소이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고;

L은 -SO₂- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 1 또는 2이고;

(실시형태 4)

식(I)이 이하의 식(I-1-1A):

(식 중, R¹은 알킬 또는 할로젠이고;

R²는 알킬옥시이고;

R⁴는 수소이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고;

L은 -SO₂- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 1 또는 2이고;

(실시형태 5)

식(I)이 이하의 식(I-1-1A):

(식 중, R¹은 알킬 또는 할로젠이고;

R²는 알킬옥시이고;

R⁴는 수소이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고;

L은 -SO₂- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 1 또는 2이고;

R^a는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬, -COR^a1, -COOR^a1, -SO₂R^a3, -CONR^a4R^a5, -CSNR^a4R^a5, -COCONR^a4R^a5 또는 -C(NR^a6)NR^a4R^a5이고;

R^a1, R^a2 및 R^a3은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기이고;

R^a4 및 R^a5는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기이고;

R^a6은 수소이고;

R^b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환이고;

R^c는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환이고;

인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R^b는 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고;

인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b는 각각이 결합하는 환구성 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 된다.)이다.

(실시형태 6)

식(I)이 이하의 식(I-1-1A):

(식 중, R¹은 알킬 또는 할로젠이고;

R²는 알킬옥시이고;

R⁴는 수소이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고;

L은 -SO₂- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 1 또는 2이고;

R^a는 각각 독립적으로 수소, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환알킬, -COR^a1, -COOR^a1, -SO₂R^a3, -CONR^a4R^a5, -CSNR^a4R^a5, -COCONR^a4R^a5 또는 -C(NR^a6)NR^a4R^a5이고;

R^a1, R^a2 및 R^a3은 각각 독립적으로 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기이고;

R^a4 및 R^a5는 각각 독립적으로 수소, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기이고;

R^a6은 수소이고;

R^b는 각각 독립적으로 수소, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환이고;

R^c는 각각 독립적으로 수소, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환이고;

동일 탄소 원자 상의 R^b 및 R^c는 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 카보닐, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고;

인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R^b는 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고;

인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b는 각각이 결합하는 환구성 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 또는 단환의 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환을 형성해도 된다.)이다.

(실시형태 7)

식(I)이 이하의 식:

(식 중, R¹은 알킬 또는 할로젠이고;

R²는 알킬옥시이고;

R⁴는 수소이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고;

L은 -SO₂- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 1 또는 2이고;

R^a6은 수소이고;

(실시형태 8)

식(I)이 이하의 식:

(식 중, R¹은 알킬 또는 할로젠이고;

R²는 알킬옥시이고;

R⁴는 수소이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고;

L은 -SO₂- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 1 또는 2이고;

R^a6은 수소이고;

(실시형태 9)

식(I)이 이하의 식:

(식 중, R¹은 알킬 또는 할로젠이고;

R²는 알킬옥시이고;

R⁴는 수소이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고;

L은 -SO₂- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 1 또는 2이고;

R^a는 각각 독립적으로 수소, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, -COR^a1, -SO₂R^a3 또는 -CONR^a4R^a5이고;

R^a1 및 R^a3은 각각 독립적으로 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기이고;

R^b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬이고;

R^c는 각각 독립적으로 수소 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬이다)이다.

(실시형태 10)

식(I)이 이하의 식:

(식 중, R¹은 알킬 또는 할로젠이고;

R²는 알킬옥시이고;

R⁴는 수소이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고;

L은 -SO₂- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 1 또는 2이고;

R^a는 각각 독립적으로 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환알킬 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환알킬이고;

(실시형태 11)

식(I)이 이하의 식:

(식 중, R¹은 알킬 또는 할로젠이고;

R²는 알킬옥시이고;

R⁴는 수소이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고;

L은 -SO₂- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 1 또는 2이고;

동일 탄소 원자 상의 R^b 및 R^c는 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 카보닐, 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환을 형성하거나;

인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R^b는 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환을 형성하거나; 또는

인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b는 각각이 결합하는 환구성 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 또는 단환의 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환을 형성하고; 그 밖의 R^a, R^b 및 R^c는 상기 실시형태 8과 동일한 의의이다.)이다.

(실시형태 12)

식(I)이 이하의 식:

(식 중, R¹은 알킬 또는 할로젠이고;

R²는 알킬옥시이고;

R⁴는 수소이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고;

L은 -SO₂- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 1 또는 2이고;

R^a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알킬옥시알킬, 알킬설폰일, 또는 할로알킬설폰일이고;

R^b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알킬옥시알킬이고;

R^c는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알킬옥시알킬이다)이다.

(실시형태 13)

식(I)이 이하의 식:

(식 중, R¹은 알킬 또는 할로젠이고;

R²는 알킬옥시이고;

R⁴는 수소이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고;

L은 -SO₂- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 1 또는 2이고;

R^a는 각각 독립적으로 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기 또는 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기이고; 여기에서 치환기군 E는 알킬, 할로젠, 알킬옥시, 다이알킬아미노알킬옥시, 알킬아미노알킬옥시, 아미노알킬옥시, 비방향족 헤테로환알킬옥시, 알킬 및/또는 옥소로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시, 알킬 및/또는 옥소로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 다이알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노알킬, 비방향족 헤테로환알킬 및 알킬로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기이다;

(실시형태 14)

식(I)이 이하의 식:

(식 중, R¹은 알킬 또는 할로젠이고;

R²는 알킬옥시이고;

R⁴는 수소이고;

R^3A는 수소 또는 할로젠이고;

L은 -SO₂- 또는 -CR^bR^c-이고;

m은 1 또는 2이고;

R^b는 각각 독립적으로 수소, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기이고;

R^c는 각각 독립적으로 수소, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬 또는 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기이다)이다.

본 발명 화합물은 강한 HIV 복제 저해 작용을 갖는다. 또한, 의약품으로서 유용한 각종 체내 동태 및/또는 안전성 등이 우수하다. 이들 프로필은 바람직하게는, 예를 들면 환 상의 헤테로원자의 종류나 위치, 환 상의 치환기의 종류나 위치 등의 고안에 의해 현저히 개선되어 있다.

본 발명 화합물은 모든 가능한 이성체, 바람직하게는 입체 이성체(예: 케토-엔올 이성체, 이민-엔아민 이성체, 다이아스테레오이성체, 아트로프이성체, 광학이성체, 회전이성체 등), 라세미체 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 이들 이성체는, 대부분의 경우, 예를 들면 광학 분할, 정석, 크로마토 분리 등에 의해 용이하게 분리 가능하지만, 편의상, 동일한 평면 구조식으로 표시되는 경우도 있다. 또한, 크로마토 분리의 경우에는, 피크 시간(RT)으로 구별 가능하다.

본 발명 화합물의 1개 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그와 같은 동위체의 예로서는, 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ¹²³I 및 ³⁶Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 아이오딘 및 염소가 포함된다. 식(I), 식(I-1), 식(I-2), 식(I-1-1) 및 식(I-2-1)로 표시되는 화합물은 그와 같은 동위체로 치환된 화합물도 포함한다. 해당 동위체로 치환된 화합물은 의약품으로서도 유용하고, 식(I), 식(I-1), 식(I-2), 식(I-1-1) 및 식(I-2-1)로 표시되는 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 또한 해당 「방사성 표지체」를 제조하기 위한 「방사성 표지화 방법」도 본 발명에 포함되고, 대사 약물 동태 연구, 결합 어세이에 있어서의 연구 및/또는 진단의 툴로서 유용하다.

본 발명 화합물의 방사성 표지체는 당해 기술 분야에서 주지인 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들면, 트라이튬 표지 화합물은 트라이튬을 이용한 촉매적 탈할로젠화 반응에 의해, 트라이튬을 도입함으로써 조제할 수 있다. 이 방법은 적절한 촉매, 예를 들면 Pd/C의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 본 발명 화합물이 적절히 할로젠 치환된 전구체와 트라이튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 다른 트라이튬 표지 화합물을 조제하기 위한 적절한 방법으로서는, 문서 Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds(Part A), Chapter 6(1987년)을 참조로 할 수 있다. ¹⁴C-표지 화합물은 ¹⁴C 탄소를 갖는 원료를 이용하는 것에 의해 조제할 수 있다.

본 발명 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(예를 들면, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들면, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들면, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산과의 염, 또는 무기 산(예를 들면, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브로민화수소산, 인산, 아이오딘화수소산 등), 및 유기 산(예를 들면, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타타르산, 옥살산, 말레산, 퓨마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 에테인설폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 황산, 인산, 타타르산, 메테인설폰산과의 염 등을 들 수 있다. 이들 염은 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.

본 발명 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 용매화물(예를 들면, 수화물 등) 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 용매화물 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은 임의의 수의 용매 분자(예를 들면, 물 분자 등)와 배위하고 있어도 된다.

본 발명 화합물은, 예를 들면, 하기에 나타내는 일반적 합성법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 추출, 정제 등은 통상의 유기 화학의 실험에서 행하는 처리를 행하면 된다.

본 발명 화합물의 합성은 당해 분야에 있어서 공지의 수법을 참작하면서 실시할 수 있다. 본 발명은 이하의 일반적 합성법에 있어서의 중간체 및 최종 화합물도 제공한다. 각 화합물에 있어서의 치환기 등의 종류, 바람직한 태양은 상기와 같다.

(일반적 합성법)

화합물(I), 식(I-1), 식(I-2), 식(I-1-1) 및 식(I-2-1)로 표시되는 화합물은 문헌 공지의 화합물이나 시판 시약 등을 이용하여, 당업자에게 주지인 반응을 적절히 조합하는 것에 의해 합성 가능하다. 바람직하게는 할로젠 등의 탈리기, 나이트로기, (치환)아미노기, (보호)아미노기, 알킬기, (보호)하이드록시기, 에스터기 등을 갖는 벤젠 유도체나 피리딘 유도체를 출발 원료로 하여, 축합환 형성 반응, 측쇄 형성 반응, 환원 반응, 산화 반응, 가수분해 반응, 프리델 크라프츠 반응, 커플링 반응, 보호 반응, 탈보호 반응 등을 적절히 행하면 된다. 또한 6원 모핵 상의 각 치환기(R³, -C(R²)n-COOR⁴, R¹)는 출발 원료의 화합물에 존재해도 되고, 또는 T¹환을 형성 후에 도입되어도 된다.

반응 용매로서는, 예를 들면, DMF, THF, 다이옥세인, DME, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토나이트릴, 알코올(예: 메탄올, 에탄올), 아세트산 에틸, DMSO, 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 톨루엔, 클로로폼, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 물 또는 이들로부터 선택되는 혼합 용매를 적절히 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면, 피리딘, 루티딘, 트라이에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨, N,N-다이아이소프로필에틸아민 등을 적절히 사용할 수 있다.

[1] T¹환의 형성 반응

T¹환은, 바람직하게는 각각 2환성의 벤젠 유도체를 합성한 후, 형성된다. T¹환이 T¹-1인 경우를 예로 설명하면, 화합물(I) 또는 그들의 중간체를 포함하는 화합물(I-X)는, 예를 들면 이하의 공정을 거쳐 합성할 수 있다. 당해 반응은, 예를 들면 WO2004/094430호에 기재된 방법에 준하여 행할 수 있다.

(식 중, A³은 CR^3A 또는 N; R은 화합물(I)에 있어서의 R³, -C(R²)nCOOR⁴, R¹ 및 이들의 조합, 및 이들 기를 도입할 수 있는 치환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 나타내고; X¹은 탈리기(예: 할로젠 원자) 또는 알데하이드기, 또는 X¹은 인접하는 1개의 (CR^bR^c)와 하나로 합쳐져 올레핀 또는 아세틸렌을 나타내고; X²는 탈리기(예: 할로젠 원자); 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

화합물(I-X)는 화합물(I)인 경우, 이하의 식으로 표시된다.

상기 반응은, 상세하게는 이하와 같다.

(1) L이 C=O 또는 SO₂인 경우

(공정 1)

화합물(II)와 화합물(IV)를, 염기(예: 피리딘) 및 필요에 따라서 적절한 시약(예: DMAP) 존재하, 용매(예: 다이클로로메테인) 중, 적절한 온도(예: 0∼100℃, 바람직하게는 실온)에서, 적절한 시간(예: 수 분∼수십 시간) 반응시키는 것에 의해, 화합물(III)을 얻을 수 있다.

(공정 2)

A⁵가 N인 경우: 화합물(III)을, 탈프로톤화제(예: 수소화 나트륨) 존재하, 용매(예: DMF) 중, 적절한 온도(예: 0∼150℃, 바람직하게는 약 100℃)에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(I-X)를 얻을 수 있다.

A⁵가 C인 경우: 예를 들면, X¹-(CR^bR^c)-가 Cl-C(O)-인 화합물(III)에, 루이스산(예: 염화 알루미늄, 타이타늄 테트라아이소프로폭사이드(IV)) 존재하에서 분자 내 프리델 크라프츠 반응을 행하는 것에 의해, 화합물(I-X)를 얻을 수 있다.

(2) L이 -(CR^bR^c)-인 경우

(2-1) A⁵가 N인 경우: 공정 1에서는, 화합물(II)를 염기(예: 탄산 세슘) 존재하, 용매(예: DMF) 중, 적절한 온도(예: 0∼100℃, 바람직하게는 실온)에서 반응시킨다. 공정 2에서는, 화합물(III)을 필요에 따라서 탈프로톤화제(예: 수소화 나트륨) 존재하, 적절한 온도(예: 실온∼100℃)에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(I-X)를 얻을 수 있다.

(2-2) A⁵가 C인 경우: 공정 1에서는, 바람직하게는 R^a가 -COR^a1, -SOR^a2 또는 -SO₂R^a3인 화합물(II)를, 염기(예: 탄산 세슘) 존재하, 용매(예: DMF, 아세토나이트릴) 중, 적절한 온도(예: 0∼100℃, 바람직하게는 실온)에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(III)을 얻는다. 공정 2에서는, 예를 들면, X¹-(CR^bR^c)-가 Cl-C(O)-인 화합물(III)에, 루이스산(예: 염화 알루미늄, 염화 타이타늄(IV))을 이용한 분자 내 프리델 크라프츠 반응을 행하는 것에 의해, 화합물(I-X)를 얻을 수 있다.

[2] 화합물(I-1)의 합성

(식 중, X는 각각 독립적으로 할로젠 등의 탈리기; 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a1과 화합물 a2를 피셔(Fischer)의 인돌 합성법에 준하여 반응시키는 것에 의해 화합물 a3이 얻어진다.

(공정 2)

화합물 a3을 환원하는 것에 의해 화합물 a4가 얻어진다.

환원은, 바람직하게는 철 분말과 염화 암모늄을, 또는 염화 주석(II)을 에탄올 중에서 가열 환류함으로써 행해진다.

(공정 3)

화합물 a4를 상기 [1] T¹환의 형성 반응에 부치는 것에 의해 화합물 a5가 얻어진다.

(공정 4)

화합물 a5에, 예를 들면 보론 시약(R³-보론산)을, 전이 금속 시약과 배위자(예: Pd₂(dba)₃/RuPhos) 및 염기(예: 탄산 나트륨) 존재하, 용매(예: 다이옥세인과 물의 혼합액) 중, 적절한 온도(예: 가열 환류)에서 반응시키는 것에 의해, 화합물 a6이 얻어진다.

(공정 5)

화합물 a6에, 예를 들면 NBS를, 용매(예: DMF, 다이클로로메테인) 중, 바람직하게는 빙랭하 내지 실온에서 반응시키는 것에 의해 화합물 a7이 얻어진다.

(공정 6)

화합물 a7과 화합물 a8을, 예를 들면 메틸기를 갖는 실릴엔올 에터의 커플링 반응(Journal of the American Chemical Society, 2004, 126, 5182-5191.)에 준하여 반응시키는 것에 의해, 화합물 a9가 얻어진다.

(공정 7)

화합물 a9를, 염기(예: 수산화 나트륨) 존재하, 용매(예: THF, 메탄올과 물의 혼합액) 중, 적절한 온도(예: 약 50℃)에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(I-A-1)이 얻어진다. 화합물(I-1)은 당업자 주지의 방법에 의해 여러 가지의 카복실산 등가체나 카복실산 유도체로 변환할 수도 있다.

[2-1] 화합물(I-1)형의 다른 방법

(화합물(I-1')의 합성법)

(식 중, 활 모양의 파선은 환형성을 의미하고, 해당 환은 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환이며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a10을 DMF, DMA, THF, 다이옥세인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 트라이-t-뷰틸포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀, 트라이페닐포스핀 등의 포스핀과 다이벤질리덴아세톤 팔라듐, 아세트산 팔라듐, 다이클로로비스트라이페닐포스핀 팔라듐 등의 촉매와 불화 아연과 실릴엔올 에터 a8을 가하고, 50℃∼150℃, 바람직하게는 70℃∼130℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a11을 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 a11을 아세트산, 염산, 황산 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 아연, 철, 염화 주석 등의 환원제를 가하고, -20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃∼60℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a12를 얻을 수 있다. 또는 화합물 a11을 메탄올, 아세트산 에틸, 아세트산 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, Pd/C, Pd(OH)₂, Raney-Ni 등의 촉매를 가하고, 수소 분위기하, -30℃∼80℃, 바람직하게는 0℃∼50℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a12를 얻을 수 있다.

(공정 3)

화합물 a12를 다이클로로메테인, 클로로폼, 다이클로로에테인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 브로민이나 NBS 등의 브로민화제를 가하고, -50℃∼50℃, 바람직하게는 -30℃∼30℃에서, 0.1시간∼4시간, 바람직하게는 0.5시간∼1시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a13을 얻을 수 있다.

(공정 4)

화합물 a13과 R³-L의 커플링 반응에 의해, 화합물 a14를 얻을 수 있다. 해당 반응으로서는, 스즈키 크로스 커플링, Ullmann 크로스 커플링, 네기시 크로스 커플링, Stille 커플링 등이 예시된다.

다이옥세인, DMF, DME, THF, 물 등의 용매 또는 혼합 용매 중에 있어서, 화합물 a13에 Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)₂, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(dppf)₂Cl₂ 등의 팔라듐 촉매와, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 인산 칼륨 등의 염기와, 시판 또는 공지의 방법에 의해 합성한 치환 보론산, 치환 보론산 에스터, 치환 주석 알킬, 치환 할로젠화 아연을 가하고, 필요에 따라서, CuI, CsF 등을 첨가하고, 질소 분위기하에서, 0℃∼150℃, 바람직하게는 60℃∼120℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼12시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a14를 얻을 수 있다.

(공정 5)

공정 3과 마찬가지의 방법으로 화합물 a15를 얻을 수 있다.

(공정 6)

화합물 a15를 다이클로로메테인, 클로로폼, 다이클로로에테인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, mCPBA, 과아세트산 등의 산화제를 가하고, 0℃∼120℃, 바람직하게는 30℃∼90℃에서, 0.1시간∼10시간, 바람직하게는 0.5시간∼4시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a16을 얻을 수 있다.

(공정 7)

화합물 a16을 톨루엔, DMF, DMA, THF, 다이옥세인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, BINAP, xantphos 등의 포스핀과 다이벤질리덴아세톤 팔라듐, 아세트산 팔라듐 등의 촉매와 탄산 세슘, 탄산 칼륨 등의 염기와 아세트아마이드를 가하고, 50℃∼150℃, 바람직하게는 70℃∼130℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a17을 얻을 수 있다.

(공정 8)

화합물 a17을 메탄올, 에탄올 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 탄산 세슘, 탄산 칼륨 등의 염기를 가하고, 50℃∼150℃, 바람직하게는 70℃∼130℃에서, 0.1시간∼10시간, 바람직하게는 0.5시간∼4시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a18을 얻을 수 있다.

(공정 9)

화합물 a18을 메탄올, 에탄올 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 아이오딘과 질산 은이나 NIS 등의 아이오딘화제를 가하고, -50℃∼50℃, 바람직하게는 -30℃∼30℃에서, 0.1시간∼4시간, 바람직하게는 0.5시간∼1시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a19를 얻을 수 있다.

(공정 10)

화합물 a19를 DMF, DMA, THF, 다이옥세인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, Et₃N, DIPEA 등의 염기와 시판 또는 공지의 방법으로 합성한 치환 알킨과 PdCl₂(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf) 등의 촉매를 가하고, 50℃∼150℃, 바람직하게는 70℃∼130℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a20을 얻을 수 있다.

(공정 11)

화합물 a20을 DMF, THF 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, t-BuOK, 탄산 칼륨 등의 염기를 가하고, -20℃∼80℃, 바람직하게는 0℃∼60℃에서, 0.1시간∼4시간, 바람직하게는 0.5시간∼1시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a21을 얻을 수 있다.

(공정 12)

공정 2와 마찬가지의 방법으로 화합물 a22를 얻을 수 있다.

(공정 13)

화합물 a22를 다이클로로메테인, DMF, DMA 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 탄산 세슘, 피리딘, Et₃N 등의 염기와 아이오딘화 메틸, MsCl, AcCl, MeNCO 등의 시판 또는 공지의 방법으로 합성한 알킬화제, 설폰일화제, 산 클로라이드, 아이소사이아네이트를 가하고, -50℃∼50℃, 바람직하게는 -30℃∼30℃에서, 0.1시간∼4시간, 바람직하게는 0.5시간∼1시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a23을 얻을 수 있다.

(공정 14)

화합물 a23을 DMF, DMA, THF 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 탄산 세슘, 탄산 칼륨 등의 염기와 1,2-다이브로모에테인, 1,3-다이브로모프로페인, 클로로아세틸클로라이드, 클로로메틸설폰일클로라이드, 옥살릴클로라이드 등의 시판 또는 공지의 방법으로 합성한 알킬화제, 산 클로라이드, 설폰일 클로라이드 또는 다이산 클로라이드 등을 가하고, -20℃∼80℃, 바람직하게는 0℃∼60℃, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a24가 얻어진다.

또는, R^a가 알킬설폰일 등인 경우, THF, 톨루엔이나 다이클로로메테인 등의 용매 중, 미쓰노부(Mitsunobu) 시약으로서 DEAD, DIAD나 아조다이카복실산 비스(2-메톡시에틸)을, 트라이페닐포스핀, 트라이-n-뷰틸포스핀이나 트라이뷰틸포스핀과 시판 또는 공지의 방법에 의해 조제한 한쪽의 알코올이 보호된 다이올을 가하고, -20℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼30℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼5시간 반응시킨 후, 일반적인 방법으로 탈보호하고, 생긴 수산기를 일반적인 탈보호기로 변환하고, DMF, DMA, THF 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 수소화 나트륨 등의 염기를 가하고, -20℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼30℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼5시간 반응시키는 것으로도 화합물 a24를 얻을 수 있다.

(공정 15)

화합물 a24를 메탄올, THF, 다이옥세인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 수산화 나트륨 수용액, 수산화 칼륨 수용액, 수산화 리튬 수용액 등의 염기를 가하고, 10℃∼110℃, 바람직하게는 30℃∼90℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼1시간 반응시키는 것에 의해, 화합물(I-1')를 얻을 수 있다.

[2-2] 화합물(I-1)형의 다른 방법

(화합물 I-1'')

(식 중, R^2'는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환; X는 할로젠; 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물(I-1')의 합성에 있어서의 공정 1에 준하여 행할 수 있다.

(공정 2)

화합물 a26을 THF-물 혼합 용매 중, 과산화수소수와 수산화 리튬 수용액의 혼합액을 가하고, -20℃∼10℃, 바람직하게는 -10℃∼10℃에서, 0.1시간∼5시간, 바람직하게는 0.1시간∼1시간 반응시켜 카복실산체를 얻을 수 있다. 얻어진 카복실산체를, DMF, DME, THF 등의 용매 중, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 등의 염기와 벤질브로마이드, 아이오딘화 메틸 등의 할로젠화 알킬을 가하고, 0℃∼100℃, 바람직하게는 20℃∼50℃에서, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 5시간 반응시키는 것에 의해 화합물 a27을 얻을 수 있다. 또는 다이페닐다이아조메테인/다이에틸 에터 용액 등을 첨가해서 에스터화하는 것에 의해, 화합물 a27을 얻을 수 있다

(공정 3)

화합물(I-1')의 합성에 있어서의 공정 2에 준하여 행할 수 있다.

(공정 4)

화합물(I-1')의 합성에 있어서의 공정 3에 준하여 행할 수 있다.

(공정 5)

화합물(I-1')의 합성에 있어서의 공정 3에 준하여 다이브로모체를 합성할 수 있다. 이 경우, 2등량 이상의 시약을 이용하는 것에 의해, 화합물 a28로부터 직접 유도할 수도 있다. 또는, 화합물(I-1')의 합성에 있어서의 공정 9에 준하여 브로모·아이오도체를 합성할 수 있다.

(공정 6-16)

화합물(I-1')의 합성에 있어서의 공정 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 4, 15에 준하여 행할 수 있다.

[2-2-1] 화합물 a27의 다른 방법

(공정 1)

시판 또는 공지의 방법에 의해 조제한 화합물 a150을, 다이클로로메테인, 톨루엔, 자일렌, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중에 있어서, 또는 그들의 혼합 용매 중에 있어서, 염화 싸이오닐, 염화 옥살릴을 가하고, 0℃∼150℃, 바람직하게는 50℃∼120℃에서 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼6시간 반응시킨다. 계속해서, 다이클로로메테인, 톨루엔, 자일렌, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 중에 있어서, 사이안화 나트륨, 사이안화 칼륨, 사이안화 구리, 사이안화 규소 등을 가하고, 0℃∼160℃, 바람직하게는 25℃∼100℃에서 1시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼5시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a151을 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 a151을 R⁴OH에 용해시키고, 진한 황산, 진한 염산 등의 산을 가하고, 0℃∼150℃, 바람직하게는 80℃∼110℃에서, 1시간∼24시간, 바람직하게는 6시간∼12시간 반응시키는 것에 의해, 나이트릴기의 카복실산으로의 가수분해, 및 에스터화하는 것에 의해, 화합물 a152를 얻을 수 있다.

(공정 3)

화합물 a152를 다이클로로메테인, 톨루엔, 메탄올, DMSO, 아세토나이트릴 등에 용해시키고, 부제(不齊) 루테늄 촉매, 수소 공여 화합물(예: 알코올 화합물, 폼산, 폼산염 등) 및 염기(예: 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 나트륨 메톡사이드, 트라이에틸아민, 피리딘 등)를 가하고, -20℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼80℃에서, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 0.1시간∼5시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a153을 얻을 수 있다.

(공정 4)

화합물 a153을 테트라하이드로퓨란, DMF, 톨루엔 등에 용해시키고, 염기(예: 수소화 나트륨, 칼륨 tert-뷰톡사이드, 나트륨 메톡사이드 등)와 시판 또는 공지의 방법에 의해 조정한 R^2'-I, R^2'-Br, R^2'-Cl 등을 가하고, -20℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼60℃에서, 1시간∼24시간, 바람직하게는 3시간∼12시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a27을 얻을 수 있다.

또는, R^2'가 tert-뷰틸 에터인 경우는, 아세트산 tert-뷰틸 중에 있어서, 70% 과염소산 수용액을 0.2∼3당량 가하고, 0℃∼60℃, 바람직하게는 15℃∼30℃에서, 0.1시간∼10시간, 바람직하게는 0.5시간∼2시간 반응시키는 것에 의해 대응하는 화합물 a27을 얻을 수 있다.

[2-3] 화합물(I-1''')의 합성

(식 중, R^3' 및 R^3''는 인접하는 질소 원자와 하나로 합쳐져 비방향족 헤테로환을 형성하고; 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

무용매 조건하, 또는 DMSO, DMF, 아세토나이트릴, 메탄올이나 뷰탄올 등의 용매 중에 있어서 화합물 a36에 암모늄, 환상 아민과, 탄산 칼륨, 트라이에틸아민, 에틸다이아이소프로필아민이나 t-뷰톡시칼륨 등의 염기를 가하고, 0℃∼200℃, 바람직하게는 50℃∼150℃, 1시간∼72시간, 바람직하게는 1시간∼24시간 반응시키는 것에 의해 화합물 a41을 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물(I-1')의 합성에 있어서의 공정 12, 13, 14, 15에 준하여 행할 수 있다.

[2-4] 화합물(I-1)형의 다른 방법

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a42를 헥세인, THF, DMF 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 4,4'-다이-tert-뷰틸-2,2'-바이피리딘과 비스피나콜 다이보론과 1,5-사이클로옥타다이엔 메톡시 이리듐 등의 이리듐 촉매를 가하고, 50℃∼150℃, 바람직하게는 70℃∼130℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a43을 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 a43을 DMF, DMA, THF, 다이옥세인, 물 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, K₂CO₃, Na₂CO₃, K₃PO₄ 등의 염기의 수용액과 알켄일 할라이드, 아릴 할라이드, 알킬 할라이드와 PdCl₂(dtbpf), Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf) 등의 촉매를 가하고, 50℃∼150℃, 바람직하게는 70℃∼130℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a44가 얻어진다.

또는, 화합물 a43을 DMF, DMA, THF, 다이옥세인, 메탄올, 물 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 브로민화 구리(II)나 염화 구리(II) 등의 할로화 금속을 가하고, 50℃∼150℃, 바람직하게는 70℃∼130℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 할로젠화 화합물을 얻을 수 있다. 또, 도입한 할로기는 일반적으로 알려진 커플링 반응에 의해 아릴기나 알킨일기로 변환함으로써, 화합물 a44를 얻을 수 있다.

(공정 3)

화합물 a44를 메탄올, THF, 다이옥세인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 수산화 나트륨 수용액, 수산화 칼륨 수용액, 수산화 리튬 수용액 등의 염기를 가하고, 10℃∼110℃, 바람직하게는 30℃∼90℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼1시간 반응시키는 것에 의해, 화합물(I-1'')를 얻을 수 있다.

[2-5] 화합물(I-1'''')의 합성

(식 중, Hal은 할로젠; 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a40을 DMF, DMA, THF, 다이옥세인, 아세트산 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, N-브로모석신이미드나 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2,2,2]옥테인 비스(테트라플루오로보레이트)(selectfluor (R)) 등의 할로화제를 가하고, -20℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼60℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a45를 얻을 수 있다.

(공정 2)

일반적으로 알려진 커플링 반응에 의해, 할로젠기를 아릴기나 알킨일기로 변환할 수 있다.

(공정 3)

화합물(I-1')의 합성에 있어서의 공정 15에 준하여 행할 수 있다.

[2-6] 화합물(I-x)의 합성

(식 중, R은 알킬 등; 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a47의 R^a가 수소, 또는 아미노기나 하이드록실기 등의 작용기를 갖고, R이 카복실산을 갖는 경우, 화합물 a47을 DMF, DMA, THF, 다이옥세인, 염화 메틸렌 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 다이사이클로헥실카보다이이미드나 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스파이트 등의 축합제 및 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸이나 1-하이드록시벤조트라이아졸 등의 첨가제를 가하고, -20℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼60℃에서, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 0.5∼6시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a48을 얻을 수 있다.

또한, 화합물 a47의 R^a가 수소, 또는 아미노기 또는 하이드록실기 등의 작용기를 갖고, R이 아미노기 또는 하이드록실기 등의 작용기를 갖는 경우, 화합물 a47을 DMF, DMA, THF, 다이옥세인, 염화 메틸렌 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 1,1'-카보닐다이이미다졸이나 옥살릴클로라이드 등을 가하고, -20℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼60℃에서, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 0.5∼6시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a48을 얻을 수 있다.

또한, 화합물 a47의 R^a 및 R이 각각 알켄일기를 갖는 경우, 화합물 a47을 DMF, DMA, THF, 다이옥세인, 염화 메틸렌 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, (1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리딘일리덴)다이클로로(페닐메틸렌)(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄 등의 촉매를 가하고, -20℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼60℃에서, 0.1시간∼48시간, 바람직하게는 0.5∼24시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a48을 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물(I-1')형의 다른 방법

(식 중, R^a2는 치환 또는 비치환된 알킬이고; 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a49를 DMF, DMA, DMSO 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 탄산 칼륨이나 탄산 세슘 등의 염기 및 브로모사이안을 가하고, 0℃∼80℃, 바람직하게는 20℃∼40℃에서, 1시간∼48시간, 바람직하게는 6∼24시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a51을 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 a50을 에탄올, 메탄올, THF 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 염기 및 하이드록시아민 염산염을 가하고, 0℃∼100℃, 바람직하게는 60℃∼80℃에서, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 0.5∼6시간에 반응시키는 것에 의해, 하이드록시 구아니딘체를 얻을 수 있다.

또 다이글라임 용매 중, R^a2COCl로 나타내는 산 클로라이드 및 염기를 가하고, 0℃∼120℃, 바람직하게는 60℃∼100℃에서, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 0.5∼6시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a51을 얻을 수 있다. 바람직한 염기로서는, 트라이에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다.

(공정 3)

(식 중, R^a3은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

또한, 화합물 a49를 다이클로로메테인, 다이클로로에테인 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, TMSNCS를 가하고, 25℃∼120℃, 바람직하게는 60℃∼100℃에서, 1시간∼48시간, 바람직하게는 6∼24시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a53을 얻을 수 있다.

(공정 2)

또한, 화합물 a53을 에탄올, 메탄올, THF 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 염기 및 R^a3COCH₂Cl을 가하고, 0℃∼100℃, 바람직하게는 60℃∼90℃에서, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 0.5∼6시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a54를 얻을 수 있다. 바람직한 염기로서는, 트라이에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다.

(공정 3)

(식 중, R^a4는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

또한, 화합물 a49를 다이클로로메테인, 클로로폼 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 트라이포스젠을 가하고, 0℃∼80℃, 바람직하게는 25℃∼40℃에서, 1시간∼48시간, 바람직하게는 6∼24시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a56을 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 a56을 에탄올, 메탄올, THF, 물 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 염기 및 R^a4COCH₂NH₂를 가하고, 0℃∼100℃, 바람직하게는 20℃∼80℃에서, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 0.5∼6시간에 반응시키는 것에 의해, 유레아체를 얻을 수 있다. 또 THF나 톨루엔 등의 용매 중, 버제스 시약을 가하고, 봉함(封緘) 중 80℃∼150℃, 바람직하게는 100℃∼120℃에서, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 0.5∼6시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a57을 얻을 수 있다. 바람직한 염기로서는, 탄산수소 나트륨이나 탄산수소 칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

(공정 3)

(공정 1)

화합물 a49를 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, t-뷰틸(2-아이소싸이오사이아네이트 에톡시)다이메틸실레인을 가하고, 25℃∼120℃, 바람직하게는 60℃∼100℃에서, 1시간∼48시간, 바람직하게는 6∼24시간에 반응시키고, 그 후, THF나 다이클로로메테인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, TBAF를 가하고, 0℃∼80℃, 바람직하게는 20℃∼40℃에서, 1시간∼48시간, 바람직하게는 6∼24시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a59를 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 a59를 에탄올, 메탄올, THF 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 산화 수은을 가하고, 0℃∼60℃, 바람직하게는 20℃∼40℃에서, 1일∼7일간, 바람직하게는 3일∼5일간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a60을 얻을 수 있다.

(공정 3)

화합물(I-1'-1)의 합성

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a62를 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 톨루엔 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, mCPBA, 과아세트산 등의 산화제를 가하고, 0℃∼120℃, 바람직하게는 30℃∼90℃에서, 0.1시간∼10시간, 바람직하게는 0.5시간∼4시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a63을 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 a63을 DMSO, DMF, DMA 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 메틸아민, 에틸아민, 벤질아민 등의 1급 아민 등을 가하고, 0℃∼100℃, 바람직하게는 20℃∼80℃에서, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 0.5∼12시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a64를 얻을 수 있다.

(공정 3)

화합물 a64를 DMF, DMA, THF 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 트라이-t-뷰틸포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀, 트라이페닐포스핀 등의 포스핀과 다이벤질리덴아세톤 팔라듐, 아세트산 팔라듐, 다이클로로비스트라이페닐포스핀 팔라듐 등의 촉매와 불화 아연과 실릴엔올 에터 a8을 가하고, 50℃∼150℃, 바람직하게는 70℃∼130℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a65를 얻을 수 있다.

(공정 4)

화합물 a65를 다이클로로메테인, DMF, 아세트산 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, NBS, NIS, 아이오딘 등의 할로젠화제를 가하고, -50℃∼50℃, 바람직하게는 -30℃∼30℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼4시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a66을 얻을 수 있다.

(공정 5)

화합물 a66을 DMF, DMA, 다이옥세인, 물 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, K₂CO₃, Na₂CO₃, K₃PO₄ 등의 염기의 수용액과 시판 또는 공지의 방법으로 합성한 보론산, 또는 보론산 에스터와 PdCl₂(dtbpf), Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf) 등의 촉매를 가하고, 50℃∼150℃, 바람직하게는 70℃∼130℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a67을 얻을 수 있다.

(공정 6)

화합물 a67을 다이클로로메테인, DMF, DMA 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 트라이에틸아민, 피리딘, DMAP 등의 염기와 클로로글리옥실산 메틸을 가하고, -40℃∼40℃, 바람직하게는 0℃∼20℃에서, 0.1시간∼4시간, 바람직하게는 0.5시간∼1시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a68을 얻을 수 있다.

(공정 7)

화합물 a68을 에탄올, 메탄올, THF, 물 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 아다이싸이온산 나트륨, 철, 염화 주석 등의 환원제를 가하고, 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃∼80℃에서, 0.1시간∼12시간, 바람직하게는 0.5시간∼6시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a69를 얻을 수 있다.

(공정 8)

공정 4와 마찬가지의 방법으로 화합물 a70을 얻을 수 있다.

(공정 9)

화합물 a70을 THF, 다이에틸 에터, DME 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 보레인 테트라하이드로퓨란 착체, 보레인 다이메틸설파이드 착체 등의 환원제를 가하고, -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃∼30℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼4시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a71을 얻을 수 있다.

(공정 10)

화합물 a71을 THF, DMF, 톨루엔 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 트라이-t-뷰틸포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀, 트라이페닐포스핀 등의 포스핀과 다이벤질리덴아세톤 팔라듐, 아세트산 팔라듐, 다이클로로비스트라이페닐포스핀 팔라듐 등의 촉매와 시판 또는 공지의 방법에 의해 조제한 금속 엔올레이트를 가하고, 50℃∼150℃, 바람직하게는 70℃∼130℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a72를 얻을 수 있다.

(공정 11)

화합물 a72를 메탄올, 에탄올, THF 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 수산화 나트륨 수용액, 수산화 칼륨 수용액, 수산화 리튬 수용액 등의 염기를 가하고, 10℃∼110℃, 바람직하게는 30℃∼90℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼4시간 반응시키는 것에 의해, 화합물(I-1'-1)을 얻을 수 있다.

화합물(I-1'-2)의 합성

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a73을 DMF, DMA, THF 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 브로민화 알릴, 염화 알릴 등의 알릴화제와 수소화 나트륨, 칼륨-t-뷰톡사이드, 탄산 세슘 등의 염기를 가하고, -20℃∼50℃, 바람직하게는 0℃∼30℃에서, 0.1시간∼4시간, 바람직하게는 0.5시간∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a74를 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 a74를 에탄올, 메탄올, THF, 물 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 아다이싸이온산 나트륨, 철, 염화 주석 등의 환원제를 가하고, 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃∼80℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼4시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a75를 얻을 수 있다.

(공정 3)

화합물 a75를 아세토나이트릴, 아세트산 에틸, 다이메틸설폭사이드 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 아질산-t-뷰틸과 아이오딘화 칼륨, 브로민화 구리(I), 염화 구리(I) 등의 금속 할로젠화물을 가하고, 0℃∼80℃, 바람직하게는 20℃∼60℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼4시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a76을 얻을 수 있다.

(공정 4)

화합물 a76을 에탄올, THF, 물 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 오스뮴(VI)산 칼륨과 과아이오딘산 나트륨을 가하고, -10℃∼60℃, 바람직하게는 10℃∼40℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼4시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a77을 얻을 수 있다.

(공정 5)

화합물 a77을 에탄올, THF, 물 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 과아이오딘산 나트륨을 가하고, -10℃∼60℃, 바람직하게는 10℃∼40℃에서, 0.1시간∼4시간, 바람직하게는 0.5시간∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a78을 얻을 수 있다.

(공정 6)

화합물 a78을 에탄올, 메탄올, 물 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 붕소 리튬, 수소화 알루미늄 리튬 등의 환원제를 가하고, -20℃∼40℃, 바람직하게는 0℃∼20℃에서, 0.1시간∼4시간, 바람직하게는 0.5시간∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a79를 얻을 수 있다.

(공정 7)

화합물 a79를 다이옥세인, DMF, 톨루엔 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 아이오딘화 구리(I)와 9,10-페난트롤린, 2,2'-바이피리딜, N,N-다이메틸아미노글리신 등의 배위자와 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 인산 칼륨 등의 염기를 가하고, 80℃∼180℃, 바람직하게는 100℃∼160℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼4시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a80을 얻을 수 있다.

(공정 8)

화합물 a80을 메탄올, 에탄올, THF 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 수산화 나트륨 수용액, 수산화 칼륨 수용액, 수산화 리튬 수용액 등의 염기를 가하고, 10℃∼110℃, 바람직하게는 30℃∼90℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼4시간 반응시키는 것에 의해, 화합물(I-1'-2)를 얻을 수 있다.

화합물(I-1'-3) 및 화합물(I-1'-4)의 합성

(식 중, 파선은 결합의 존재/비존재를 의미하고, 파선 a 및 파선 b는 어느 한쪽만이 존재하고; 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a76을 DMF, 다이옥세인, 아세토나이트릴 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 트라이에틸아민, 아세트산 칼륨, 탄산수소 나트륨 등의 염기와 트라이-t-뷰틸포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀, 트라이(o-톨릴)포스핀 등의 포스핀과 다이벤질리덴아세톤 팔라듐, 아세트산 팔라듐, 다이클로로비스트라이페닐포스핀 팔라듐 등의 촉매를 가하고, 50℃∼150℃, 바람직하게는 70℃∼130℃에서, 0.1시간∼4시간, 바람직하게는 0.5∼2시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a81을 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 a81을 메탄올, 에탄올, THF 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 수산화 나트륨 수용액, 수산화 칼륨 수용액, 수산화 리튬 수용액 등의 염기를 가하고, 10℃∼110℃, 바람직하게는 30℃∼90℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼4시간 반응시켜, 컬럼 크로마토그래피 등으로 분리하는 것에 의해, 화합물(I-1'-3) 및/또는 화합물(I-1'-4)를 얻을 수 있다.

[2-7] 화합물 a40의 다른 합성법

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물(I-1')의 합성에 있어서의 공정 4에 준하여 행할 수 있다.

(공정 2)

(공정 3)

화합물 a83을 다이클로로메테인, DMF, DMA 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 피리딘, Et₃N 등의 염기와 2-(트라이메틸실릴)에테인설폰일 클로라이드를 가하고, -20℃∼60℃, 바람직하게는 -0℃∼30℃에서 1시간∼24시간, 바람직하게는 5시간∼18시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a84를 얻을 수 있다.

(공정 4)

화합물(I-1')의 합성에 있어서의 공정 14에 준하여 행할 수 있다.

(공정 5)

화합물 a85의 THF, 다이옥세인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, Pyridine-HF 등의 불소 이온을 가하고, 0℃∼100℃, 바람직하게는 20℃∼60℃에서, 1시간∼24시간, 바람직하게는 10시간∼20시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a86을 얻을 수 있다.

(공정 6)

화합물(I-1')의 합성에 있어서의 공정 13에 준하여 행할 수 있다. 또는 a113의 합성에 있어서의 공정 1에 준하여 행할 수 있다.

[2-8] 화합물 a40의 다른 합성법

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a84를 다이클로로메테인, DMF, DMA 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 탄산 세슘, 피리딘, 트라이에틸아민 등의 염기와 아이오딘화 메틸, 브로모아세트산 에틸 등의 시판 또는 공지의 방법으로 합성한 알킬화제를 가하고, -50℃∼50℃, 바람직하게는 -30℃∼30℃에서, 0.1시간∼4시간, 바람직하게는 0.5시간∼1시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a87을 얻을 수 있다.

(공정 2)

[2-7] 화합물 a40의 다른 방법에 있어서의 공정 5에 준하여 행할 수 있다.

(공정 3)

[2-9] 화합물 a46의 다른 합성법

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다.)

(공정 1)

화합물 a90을 다이클로로메테인, DMF, DMA 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, TFA, 토실산, 염산 등의 산을 가하고, -20℃∼60℃, 바람직하게는 0℃∼40℃에서, 0.1시간∼4시간, 바람직하게는 0.5시간∼2시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a91을 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 a91의 THF, DMF, 톨루엔 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에 있어서, 수소화 나트륨, 칼륨 tert-뷰톡사이드, 나트륨 메톡사이드 등의 염기와 R^2'-I, R^2'-Br, R^2'-Cl 등의 할로젠화 알킬을 가하고, -20℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼60℃에서, 1시간∼24시간, 바람직하게는 3시간∼12시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a46을 얻을 수 있다.

[2-10] 화합물(I-1'-5)의 합성법

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물(I-1'-1) 합성에 있어서의 공정 3에 준하여 행할 수 있다.

(공정 2)

화합물(I-1'-1) 합성에 있어서의 공정 4에 준하여 행할 수 있다.

(공정 3)

화합물(I-1'-1) 합성에 있어서의 공정 5에 준하여 행할 수 있다.

(공정 4)

화합물(I-1'-1) 합성에 있어서의 공정 7에 준하여 행할 수 있다.

(공정 5)

화합물 a96의 다이클로로메테인, DMF, DMA 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 피리딘, 트라이에틸아민 등의 염기와 DMAP 및 2-나이트로벤젠설폰일 클로라이드를 가하고, 0℃∼80℃, 바람직하게는 20℃∼40℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼8시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a97을 얻을 수 있다.

(공정 6)

(공정 7)

화합물 a98의 톨루엔, THF, 다이클로로메테인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 미쓰노부 시약으로서 DEAD, DIAD나 아조다이카복실산 비스(2-메톡시에틸)을, 트라이페닐포스핀, 트라이-n-뷰틸포스핀이나 트라이뷰틸포스핀을 가하고, -20℃∼70℃, 바람직하게는 0℃∼30℃에서, 0.1시간∼12시간, 바람직하게는 0.5시간∼2시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a99를 얻을 수 있다.

(공정 8)

화합물 a99의 피리딘, 루티딘 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, TFAA를 가하고, 0℃∼80℃, 바람직하게는 20℃∼40℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼4시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a100을 얻을 수 있다.

(공정 9)

화합물 a100의 DMF, DMA 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등의 염기와 싸이오페놀을 가하고, -20℃∼60℃, 바람직하게는 0℃∼20℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼8시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a101을 얻을 수 있다.

(공정 10)

(공정 11)

화합물(I-1'-1) 합성에 있어서의 공정 10에 준하여 행할 수 있다.

(공정 12)

화합물(I-1'-1) 합성에 있어서의 공정 11에 준하여 행할 수 있다.

[2-11] 화합물(I-1''''-1)의 합성법

(식 중, A는 단일결합, -O- 또는 -NR^a이며, R은 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a49의 다이클로로메테인, DMF, DMA 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 탄산 세슘, 피리딘, 트라이에틸아민 등의 염기와 화합물 a100을 가하고, -50℃∼50℃, 바람직하게는 -30℃∼30℃에서, 0.1시간∼4시간, 바람직하게는 0.5시간∼1시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a104를 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 a104의 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란이나 DMSO 등의 용매 중 또는 이들의 혼합 용매 중, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨이나 수산화 리튬 등을 가하고, -20℃∼50℃, 바람직하게는 -5℃∼20℃에서, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼6시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a105를 얻을 수 있다.

(공정 3)

화합물 a105의 THF, 다이에틸 에터 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 보레인 테트라하이드로퓨란 착체, 보론 다이메틸설파이드 착체 등의 환원제를 가하고, 0℃∼100℃, 바람직하게는 50℃∼80℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼3시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a106을 얻을 수 있다.

(공정 4)

화합물 a106의 DMF, DME, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토나이트릴 등의 용매 중, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨 등의 염기, 및 시판 또는 공지의 방법에 의해 조정한 알킬화제를 가하고, -30℃∼100℃, 바람직하게는 -10℃∼50℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼5시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a107을 얻을 수 있다. 또는, 다이클로로메테인이나 클로로폼 등의 용매 중에 있어서, 삼불화 N,N-다이에틸아미노황 등의 할로젠화제를 가하고, -30℃∼100℃, 바람직하게는 -10℃∼50℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼5시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a107을 얻을 수 있다. 또는 메테인설폰일 클로라이드, p-톨루엔설폰일 클로라이드 등의 활성화제에 의해 화합물 218을 활성화한 후에 염기 존재하에서 치환 알코올, 치환 아민을 가하고, -30℃∼50℃, 바람직하게는 -10℃∼20℃에서, 0.5시간∼12시간, 바람직하게는 1시간∼5시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a107을 얻을 수 있다.

(공정 5)

[2-12] 화합물(I-1''''-2)의 합성법

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a49의 피리딘, 루티딘 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 2-클로로에테인-1-설폰일 클로라이드를 가하고, 0℃∼80℃, 바람직하게는 20℃∼40℃에서, 1시간∼8시간, 바람직하게는 2시간∼4시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a108을 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 a108의 THF, DMF 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 테트라뷰틸암모늄 하이드록사이드 수용액 또는 치환 아민을 가하고, 0℃∼80℃, 바람직하게는 20℃∼40℃에서, 0.5시간∼8시간, 바람직하게는 1시간∼4시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a109를 얻을 수 있다.

(공정 3)

[2-13] 화합물(I-1''''-3)의 합성법

(화합물 a113의 합성법)

(식 중, T²환은 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환이며, X'는 C_1-6 알킬설폰일옥시, 할로 C_1-6 알킬설폰일옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴설폰일옥시 등이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a49의 톨루엔, DMF, 다이옥세인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 화합물 a110과 BINAP, xantphos 등의 포스핀, 다이벤질리덴아세톤 팔라듐, 아세트산 팔라듐 등의 촉매, 및 탄산 세슘, 나트륨 tert-뷰톡사이드 등의 염기를 가하고, 40℃∼120℃, 바람직하게는 50℃∼100℃에서, 0.1시간∼8시간, 바람직하게는 0.5시간∼4시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a111을 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 a111의 THF, 다이옥세인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, Pyridine-HF 등의 불소 이온을 가하고, 40℃∼100℃, 바람직하게는 50℃∼80℃에서, 1시간∼24시간, 바람직하게는 3시간∼18시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a112를 얻을 수 있다.

(공정 3)

화합물 a112의 톨루엔, DMF, 다이옥세인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 피리딘, 트라이에틸아민 등등의 염기와 트라이플레이트화 시약(예: N-페닐-비스(트라이플루오로메테인설폰이미드) 등), 메실화 시약(예: 메테인설폰일 클로라이드, 메테인설폰산 무수물 등) 등의 설폰일화 시약을 가하고, -10℃∼60℃, 바람직하게는 0℃∼20℃에서, 5분간∼4시간, 바람직하게는 10분간∼1시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a113을 얻을 수 있다.

(화합물(I-1''''-3)의 합성)

(식 중, R'는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 알킨일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다.)

(공정 1)

화합물 a112의 톨루엔, THF, 다이클로로메테인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 미쓰노부 시약으로서 DEAD, DIAD나 아조다이카복실산 비스(2-메톡시에틸)을, 트라이페닐포스핀, 트라이-n-뷰틸포스핀이나 트라이뷰틸포스핀과 시판 또는 공지의 방법에 의해 조제한, R'로 치환된 알코올을 가하고, -20℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼30℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼5시간 반응시키는 것에 의해 화합물 a114를 얻을 수 있다. 또는, DMF, DME, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토나이트릴 등의 용매 중, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨 등의 염기와 시판 또는 공지의 방법에 의해 조정한 알킬화제를 가하고, -30℃∼100℃, 바람직하게는 -10℃∼50℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼5시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a114를 얻을 수 있다.

(공정 2)

[2-14] 화합물(I-1''''-4)의 합성법

(식 중, P¹은 9-플루오렌일메틸옥시카보닐기나 벤질옥시카보닐기 등의 아미노의 보호기이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a113의 합성에 있어서의 공정 1에 준하여 행할 수 있다.

(공정 2)

화합물 a115의 각 보호기에 대응한 통상적 방법의 탈보호법에 의해, 화합물 a116을 얻을 수 있다. 예를 들면, P¹이 9-플루오렌일메틸옥시카보닐기인 경우, 다이클로로메테인, 클로로폼 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 다이에틸아민 등의 염기와 0℃∼100℃, 바람직하게는 20℃∼50℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼5시간 반응시키는 것에 의해 화합물 a116을 얻을 수 있다. 또는, P¹이 벤질옥시카보닐기인 경우, 메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 5% 또는 10% 팔라듐 카본, 수산화 팔라듐, 이산화 백금 등의 촉매를 가하고, 수소 분위기하, 1∼10기압, 바람직하게는 1∼3기압하에서, 0℃∼60℃, 바람직하게는 20℃∼40℃에서, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼12시간 반응시키는 것에 의해 화합물 a116을 얻을 수 있다.

(공정 3)

[2-15] 화합물(I-1''''-5)의 합성법

(식 중, R''는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일 또는 치환 또는 비치환된 카바모일이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물(I-1')의 합성에 있어서의 공정 13에 준하여 행할 수 있다.

(공정 2)

[2-16] 화합물(I-1''''-6)의 합성법

(식 중, T³환은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

[2-13] 화합물 a118을 톨루엔, DMF, DMA, THF, 다이옥세인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, BINAP, xantphos 등의 포스핀과 다이벤질리덴아세톤 팔라듐, 아세트산 팔라듐 등의 촉매와 탄산 세슘, 탄산 칼륨 등의 염기와 다이페닐메테인이민을 가하고, 50℃∼150℃, 바람직하게는 70℃∼130℃에서, 0.5시간∼12시간, 바람직하게는 1시간∼6시간에 반응시키는 것에 의해, 화합물 a119를 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 a119를 다이클로로메테인, DMF, DMA 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 탄산 세슘, 피리딘, 트라이에틸아민 등의 염기와 MsCl, AcCl, MeNCO 등의 시판 또는 공지의 방법으로 합성한 설폰일화제, 산 클로라이드, 아이소사이아네이트, 알킬화제 또는 아릴화제 등을 가하고, -50℃∼50℃, 바람직하게는 -30℃∼30℃에서, 0.1시간∼4시간, 바람직하게는 0.5시간∼1시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a120을 얻을 수 있다.

(공정 3)

화합물 a120의 DMF, DME, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토나이트릴 등의 용매 중, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨 등의 염기, 및 시판 또는 공지의 방법에 의해 조정한 알킬화제 또는 아릴화제 등을 가하고, -30℃∼100℃, 바람직하게는 -10℃∼50℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼5시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a121을 얻을 수 있다.

공정 2 및 공정 3은 순서를 바꿔 넣어도 합성할 수 있다.

(공정 4)

[2-17] 화합물(I-1''''-7)의 합성법

(R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환이고, 또는 R¹⁰ 및 R¹¹은 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환을 형성하고 있어도 되고, 또는 R¹¹ 및 R¹²가 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 헤테로환을 형성하고 있어도 되고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

(공정 2)

[2-18] 화합물(I-1''''-8)의 합성법

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a122의 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세트산 에틸, 아세트산 등의 용매 중 또는 이들의 혼합 용매 중, 5% 또는 10% 팔라듐 카본, 수산화 팔라듐이나 이산화 백금 등의 촉매를 가하고, 0℃∼50℃, 바람직하게는 15℃∼25℃, 0.1시간∼48시간, 바람직하게는 1시간∼24시간, 수소 분위기하, 상압 또는 가압하에서 반응시키는 것에 의해 화합물 a123을 얻을 수 있다.

(공정 2)

[2-19] 화합물(I-1''''-9)의 합성법

(식 중, f는 1∼4의 정수이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

(공정 2)

화합물 a125의 THF, 다이옥세인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, Pyridine-HF 등의 불소 이온을 가하고, 0℃∼100℃, 바람직하게는 20℃∼40℃에서, 1시간∼24시간, 바람직하게는 2시간∼6시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a126을 얻을 수 있다.

(공정 3)

[2-19] 화합물(I-1''''-9-1)의 합성법

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a126의 DMF, DME, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토나이트릴 등의 용매 중, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨 등의 염기와 시판 또는 공지의 방법에 의해 조정한 알킬화제를 가하고, -30℃∼100℃, 바람직하게는 -10℃∼50℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼5시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a155를 얻을 수 있다. 또는, 시판 또는 공지의 방법에 의해 조제한, R'OH로 표시되는 알코올을 톨루엔, THF, 다이클로로메테인 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매에 용해시키고, 미쓰노부 시약으로서 DEAD, DIAD나 아조다이카복실산 비스(2-메톡시에틸), 트라이페닐포스핀, 트라이-n-뷰틸포스핀이나 트라이뷰틸포스핀과 화합물 a126을 가하고, -20℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼30℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼5시간 반응시키는 것에 의해 화합물 a155를 얻을 수 있다.

(공정 2)

[2-20] 화합물(I-1''''-10)의 합성법

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물 a126의 염화 메틸렌, 아세톤, DMSO 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 데스마틴 시약, 이산화 망가니즈, 클로로크로뮴산 피리디늄 등의 산화제를 가하고, 0℃∼80℃, 바람직하게는 20℃∼45℃에서, 0.5시간∼5시간, 바람직하게는 1시간∼3시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a127을 얻을 수 있다. 또한, 일반적인 Swern 산화에 의해서도 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 a127의 다이클로로메테인, THF, 메탄올 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 아세트산이나 TFA 등과 시판 또는 공지의 방법에 의해 합성한 아민을 가하고, 반응 중간체인 이민을 생성시키고, 반응액 중에 나트륨 사이아노보로하이드라이드나 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드, 피콜린 보레인 복합체 등의 환원제를 가하고, -30℃∼60℃, 바람직하게는 0℃∼20℃, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 0.5시간∼12시간 반응시키는 것에 의해 화합물 a128을 얻을 수 있다.

(공정 3)

[2-21] 화합물(I-1''''-11) 및 화합물(I-1''''-12)의 합성법

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

(공정 2)

(공정 3)

화합물 a130의 DMF, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등의 용매 중, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨 등의 염기, 및 시판 또는 공지의 방법에 의해 조정한 알킬화제를 가하고, -30℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼50℃에서, 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼5시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a131 및 화합물 a132를 얻을 수 있다.

(공정 4)

[2-22] 화합물(I-1''''-13)의 합성법

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

[2-7] 화합물 a40의 다른 방법에 있어서의 공정 3에 준하여 행할 수 있다.

(공정 2)

(공정 3)

(공정 4)

(공정 5)

(공정 6)

화합물 a136의 THF, 다이옥세인 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, Pyridine-HF 등의 불소 이온을 가하고, 0℃∼100℃, 바람직하게는 60℃∼80℃에서, 1시간∼24시간, 바람직하게는 2시간∼6시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 I-1''''-13을 얻을 수 있다.

[2-23] 화합물(I-1''''-14)의 합성

(식 중, T⁴환은 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의의이다.)

(공정 1)

화합물(I-1'-1)의 합성에 있어서의 공정 4에 준하여 행할 수 있다.

(공정 2)

톨루엔, 자일렌, DMF나 DMSO 등의 용매 중에 있어서, 화합물 a137에, 화합물 a150, 2,6-루티딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민이나 N,N'-다이메틸-1,2-에틸렌다이아민 등의 염기와 아이오딘화 구리(I)를 가하고, 30℃∼250℃, 바람직하게는 80℃∼200℃, 0.1시간∼10시간, 바람직하게는 0.5시간∼2시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a138을 얻을 수 있다.

(공정 3)

(공정 4)

화합물(I-1')의 합성에 있어서의 공정 13에 준하여 행할 수 있다. 또는, 화합물 a113의 합성에 있어서의 공정 1에 준하여 행할 수 있다.

(공정 5)

화합물(I-1'-1)의 합성에 있어서의 공정 10에 준하여 행할 수 있다.

(공정 6)

[2-24] 화합물(I-1''''-15)의 합성

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의이다)

(공정 1)

화합물(I-1'-2)의 합성에 있어서의 공정 4, 5에 준하여 행할 수 있다.

(공정 2)

화합물(I-1'-2)의 합성에 있어서의 공정 6에 준하여 행할 수 있다.

(공정 3)

화합물(I-1''''-1)의 합성에 있어서의 공정 4에 준하여 행할 수 있다.

(공정 4)

[2-25] 화합물(I-1''''-16)의 합성

(공정 1)

화합물 a122의 THF, 다이에틸 에터 등의 용매 중에 있어서, 9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인이나 다이사이아밀보레인, 텍실보레인 등의 보레인 화합물을 가하고, -10℃∼50℃, 바람직하게는 0℃∼25℃, 0.1시간∼10시간, 바람직하게는 0.5시간∼5시간 반응시키고, 그 후 물과 퍼옥소붕산 나트륨 사수화물 등의 산화제를 가하고, 0℃∼60℃, 바람직하게는 25℃∼50℃, 0.1시간∼10시간, 바람직하게는 0.5시간∼5시간 반응시키는 것에 의해, 화합물 a147을 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물(I-1''''-3)의 합성에 있어서의 공정 3에 준하여 행할 수 있다.

(공정 3)

(공정 4)

[3] 화합물(I-2)의 합성

(공정 1)

화합물 b1을, 예를 들면 Journal of Organic Chemistry, 2013, 78(17), 8217-8231.에 기재된 방법에 준하여 반응시키는 것에 의해, 화합물 b2를 얻을 수 있다.

(공정 2)

화합물 b2와 R^4A-CHO를, 예를 들면 Angewandte Chemie, International Edition, 2012, 51(46), 11589-11593.에 기재된 방법에 준하여 반응시키는 것에 의해, 화합물 b3을 얻을 수 있다.

(공정 3)

화합물 b3을, 염기(예: 수산화 나트륨) 존재하, 용매(예: THF, 메탄올과 물의 혼합액) 중, 적절한 온도(예: 실온 내지 약 50℃)에서 반응시키는 것에 의해, 에스터기가 가수분해되어 카복실기로 변환된다. 그 후, 계속해서 예를 들면 DPPA 등을 이용한 쿠르티우스(Curtius) 반응에 의해 카복실기를 아미노기로 변환할 수 있다.

계속해서, 상기 T¹환의 형성 반응에 준하여 행하는 것에 의해, 화합물 b4를 얻을 수 있다.

(공정 4)

화합물 b4와 할로젠화제(예: NIS)를, 용매(예: DMF, 다이클로로메테인) 중, 적절한 온도(예: 빙랭하 내지 환류하)에서 반응시키는 것에 의해 화합물 b5를 얻을 수 있다.

(공정 5)

화합물(I-1)의 합성에 있어서의 공정 6, 7에 준하여 행할 수 있다.

상기 제법에 의해 얻어지는 최종 화합물은 당업자에게 주지인 화학 수식을 행하는 것에 의해 또 다른 본 발명 화합물로 변환할 수 있다. 각 반응 전후에 있어서 작용기(예: 하이드록시, 아미노, 카복시)가 존재하는 경우, 희망에 따라 당업자에게 주지인 반응에 의해, 작용기에 대한 보호 또는 탈보호 반응을 행해도 된다(참고: Organic Synthesis, written by T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991).

본 발명 화합물은, HIV 복제 저해 작용을 갖기 때문에, 에이즈 등, 바이러스 감염증의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.

본 발명 화합물의 HIV 복제 저해 작용은, 예를 들면, 후기 시험예 1 및/또는 시험예 2에 있어서, 바람직하게는 EC₅₀값이 100nM 이하, 보다 바람직하게는 50nM 이하, 더 바람직하게는 20nM 이하, 특히 바람직하게는 10nM 이하이다. 동 작용의 평가로서는, EC₉₀값도 사용 가능하다. 또한 바람직한 화합물에서는, 바이러스 변이 내성이 강하다. 또한 보다 바람직한 화합물에서는, C24/EC₅₀값이 높다(C24: 투여 24시간 후의 혈중 농도).

본 발명 화합물은 바이러스, 특히 HIV(예: HIV-1)나 그의 변이 바이러스, 내성 바이러스에 대한 복제 저해 활성뿐만 아니라, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있고, 하기의 1개 이상의 우수한 특징을 갖고 있다.

a) 혈청 단백 존재하에 있어서의 항바이러스 활성(예: PA-EC₅₀, PA-EC₉₀ 등)이 양호하다.

b) CYP 효소(예를 들면, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 등)에 대한 저해 작용이 약하다.

c) 혈중 농도가 높고, 경구 흡수성이 높고, 효과 지속 시간이 길고, 조직 이행성이 낮고, 적당한 클리어런스, 높은 바이오어베일러빌리티 등의 양호한 약물 동태를 나타낸다.

d) 광독성(예: 광용혈 작용 등), 변이원성, 심독성(예: QTc 연장 등), 간 독성, 신장 독성, 경련 등의 독성을 나타내지 않는다.

e) CYP 효소(예를 들면, CYP3A4)에 대해, 본 명세서에 기재하는 측정 조건의 농도 범위 내에서 불가역적 저해 작용을 나타내지 않고, MBI능이 낮다.

f) 화합물의 안정성(예를 들면, 각종 액성에 있어서의 용액 안정성, 광 안정성, 착색 안정성 등) 및/또는 물에 대한 용해성이 높다.

g) 대사 안정성이 높다.

h) 소화관 장애(예: 출혈성 장염, 소화관 궤양, 소화관 출혈 등)를 일으키지 않는다.

i) 본원 화합물 자신 또는 타제와의 조합에 의한 내성 바이러스 출현의 빈도·확률이 낮다.

j) 내성 바이러스에 대해서도 강한 약효를 나타낸다.

본 발명의 의약 조성물은 경구적, 비경구적의 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 비경구 투여의 방법으로서는, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이, 질내 투여 등을 들 수 있다.

경구 투여의 경우는 통상적 방법에 따라, 내용 고형 제제(예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용액제(예를 들면, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 전제, 틴크제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로 조제하여 투여하면 된다. 정제는 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 츄어블정 또는 구강내 붕괴정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되고, 캡슐제는 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제여도 된다.

비경구 투여의 경우는 주사제, 점적제, 외용제(예를 들면, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 파프제, 외용 산제, 좌제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로도 적합하게 투여할 수 있다. 주사제는 O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀션이어도 된다.

본 발명 화합물의 유효량에 그 제형에 적절한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여, 의약 조성물로 할 수 있다. 또, 해당 의약 조성물은 본 발명 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경하는 것에 의해, 소아용, 고령자용, 중증 환자용 또는 수술용의 의약 조성물로 할 수도 있다. 소아용 의약 조성물은 12세 또는 15세 미만의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 소아용 의약 조성물은 출생 후 27일 미만, 출생 후 28일∼23개월, 2세∼11세 또는 12세∼16세 또는 18세의 환자에게 투여될 수 있다. 고령자용 의약 조성물은 65세 이상의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물의 투여량은 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려한 다음 설정하는 것이 바람직하지만, 경구 투여하는 경우, 통상 0.05∼100mg/kg/일이고, 바람직하게는 0.1∼10mg/kg/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 따라 크게 다르지만, 통상 0.005∼10mg/kg/일이고, 바람직하게는 0.01∼1mg/kg/일의 범위 내이다. 이것을 1일 1회∼수회로 나누어 투여하면 된다.

본 발명 화합물은 해당 화합물의 작용의 증강 또는 해당 화합물의 투여량의 저감 등을 목적으로 해서, 역전사 효소 저해제, 프로테아제 저해제, 인테그라제 저해제, 그 밖의 항HIV약 등(이하, 병용 약제로 약기한다)과 조합하여 이용할 수 있다. 이때, 본 발명 화합물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대해, 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 또, 본 발명 화합물과 병용 약제는 각각의 활성 성분을 포함하는 2종류의 제제로서 투여되어도 되고, 양방의 활성 성분을 포함하는 단일의 제제로서 투여되어도 된다.

병용 약제의 투여량은 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 해서 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1중량부에 대해, 병용 약제를 0.01∼100중량부 이용하면 된다.

또한, 본 발명 화합물은, 유전자 치료의 분야에 있어서, HIV나 MLV를 기초로 한 레트로바이러스 벡터를 이용할 때에, 목적의 조직 이외에 레트로바이러스 벡터의 감염이 퍼지는 것을 방지하기 위해서 사용할 수 있다. 특히, 시험관 내에서 세포 등에 벡터를 감염시켜 두고 나서 체내로 되돌리는 경우에, 본 발명 화합물을 사전에 투여해 두면, 체내에서의 불필요한 감염을 막을 수 있다.

역전사 효소 저해제로서는, 예를 들면, AZT, 3TC, 다이다노신, 잘시타빈, 사닐부딘, 아바카비어, 테노포비어, 엠트리시타빈, 네비라빈, 에파비렌즈, 카프라비린, 엔트라비린, 델라비르딘 등을 들 수 있다.

프로테아제 저해제로서는, 예를 들면, 인디나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 넬피나비어, 암프레나비어, 아타나자비어, 로피나비어, 포삼프레나비어, 다루나비어, 아타자나비어, 브레카나비어, 티프라나비어 등을 들 수 있다.

인테그라제 저해제로서는, 예를 들면, 랄테그라비어, 엘비테그라비어, JTK-656, 돌루테그라비어(S-349572), S-265744 등을 들 수 있다.

그 밖의 항HIV약으로서는, 예를 들면, 마라비록, 바이크리비록 등의 침입 저해제, 엔퓨비타이드, 시퓨비타이드, 알부비타이드 등의 융합 저해제 등을 들 수 있다.

이하에 실시예 및 참고예, 시험예를 들어 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

(LC/MS 측정 조건)

(1) 컬럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i. d. 2.1x50mm)(Waters)

유속: 0.8mL/분; UV 검출 파장: 254nm;

이동상: [A] 0.1% 폼산 함유 수용액, [B] 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액

3.5분간에 5%-100% 용매[B]의 리니어 그라디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.

(2) 컬럼: Shim-pack XR-ODS(2.2μm, i. d. 50x3.0mm)(Shimadzu)

유속: 1.6mL/분; UV 검출 파장: 254nm;

그라디언트: 3분간에 10%-100% 용매[B]의 리니어 그라디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.

(3) 컬럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i. d. 2.1x50mm)(Waters)

유속: 0.8mL/분; UV 검출 파장: 254nm;

이동상: [A]는 10mM 탄산 암모늄 함유 수용액, [B]는 아세토나이트릴

그라디언트: 3.5분간에 5%-100% 용매[B]의 리니어 그라디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.

(약어)

BINAP: 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸

Cbz: 벤질옥시카보닐

DEAD: 아조다이카복실산 다이에틸

DIAD: 아조다이카복실산 다이아이소프로필

DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드

DME: 1,2-다이메톡시에테인

DMAP: N,N-다이메틸-4-아미노피리딘

DMF: N,N-다이메틸폼아마이드

DMSO: 다이메틸설폭사이드

dtbpf: 1,1'-다이-tert-뷰틸포스피노페로센

Fmoc: 9-플루오렌일메틸옥시카보닐

HF: 불화수소

IPE: 아이소프로필 에터

Me: 메틸

Ms: 메테인설폰일

mCPBA: 메타클로로과벤조산

Ns: 노실=2-나이트로벤젠설폰일

Ph: 페닐

PdCl₂: 염화 팔라듐

Pd₂(dba)₃: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)

p-Tol: p-톨릴

SEM: 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸

SES: 2-(트라이메틸실릴)에테인설폰일

tBu: tert-뷰틸

TBAF: 불화 테트라-n-뷰틸암모늄

TBS: 트라이뷰틸실릴

THF: 테트라하이드로퓨란

Tf: 트라이플루오로메테인설폰일

TFA: 트라이플루오로아세트산

TFAA: 무수 트라이플루오로아세트산

TMS: 트라이메틸실릴

TIPS: 트라이아이소프로필실릴

xantphos: 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸-9H-잔텐

(실시예 1-A)

화합물 6i의 합성

공정 1

화합물 1i(18.4g, 102mmol)에 염화 싸이오닐(48.9g, 411mmol)을 가하고, 6시간 환류했다. 반응액을 감압 농축하여, 화합물 2i(20.07g, 수율 99%)를 갈색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.61(3H, s), 7.52(1H, t, J=8.0Hz), 7.94(1H, d, J=8.0Hz), 8.28(1H, d, J=8.0Hz).

공정 2

질소 분위기하, 4목 플라스크에 사이안화 구리(9.91g, 111mmol), 아세토나이트릴(100mL), 아이오딘화 나트륨(30.1g, 201mmol)을 가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 이것에, 화합물 2i(20.07g, 101mmol)의 아세토나이트릴(100mL) 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 다이클로로메테인(200mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 화합물 3i(19.40g, 수율 100%)를 갈색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.69(3H, s), 7.67(1H, t, J=8.0Hz), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.47(1H, d, J=8.0Hz).

공정 3

화합물 3i(15.34g, 81mmol)에 톨루엔(30mL), 브로민화 나트륨(0.83g, 8.1mmol), 85(w/w)% 황산(26.1mL, 403mmol)을 가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 다시, 85(w/w)% 황산(26.1mL, 403mmol)을 추가하고, 70℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 빙욕에서 냉각한 후, 메탄올(150mL)을 가하고, 2시간 환류했다. 반응액을 빙욕에서 냉각하고, 물(150mL)을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸-헥세인에 의해 고체화를 행하여, 화합물 4i(11.45g, 수율 64%)를 등색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.58(3H, s), 3.96(3H, s), 7.49(1H, t, J=8.0Hz), 7.84(1H, d, J=8.0Hz), 7.96(1H, d, J=8.0Hz).

공정 4

질소 분위기하, 3목 플라스크에 N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)-p-톨루엔설폰아마이드(5.27mg, 0.02mmol), 다이클로로(p-시멘)루테늄(II) 다이머(6.12mg, 0.01mmol), DMSO(1mL), 트라이에틸아민(6.1mg, 0.06mmol)을 가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 이것에, 실온으로 방랭한 후, 화합물 4i(893mg, 4.0mmol), DMSO(3mL), 폼산-트라이에틸아민 혼액(몰비 5:2)(4mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 1M 염산, 물, 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인/아세트산 에틸)로 정제를 행하여, 화합물 5i(872mg, 수율 97%)를 등색 고체로서 얻었다.

SFC 키랄 컬럼 분석(다이셀제 IF 컬럼: 4.6x259mm, 3μm)의 결과, 광학 순도는 90%ee였다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.51(3H, s), 3.56(1H, d, J=4.3Hz), 3.79(3H, s), 5.47(1H, d, J=4.3Hz), 7.35(1H, dd, J=7.8, 8.0Hz), 7.58(1H, dd, J=1.0, 7.8Hz), 7.72(1H, dd, J=1.0, 8.0Hz).

공정 5

화합물 5i(5.04g, 22.4mmoL)를 아세트산 t-뷰틸(50.5mL)에 용해시키고, 빙욕하에서, 70% 과염소산 수용액(1.93mL, 22.4mmoL)을 가하고, 1시간 교반했다. 반응액을 5% 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 조(粗)화합물 6i를 무색 유(油)상물(6.14g, 조수율 97.4%)로서 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 1.22 (s, 9H), 2.53 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6Hz, 1H).

(실시예 1-B)

화합물 14i의 합성

공정 1

조화합물 6i(30.0g, 107mmmol)를 에탄올(150mL)과 물(150mL)에 용해시키고, 실온에서 염화 암모늄(34.2g, 640mmoL), 철(17.87g, 320mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반한 후에, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 조화합물 7i를 갈색 유상물(27g, 조수율 100%)로서 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 1.21 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 3.60 (brs, 2H), 3.65 (s, 3H), 5.22 (s, 1H), 6.63-6.68 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H).

공정 2

조화합물 7i(2.0g)를 DMA(10mL)에 용해시키고, 수욕하, NBS(3.12g, 17.51mmoL)를 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 20% 싸이오황산 나트륨 수용액과 5% 탄산수소 나트륨 수용액을 순차적으로 적하하고, 실온에서 10분간 교반했다.

혼합 용액에 물을 적하하고, 실온에서 60분간 교반한 후에, 석출된 고체를 여과함으로써 화합물 8i를 담적색 고체(2.5g, 수율 76.8%)로서 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 1.21 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.13(brs, 2H), 5.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H).

공정 3

화합물 8i(0.5g, 1.22mmol)와 아이오딘화 칼륨(60.6mg, 0.37mmol)의 아세토나이트릴(4mL) 용액에, 60℃에서 tert-뷰틸하이드로퍼옥사이드(0.4mL, 4.64mmol)를 1시간에 걸쳐 적하하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 20% 싸이오황산 나트륨 수용액과 5% 탄산수소 나트륨 수용액을 순차적으로 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 조화합물 9i를 담황색 고체(0.4g, 조수율 76.2%)로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.22(s, 9H), 2.37(s, 3H), 3.71(s, 3H), 5.77(s, 1H), 7.77(s, 1H)

공정 4

화합물 9i(2.2g, 5.01mmol), 탄산 세슘(2.45g, 7.52mmol), 아세트아마이드(0.59g, 10.0mmol), rac-BINAP(0.23g, 0.38mmol)의 톨루엔(11mL)/DMA(5.5mL) 현탁액에 80℃에서 팔라듐(0)비스(다이벤질리덴아세톤)(144mg, 0.25mmol)을 가하고, 110℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 10% 염화 암모늄 수용액을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 10i(1.8g, 수율 59.7%)를 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.21(s, 9H), 2.17(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.70(s, 3H), 5.81(s, 1H), 7.85(s, 1H), 8.45(s, 1H)

공정 5

화합물 10i(6g, 14.38mmol)의 메탄올(60mL) 용액에 탄산 칼륨(9.94g, 71.9mmol)을 가하고, 가열 환류하, 3시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산을 가하고 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)로 정제하여, 화합물 11i(2.6g, 수율 48%)를 황색 고체로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 374.95 [M+H]⁺, RT=2.21min, LC/MS 측정 조건: (2)

공정 6

화합물 11i(3.6g, 9.59mmol)의 에탄올(36mL) 용액에, 빙랭하, 질산 은(3.26g, 19.19mmol), 아이오딘(4.87g, 19.19mmol)을 가하고 실온에서 4시간 교반했다. 불용물을 제거하고, 여액에 중조수, 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 12i(4.5g, 수율 94%)를 갈색 고체로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 499.10 [M-H]^-, RT=2.49min, LC/MS 측정 조건: (2)

공정 7

화합물 12i(5g, 9.83mmol)의 DMF(30mL) 용액에 트라이에틸아민(4.09mL, 29.5mmol), 프로핀(약 4% DMF 용액, 약 1.0mol/L)(19.7mL, 19.7mmol), 아이오딘화 구리(374mg, 0.20mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(690mg, 0.983mmol)를 가하고, 65℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 15% 염화 암모늄 수용액을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 추가로 메탄올을 가하고 활성탄으로 처리하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 조화합물 13i(3.7g, 조수율 91.1%)를 갈색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.23(s, 9H), 2.22(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.70(s, 3H), 5.26(brs, 1H), 5.85(s, 1H), 7.85(s, 1H), 8.45(s, 1H)

공정 8

화합물 13i(3.7g, 8.93mmol)의 THF(19mL) 용액에 1mol/L-TBAF·THF 용액(31.2mL, 31.2mmol)을 가하고, 가열 환류하, 12시간 교반했다. 반응액에 15% 염화 암모늄 수용액을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 톨루엔을 가하고, 공비 건조 고화했다. 얻어진 잔사에 클로로폼/톨루엔(1:1)(16mL)을 가하고, 실리카 겔 여과하고, 잔사를 n-헥세인/톨루엔으로 고체화함으로써 화합물 14i(1.89g, 수율 51.2%)를 담녹색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.23(s, 9H), 2.50(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.68(s, 3H), 6.05(s, 1H), 6.41(s, 1H), 9.43(brs, 1H)

(실시예 1-C)

화합물 19i의 합성

공정 1

화합물 14i(2.12g, 5.13mmol)의 다이메틸폼아마이드(21.2mL) 용액에 4-메틸페닐보론산(1.40g, 10.26mmol), PdCl₂(dtbpf)(334mg, 0.51mmol)와 탄산 칼륨(2.12g, 5.13mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 130℃에서 50분 가열 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물과 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 15i를 황색 고체(2.1g, 90%)로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 425.27 [M+H]⁺, RT=3.04min, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2

화합물 15i(2.1g, 4.95mmol)의 에탄올(21mL), 물(4mL) 용액에 철 분말(1.38g, 24.7mmol)과 염화 암모늄(2.65g, 49.5mmol)을 가하고, 90℃에서 50분 가열 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 가하고, 셀라이트 여과하고, 여액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물과 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 DIOL 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 16i를 갈색 고체(1.7g, 87%)로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 395.25 [M+H]⁺, RT=2.68min, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 3

화합물 16i(4.9g, 12.4mmol)의 다이클로로메테인(25mL) 용액에, 빙랭하, 피리딘(2.51mL, 31.1mmol)과 2-트라이메틸실릴에틸설폰일 클로라이드(2.83mL, 14.9mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 2mol/L 염산수와 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 17i를 무색 포(泡)상 화합물(6.6g, 86%, 순도 90%)로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 559.38 [M+H]⁺, RT=3.01min, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 4

화합물 17i(6.6g, 10.7mmol)의 다이메틸아세트아마이드(66mL) 용액에 탄산 세슘(9.05g, 27.8mmol)과 1,2-다이브로모에테인(2.61g, 13.9mmol)을 가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산수와 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물과 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 18i를 무색 포상 화합물(6.2g, 98%)로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 602.52 [M+H₂O]⁺, RT=2.25min, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 5

화합물 18i(6.2g, 10.5mmol)의 테트라하이드로퓨란(15mL) 용액에 1mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액(27mL, 27.0mmol)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 19i를 무색 포상 화합물(4.2g, 96%)로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 421.40 [M+H]⁺, RT=2.85min, LC/MS 측정 조건: (1)

(실시예 1)

제 1 공정

비스피나콜 다이보론(136mg, 0.535mmol)의 헥세인(2mL) 용액에 다이-tert-뷰틸-2,2'-바이피리딘(28.7mg, 0.107mmol), 1,5-사이클로옥타다이엔 메톡시 이리듐(23.6mg, 0.036mmol)을 가하고, 50℃에서 질소 분위기하 10분간 교반했다. 계속해서 THF(0.4mL), 화합물 1(150mg, 0.357mmol)을 가하고, 가열 환류하 30분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 2(154mg, 수율 79%)를 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 547.00 [M+H]⁺

제 2 공정

화합물 2(70mg, 0.128mmol)의 DMF(1mL) 용액에 2mol/L 탄산 칼륨 수용액(0.192mL, 0.384mmol), 1mol/L-바이닐브로마이드·THF 용액(1.28mL, 1.28mmol), PdCl₂(dtbpf)(8.35mg, 0.013mmol)를 가하고 60℃에서 질소 분위기하, 30분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 3(32.3mg, 수율 57%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 447.05 [M+H]⁺

제 3 공정

화합물 3(30mg, 0.067mmol)의 메탄올(2mL) 용액에 10% Pd/C(10mg, 0.004mmol)를 가하고 실온에서 수소 분위기하, 30분간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과 후, 여액을 감압 농축하여, 화합물 4(25mg, 수율 83%)를 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 449.10 [M+H]⁺

제 4 공정

화합물 4(25mg, 0.056mmol)의 에탄올(2mL), THF(2mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.279mL, 0.58mmol)을 가하고, 가열 환류하, 4.5시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산을 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)로 정제하여, I-6(20mg, 수율 83%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 435.10 [M+H]⁺

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90(s, 9H), 1.24-1.30(3H, m), 2.43(6H, s), 2.67-2.74(2H, m), 2.77(s, 3H), 3.39-3.45(2H, m), 3.95-4.01(2H, m), 5.59(1H, s), 5.92(1H, s), 7.41(1H, d, J=7.3Hz), 7.58(1H, d, J=7.3Hz), 10.0(1H, brs)

(실시예 2)

제 1 공정

화합물 5(1.00g, 2.00mmol)의 DMF(10.0mL) 용액에 에틴일사이클로프로페인(0.339mL, 4.00mmol), 트라이에틸아민(0.832mL, 6.00mmol), 비스트라이페닐포스핀 팔라듐 다이클로라이드(140mg, 0.200mmol)와 브로민화 제1구리(76.0mg, 0.400mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 80℃에서 1시간 23분간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 빙수와 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 6(720mg, 수율 81.9%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 439.0, 441.0 [M+H]⁺

제 2 공정

화합물 6(718mg, 1.63mmol)의 THF(1.63mL) 용액에 1mol/L TBAF THF 용액(2.45mL, 2.45mmol)을 가하고, 75℃에서 6시간 38분간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 빙수, 포화 염화 암모늄 수용액과 2mol/L 염산 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 염화 나트륨 수용액으로 순차적으로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 7(602mg, 수율 83.8%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 439.0, 441.0 [M+H]⁺

제 3 공정

화합물 7(600mg, 1.37mmol)의 에탄올(10.0mL)과 물(2.00mL)의 혼합 용액에 염화 암모늄(1.09g, 20.5mmol)과 철 분말(572mg, 10.3mmol)을 가하고, 90℃에서 90분간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각, 셀라이트 여과하고, 여액을 빙수, 포화 염화 암모늄 수용액과 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 8(420mg, 수율 75.1%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 409.1, 411.1 [M+H]⁺

제 4 공정

화합물 8(418mg, 1.02mmol)의 다이클로로메테인(4.18mL) 용액에, 빙욕하, 피리딘(0.0980mL, 1.23mmol)과 클로로아세틸 클로라이드(0.124mL, 1.53mmol)를 가하고, 동 온도에서 48분간 교반했다. 반응액을 빙수와 2moL/L 염산 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 염화 나트륨 수용액으로 순차적으로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 9(463mg, 수율 93.3%)를 얻었다.

MS(ESI) m/z: 485.0, 487.0 [M+H]⁺

제 5 공정

화합물 9(460mg, 0.947mmol)의 DMF(4.60mL) 용액에, 빙욕하, 수소화 나트륨(60%wt)(95.0mg, 2.37mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 42분간 교반했다. 반응액을 빙수와 2mol/L 염산 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 염화 나트륨 수용액으로 순차적으로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 (헥세인-아세트산 에틸)로 고화시켜, 화합물 10(288mg, 수율 67.7%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 449.0, 450.9 [M+H]⁺

제 6 공정

화합물 10(287mg, 0.639mmoL)의 THF(2.87mL) 용액에, 빙욕하, 보레인·테트라하이드로퓨란 착체(0.92mol/L THF 용액)(2.08mL, 1.92mmol)를 가하고, 50℃에서 1시간 19분간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 빙수, 포화 염화 암모늄 수용액과 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 11(234mg, 수율 84.2%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 435.4, 437.4 [M+H]⁺

제 7 공정

화합물 11(232mg, 0.533mmol)의 DMF(2.32mL) 용액에 탄산 칼륨(147mg, 1.07mmol)과 아이오도메테인(0.100mL, 1.56mmol)을 가하고, 실온에서 14시간 35분간 교반했다. 반응액을 빙수와 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 12(211mg, 수율 88.1%)를 얻었다.

MS(ESI) m/z: 449.3, 451.3 [M+H]⁺

제 8 공정

화합물 12(210mg, 0.467mmoL)의 DMF(2.10mL)와 물(0.210mL)의 혼합 용액에 4-메틸페닐보론산(95.0mg, 0.701mmol), 탄산 칼륨(129mg, 0.935mmol)과 PdCl₂(dtbpf)(30.5mg, 0.0470mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 100℃에서 20분간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 빙수와 2moL/L 염산 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 염화 나트륨 수용액으로 순차적으로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 13(192mg, 수율 89.2%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 461.6 [M+H]⁺

제 9 공정

화합물 13(190mg, 0.412mmol)을, 실시예 1의 제 4 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 I-8(123mg, 수율 66.8%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 447.2 [M+H]⁺

(실시예 3)

제 1 공정

화합물 14(6.2g, 20.7mmol)의 메탄올(62mL) 용액에 10% Pd/C(4.66g, 2.07mmol)를 가하고, 4기압의 수소 분위기하, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과를 한 후에, 여액의 용매를 감압 증류 제거하여 화합물 15(5.77g)의 조정제물을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 6.76 (1H, t, J = 9.2Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.7, 4.9Hz), 5.56 (1H, s), 3.67 (3H, s), 3.48 (2H, s), 2.18 (3H, s), 1.21 (9H, s).

제 2 공정

화합물 15(5.77g, 21.4mmol)의 1,2-다이클로로에테인(29mL)과 메탄올(12mL)의 혼합 용액에 벤질트라이메틸암모늄 다이클로로아이오데이트(7.46g, 21.4mmol) 및 탄산 칼슘(2.14g, 21.4mmol)을 0℃에서 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 용액에 10% 아황산 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 10% 아황산 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 16(2.4g, 수율 28%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.31 (1H, d, J = 9.1Hz), 5.50 (1H, s), 3.95 (2H, s), 3.67 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.20 (9H, s).

제 3 공정

화합물 16(2.4g, 6.07mmol)의 톨루엔(24mL) 용액에 mCPBA(4.19g, 24.3mmol)를 0℃에서 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응액에 포화 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중조수(50mL) 및 포화 식염수(50mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 17(1.56g, 수율 60%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.47 (1H, d, J = 8.6Hz), 5.52 (1H, s), 3.71 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.21 (9H, s).

제 4 공정

화합물 17(1.56g, 3.67mmol)의 다이옥세인(15.6mL) 용액에 탄산 세슘(2.39g, 7.34mmol), 아세트아마이드(433mg, 7.34mmol), rac-BINAP(343mg, 0.55mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(211mg, 0.37mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 100℃에서, 4시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 18(1.3g, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.19 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 11.6Hz), 5.55 (1H, s), 3.71 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.22 (9H, s).

제 5 공정

화합물 18(1.3g, 3.65mmol)의 메탄올(13mL) 용액에 탄산 칼륨(1.5g, 11mmol)을 가하고, 60℃에서 5시간 교반했다. 반응액의 용매 증류 제거 후, 2mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 메탄올(6mL)과 톨루엔(6mL)에 용해시키고, 2mol/L-트라이메틸실릴다이아조메테인-헥세인 용액(1.8mL, 3.7mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)로 정제하여, 화합물 19(800g, 수율 70%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 6.37 (1H, d, J = 11.3Hz), 5.44 (1H, s), 4.89 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.39 (3H, s), 1.21 (9H, s).

제 6 공정

화합물 19(800mg, 2.55mmol)의 에탄올(8.0mL) 용액에 질산 은(865mg, 5.1mmol), 아이오딘(1.3, 5.1mmol)을 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 셀라이트 여과하고, 여액에 중조수, 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 20(477mg, 수율 43%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 5.47 (1H, s), 5.33 (2H, s), 3.71 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.21 (9H, s).

제 7 공정

화합물 20(100mg, 0.23mmol)의 DMF(1.0mL) 용액에 트라이에틸아민(0.094mL, 0.68mmol)과 1mol/L-프로핀-다이메틸폼아마이드 용액(0.45mL, 0.45mmol), 아이오딘화 구리(8.7mg, 0.045mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(16mg, 0.023mmol)를 가하고, 80℃에서 질소 분위기하 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 21(471mg, 수율 72%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 5.49 (2H, s), 5.45 (1H, s), 3.69 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.21 (9H, s).

제 8 공정

화합물 21(243mg, 0.69mmol)의 THF(2.4mL) 용액에 1mol/L-TBAF·THF 용액(1.38mL, 1.38mmol)을 가하고, 가열 환류하, 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 22(230mg, 수율 95%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 9.56 (1H, s), 6.39 (1H, s), 5.73 (1H, s), 3.69 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.22 (9H, s).

제 9 공정

화합물 22(290mg, 0.82mmol)의 DMSO(2.9mL) 용액에 탄산 칼륨(455mg, 3.29mmol)과 4,4-다이메틸피페리딘(936mg, 6.6mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 120℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, DNH 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 23(140mg, 수율 38%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 446 [M+H]⁺

제 10 공정

화합물 23(140mg, 0.31mmol)의 메탄올(1.4mL) 용액에 10% Pd/C(350mg, 0.15mmol)를 가하고, 4기압 수소 분위기하, 15시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 농축함으로써, 화합물 24(119mg)를 조정제물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 416 [M+H]⁺

제 11 공정

화합물 24(119mg)를, 실시예 2의 제 4 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 25(117mg)를 조정제물로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 492 [M+H]⁺

제 12 공정

화합물 25(117mg, 0.24mmol)를, 실시예 2의 제 5 및 7 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 26(94mg, 3공정 수율 84%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 470 [M+H]⁺

제 13 공정

화합물 26(94mg, 0.20mmol)을, 실시예 2의 제 6 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 27(23mg, 수율 25%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 456 [M+H]⁺

제 14 공정

화합물 27(23mg, 0.050mmol)의 THF(0.23mL), 메탄올(0.23mL) 및 물(0.02mL)의 혼합 용액에 2mmol/L 수산화 나트륨 수용액(0.13mL, 0.25mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 70℃에서 4시간 교반했다. 0.1mmol/L 염산을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층 페이즈 세퍼레이터로 수층과 분리했다. 유기층을 농축 후, DIOL 크로마토그래피(클로로폼-메탄올) 및 액체 크로마토그래피에 의해 광학 분할, 정제하여 화합물 I-10(5mg, 수율 22%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 442 [M+H]⁺

(실시예 4)

제 1 공정

화합물 28(3.1g, 7.32mmol)의 DMF(30mL) 용액에 2mol/L 탄산 칼륨 수용액(7.32mL, 14.65mmol), p-클로로페닐보론산(1.72mg, 11.0mmol), PdCl₂(dppf)(536mg, 0.732mmol)를 가하고 100℃에서 질소 분위기하 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 증발기로 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 29(2.61g, 수율 78%)를 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 454.90 [M+H]⁺

제 2 공정

화합물 29(300mg, 0.659mmol)를, 실시예 2의 제 6 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 30(239mg, 수율 82%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 441.00 [M+H]⁺

제 3 공정

화합물 30(80mg, 0.181mmol)의 피리딘(0.5mL) 용액에 메테인설폰산 무수물(63.2mg, 0.363mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산을 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 증발기로 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)로 정제하여, 화합물 31(87.1mg, 수율 93%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 519.00[M+H]⁺

제 4 공정

화합물 31(87.1mg, 0.168mmol)을, 실시예 1의 제 4 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, I-19(35mg, 수율 41%)를 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 505.00 [M+H]⁺

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.94(s, 9H), 2.34(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.08(s, 3H), 3.45(brs, 1H), 4.09-4.41(m, 3H), 5.41(s, 1H), 5.89(s, 1H), 7.37-7.47(m, 3H), 7.67-7.76(m, 1H)

(실시예 5)

제 1 공정

화합물 32(300mg, 0.549mmol)의 메탄올(8mL)-물(2mL) 용액에 브로민화 구리(II)(368mg, 1.65mmol)를 가하고, 가열 환류하, 30분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 33의 조정제물(187mg)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 499.00, 500.80 [M+H]⁺

제 2 공정

화합물 33의 조정제물(130mg, 0.260mmol)의 DMF(2mL) 용액에 트라이에틸아민(0.108mL, 0.781mmol), 아이오딘화 구리(I)(9.91mg, 0.052mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(18.3mg, 0.026mmol) 및 1mol/L 프로핀 DMF 용액(0.521mL, 0.521mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 60℃에서 3.5시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 34의 조정제물(83.0mg)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 459.2 [M+H]⁺

제 3 공정

화합물 34의 조정제물(80mg, 0.174mmol)을, 실시예 1의 제 4 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 I-84(26.0mg, 3공정 수율 16%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.37-3.44 (m, 2H), 4.05-4.12 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.8Hz, 1H), 10.01 (s, 1H).

(실시예 6)

제 1 공정

화합물 35(5.92g, 14.3mmol) 및 피리딘(2.88mL, 35.6mmol)의 다이클로로메테인 용액에, 빙랭하, 2-(트라이메틸실릴)에테인설폰일 클로라이드(5.72g, 28.5mmol)의 다이클로로메테인 용액을 가하고, 실온으로 승온하면서 16.5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 1mol/L 염산 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 36(7.03g, 수율 85%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.00 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 1.05-1.12 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 5.75-5.79 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 9.04 (s, 1H).

제 2 공정

화합물 36(1.14g, 1.97mmol)의 DMF(12mL) 용액에 탄산 세슘(1.29g, 3.95mmol) 및 1,2-다이브로모에테인(0.255mL, 2.96mmol)을 가하고, 실온에서 18.5시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 37(1.13g, 수율 95%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 605.1 [M+H]⁺

제 3 공정

화합물 37(30.0mg, 0.050mmol)의 아세토나이트릴(1mL) 용액에, 빙랭하에서 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2,2,2]옥테인 비스(테트라플루오로보레이트)(selectfluor (R), 26.3mg, 0.074mmol)를 가하고, 빙랭하, 30분간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 38(11.6mg, 수율 38%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 623.0 [M+H]⁺

제 4 공정

화합물 38(110mg, 0.176mmol)의 THF(2mL) 용액에 1mol/L TBAF THF 용액(0.353mL, 0.353mmol)을 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 39(73.0mg, 수율 90%)를 얻었다.

MS(ESI) m/z: 459.0 [M+H]⁺

제 5 공정

화합물 39(73.0mg, 0.159mmol)를, 실시예 2의 제 7 공정 및 실시예 1의 제 4 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 I-67(31.3mg, 2공정 수율 43%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.93 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.8Hz, 1H), 9.96 (s, 1H).

(실시예 7)

제 1 공정

화합물 40(1.78g, 3.21mmol)의 메탄올(10mL)-THF(10mL) 용액에 10% 수산화 팔라듐(451mg, 0.321mmol)을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 셀라이트로 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 41(1.50g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.50-4.56 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H).

제 2 공정

화합물 41(300mg, 0.646mmol)의 DMF(2mL) 용액에 0.5mol/L 암모니아 1,4-다이옥세인 용액(6.46mL, 3.23mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스파이트(491mg, 1.29mmol)를 가하고, 실온에서 25분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 42(299mg, 수율 100%)를 얻었다.

MS(ESI) m/z: 464.1 [M+H]⁺

제 3 공정

화합물 42(290mg, 0.626mmol)의 THF(3mL) 용액에 트라이에틸아민(0.173mL, 1.25mmol) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(0.132mL, 0.938mmol)을 가하고, 실온에서 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 43(270mg, 수율 97%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.89 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 1H).

제 4 공정

화합물 43(270mg, 0.606mmol)의 N,N-다이메틸아세트아마이드(2mL) 용액에 염화 리튬(257mg, 6.06mmol)을 가하고, 120℃에서 19.5시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 I-39(73.0mg, 수율 28%)를 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.79 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.37-3.43 (m, 2H), 4.18-4.28 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 1H).

(실시예 8)

화합물 44(150mg, 0.301mmol)의 메탄올(1.5mL) 용액에 10% 수산화 팔라듐(84.0mg, 0.060mmol)을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 26시간 교반했다. 불용물을 셀라이트로 여과 제거하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제했다.

얻어진 조정제물(45.0mg)을, 실시예 1의 제 4 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 다이아스테레오머 혼합물인 화합물 I-110(9.0mg, 2공정 수율 6%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 487.2 [M+H]⁺

(실시예 9)

제 1 공정

화합물 45(50.0mg, 0.106mmol)의 THF(2mL) 용액에, 빙랭하, 60% 수소화 나트륨(12.8mg, 0.319mmol)을 가하고, 질소 분위기하 10분간 교반했다. 반응액에 옥살릴 클로라이드(0.211mL, 2.417mmol)를 가하고, 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 반응액을 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 46(22.3mg, 수율 40%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 5.15 (d, J = 12.1Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.1Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 8H), 8.80 (s, 1H).

제 2 공정

화합물 46(22.0mg, 0.042mmol)의 아세트산 에틸(2mL) 용액에 5% 팔라듐-탄소(20.0mg, 0.009mmol)를 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(0.1% 폼산 수용액-0.1% 폼산 아세토나이트릴 용액)로 정제하여, 화합물 I-59(1.6mg, 수율 9%) 및 화합물 I-58(7.2mg, 수율 39%)을 얻었다.

화합물 I-59: MS(ESI) m/z: 435 [M+H]⁺

화합물 I-58(다이아스테레오머 혼합물): MS(ESI) m/z: 437 [M+H]⁺

(실시예 10)

제 1 공정

화합물 47(4.64mL, 33.2mmol)의 다이클로로메테인(50mL) 용액에 트라이에틸아민(9.20mL, 66.4mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(41.0mg, 0.332mmol) 및 벤조일 클로라이드(5.78mL, 49.8mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 48(8.24g, 수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.37 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.97-2.12 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 8.0, 7.2Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 8.0, 5.9Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 11.6, 7.2,5.9Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 12.4, 6.6, 4.6Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 12.4, 5.3, 5.3Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.3, 7.3Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.3, 7.3Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.3Hz, 2H).

제 2 공정

화합물 48(8.24g, 32.9mmol)의 아세트산(60mL)-물(25mL) 용액을 60℃에서 5시간 교반한 후, 80℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 49(3.49g, 수율 51%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.82-1.99 (m, 3H), 2.63-2.75 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 4.39-4.46 (m, 1H), 4.64 (ddd, J = 11.1, 9.1, 5.1Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.3, 7.3Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.3, 7.3Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.3Hz, 2H).

제 3 공정

화합물 49(800mg, 3.81mmol)의 다이클로로메테인(8mL) 용액에 4-(다이메틸아미노)피리딘(23.3mg, 0.190mmol) 및 트라이에틸아민(0.739mL, 5.33mmol)을 가하고, 빙랭하에서 5분간 교반했다. tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(688mg, 4.57mmol)의 다이클로로메테인 용액(2mL)을 적하하고, 실온에서 24시간 교반했다. 반응액에 물 및 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 50(981mg, 수율 79%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.80-1.97 (m, 2H), 2.52 (d, J = 4.0Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 9.9, 7.1Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 9.9, 3.5Hz, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 7.3, 7.3Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.3, 7.3Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.3Hz, 2H).

제 4 공정

화합물 50(658mg, 2.03mmol) 및 화합물 51(500mg, 1.01mmol)의 THF(10mL) 용액에 트라이페닐포스핀(798mg, 3.04mmol) 및 아조다이카복실산 비스(2-메톡시에틸)(713mg, 3.04mmol)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 52(518mg, 수율 64%)를 얻었다.

MS(ESI) m/z: 799 [M+H]⁺

제 5 공정

화합물 52(518mg, 0.648mmol)를, 실시예 6의 제 4 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 53(330mg, 수율 74%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 685 [M+H]⁺

제 6 공정

화합물 53(330mg, 0.482mmol)의 다이클로로메테인(4mL) 용액에 트라이에틸아민(0.200mL, 1.45mmol) 및 메테인설폰일 클로라이드(0.113mL, 1.45mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 DMF(4mL)에 용해시키고, 빙랭하, 60% 수소화 나트륨(57.8mg, 1.45mmol)을 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 54(103g, 수율 32%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (s, 9H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.00 (d, J = 12.4Hz, 1H), 4.31-4.40 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 12.4, 4.3Hz, 1H), 4.66-4.73 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.37-7.66 (m, 7H), 8.06 (d, J = 7.3Hz, 2H).

제 7 공정

화합물 54(103mg, 0.154mmol)의 메탄올(1mL)-THF(1mL) 용액에, 빙랭하, 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.500mL, 1.00mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 염산 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 55(78.4mg, 수율 90%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (s, 9H), 1.30-1.37 (m, 1H), 1.41-1.49 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.96 (d, J = 12.1Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12.1, 4.7Hz, 1H), 4.71-4.77 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.50-7.54 (m, 1H).

제 8 공정

화합물 55(73.0mg, 0.130mmol)의 DMF(1mL) 용액에, 빙랭하, 60% 수소화 나트륨(7.8mg, 0.194mmol)을 가하고, 10분간 교반한 후, 아이오딘화 메틸(0.024mL, 0.389mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 56(58.3mg, 수율 78%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (s, 9H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.59-1.65 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.26-3.30 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.94 (d, J = 12.4Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 12.4,4.3Hz, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.50-7.54 (m, 1H).

제 9 공정

화합물 56(58.0mg, 0.100mmol)을, 실시예 1의 제 4 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, I-43(45.5mg, 수율 80%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (s, 9H), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.34-3.44 (m, 4H), 3.94 (d, J = 12.4Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 12.4, 4.4Hz, 1H), 4.57-4.64 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.74-7.79 (m, 1H), 10.12 (s, 1H).

(실시예 11)

제 1 공정

화합물 35(100mg, 0.241mmol)의 N,N-다이메틸아세트아마이드(2mL) 용액에 탄산 세슘(236mL, 0.723mmol) 및 2-클로로피리미딘(55.2mg, 0.482mmol)을 가하고, 마이크로파 조사하, 200℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 57(11.3mg, 수율 10%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.93 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.68 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.50-7.55 (m, 1H), 8.36 (d, J = 4.8Hz, 2H), 8.55 (s, 1H).

제 2 공정

화합물 57(11.0mg, 0.022mmol)의 DMF(1mL) 용액에, 빙랭하, 대과잉의 60% 수소화 나트륨 및 1,2-다이브로모에테인을 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응액을 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 I-85(1.7mg, 수율 15%)를 얻었다.

MS(ESI) m/z: 505 [M+H]⁺

(실시예 12)

제 1 공정

화합물 58(850mg, 1.91mmol) 및 3-브로모프로프-1-인(455mg, 3.82mmol)의 DMF(5mL) 용액에, 빙랭하, 60% 수소화 나트륨(153mg, 3.82mmol)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올(20mL) 및 물(3mL)에 용해시키고, 염화 암모늄(1.02g, 19.1mmol) 및 철 분말(1.07g, 19.1mmol)을 가하고, 90℃에서 4시간 교반했다. 불용물을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 클로로폼 및 물을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 59(251mg, 수율 29%)를 얻었다.

MS(ESI) m/z: 453 [M+H]⁺

제 2 공정

화합물 59(251mg, 0.554mmol)의 아세토나이트릴(4mL) 용액에 트라이메틸실릴아자이드(77.0mg, 0.665mmol) 및 아질산 tert-뷰틸(86.0mg, 0.831mmol)을 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 톨루엔에 용해시키고, 110℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 60(139mg, 수율 52%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 479 [M+H]⁺

제 3 공정

화합물 60(139mg, 0.290mmol)을, 실시예 1의 제 4 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 I-121(91.0mg, 수율 67%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.97 (s, 9H), 2.39 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 5.43 (d, J = 15.1Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.54 (d, J = 15.1Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.77 (s, 1H).

(실시예 13)

제 1 공정

화합물 61(100mg, 0.157mmol)의 DMF(2mL) 용액에, 빙랭하, 60% 수소화 나트륨(12.6mg, 0.315mmol)을 가하고, 0℃에서 10분 교반했다. 반응액에 브로모아세트산 에틸(0.035mL, 0.315mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 62(66.8mg, 수율 59%)를 얻었다.

MS(ESI) m/z: 721 [M+H]⁺

제 2 공정

화합물 62(66.0mg, 0.091mmol)의 THF(2mL) 용액에 1mol/L TBAF THF 용액(0.500mL, 0.500mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸 및 클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 63(39.7mg, 수율 78%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.66-3.72 (m, 4H), 3.79-3.87 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 3H), 4.25 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.49-7.53 (m, 1H).

제 3 공정

화합물 63(39.0mg, 0.070mmol)을, 실시예 10의 제 7 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 64(37.0mg)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (s, 9H), 2.30 (s, 6H), 3.67-3.76 (m, 4H), 3.81-3.88 (m, 2H), 3.90-3.97 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.21 (d, J = 17.0Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.0Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 1H).

제 4 공정

화합물 64(37.0mg, 0.070mmol)의 DMF(1mL) 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'-N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스파이트(39.9mg, 0.105mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.018mL, 0.105mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 65(34.6mg, 수율 97%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.94 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 2H), 4.32-4.46 (m, 4H), 5.29 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H).

제 5 공정

화합물 65(34.0mg, 0.067mmol)를, 실시예 2의 제 6 공정 및 실시예 1의 제 4 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 I-124(11.3mg, 2공정 수율 35%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.94-2.99 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 11.9, 3.5Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 4.02 (d, J = 11.9Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.9, 3.5Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.9, 11.9Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 9.88 (s, 1H).

(실시예 14)

제 1 공정

화합물 35(500mg, 1.21mmol) 및 피리딘(0.292mL, 3.62mmol)의 다이클로로메테인(5mL) 용액에, 빙랭하, 2-클로로에테인설폰일 클로라이드(0.189mL, 1.81mmol)를 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 66(342mg, 수율 56%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (s, 9H), 2.39 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.94 (d, J = 9.9Hz, 1H), 6.15-6.26 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 16.4, 9.9Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 3H), 8.90 (s, 1H).

제 2 공정

화합물 66(242mg, 0.479mmol), (R)-1-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)]펜타-4-엔-2-올(311mg, 1.44mmol) 및 트라이페닐포스핀(377mg, 1.44mmol)의 THF(2.42mL) 용액에, 빙랭하, 아조다이카복실산 비스(2-메톡시에틸)(337mg, 1.44mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 67(179mg, 수율 53%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 703 [M+H]⁺

제 3 공정

화합물 67(177mg, 0.252mmol)의 다이클로로메테인(8.85mL) 용액에 그럽스 제2세대 촉매(21.3mg, 0.025mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 68(142mg, 수율 83%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 675 [M+H]⁺

제 4 공정

화합물 68(120mg, 0.178mmol)의 메탄올(1.8mL) 용액에, 빙랭하, 수소화 붕소 나트륨(269mg, 7.11mmol)을 가하고, 실온에서 40분간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 69(107mg, 수율 76%)를 얻었다.

MS(ESI) m/z: 677 [M+H]⁺

제 5 공정

화합물 69(105mg, 0.155mmol)를, 실시예 6의 제 4 공정 및 실시예 10의 제 6 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 70(9.0mg, 2공정 수율 10%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 545 [M+H]⁺

제 6 공정

화합물 70(9.0mg, 0.017mmol)을, 실시예 2의 제 9 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 I-128(7.7mg, 수율 88%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 531 [M+H]⁺

(실시예 15)

제 1 공정

화합물 29(120mg, 0.264mmol)에, 다이페닐(2-피리딜)포스핀(259mg, 1.06mmol) 및 아조다이카복실산 다이아이소프로필(214mg, 1.06mmol)을 가하고, 45℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석 후, 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 71(64.0mg, 수율 51%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.94 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 5.67-5.75 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H).

제 2 공정

화합물 71(64.0mg, 0.133mmol)의 THF(2mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(1.00mL, 2.00mmol)을 가하고, 가열 환류하에서 2시간 교반했다. 반응액에 물 및 2mol/L 염산 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 I-126(50.0mg, 수율 81%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.97 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 5.47 (s, 1H), 5.70 (d, J = 16.2Hz, 1H), 5.77 (d, J = 16.2Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.65-7.71 (m, 1H).

(실시예 16)

제 1 공정

화합물 72(25.0g, 203mmol)의 물(250mL) 현탁액에 염화 암모늄(1.86g, 34.7mmol) 및 오쏘폼산 에틸(50.0g, 328mmol)을 가하고, 가열 환류하에서 10.5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산 에틸-다이아이소프로필 에터로 고화시켜, 화합물 73(19.5g, 수율 65%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 146.9 [M+H]⁺

제 2 공정

화합물 73(19.1g, 130mmol)의 클로로폼(200mL) 용액에, 빙랭하, N-브로모석신이미드(23.2g, 130mmol)를 가하고, 실온에서 25분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 생긴 고체를 여과 채취하고, 물로 세정함으로써 화합물 74(25.4g, 수율 87%)를 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.41 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 11.70-12.71 (m, 1H).

제 3 공정

화합물 74(1.00g, 4.44mmol)에 빙랭하에서 진한 황산(5.00mL)을 가한 후, 진한 질산(1.00mL)을 적하하고, 실온에서 35분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 생긴 고체를 여과 채취하고, 물로 세정했다. 얻어진 고체(1.04g, 3.85mmol)를 DMF(20mL)에 현탁하고, 빙랭하, 60% 수소화 나트륨(231mg, 5.78mmol) 및 2-(클로로메톡시)에틸트라이메틸실레인(1.02mL, 5.78mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 염산 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 75(206mg, 2공정 수율 12%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.00 (s, 9H), 0.94 (t, J = 8.1Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.54 (t, J = 8.1Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 7.81 (s, 1H).

제 4 공정

화합물 75(200mg, 0.500mmol)를 DMF(2mL)의 용액에 불화 아연(155mg, 1.50mmol), 트라이-tert-뷰틸포스핀(0.024mL, 0.100mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(28.7mg, 0.050mmol) 및 화합물 76(327mg, 1.50mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 100℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 77(205mg, 수율 88%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: -0.04 (s, 9H), 0.89 (t, J = 8.1Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 2.51 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.52 (t, J = 8.1Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 5.36 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 7.86 (s, 1H).

제 5 공정

화합물 77(13.0g, 27.9mmol)을, 실시예 1의 제 3 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 78(11.2g, 수율 92%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: -0.06 (s, 9H), 0.87 (t, J = 8.1Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.51 (t, J = 8.1Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.09 (s, 1H).

제 6 공정

화합물 78(10.9g, 25.0mmol)의 다이클로로메테인(110mL) 용액에 N-브로모석신이미드(4.90g, 27.5mmol)를 가하고, 빙랭하에서 20분간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 79(6.10g, 수율 47%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: -0.04 (s, 9H), 0.91 (t, J = 8.1Hz, 2H), 1.22 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.58-3.68 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 5.82 (d, J = 10.9Hz, 1H), 5.94 (d, J = 10.9Hz, 1H), 6.01 (s, 1H).

제 7 공정

화합물 79(130mg, 0.253mmol)를, 실시예 6의 제 4 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 80(73.0mg, 수율 75%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.22 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).

제 8 공정

화합물 80(300mg, 0.781mmol)의 다이클로로메테인(3mL) 용액에 피리딘(0.252mL, 3.12mmol)과 메테인설폰일 클로라이드(0.122mL, 1.56mmol)를 가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 81(300mg, 수율 83%)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 461.9, 463.8 [M+H]⁺

제 9 공정

화합물 81(300mg, 0.649mmol)을, 실시예 6의 제 2 공정 및 실시예 4의 제 1 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 화합물 82(230mg, 2공정 수율 68%)를 얻었다.

MS(ESI) m/z: 520.0 [M+H]⁺

제 10 공정

화합물 82(230mg, 0.442mmol)를, 실시예 1의 제 4 공정과 마찬가지로 반응을 행하는 것에 의해, 카복실산(140mg, 수율 63%)을 얻었다. 또 광학 분할하는 것에 의해, 화합물 I-98, I-99를 얻었다.

I-98: MS(ESI) m/z: 506 [M+H]⁺

I-99: MS(ESI) m/z: 506 [M+H]⁺

(실시예 17)

제 1 공정 화합물 84의 합성

화합물 83(4.24g, 10.1mmol)의 다이메틸폼아마이드(12.7mL) 용액에 아이오딘화 나트륨(2.27g, 15.1mmol), 탄산 칼륨(2.09g, 15.1mmol), 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아마이드(1.09mL, 10.6mmol)를 가하고, 40℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 DIOL 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸(3% 트라이에틸아민))로 정제하여, 화합물 84(4.99g, 97%)를 황색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 506.49 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

제 2 공정 화합물 85의 합성

화합물 84(4.69g, 9.28mmol)의 테트라하이드로퓨란(9.4mL) 용액에, 빙랭하, 0.92mol/L 보레인 테트라하이드로퓨란 용액(30.2mL, 27.8mmol)을 가하고, 40℃, 4시간 교반했다. 반응액에 10wt% 시트르산 수용액을 가하고 이아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 메탄올(50mL)을 가하고, 90℃, 5시간 교반한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸을 가하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 DIOL 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸(3% 트라이에틸아민))로 정제하여, 화합물 85(3.0g, 수율 65%)를 백색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z =492.38 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

제 3 공정 화합물 I-27의 합성

화합물 85(600mg, 1.29mmol)의 메탄올(4mL), THF(4mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(2.23mL, 4.45mmol)을 가하고, 가열 환류하, 5.5시간 교반했다. 반응액을 1mol/L 염산으로 pH 7로 하고, HP를 가한 후, 유기 용매를 감압 제거했다. 얻어진 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피(물-아세토나이트릴)로 정제하여, 화합물 I-27(195mg, 수율 46%)을 백색 고체로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z =478.38 [M+H]⁺, RT=1.70min, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.58 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.1Hz), 7.25-7.22 (2H, m), 5.91 (1H, s), 5.58 (1H, s), 3.94-3.89 (2H, m), 3.44-3.43 (2H, m), 3.03-2.94 (2H, m), 2.74-2.69 (2H, m), 2.42 (6H, s), 2.34-2.31 (9H, m), 0.90 (9H, s).

(실시예 18)

공정 1 화합물 87의 합성

화합물 86(460mg, 1.084mmol)의 DMF(4.6mL) 용액에 탄산 칼륨(300mg, 2.167mmol), 아이오딘화 메틸(60μL, 2.167mmol)을 가하고, 60℃에서 20분간 교반했다. 다시 아이오딘화 메틸(60μL, 2.167mmol)을 추가하고 60℃에서 20분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 87(433mg, 수율 91%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 439.3 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2 화합물 I-48의 합성

화합물 87(430mg, 0.961mmol)의 에탄올(8.0mL), THF(4mL)의 혼합 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(4.9mL)을 가하고, 실온에서 1시간, 추가로 60℃에서 3시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 2mol/L 염산을 붓고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼) 및 메탄올-IPE에 의한 결정화에 의해 정제하여, 화합물 I-48(115mg, 수율 27%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 425.3[M+H]⁺, RT=2.20min, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.47 (brs, 1H), 7.70 (brs, 1H)

(실시예 19)

제 1 공정 화합물 89의 합성

화합물 88(1g, 2.27mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 나트륨 tert-뷰톡사이드(327mg, 3.4mmol), 2-브로모-5-메톡시피리미딘(643mg, 3.4mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-메틸잔텐(394mg, 0.68mmol), Pd₂(dba)₃(623mg, 0.68mmol)을 가하고 질소 분위기하 60℃에서 1.5시간 교반했다. 다시 나트륨 tert-뷰톡사이드(327mg, 3.4mmol), 2-브로모-5-메톡시피리미딘(643mg, 3.4mmol)을 가하고, 질소 분위기하 60℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 2mmol/L 염산을 가하고, 셀라이트 여과하고, 여액을 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 증발기로 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 89(809mg, 65%)를 황색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 549.15 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

제 2 공정 화합물 I-156의 합성

화합물 89(795mg, 1.45mmol)의 에탄올(4mL), THF(4mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(3.62mL, 7.24mmol)을 가하고, 가열 환류하, 2.5시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산을 가하고 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 증발기로 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 I-156(68.2mg, 수율 89%)을 백색 고체로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z =535.15 [M+H]⁺, RT=3.27min, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.98(s, 9H), 2.20(s, 3H), 2.30(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.94-4.07(m, 3H), 4.88(brs, 1H), 5.49(s, 1H), 5.87(s, 1H), 7.41-7.47(m, 3H), 7.74(brs, 1H), 8.15(s, 2H)

(실시예 20)

공정 1 화합물 90의 합성

화합물 30(400mg, 0.907mmol)의 DMF(8.00mL) 용액에 브로민화 사이안(152mg, 1.36mmol), 탄산 칼륨(188mg, 1.36mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 브로민화 사이안(48.0mg, 0.454mmol), 탄산 칼륨(62.7mg, 0.454mmol)을 추가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 90(346mg, 수율 82%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 466.24 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2 화합물 91의 합성

화합물 90(344mg, 0.738mmol)의 에탄올(6.88mL) 용액에 염산 하이드록실아민(61.6mg, 0.886mmol), 트라이에틸아민(90.0mg, 0.886mmol)을 가하고, 60℃에서 10분간 교반했다. THF(2.00mL)를 추가하고, 60℃에서 40분간 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 91(243mg, 수율 66%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 499.08 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 3 화합물 92의 합성

화합물 91(80.0mg, 0.160mmol)의 다이글라임(1.60mL) 용액에 피리딘(19.0mg, 0.240mmol), 염화 아세틸(15.1mg, 0.192mmol)을 빙랭하에서 가하고, 실온에서 50분간 교반한 후, 100℃에서 90분간 교반했다. 방랭 후, 반응액을 빙수와 2mol/L 염산에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 92(76mg, 수율 91%)를 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 523.37 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 4 화합물 I-176의 합성

화합물 92(74.0mg, 0.141mmol)의 에탄올(1.42mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.354mL)을 가하고, 가열 환류하, 1시간 교반했다. 방랭 후, 반응액을 빙수와 2mol/L 염산에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸), 헥세인에 의한 결정화에 의해 정제하여, 화합물 I-176(39.0mg, 수율 54%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 509.4 [M+H]⁺, RT=2.54min, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H NMR (DMSO-d₆)δ: 0.82 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.00-4.25 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.55-7.70 (m, 3H), 12.51 (brs, 1H).

(실시예 21)

공정 1 화합물 93의 합성

화합물 58(2.20g, 4.90mmol)의 DMF(15.4mL) 용액에 브로민화 알릴(889mg, 7.35mmol), 수소화 나트륨(294mg, 7.35mmol)을 빙랭하에서 가하고, 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 93(1.31g, 수율 73%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 485.22 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2 화합물 94의 합성

화합물 93(1.00g, 2.06mmol)의 에탄올(20.0mL), 물(5.00mL) 용액에 아다이싸이온산 나트륨(4.22g, 20.6mmol)을 가하고, 가열 환류하, 1시간 교반했다. 방랭 후, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세(水洗)한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 94(553mg, 수율 59%)를 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 455.41 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 3 화합물 95의 합성

화합물 94(451mg, 0.991mmol)의 아세토나이트릴(8.62mL), 물(0.862mL) 용액에 아이오딘화 칼륨(823mg, 4.96mmol), 아질산 tert-뷰틸(568mg, 4.96mmol)을 가하고, 50℃에서 40분간 교반했다. 방랭 후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 싸이오황산 나트륨 수용액, 물로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 95(202mg, 수율 36%)를 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 566.24 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 4 화합물 96의 합성

화합물 95(64.8mg, 0.115mmol)의 THF(1.94mL), 물(1.94mL) 용액에 오스뮴산 칼륨 이수화물(8.44mg, 0.0230mmol), 과아이오딘산 나트륨(73.5mg, 0.344mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 싸이오황산 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 96(38.9mg, 수율 57%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 600.33 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 5 화합물 97의 합성

화합물 96(45.0mg, 0.0750mmol)의 THF(0.900mL), 물(0.302mL) 용액에 과아이오딘산 나트륨(48.1mg, 0.225mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반 후, 과아이오딘산 나트륨(16.0mg, 0.0750mmol)을 추가하고, 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 싸이오황산 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 97(43.9mg, 수율 103%)을 조생성물로서 얻었다.

공정 6 화합물 98의 합성

화합물 97(43.9mg, 0.0750mmol)의 메탄올(0.852mL) 용액에 수소화 붕소 나트륨(2.84mg, 0.0750mmol)을 빙랭하에서 가하고, 50분간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고 실온에서 30분간 교반했다. 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 98(33.2mg, 수율 78%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 570.27 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 7 화합물 99의 합성

화합물 98(27.5mg, 0.0483mmol)의 톨루엔(1.38mL) 용액에 아이오딘화 구리(4.60mg, 0.0242mmol), N,N-다이메틸글리신(4.98mg, 0.0483mmol), 탄산 세슘(31.4mg, 0.0964mmol)을 가하고, 마이크로파 조사하, 160℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 99(18.3mg, 수율 73%)를 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 442.32 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 8 화합물 I-182의 합성

화합물 99(17.0mg, 0.0385mmol)의 에탄올(0.340mL), THF(0.340mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.350mL)을 가하고, 가열 환류하, 3시간 교반했다. 방랭 후, 2mol/L 염산 수용액(0.345mL)을 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 I-182(12.8mg, 수율 78%)를 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 428.31 [M+H]⁺, RT=2.59min, LC/MS 측정 조건: (1)

(실시예 22)

공정 1 화합물 101의 합성

화합물 100(10g, 44.6mmol)의 톨루엔(150mL) 용액에 m-CPBA(43.9mg, 178mmol)를 가하고, 50℃에서 22시간 교반했다. 방랭 후, 클로로폼을 가하고, 여과했다. 여액을 10% 싸이오황산 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨에 의해 건조, 감압 농축하여, 화합물 101(8.70g)을 성물로서 얻었다.

공정 2 화합물 102의 합성

화합물 101(8.70g)의 다이메틸설폭사이드(113mL) 현탁액에 40% 메틸아민 수용액(11.5mL, 134mmol)을 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 102(1.67g, 2공정 수율 14%)를 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 264.99 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 3 화합물 103의 합성

화합물 102(1.85g, 7.00mmol)의 DMF(13.0mL) 용액에 (Z)-((2-(tert-뷰톡시)-1-메톡시바이닐)옥시)트라이메틸실레인(3.06g, 14.0mmol), ZnF₂(1.45g, 14.0mmol), 비스트라이-tert-뷰틸포스핀 팔라듐(357mg, 0.700mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 100℃에서 2시간 교반했다. 방랭 후, 반응액에 아세트산 에틸, 물을 가하고, 여과했다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 103(1.93g, 수율 83%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 331.01 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 4 화합물 104의 합성

화합물 103(1.93g, 5.83mmol)의 DMF(19.3mL) 용액에 NBS(1.09g, 6.13mmol)를 빙랭하에서 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 104(2.38g, 수율 100%)를 조생성물로서 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 409.15 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 5 화합물 105의 합성

화합물 104(1.14g, 2.78mmol)의 DMF(5.70mL), 물(2.85mL)의 용액에 p-톨릴보론산(568mg, 4.17mmol), 탄산 칼륨(1.15g, 8.35mmol), PdCl₂(dtbpf)(181mg, 0.278mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 실온에서 30분간 교반했다. 방랭 후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 105(991mg, 수율 85%)를 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 421.07 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 6 화합물 106의 합성

화합물 105(987mg, 2.35mmol)의 다이클로로메테인(5.94mL) 용액에 트라이에틸아민(475mg, 4.69mmol), 클로로글리옥실산 메틸(431mg, 3.52mmol), DMAP(29.0mg, 0.235mmol)를 빙랭하에서 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물로 순차적으로 수세한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 106(1.11g, 수율 93%)을 조생성물로서 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 507.30 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 7 화합물 107의 합성

화합물 106(1.11g, 2.19mmol)의 THF(11.1mL), 메탄올(5.56mL), 물(2.78mL) 용액에 아다이싸이온산 나트륨(3.81g, 21.9mmol)을 가하고, 가열 환류하 6시간 교반했다. 방랭 후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 수세한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 107(553mg, 수율 57%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 445.30 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 8 화합물 108의 합성

화합물 107(550mg, 1.24mmol)의 DMF(5.5mL) 용액에 NBS(264mg, 1.48mmol)를 가하고, 실온에서 1시간, 60℃에서 1시간 교반했다. NBS(264mg, 1.48mmol)를 추가하고 60℃에서 5시간 교반했다. 방랭 후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 108(695mg)을 조생성물로서 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 523.22 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 9 화합물 109의 합성

화합물 108(695mg)의 THF(1.30mL) 용액에 0.90mol/L 보레인 THF 착체(29.0mg, 0.235mmol)의 THF 용액을 빙랭하에서 가하고, 실온에서 70분간 교반했다. 반응액에 빙랭하에서 메탄올, 아세트산 에틸, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 109(491mg, 수율 80%)를 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 495.28 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 10 화합물 110의 합성

화합물 109(485mg, 0.978mmol)의 톨루엔(3.40mL) 용액에 아세트산 아이소프로펜일(294mg, 2.93mmol), 트라이뷰틸(메톡시) 주석(941,2.93mmol), 아세트산 팔라듐(43.9mg, 0.196mmol), 트라이(o-톨릴)포스핀(119mg, 0.391mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 100℃에서 1시간 교반했다. 방랭 후, 반응액에 아세트산 에틸, 4mol/L 불화 칼륨 수용액을 가하고, 1시간 교반한 후 여과했다. 여액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 110(296mg, 수율 67%)을 얻었다. LC/MS (ESI): m/z = 455.13 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 11 화합물 I-184 및 I-187의 합성

화합물 110(232mg, 0.510mmol)의 에탄올(3.48mL), THF(1.50mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(2.65mL)을 가하고, 가열 환류하, 2시간 교반했다. 방랭 후, 2mol/L 염산 수용액(2.70mL)을 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산 에틸, 다이아이소프로필 에터, 헥세인으로 결정화하는 것에 의해 라세미체의 화합물 111(203mg, 수율 90%)을 얻었다. 또 광학 분할하는 것에 의해 광학 활성체의 화합물 I-184(87mg) 및 광학 활성체의 화합물 I-187(84.7mg)을 얻었다. 화합물 I-184:LC/MS (ESI): m/z = 441 [M+H]⁺, RT=2.32min, LC/MS 측정 조건: (1), 화합물 I-187:LC/MS (ESI): m/z = 441 [M+H]⁺, RT=2.32min, LC/MS 측정 조건: (1)

(실시예 23)

공정 1 화합물 113의 합성

화합물 112(450mg, 0.696mmol)를 톨루엔(4.5mL)에 용해시키고, 다이페닐메테인이민(252mg, 1.39mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(130mg, 0.209mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(63.7mg, 0.070mmol), 및 탄산 세슘(680mg, 2.09mmol)을 가하고, 질소 분위기하 100℃에서 3시간 교반했다. 테트라하이드로퓨란(10mL) 및 2mol/L 염산(5mL)을 가하고 실온에서 40분 교반했다. 물(20mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 물(30mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 113(271mg, 수율 76%)을 등색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1): m/z = 514 [M+H]⁺

공정 2 화합물 114의 합성

화합물 113(40mg, 0.078mmol)을 피리딘(0.7mL)에 용해시켰다. 빙랭하에서 염화 메테인설폰일(0.012mL, 0.156mmol)을 가하고, 실온에서 40분 교반했다. 물(10mL)을 가하고, 아세트산 에틸(20mL)로 추출했다. 유기층을 2mol/L 염산(10mL), 물(10mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 114(41mg, 수율 81%)를 황색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1): m/z = 592 [M+H]⁺

공정 3 화합물 115의 합성

화합물 114(37mg, 0.063mmol) 및 탄산 칼륨(43mg, 0.313mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(0.7mL)에 용해시켰다. 실온에서 아이오딘화 메틸(0.020mL, 0.313mmol)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 물(10mL)을 가하고, 아세트산 에틸(20mL)로 추출했다. 유기층을 물(10mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 115(34mg, 수율 89%)를 황색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1): m/z = 606 [M+H]⁺

공정 4 화합물 I-201의 합성

화합물 115(34mg, 0.056mmol)를 테트라하이드로퓨란(0.5mL) 및 에탄올(0.5mL)에 용해시켰다. 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.5mL)을 가하고, 80℃에서 3.5시간 교반했다. 2mol/L 염산 수용액(0.5mL) 및 포화 식염수(30mL)를 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 I-201(29mg, 수율 87%)을 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1): m/z = 592 [M+H]⁺, RT=2.71

(실시예 24)

공정 1 화합물 117의 합성

화합물 116(70mg, 0.136mmol) 및 피리딘(0.022mL, 0.273mmol)을 염화 메틸렌(0.7mL)에 용해시켰다. 빙랭하에서 염화 아세틸(0.015mL, 0.204mmol)을 적하하고, 실온에서 50분 교반했다. 물(10mL)을 가하고, 아세트산 에틸(20mL)로 추출했다. 유기층을 물(10mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 117(61mg, 수율 80%)을 황색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1): m/z = 556 [M+H]⁺

공정 2 화합물 I-202의 합성

화합물 117(61mg, 0.109mmol)을 테트라하이드로퓨란(0.5mL) 및 에탄올(0.5mL)에 용해시켰다. 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.5mL)을 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 2mol/L 염산 수용액(0.5mL) 및 포화 식염수(30mL)를 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 분취용 박층 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 I-202(18mg, 수율 28%)를 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1): m/z = 542 [M+H]⁺, RT=2.43

(실시예 25)

공정 1 화합물 118의 합성

화합물 116(70mg, 0.136mmol) 및 피리딘(0.022mL, 0.273mmol)을 염화 메틸렌(0.7mL)에 용해시켰다. 빙랭하에서 염화 폼산 2-메톡시에틸(0.024mL, 0.204mmol)을 적하하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 재차 빙랭하고, 염화 폼산 2-메톡시에틸(0.024mL, 0.204mmol) 및 피리딘(0.022mL, 0.273mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 물(10mL)을 가하고, 아세트산 에틸(20mL)로 추출했다. 유기층을 물(10mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 118(64mg, 수율 77%)을 황색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1): m/z = 616 [M+H]⁺

공정 2 화합물 I-203의 합성

화합물 118(64mg, 0.104mmol)을 N,N-다이메틸아세트아마이드(1.0mL)에 용해시켰다. 염화 리튬(88mg, 2.079mmol)을 가하고, 120℃에서 20시간 교반했다. 2mol/L 염산 수용액(0.5mL) 및 물(20mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 HPLC(0.1% 폼산 수용액-0.1% 폼산 아세토나이트릴 용액)로 정제하여 화합물 I-203(3mg, 수율 5%)을 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1): m/z = 602 [M+H]⁺, RT =2.69

(실시예 26)

공정 1 화합물 120의 합성

트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(56.6mg, 0.062mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐(87mg, 0.186mmol)을 톨루엔(2mL)에 용해시키고, 질소 분위기하 110℃에서 2분간 교반했다. 화합물 119(400mg, 0.619mmol), 1-메틸피페라진(620mg, 6.20mmol) 및 탄산 세슘(605mg, 1.86mmol)의 톨루엔 용액(2mL)을 가하고, 110℃에서 질소 분위기하 4시간 교반했다. 물(30mL)을 가하고, 아세트산 에틸(50mL)로 추출했다. 유기층을 물(30mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 다이올 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 120(173mg, 수율 47%)을 등색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (3): m/z = 597 [M+H]⁺

공정 2 화합물 I-204의 합성

화합물 120(171mg, 0.287mmol)을 테트라하이드로퓨란(1.0mL) 및 에탄올(1.0mL)에 용해시켰다. 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(1.5mL)을 가하고, 90℃에서 3.5시간 교반했다. 2mol/L 염산 수용액(1.5mL) 및 포화 식염수(30mL)를 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 다이올 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 I-204(120mg, 수율 72%)를 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1): m/z = 583 [M+H]⁺, RT =2.35

(실시예 27)

공정 1 화합물 122의 합성

화합물 121(450mg, 1.515mmol), 2-(트라이메틸실릴)에탄올(538mg, 4.55mmol), 1,10-페난트롤린(54.6mg, 0.303mmol), 아이오딘화 구리(28.9mg, 0.152mmol) 및 탄산 세슘(988mg, 2.03mmol)을 톨루엔(0.75mL)에 용해시키고, 질소 분위기하 115℃에서 17시간 교반했다. 2mol/L 염산 수용액(30mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액(30mL) 및 물(30mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 아미노 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 122(282mg, 수율 65%)를 무색 액상 물질로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.38 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.69 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.0Hz), 4.11 (2H, t, J = 8.0Hz), 2.31 (3H, s), 1.20 (2H, t, J = 8.0Hz), 0.01 (9H, s).

공정 2 화합물 123의 합성

화합물 122(8.65g, 30.1mmol)를 테트라하이드로퓨란(87mL)에 용해시키고, 질소 분위기하, -78℃에서 1.6mol/L 노말 뷰틸리튬 헥세인 용액(19.1mL, 49.7mmol)을 가하고, -78℃에서 30분 교반했다. 트라이아이소프로필 보레이트(14.0mL, 60.2mmol)를 적하하고, -78℃에서 1시간 교반했다. 포화 염화 암모늄 수용액(100mL) 및 2mol/L 염산 수용액(50mL)을 가하고, 아세트산 에틸(300mL)로 추출했다. 유기층을 물(300mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 생긴 잔사를 헥세인으로 세정하여 화합물 123(5.33g, 수율 70%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.70 (1H, d, J = 7.4Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.4Hz), 6.70 (1H, s), 5.96 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 8.2Hz), 2.37 (3H, s), 1.21 (2H, t, J = 8.2Hz), 0.10 (9H, s).

공정 3 화합물 124의 합성

화합물 123-1(9.0g, 23.5mmol)의 염화 메틸렌(10mL) 용액에, 빙랭하, 피리딘(4.05mL, 50.1mmol), 2-트라이메틸실릴설폰일 클로라이드(4.5mL, 23.7mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기층을 1mol/L 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 124(5.6g, 수율 43.6%)를 무색 고체 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 546.99 [M-H]^-, RT = 2.92, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 4 화합물 125의 합성

화합물 124(1.5g, 2.74mmol) 및 탄산 세슘(2.68g, 8.22mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(7.5mL)에 용해시키고, 실온하, 1,2-다이브로모에테인(0.354mL, 4.11mmol)을 적하하고 21시간 교반했다. 물(50mL)을 가하고, 아세트산 에틸(50mL)로 추출했다. 유기층을 물(50mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액(50mL)으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 생긴 잔사를 헥세인으로 세정하여 화합물 125(1.39g, 수율 88%)를 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1): m/z = 573 [M+H]⁺

공정 5 화합물 126의 합성

화합물 125(1.4g, 2.44mmol)를 테트라하이드로퓨란(7.0mL)에 용해시켰다. 실온하에서 1mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액(7.32mL, 7.32mmol)을 적하하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 물(50mL)을 가하고, 아세트산 에틸(50mL)로 추출했다. 유기층을 물(50mL) 및 포화 식염수(50mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 126(959mg, 수율 95%)을 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1): m/z = 409 [M+H]⁺

공정 6 화합물 127의 합성

화합물 126(500mg, 1.22mmol), 화합물 123(770mg, 3.05mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(80mg, 0.122mmol) 및 2mol/L 탄산 칼륨 수용액(1.83mL, 3.66mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(5.0mL)에 용해시키고, 120℃에서 질소 분위기하 1시간 교반했다. 물(30mL)을 가하고, 아세트산 에틸(50mL)로 추출했다. 유기층을 물(30mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 127(331mg, 수율 50%)을 다갈색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1): m/z = 537 [M+H]⁺

공정 7 화합물 128의 합성

화합물 127(50mg, 0.093mmol)을 톨루엔(0.7mL)에 용해시키고, 2-브로모-5-메톡시피리미딘(70.4mg, 0.373mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 (16.2mg, 0.028mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(12.8mg, 0.014mmol) 및 tert-뷰톡시나트륨(35.8mg, 0.373mmol)을 가하고, 질소 분위기하 60℃에서 1시간 교반했다. 2-브로모-5-메톡시피리미딘(70.4mg, 0.373mmol) 및 tert-뷰톡시나트륨(35.8mg, 0.373mmol)을 가하고, 1.5시간 교반한 후, 2-브로모-5-메톡시피리미딘(70.4mg, 0.373mmol) 및 tert-뷰톡시나트륨(35.8mg, 0.373mmol)을 추가하고 1.5시간 교반했다. 물(20mL)을 가하고, 아세트산 에틸(20mL)로 추출했다. 유기층을 물(20mL) 및 포화 식염수(20mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 화합물 128을 조생성물로서 얻었다. 얻어진 조생성물은 정제함이 없이 그대로 다음 반응에 이용했다.

LC/MS 측정 조건: (1): m/z = 645 [M+H]⁺

공정 8 화합물 I-205의 합성

화합물 128(128mg, 0.198mmol)을 테트라하이드로퓨란(7.0mL)에 용해시켰다. 실온하에서 1mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액(0.595mL, 0.595mmol)을 적하하고, 80℃에서 1.5시간 교반했다. 1mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액(0.595mL, 0.595mmol)을 추가하고 1.5시간 교반한 후, 다시 1mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액(0.595mL, 0.595mmol)을 추가하고 1.5시간 교반했다. 물(30mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 물(30mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 I-205(25mg, 2공정, 31%)를 다갈색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1): m/z = 531 [M+H]⁺, RT=2.66

(실시예 28)

공정 1 화합물 129의 합성

화합물 83(400mg, 0.951mmol)의 다이메틸폼아마이드(4.0mL) 용액에 아이오도아세트산 에틸(305mg, 1.43mmol), 탄산 세슘(620mg, 1.90mmol)을 가하고, 70℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산을 가하고, 수층을 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여, 조정제물 화합물 129(572mg, 118%)를 황색 고체로서 얻었다. 화합물 129는 정제하지 않고, 그대로 다음 반응에 이용했다.

LC/MS (ESI): m/z = 507.21 [M+H]⁺, RT = 3.07, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2 화합물 130의 합성

화합물 129(572mg, 1.13mmol)의 에탄올(5.7mL) 용액에, 빙랭하, 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(1.69mL, 3.39mmol)을 가하고, 0℃, 1시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산을 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여, 조정제물을 황색 포상 화합물로서 얻었다.

이 조정제물(470mg, 0.98mmol)의 테트라하이드로퓨란(6.0mL) 용액에, 빙랭하, 0.92mol/L 보레인 테트라하이드로퓨란 용액을 적하한 후에, 반응액을 1시간 가열 환류했다. 반응액에 1mol/L 염산을 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 DIOL 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 130(339mg, 수율 64%)을 백색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 465.27 [M+H]⁺, RT = 2.57, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 3 화합물 131의 합성

화합물 130(1.40g, 3.01mmol)의 아세트산 에틸(10mL) 용액에, 빙랭하, 트라이에틸아민(2.09mL, 15.1mmol), 염화 메테인설폰일(0.939mL, 12.1mmol)을 가하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 DIOL 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 131(860mg, 수율 53%)을 황색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 545.30 [M+H]⁺, RT = 2.87 , LC/MS 측정 조건: (1)

공정 4 화합물 132의 합성

2,2-다이플루오로에탄-1-올(26.5mg, 0.322mmol)의 다이메틸폼아마이드(0.35mL) 용액에 수소화 나트륨(12.9mg, 0.322mmol), 화합물 131(35mg, 0.064mmol)을 순서대로 가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 DIOL 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 132(64mg, 수율 66%)를 황색 유상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 529.25 [M+H]⁺, RT = 3.22, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 5 화합물 I-206의 합성

화합물 132(74mg, 0.14mmol)의 테트라하이드로퓨란(0.7mL), 메탄올(0.7mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.7mL, 1.4mmol)을 가하고, 90℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산을 가하고, 수층을 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 액체 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 I-206(32mg, 수율 49%)을 황색 고체 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 515.46 [M+H]⁺, RT = 2.82, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 10.03 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 6.7Hz), 7.39 (1H, d, J = 6.7Hz), 7.25-7.23 (2H, br m), 5.92 (1H, s), 5.85 (1H, td, J = 111.1,4.3Hz), 5.59 (1H, s), 3.96 (2H, dt, J = 16.7, 6.4Hz), 3.85 (2H, td, J = 5.4, 2.3Hz), 3.70 (2H, td, J = 27.7, 4.1Hz), 3.57-3.51 (2H, m), 3.12 (2H, dt, J = 19.4, 7.4Hz), 2.42 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.34 (3H, s), 0.90 (9H, s).

(실시예 29)

공정 1 화합물 133의 합성

화합물 131(100mg, 0.184mmol)의 다이메틸폼아마이드(1.0mL) 용액에 나트륨 에톡사이드(62.7mg, 0.921mmol)를 가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 DIOL 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 133(21mg, 수율 23%)을 황색 유상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 493.24 [M+H]⁺, RT = 3.16, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2 화합물 I-207의 합성

화합물 133(21mg, 0.043mmol)의 테트라하이드로퓨란(0.5mL), 메탄올(0.5mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.5mL, 1.0mmol)을 가하고, 90℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산을 가하고, 수층을 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 액체 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 I-207(3mg, 수율 15%)을 황색 고체 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 479.20 [M+H]⁺, RT = 2.82, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.59 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.25-7.23 (2H, br m), 5.92 (1H, s), 5.58 (1H, s), 3.96 (2H, d, J = 4.9Hz), 3.76-3.74 (4H, m), 3.56-3.53 (2H, m), 3.26-2.91 (2H, m), 2.43-2.41 (6H, br m), 2.34 (3H, s), 1.23 (3H, t, J = 6.8Hz), 0.89 (9H, s).

(실시예 30)

공정 1 화합물 134의 합성

화합물 131(50mg, 0.184mmol)의 염화 메틸렌(2.5mL) 용액에, 빙랭하, 20% 수산화 칼륨 수용액(181mg, 0.65mmol), (브로모다이플루오로메틸)트라이메틸실레인(43.7mg, 0.21mmol)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 액체 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 134(21mg, 수율 38%)를 황색 유상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 515.20 [M+H]⁺, RT = 3.24, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2 화합물 I-208의 합성

화합물 134(21mg, 0.041mmol)의 테트라하이드로퓨란(0.3mL), 메탄올(0.3mL) 용액에 4mol/L 수산화 리튬 수용액(0.3mL, 1.2mmol)을 가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 액체 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 I-208(13mg, 수율 64%)을 황색 고체 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 501.49 [M+H]⁺, RT = 2.85, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 10.03 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.1Hz), 7.24 (2H, d, J = 10.0Hz), 6.27 (1H, t, J = 74.7Hz), 5.93 (1H, s), 5.58 (1H, s), 4.17 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.96 (2H, d, J = 4.8Hz), 3.51-3.48 (2H, br m), 3.25-3.05 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.34 (3H, s), 0.90 (9H, s).

(실시예 31)

공정 1 화합물 135의 합성

화합물 131(20mg, 0.043mmol)의 염화 메틸렌(300μL) 용액에, 빙랭하, 삼불화 N,N-다이에틸아미노황(181mg, 0.65mmol)을 가하고, 0℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 액체 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 135(5mg, 수율 25%)를 황색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 467.25 [M+H]⁺, RT = 3.02, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2 화합물 I-209의 합성

화합물 135(5mg, 10μmol)의 테트라하이드로퓨란(50μL), 메탄올(50μL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(50μL, 0.1mmol)을 가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산을 가하고, 수층을 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 액체 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 I-209(1mg, 수율 21%)를 황색 고체 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 453.17 [M+H]⁺, RT = 2.75, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.60 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.25-7.19 (2H, m), 5.93 (1H, s), 5.55 (1H, s), 4.74 (2H, dt, J = 47.7, 4.4Hz), 3.97 (2H, dd, J = 11.1, 5.1Hz), 3.53 (2H, t, J = 4.9Hz), 3.27-3.19 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.34 (3H, s), 0.89 (9H, s).

(실시예 32)

공정 1 화합물 136의 합성

화합물 83(100mg, 0.238mmol)의 피리딘(5mL) 용액에, 빙랭하, 2-클로로에테인-1-설폰일 클로라이드(58mg, 0.357mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 136(99mg, 수율 82%)을 황색 유상 화합물로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.42 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.33 (1H, d, J = 6.3Hz), 7.26-7.17 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J = 16.5, 10.0Hz), 6.32 (1H, d, J = 16.4Hz), 5.95 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.90 (1H, s), 5.42 (1H, s), 3.73-3.71 (4H, m), 2.45 (6H, br s), 2.29 (3H, s), 0.90 (9H, s).

공정 2 화합물 137의 합성

화합물 136(90mg, 176μmol)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 0.5mol/L 테트라뷰틸암모늄 하이드록사이드 수용액(3.42mL, 1.76mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 137(45mg, 수율 48%)을 무색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 546.20 [M+H₂O]⁺, RT = 2.56, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 3 화합물 I-210의 합성

화합물 137(45mg, 85μmol)의 테트라하이드로퓨란(450μL), 메탄올(450μL) 용액에 4mol/L 수산화 리튬 수용액(450μL, 1.8mmol)을 가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 I-210(1mg, 수율 2.3%)을 황색 고체 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 515.13 [M+H]⁺, RT = 2.33, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.61 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.29-7.27 (2H, m), 5.93 (1H, s), 5.52 (1H, s), 4.22-4.13 (6H, br m), 3.40-3.36 (3H, m), 2.43 (6H, br s), 2.32 (3H, s), 0.91 (9H, s).

(실시예 33)

공정 1 화합물 139의 합성

화합물 138(150mg, 0.268mmol)의 테트라하이드로퓨란(1.5mL) 용액에, 빙랭하, 옥세탄-3-일 메탄올(35.5mg, 0.403mmol), 트라이페닐포스핀(106mg, 0.403mmol), 비스(2-메톡시에틸)아조카복실레이트(94mg, 0.403mmol)를 가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 139(140mg, 수율 82.9%)를 황색 유상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 629.19 [M+H]⁺, RT = 3.15, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2 화합물 140의 합성

화합물 139(140mg, 223μmol)의 테트라하이드로퓨란(1.4mL) 용액에 1.0mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 용액(668μL, 668μmol)을 가하고, 60℃에서 4시간, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 140(60mg, 수율 58%)을 황색 유상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 465.16 [M+H]⁺, RT = 2.45, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 3 화합물 141의 합성

화합물 140(60mg, 129μmol)의 염화 메틸렌(0.6mL) 용액에, 빙랭하, 수산화 칼륨(36.2mg, 0.65mmol) 및 다이페닐(바이닐)설포늄 트라이플루오로메테인설포네이트(94mg, 258μmol)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 0.1mol/L 염산을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 141(44mg, 수율 86.7%)을 황색 유상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 491.19 [M+H]⁺, RT = 2.61, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 4 화합물 I-211의 합성

화합물 141(44mg, 90μmol)의 테트라하이드로퓨란(440μL), 메탄올(440μL) 용액에 4mol/L 수산화 리튬 수용액(440μL, 1.76mmol)을 가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산을 가하고, 수층을 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)로 정제하여, 화합물 I-211(10mg, 수율 23.4%)을 황색 고체 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 477.19 [M+H]⁺, RT = 2.30, LC/MS 측정 조건: (3)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.57 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.27-7.25 (2H, m), 5.93 (1H, s), 5.59 (1H, s), 4.86 (2H, dd, J = 14.3, 8.0Hz), 4.55 (2H, q, J = 5.7Hz), 3.99-3.91 (2H, m), 3.52-3.45 (1H, m), 3.37-3.16 (4H, m), 2.42-2.40 (6H, br m), 2.34 (3H, s), 0.92 (9H, s).

(실시예 34)

공정 1

화합물 83(9g, 21.4mmol)의 톨루엔(90mL) 용액에 나트륨 tert-뷰톡사이드(3.09g, 32.1mmol), 2-브로모-5-[{2-(트라이메틸실릴)에톡시}메톡시]피리미딘(9.8g, 32.1mmol), 잔트포스(3.71g, 6.42mmol), 다이벤질리덴아세톤 팔라듐(2.94g, 3.21mmol)을 가하고, 60도에서 질소 분위기하 40분간 교반했다. 재차 나트륨 tert-뷰톡사이드(3.09g, 32.1mmol), 2-브로모-5-[{2-(트라이메틸실릴)에톡시}메톡시]피리미딘(9.8g, 32.1mmol)을 가하고, 60도에서 질소 분위기하 1시간 교반했다. 반응액을 2mol/L 염산에 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 142(8.67g, 수율 63%)를 황색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 645.35 [M+H]⁺, RT=3.75min, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2

화합물 142(8.67g, 13.44mmol)의 THF(86mL) 용액에 1mol/L-테트라뷰틸암모늄 플루오라이드-THF 용액(40.3mL, 40.3mmol)을 가하고, 가열 환류하 60도에서 16시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 143(6.28g, 수율 91%)을 황색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 515.25 [M+H]⁺, RT=2.86min, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 3

화합물 143(500mg, 0.972mmol)의 DMF(5mL) 용액에 트라이에틸아민(0.202mL, 1.457mmol), N-페닐-비스(트라이플루오로메테인설폰이미드)(451mg, 1.263mmol)를 가하고, 빙랭하 10분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 144(567mg, 수율 90%)를 황색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 647.15 [M+H]⁺, RT=3.47min, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 4

화합물 144(200mg, 0.309mmol)의 DMF(2mL) 용액에 2mol/L 탄산 칼륨 수용액(0.309mL, 0.619mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(1.28mL, 1.28mmol), PdCl₂(dtbpf)(20.16mg, 0.031mmol)를 가하고, 100℃에서 질소 분위기하 30분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 145(190mg, 수율 100%)를 갈색 유상 물질로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 594.35 [M+H]⁺, RT=2.43min, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 5

화합물 145(70mg, 0.118mmol)의 에탄올(1mL), THF(1mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.279mL, 0.58mmol)을 가하고, 가열 환류하, 3.5시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산을 가하고 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)로 정제하여, 화합물 I-212(40mg, 수율 59%)를 갈색 고체 물질로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 580.30 [M+H]⁺, RT=2.21min, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.97(9H, s), 2.19(3H, s), 2.29(3H, s), 2.42(3H, s), 2.43(3H, s), 2.53(2H, brs), 2.66-2.73(2H, m), 3.13(2H, brs), 4.04(2H, brs), 5.59(1H, s), 5.90(1H, s), 6.00(1H, s), 7.20-7.28(2H, m), 7.39(1H, d, J=7.1Hz), 7.65(1H, d, J=7.1Hz)

(실시예 35)

공정 1

화합물 145(120mg, 0.202mmol)의 MeOH(2mL) 용액에 수산화 팔라듐(28.4mg, 0.202mmol)을 가하고, 실온에서 수소 분위기하, 30분간 교반했다. 추가로 아세트산(2mL)을 가하고, 실온에서 수소 분위기하, 2시간 30분 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 농축하여, 조(粗)제의 화합물 146(120mg)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 596.35 [M+H]⁺, RT=2.37min, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2

화합물 146(120mg, 0.201mmol)의 에탄올(1mL), THF(1mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(1.01mL, 2.01mmol)을 가하고, 가열 환류하, 3시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산을 가하고 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 I-213(10mg, 수율 9%, 2공정 수율)을 갈색 고체 물질로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 582.30 [M+H]⁺, RT=2.21min, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.97(9H, s), 1.71-1.85(4H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.22(3H, s), 2.28(3H, s), 2.33(3H, s), 2.35-2.40(1H, m), 2.43(3H, s), 2.98(2H, d, J=12.0Hz), 3.94-4.08(2H, m), 5.59(1H, s), 5.90(1H, s), 7.22-7.27(2H, m), 7.35-7.41(1H, m), 7.64-7.70(1H, m), 8.28(2H, s)

(실시예 36)

공정 1

화합물 147(220mg, 0.411mmol)의 DMF(2mL) 용액에 탄산 세슘(268mg, 0.823mmol), 메틸-2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트(0.086mL, 0.823mmol)를 가하고, 60℃에서 질소 분위기하 15분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 148(94mg, 수율 39%)을 황색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 585.15 [M+H]⁺, RT=3.33min, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2

화합물 148(96mg, 0.201mmol)의 에탄올(1mL), THF(1mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.41mL, 0.82mmol)을 가하고, 가열 환류하 3시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산을 가하고 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 I-214(36mg, 수율 38%)를 백색 고체로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 571.20 [M+H]⁺, RT=3.07min, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.98(9H, s), 2.22(3H, s), 2.31(3H, s), 3.96-4.15(2H, m), 5.48(1H, s), 5.88(1H, s), 6.45(1H, t, J=73Hz), 7.39-7.49(3H, m), 7.70-7.80(1H, s), 8.30(2H, s)

(실시예 37)

공정 1

화합물 83(1g, 2.38mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 나트륨-tert-뷰톡사이드(343mg, 3.57mmol), 2-브로모-5-메톡시피리미딘(752mg, 3.57mmol), 잔트포스(413mg, 0.713mmol), 다이벤질리덴아세톤 팔라듐(327mg, 0.357mmol)을 가하고, 60도에서 질소 분위기하 30분간 교반했다. 재차 나트륨-tert-뷰톡사이드(343mg, 3.57mmol), 2-브로모-5-메톡시피리미딘(752mg, 3.57mmol)을 가하고, 60도에서 질소 분위기하 30분간 교반했다. 반응액을 2mol/L 염산에 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 149(1.12g, 수율 89%)를 황색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 529.20[M+H]⁺, RT=3.17min, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2

화합물 149(1.13g, 2.138mmol)의 에탄올(6mL), THF(6mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(5.34mL, 10.69mmol)을 가하고, 가열 환류하 3시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산을 가하고 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 I-189(919mg, 수율 84%)를 황색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 515.20 [M+H]⁺, RT=2.90min, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.97(9H, s), 2.20(3H, s), 2.29(3H, s), 2.43(3H, s), 3.83(3H, s), 3.94-4.15(3H, m), 4.75-4.96(1H, m), 5.61(1H, s), 5.91(1H, s), 7.22-7.28(2H, m), 7.40(1H, d, J=7.1Hz), 7.66(1H, d, J=7.1Hz), 8.15(2H, s)

(실시예 38)

공정 1

화합물 89(1g, 1.821mmol)의 다이클로로메테인(10mL) 용액에 트라이플루오로아세트산(10mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 중조수를 가하고 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 150(831mg, 수율 93%)을 황색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 493.10 [M+H]⁺, RT=2.53min, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2

화합물 150(60mg, 0.122mmol)의 다이메틸폼아마이드(10mL) 용액에 수소화 나트륨(40.0mg, 0.96mmol), 아이오딘화 아이소프로필(0.148mL, 1.46mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 151(27mg, 수율 42%)을 황색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 535.15[M+H]⁺, RT=3.09, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 3

화합물 151(25mg, 0.047mmol)의 에탄올(0.5mL), THF(0.5mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.234mL, 0.467mmol)을 가하고, 가열 환류하 2시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산을 가하고 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)로 정제하여, 화합물 I-215(18.8mg, 수율 77%)를 황색 고체 물질로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 521.15 [M+H]⁺, RT=2.77min, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.84(3H, d, J=6.0Hz), 1.07(3H, d, J=6.0Hz), 2.17(3H, s), 2.31(3H, s), 3.48(1H, tt, J=6.0Hz, 6.0Hz), 3.83(3H, s), 3.94-4.08(2H, m), 4.14(1H, brs), 4.84(1H, brs), 5.38(1H, s), 5.85(1H, s), 7.32-7.60(4H, m), 8.15(2H, s)

(실시예 39)

공정 1

화합물 83(100mg, 0.238mmol), 2-브로모-6-{(tert-뷰틸다이메틸실록시)메틸}피리딘(108mg, 0.357mmol), 다이벤질리덴아세톤 팔라듐(32.7mg, 0.036mmol), xantphos(41.3mg, 0.071mmol)의 톨루엔 현탁액(1mL)에 실온에서 나트륨 tert-뷰톡사이드(34.3mg, 0.357mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액(3mL) 및 물(20mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 물(20mL) 및 포화 식염수(20mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 152(162mg, 수율 89%)를 갈색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 642.8 [M+H]⁺

공정 2

화합물 152(134mg, 0.209mmol)의 THF 용액(1.34mL)에 0.92mol/L TBAF THF 용액(0.681mL, 0.626mmol)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 물(20mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 물(20mL) 및 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 153(106mg, 수율 96%)을 갈색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 528.6 [M+H]⁺

공정 3

화합물 153(50mg, 0.095mmol)의 에탄올(1mL), THF(1mL) 혼합 용액에 4mol/L 수산화 리튬 수용액(0.500mL, 2.00mmol)을 가하고, 가열 환류하, 2시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산(2mL) 및 포화 식염수(20mL)를 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)로 정제하여, I-216(32.0mg, 수율 66%)을 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 514.6 [M+H]⁺, 유지 시간 2.54분

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.96 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.61-3.81 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.27-4.47 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.26-6.33 (m, 1H), 6.62-6.71 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 1H).

(실시예 40)

공정 1

화합물 153(50.0mg, 0.095mmol)의 다이클로로메테인 용액(1mL)에 빙랭하, Dess-Martin 시약(60.3mg, 0.142mmol)을 가하고, 실온으로 승온하면서 1시간 교반했다. 포화 탄산수소 나트륨 수용액(20mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액(20mL) 및 포화 식염수(20mL)로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 154(32.1mg, 수율 65%)를 갈색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 526.4 [M+H]⁺

공정 2

화합물 154(30mg, 0.057mmol) 및 모폴린(0.015mL, 0.171mmol)의 다이클로로메테인(0.9mL), 메탄올(0.9mL), 아세트산(0.09mL) 혼합 용액에 피콜린-보레인 복합체(9.2mg, 0.086mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 포화 탄산수소 나트륨 수용액(20mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(20mL)로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 아미노 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 155(23.2mg, 수율 68%)를 갈색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 597.8 [M+H]⁺

공정 3

화합물 155(22.0mg, 0.037mmol)의 에탄올(0.5mL), THF(0.5mL) 혼합 용액에 4mol/L 수산화 리튬 수용액(0.500mL, 2.00mmol)을 가하고, 가열 환류하, 3시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산(2mL) 및 포화 식염수(20mL)를 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 농축 후, 얻어진 잔사를 다이올 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, I-217(9.9mg, 수율 46%)을 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 583.7 [M+H]⁺, 유지 시간 2.59분

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.54-2.68 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.72-3.81 (m, 4H), 3.89-3.97 (m, 2H), 4.24-4.40 (m, 1H), 4.61-4.80 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.26 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 1H).

(실시예 41)

공정 1

화합물 30(200mg, 0.454mmol)의 다이클로로메테인 용액(2mL)에 아이소사이안산 2-나이트로페닐(149mg, 0.907mmol)을 가하고, 80℃에서 20시간 교반했다. 포화 염화 암모늄 수용액(15mL) 및 물(15mL)을 가하고, 아세트산 에틸(50mL)로 추출했다. 유기층을 물(30mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 156(235mg, 수율 86%)을 갈색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 605.3 [M+H]⁺

공정 2

화합물 156(190mg, 0.314mmol)의 에탄올(1.9mL), 물(0.38mL) 혼합 용액에 철 분말(88.0mg, 1.57mmol) 및 염화 나트륨(168mg, 3.14mmol)을 가하고, 90℃에서 2.5시간 교반했다. 물(30mL) 및 아세트산 에틸(50mL)을 가하고, 불용물을 여과 제거했다. 유기층을 물(30mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 157(108mg, 수율 60%)을 갈색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 575.4 [M+H]⁺

공정 3

화합물 157(125mg, 0.217mmol)의 에탄올(1mL), THF(1mL) 혼합 용액에 4mol/L 수산화 리튬 수용액(0.543mL, 2.17mmol)을 가하고, 가열 환류하, 45분간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산(3mL) 및 포화 식염수(20mL)를 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 농축 후, 얻어진 잔사를 HPLC(0.1% 폼산 수용액-0.1% 폼산 아세토나이트릴 용액)로 정제하여, I-218(49.0mg, 수율 40%)을 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 561.7 [M+H]⁺, 유지 시간 2.42분

(실시예 42)

공정 1

실시예 19의 화합물 89의 합성과 마찬가지의 수법으로 합성한 화합물 158(135mg, 0.213mmol)의 THF 용액(0.675mL)에 1mmol/L TBAF THF 용액(0.426mL, 0.426mmol)을 가하고, 실온에서 1일간 교반했다. 1mmol/L TBAF THF 용액(0.426mL, 0.426mmol)을 추가하고, 실온에서 1일간 및 50℃에서 3.5시간 교반했다. 반응액에 물(20mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 물(20mL) 및 포화 식염수(20mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 159(20mg, 수율 18%)를 갈색 포상 물질로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 534.6 [M+H]⁺

공정 2

화합물 159(20.0mg, 0.037mmol)의 DMF 용액(1mL)에 탄산 칼륨(10.4mg, 0.075mmol)을 가하고, 실온에서 5분간 교반한 후, 아이오딘화 메틸(0.005mL, 0.075mmol)을 가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다. 반응액에 물(20mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 물(20mL) 및 포화 식염수(20mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사(20.0mg)를 에탄올(1mL)에 용해시키고, 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.500mL, 1.00mmol)을 가하고, 가열 환류하, 1.5시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산(1.5mL) 및 포화 식염수(20mL)를 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 농축 후, 얻어진 잔사를 HPLC(0.1% 폼산 수용액-0.1% 폼산 아세토나이트릴 용액)로 정제하여, I-219(2.6mg, 수율 13%)를 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 534.6 [M+H]⁺, 유지 시간 2.46분

(실시예 43)

공정 1 화합물 161의 합성

화합물 160(513mg, 0.997mmol)의 THF(5.1mL) 용액에 2-(다이메틸아미노)-에탄올(267mg, 2.99mmol), 트라이페닐포스핀(784mg, 2.99mmol), DIAD(605mg, 2.99mmol)를 빙랭하에서 가하고, 실온에서 40분간 교반했다. 2-(다이메틸아미노)-에탄올(267mg, 2.99mmol), 트라이페닐포스핀(784mg, 2.99mmol), DIAD(605mg, 2.99mmol)를 빙랭하에서 가하고, 실온에서 80분간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 161(476mg, 수율 82%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 586.27 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2 화합물 I-220의 합성

화합물 161(476mg, 0.812mmol)의 에탄올(4.76mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(2.38mL)을 가하고, 80℃에서, 140분간 교반했다. 방랭 후, 2mol/L 염산(2.30mL)을 가하고, 클로로폼-메탄올(10:1)로 추출하고, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 다이올 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 I-220(250mg, 수율 54%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 572.27 [M+H]⁺, RT=2.28min, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.96 (9H, s), 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.43 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.88-4.19 (5H, m), 4.70-5.05 (1H, m), 5.59 (1H, s), 5.90 (1H, s), 7.21-7.30 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.61-7.71 (1H, m), 8.17 (2H, s).

(실시예 44)

공정 1 화합물 163의 합성

화합물 162(600mg, 1.17mmol)의 THF(6.0mL) 용액에 N-Fmoc-에탄올아민(991mg, 3.50mmol), 트라이페닐포스핀(917mg, 3.50mmol), DIAD(707mg, 3.50mmol)를 빙랭하에서 가하고, 실온에서 40분간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 163(493mg, 수율 54%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 780.14 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2 화합물 164의 합성

화합물 163(493mg, 0.632mmol)의 다이클로로메테인(1.7mL) 용액에 다이에틸아민(1.21g, 16.6mmol)을 가하고, 실온에서 50분간, 35℃에서 30분간, 40℃에서 90분간 교반했다. 방랭 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 다이올 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 164(276mg, 수율 78%)를 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 558.23 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 3 화합물 I-221의 합성

화합물 164(60.0mg, 0.108mmol)로부터 실시예 43의 공정 2와 마찬가지의 방법에 의해 화합물 I-221(41.2mg, 수율 70%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 544.75 [M+H]⁺, RT=2.67min, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.88 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.79-4.11 (8H, m), 5.53 (1H, s), 5.96 (1H, s), 7.17-7.30 (2H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.60-7.69 (1H, m), 8.01 (2H, brs).

(실시예 45)

공정 1 화합물 165의 합성

화합물 164(150mg, 0.269mmol)의 다이클로로메테인(0.75mL) 용액에 피리딘(63.8mg, 0.807mmol), 메실 클로라이드(37.0mg, 0.323mmol), DMAP(3.3mg, 0.027mmol)를 빙랭하에서 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 피리딘(21.3mg, 0.269mmol), 메실 클로라이드(30.8mg, 0.269mmol)를 빙랭하에서 가하고 30분간 교반했다. 피리딘(0.75mL), 메실 클로라이드(61.6mg, 0.538mmol)를 빙랭하에서 가하고 20분간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸, 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 1mol/L 염산, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 165(146mg, 수율 85%)를 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 636.71 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2 화합물 I-222의 합성

화합물 165(60.0mg, 0.094mmol)로부터 실시예 43의 공정 2와 마찬가지의 방법에 의해 화합물 I-222(45.9mg, 수율 78%)를 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 622.41 [M+H]⁺, RT=2.55min, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.96 (9H, s), 2.20 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.47-3.60 (2H, m), 3.89-4.21 (5H, m), 4.63-4.99 (2H, m), 5.61 (1H, s), 5.91 (1H, s), 7.22-7.31 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 8.15 (2H, s), 9.85-10.30 (1H, brs).

(실시예 46)

화합물 I-223, 화합물 I-224의 합성

공정 1 화합물 166의 합성

화합물 162(500mg, 0.972mmol)의 THF(5.0mL) 용액에 N,N-Cbz-메틸-에탄올아민(610mg, 2.91mmol), 트라이페닐포스핀(765mg, 2.91mmol), DIAD(589mg, 2.91mmol)를 빙랭하에서 가하고, 실온에서 20분간 교반한 후, 실온에서 14시간 정치했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 166(498mg, 수율 73%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 706.51 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2 화합물 167의 합성

화합물 166(250mg, 0.354mmol)의 THF(5.00mL), 메탄올(5.00mL) 용액에 Pd-C(75.0mg, 0.035mmol)를 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 167(192mg, 수율 95%)을 조생성물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 572.84 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 3 화합물 168의 합성

화합물 167(60mg, 0.105mmol)의 메탄올(0.420mL) 용액에 빙랭하에서 무수 아세트산(16.1mg, 0.157mmol)을 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 30분간 교반했다. 아세트산 에틸, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 168(62.8mg, 수율 98%)을 조생성물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 614.42 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 4 화합물 I-223 및 I-224의 합성

화합물 168(62.8mg, 0.102mmol)로부터 실시예 43의 공정 2와 마찬가지의 방법에 의해 화합물 I-223(25.2mg, 수율 41%), 화합물 I-224(26.9mg, 수율 47%)를 얻었다.

I-223

LC/MS (ESI): m/z = 600.77 [M+H]⁺, RT=2.52min, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.97 (9H, s), 2.07-2.24 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.01 (1H, s), 3.16 (2H, s), 3.64-3.82 (2H, m), 3.91-4.23 (5H, m), 4.75-5.05 (1H, m), 5.54-5.68 (1H, m), 5.91 (1H, s), 7.21-7.32 (2H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 8.13 (2H, s), 10.07 (1H, br s).

I-224

LC/MS (ESI): m/z = 558.51 [M+H]⁺, RT=2.35min, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.88 (9H, s), 2.16 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.80-3.07 (2H, m), 3.75-4.18 (6H, m), 4.65-5.06 (1H, m), 5.55 (1H, s), 5.95 (1H, s), 7.19-7.30 (2H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.61-7.71 (1H, m), 8.07 (2H, s).

(실시예 47)

공정 1 화합물 169의 합성

화합물 165(60.0mg, 0.094mmol)의 DMF(0.60mL) 용액에 탄산 세슘(92.0mg, 0.283mmol), 아이오도메테인(26.8mg, 0.189mmol)을 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 169(62.6mg)를 조생성물로서 정량적으로 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 650.42 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2 화합물 I-225의 합성

화합물 169(61.1mg, 0.094mmol)로부터 실시예 43의 공정 2와 마찬가지의 방법에 의해 화합물 I-225(51.6mg, 수율 86%)를 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 636.42 [M+H]⁺, RT=2.67min

LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.97 (9H, s), 2.20 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 5.3Hz), 3.92-4.22 (5H, m), 4.74-4.99 (1H, m), 5.61 (1H, s), 5.91 (1H, s), 7.21-7.31 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.15 (2H, s), 10.10 (1H, brs).

(실시예 48)

공정 1 화합물 171의 합성

화합물 170(10.0g, 39.3mmol)의 DMF(50.0mL) 용액에 트라이에틸아민(4.77g, 47.2mmol), 아미노에탄올(2.40g, 39.3mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이미다졸(6.02g, 88.0mmol), 트라이아이소프로필실릴 클로라이드(7.96g, 41.3mmol)를 가하고 30분간 교반했다. DMAP(240mg, 1.97mmol)를 가하고 30분간 교반했다. 이미다졸(6.02g, 88.0mmol), 트라이아이소프로필실릴 클로라이드(7.96g, 41.3mmol)를 가하고 10분간 교반한 후, 실온에서 12시간 정치했다. 아세트산 에틸, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 171(15.9g, 수율 90%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 451.01 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 2 화합물 172의 합성

화합물 171(15.9g, 35.2mmol)의 DMF(111mL) 용액에 (Z)-((2-(tert-뷰톡시)-1-메톡시바이닐)옥시)트라이메틸실레인(15.4g, 70.3mmol), ZnF₂(7.27g, 70.3mmol), 비스트라이-tert-뷰틸포스핀 팔라듐(1.80g, 3.52mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 100℃에서 2시간 교반했다. 방랭 후, 반응액에 아세트산 에틸, 물을 가하고, 여과했다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 172(12.6g, 수율 69%)를 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 517.22 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 3 화합물 173의 합성

화합물 172(12.5g, 24.2mmol)의 DMF(125mL) 용액에 NBS(5.16g, 29.0mmol)를 빙랭하에서 가하고, 실온에서 4시간 교반한 후, 실온에서 11시간 정치했다. 반응액에 아세트산 에틸, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 173(15.1g)을 조생성물로서 정량적으로 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 595.13 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 4 화합물 174의 합성

화합물 173(9.09g, 15.3mmol)의 DMF(45.5mL), 물(22.7mL)의 용액에 p-톨릴보론산(3.11g, 22.9mmol), 탄산 칼륨(6.32g, 45.8mmol), PdCl₂(dtbpf)(994mg, 1.53mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 100℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸, 물을 가하고, 여과했다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 174(5.96g, 수율 64%)를 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 607.26 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 5 화합물 175의 합성

화합물 174(117mg, 0.193mmol)의 에탄올(1.17mL), 물(0.29mL) 용액에 아다이싸이온산 나트륨(197mg, 0.963mmol)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 175(113mg)를 조생성물로서 정량적으로 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 577.31 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 6 화합물 176의 합성

화합물 175(111mg, 0.193mmol)의 다이클로로메테인(0.56mL) 용액에 피리딘(38.2mg, 0.483mmol), 2-나이트로벤젠설폰일 클로라이드(64.2mg, 0.290mmol), DMAP(2.4mg, 0.019mmol)를 빙랭하에서 가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 실온에서 15시간 정치했다. 반응액에 아세트산 에틸, 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 176(68.0mg, 수율 46%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 762.25 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 7 화합물 177의 합성

화합물 176(1.77g, 2.33mmol)의 THF(8.85mL) 용액에 1mol/L의 TBAF(6.96mL, 6.96mmol) THF 용액을 가하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 방랭 후, 반응액에 아세트산 에틸, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 177(1.13g, 수율 80%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 606.14 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 8 화합물 178의 합성

화합물 177(1.12g, 1.85mmol)의 THF(56.0mL) 용액에 트라이페닐포스핀(727mg, 2.77mmol), DIAD(561mg, 2.77mmol)를 빙랭하에서 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 178(960mg, 수율 88%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 588.11 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 9 화합물 179의 합성

화합물 178(850mg, 1.45mmol)의 피리딘(4.23mL) 용액에 TFAA(911mg, 4.34mmol), DMAP(530mg, 4.34mmol)를 빙랭하에서 가하고, 실온에서 75분간 교반했다. TFAA(455mg, 2.17mmol)를 가하고, 실온에서 40분간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸, 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 179(966mg, 수율 98%)를 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 701.65 [M+18]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 10 화합물 180의 합성

화합물 179(956mg, 1.40mmol)의 DMF(9.57mL) 용액에 탄산 칼륨(386mg, 2.79mmol), 싸이오페놀(231mg, 2.10mmol)을 빙랭하에서 가하고, 0℃에서 70분간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸, 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 수세한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 180(632mg, 수율 91%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 516.15 [M+18]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 11 화합물 181의 합성

화합물 180(632g, 1.27mmol)의 DMF(6.3mL) 용액에 NBS(225mg, 1.267mmol)를 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 181(731mg, 수율 99%)을 조생성물로서 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 762.60 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 12, 13 화합물 182의 합성

화합물 181(727mg, 1.26mmol)의 톨루엔(7.3mL) 용액에 아세트산 아이소프로펜일(504mg, 5.03mmol), 트라이뷰틸(메톡시) 주석(1.62g, 5.03mmol), 아세트산 팔라듐(56.0mg, 0.252mmol), 트라이(o-톨릴)포스핀(153mg, 0.503mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸, 4mol/L 불화 칼륨 수용액을 가하고, 1시간 교반한 후 여과했다. 여액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 조생성물의 메탄올(7.3mL), THF(7.3mL) 용액에 탄산 칼륨(1.74g, 12.6mmol)을 가하고 40분간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 라세미체의 화합물 182(460mg, 수율 83%)를 얻었다. 또 광학 분할하는 것에 의해 광학 활성체의 화합물 183(194mg, 수율 35%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 441.59 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 14, 15 화합물 184의 합성

화합물 183(60.0mg, 0.136mmol)의 톨루엔(0.60mL) 용액에 나트륨 tert-뷰톡사이드(19.6mg, 0.204mmol), 2-브로모-5-메톡시피리미딘(38.6g, 0.204mmol), 잔트포스(31.5mg, 0.054mmol), 다이벤질리덴아세톤 팔라듐(24.9mg, 0.027mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 60도에서 70분간 교반했다. 나트륨 tert-뷰톡사이드(19.6mg, 0.204mmol), 2-브로모-5-메톡시피리미딘(38.6g, 0.204mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 60도에서 45분간 교반했다. 반응액에 아세트산 에틸, 물, 클로로폼을 가하고, 여과했다. 클로로폼으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 184(72.1mg, 수율 97%)를 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 549.19 [M+H]⁺, LC/MS 측정 조건: (1)

공정 14 화합물 I-226의 합성

화합물 184(72.1mg, 0.131mmol)의 에탄올(1.00mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.500mL)을 가하고, 80℃에서 160분간 교반했다. 방랭 후, 빙랭하에서 2mol/L 염산(0.500mL)을 가하고, 석출된 결정을 여과 채취하여 화합물 I-226(48.1mg, 수율 69%)을 얻었다.

LC/MS (ESI): m/z = 535.15 [M+H]⁺, RT=2.67min, LC/MS 측정 조건: (1)

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (9H, s), 2.31 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.94-4.23 (3H, m), 4.72-4.87 (1H, m), 5.56 (1H, brs), 5.98 (1H, brs), 7.21-7.32 (2H, m), 7.37-7.48 (1H, m), 7.61-7.74 (1H, m), 8.18 (2H, s).

(실시예 49)

공정 1

화합물 83(80.0mg, 0.190mmol)과 화합물 185(66.5mg, 0.285mmol)를 이용하여, 실시예 19의 공정 1 및 2와 마찬가지의 방법으로 화합물 I-292(60.0mg, 2공정 수율 56%)를 합성했다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 559.20 [M+H]⁺, 유지 시간 2.10분

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.77-2.82 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.95-4.04 (m, 3H), 4.61-4.66 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.39 (d, J = 6.6Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.1Hz, 1H).

(실시예 50)

공정 1

화합물 83(80.0mg, 0.190mmol)과 화합물 186(66.5mg, 0.285mmol)을 이용하여, 실시예 19의 공정 1 및 2와 마찬가지의 방법으로 화합물 I-293(66.0mg, 2공정 수율 62%)을 합성했다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 559.20 [M+H]⁺, 유지 시간 2.11분

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.94 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.78-2.86 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.93-4.07 (m, 3H), 4.56-4.67 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3Hz, 1H).

(실시예 51)

공정 1

드라이아이스-아세톤욕 중, 화합물 187(1.80g, 7.16mmol)의 DMA 용액(4mL) 용액에 N-브로모석신이미드(1.01g, 5.66mmol)의 DMA 용액(4mL)을 적하하고, 1시간 교반했다. 10% 싸이오황산 나트륨 수용액(1mL), 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 물(10mL)을 가하고, 실온에서 교반했다. 메탄올(4mL) 및 물(5mL)을 가하고, 실온에서 교반했다. 생긴 고체를 여과 채취하고, 40% 메탄올 수용액(50mL)으로 세정함으로써 화합물 188(1.70g, 수율 72%)을 담갈색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.22 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 5.78 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4Hz, 1H).

공정 2

화합물 188(10.0g, 30.3mmol), 4-메틸페닐보론산(4.32g, 31.8mmol), 팔라듐(987mg, 1.51mmol)의 DMF(50mL)-물(5mL) 혼합 용액에 탄산 나트륨(8.37g, 60.6mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 120℃에서 1시간 교반했다. 물(150mL) 및 아세트산 에틸(150mL)을 가하고, 불용물을 여과 제거했다. 유기층을 물(100mL×2회) 및 포화 식염수(100mL)로 세정했다. 활성탄 및 무수 황산 마그네슘을 가한 후, 불용물을 여과 제거하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 189(9.62g, 수율 93%)를 갈색 유상 물질로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.89 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.24-7.37 (m, 2H).

공정 3

화합물 189(7.00g, 20.5mmol)의 다이클로로메테인(35mL)-메탄올(35mL) 혼합 용액에 탄산 칼슘(2.67g, 26.7mmol) 및 다이클로로아이오딘산 벤질트라이메틸암모늄(8.56g, 24.6mmol)을 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 빙랭하, 10% 아황산수소 나트륨(100mL) 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액(100mL)을 가하고, 아세트산 에틸(300mL)로 추출했다. 유기층을 물(30mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 190(8.42g, 수율 88%)을 갈색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.88 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 7.17-7.32 (m, 4H), 7.47 (s, 1H).

공정 4

화합물 190(3.00g, 6.42mmol), 사이클로류신(1.66g, 12.8mmol), 염화 구리(I)(64.0mg, 0.642mmol), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.137mL, 1.28mmol) 및 인산 삼칼륨(2.73g, 12.8mmol)의 DMSO 현탁액(30mL)을 140℃에서 1시간 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 포화 염화 암모늄 수용액(25mL), 물(75mL) 및 아세트산 에틸(150mL)을 가하고, 불용물을 여과 제거했다. 유기층을 포화 식염수(50mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 191(1.69g, 수율 58%)을 담갈색 포상 물질로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.89 (s, 9H), 1.68-1.84 (m, 6H), 2.21-2.33 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.17-7.33 (m, 4H), 7.44 (s, 1H).

공정 5

화합물 191(1.68g, 3.73mmol)의 DMF 용액(21mL)에 빙랭하에서 N-브로모석신이미드(796mg, 4.47mmol)를 가하고, 빙랭하에서 30분간 교반했다. 반응액에 물(30mL) 및 포화 염화 암모늄 수용액(30mL)을 가하고, 아세트산 에틸(100mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(30mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 192(1.66g, 수율 79%)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.95 (s, 9H), 1.70-1.87 (m, 6H), 2.21-2.31 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.63 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.49 (s, 1H).

공정 6

화합물 192(165mg, 0.312mmol)의 DMF 용액(1.65mL)에 탄산 세슘(254mg, 0.779mmol) 및 아이오딘화 메테인(0.097mL, 1.56mmol)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 물(30mL)을 가하고, 아세트산 에틸(50mL)로 추출했다. 유기층을 물(30mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 193(148mg, 수율 88%)을 백색 포상 물질로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.96 (s, 9H), 1.58-1.87 (m, 6H), 1.87-2.02 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.62 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H).

공정 7

화합물 193(145mg, 0.267mmol), 트라이뷰틸(메톡시) 주석(0.230mL, 0.800mmol), 아세트산 팔라듐(12.0mg, 0.053mmol), 트라이(o-톨릴)포스핀(32.5mg, 0.107mmol)의 톨루엔 현탁액(7mL)에 아세트산 아이소프로펜일(0.145mL, 1.33mmol)을 가하고, 질소 분위기하, 100℃에서 2시간 교반했다. 방랭 후, 반응액에 아세트산 에틸(2mL) 및 4mol/L 불화 칼륨 수용액(1.8mL)을 가하고, 1시간 교반한 후, 불용물을 여과 제거했다. 물(30mL)을 가하고, 아세트산 에틸(50mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(30mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 잔사를 아세트산(1.45mL)에 용해시키고, 60℃에서 45분간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산 에틸(30mL)로 희석했다. 물(20mL), 포화 탄산수소 나트륨 수용액(20mL) 및 포화 식염수(20mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 194(112mg, 수율 83%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.92 (s, 9H), 1.88-2.14 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.52-2.58 (m, 4H), 2.62-2.73 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.43 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.22-7.33 (m, 3H), 7.39-7.44 (m, 1H).

공정 8

화합물 194(90.0mg, 0.179mmol)에 0.92mol/L 보레인 THF 용액(0.973mL, 0.895mmol)을 가하고, 실온에서 30시간 교반했다. 물(20mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(20mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 아미노 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 195(63.1mg, 수율 72%)를 백색 포상 물질로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (s, 9H), 1.73-1.88 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.34 (d, J = 14.1Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.1Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.46 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H).

공정 9

화합물 195(60mg, 0.123mmol)의 에탄올 용액(1mL)에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.5mL, 1.00mmol)을 가하고, 가열 환류하에서 2시간 교반했다. 1mol/L 염산 수용액(1mL) 및 포화 식염수(20mL)를 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)로 정제함으로써 화합물 I-302(56.7mg, 수율 97%)를 백색 고체로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 475.6 [M+H]⁺, 유지 시간 3.10분

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.91 (s, 9H), 1.72-1.89 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 4H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.35 (d, J = 14.1Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.1Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H).

(실시예 52)

공정 1

화합물 196(1.00g, 5.75mmol)의 아세토나이트릴 현탁액(20mL)에 4-브로모뷰탄산 클로라이드(0.798mL, 6.90mmol) 및 탄산 칼륨(1.99g, 14.4mmol)을 가하고, 실온에서 21시간 교반했다. 불용물을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 클로로폼(50mL)에 용해시키고, 물(30mL)로 세정했다. 수층을 클로로폼(50mL)으로 재차 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)로 정제하고, 얻어진 고체를 헥세인으로 세정함으로써 화합물 197(990mg, 수율 71%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.22 (tt, J = 8.2, 7.2Hz, 2H), 2.69 (t, J = 8.2Hz, 2H), 4.22 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.4Hz, 1H), 8.63 (d, J = 9.4Hz, 1H).

공정 2

화합물 83(300mg, 0.713mmol), 화합물 197(259mg, 1.07mmol), 다이벤질리덴아세톤 팔라듐(98.0mg, 0.107mmol), RuPhos(66.6mg, 0.143mmol)의 톨루엔 현탁액(3mL)에 실온에서 나트륨 tert-뷰톡사이드(103mg, 1.07mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 60℃에서 20시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액(3mL), 물(30mL) 및 아세트산 에틸(50mL)을 가하고, 불용물을 여과 제거했다. 유기층을 물(30mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 198(191mg, 수율 46%)을 갈색 포상 물질로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.93 (s, 9H), 2.15-2.24 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.66 (t, J = 8.1Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.98-4.07 (m, 2H), 4.19-4.29 (m, 2H), 4.47-4.62 (m, 1H), 4.77-4.89 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.70 (d, J = 9.8Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 8.45 (d, J = 9.8Hz, 1H).

공정 3

화합물 198(130mg, 0.223mmol)의 다이메틸아세트아마이드 용액(1.3mL)에 염화 리튬(474mg, 11.2mmol)을 가하고, 120℃에서 15시간 교반했다. 1mol/L 염산 수용액(1.5mL) 및 물(20mL)을 가하고, 아세트산 에틸(30mL)로 추출했다. 유기층을 물(20mL×2회) 및 포화 식염수(20mL)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(아세토나이트릴-폼산 암모늄 수용액)로 정제함으로써 화합물 I-303(28.0mg, 수율 22%)을 갈색 고체로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 568.7 [M+H]⁺, 유지 시간 2.54분

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.96 (s, 9H), 2.14-2.24 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.66 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.99-4.11 (m, 2H), 4.13-4.43 (m, 3H), 4.88-5.14 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.69 (d, J = 9.8Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.40 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.8Hz, 1H).

(실시예 53)

공정 1

화합물 199(3.7g, 5.72mmol)의 DMF(37mL) 용액에 트라이뷰틸바이닐 주석(3.33mL, 11.44mmol), 염화 리튬(485mg, 11.44mmol) 및 다이클로로비스트라이페닐포스핀 팔라듐(402mg, 0.572mmol)을 가하고, 질소 분위기하 60℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 불화 칼륨 수용액을 가하고, 석출된 고체를 여과하고, 여액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 200(2.64g, 수율 88%)을 황색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 525.25 [M+H]⁺, RT=3.30min

공정 2

화합물 200(2g, 3.81mmol)의 THF(20mL), 물(4mL) 용액에 오스뮴(VI) 산 칼륨 이수화물(70.2mg, 0.191mmol), 과아이오딘산 나트륨(3.26g, 15.2mmol)을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 201(991mg, 수율 49%)을 황색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 527.20 [M+H]⁺, RT=3.07min

공정 3

화합물 201(990mg, 1.88mmol)의 메탄올(10mL) 용액에, 빙랭하, 수소화 붕소 나트륨(71.1mg, 1.88mmol)을 가하고, 0℃에서 20분간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 202(790mg, 수율 71%)를 핑크색 고체 화합물로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 529.25 [M+H]⁺, RT=2.77min

공정 4

화합물 202(100mg, 0.189mmol)의 다이클로로메테인(2mL) 용액에, 빙랭하, 트라이페닐포스핀(99mg, 0.378mmol), 사브로민화 탄소(125mg, 0.378mmol)를 가하고, 질소 분위기하 실온에서 50분간 교반했다. 그 후 2mol/L 다이메틸아민 THF 용액(0.946mL, 1.89mmol)을 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 203(95.6mg, 수율 91%)을 황색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 556.25 [M+H]⁺, RT=2.45min

공정 5

화합물 203(90mg, 0.162mmol)의 에탄올(1mL), THF(1mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.81mL, 1.62mmol)을 가하고, 가열 환류하, 7시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산을 가하고 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 다이올 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)로 정제하여, 화합물 I-304(56.1mg, 수율 64%)를 갈색 고체 화합물로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 542.20 [M+H]⁺, RT=2.22min

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.97(9H, s), 1.12(3H, s), 2.23(3H, s), 2.29(3H, s), 2.29(3H, s), 2.43(3H, s), 3.25-3.35(2H, m), 3.59-3.69(1H, m), 3.97-4.10(2H, m), 5.59(1H, s), 5.90(1H, s), 7.22-7.29(2H, m), 7.34-7.43(1H, m), 7.62-7.71(1H, m), 8.33(2H, s)

(실시예 54)

공정 1

화합물 200(550mg, 1.05mmol)의 THF(5mL) 용액에, 빙랭하, 0.5mol/L 9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인의 THF 용액(3.14mL, 1.57mmol)을 가하고, 질소 분위기하 0℃에서 4시간 교반했다. 그 후 물(5mL), 퍼옥소붕산 나트륨 사수화물(484mg, 3.14mmol)을 가하고 실온에서 4.5시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 204(490mg, 수율 86%)를 황색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 543.25 [M+H]⁺, RT=2.80min

공정 2

화합물 204(270mg, 0.498mmol)의 다이클로로메테인(3mL) 용액에 트라이에틸아민(0.103mL, 0.746mmol), 메실 클로라이드(0.05mL, 0.647mmol)를 가하고, 질소 분위기하 실온에서 10분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 205(490mg, 수율 86%)를 황색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 621.2 [M+H]⁺, RT=3.00min

공정 3

화합물 205(100mg, 0.161mmol)의 DMF(1mL) 용액에 피페리딘(0.159mL, 1.61mmol), 메실 클로라이드(0.05mL, 0.647mmol)를 가하고, 80℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제하여, 화합물 206(86.3mg, 수율 88%)을 황색 포상 화합물로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 610.30 [M+H]⁺, RT=2.86min

공정 4

화합물 206(85mg, 0.139mmol)의 에탄올(1mL), THF(1mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.70mL, 1.39mmol)을 가하고, 가열 환류하, 4.5시간 교반했다. 반응액에 2mol/L 염산을 가하고 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 다이올 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)로 정제하여, 화합물 I-305(77.6mg, 수율 93%)를 황색 고체 화합물로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 542.20 [M+H]⁺, RT=2.22min

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.97(9H, s), 1.23-1.28(2H, m), 1.40-1.52(2H, m), 1.54-1.69(4H, m), 2.21(3H, s), 2.29(3H, s), 2.36-2.57(4H, m), 2.43(3H, s), 2.62-2.74(2H, m), 3.95-4.07(2H, m), 5.59(1H, s), 5.90(1H, s), 7.23-7.28(2H, m), 7.34(1H, f, J=7.2Hz), 7.67(1H, d, J=7.23Hz), 8.27(2H, s)

(실시예 55)

공정 1

화합물 202(100mg, 0.189mmol)와 화합물 207(0.197mL, 1.892mmol)로부터 실시예 53의 공정 4, 5와 마찬가지의 방법으로 화합물 I-306(66.9mg, 0.117mmol, 수율 62%)을 황색 고체 화합물로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 570.30 [M+H]⁺, RT=2.41min

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.96(9H, s), 0.97-1.88(10H, m), 2.22(3H, s), 2.29(3H, s), 2.42(3H, s), 2.46-2.86(2H, m), 3.39-3.74(1H, m), 4.05(2H, brs), 5.61(1H, s), 5.91(1H, s), 7.22-7.29(2H, m), 7.35-7.42(1H, m), 7.62-7.69(1H, m), 8.41(2H, brs)

(실시예 56)

공정 1

화합물 202(100mg, 0.189mmol)와 화합물 208(0.128mL, 1.892mmol)로부터 실시예 53의 공정 4, 5와 마찬가지의 방법으로 화합물 I-307(56mg, 0.105mmol, 수율 56%)을 황색 고체 화합물로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 554.25 [M+H]⁺, RT=2.35min

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.96(9H, s), 2.04-2.12(2H, m), 2.20(3H, s), 2.29(3H, s), 2.43(3H, s), 3.16-3.23(4H, m), 3.39-3.47(2H, m), 3.95-4.08(2H, m), 5.59(1H, s), 5.90(1H, s), 7.22-7.29(2H, m), 7.35-7.40(1H, m), 7.63-7.69(1H, m), 8.32(2H, s)

(실시예 57)

공정 1

화합물 202(100mg, 0.189mmol)와 화합물 209(0.128mL, 1.892mmol)로부터 실시예 53의 공정 4, 5와 마찬가지의 방법으로 화합물 I-308(71.6mg, 0.123mmol, 수율 65%)을 황색 고체 화합물로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 582.30 [M+H]⁺, RT=2.48min

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.98(9H, s), 1.38-1.48(2H, m), 1.52-1.60(4H, m), 2.22(3H, s), 2.28(3H, s), 2.36(4H, brs), 2.43(3H, s), 3.35(2H, s), 3.96-4.09(2H, m), 5.59(1H, s), 5.90(1H, s), 7.23-7.29(2H, m), 7.35-7.41(1H, m), 7.63-7.70(1H, m), 8.33(2H, s)

(실시예 58)

공정 1

화합물 205(100mg, 0.161mmol)와 화합물 210(0.139mL, 1.611mmol)으로부터 실시예 54의 공정 3, 4와 마찬가지의 방법으로 화합물 I-309(75.6mg, 0.126mmol, 수율 80%)를 황색 고체 화합물로서 얻었다.

LC/MS 측정 조건: (1), LC/MS (ESI): m/z = 598.30 [M+H]⁺, RT=2.35min

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.97(9H, s), 2.21(3H, s), 2.29(3H, s), 2.43(3H, s), 2.47-2.56(6H, m), 2.61-2.68(2H, m), 3.72(4H, brs), 3.96-4.09(2H, m), 5.60(1H, s), 5.90(1H, s), 7.23-7.29(2H, m), 7.39(1H, d, J=7.5Hz), 7.66(1H, d, J=7.5Hz), 8.28(2H, s)

상기 실시예나 일반 합성법에 기재된 방법에 따라, 시판 중인 화합물 또는 상기 중간체로부터 이하의 화합물을 합성했다.

표 중, 「Comp. No.」는 화합물 번호, 「Struct」는 화학 구조식, 「Ms cond.」는 상기 LC/MS(액체 크로마토그래피/질량 분석)의 측정 조건, 「RT(min)」는 리텐션 타임(분)을 나타낸다.

이하에, 본 발명 화합물의 생물 시험예를 기재한다.

시험예 1 HIV 복제 저해 시험

HIV(HTLV-IIIB주) 지속 감염 인간 T 세포주 Molt-4 clone8을, 10% 소태아 혈청 첨가 RPMI-1640 배지에서 배양하고, 상청을 여과하여 바이러스의 역가를 측정하고, -80℃에서 보존했다. 한편, 각 항인간 면역부전 바이러스 활성 물질을 상기의 배양 배지로 소정의 농도가 되도록 희석하고, 96웰 마이크로플레이트에 50μL씩 분주했다. 이어서, MT-4 세포 부유액을 100μL(2.5×10⁴ 세포)씩 분주하고, 추가로 상기 HIV 함유 상청을 상기의 배양 배지로 희석한 것을 50μl(60pfu(plaque forming unit))씩 가했다.

탄산 가스 배양기 내에서 37℃, 4일간 배양한 후, 모든 웰에 3-(4,5-다이메틸싸이아졸-2-일)-2,5-다이페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT) 5mg/mL), PBS를 30μL씩 가하고, 1시간 더 배양했다. 이때, 생존하는 세포는 MTT를 환원하여 포르마잔을 석출하므로, 모든 웰로부터 세포 상청을 150μL씩 없애고, 대신에 150μL의 용해액(10% 트라이톤 X-100 및 0.4%(v/v) HCl 첨가 아이소프로판올)을 가하고, 플레이트 믹서로 진탕하여 포르마잔을 용출했다. 마이크로리더를 이용하여 포르마잔을 OD 560nm와 690nm(참조 파장)에서 측정하고, 결과를 피대조와 비교했다. 바이러스에 의한 세포 장애를 50% 억제하는 화합물 농도를 EC₅₀, 90% 억제하는 화합물 농도를 EC₉₀으로 했다.

(결과) EC₅₀을 이하에 나타낸다.

(결과) EC₉₀을 이하에 나타낸다.

시험예 2

HIV(HTLV-IIIB주) 지속 감염 인간 T 세포주 Molt-4 clone8을, 10% 소태아 혈청 첨가 RPMI-1640 배지에서 배양하고, 상청을 여과하여 바이러스의 역가를 측정하고, -80℃에서 보존했다. 또한, HIV-1의 인테그라제(IN) 유전자 상의 124 및 125번째의 아미노산은 HIV-1 감염 환자에 있어서 다형변이가 확인되어 있다. HIV-1 NL-432 재조합 분자 클론의 IN 유전자 상에 점 돌연변이를 도입하여 124 및 125번째의 아미노산에 관한 변이 바이러스의 플라스미드를 제작했다. 이들 변이 바이러스의 플라스미드를 293T 세포에 유전자 도입하고, 배양 2일 후 상청을 여과하여 바이러스의 역가를 측정하고, -80℃에서 보존했다. 한편, 각 항HIV 활성 물질을 상기의 배양 배지로 소정의 농도가 되도록 희석하고, 96웰 마이크로플레이트에 50μL씩 분주했다. 이어서, MT-4 세포 부유액을 100μL(2.5×10⁴ 세포)씩 분주하고, 추가로 상기 HIV 함유 상청을 상기의 배양 배지로 희석한 것을 50μl(60pfu(plaque forming unit))씩 가했다.

탄산 가스 배양기 내에서 37℃, 4일간 배양한 후, 모든 웰에 3-(4,5-다이메틸싸이아졸-2-일)-2,5-다이페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT) 5mg/mL), PBS를 30μL씩 가하고, 1시간 더 배양했다. 이때, 생존하는 세포는 MTT를 환원하여 포르마잔을 석출하므로, 모든 웰로부터 세포 상청을 150μL씩 없애고, 대신에 150μL의 용해액(10% 트라이톤 X-100 및 0.4%(v/v) HCl 첨가 아이소프로판올)을 가하고, 플레이트 믹서로 진탕하여 포르마잔을 용출했다. 마이크로리더를 이용하여 포르마잔을 OD 560nm와 690nm(참조 파장)에서 측정하고, 결과를 피대조와 비교했다. 바이러스에 의한 세포 장애를 50% 억제하는 화합물 농도를 EC₅₀으로 했다.

(결과)

125번째의 아미노산에 관한 T125A 변이 바이러스에 대한 EC₅₀을 이하에 나타낸다.

시험예 3 포텐시 시프트값의 산출

필요에 따라서 인간 혈청에 의한 항HIV 활성에 대한 영향을 확인하기 위해서, 인간 혈청을 첨가하여 EC₅₀을 산출했다. 즉, 미리 96웰 마이크로플레이트에 50μL씩 분주한 소정의 농도의 각 항HIV 활성 물질에, 인간 혈청을 100μL/well씩 분주하고, 실온에서 1시간 정치했다. 혈청 비존재용의 플레이트에는 배양액만을 100μL/well씩 분주했다. 3×10⁴ 세포/well의 MT-4 세포와, 3μL/well의 적당한 농도로 희석된 HIV액(600pfu/50μL)을, 필요 웰의 수만큼 섞고, 37℃에서 1시간 반응시켰다. 감염 세포를 1200rpm으로 5분간 원심하고, 상청을 폐기하고, 감염 세포는 50μL/well로 필요 웰의 수만큼의 배양액에 분산시키고, 미리 준비해 둔 항HIV 활성 물질 및 인간 혈청이 들어있는 96웰 마이크로플레이트에 분주했다. 플레이트 믹서로 혼화하고, 탄산 가스 배양기 내에서 4일간 배양했다. 시험예 1과 마찬가지의 방법으로 인간 혈청 첨가에서의 EC₅₀을 산출하고, 인간 혈청 첨가 시의 EC₅₀/인간 혈청 비존재하의 EC₅₀의 비를 포텐시 시프트값으로서 산출했다.

(결과)

인간 혈청 25% 첨가 시의 포텐시 시프트값을 이하에 기재한다.

인간의 혈중에 있어서, 화합물은 혈청 단백과 결합하여 혈중의 프리(free)체량이 감소하고, 항바이러스 활성이 저하되는 경우가 있다. HIV의 분야에 있어서는, 혈중의 트러프(trough)값이 PA-EC₉₀(Protein adjusted-EC₉₀)값을 초과해 있으면 약효가 나온다는 것이 알려져 있다. 임상에 있어서의 항바이러스 활성의 보다 정확한 예측을 행하기 위해서, 상기 산출한 인간 혈청 25% 첨가 시의 포텐시 시프트값을 이용하여, 하기 식에 나타내는 계산식에 의해 인간 혈청 100% 시의 PA-EC₅₀(Protein adjusted-EC₅₀)값 및/또는 PA-EC₉₀값을 외삽했다.

PA-EC₅₀=EC₅₀×(인간 혈청 25% 첨가 시의 포텐시 시프트값)×4

PA-EC₉₀=EC₉₀×(인간 혈청 25% 첨가 시의 포텐시 시프트값)×4

그 결과, 본원 발명 화합물은 양호한 PA-EC₅₀값 및/또는 PA-EC₉₀값을 나타냈다.

시험예 4 CYP 저해 시험

시판 중인 풀드(pooled) 인간 간 마이크로솜을 이용하여, 인간 주요 CYP5 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 전형적 기질 대사 반응으로서 7-에톡시레조루핀의 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨뷰타마이드의 메틸-수산화(CYP2C9), 메페니토인의 4'-수산화(CYP2C19), 덱스트로메토르판의 O-탈메틸화(CYP2D6), 터페나딘의 수산화(CYP3A4)를 지표로 하여, 각각의 대사물 생성량이 본 발명 화합물에 의해 저해되는 정도를 평가했다.

반응 조건은 이하와 같다: 기질, 0.5μmol/L 에톡시레조루핀(CYP1A2), 100μmol/L 톨뷰타마이드(CYP2C9), 50μmol/L S-메페니토인(CYP2C19), 5μmol/L 덱스트로메토르판(CYP2D6), 1μmol/L 터페나딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37℃; 효소, 풀드 인간 간 마이크로솜 0.2mg 단백질/mL; 본 발명 화합물 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L(4점).

96웰 플레이트에 반응 용액으로서, 50mmol/L Hepes 완충액 중에 각 5종의 기질, 인간 간 마이크로솜, 본 발명 화합물을 상기 조성으로 가하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여, 지표로 하는 대사 반응을 개시했다. 37℃, 15분간 반응시킨 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 3000rpm, 15분간의 원심 후, 원심 상청 중의 레조루핀(CYP1A2 대사물)을 형광 멀티 라벨 카운터로 정량하고, 톨뷰타마이드 수산화체(CYP2C9 대사물), 메페니토인 4' 수산화체(CYP2C19 대사물), 덱스트로르판(CYP2D6 대사물), 터페나딘 알코올체(CYP3A4 대사물)를 LC/MS/MS로 정량했다.

약물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 해서, 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC₅₀을 산출했다.

(결과)

CYP2C9의 저해 시험 결과는, 화합물 I-026, I-027, I-041, I-043, I-048, I-112, I-122, I-156, I-157, I-164, I-181, I-189, I-190, I-197, I-220, I-244, I-257, I-258, I-260, I-262, I-267, I-270, I-278, I-292, I-293, I-303, I-304, I-305, I-306, I-307, I-308 및 I-309는 모두 IC₅₀>20μM이었다.

시험예 5 CYP3A4 형광 MBI 시험

CYP3A4 형광 MBI 시험은 대사 반응에 의한 본 발명 화합물의 CYP3A4 저해의 증강을 조사하는 시험이다. CYP3A4 효소(대장균 발현 효소)에 의해 7-벤질옥시트라이플루오로메틸쿠마린(7-BFC)이 탈벤질화되어, 형광을 발하는 대사물 7-하이드록시트라이플루오로메틸쿠마린(7-HFC)이 생긴다. 7-HFC 생성 반응을 지표로 해서 CYP3A4 저해를 평가했다.

반응 조건은 이하와 같다: 기질, 5.6μmol/L 7-BFC; 프리반응 시간, 0 또는 30분; 반응 시간, 15분; 반응 온도, 25℃(실온); CYP3A4 함량(대장균 발현 효소), 프리반응 시 62.5pmol/mL, 반응 시 6.25pmol/mL(10배 희석 시); 본 발명 화합물 농도, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20μmol/L(6점).

96웰 플레이트에 프리반응액으로서 K-Pi 완충액(pH 7.4) 중에 효소, 본 발명 화합물 용액을 상기의 프리반응의 조성으로 가하고, 별도의 96웰 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그 일부를 옮기고, 보효소인 NADPH를 첨가해서 지표로 하는 반응을 개시하고(프리반응 없음), 소정의 시간 반응 후, 아세토나이트릴/0.5mol/L Tris(트리스하이드록시아미노메테인)=4/1(V/V)을 가하는 것에 의해 반응을 정지시켰다. 또한 나머지의 프리반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리반응을 개시하고(프리반응 있음), 소정 시간 프리반응 후, 별도의 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 옮겨 지표로 하는 반응을 개시했다. 소정의 시간 반응 후, 아세토나이트릴/0.5mol/L Tris(트리스하이드록시아미노메테인)=4/1(V/V)을 가하는 것에 의해 반응을 정지시켰다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 형광 플레이트 리더로 대사물인 7-HFC의 형광값을 측정했다. (Ex=420nm, Em=535nm)

본 발명 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 해서, 본 발명 화합물을 각각의 농도 첨가했을 때의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC₅₀을 산출했다. IC₅₀값의 차가 5μmol/L 이상인 경우를 (+)로 하고, 3μmol/L 이하인 경우를 (-)로 했다.

그 결과, 본원 화합물은 양호한 결과를 나타냈다.

시험예 6 CYP3A4(MDZ) MBI 시험

본 발명 화합물의 CYP3A4 저해에 관해서 대사 반응에 의한 증강으로부터 Mechanism based inhibition(MBI)능을 평가하는 시험이다. 풀드 인간 간 마이크로솜을 이용하여 미다졸람(MDZ)의 1-수산화 반응을 지표로 해서 CYP3A4 저해를 평가했다.

반응 조건은 이하와 같다: 기질, 10μmol/L MDZ; 프리반응 시간, 0 또는 30분; 반응 시간, 2분; 반응 온도, 37℃; 풀드 인간 간 마이크로솜, 프리반응 시 0.5mg/mL, 반응 시 0.05mg/mL(10배 희석 시); 본 발명 화합물 프리반응 시의 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L(4점).

96웰 플레이트에 프리반응액으로서 K-Pi 완충액(pH 7.4) 중에 풀드 인간 간 마이크로솜, 본 발명 화합물 용액을 상기의 프리반응의 조성으로 가하고, 별도의 96웰 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그 일부를 옮기고, 보효소인 NADPH를 첨가해서 지표로 하는 반응을 개시하고(프리반응 없음), 소정의 시간 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 가하는 것에 의해 반응을 정지시켰다. 또한 나머지의 프리반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리반응을 개시하고(프리반응 있음), 소정 시간 프리반응 후, 별도의 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 옮겨 지표로 하는 반응을 개시했다. 소정의 시간 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 가하는 것에 의해 반응을 정지시켰다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 3000rpm, 15분간의 원심 후, 원심 상청 중의 1-수산화 미다졸람을 LC/MS/MS로 정량했다.

본 발명 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 해서, 본 발명 화합물을 각각의 농도 첨가했을 때의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 저해율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC를 산출했다. 「프리반응 개시 시의 IC값/프리반응 개시 30분 후의 IC값」을 Shifted IC값으로 해서, Shifted IC가 1.5 이상인 경우를 (+), Shifted IC가 1.0 이하인 경우를 (-)로 했다.

(결과)

화합물 I-003, I-019, I-027, I-041, I-043, I-122, I-156, I-157, I-164, I-176, I-181, I-187, I-189, I-190, I-220, I-244, I-257, I-258, I-260, I-262, I-267, I-270, I-278, I-292, I-293, I-303, I-304, I-305, I-306, I-307, I-308 및 I-309는 (-)였다.

시험예 7 대사 안정성 시험

시판 중인 풀드 인간 간 마이크로솜과 본 발명 화합물을 일정 시간 반응시키고, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하여, 본 발명 화합물이 간에서 대사되는 정도를 평가했다.

인간 간 마이크로솜 0.5mg 단백질/mL를 포함하는 0.2mL의 완충액(50mmol/L Tris-HCl pH 7.4, 150mmol/L 염화 칼륨, 10mmol/L 염화 마그네슘) 중에서, 1mmol/L NADPH 존재하에서 37℃, 0분 또는 30분간 반응시켰다(산화적 반응). 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(v/v) 용액의 100μL에 반응액 50μL를 첨가, 혼합하고, 3000rpm으로 15분간 원심했다. 그 원심 상청 중의 본 발명 화합물을 LC/MS/MS로 정량하고, 반응 후의 본 발명 화합물의 잔존량을 0분 반응 시의 화합물량을 100%로 해서 계산했다. 한편, 가수분해 반응은 NADPH 비존재하에서, 글루쿠론산 포합 반응은 NADPH 대신에 5mmol/L UDP-글루쿠론산의 존재하에서 반응을 행하고, 이후 마찬가지의 조작을 실시했다.

그 결과, 본원 화합물은 양호한 대사 안정성을 나타냈다.

시험예 8 용해성 시험

본 발명 화합물의 용해도는 1% DMSO 첨가 조건하에서 결정했다. DMSO로 10mmol/L 화합물 용액을 조제하고, 본 발명 화합물 용액 6μL를 pH 6.8 인공 장액(0.2mol/L 인산이수소 칼륨 시액 250mL에 0.2mol/L NaOH 시액 118mL, 물을 가하여 1000mL로 했다) 594μL에 첨가했다. 25℃에서 16시간 정치시킨 후, 혼액을 흡인 여과했다. 여액을 메탄올/물=1/1(V/V)로 2배 희석하고, 절대 검량선법에 의해 HPLC 또는 LC/MS/MS를 이용하여 여액 중 농도를 측정했다.

그 결과, 본원 화합물은 양호한 용해성이었다.

시험예 9 Fluctuation Ames Test

본 발명 화합물의 변이원성을 평가했다.

동결 보존하고 있는 쥐 티푸스균(Salmonella typhimurium TA98주, TA100주) 20μL를 10mL 액체 영양 배지(2.5% Oxoid nutrient broth No. 2)에 접종하고, 37℃에서 10시간, 진탕 전 배양한다. TA98주는 9mL의 균액을 원심(2000×g, 10분간)하여 배양액을 제거했다. 9mL의 Micro F 완충액(K₂HPO₄: 3.5g/L, KH₂PO₄: 1g/L, (NH₄)₂SO₄: 1g/L, 시트르산 삼나트륨 이수화물: 0.25g/L, MgSO₄·7H₂O: 0.1g/L)에 균을 현탁하고, 110mL의 Exposure 배지(바이오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL를 포함하는 Micro F 완충액)에 첨가했다. TA100주는 3.16mL 균액에 대해 Exposure 배지 120mL에 첨가하여 시험 균액을 조제했다. 본 발명 화합물 DMSO 용액(최고 용량 50mg/mL로부터 2∼3배 공비로 수 단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 비대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서는 50μg/mL의 4-나이트로퀴놀린-1-옥사이드 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 0.25μg/mL의 2-(2-퓨릴)-3-(5-나이트로-2-퓨릴)아크릴아마이드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서 40μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 20μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12μL와 시험 균액 588μL(대사 활성화 조건에서는 시험 균액 498μL와 S9 mix 90μL의 혼합액)를 혼화하고, 37℃에서 90분간, 진탕 배양한다. 본 발명 화합물을 폭로한 균액 460μL를, Indicator 배지(바이오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL, 브로모크레졸 퍼플: 37.5μg/mL를 포함하는 Micro F 완충액) 2300μL에 혼화하고, 50μL씩 마이크로플레이트 48웰/용량으로 분주하고, 37℃에서 3일간, 정치 배양했다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연변이에 의해 증식능을 획득한 균을 포함하는 웰은, pH 변화에 의해 자색으로부터 황색으로 변색하기 때문에, 1용량당 48웰 중의 황색으로 변색한 균 증식 웰을 계수하고, 음성 대조군과 비교하여 평가한다. 변이원성이 음성인 것을 (-). 양성인 것을 (+)로 해서 나타냈다.

그 결과, 본원 화합물은 변이원성을 나타내지 않았다.

시험예 10 BA 시험

경구 흡수성의 검토 실험 재료와 방법

(1) 사용 동물: 마우스 또는 SD 래트를 사용했다.

(2) 사육 조건: 마우스 또는 SD 래트는 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시켰다.

(3) 투여량, 군 나누기의 설정: 경구 투여, 정맥내 투여를 소정의 투여량에 의해 투여했다. 이하와 같이 군을 설정했다. (화합물마다에 투여량은 변경 있음)

경구 투여 1∼30mg/kg(n=2∼3)

정맥내 투여 0.5∼10mg/kg(n=2∼3)

(4) 투여액의 조제: 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로 해서 투여했다. 정맥내 투여는 가용화해서 투여했다.

(5) 투여 방법: 경구 투여는 경구 존데에 의해 강제적으로 위내에 투여했다. 정맥내 투여는 주사바늘을 붙인 시린지에 의해 꼬리 정맥으로부터 투여했다.

(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하여, 혈장 중 본 발명 화합물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정했다.

(7) 통계 해석: 혈장 중 본 발명 화합물 농도 추이에 대해, 비선형 최소 제곱법 프로그램 WinNonlin(등록상표)을 이용하여 혈장 중 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)을 산출하고, 경구 투여군과 정맥내 투여군의 AUC로부터 본 발명 화합물의 바이오어베일러빌리티(BA)를 산출했다.

그 결과, 본원 화합물은 양호한 BA를 나타냈다.

시험예 11 hERG 시험

본 발명 화합물의 심전도 QT 간격 연장 리스크 평가를 목적으로 하여, human ether-a-go-go related gene(hERG) 채널을 발현시킨 HEK293 세포를 이용하여, 심실 재분극 과정에 중요한 역할을 하는 지연 정류 K⁺ 전류(I_Kr)에 대한 본 발명 화합물의 작용을 검토했다.

전자동 패치 클램프 시스템(PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.)을 이용하여 전세포(whole cell) 패치 클램프법에 의해, 세포를 -80mV의 막전위로 유지한 후, +40mV의 탈분극 자극을 2초간, 추가로 -50mV의 재분극 자극을 2초간 주었을 때에 유발되는 I_Kr을 기록했다. 발생하는 전류가 안정된 후, 본 발명 화합물을 목적 농도로 용해시킨 세포외액(NaCl: 135mmol/L, KCl: 5.4mmol/L, NaH₂PO₄: 0.3mmol/L, CaCl₂·2H₂O: 1.8mmol/L, MgCl₂·6H₂O: 1mmol/L, 글루코스: 10mmol/L, HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에테인설폰산): 10mmol/L, pH=7.4)을 실온 조건하에서, 10분간 세포에 적용시켰다. 얻어진 I_Kr로부터, 해석 소프트(DataXpressver. 1, Molecular Devices Corporation)를 사용하여, 유지 막전위에 있어서의 전류값을 기준으로 최대 테일 전류의 절대값을 계측했다. 또, 본 발명 화합물 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 저해율을 산출하고, 매체 적용군(0.1% 다이메틸설폭사이드 용액)과 비교하여, 본 발명 화합물의 I_Kr에 대한 영향을 평가했다.

그 결과, 본원 화합물의 QT 간격 연장 리스크는 낮았다.

시험예 12 분말 용해도 시험

적당한 용기에 본 발명 화합물을 적량 넣고, 각 용기에 JP-1액(염화 나트륨 2.0g, 염산 7.0mL에 물을 가하여 1000mL로 했다), JP-2액(pH 6.8의 인산염 완충액 500mL에 물 500mL를 가했다), 20mmol/L 타우로콜산 나트륨(TCA)/JP-2액(TCA 1.08g에 JP-2액을 가하여 100mL로 했다)을 200μL씩 첨가했다. 시험액 첨가 후에 전량 용해된 경우에는, 적절히 본 발명 화합물을 추가했다. 밀폐하여 37℃에서 1시간 진탕 후에 여과하고, 각 여액 100μL에 메탄올 100μL를 첨가하여 2배 희석을 행했다. 희석 배율은 필요에 따라서 변경했다. 기포 및 석출물이 없는지를 확인하고, 밀폐하여 진탕했다. 절대 검량선법에 의해 HPLC를 이용하여 본 발명 화합물을 정량했다.

그 결과, 본원 화합물은 양호한 용해성을 나타냈다.

시험예 13 광용혈 시험

본 발명 화합물을 목적 농도로 용해시키고, 마이크로플레이트 상에 있어서. 양 탈섬유혈로부터 조제한 적혈구 부유액(2.5v/v％)과 혼합하여, 0.1∼0.0008w/v%의 농도로 했다. 혼합액에 자외선 형광 램프(GL20SE 램프, 산쿄전기 및 FL20S-BLB 램프, 파나소닉)를 이용하여 UVA 및 UVB 영역에서의 광조사(10J/cm², 290∼400nm)를 행했다. 광조사 종료 후의 혼합액을 원심했다. 원심 후 상청을 채취하여 마이크로플레이트로 옮긴 후, 상청의 흡광도(540 또는 630nm)를 측정, 흡광도를 기초로 한 판정을 행했다. 540 및 630nm에서의 흡광도는 각각 생체막 손상(광용혈률 %) 및 지질막 과산화(메트헤모글로빈 산생)의 지표로 했다. 광용혈률이 10% 미만이고, 630nm에서의 흡광도의 변화량이 0.05 미만인 경우를 (-)로 하고, 그 이외인 경우를 (+)로 했다.

(결과)

화합물 I-001, I-003, I-012, I-027, I-041, I-043, I-048, I-085, I-112, I-122, I-156, I-164, I-176, I-181, I-189, I-190, I-197, I-220, I-244, I-257, I-258, I-260, I-262, I-267, I-270, I-278, I-292, I-293, I-303, I-304, I-305, I-306, I-307, I-308 및 I-309는 (-)였다.

시험예 14 내성 바이러스 출현 확인 시험

본 발명 화합물 자신 또는 다제와의 조합에 대하여, 배양액 중에 일정 농도를 첨가하고, 약제 존재하에서 HIV 감염 세포를 계속 배양한다. 정기적으로 세포 또는 바이러스액을 회수하여, 바이러스 게놈에 있어서의 변이 도입의 유무를 확인한다.

본 발명에 따른 화합물은 에이즈 등, 바이러스 감염증의 치료 또는 예방제, 또는 그의 중간체로서 유용하다.

Claims

이하의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(식 중, 파선은 결합의 존재, 비존재를 나타내고,
A³은 CR^3A, CR^3AR^3B, N 또는 NR^3C이고;
R^3A, R^3B, R^4A 및 R^4B는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킨일 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기이고;
R^3C는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기이고;
환 T¹은 치환 또는 비치환된 함질소 비방향족 헤테로환이고;
R¹은 수소, 할로젠, 사이아노 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R²는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시이고;
n은 1 또는 2이고;
R³은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;
R⁴는 수소 또는 카복시 보호기이다.)
단 이하의 화합물을 제외한다.
제 1 항에 있어서,
이하의 식(I'):

(식 중, A³은 CR^3A 또는 N이고; R^3A는 수소 또는 할로젠이고; 그 밖의 기호는 제 1 항과 동일한 의의이다)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
식:

로 표시되는 부분 구조가, 이하의 식:

(식 중, E는 각각 독립적으로 -NR^a-, -O-, -S-, -SO₂-, -SO- 또는 -CR^bR^c-이고;
R^a는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬, -COR^a1, -COOR^a1, -SOR^a2, -SO₂R^a3, -CONR^a4R^a5, -CSNR^a4R^a5, -COCONR^a4R^a5 또는 -C(NR^a6)NR^a4R^a5이고;
R^a1, R^a2 및 R^a3은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;
R^a4 및 R^a5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;
R^a6은 수소, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;
R^b는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기이고;
R^c는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기이고;
동일 탄소 원자 상의 R^b 및 R^c는 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고;
인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R^b는 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고;
인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R^b는 하나로 합쳐져 단일결합을 형성하고 있어도 되고;
인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b는 각각이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성해도 되고;
인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b는 하나로 합쳐져 단일결합을 형성해도 되고;
동일하지 않고 인접하지 않는 탄소 원자 상의 2개의 R^b는 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 또는 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알켄일렌을 형성해도 되고;
인접하지 않는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b는 하나로 합쳐져, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알켄일렌, 또는 임의의 위치에 -O-, -NR^a-, -S-, -CO-, -SO- 및 -SO₂-로부터 선택되는 1 이상의 기를 포함하는 치환 또는 비치환된 알켄일렌을 형성해도 되고;
k는 2∼7의 정수이다)
로 표시되는 부분 구조인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 3 항에 있어서,
식:

로 표시되는 부분 구조가, 이하의 어느 하나의 식:

(식 중
Q는 -NR^a-, -O-, -S- 또는 -CR^bR^c-이며,
L은 -SO₂-, -SO- 또는 -CR^bR^c-이고;
m은 0∼5의 정수이고;
그 밖의 기호는 제 3 항과 동일한 의의이다)로 표시되는 부분 구조인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 4 항에 있어서,
이하의 식(I-1-1) 또는 (I-2-1):

(식 중, R^3A가 수소이고, R^4A, R¹, R², R³, R⁴ 및 n은 제 1 항과 동일한 의의이고, R^aR^b 및 R^c는 제 3 항과 동일한 의의이며, m은 제 4 항과 동일한 의의이다)
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^4A가 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킨일 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 알킬, 사이아노 또는 할로젠인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 1이고; R²가 알킬옥시인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 3 항에 있어서,
R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소이며; R³이 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고; R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1, -CONR^a4R^a5, -SO₂R^a3, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬이고; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환이고; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환이고; 또는 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b가 각각이 결합하는 질소 원자 및 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하거나, 또는 인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R^b가 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하거나; k가 3∼5의 정수인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1, -CONR^a4R^a5 또는 -SO₂R^a3이고; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R³이 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고; R⁴가 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R⁴가 수소이며; R³이 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고; 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자 상의 R^a와 R^b가 각각이 결합하는 환구성 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하거나, 인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R^b가 각각이 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 단환의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하거나, 또는 동일 탄소 원자 상의 R^b 및 R^c는 결합하는 탄소 원자와 하나로 합쳐져 카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^a가 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R³이 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고; R⁴가 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
R^4A가 할로젠, 사이아노, 알킬 또는 할로알킬이고; R^a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -COR^a1, -CONR^a4R^a5, -SO₂R^a3이고; R^b가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R^c가 각각 독립적으로 수소, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R³이 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고; R⁴가 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
R^4A가 할로젠, 사이아노, 알킬 또는 할로알킬이고; R^a가 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환알킬, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환알킬 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환알킬이고; m이 1∼3의 정수이고; R¹이 알킬 또는 할로젠이고; n이 1이고; R²가 알킬옥시이고; R³이 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고; R⁴가 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
I-001, I-003, I-012, I-019, I-026, I-027, I-041, I-043, I-048, I-085, I-112, I-122, I-156, I-157, I-164, I-176, I-181, I-187, I-189, I-190 및 I-197 중 어느 하나인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
I-220, I-244, I-257, I-258, I-260, I-262, I-267, I-270, I-278, I-292, I-293, I-303, I-304, I-305, I-306, I-307, I-308 및 I-309 중 어느 하나인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 의약 조성물.
제 19 항에 있어서,
항바이러스 작용을 갖는, 의약 조성물.
제 19 항에 있어서,
항HIV 작용을 갖는, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, HIV 감염증의 치료 또는 예방법.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
HIV 감염증의 치료 또는 예방을 위한, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.