ES2475970T3

ES2475970T3 - Novedosos compuestos antivirales

Info

Publication number: ES2475970T3
Application number: ES10801407.7T
Authority: ES
Inventors: Gunter Carlens; Patrick Chaltin; Frauke Christ; Zeger Debyser; Arnaud Marchand; Damien Marchand; Arnout Voet; Marc De Maeyer
Original assignee: Katholieke Universiteit Leuven
Current assignee: Katholieke Universiteit Leuven
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2010-12-20
Publication date: 2014-07-11
Anticipated expiration: 2030-12-20
Also published as: CA2781780A1; IL219965A0; EP2516008B1; WO2011076765A1; US20120316161A1; SG181423A1; MX2012007410A; KR20120106869A; CN102770181A; CA2781780C; JP2013515692A; SG10201408512RA; KR101483834B1; PT2516008E; CN102770181B; EP2516008A1; AU2010334958B2; AU2010334958A1

Abstract

Un compuesto según la fórmula (A): en la que - cada línea discontinua representa un doble enlace opcional por lo que dos líneas discontinuas de las líneas discontinuas constituyen un doble enlace y estos 2 dobles enlaces no son adyacentes; - cada uno de X e Y están seleccionados independientemente de C o N, por lo que al menos uno de X e Y es N; - R1 está seleccionado independientemente de cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo; y en el que dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más R10; - cada uno de R2a y R2b está seleccionado independientemente de hidrógeno; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo; o R2a y R2b pueden tomarse conjuntamente para formar vinilo o vinilalquilo; y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, >=O, halógeno, -SH, >=S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; - R3 está seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo; en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, >=O, halógeno, -SH, >=S, 40 trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; - R4 está seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo o alquinilo; en el que dicho alquilo, alquenilo o alquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, >=O, halógeno, -SH, >=S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; - R5 no está presente o está seleccionado de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, >=O, halógeno, -SH, >=S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; - R6 está seleccionado

Description

Novedosos compuestos antivirales

Sector de la técnica

La presente invención se refiere a una serie de compuestos novedosos que tienen actividad antiviral, más específicamente actividad inhibidora de la replicaci�n del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana). La invención también se refiere a procedimientos para la preparación de tales compuestos, además de a novedosos productos intermedios útiles en una o más etapas de tales síntesis. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de tales compuestos como principios activos. La presente invención se refiere además a los compuestos para su uso como medicina y al uso de tales compuestos en la fabricación de un medicamento, más en particular útiles para la prevención o tratamiento de sujetos que padecen infecciones virales, en particular infección por el VIH. También se describen procedimientos para la prevención o tratamiento de infecciones virales en animales por la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de tales compuestos, opcionalmente combinados con uno o varios de otros fármacos que tienen actividad antiviral.

Estado de la técnica

Un retrovirus designado el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente etiol�gico de la enfermedad compleja que incluye destrucción progresiva del sistema inmunitario (síndrome de la inmunodeficiencia adquirida, en lo sucesivo SIDA) y degeneración del sistema nervioso central y periférico. Hay dos tipos de VIH, VIH-1 y VIH-2, produciendo el último una enfermedad menos grave que el primero. Siendo un retrovirus, su material genético est� en forma de ARN (ácido ribonucleico) que consiste en dos hebras de ARN individuales. Coexistiendo con el ARN est�n la transcriptasa inversa (que tiene actividad de polimerasa y ribonucleasa), integrasa, una proteasa y otras proteínas.

Se conoce en la técnica que algunos compuestos antivirales que actúan de inhibidores de la replicaci�n del VIH son agentes eficaces en el tratamiento del SIDA y enfermedades similares. Los fármacos que son conocidos y autorizados para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH pertenecen a una de las siguientes clases:

-: inhibidores de la transcriptasa inversa (RT) nucle�sido tales como, pero no se limitan a, azidotimidina (AZT) y

lamivudina (3TC), -inhibidores de la transcriptasa inversa nucleótido tales como, pero no se limitan a, tenofovir (R-PMPA), -inhibidores de la transcriptasa inversa no nucle�sido tales como, pero no se limitan a, nevirapina, efavirenz,

etravirina y lersivirina, -inhibidores de proteasas tales como, pero no se limitan a, nelfinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, darunavir y

amprenavir, -inhibidores de la fusión tales como enfuvirtida, -antagonistas de CCR5 tales como maraviroc, e -inhibidores de la integrasa tales como raltegravir o elvitegravir.

La replicaci�n del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (en lo sucesivo denominado VIH-1) puede reducirse drásticamente en pacientes infectados combinando potentes fármacos antivirales dirigidos a múltiples dianas virales, como se ha revisado por Vandamme y col., en Antiviral Chem. Chemother. (1998) 9:187-203.

Las pautas de combinación de múltiples fármacos pueden reducir la carga viral por debajo del límite de detección de las pruebas más sensibles. Sin embargo, se ha mostrado que se produce replicaci�n continuada de bajo nivel, posiblemente en sitios santuario, que conducen a la emergencia de cepas resistentes a fármacos, según Perelson y col., en Nature (1997) 387:123-124. Además, la selectividad de muchos agentes antivirales es bastante baja, posiblemente haciéndolos responsables de efectos secundarios y toxicidad. Además, el VIH puede desarrollar resistencia a la mayoría, sino a todos, de los fármacos antivirales actualmente autorizados, según Schmit y col., en

J. Infect. Dis. (1996) 174:962-968. Est� bien documentado que la capacidad del VIH para desarrollar rápidamente resistencia a fármacos, junto con problemas de toxicidad resultantes de los fármacos conocidos, requiere el desarrollo de clases adicionales de fármacos antivirales.

As�, hay todavía una necesidad apremiante en la materia de potentes inhibidores del VIH. Por tanto, un objetivo de la presente invención es satisfacer esta necesidad urgente identificando principios farmac�uticamente activos eficaces que sean activos contra el VIH, menos tóxicos, más estables (es decir, químicamente estables, metab�licamente estables), eficaces contra virus resistentes a fármacos actualmente disponibles y/o que sean más resistentes a mutaciones del virus que los fármacos antivirales existentes y que puedan ser útiles, tanto solos como en combinación con otros principios activos, para el tratamiento de infecciones retrovirales, en particular infecciones lentivirales, y más particularmente infecciones por el VIH, en mamíferos y más específicamente en seres humanos. También sabe el experto en la materia que las propiedades fisicoqu�micas de fármacos conocidos, además de sus propiedades de ADME-Tox (administración, distribución, metabolismo, eliminación y toxicolog�a), pueden limitar o prohibir su uso en el tratamiento de enfermedades. Por tanto, un problema de los fármacos existentes que puede

vencerse con los compuestos de la invención puede seleccionarse de una fisicoqu�mica mala o inadecuada o propiedades de ADME-Tox tales como solubilidad, logP, inhibición de CYP, estabilidad hepática, estabilidad en plasma, entre otras, se han tenido en cuenta en el diseño y la síntesis de los compuestos de la presente invención. Además, otro objetivo de la presente invención es complementar los fármacos antivirales existentes de tal forma que

5 la combinación de fármacos resultante tenga actividad mejorada o resistencia mejorada a la mutación del virus que cada uno de los compuestos individuales.

Objeto de la invención

10 La presente invención se basa en el hallazgo inesperado de que al menos uno de los problemas anteriormente mencionados puede resolverse por una clase novedosa de compuestos.

La presente invención proporciona nuevos agentes antivirales, especialmente agentes antirretrovirales, y más particularmente compuestos anti-VIH. Estos compuestos tienen una estructura como se describe adicionalmente en

15 el presente documento y los presentes inventores muestran que poseen actividad antiviral, más específicamente contra el VIH. La presente invención demuestra que estos compuestos inhiben eficazmente la replicaci�n del VIH. Por tanto, estos compuestos constituyen una clase útil de nuevos compuestos antivirales potentes que pueden usarse en el tratamiento y/o la prevención de infecciones virales en animales, mamíferos y seres humanos, más específicamente para el tratamiento y/o prevención del VIH en seres humanos.

20 La presente invención se refiere además al uso de tales compuestos como medicinas, más específicamente como agentes antivirales, y a su uso para la fabricación de medicamentos para tratar y/o prevenir infecciones virales, en particular infecciones retrovirales tales como, pero no se limitan a, VIH en un sujeto tal como seres humanos. La invención también se refiere a procedimientos para la preparación de todos aquellos compuestos y a composiciones

25 farmacéuticas que los comprenden en una cantidad eficaz antiviral.

Tambi�n se describe un procedimiento de tratamiento o prevención de infecciones virales, en particular infecciones retrovirales, tales como, pero no se limitan a, VIH en seres humanos o animales por la administración de uno o más compuestos tales, opcionalmente en combinación con uno o varios de otros agentes antivirales, a un paciente en

30 necesidad del mismo.

Un aspecto de la presente invención es la provisión de compuestos novedosos, teniendo dichos compuestos una estructura según la fórmula (A):

en la que

-: cada línea discontinua representa un doble enlace opcional por lo que dos líneas discontinuas de las 5 líneas

40 discontinuas constituyen un doble enlace y estos 2 dobles enlaces no son adyacentes; -cada uno de X e Y est�n seleccionados independientemente de C o N, por lo que al menos uno de X e Y es N; -R1 est� seleccionado independientemente de cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo

45 heteroalquinilo; y en el que dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterocicloalquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más R10;

50 -cada uno de R2a y R2b est� seleccionado independientemente de hidrógeno; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterocicloalquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo; o R2a y R2b pueden tomarse conjuntamente para formar vinilo o vinilalquilo;

55 y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterocicloalquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo puede estar sin

sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo,

heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano,

-: nitro, -C(O)OH o NH2; R3 est� seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo;

5: heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo;

arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo;

heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo;

en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo,

arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo,

heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo

heteroalquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de

alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S,

-: trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; R4 est� seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo o alquinilo; en el que dicho alquilo,

15: alquenilo o alquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de

-: trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; R5 no est� presente o est� seleccionado de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo;

heteroalquenilo; y heteroalquinilo;

en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo puede estar sin

-: nitro, -C(O)OH o NH2; R6 est� seleccionado de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;

25: arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo;

heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo

heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo;

-: trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; R7 est� seleccionado de no estar presente; hidrógeno; halógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo;

35: heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo;

45: - trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; cada R10 est� seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno; -OR11; =O; -SR11; =S; S(O)R12; -S(O)2R12; -S(O)2NR13R14; trifluorometilo; nitro; -NR13R14;-NR11S(O)2R12; ciano; -C(O)OR11;C(O)NR13R14;-C(O)R12; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo;

heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo;

heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo;

y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo,

55: - trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; cada R11 est� seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo;

heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo;

arilheteroalquinilo; heterociclo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo

heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; y heterociclo-heteroalquinilo;

en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, arilalquilo,

arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo, heterociclo-alquilo,

heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterociclo

heteroalquinilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más independientemente seleccionados de

65: - trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; cada R12 est� seleccionado independientemente de hidrógeno; hidroxilo; alquilo; alquenilo; alquinilo;

heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterocicloalquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; y heterociclo-heteroalquinilo; en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, arilalquilo,

5 arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterocicloheteroalquinilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;

10 -cada R13 y R14 est� seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterocicloheteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; y heterociclo-heteroalquinilo; y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, arilalquilo,

15 arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterocicloheteroalquinilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;

20 y en el que R13 y R14 pueden tomarse conjuntamente con el N al que est�n unidos con el fin de formar un heterociclo (de 5, 6 o 7 miembros) que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;

25 y sales farmac�uticamente aceptables de los mismos.

En una realización particular, R1 est� seleccionado de arilo o heterociclo, y todavía en una realización más particular est� seleccionado de fenilo o heteroarilo, en el que dicho arilo, heterociclo, heteroarilo o fenilo puede estar sin sustituir o sustituido, en una realización particular sustituido con uno o más R10.

30 En otra realización particular más, uno de R2a y R2b no es hidrógeno. En otra realización particular, uno de R2a y R2b es hidrógeno y el otro de R2a y R2b est� seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo. En todavía una realización más particular, uno de R2a y R2b es hidrógeno y el otro de R2a y R2b est� seleccionado de alquilo y heteroalquilo.

35 En otra realización particular más, R3 es H.

En otra realización particular más, R4 est� seleccionado de hidrógeno y alquilo, más en particular es metilo.

40 En otra realización particular más, R5 est� seleccionado de no estar presente, hidrógeno y alquilo.

En otra realización particular adicional, R6 est� seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo y heterociclo, en el que dicho alquilo, arilo y heterociclo pueden estar sin sustituir o sustituidos.

45 En otra realización particular más, R7 est� seleccionado de no estar presente, hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo y heterociclo, en el que dicho alquilo, arilo y heterociclo pueden estar sin sustituir o sustituidos.

En otra realización, los compuestos de la invención tienen una estructura según la fórmula (B)

50 en la que cada uno de X, Y, las líneas discontinuas, R1, R2a, R2b, R4, R5, R6 y R7 son como en la fórmula (A) y las realizaciones descritas en el presente documento. 55 En otra realización, los compuestos de la invención tienen una estructura según la fórmula (C-I) o (C-II)

en las que cada uno de X, Y, las líneas discontinuas, R1, R2a, R2b, R3, R5, R6 y R7 son como en la fórmula (A) y las realizaciones descritas en el presente documento. En otra realización, los compuestos de la invención tienen una estructura según la fórmula (D)

10 en la que cada uno de X, Y, las líneas discontinuas, R1, R2b, R5, R6 y R7 son como en la fórmula (A) y las realizaciones descritas en el presente documento.

En otra realización, los compuestos de la invención tienen una estructura según la fórmula (E), que consiste en las 15 fórmulas (E-I), (E-II), (E-III) o (E-IV)

20 en las que cada uno de R1, R2a, R2b, R3, R4, R5, R6 y R7 son como en la fórmula (A) y las realizaciones descritas en el presente documento.

Realizaciones particulares de este aspecto se describen en las reivindicaciones y se refieren a subtipos de los compuestos de la invención. En realizaciones particulares, los términos alquilo, alquenilo o alquinilo pueden limitarse 25 a referirse a sus subgrupos cíclicos o acíclicos (tales como el alquilo acíclico o cicloalquilo para alquilo).

En una realización particular, los compuestos de la presente invención est�n seleccionados de la lista de:

2-(7-((R)-3-(4-clorofenilsulfonamido)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(7-((S)-3-(4-clorofenilsulfonamido)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(7-((R)-3-(4-clorofenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(7-((S)-3-(4-clorofenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(5-metil-2-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(3-hidroxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2-naftil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(1H-indol-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(1H-indol-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil)-7-(1-benzofuran-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(1-benzotiofen-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(4-clorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(3,4-dimetilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(4-etilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2-(7-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo; 2-(3-bromo-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(5-metil-3-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(5-metil-3,7-di-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(3-bromo-2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-3,7-di-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(5-metil-2-propil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-(furan-2-il)-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo ; 2-(2-terc-butil-7-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-6,6,6-trifluorohexanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fenilpropanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(1-metilindol-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fenilpropanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(1-metilindolin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(1-metil-1H-indol-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(croman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-metilpentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-3-cloro-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-4-metoxibutanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(4-iso-propilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo ; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(4-trifluorometilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2,4-difluorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2-cloro-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(7-(2-amino-4-metilfenil)-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2-metoxi-4-clorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(5-quinolin)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(8-quinolin)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2,4-dimetilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-3,5-dimetil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-3-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2,3,5-trimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)acetato metilo; 2-(2,3,5-trimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(1,2,5-trimetil-7-p-tolil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(3,5-dimetil-2-propil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(3,5-dimetil-2-isopropil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de etilo; ácido 2-((7-((R)-3-(4-clorofenilsulfonamido)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((7-((S)-3-(4-clorofenilsulfonamido)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((7-((R)-3-(4-clorofenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((7-((S)-3-(4-clorofenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico;

�cido 2-((5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((3-bromo-2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((5-metil-2-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(3-hidroxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-(2-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(1H-indol-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(1H-indol-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((7-(benzofuran-5-il)-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((7-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(4-clorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(3,4-dimetilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(4-etilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico; ácido 2-((5-metil-3-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((3,7-di-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-3,7-di-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((5-metil-2-propil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-(furan-2-il)-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]-pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-6,6,6-trifluorohexanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fenilpropanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-(1-metilindolin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-(1-metil-1H-indol-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(croman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-metilpentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-3-cloro-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-4-metoxibutanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-(4-iso-propilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-(4-trifluorometilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(2,4-difluorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(2-cloro-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((7-(2-amino-4-metilfenil)-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(2-metoxi-4-clorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-(5-quinolin)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-(8-quinolin)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(2,4-dimetilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-3,5-dimetil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-3-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2,3,5-trimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoico; ácido 2-((1,2,5-trimetil-7-p-tolil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-propil-3,5-dimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoico; 2-((2-isopropil-3,5-dimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato; 2-(2-isopropil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato metilo; ácido 2-((2-isopropil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acético; 2-[2-terc-butil-7-(1,2-dihidroacenaftilen-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]acetato de metilo; ácido 2-[2-terc-butil-7-(1,2-dihidroacenaftilen-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]acético; 2-[2-terc-butil-7-(2-metoxi-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]acetato de metilo; ácido 2-[2-terc-butil-7-(2-metoxi-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]acético; ácido 2-[2-terc-butil-7-(2-hidroxi-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]acético; 2-(2-isopropil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; ácido 2-((2-isopropil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-bencil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; y 2-(2-bencil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo]1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo;

y las sales farmac�uticamente aceptables de los mismos.

Seg�n un segundo aspecto, la invención se refiere a los compuestos como se describen en el presente documento (más en particular de fórmulas (A), (B), (C), (D) y (E), realizaciones de los mismos y reivindicaciones en el presente documento) para su uso como medicamento o una medicina, más en particular para su uso como un medicamento

antiviral y para el uso en la prevención o tratamiento de una infección viral en un sujeto (animal, mamífero o humano).

La presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (A), (B), (C), (D) y (E), realizaciones de los mismos y reivindicaciones como compuestos antivirales, más particularmente como compuestos activos contra retrovirus, todavía más en particular contra el VIH. La invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento o como principio farmac�uticamente activo, especialmente como inhibidor de la replicaci�n de virus, por ejemplo, para la fabricación de un medicamento o composición farmacéutica que tiene actividad antiviral para la prevención y/o tratamiento de infecciones virales en seres humanos, mamíferos y animales en general. También se describe un procedimiento de prevención o tratamiento de una infección viral, preferentemente una infección retroviral en un animal, que incluye mamíferos, que incluye un ser humano, que comprende administrar al animal en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como principio activo, preferentemente en mezcla con al menos un vehículo farmac�uticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de las fórmulas y reivindicaciones en el presente documento. También los productos intermedios usados en los procedimientos de preparación descritos en el presente documento son aspectos de la presente invención.

Una realización se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos según la invención que comprende las etapas de:

-: Preparar un derivado de 2-(7-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de alquilo sustituido o sin sustituir o un 2-(7-hidroxi[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de alquilo sustituido o sin sustituir a partir de un 3aminopirazol sustituido o sin sustituir o 3-amino-1,2,4-triazol y un derivado de succinato 2-sustituido;

-: Convertir el grupo 7-hidroxi del producto intermedio previo en un halógeno tal como cloro, bromo o yodo; -Opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa previa con un compuesto que tiene una estructura de fórmula R2a-grupo saliente y/o R2b-grupo saliente mediante una sustitución nucle�fila; -Sustituir el átomo de 7-halógeno del compuesto previamente obtenido de una manera específica (aminaci�n, alquilaci�n, arilaci�n) con reactivos químicos adecuados para obtener los compuestos deseados; -Hidrolizar los compuestos de éster obtenidos en la etapa previa para obtener los derivados de ácido carbox�lico libre deseados.

Alternativamente, el procedimiento para la preparación de los compuestos comprende las siguientes etapas:

-: Convertir un 5-amino-1H-imidazol-4-carbonitrilo sustituido o no sustituido o derivado de 4-amino-1H-imidazol-5carbonitrilo en una 1-(5-amino-1H-imidazol-4-il)cetona sustituido o no sustituida o 1-(4-amino-1H-imidazol-5il)cetona;

-: Hacer reaccionar el producto intermedio previamente obtenido con un compuesto de fórmula R4C(O)CH2CH2COOR3 o R4C(O)CH2CR2aR2bCOOR3 en presencia de trimetilclorosilano en un disolvente apr�tico polar a una temperatura entre 50 �C y 200 �C;

-: Opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa previa con un compuesto que tiene una estructura de fórmula R2a-grupo saliente y/o R2b-grupo saliente mediante una sustitución nucle�fila; -Hidrolizar los compuestos de éster obtenidos en la etapa previa para obtener los derivados de ácido carbox�lico libre deseados.

Todav�a otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención según las fórmulas, realizaciones de las mismas y reivindicaciones en el presente documento en mezcla con al menos un vehículo farmac�uticamente aceptable, estando el principio activo preferentemente en un intervalo de concentración de aproximadamente el 0,1 al 100 % en peso, y al uso de estos derivados concretamente como fármacos útiles para el tratamiento de sujetos que padecen una infección viral, en particular una infección retroviral.

La invención se refiere además al uso de una composición que comprende (a) uno o más compuestos de la invención (de fórmulas y reivindicaciones en el presente documento), y (b) uno o más inhibidores virales como agentes biol�gicamente activos en proporciones respectivas tal como para proporcionar un efecto sin�rgico contra una infección viral en un sujeto, por ejemplo, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia contra infección viral. Dentro del marco de esta realización de la invención, los inhibidores de la enzima viral usados como principios terapéuticamente activos (b) pueden pertenecen a categorías ya conocidas en la técnica. En una realización particular, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con los siguientes compuestos:

M�s generalmente, la invención se refiere a los compuestos de fórmulas, realizaciones y reivindicaciones en el presente documento que son útiles como agentes que tienen actividad biológica o como agentes de diagnóstico. Cualquiera de los usos mencionados con respecto a la presente invención puede limitarse a un uso no m�dico, un uso no terapéutico, un uso no diagnóstico, o exclusivamente un uso in vitro, o un uso relacionado con células remotas de un animal.

Descripci�n detallada de la invención

La presente invención se describir� con respecto a realizaciones particulares, pero la invención no se limita a éstas.

Debe advertirse que el término “que comprende”, usado en las reivindicaciones, no debe interpretarse como que se limita a los medios enumerados a partir de aquí; no excluye otros elementos o etapas.

Referencia en toda esta memoria descriptiva a “una realización” significa que un rasgo, estructura o característica particular descrito a propósito de la realización se incluye en al menos una realización de la presente invención. As�, las apariciones del término “en una realización” en diversos lugares en toda esta memoria descriptiva no son necesariamente todos con referencia a la misma realización, pero puede. Además, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier forma adecuada, como sería evidente para un experto habitual en la materia a partir de la presente divulgación, en una o más realizaciones. Si se usa un artículo indefinido

o definido cuando se refiere a un nombre singular, por ejemplo, “un” o “una”, “el” o “la”, esto incluye un plural de ese nombre a menos que algo más se establezca específicamente.

Similarmente debe apreciarse que en la descripción de realizaciones a modo de ejemplo de la invención, diversos rasgos de la invención se agrupan algunas veces juntos en una única realización, figura o descripción de la misma con el fin de aerodinamizar la divulgación y ayudar en el entendimiento de uno o más de los diversos aspectos inventivos.

En cada una de las siguientes definiciones, el número de átomos de carbono representa el máximo número de átomos de carbono generalmente óptimamente presentes en el sustituyente o ligador; se entiende que si se indica de otro modo en la presente solicitud, el número de átomos de carbono representa el máximo número óptimo de átomos de carbono para ese sustituyente o ligador particular.

El término “grupo saliente” o “LG” como se usa en el presente documento significa un grupo químico que es susceptible a ser desplazado por un nucle�filo o escindirse o hidrolizarse en condiciones básicas o ácidas. En una realización particular, un grupo saliente est� seleccionado de un átomo de halógeno (por ejemplo, Cl, Br, I) o un sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato, triflato).

El término “grupo protector” se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto en conjunto. La subestructura química de un grupo protector varía ampliamente. Una función de un grupo protector es para servir de productos intermedios en la síntesis del principio activo parental. Grupos protectores químicos y estrategias para la protección/desprotecci�n son muy conocidos en la técnica. Véase: “Protective Groups in Organic Chemistry”, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991). Los grupos protectores se utilizan frecuentemente para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para ayudar en la eficiencia de reacciones químicas deseadas, por ejemplo, creando y rompiendo enlaces químicos de un modo ordenado y planeado. La protección de grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas, además de la reactividad del grupo funcional protegido, tal como la polaridad, lipofilia (hidrofobia), y otras propiedades que pueden medirse por herramientas analíticas comunes. Los productos intermedios químicamente protegidos puede ser por s� mismos biol�gicamente activos o inactivos. Los compuestos protegidos también pueden presentar propiedades alteradas, y en algunos casos, optimizadas, in vitro e in vivo, tal como paso a través de membranas celulares y resistencia a la degradación enzim�tica o secuestro. En esta función, los compuestos protegidos con efectos terapéuticos previstos pueden denominarse prof�rmacos. Otra función de un grupo protector es para convertir el fármaco parental en un prof�rmaco, por lo que el fármaco parental se libera tras la conversión del prof�rmaco in vivo. Debido a que los prof�rmacos activos pueden absorberse más eficazmente que el fármaco parental, los prof�rmacos pueden poseer mayor potencia in vivo que el fármaco parental. Grupos protectores se eliminan tanto in vitro, en el caso de productos intermedios químicos, como in vivo, en el caso de prof�rmacos. Con productos intermedios químicos no es particularmente importante que los productos resultantes después de la desprotecci�n, por ejemplo alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable si los productos son farmacol�gicamente inocuos. El término “hidrocarbilo”, “hidrocarbilo C1-18”, “grupo hidrocarbilo” o “grupo hidrocarbilo C1-18” como se usa en el

presente documento se refiere a hidrocarburos C1-C18 normales, secundarios, terciarios, insaturados o saturados, no aromáticos, acíclicos o cíclicos, y combinaciones de los mismos. Este término, por tanto, comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo.

La terminología “heterohidrocarbilo”, “heterohidrocarbilo C1-18”, “grupo heterohidrocarbilo”, “grupo heterohidrocarbilo C1-18” o “grupo hidrocarbilo que opcionalmente incluye uno o más hetero�tomos, estando dichos hetero�tomos seleccionados de los átomos que consisten en O, S y N” como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarbilo en el que uno o más átomos de carbono est�n sustituidos con un átomo(s) de oxígeno, nitrógeno

o azufre y as� incluye heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heterociclo no aromático. Este término, por tanto, comprende como ejemplo alcoxi, alqueniloxi, alquil Cw-O-alquilo C18-w, alquenil Cw-O-alquilo, alquil Cw-NHalquenilo C18-w, entre otros, en las que w est� seleccionado de cualquier número entre 1 y 18.

El término “alquilo” o “alquilo C1-18” como se usa en el presente documento significa hidrocarburo C1-C18 normal, secundario o terciario, lineal o cíclico, ramificado o lineal, sin sitio de insaturaci�n. Ejemplos son metilo, etilo, 1propilo (n-propilo), 2-propilo (iPr), 1-butilo, 2-metil-1-propilo (i-Bu), 2-butilo (s-Bu), 2-dimetil-2-propilo (t-Bu), 1-pentilo (n-pentilo), 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, ciclopropiletileno, metilciclopropileno, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, ndodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, n-nonadecilo, n-icosilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una realización particular, el término alquilo se refiere a hidrocarburos C1-12, todavía más en particular a hidrocarburos C1-6 como se ha definido adicionalmente en el presente documento anteriormente.

El término “alquilo acíclico” como se usa en el presente documento significa hidrocarburo C1-C18 normal, secundario

o terciario, lineal, ramificado o lineal, sin sitio de insaturaci�n. Ejemplos son metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo (iPr), 1butilo, 2-metil-1-propilo (i-Bu), 2-butilo (s-Bu), 2-metil-2-propilo (t-Bu), 1-pentilo (n-pentilo), 2-pentilo, 3-pentilo, 2metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butil n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, noctadecilo, n-nonadecilo y n-icosilo.

El término “cicloalquilo” o “cicloalquilo C3-18” como se usa en el presente documento y a menos que se establezca de otro modo significa un radical monovalente de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 18 átomos de carbono que consiste en o que comprende un hidrocarburo C3-10 monoc�clico o C7-18 polic�clico saturado, tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropiletileno, metilciclopropileno, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclooctilmetileno, norbornilo, fenchilo, trimetiltricicloheptilo, decalinilo, adamantilo y similares.

El término “alquenilo” o “alquenilo C2-18” como se usa en el presente documento es hidrocarburo C2-C18 normal, secundario o terciario, lineal o cíclico, ramificado o lineal, con al menos un sitio (normalmente 1 a 3, preferentemente 1) de insaturaci�n, concretamente un doble enlace carbono-carbono sp2. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7), ciclohexenilo (-C6H9), ciclopentenilpropileno, metilciclohexenileno y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2). El doble enlace puede estar en la configuración cis o trans. En una realización particular, el término alquenilo se refiere a hidrocarburos C1-12, todavía más en particular a hidrocarburos C1-6 como se ha definido adicionalmente en el presente documento anteriormente.

El término “alquenilo acíclico” como se usa en el presente documento se refiere a hidrocarburo C2-C18 normal, secundario o terciario, lineal, ramificado o lineal, con al menos un sitio (normalmente 1 a 3, preferentemente 1) de insaturaci�n, concretamente un doble enlace carbono-carbono sp2. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2). El doble enlace puede estar en la configuración cis o trans.

El término “cicloalquenilo” como se usa en el presente documento se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático que tiene de 4 a 18 átomos de carbono con al menos un sitio (normalmente 1 a 3, preferentemente 1) de insaturaci�n, concretamente un doble enlace carbono-carbono sp2 y que consiste en o que comprende un hidrocarburo C4-10 monoc�clico o C7-18 polic�clico. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: ciclopentenilo (-C5H7), ciclopentenilpropileno, metilciclohexenileno y ciclohexenilo (-C6H9). El doble enlace puede estar en la configuración cis o trans.

El término “alquinilo” o “alquinilo C2-18” como se usa en el presente documento se refiere a hidrocarburo C2-C18 normal, secundario, terciario, lineal o cíclico, ramificado o lineal, con al menos un sitio (normalmente 1 a 3, preferentemente 1) de insaturaci�n, concretamente un triple enlace carbono-carbono sp. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etinilo (-C=CH), 3-etil-ciclohept-1-inileno, 4-ciclohept-1-in-metileno y 1-propinilo (propargilo, -CH2C=CH). En una realización particular, el término alquenilo se refiere a hidrocarburos C1-12, todavía más en particular a hidrocarburos C1-6 como se han definido adicionalmente en el presente documento anteriormente.

El término “alquinilo acíclico” como se usa en el presente documento se refiere a hidrocarburo C2-C18 normal,

secundario, terciario, lineal, ramificado o lineal, con al menos un sitio (normalmente 1 a 3, preferentemente 1) de insaturaci�n, concretamente un triple enlace carbono-carbono sp. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etinilo (-C=CH) Y 1-propinilo (propargilo, -CH2C=CH).

El término “cicloalquinilo” como se usa en el presente documento se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático que tiene de 5 a 18 átomos de carbono con al menos un sitio (normalmente 1 a 3, preferentemente 1) de insaturaci�n, concretamente un triple enlace carbono-carbono sp y que consiste en o que comprende un hidrocarburo C5-10 monoc�clico o C7-18 polic�clico. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: ciclohept-1-ino, 3-etilciclohept-1-inileno, 4-ciclohept-1-in-metileno y etilen-ciclohept-1-ino.

El término “alquileno” como se usa en el presente documento se refiere cada uno a un radical de hidrocarburo saturado, de cadena ramificada o lineal de 1-18 átomos de carbono (más en particular átomos de carbono C1-12 o C16), y que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos átomos de carbono diferentes de un alcano parental. Radicales alquileno t�picos incluyen, pero no se limitan a: metileno (-CH2-) 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-) y similares.

El término “alquenileno” como se usa en el presente documento se refiere cada uno a un radical de hidrocarburo de cadena ramificada o lineal de 2-18 átomos de carbono (más en particular átomos de carbono C2-12 o C2-6) con al menos un sitio (normalmente 1 a 3, preferentemente 1) de insaturaci�n, concretamente un doble enlace carbonocarbono sp2, y que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos átomos de carbono diferentes de un alqueno parental.

El término “alquinileno” como se usa en el presente documento se refiere cada uno a un radical de hidrocarburo de cadena ramificada o lineal de 2-18 átomos de carbono (más en particular átomos de carbono C2-12 o C2-6) con al menos un sitio (normalmente 1 a 3, preferentemente 1) de insaturaci�n, concretamente un triple enlace carbonocarbono sp, y que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos átomos de carbono diferentes de un alquino parental.

El término “heteroalquilo” como se usa en el presente documento se refiere a un alquilo acíclico en el que uno o más átomos de carbono est�n sustituidos con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre.

El término “heteroalquenilo” como se usa en el presente documento se refiere a un alquenilo acíclico en el que uno o más átomos de carbono est�n sustituidos con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre.

El término “heteroalquinilo” como se usa en el presente documento se refiere a un alquinilo acíclico en el que uno o más átomos de carbono est�n sustituidos con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre.

El término “heteroalquileno” como se usa en el presente documento se refiere a un alquileno en el que uno o más átomos de carbono est�n sustituidos con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre.

El término “heteroalquenileno” como se usa en el presente documento se refiere a un alquenileno en el que uno o más átomos de carbono est�n sustituidos con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre.

El término “heteroalquinileno” como se usa en el presente documento se refiere a un alquinileno en el que uno o más átomos de carbono est�n sustituidos con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre.

El término “arilo” como se usa en el presente documento significa un radical de hidrocarburo aromático de 6-20 átomos de carbono derivados por la eliminación de hidrógeno de un átomo de carbono de un sistema de anillo aromático parental. Un “sistema de anillo aromático parental” significa un sistema de anillo aromático monoc�clico o un sistema de anillo bi-o tric�clico del que al menos un anillo es aromático. Grupos arilo t�picos incluyen, pero no se limitan a, 1 anillo, o 2 o 3 anillos condensados juntos e incluye radicales derivados de benceno, naftaleno, antraceno, bifenilo, 2,3-dihidro-1H-indeno y similares. Fenilo es un ejemplo particular de un grupo arilo.

El término “arilalquilo” o “arilalquil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se sustituye con un radical arilo. Grupos arilalquilo t�picos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletilo y similares. El grupo arilalquilo comprende 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquilo del grupo arilalquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo tiene 6 a 14 átomos de carbono.

El término “arilalquenilo” o “arilalquenil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquenilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical arilo. El grupo arilalquenilo comprende 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquenilo del grupo arilalquenilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo tiene 6 a 14 átomos de carbono. El término “arilalquinilo” o “arilalquinil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquinilo

ac�clico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical arilo. El grupo arilalquinilo comprende 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquinilo del grupo arilalquinilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo tiene 6 a 14 átomos de carbono.

El término “arilheteroalquilo” o “arilheteroalquil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se sustituye con un radical arilo. El grupo arilheteroalquilo comprende 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto heteroalquilo del grupo arilheteroalquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo tiene 6 a 14 átomos de carbono.

El término “arilheteroalquenilo” o “arilheteroalquenil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquenilo en que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical arilo. El grupo arilheteroalquenilo comprende 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto heteroalquenilo del grupo arilheteroalquenilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo tiene 6 a 14 átomos de carbono.

El término “arilheteroalquinilo” o “arilheteroalquinil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical arilo. El grupo arilheteroalquinilo comprende 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto heteroalquinilo del grupo arilheteroalquinilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo tiene 6 a 14 átomos de carbono.

El término “heterociclo” como se usa en el presente documento significa un sistema de anillos saturados, insaturados o aromáticos de 3 a 18 átomos que incluyen al menos un N, O, S o P. As�, heterociclo incluye grupos heteroarilo. Heterociclo como se usa en el presente documento incluye a modo de ejemplo y no limitación estos heterociclos descritos en Paquette, Leo A. “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series de Monographs” (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta el presente), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; Katritzky, Alan R., Rees, C.W. y Scriven, E. “Comprehensive Heterocyclic Chemistry” (Pergamon Press, 1996); y

J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una realización particular, el término significa piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, bistetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, bis-tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromonilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, 1-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotienilo, benzotiazolilo e isatino�lo.

El término “heteroarilo” significa un sistema de anillos aromáticos de 5 a 18 átomos que incluyen al menos un N, O, S o P y as� se refiere a heterociclos aromáticos. Ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, dihidropiridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, s-triazinilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo y pirrolilo.

El término “heterociclo no aromático” como se usa en el presente documento significa un sistema de anillos no aromáticos saturados o insaturados de 3 a 18 átomos que incluye al menos un N, O, S o P.

El término “heterociclo-alquilo” o “heterociclo-alquil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se sustituye con un radical heterociclo. Un ejemplo de un grupo heterociclo-alquilo es 2piridil-metileno. El grupo heterociclo-alquilo comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto alquilo del grupo heterociclo-alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo tiene 3 a 14 átomos.

El término “heterociclo-alquenilo” o “heterociclo-alquenil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquenilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical heterociclo. El grupo heterociclo-alquenilo comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto alquenilo del grupo heterociclo-alquenilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo tiene 3 a 14 átomos.

El término “heterociclo-alquinilo” o “heterociclo-alquinil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquinilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical heterociclo. El grupo heterociclo-alquinilo comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto alquinilo del grupo heterociclo-alquinilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo tiene 3 a 14 átomos.

El término “heterociclo-heteroalquilo” o “heterociclo-heteroalquil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un

�tomo de carbono terminal o sp3, se sustituye con un radical heterociclo. El grupo heterociclo-heteroalquilo comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto heteroalquilo del grupo heterociclo-heteroalquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo tiene 3 a 14 átomos.

El término “heterociclo-heteroalquenilo” o “heterociclo-heteroalquenil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical heterociclo. El grupo heterociclo-heteroalquenilo comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto heteroalquenilo del grupo heterociclo-heteroalquenilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo tiene 3 a 14 átomos.

El término “heterociclo-heteroalquinilo” o “heterociclo-heteroalquinil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical heterociclo. El grupo heterociclo-heteroalquinilo comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto heteroalquinilo del grupo heterociclo-heteroalquinilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo tiene 3 a 14 átomos.

El término “heteroaril-alquilo” o “heteroaril-alquil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se sustituye con un radical heteroarilo. Un ejemplo de un grupo heteroaril-alquilo es 2-piridilmetileno. El grupo heteroaril-alquilo comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el alquilo resto del grupo heteroarilalquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heteroarilo tiene 5 a 14 átomos.

El término “heteroaril-alquenilo” o “heteroaril-alquenil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquenilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical heteroarilo. El grupo heteroaril-alquenilo comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto alquenilo del grupo heteroaril-alquenilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heteroarilo tiene 5 a 14 átomos.

El término “heteroaril-alquinilo” o “heteroaril-alquinil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquinilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical heteroarilo. El grupo heteroaril-alquinilo comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto alquinilo del grupo heteroaril-alquinilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heteroarilo tiene 5 a 14 átomos.

El término “heteroaril-heteroalquilo” o “heteroaril-heteroalquil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se sustituye con un radical heterociclo. El grupo heteroaril-heteroalquilo comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto heteroalquilo del grupo heteroaril-heteroalquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heteroarilo tiene 5 a 14 átomos.

El término “heteroaril-heteroalquenilo” o “heteroaril-heteroalquenil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical heteroarilo. El grupo heteroaril-heteroalquenilo comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto heteroalquenilo del grupo heteroaril-heteroalquenilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heteroarilo tiene 5 a 14 átomos.

El término “heteroaril-heteroalquinilo” o “heteroaril-heteroalquinil-” como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical heteroarilo. El grupo heteroaril-heteroalquinilo comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto heteroalquinilo del grupo heteroaril-heteroalquinilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heteroarilo tiene 5 a 14 átomos.

El término “heterociclo-alquilo no aromático” o “heterociclo-alquil-no aromático” como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se sustituye con un radical heterociclo no aromático. El grupo heterociclo-alquilo no aromático comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto alquilo del grupo heterocicloalquilo no aromático tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo no aromático tiene 3 a 14 átomos.

El término “heterociclo-alquenilo no aromático” o “heterociclo-alquenil-no aromático” como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquenilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical heterociclo no aromático. El grupo heterociclo-alquenilo no aromático comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto alquenilo del grupo heterociclo-alquenilo no aromático tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo no aromático tiene 3 a 14 átomos.

El término “heterociclo-alquinilo no aromático” o “heterociclo-alquinil-no aromático” como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquinilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical heterociclo no aromático. El grupo heterociclo-alquinilo no aromático comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto alquinilo del grupo heterociclo-alquinilo no aromático tiene 1 a 6 átomos de

carbono y el resto heterociclo no aromático tiene 3 a 14 átomos.

El término “heterociclo-heteroalquilo no aromático” o “heterociclo-heteroalquil-no aromático” como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se sustituye con un radical heterociclo. El grupo heterociclo-heteroalquilo no aromático comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto heteroalquilo del grupo heterociclo-heteroalquilo no aromático tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo no aromático tiene 3 a 14 átomos.

El término “heterociclo-heteroalquenilo no aromático” o “heterociclo-heteroalquenil-no aromático” como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical heterociclo no aromático. El grupo heterociclo-heteroalquenilo no aromático comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto heteroalquenilo del grupo heterociclo-heteroalquenilo no aromático tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo no aromático tiene 3 a 14 átomos.

El término “heterociclo-heteroalquinilo no aromático” o “heterociclo-heteroalquinil-no aromático” como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye con un radical heterociclo no aromático. El grupo heterociclo-heteroalquinilo no aromático comprende 6 a 20 átomos, por ejemplo, el resto heteroalquinilo del grupo heterociclo-heteroalquinilo no aromático tiene 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo no aromático tiene 3 a 14 átomos.

A modo de ejemplo, anillos heteroc�clicos unidos por carbono est�n unidos en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3o4deuna azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina. Todavía más normalmente, heterociclos unidos por carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo. A modo de ejemplo, anillos heteroc�clicos unidos por nitrógeno est�n unidos en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol o isoindolina, posición 4 de una morfolina y posición 9 de un carbazol o 1-carbolina. Todavía más normalmente, heterociclos unidos por nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo y 1-piperidinilo.

Como se usa en el presente documento y a menos que se establezca de otro modo, los términos “alcoxi”, “cicloalcoxi”, “ariloxi”, “arilalquiloxi”, “heterociclooxi”, “alquiltio”, “cicloalquiltio”, “ariltio”, “arilalquiltio” y “heterociclotio” se refieren a sustituyentes en los que un grupo alquilo, respectivamente un cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heterociclo (cada uno de ellos tal como se define en el presente documento), est�n unidos a un átomo de oxígeno o un átomo de azufre mediante un enlace sencillo, tal como, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, tioetilo, tiometilo, feniloxi, benciloxi, mercaptobencilo y similares. Las mismas definiciones se aplicarán para radicales alquenilo y alquinilo en lugar de alquilo.

Como se usa en el presente documento y a menos que se establezca de otro modo, el término “halógeno” significa cualquier átomo seleccionado del grupo que consiste en flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I).

La terminología referente a un grupo químico “que incluye opcionalmente uno o más hetero�tomos, estando dichos hetero�tomos seleccionados de los átomos que consisten en O, S y N”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo en el que uno o más átomos de carbono est�n sustituidos con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre y as� incluye, dependiendo del grupo al que se refiera, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, cicloheteroalquinilo, heteroarilo, arilheteroalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroalquenilo, heteroarilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heteroarilalquinilo, heteroarilheteroalquinilo, entre otros. Este término, por tanto, comprende, dependiendo del grupo al que se refiera, como un ejemplo alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquil-O-alquileno, alquenil-O-alquileno, arilalcoxi, benciloxi, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-alcoxi, entre otros. Como un ejemplo, la terminología “alquilo que opcionalmente incluye uno o más hetero�tomos, estando dichos hetero�tomos seleccionados de los átomos que consisten en O, S y N”, se refiere, por tanto, a heteroalquilo, que significa un alquilo que comprende uno o más hetero�tomos en la cadena de hidrocarburo, mientras que los hetero�tomos pueden estar posicionados al principio de la cadena de hidrocarburo, en la cadena de hidrocarburo o al final de la cadena de hidrocarburo. Ejemplos de heteroalquilo incluyen metoxi, metiltio, etoxi, propoxi, CH3-O-CH2, CH3-S-CH2-, CH3-CH2-O-CH2-, CH3-NH-, (CH3)2-N-, (CH3)2-CH2NH-CH2CH2-, entre muchos otros ejemplos. Como un ejemplo, la terminología “arilalquileno que opcionalmente incluye uno o más hetero�tomos en la cadena de alquileno, estando dichos hetero�tomos seleccionados de los átomos que consisten en O, S y N” se refiere, por tanto, a arilheteroalquileno, que significa un arilalquileno que comprende uno o más hetero�tomos en la cadena de hidrocarburo, mientras que los hetero�tomos pueden estar posicionados al principio de la cadena de hidrocarburo, en la cadena de hidrocarburo o al final de la cadena de hidrocarburo. As�,

“arilheteroalquileno” incluye ariloxi, arilalcoxi, aril-alquil-NH-y similares y ejemplos son feniloxi, benciloxi, aril-CH2S-CH2, aril-CH2-O-CH2-, aril-NH-CH2-, entre muchos otros ejemplos. Lo mismo rige para “heteroalquenileno”, “heteroalquinileno” y otros términos usados en el presente documento cuando se refieren a “que opcionalmente incluye uno o más hetero�tomos, estando dichos hetero�tomos seleccionados de los átomos que consisten en O, S y N”.

La terminología referente a un grupo químico “en la que opcionalmente dos o más átomos de hidrógeno en un átomo de carbono o hetero�tomo de dicho grupo pueden tomarse conjuntamente para formar un =O o =S”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo en el que dos o más átomos de hidrógeno en un átomo de carbono o hetero�tomo de dicho grupo se toman conjuntamente para formar =O o =S. Como un ejemplo, la terminología que se refiere a “un alquilo en el que opcionalmente dos o más átomos de hidrógeno en un átomo de carbono o hetero�tomo de dicho alquilo pueden tomarse conjuntamente para formar un =O o =S” incluye, entre otros ejemplos, CH3-C(O)-CH2-, CH3-C(O)-, CH3-C(S)-CH2-, CH3-S(O)2-CH2-y (CH3)2-CH2-C(O)-CH2-CH2-.

La combinación de un grupo “que opcionalmente incluye uno o más hetero�tomos, estando dichos hetero�tomos seleccionados de los átomos que consisten en O, S y N” y “en la que opcionalmente dos o más átomos de hidrógeno en un átomo de carbono o hetero�tomo de dicho grupo pueden tomarse conjuntamente para formar un =O o =S” puede combinar los dos aspectos descritos en el presente documento anteriormente e incluye, si el grupo referido es alquilo, entre otros ejemplos, CH3-C(O)O-, CH3-C(O)O-CH2-, CH3-NH-C(O)-, CH3-C(O)-NH-CH3-NH-C(O)CH2-, CH3-NH-C(S)-CH2-, CH3-NH-C(S)-NH-CH2-, CH3-NH-S(O)2-y CH3-NH-S(O)2NH-CH2-.

Como se usa en el presente documento con respecto a un grupo sustituyente, y a menos que se establezca de otro modo, los términos “sustituido” tal como en “alquilo sustituido”, “alquenilo sustituido”, alquinilo sustituido”, “arilo sustituido”, “heterociclo sustituido”, “arilalquilo sustituido”, “heterociclo-alquilo sustituido” y similares se refieren a las estructuras químicas definidas en el presente documento, y en las que dicho hidrocarbilo, grupo heterohidrocarbilo y/o dicho arilo o heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (preferible 1, 2, 3, 4, 5 o 6), que significa que uno o más átomos de hidrógeno est�n cada uno independientemente sustituidos con un sustituyente. Sustituyentes t�picos incluyen, pero no se limitan a, y en una realización particular dichos sustituyentes est�n siendo seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, sulfhidrilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo y heterociclo-alquinilo, -X, -Z, -O-, -OZ, =O, -SZ, -S-, =S, -NZ2,-N+Z3, =NZ, =N-OZ, -CX3 (por ejemplo, trifluorometilo), -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -N=C=S, -NO, -NO2, =N2,-N3, -NZC(O)Z, -NZC(S)Z, -NZC(O)O, -NZC(O)OZ, -NZC(S)OZ, -NZC(O)NZZ, NZC(NZ)Z, NZC(NZ)NZZ, -C(O)NZZ,-C(NZ)Z, -S(O)2O , -S(O)2OZ, -S(O)2Z, -OS(O)2OZ, -OS(O)2Z, -OS(O)2O-,-S(O)2NZ, -S(O)Z, -OP(O)(OZ)2, -P(O)(OZ)2, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZ)(O-),-P(O)(OH)2, -C(O)Z, -C(O)X, -C(S)Z, -C(O)OZ, -C(O)O-, -C(S)OZ, -C(O)SZ, -C(S)SZ, -C(O)NZZ, -C(S)NZZ, -C(NZ)NZZ, -OC(O)Z, -OC(S)Z, -OC(O)O-, -OC(O)OZ, -OC(S)OZ en las que cada X es independientemente un halógeno seleccionado de F, Cl, Br o I; y cada Z es independientemente -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, grupo protector o resto de prof�rmaco, mientras que dos Z unidos a un átomo de nitrógeno pueden tomarse conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se unen para formar un heterociclo. Grupos alquil(eno), alquenil(eno) y alquinil(eno) también pueden sustituirse similarmente.

Cualquier designación de sustituyentes que se encuentre en más de un sitio en un compuesto de la presente invención debe seleccionarse independientemente.

Los sustituyentes se designan opcionalmente con o sin enlaces. Independientemente de las indicaciones de enlace, si un sustituyente es polivalente (basándose en su posición en la estructura referida), entonces est�n previstas todas y cada una de las posibles orientaciones del sustituyente.

Referencias en el presente documento a compuestos de la invención también pretenden englobar solvatos de tales compuestos. Como se usa en el presente documento y a menos que se establezca de otro modo, el término “solvato” incluye cualquier combinación que pueda formarse por un derivado de la presente invención con un disolvente inorgánico adecuado (por ejemplo, hidratos) o disolvente orgánico, tal como, pero no se limitan a, alcoholes, cetonas, ésteres, �teres, nitrilos y similares.

Los compuestos de la invención se unen opcionalmente covalentemente a una matriz insoluble y se usan para separaciones de cromatograf�a de afinidad, dependiendo de la naturaleza de los grupos de los compuestos, por ejemplo, compuestos con arilo colgante son útiles en separaciones por afinidad hidrófoba.

Los compuestos de la invención se emplean para su uso en el tratamiento o profilaxis de infecciones virales, más particularmente infecciones retrovirales, en particular infecciones por el VIH. Si se usan uno o más compuestos de la invención y de las fórmulas como se define en el presente documento:

-: el (los) compuesto(s) puede(n) administrarse al animal o mamífero (incluyendo un ser humano) que va a

tratarse mediante cualquier medio muy conocido en la técnica, es decir, por vía oral, intranasalmente,

subcut�neamente, intramuscularmente, intrad�rmicamente, intravenosamente, intra-arterialmente,

parenteralmente o por cateterizaci�n. -la cantidad terapéuticamente eficaz de la preparación del (de los) compuesto(s), especialmente para el

tratamiento de infecciones virales en seres humanos y otros mamíferos, es preferentemente una cantidad

inhibidora de la replicaci�n retroviral de las fórmulas que se definen en el presente documento y se corresponde

con una cantidad que garantiza un nivel en plasma de entre 1 μg/ml y 100 mg/ml, opcionalmente de 10 mg/ml.

Tambi�n se describe un procedimiento para prevenir o tratar infecciones virales en un sujeto o paciente administrando al paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención. La cantidad terapéuticamente eficaz del (de los) compuesto(s), especialmente para el tratamiento de infecciones virales en seres humanos y otros mamíferos, es preferentemente una cantidad inhibidora de la replicaci�n retroviral. La dosificación adecuada est� normalmente en el intervalo de 0,001 mg a 60 mg, opcionalmente 0,01 mg a 10 mg, opcionalmente 0,1 mg a 1 mg por día por kg de peso corporal para seres humanos. Dependiendo de la afección patológica que vaya a tratarse y la condición del paciente, dicha cantidad eficaz puede dividirse en varias subunidades por día o puede administrarse a intervalos de más de un día.

Como es convencional en la materia, la evaluación de un efecto sin�rgico en una combinación de fármacos puede hacerse analizando la cuantificación de las interacciones entre fármacos individuales, usando la mediana del principio del efecto descrito por Chou y col., en Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27. Brevemente, este principio establece que las interacciones (sinergia, aditividad, antagonismo) entre dos fármacos pueden cuantificarse usando el índice de combinación (en lo sucesivo denominado IC) definido por la siguiente ecuación:

1c 2c

DEx DE

IC =+ x

x 1a 2a

DEx DEx

en la que DEx es la dosis del primer o respectivamente segundo fármaco usado solo (1a, 2a), o en combinación con el segundo o respectivamente primer fármaco (1c, 2c), que se necesita para producir un efecto dado. Dicho primer y segundo fármaco tienen efectos sin�rgicos o aditivos o antagonistas que dependen de IC < 1, IC = 1 o IC > 1, respectivamente.

La actividad sin�rgica de las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de la presente invención contra infección viral también puede determinarse fácilmente por medio de una o más pruebas tales como, pero no se limitan a, el procedimiento del isobolograma, como se describe previamente por Elion y col., en J. Biol. Chem. (1954) 208:477-488 y por Baba y col., en Antimicrob. Agents Chemother. (1984) 25:515-517, usando CE50 para calcular la concentración inhibidora fraccional (en lo sucesivo denominada CIF). Si el índice de CIF mínimo correspondiente a la CIF de compuestos combinados (por ejemplo, CIFx + CIFy) es igual a 1,0, la combinación se dice que es aditiva; si est� entre 1,0 y 0,5, la combinación se define como subsin�rgica, y si es inferior a 0,5, la combinación se define como sin�rgica. Si el índice de CIF mínimo est� entre 1,0 y 2,0, la combinación se define como subantagonista y, si es superior a 2,0, la combinación se define como antagonista. Este principio puede aplicarse a una combinación de diferentes fármacos antivirales de la invención o a una combinación de los fármacos antivirales de la invención con otros fármacos que presentan actividad anti-VIH. As�, la invención se refiere a una composición farmacéutica o preparación combinada que tiene efectos sin�rgicos contra una infección viral y que contiene: tanto:

A)

(a): una combinación de dos o más de los compuestos de la presente invención, y

(b): opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos o vehículos farmac�uticamente aceptables, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de una infección por retroviridae como

B)

(c): uno o más agentes antivirales, y

(d): al menos uno de los compuestos de la presente invención, y

(e): opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos o vehículos farmac�uticamente aceptables,

para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de una infección por retroviridae.

Los agentes que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aquellos útiles como inhibidores de proteasas del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH no nucle�sido, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de la fusión del VIH u otros inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración,

agentes que actúan perturbando la multimerizaci�n de la c�pside del VIH o estabilidad del núcleo viral, compuestos que eligen como diana proteínas huésped según se requiera para la replicaci�n viral o evasión inmune (tales como, pero no se limitan a, PSIP1), compuestos útiles como inmunomoduladores, compuestos que inhiben el virus del VIH por un mecanismo desconocido, compuestos útiles para el tratamiento del virus del herpes, compuestos útiles como antiinfecciosos y otros como se describen más adelante.

Compuestos útiles como inhibidores de proteasas del VIH que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, 141 W94 (amprenavir), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450 (mozenavir), nelfinavir, ritonavir, saquinavir (invirase), lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KN I-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, TMC-114 (darunavir), DPC-681, DPC-684, fosamprenavir calcio (Lexiva), derivados de bencenosulfonamida desvelados en el documento WO 03053435, R-944, Ro-03-34649, VX385 (brecanavir), GS-224338, OPT-TL3, PL-100, SM-309515, AG-148, DG-35-VIII, DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS-182193, BMS-186318, SM309515, JE-2147, GS-9005, telinavir (SC-52151), BILA-2185 BS, DG-17, PPL-100, A-80987, GS-8374, DMP-323, U103017, CGP-57813 y CGP-53437.

Compuestos útiles como inhibidores de la enzima transcriptasa inversa del VIH que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, abacavir, emtricitabina (FTC), GS-840 (adefovir), lamivudina, adefovir dipivoxilo, beta-fluoro-ddA, zalcitabina, didanosina, estavudina, zidovudina, tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, amdoxovir, SPD-754 (apricitabina), SPD-756, racivir, reverset (DPC-817), MIV210 (FLG), beta-L-Fd4C (ACH-126443, elvucitabina), MIV-310 (alovudina, FLT), dOTC, DAPD, entecavir, GS-7340, estampidina, D-d4FC (dexelvucitabina), fosfazida, fozivudina tidoxilo y fosalvudina tidoxilo.

Compuestos útiles como inhibidores de la enzima transcriptasa inversa del VIH no nucle�sido que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, efavirenz, HBY-097, nevirapina, dapivirina (TMC-120), TMC-125, etravirina, delavirdina, DPC-083, DPC-961, TMC-120, capravirina, GW678248, GW-695634, calanolida, rilpivirina (TMC-278), lovirida, emivirina (MKC-442), DPC-963, MIV-150, BILR 355 BS, VRX-840773, lersivirina (UK-453061), RDEA806 y derivados de pirimidinona tric�clica como se desvela en documento WO 03062238.

Compuestos útiles como inhibidores de CCR5 que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, TAK-779, SC-351125, SCH-D, UK-427857 (maraviroc), PRO-140 y GW873140 (aplaviroc, Ono-4128, AK-602), SCH-417690 (viciviroc, SCH-D), INCB-9471, INCB-15050, TBR-220 (TAK220), mAb004CCR5. Otros compuestos útiles como inhibidores de CCR5 que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida), 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de metilo y N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida).

Compuestos útiles como inhibidores de la enzima integrasa del VIH que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, raltegravir, elvitegravir (GS-9137, JTK-303), GSK364735, MK-2048, BMS-707035, S-1360 (GW-810781), L-870810, L-870812, AR-177, BA-011, derivados de 1,5naftiridin-3-carboxamida desvelados en el documento WO 03062204, compuestos desvelados en el documento WO 03047564, compuestos desvelados en el documento WO 03049690, derivados de 5-hidroxipirimidin-4-carboxamida desvelados en el documento WO 03035076, y L-000810810.

Inhibidores de la fusión para el tratamiento del VIH que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, enfuvirtida (T-20), T-1249, AMD-3100, sifuvirtida, FB-006M, TRI1144, PRO-2000 y compuestos tric�clicos condensados desvelados en el documento JP 2003171381.

Inhibidores de la maduración para el tratamiento del VIH que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, bevirimat y vivecon.

Combinaciones de fármacos fijas para el VIH para el tratamiento del VIH que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, combivir, atripla, trizivir, truvada, kaletra y epzicom.

Inhibidores de CXCR4 para el tratamiento del VIH que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, AMD-070.

Inhibidores de la entrada para el tratamiento del VIH que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, SP-01A.

Inhibidores de Gp 120 para el tratamiento del VIH que pueden usarse en combinación con el compuesto de la

presente invención incluyen, pero no se limitan a, BMS-488043 y BMS-378806.

Inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa para el tratamiento del VIH que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inmunitina.

Otros compuestos que son inhibidores del VIH útiles que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, CD4 soluble, PRO-542, ibalizumab (TNX-355) y compuestos desvelados en el documento JP 2003119137.

Compuestos útiles en el tratamiento o gestión de la infección de virus distintos del VIH que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aciclovir, fomivirsen, penciclovir, HPMPC, oxetanocina G, AL-721, cidofovir, globina inmune del citomegalovirus, citoveno, fomivganciclovir, famciclovir, foscarnet sodio, Isis 2922, KNI-272, valaciclovir, virazol ribavirina, valganciclovir, ME609, PCL-016, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, ampligen, HRG-214, citolin, VGX-410, KD-247, AMZ-0026, CYT99007A-221, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX-010 (ipilimumab), PBS-119, ALG-889, PA-1050040 (PA-040) y filibuvir (PF-00868554).

Compuestos que actúan de inmunomoduladores y pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, AD-439, AD-519, interfer�n alfa, AS-101, bropirimina, acemanano, CL246,738, EL10, FP-21399, interfer�n gamma, factor estimulante de colonias de granulocitos y macr�fagos, IL-2, globulina inmune intravenosa, IMREG-1, IMREG-2, dietilditiocarbamato de imutiol, interfer�n alfa-2, metioninaencefalina, MTP-PE, factor estimulante de colonias de granulocitos, remune, rCD4, CD4 humano soluble recombinante, interfer�n alfa-2, SK&F106528, T4 timopentina soluble, factor de necrosis tumoral (TNF), tucaresol, interfer�n beta humano recombinante e interfer�n alfa n-3.

Antiinfecciosos que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, atovacuona, azitromicina, claritromicina, trimetoprim, trovafloxacina, pirimetamina, daunorubicina, clindamicina con primaquina, pastill, omidilo, eflornitina pentamidina, rifabutina, espiramicina, intraconazol-R51211, trimetrexato, daunorubicina, cloroquina, eritropoyetina humana recombinante, hormona de crecimiento humana recombinante, acetato de megestrol, testerona y nutrición enteral total.

Antif�ngicos que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, anidulafungina, C31G, caspofungina, DB-289, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, micafungina, posaconazol y voriconazol.

Otros compuestos que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, acemanano, ansamicina, LM 427, AR177, BMS-232623, BMS-234475, CI-1012, sulfato de curdlano, sulfato de dextrano, STOCRINE EL10, hipericina, lobucavir, novapreno, secuencia de octap�ptidos del p�ptido T, fosfonoformiato de trisodio, probucol y RBC-CD4.

Adem�s, el compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con agentes antiproliferativos para el tratamiento de afecciones tales como sarcoma de Kaposi. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de proteasas de metalomatriz, A-007, bevacizumab, BMS-275291, halofuginona, interleucina-12, rituximab, paclitaxel, porfimer sodio, rebimastat y COL-3.

Seg�n una realización particular de la invención, los compuestos de la invención pueden emplearse en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento o profilaxis de infecciones retrovirales, más preferentemente VIH. La invención se refiere, por tanto, al uso de una composición que comprende:

(a): uno o más compuestos de fórmula en el presente documento, y

(b): uno o más inhibidores de enzimas retrovirales como agentes biol�gicamente activos en proporciones respectivas tales como para proporcionar un efecto sin�rgico contra una infección viral, particularmente una infección retroviral en un mamífero, por ejemplo, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia de infección viral, tal como del VIH.

M�s generalmente, la invención se refiere a los compuestos de fórmulas (A), (B), (C), (D), (E), (F) y realizaciones de los mismos que son útiles como agentes que tienen actividad biológica (particularmente actividad antiviral) o como agentes de diagnóstico. Cualquiera de los usos mencionados con respecto a la presente invención puede limitarse a un uso no m�dico, un uso no terapéutico, un uso no diagnóstico, o exclusivamente un uso in vitro, o un uso relacionado con células remotas de un animal.

Aquellos expertos en la materia también reconocerán que los compuestos de la invención pueden existir en muchos estados de protonaci�n diferentes, dependiendo de, entre otras cosas, el pH de su entorno. Aunque las fórmulas estructurales proporcionadas en el presente documento representarán los compuestos en solo uno de los varios estados de protonaci�n posibles, se entender� que estas estructuras son solo ilustrativas, y que la invención no se limita a cualquier estado de protonaci�n particular -todas y cada una de las formas protonadas de los compuestos

pretenden encontrarse dentro del alcance de la invención.

El término “sales farmac�uticamente aceptables” como se usa en el presente documento significa las formas de sal no tóxicas terapéuticamente activas que pueden forman los compuestos de fórmulas en el presente documento. Por tanto, los compuestos de la presente invención comprenden opcionalmente sales de los compuestos en el presente documento, especialmente sales no tóxicas farmac�uticamente aceptables que contienen, por ejemplo, Na+, Li+, K+, Ca2+ y Mg2+. Tales sales pueden incluir aquellas derivadas por combinación de cationes apropiados tales como iones de metales alcalinos y alcalinot�rreos o iones de amonio y amino cuaternario con un resto de ani�n de ácido, normalmente un ácido carbox�lico. Los compuestos de la invención pueden llevar múltiples cargas positivas o negativas. La carga neta de los compuestos de la invención puede ser tanto positiva como negativa. Cualquier contrai�n asociado est� normalmente impuesto por los procedimientos de síntesis y/o de aislamiento por los que se obtienen los compuestos. Contraiones t�picos incluyen, pero no se limitan a, amonio, sodio, potasio, litio, haluros, acetato, trifluoroacetato, etc., y mezclas de los mismos. Se entender� que la identidad de cualquier contrai�n asociado no es un rasgo crítico de la invención, y que la invención engloba los compuestos en asociación con cualquier tipo de contrai�n. Además, como los compuestos pueden existir en una variedad de formas diferentes, la invención pretende englobar no solo formas de los compuestos que est�n en asociación con contraiones (por ejemplo, sales secas), sino también formas que no est�n en asociación con contraiones (por ejemplo, disoluciones acuosas u orgánicas). Las sales met�licas se preparan normalmente haciendo reaccionar el hidróxido met�lico con un compuesto de la presente invención. Ejemplos de sales met�licas que se preparan de esta forma son sales que contienen Li+, Na+ y K+. Una sal met�lica menos soluble puede precipitarse en la disolución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto met�lico adecuado. Además, pueden formarse sales a partir de la adición de ácidos de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos a centros básicos, normalmente aminas, o a grupos ácidos. Ejemplos de tales ácidos apropiados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidr�cidos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromh�drico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosf�rico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiac�tico, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, l�ctico, pir�vico, ox�lico (es decir, etanodioico), mal�nico, succ�nico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fum�rico, m�lico, tartárico, cítrico, metanosulf�nico, etanosulf�nico, bencenosulf�nico, p-toluenosulf�nico, ciclohexanosulf�mico, salicílico (es decir, 2-hidroxibenzoico), p-aminosalic�lico y similares. Además, este término también incluye los solvatos que los compuestos de fórmulas en el presente documento, además de sus sales, son capaces de formar, tales como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. Finalmente, debe entenderse que las composiciones en el presente documento comprenden compuestos de la invención en su forma sin ionizar, además de i�n bipolar, y combinaciones con cantidades estequiom�tricas de agua como en hidratos.

Tambi�n est�n incluidas dentro del alcance de la presente invención las sales de los compuestos parentales con uno

: o más amino�cidos, especialmente los amino�cidos que se producen naturalmente encontrados como componentes de proteína. El amino�cido normalmente es uno que lleva una cadena lateral con un grupo básico o ácido, por ejemplo, lisina, arginina o ácido glut�mico, o un grupo neutro tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina o leucina.

Los compuestos de la invención también incluyen sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalinot�rreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX4+ (en la que X es alquilo C1-C4). Sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de ácidos carbox�licos orgánicos tales como ácidos acético, benzoico, l�ctico, fum�rico, tartárico, maleico, mal�nico, m�lico, iseti�nico, lactobi�nico y succ�nico; ácido sulf�nicos orgánicos tales como ácidos metanosulf�nico, etanosulf�nico, bencenosulf�nico y p-toluenosulf�nico; y ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosf�rico y sulf�mico. Sales fisiológicamente aceptables de un compuesto que contiene un grupo hidroxi incluyen el ani�n de dicho compuesto en combinación con un cati�n adecuado tal como Na+ y NX4+ (en la que X normalmente est� seleccionado independientemente de H o un grupo alquilo C1-C4). Sin embargo, sales de ácidos o bases que no son fisiológicamente aceptables pueden también usarse, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, tanto si se derivan como si no de un ácido

: o base fisiológicamente aceptable, est�n dentro del alcance de la presente invención.

Como se usa en el presente documento y a menos que se establezca de otro modo, el término “enanti�mero” significa cada forma �pticamente activa individual de un compuesto de la invención, que tiene una pureza óptica o exceso enantiom�rico (como se determina mediante procedimientos convencionales en la materia) de al menos el 80 % (es decir, al menos el 90 % de un enanti�mero y como máximo el 10 % del otro enanti�mero), preferentemente al menos el 90 % y más preferentemente al menos el 98 %.

El término “isómeros” como se usa en el presente documento significa todas las posibles formas isom�ricas, que incluyen formas taut�meras y estereoqu�micas, que los compuestos de fórmulas en el presente documento pueden poseer, pero que no incluyen isómeros de posición. Normalmente, las estructuras mostradas en el presente documento ejemplifican solo una forma taut�mera o de resonancia de los compuestos, pero también se contemplan configuraciones alternativas correspondientes. A menos que se establezca de otro modo, la designación química de compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoqu�micamente isom�ricas, conteniendo dichas mezclas todos los diaestere�meros y enanti�meros (ya que los compuestos de fórmulas en el presente documento

pueden tener al menos un centro quiral) de la estructura molecular básica, además de los compuestos estereoqu�micamente puros o enriquecidos. Más particularmente, los centros estereog�nicos pueden tener tanto la configuración R como S, y múltiples enlaces pueden tener la configuración cis o trans.

5 Los compuestos de la presente invención pueden tener un centro quiral adyacente al grupo carboxilo. As�, compuestos que tampoco presentan atropisomer�a (descritos más abajo en más detalle) puede existir como dos estereois�meros (es decir, enanti�meros). Por ejemplo:

10 Cuando el sustituyente en 4 no es simétrico alrededor del plano del enlace en la posición 4 también puede producirse atropisomer�a. Esto es debido a que el anillo aromático del sustituyente en 4 y la porción de piridina/pirimidina del anillo bic�clico condensado se encuentran más o menos ortogonales entre s� y la rotación alrededor del enlace en la posición 4 de los compuestos bic�clicos 2,3,4-sustituidos de la presente invención puede

15 limitarse. Tales compuestos pueden existir, por tanto, como cuatro estereois�meros (es decir, diaestereois�meros). Por ejemplo:

Formas isom�ricas puras de dichos compuestos se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantiom�ricas o diaestereom�ricas de la misma estructura molecular básica. En particular, el término 5 “estereoisom�ricamente puro” o “quiralmente puro” se refiere a compuestos que tienen un exceso estereoisom�rico de al menos aproximadamente el 80 % (es decir, al menos el 90 % de un isómero y como máximo el 10 % de los otros posibles isómeros), preferentemente al menos el 90 %, más preferentemente al menos el 94 % y lo más preferentemente al menos el 97 %. Los términos “enantiom�ricamente puro” y “diaestereom�ricamente puro” deben entenderse de un modo similar, considerando el exceso enantiom�rico, respectivamente el exceso

10 diaestereom�rico, de la mezcla en cuestión.

La separación de estereois�meros se lleva a cabo mediante procedimientos convencionales conocidos para aquellos en la materia. Un enanti�mero de un compuesto de la invención puede separarse sustancialmente libre de su enanti�mero opuesto mediante un procedimiento tal como formación de diaestere�meros usando agentes de 15 resolución �pticamente activos (“Stereochemistry of Carbon Compounds”, (1962) por E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). La separación de isómeros en una mezcla puede llevarse a cabo por cualquier procedimiento adecuado, que incluye: (1) formación de sales diaestereom�ricas iónicas con compuestos quirales y separación mediante cristalización fraccionada u otros procedimientos, (2) formación de compuestos diaestereom�ricos con reactivos derivatizantes quirales, separación de los diaestere�meros y 20 conversión en los enanti�meros puros, o (3) los enanti�meros pueden separarse directamente bajo condiciones quirales. Bajo el procedimiento (1), las sales diaestereom�ricas pueden formarse haciendo reaccionar bases quirales enantiom�ricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estrichnina, a-metil-b-feniletilamina (anfetamina) y similares con compuestos asimétricos que llevan funcionalidad ácido, tales como ácido carbox�lico y ácido sulf�nico. Las sales diaestereom�ricas pueden inducirse para separarse por cristalización fraccionada o cromatograf�a iónica. 25 Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos de amino, la adición de ácidos carbox�licos o sulf�nicos quirales, tales como ácido canforsulf�nico, ácido tartárico, ácido mand�lico o ácido l�ctico, puede producir la formación de las sales diaestereom�ricas. Alternativamente, por el procedimiento (2), el sustrato a resolver puede hacerse reaccionar con un enanti�mero de un compuesto quiral para formar un par diaestereom�rico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, Inc., pág. 322). Los compuestos 30 diaestereom�ricos pueden formarse haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos derivatizantes

quirales enantiom�ricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido de separación de los diaestere�meros e hidrólisis dando el xanteno enantiom�ricamente enriquecido libre. Un procedimiento de determinación de la pureza óptica implica preparar ésteres quirales, tales como un éster de mentilo o éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a(trifluorometil)fenilo (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), de la mezcla rac�mica, y analizar el espectro de RMN para la presencia de los dos diaestere�meros atropisom�ricos. Pueden separarse diaestere�meros estables y aislarse por cromatograf�a normal y de fase inversa siguiendo los procedimientos para la separación de naftilisoquinolinas atropisom�ricas (Hoye, T., documento WO 96/15111). Bajo el procedimiento (3), una mezcla rac�mica de dos enanti�meros asimétricos se separa por cromatograf�a usando una fase estacionaria quiral. Fases estacionarias quirales adecuadas son, por ejemplo, polisac�ridos, en particular derivados de celulosa o amilosa. Fases estacionarias quirales basadas en polisac�ridos comercialmente disponibles son ChiralCel™ CA, OA, OB5, OC5, OD, OF, OG, OJ y OK y Chiralpak™ AD, AS, OP(+) y OT(+). Eluyentes o fases móviles apropiados para su uso en combinación con dichas fases estacionarias quirales de polisac�rido son hexano y similares, modificados con un alcohol tal como etanol, isopropanol y similares. (“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto, (1990) “Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase”, J. of Chromatogr. 513:375-378).

Los términos cis y trans se usan en el presente documento según la nomenclatura de Chemical Abstracts e incluyen referencia a la posición de los sustituyentes en un resto de anillo. La configuración estereoqu�mica absoluta de los compuestos de fórmula (1) puede determinarse fácilmente por aquellos expertos en la materia mientras que se usan procedimientos muy conocidos tales como, por ejemplo, difracción de rayos X.

Los compuestos de la invención pueden formularse con vehículos y excipientes convencionales, que se seleccionarán según la práctica convencional. Los comprimidos contendrán excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y si est�n previstas para la administración por administración distinta de por vía oral, generalmente ser�n isot�nicas. Las formulaciones opcionalmente contienen excipientes tales como aquellos expuestos en “Handbook of Pharmaceutical Excipients” (1986) e incluyen ácido asc�rbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, hidratos de carbono tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares.

Posteriormente, el término “vehículo farmac�uticamente aceptable” como se usa en el presente documento significa cualquier material o sustancia con el que el principio activo se formula con el fin de facilitar su administración o diseminaci�n al sitio que va a tratarse, por ejemplo, disolviendo, dispersando o difundiendo dicha composición, y/o para facilitar su almacenamiento, transporte o manipulación sin alterar su eficacia. El vehículo farmac�uticamente aceptable puede ser un sólido o un líquido o un gas que se ha comprimido para formar un líquido, es decir, las composiciones de la presente invención pueden usarse adecuadamente como concentrados, emulsiones, disoluciones, gránulos, polvos, esprays, aerosoles, suspensiones, pomadas, cremas, comprimidos, pellas o polvos.

Veh�culos farmacéuticos adecuados para su uso en dichas composiciones farmacéuticas y su formulación son muy conocidos para aquellos expertos en la materia, y no hay particular restricción a su selección dentro de la presente invención. También pueden incluir aditivos tales como humectantes, dispersantes, adherentes, adhesivos, emulsionantes, disolventes, recubrimientos, agentes antibacterianos y antif�ngicos (por ejemplo, fenol, ácido s�rbico, clorobutanol), agentes isot�nicos (tales como azúcares o cloruro sádico) y similares, siempre que los mismos est�n de acuerdo con la práctica farmacéutica, es decir, vehículos y aditivos que no crean daño permanente a mamíferos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede prepararse de cualquier manera conocida, por ejemplo, mezclando homog�neamente, recubriendo y/o moliendo los principios activos en un procedimiento de una etapa o de múltiples etapas, con el material de vehículo seleccionado y, cuando corresponda, los otros aditivos tales como agentes tensioactivos también pueden prepararse por micronizaci�n, por ejemplo, en vista de obtenerlos en forma de microesferas que normalmente tienen un diámetro de aproximadamente 1 a 10 gm, concretamente para la fabricación de microc�psulas para la liberación controlada o sostenida de los principios activos.

Agentes tensioactivos adecuados, también conocidos como emulgente o emulsionante, que van a usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son materiales no iónicos, cati�nicos y/o ani�nicos que tienen buenas propiedades emulsionantes, dispersantes y/o humectantes. Tensioactivos ani�nicos adecuados incluyen tanto jabones solubles en agua como agentes tensioactivos sintéticos solubles en agua. Jabones adecuados son sales met�licas alcalinas o alcalinot�rreas, sales de amonio sin sustituir o sustituidas de ácidos grasos superiores (C10-C22), por ejemplo, las sales de sodio o potasio de ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácidos grasos naturales obtenibles a partir de aceite de coco o aceite de sebo. Tensioactivos sintéticos incluyen sales de sodio o calcio de ácidos poliacr�licos; sulfonatos y sulfatos grasos; derivados de bencimidazol sulfonados y alquilarilsulfonatos. Los sulfonatos o sulfatos grasos est�n normalmente en forma de sales met�licas alcalinas o alcalinot�rreas, sales de amonio sin sustituir o sales de amonio sustituidas con un radical alquilo o acilo que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, por ejemplo, la sal de sodio o calcio de ácido lignosulf�nico o ácido dodecilsulf�nico o una mezcla de sulfatos de alcoholes grasos obtenida de ácidos grasos naturales, sales met�licas alcalinas o alcalinot�rreas de ésteres del ácido sulfúrico o sulf�nico (tales como laurilsulfato de sodio) y ácidos sulf�nicos de aductos de alcoholes grasos/óxidos de etileno. Derivados de bencimidazol sulfonados adecuados contienen

preferentemente 8 a 22 átomos de carbono. Ejemplos de alquilarilsulfonatos son las sales de sodio, calcio o alcoholamina de ácido dodecilbencenosulf�nico o ácido dibutil-naftalenosulf�nico o un producto de condensación de ácido naftalenosulf�nico/formaldeh�do. También son adecuados los fosfatos correspondientes, por ejemplo, sales de éster de ácido fosf�rico y un aducto de p-nonilfenol con etileno y/u óxido de propileno, o fosfol�pidos. Fosfol�pidos adecuados para este fin son los fosfol�pidos naturales (que se originan a partir de células animales o vegetales) o sintéticos del tipo cefalina o lecitina tales como, por ejemplo, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, lisolecitina, cardiolipina, dioctanilfosfatidil-colina, dipalmitoilfosfatidil-colina y sus mezclas.

Tensioactivos no iónicos adecuados incluyen derivados polietoxilados y polipropoxilados de alquilfenoles, alcoholes grasos, ácidos grasos, aminas o amidas alif�ticas que contienen al menos 12 átomos de carbono en la molécula, alquilarenosulfonatos y dialquilsulfosuccinatos, tales como derivados de éter de poliglicol de alcoholes alif�ticos y cicloalif�ticos, ácidos grasos y alquilfenoles saturados e insaturados, conteniendo dichos derivados preferentemente 3 a 10 grupos de éter de glicol y 8 a 20 átomos de carbono en el resto de hidrocarburo (alif�tico) y 6 a 18 átomos de carbono en el resto alquilo del alquilfenol. Tensioactivos no iónicos adicionalmente adecuados son aductos solubles en agua de poli(óxido de etileno) con polipropilenglicol, etilendiaminopolipropilenglicol que contiene 1 a 10 átomos de carbono en la cadena de alquilo, aductos que contienen 20 a 250 grupos éter de etilenglicol y/o 10 a 100 grupos éter de propilenglicol. Tales compuestos normalmente contienen de 1 a 5 unidades de etilenglicol por unidad de propilenglicol. Ejemplos representativos de tensioactivos no iónicos son nonilfenol -polietoxietanol, �teres poliglic�licos de aceite de ricino, aductos de polipropileno/poli(óxido de etileno), tributilfenoxipolietoxietanol,polietilenglicol y octilfenoxipolietoxietanol. ésteres de ácidos grasos de polietilensorbitano (tales como trioleato de polioxietilensorbitano), glicerol, sorbitano, sacarosa y pentaeritritol también son tensioactivos no iónicos adecuados.

Tensioactivos cati�nicos adecuados incluyen sales de amonio cuaternario, particularmente haluros, que tienen 4 radicales de hidrocarburo opcionalmente sustituidos con halógeno, fenilo, fenilo sustituido o hidroxi; por ejemplo, sales de amonio cuaternario que contienen como N-sustituyente al menos un radical alquilo C8-C22 (por ejemplo, cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo, ole�lo y similares) y, como sustituyentes adicionales, alquilo inferior sin sustituir o halogenado, bencilo y/o radicales hidroxi-alquilo inferior.

Una descripción más detallada de agentes tensioactivos adecuados para este fin puede encontrarse, por ejemplo, en “McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual” (MC Publishing Crop., Ridgewood, Nueva Jersey, 1981), “Tensid-Taschenbuch”, 2� ed. (Hanser Verlag, Viena, 1981) y “Encyclopaedia of Surfactants (Chemical Publishing Co., Nueva York, 1981).

Los compuestos de la invención y sus sales fisiológicamente aceptables (más adelante se denominan conjuntamente los principios activos) pueden administrarse por cualquier vía apropiada para la afección que va a tratarse, incluyendo las vías adecuadas oral, rectal, nasal, típica (incluyendo ocular, bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intrad�rmica, intratecal y epidural). La vía preferida de administración puede variar con, por ejemplo, la afección del receptor.

Aunque es posible administrar los principios activos solos, es preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, tanto para uso veterinario como humano, de la presente invención comprenden al menos un principio activo, como se ha descrito anteriormente, junto con uno o más vehículos farmac�uticamente aceptables para ellas y opcionalmente otros componentes terapéuticos. El (Los) vehículo(s) son óptimamente “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los otros componentes de formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, típica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intrad�rmica, intratecal y epidural). Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos muy conocidos en la técnica de la farmacia. Tales procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación el principio activo con el vehículo que constituye uno o más componentes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniformemente e íntimamente el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si fuera necesario, moldear el producto.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración por vía oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como disolución o una suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso; o como un emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.

Un comprimido puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden opcionalmente recubrirse o ranurarse y pueden formularse de manera que se proporcione liberación lenta o controlada del principio activo en su interior. Para infecciones del ojo u otros tejidos externos, por

ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican opcionalmente como una pomada o crema típica que contiene el (los) principio(s) activo(s) en una cantidad de, por ejemplo, el 0,075 al 20 % en peso/peso (incluyendo principio(s) activo(s) en un intervalo entre el 0,1 % y el 20 % en incrementos del 0,1 % en peso/peso tal como 0,6 % en peso/peso, 0,7 % en peso/peso, etc.), preferentemente 0,2 al 15 % en peso/peso y lo más preferentemente 0,5 al 10 % en peso/peso. Si se formulan en una pomada, los principios activos pueden emplearse con tanto una base de pomada paraf�nica como miscible en agua. Alternativamente, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos el 30 % en peso/peso de un alcohol polihidroxilado, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones típicas pueden incluir deseablemente un compuesto que potencia la absorción o penetraci�n del principio activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales potenciadores de la penetraci�n d�rmica incluyen sulf�xido de dimetilo y análogos relacionados.

La fase aceitosa de las emulsiones de la presente invención puede estar constituida por componentes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante (de otro modo conocido como un emulgente), comprende deseablemente una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Opcionalmente, un emulsionante hidrófilo se incluye junto con un emulsionante lip�filo que actúa de estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el (los) emulsionante(s) con o sin estabilizador(es) constituyen la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la llamada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones de crema.

La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosm�ticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que probablemente van a usarse en las formulaciones de emulsión farmacéutica es muy baja. As�, la crema debe ser opcionalmente un producto no grasiento, que no manche y lavable con consistencia adecuada para evitar la fuga de tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres alqu�licos de cadena lineal o ramificada, mono-o dib�sicos tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, di�ster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo, o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo preferidos los tres últimos ésteres. éstos puede usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.

Formulaciones adecuadas para administración típica al ojo también incluyen colirios en los que el principio activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el principio activo. El principio activo est� opcionalmente presente en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20 %, ventajosamente 0,5 al 10 %, particularmente aproximadamente el 1,5 % en peso/peso. Formulaciones adecuadas para administración típica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tales como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.

Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Formulaciones adecuadas para administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo 20 a 500 micrómetros (incluyendo tamaños de partícula en un intervalo entre 20 y 500 micrómetros en incrementos de 5 micrómetros tales como 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.), que se administran del modo que se toma rapé, es decir, por la rápida inhalaci�n a través de las fosas nasales de un receptor del polvo mantenido próximo a la nariz. Formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para administración como, por ejemplo, un espray nasal o como gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas o aceitosas del principio activo. Las formulaciones adecuadas para administración por aerosol pueden prepararse según procedimientos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos.

Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en espray que contienen, además del principio activo, tales vehículos que se sabe en la técnica que son apropiados.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriost�ticos y solutos que convierten la formulación en isot�nica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que puede incluir agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo previamente descrito.

Formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o sub-dosis diaria unitaria, como se cita en el presente documento anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, de un principio activo.

Debe entenderse que, además de los componentes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la materia teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellas adecuadas para administración por vía oral pueden incluir aromatizantes.

Los compuestos de la invención pueden usarse para proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen como principio activo uno o más compuestos de la invención (“formulaciones de liberación controlada”) en las que la liberación del principio activo puede controlarse y regularse para permitir menos frecuencia de dosificación o mejorar el perfil farmacocin�tico o de toxicidad de un compuesto de la invención dado. Pueden prepararse formulaciones de liberación controlada adaptadas para administración por vía oral en las que unidades discretas comprenden uno o más compuestos de la invención según procedimientos convencionales.

Pueden incluirse componentes adicionales con el fin de controlar la duración de la acción del principio activo en la composición. Las composiciones de liberación controlada pueden as� lograrse seleccionando vehículos de pol�mero apropiados tales como, por ejemplo, poli�steres, poliamino�cidos, polivinilpirrolidona, copol�meros de etileno-acetato de vinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfato de protamina y similares. La tasa de liberación del fármaco y duración de la acción también pueden controlarse incorporando el principio activo en partículas, por ejemplo, microc�psulas, de una sustancia polim�rica tal como hidrogeles, ácido polil�ctico, hidroximetilcelulosa, poli(metacrilato de metilo) y los otros pol�meros anteriormente descritos . Tales procedimientos incluyen sistemas de administración de fármacos coloidales como liposomas, microesferas, microemulsiones, nanopart�culas, nanoc�psulas, etc. Dependiendo de la vía de administración, la composición farmacéutica puede requerir recubrimientos protectores. Formas farmacéuticas adecuadas para uso en inyección incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de las mismas. Por tanto, vehículos t�picos para este fin incluyen tampones acuosos biocompatibles, etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares, y mezclas de los mismos.

En vista del hecho de que, cuando varios principios activos se usan en combinación, no suscitan necesariamente su efecto terapéutico conjunto directamente al mismo tiempo en el mamífero que va a tratarse, la composición correspondiente también puede estar en forma de un kit m�dico o envase que contiene los dos componentes en repositorios o compartimentos separados pero adyacentes. En el último contexto, cada principio activo puede formularse, por tanto, en una forma adecuada para una vía de administración diferente de la del otro componente, por ejemplo, uno de ellos puede estar en forma de una formulación oral o parenteral mientras que el otro est� en forma de una ampolla para inyección intravenosa o un aerosol.

Otra realización de la presente invención se refiere a diversas formas precursoras o de “prof�rmaco” de los compuestos de la presente invención. Puede desearse formular los compuestos de la presente invención en forma de una especie química que por s� misma no es significativamente biol�gicamente activa, pero que cuando se administra al animal experimentar� una reacción química catalizada por la función normal del cuerpo del animal, entre otros, enzimas presentes en el estómago o en el suero sanguíneo, teniendo dicha reacción química el efecto de liberar un compuesto como se define en el presente documento. As�, el término “prof�rmaco” se refiere a estas especies que se convierten in vivo en el componente farmacéutico activo.

Los prof�rmacos de la presente invención pueden tener cualquier forma adecuada para el formulador, por ejemplo, los ésteres son formas de prof�rmaco comunes no limitantes. En el presente caso, sin embargo, el prof�rmaco puede existir necesariamente en una forma en la que un enlace covalente se escinde por la acción de una enzima presente en el sitio diana. Por ejemplo, un enlace covalente C-C puede escindirse selectivamente por una o más enzimas en dicho sitio diana y, por tanto, pude usarse un prof�rmaco en una forma distinta de un precursor fácilmente hidrolizable, entre otros, un éster, una amida y similares. El homólogo del componente farmacéutico activo en el prof�rmaco puede tener diferentes estructuras tales como una estructura de amino�cido o de p�ptido, cadenas de alquilo, restos de azúcar y otros como se conoce en la técnica.

Con el fin de la presente invención, el término “prof�rmaco terapéuticamente adecuado” se define en el presente documento como “un compuesto modificado de tal forma que se transforma in vivo a la forma terapéuticamente activa, tanto por una única como por múltiples transformaciones biológicas, cuando est� en contacto con los tejidos del animal, mamífero o ser humano al que se ha administrado el prof�rmaco, y sin excesiva toxicidad, irritación o respuesta alérgica, y consiguiendo el desenlace terapéutico previsto”.

M�s específicamente, el término “prof�rmaco”, como se usa en el presente documento, se refiere a un derivado inactivo o significativamente menos activo de un compuesto tal como se representa por la fórmula estructural (I) que experimenta transformación espontánea o enzim�tica dentro del cuerpo con el fin de liberar la forma farmacol�gicamente activa del compuesto. Para una revisión completa se hace referencia a Rautio J. y col. (“Prodrugs: design and clinical applications” Nature Reviews Drug Discovery, 2008, doi: 10.1038/nrd2468).

Los compuestos de la invención puede prepararse mientras que se usa una serie de reacciones químicas muy conocidas para aquellos expertos en la materia, en general constituyendo el procedimiento para preparar dichos compuestos y ejemplificarlos adicionalmente. Los procedimientos descritos adicionalmente solo se indican como ejemplos y ni mucho menos se indican para limitar el alcance de la presente invención.

5 Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según los siguientes procedimientos generales representados a continuación:

Esquema 1:

La condensación de un 3-aminopirazol de fórmula general II (comercialmente disponible o sintetizado mediante

15 procedimientos conocidos para el experto en la materia) con un producto intermedio de fórmula III, en la que R es un grupo protector de éster (por ejemplo, metilo, etilo y similares) en presencia de un disolvente apr�tico apolar (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares) a una temperatura que aumenta de 80 a 140 �C, proporciona los productos intermedios deseados de fórmula IV. Los productos intermedios IV se convierten entonces en productos intermedios de fórmula V mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia o como se expone en los

20 ejemplos más adelante, y en la que LG es un grupo saliente solo seleccionado de halógeno. La alquilaci�n de productos intermedios de fórmula V, mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia o como se expone en los ejemplos más adelante, proporciona compuestos de fórmula VI. El acoplamiento de productos intermedios VI con un precursor de R1 adecuado mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia o como se expone en los ejemplos más adelante proporciona compuestos de fórmula VII que pueden convertirse en

25 los compuestos deseados de fórmula I usando condiciones de hidrólisis convencionales.

Alternativamente, los compuestos de fórmula general I también pueden prepararse como se explica resumidamente en el siguiente Esquema 2.

La condensación de un 3-aminopirazol de fórmula general II (comercialmente disponible o sintetizado mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia) con un producto intermedio de fórmula VIII (comercialmente disponible o sintetizado mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia), en la que R es un grupo protector de éster (por ejemplo, metilo, etilo y similares) en presencia de un disolvente apr�tico apolar (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares) a una temperatura que aumenta de 80 a 140 �C, proporciona los productos intermedios deseados de fórmula IV. Los productos intermedios IX se convierten entonces en productos intermedios de fórmula VI mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia o como se expone en los ejemplos más adelante, y en la que LG es un grupo saliente solo seleccionado de halógeno. El acoplamiento de productos intermedios VI con un precursor de R1 adecuado mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia o como se expone en los ejemplos más adelante proporciona compuestos de fórmula VII que pueden convertirse en los compuestos deseados de fórmula I usando condiciones de hidrólisis convencionales.

En otra realización, los compuestos de fórmula general Ia pueden prepararse como se explica resumidamente en el siguiente Esquema 3.

de la presente invención y sus realizaciones y fórmulas.

La condensación de un 3-amino-1,2,4-triazol de fórmula general X (comercialmente disponible o sintetizado mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia) con un producto intermedio de fórmula III, en la que R es un grupo protector de éster (por ejemplo, metilo, etilo y similares) en presencia de un disolvente apr�tico apolar (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares) a una temperatura que aumenta de 80 a 140 �C, proporciona los productos intermedios deseados de fórmula XI. Los productos intermedios XI se convierten entonces en productos intermedios de fórmula XII mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia o como se expone en los ejemplos más adelante, y en la que LG es un grupo saliente solo seleccionado de halógeno. El acoplamiento de productos intermedios XII con un precursor de R1 adecuado mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia (aminaci�n, acoplamiento de Suzuki, acoplamiento de Negishi, acoplamiento de Stille y similares) o como se expone en los ejemplos más adelante, proporciona compuestos de fórmula XIII. La alquilaci�n de productos intermedios de fórmula XIII, mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia o como se expone en los ejemplos más adelante, proporciona compuestos de fórmula XIV que pueden convertirse en los compuestos deseados de fórmula Ia usando condiciones de hidrólisis convencionales.

En otra realización, los compuestos de fórmula general Ia pueden prepararse como se explica resumidamente en el siguiente Esquema 4.

Esquema 4:

Esquema 4: todos de R1, R2a, R2b, R4, R6, R7 y LG son como se han descrito para los compuestos de la presente invención y sus realizaciones y fórmulas.

5 La condensación de una amina primaria de fórmula XV con un orto�ster de fórmula XVI, en la que R es un grupo alquilo (metilo o etilo) con aminomalonitrilo, en presencia de una base fuerte (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina y similares) en un disolvente polar (por ejemplo, acetonitrilo, THF, y similares) a una temperatura que aumenta de 0 �C a 80 �C, proporciona los productos intermedios deseados de fórmula XVII. Puede encontrarse información más detallada en la siguiente referencia (documento US 2006/0094706 A1). Los productos intermedios

10 de fórmula XVII se hacen reaccionar entonces con un reactivo de Grignard para proporcionar productos intermedios de fórmula XVIII que pueden condensarse con productos intermedios de fórmula III en presencia de cloruro de trimetilsililo proporcionando productos intermedios de fórmula XIX. La alquilaci�n de productos intermedios de fórmula XIX, mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia o como se expone en los ejemplos más adelante, proporciona compuestos de fórmula XX que pueden convertirse en los compuestos deseados de

15 fórmula Ib usando condiciones de hidrólisis convencionales. Alternativamente, los productos intermedios de fórmula XX también pueden obtenerse a partir de la condensación de productos intermedios de fórmula XVIII con productos intermedios de fórmula VIII en la que R es un grupo protector de éster (por ejemplo, metilo, etilo y similares).

En otra realización, los compuestos de fórmula general Ia pueden prepararse como se explica resumidamente en el 20 siguiente Esquema 5.

Esquema 5:

Esquema 5: todos de R1, R2a, R2b, R4, R5, R6 y LG son como se han descrito para los compuestos

de la presente invención y sus realizaciones y fórmulas.

5 La condensación de productos intermedios de fórmula XXI (comercialmente disponible o sintetizado mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia o como se expone en los ejemplos más adelante) con un reactivo de Grignard proporciona productos intermedios de fórmula XXII que pueden condensarse con productos intermedios de fórmula III en presencia de cloruro de trimetilsililo para proporcionar productos intermedios de fórmula

XXIII. La alquilaci�n de productos intermedios de fórmula XXIII, mediante procedimientos conocidos para el experto

10 en la materia o como se expone en los ejemplos más adelante, proporciona compuestos de fórmula XXIV que pueden convertirse en los compuestos deseados de fórmula Ic usando condiciones de hidrólisis convencionales. Alternativamente, los productos intermedios de fórmula XXIV también pueden obtenerse a partir de la condensación de productos intermedios de fórmula XXII con productos intermedios de fórmula VIII en la que R es un grupo protector de éster (por ejemplo, metilo, etilo y similares).

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se proporcionan con el fin de ilustrar la presente invención y ni mucho menos deben interpretarse que limitan el alcance de la presente invención.

20 La Parte A representa la preparación de los compuestos (productos intermedios y compuestos finales) mientras que la Parte B describe la actividad antiviral de los compuestos de la invención.

Tabla 1: Estructuras de los compuestos de ejemplo de la invención y sus respectivos códigos.

C�digo de comp: R1 R2a R2b R3 R4 R6 R7

CPD-01: n-propilo H Et Me H H

C�digo de comp: R1 R2a R2b R3 R4 R6 R7

CPD-02: n-propilo H Et Me H H

CPD-03: n-propilo H Et Me H H

CPD-04: n-propilo H Et Me H H

CPD-05: fenilo n-propilo H Me Me H H

CPD-06: p-tolilo n-propilo H Me Me H H

CPD-07: fenilo n-propilo H Me Me tBu H

CPD-08: p-tolilo n-propilo H Me Me tBu H

CPD-09: p-tolilo n-propilo H Me Me fenilo H

CPD-10: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-11: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-12: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-13: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-14: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-15: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-16: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-17: n-propilo H Me Me tBu H

C�digo de comp: R1 R2a R2b R3 R4 R6 R7

CPD-18: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-19: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-20: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-21: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-22: p-tolilo n-propilo H Et Me H Br

CPD-23: p-tolilo n-propilo H Et Me H fenilo

CPD-24: p-tolilo n-propilo H Et Me H p-tolilo

CPD-25: p-tolilo n-propilo H Me Me tBu Br

CPD-26: p-tolilo n-propilo H Me Me tBu p-tolilo

CPD-27: p-tolilo n-propilo H Me Me n-propilo H

CPD-28: p-tolilo n-propilo H Me Me 2-furanilo H

CPD-29: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-30: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-31: p-tolilo H Me Me tBu H

CPD-32: p-tolilo bencilo H Me Me tBu H

CPD-33: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-34: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-35: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-36: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-37: p-tolilo H Me Me tBu H

CPD-38: p-tolilo H Me Me tBu Cl

CPD-39: p-tolilo H Me Me tBu H

C�digo de comp: R1 R2a R2b R3 R4 R6 R7

CPD-40: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-41: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-42: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-43: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-44: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-45: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-46: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-47: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-48: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-49: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-50: p-tolilo n-propilo H Me Me tBu Me

CPD-51: p-tolilo n-propilo H Me Me tBu fenilo

CPD-52: n-propilo H H Me H H

CPD-53: n-propilo H H Me H H

CPD-54: n-propilo H H Me H H

C�digo de comp: R1 R2a R2b R3 R4 R6 R7

CPD-55: n-propilo H H Me H H

CPD-56: fenilo n-propilo H H Me H H

CPD-57: p-tolilo n-propilo H H Me H H

CPD-58: fenilo n-propilo H H Me tBu H

CPD-59: p-tolilo n-propilo H H Me tBu H

CPD-60: p-tolilo n-propilo H H Me tBu Br

CPD-61: p-tolilo n-propilo H H Me fenilo H

CPD-62: n-propilo H H Me tBu H

CPD-63: n-propilo H H Me tBu H

CPD-64: n-propilo H H Me tBu H

CPD-65: n-propilo H H Me tBu H

CPD-66: n-propilo H H Me tBu H

CPD-67: n-propilo H H Me tBu H

CPD-68: n-propilo H H Me tBu H

CPD-69: n-propilo H H Me tBu H

CPD-70: n-propilo H H Me tBu H

CPD-71: n-propilo H H Me tBu H

C�digo de comp: R1 R2a R2b R3 R4 R6 R7

CPD-72: n-propilo H H Me tBu H

CPD-73: n-propilo H H Me tBu H

CPD-74: p-tolilo n-propilo H H Me H fenilo

CPD-75: p-tolilo n-propilo H H Me H p-tolilo

CPD-76: p-tolilo n-propilo H H Me tBu p-tolilo

CPD-77: p-tolilo n-propilo H H Me n-propilo H

CPD-78: p-tolilo n-propilo H H Me 2-furanilo H

CPD-79: n-propilo H H Me tBu H

CPD-80: n-propilo H H Me tBu H

CPD-81: p-tolilo H H Me tBu H

CPD-82: P-tolilo bencilo H H Me tBu H

CPD-83: n-propilo H H Me tBu H

CPD-84: n-propilo H H Me tBu H

CPD-85: n-propilo H H Me tBu H

CPD-86: p-tolilo H H Me tBu H

CPD-87: p-tolilo n-propilo H H Me tBu Cl

CPD-88: p-tolilo H H Me tBu H

CPD-89: n-propilo H H Me tBu H

CPD-90: n-propilo H H Me tBu H

CPD-91: n-propilo H H Me tBu H

C�digo de comp: R1 R2a R2b R3 R4 R6 R7

CPD-92: n-propilo H H Me tBu H

CPD-93: n-propilo H H Me tBu H

CPD-94: n-propilo H H Me tBu H

CPD-95: n-propilo H H Me tBu H

CPD-96: n-propilo H H Me tBu H

CPD-97: n-propilo H H Me tBu H

CPD-98: n-propilo H H Me tBu H

CPD-99: p-tolilo n-propilo H H Me tBu Me

CPD-100: p-tolilo n-propilo H H Me tBu fenilo

CPD-110: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-111: n-propilo H H Me tBu H

CPD-112: n-propilo H H Me tBu H

CPD-113: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-114: n-propilo H Me Me tBu H

CPD-115: n-propilo H H Me tBu H

CPD-116: n-propilo H H Me tBu H

C�digo de comp: R1 R2a R2b R3 R4 R6 R7

CPD-117: n-propilo H H Me tBu H

Tabla 2: Estructuras de compuestos de ejemplo de la invención y sus respectivos códigos.

C�digo de comp: Ejemplo a b R1 R2a R2b R3 R4 R5 R6 R7

CPD-101: 52 enlace - p-tolilo H H Me Me - Me Me

CPD-102: 53 enlace - p-tolilo n-propilo H Me Me - Me Me

CPD-103: 55 enlace - p-tolilo n-propilo H Et Me - n-propilo Me

CPD-104: 56 enlace - p-tolilo n-propilo H Et Me - i-propilo He

CPD-105: 107 enlace - p-tolilo n-propilo H H Me - Me Me

CPD-106: 109 enlace - p-tolilo n-propilo H H Me - n-propilo Me

CPD-107: 110 enlace - p-tolilo n-propilo H H Me - i-propilo Me

CPD-108: 54 - enlace p-tolilo n-propilo H Et Me Me Me -

CPD-109: 108 - enlace p-tolilo n-propilo H H Me Me Me -

Tabla 3: Estructuras de compuestos de ejemplo de la invención y sus respectivos códigos.

C�digo de comp: R1 R2a R2b R3 R4 R6

CPD-118: p-tolilo H H Me Me iPr

CPD-119: p-tolilo H H H Me iPr

CPD-120: p-tolilo n-propilo H Me Me iPr

CPD-121: p-tolilo n-propilo H H Me iPr

CPD-122: p-tolilo n-propilo H Et Me bencilo

CPD-123: p-tolilo n-propilo H H Me bencilo

Ejemplo que describe los materiales usados, procedimientos de preparación generales y síntesis de productos intermedios

Todas las purificaciones de HPLC preparativa mencionadas en esta parte experimental se han llevado a cabo con el 10 siguiente sistema: un detector de UV/visible 2489 de Waters, un módulo de gradiente binario 2545 de Waters, un colector III de fracciones de Waters y un inyector Dual Flex de Waters.

Las separaciones se realizaron con una columna SunFire Prep C18 ODB (5 μm; 19 x 100 mm) equipada con una precolumna SunFire C18 (5 μm; 19 x 10 mm). Las eluciones se llevaron a cabo con los procedimientos descritos en 15 las siguientes tablas, y las longitudes de onda de detección se fijaron a 210 y 254 nm.

Procedimiento 1 de HPLC

Tiempo: Velocidad de flujo Disolvente A Disolvente B

(min): (ml/min) (%) (%)

0: 20 80 20

2,00: 20 80 20

8,00: 20 10 90

10,80: 20 10 90

11,00: 20 80 20

16,00: 20 80 20

Disolvente A: ácido f�rmico calidad para CL-EM 0,1 % en agua miliQ Disolvente B: Acetonitrilo calidad para HPLC.

Procedimiento 2 de HPLC

Tiempo (min): Velocidad de flujo (ml/min) Disolvente A (%) Disolvente B (%)

0: 20 50 50

2,00: 20 50 50

9,00: 20 10 90

11,00: 20 10 90

11,20: 20 50 50

16,00: 20 50 50

Procedimiento general A:

Una mezcla de un 3-aminopirazol (1 equivalente) y un acetilsuccinato de dialquilo (1,1 equivalente) en tolueno (1 ml/mmol de reactivo por defecto) se calentó a reflujo bajo con sistema de Dean Stark hasta que el volumen teórico de agua se destil� en la trampa. El precipitado se separ� por filtración, se lav� con tolueno y éter diet�lico proporcionando el 2-(7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de alquilo esperado, que se us� para la siguiente etapa sin ninguna más purificación.

Procedimiento general B:

El 2-(7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de alquilo se suspendió en oxicloruro de fósforo (1 ml/mmol) y se a�adi� dimetilanilina (0,2 a 0,25 ml/mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción bien agitada se calentó (temperatura de 30 a 60 �C) hasta la desaparición del material de partida. Se elimin� el oxicloruro de fósforo en exceso a presión reducida y el aceite restante se puso en un baño de hielo. Se a�adi� cuidadosamente una disolución saturada fría de hidrogenocarbonato de sodio hasta neutralización. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionando el 2-(7cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de alquilo esperado.

Procedimiento general C:

A una disolución de 2-(7-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de alquilo (1 equivalente) en DMF seca a -10 �C se a�adi� lentamente una disolución 1 N de LHMDS en tetrahidrofurano (1,1 a 2 equivalentes). Entonces se a�adi� el derivado de haluro (1,5 a 2 equivalentes) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente hasta la desaparición del compuesto por defecto. La mezcla de reacción se inactiv� mediante la adición de una disolución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionando el producto esperado.

Procedimiento general D:

A una disolución sonicada de 2-(7-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-alquil-acetato de alquilo (1 equivalente) y ácido arilbor�nico (1,5 a 3 equivalentes) en una mezcla de agua/DME (1/3) se añadieron tetraquistrifenilfosfina paladio (0,1 a 0,2 equivalentes) y diisopropiletilamina (2 a 4 equivalentes). La disolución se agit� durante 20 min a 140 �C bajo irradiación de microondas. Se a�adi� acetato de etilo a la mezcla de reacción y la disolución se lav� con una disolución 1 N de ácido clorhídrico, hidrogenocarbonato de sodio 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionando el producto esperado.

Procedimiento general E:

A una disolución sonicada de 2-(7-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-alquil-acetato de alquilo (1 equivalente) y ácido arilbor�nico (1,5 a 3 equivalentes) en una mezcla de agua/DME (1/3) se añadieron tetraquistrifenilfosfina paladio (0,1 a 0,2 equivalentes) y diisopropiletilamina (3 a 4 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura entre 80 y 140 �C bajo atmósfera inerte hasta la desaparición del compuesto por defecto. Se a�adi� acetato de etilo

a la mezcla de reacción y la disolución se lav� con una disolución 1 N de ácido clorhídrico, hidrogenocarbonato de sodio 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionando el producto esperado.

PRODUCTO INTERMEDIO 1: PREPARACIÓN DE 2-(7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento A a partir de acetilsuccinato de dimetilo (4,1 g; 22 mmoles) y 3-aminopirazol (1,66 g; 20 mmoles) en tolueno (20 ml) durante 18 h. Los 4,2 g del compuesto del título (95 %) se obtuvieron como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 222 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 2: PREPARACIÓN DE 2-(7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de etilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento A a partir de acetilsuccinato de dietilo (22 ml; 110 mmoles) y 3-aminopirazol (8,3 g; 100 mmoles) en tolueno (100 ml) durante 18 h. Los 20,2 g del compuesto del título (86 %) se obtuvieron como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 236 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 3: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento A a partir de acetilsuccinato de dimetilo (3 g; 15,9 mmoles) y 3-amino-5-terc-butil-1H-pirazol (2,01 g; 14,4 mmoles) en tolueno (25 ml) durante 18 h. Los 3,32 g del compuesto del título (83 %) se obtuvieron como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 278 (M+H). RMN 1H (DMSO-d6) 8 12,08 (1H, s a); 5,96 (1 H, s); 3,60 (3H, s); 3,52 (2H, s); 2,28 (3H, s); 1,30 (9H, s).

PRODUCTO INTERMEDIO 4: PREPARACIÓN DE 2-(7-hidroxi-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento A a partir de acetilsuccinato de dimetilo (3,92 g; 20,8 mmoles) y 3-amino-5-fenil-1H-pirazol (3 g; 18,9 mmoles) en tolueno (40 ml) durante 18 h. Los 5,33 g del compuesto del título (95 %) se obtuvieron como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 298 (M+H). ESI/APCI(-): 296 (M-H). RMN 1H (DMSO-d6) (ppm) 8 12,38 (1 H, s a); 7,98 (2H, d, J=6,82 Hz); 7,41-7,50 (3H, M); 6,58 (1H, s); 3,62 (3H, s); 3,57 (2H, s), 2,32 (3H, s).

PRODUCTO INTERMEDIO 5: PREPARACIÓN DE 2-(7-hidroxi-5-metil-2-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento A a partir de acetilsuccinato de dimetilo (1,65 g; 8,8 mmoles) y 3-amino-5-n-propil-1H-pirazol (1 g; 8 mmoles) en tolueno (8 ml) durante 20 h. Los 1,79 g del compuesto del título (85 %) se obtuvieron como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 264 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 6: PREPARACIÓN DE 2-(2-(furan-2-il)-7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)acetato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento A a partir de acetilsuccinato de dimetilo (1,4 g; 7,4 mmoles) y 5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-amina (1 g; 6,7 mmoles) en tolueno (7 ml) durante 20 h. Los 1,76 g del compuesto del título (92 %) se obtuvieron como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 287 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 7: PREPARACIÓN DE 2-(7-hidroxi-2-isopropil-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)acetato de metilo

Una mezcla de 3-amino-5-isopropil-1H-1,2,4-triazol (1,00 g; 7,93 mmoles) y acetilsuccinato de dimetilo (1,85 g; 9,83 mmoles) en tolueno (35 ml) se calentó a reflujo bajo un sistema de Dean Stark durante 24 h. Después de enfriarse, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo aceitoso restante se co-evapor� varias veces con metanol y luego se cristaliz� en metanol. El sólido blanco se filtr� y se lav� con metanol proveyendo 0,396 g. El filtrado se evapor� a presión reducida, se a�adi� ácido acético (3 ml) y la disolución se dej� cristalizar una segunda vez proveyendo 0,187 g de sólido blanco. La purificación del filtrado concentrado por cromatograf�a ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de acetato de etilo (10 -100 %) en heptano proveyó otros 0,72 g de un sólido blanco. El rendimiento global de esta etapa es del 62 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) 8: 13,11 (1 H, s a); 3,61 (3H, s); 3,55 (2H,s); 3,05 (1 H, h, J = 6,9 Hz); 2,31 (3 H, s); 1,28 (6 H, d, J = 6,9 Hz).

PRODUCTO INTERMEDIO 8: PREPARACIÓN DE 2-(7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento B a partir de 2-(7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin6-il)acetato de metilo (4,4 g; 20 mmoles), oxicloruro de fósforo (20 ml) y dimetilanilina (4 ml) durante 3 días. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (5 -40 %) en

diclorometano proveyó 2,4 g (50 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 240 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 9: PREPARACIÓN DE 2-(7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de etilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento B a partir de 2-(7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin6-il)acetato de etilo (11,75 g; 50 mmoles), oxicloruro de fósforo (50 ml) y dimetilanilina (10 ml) durante 3 días. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (5 -40 %) en diclorometano proveyó 8,2 g (64 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 240 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 10: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento B a partir de 2-(2-terc-butil-7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (2,00 g; 7,21 mmoles), oxicloruro de fósforo (8 ml) y dimetilanilina (1,6 ml) durante 3 días. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -15 %) en diclorometano proveyó 1,45 g (68 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. ESI/APCI(+): 296-298 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 11: PREPARACIÓN DE 2-(7-cloro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento B a partir de 2-(7-hidroxi-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (3,00 g; 10,09 mmoles), oxicloruro de fósforo (12 ml) y dimetilanilina (3 ml) durante 3 días. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -25 %) en diclorometano proveyó 2,07 g (65 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 317-319 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 12: PREPARACIÓN DE 2-(7-cloro-5-metil-2-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento B a partir de 2-(7-hidroxi-5-metil-2-propilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (1,79 g; 6,8 mmoles), oxicloruro de fósforo (6,8 ml) y dimetilanilina (1,4 ml) durante 3 días. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (1 -20 %) en diclorometano proveyó 0,573 g (30 %) del compuesto del título como un sólido. ESI/APCI(+): 282 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 13: PREPARACIÓN DE 2-(7-cloro-2-(furan-2-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)acetato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento B a partir de 2-(2-(furan-2-il)-7-hidroxi-5metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (2,75 g; 9,61 mmoles), oxicloruro de fósforo (10 ml) y dimetilanilina (2 ml) durante 3 días. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (1 -20 %) en diclorometano proveyó 2,12 g (73 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. ESI/APCI(+): 305 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 14: PREPARACIÓN DE 2-(7-cloro-2-isopropil-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)acetato de metilo

Una disolución de 2-(7-hidroxi-2-isopropil-5-metil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (0,58 g; 2,19 mmoles) en oxicloruro de fósforo (5 ml) se calentó a 100 �C durante 24 h. El oxicloruro de fósforo en exceso se elimin� a presión reducida y el aceite restante se colocó en un baño de hielo. Se a�adi� cuidadosamente una disolución saturada fría de hidrogenocarbonato de sodio hasta neutralización. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo 10 -60 %) en heptano proveyó 0,403 g (65 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. ESI/APCI (+): 283 -285 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 15: PREPARACIÓN DE 2-(7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento C a partir de 2-(7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin6-il)acetato de metilo (1,8 g; 7,8 mmoles), LHMDS (8,3 ml; 8,3 mmoles), 1-yodopropano (1,1 ml; 11,25 mmoles) en DMF (22 ml) durante 3 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (5 -20 %) en diclorometano proveyó 1,8 g (85 %) del compuesto del título como un aceite marrón. ESI/APCI(+): 282-284 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 16: PREPARACIÓN DE 2-(7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento C a partir de 2-(7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin6-il)acetato de etilo (2,53 g; 10 mmoles), LHMDS (11 ml; 11 mmoles), 1-yodopropano (1,45 ml; 15 mmoles) en DMF (30 ml) durante 3 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (5 -20 %) en diclorometano proveyó 2,4 g (81 %) del compuesto del título como un aceite marrón. ESI/APCI(+): 296-298 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 17: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento C a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (1 g; 3,38 mmoles), LHMDS (4 ml; 4 mmoles), 1-yodopropano (0,50 ml; 5,12 mmoles) en DMF (10 ml) durante 3,5 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetona (0 -10 %) en heptano proveyó 0,90 g (79 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. ESI/APCI(+): 338-340 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 18: PREPARACIÓN DE 2-(7-cloro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento C a partir de 2-(7-cloro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (1,50 g; 4,75 mmoles), LHMDS (5,25 ml; 5,25 mmoles), 1-yodopropano (0,70 ml; 7,17 mmoles) en DMF (15 ml) durante 3,5 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetona (0 -20 %) en heptano proveyó 0,90 g (41 %) del compuesto del título como un aceite naranja. ESI/APCI(+): 358-360 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 19: PREPARACIÓN DE 2-(7-cloro-5-metil-2-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento C a partir de 2-(7-cloro-5-metil-2-propilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (0,281 g; 1 mmol), LHMDS (1,1 ml; 1,1 mmoles), 1-yodopropano (0,146 ml; 1,5 mmoles) en DMF (4 ml) durante 20 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -20 %) en diclorometano proveyó 0,229 g (70 %) del compuesto del título como un aceite naranja. ESI/APCI(+): 324-326 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 20: PREPARACIÓN DE 2-(7-cloro-5-metil-2-(furan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento C a partir de 2-(7-cloro-5-metil-2-(furan-2-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (0,305 g; 1 mmol), LHMDS (1,1 ml; 1,1 mmoles), 1-yodopropano (0,146 ml; 1,5 mmoles) en DMF (4 ml) durante 20 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -20 %) en diclorometano proveyó 0,229 g (52 %) del compuesto del título como un aceite. ESI/APCI(+): 348-350 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 21: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-6,6,6trifluorohexanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento C a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirimido[1,2b]indazol-3-il)acetato de metilo (0,303 g; 1,02 mmoles), LHMDS (1,1 ml; 1,1 mmoles), 1,1,1-trifluoro-4-yodobutano (0,210 ml; 1,62 mmoles) en DMF (3 ml) durante 20 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -25 %) en diclorometano proveyó 0,175 g (42 %) del compuesto del título como un aceite. ESI/APCI(+): 406-408 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 22: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3fenilpropanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento C a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirimido[1,2b]indazol-3-il)acetato de metilo (0,504 g; 1,70 mmoles), LHMDS (2 ml; 2 mmoles), bromuro de bencilo (0,300 ml; 2,53 mmoles) en DMF (5 ml) durante 20 h. Se a�adi� yoduro de potasio (0,420 g; 2,53 mmoles) en la mezcla después de añadir bromuro de bencilo. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -25 %) en diclorometano proveyó 0,551 g (84 %) del compuesto del título como un sólido naranja. ESI/APCI(+): 368-370 (M+H). ESI/APCI(-): 366-368 (M-H).

PRODUCTO INTERMEDIO 23: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3metilpentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento C a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirimido[1,2b]indazol-3-il)acetato de metilo (0,401 g; 1,36 mmoles), LHMDS (1,5 ml; 1,5 mmoles), 2-yodobutano (0,250 ml; 2,17 mmoles) en DMF (4 ml) durante 20 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -15 %) en diclorometano proveyó 0,057 g (12 %) del compuesto del título como un sólido naranja. ESI/APCI(+): 338-340 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 24: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-4metoxibutanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento C a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirimido[1,2b]indazol-3-il)acetato de metilo (0,500 g; 1,70 mmoles), LHMDS (2 ml; 2 mmoles), bromoetil metil éter (0,300 ml; 2,53 mmoles) en DMF (5 ml) durante 20 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -35 %) en diclorometano proveyó 0,220 g (36 %) del compuesto del título como un sólido naranja. ESI/APCI(+): 354-356 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 25: PREPARACIÓN DE 2-(3-bromo-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de etilo

A una disolución enfriada de 2-(7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,100 g; 0,338 mmoles) en diclorometano (1,3 ml) se a�adi� N-bromosuccinimida (0,085 g; 0,478 mmoles) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 1 h. La disolución se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y la disolución resultante se lav� con una disolución saturada de hidrogenosulfato de sodio (10 ml), una disolución 1 M de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtr� y se concentr� a presión reducida. Los 0,127 g del residuo restante en bruto (98 %) se usaron en la siguiente etapa sin ninguna más purificación. ESI/APCI(+): 374-376-378 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 26: PREPARACIÓN DE 2-(3-bromo-2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

A una disolución enfriada de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,162 g; 0,480 mmoles) en diclorometano (2 ml) se a�adi� N-bromosuccinimida (0,122 g; 0,685 mmoles) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 1 h. La disolución se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y la disolución resultante se lav� con una disolución saturada de hidrogenosulfato de sodio (2 x 10 ml), una disolución 1 M de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtr� y se concentr� a presión reducida. Los 0,182 g del aceite naranja restante en bruto (91 %) se usaron en la siguiente etapa sin ninguna más purificación. ESI/APCI(+): 416-418-420 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 27: PREPARACIÓN DE 3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propanoato de etilo

En un matraz equipado por una trampa de Dean-Stark, una mezcla de levulinato de etilo (28,83 g; 200 mmoles), etilenglicol (37,24 g; 600 mmoles) y una cantidad catalítica de piridinio-ácido para-toluenosulf�nico en tolueno (200 ml) se calentó a reflujo. La trampa se purg� 3 veces hasta que se destil� el volumen de agua esperado. Después de enfriarse, la mezcla se lav� con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase básica se extrajo con éter diet�lico y los extractos orgánicos se combinaron, luego se lavaron con salmuera y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentr� a presión reducida proporcionando un aceite incoloro. ESI/APCI(+): 189 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 28: PREPARACIÓN DE 2-((2-metil-1,3-dioxolan-2-il)metil)pentanoato de etilo

A una disolución enfriada (-78 �C) de diisopropilamida de litio 2 N en tetrahidrofurano (30 ml, 60 mmoles) en THF (8 ml) se a�adi� hexametilfosforamida (12 ml) y la disolución se agit� durante 30 min. Una disolución de 3-(2-metil-1,3dioxolan-2-il)propanoato de etilo (9,4 g; 50 mmoles), en tetrahidrofurano (9 ml), se a�adi� durante 30 min y la agitaci�n continu� durante 1 h. Se a�adi� lentamente yoduro de propilo (6,84 ml; 70 mmoles) y la disolución se dej� calentar hasta temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se inactiv� añadiendo una disolución saturada de cloruro de amonio y agua. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del aceite naranja restante por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -40 %) en heptano proveyó 9,8 g (85 %) de un aceite. ESI/APCI(+): 231 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 29: PREPARACIÓN DE 4-oxo-2-propilpentanoato de etilo

A una disolución de 2-((2-metil-1,3-dioxolan-2-il)metil)pentanoato de etilo (9,8 g; 42,55 mmoles) en hexano (106 ml) a -78 �C bajo atmósfera de nitrógeno se a�adi� tribromuro de boro (1 M en diclorometano) (55 ml; 55 mmoles) y la mezcla de reacción se agit� a -20 �C durante 2 h. Se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) a la mezcla de reacción y ambas fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por

cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (1 -40 %) en heptano proveyó 6,41 g (81 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. ESI/APCI(+): 187 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 30: PREPARACIÓN DE 5-amino-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-carbonitrilo

A una suspensión de sal de p-toluenosulfonato de aminomalonitrilo (0,5 g; 1,974 mmoles) en acetonitrilo (9 ml) se a�adi� una disolución 0,5 M de amoniaco en tetrahidrofurano (4 ml; 2 mmoles). La mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 2,5 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con tetrahidrofurano. El filtrado se concentr� a un volumen de 10 ml. Se a�adi� ortoacetato de trietilo (0,361 ml; 1,969 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h. Después de enfriarse hasta 0 �C se añadieron trietilamina (0,330 ml; 2,368 mmoles) y una disolución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano (1,2 ml; 2,400 mmoles). La mezcla de reacción se dej� calentar hasta temperatura ambiente y se agit� durante 18 h a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (5 -10 %) en diclorometano dando 0,090 g (33 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. ESI/APCI (+): 137 (M+H). ESI/APCI (-): 135 (M-H).

PRODUCTO INTERMEDIO 31: PREPARACIÓN DE (5-amino-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)(p-tolil)metanona

A una disolución de 5-amino-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-carbonitrilo (0,090 g; 0,661 mmoles) en tetrahidrofurano (27 ml) se a�adi� a disolución 1 M de bromuro de p-metilfenilmagnesio en tetrahidrofurano (3,3 ml; 3,300 mmoles). Después de 2 h de agitaci�n a temperatura ambiente se a�adi� una disolución 3 M de ácido clorhídrico (27 ml) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 18 h y 1 h más a 80 �C. Entonces, la mezcla de reacción se enfri� a 0 �C, se basific� con una disolución 6 M de hidróxido sádico (pH = 9) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo restante se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (2 -30 %) en diclorometano dando 0,077 mg (51 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. ESI/APCI (+): 230 (M+H); 252 (M+Na); 481 (2M+Na).

PRODUCTO INTERMEDIO 32: PREPARACIÓN DE N-cianoacetimidato de etilo

A una disolución de 1,1,1-trietoxietano (3,66 ml; 20 mmoles) en acetonitrilo (40 ml) se a�adi� cianamida (0,882 g; 21 mmoles) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 21 h. No reaccion�, as� que la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y los 2,24 g (100 %) del sólido blanco en bruto se secaron y se usaron sin más purificación. ESI/APCI(+): 113 (M+H). RMN (1H): DMSO-d6 4,24 (q, 2H, CH2), 2,37 (s, 3H, CH3), 1,27 (t, 3H, CH3).

PRODUCTO INTERMEDIO 33: PREPARACIÓN DE N'-ciano-N-(cianometil)-N-metilacetimidamida

A una disolución de N-cianoacetimidato de etilo (1,12 g; 10 mmoles) en etanol (20 ml) se a�adi� 2(metilamino)acetonitrilo (0,736 g; 10,5 mmoles) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 24

h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y los 1,36 g (100 %) del sólido blanco en bruto se secaron y se usaron sin más purificación. ESI/APCI(+): 137 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 34: PREPARACIÓN DE 4-amino-1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbonitrilo

A una disolución de N'-ciano-N-(cianometil)-N-metilacetimidamida (1,36 g; 10 mmoles) en etanol seco (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se a�adi� etanolato de sodio (4,85 ml; 13 mmoles) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 18 h. Después de enfriarse, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el bruto restante se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano proporcionando 1,23 g (61 %) del compuesto del título como un sólido beis claro. ESI/APCI(+): 137 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 35: PREPARACIÓN DE (4-amino-1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(p-tolil)metanona

A una disolución de 4-amino-1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbonitrilo (0,272 g; 2 mmoles) en tetrahidrofurano seco (60 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se a�adi� lentamente a disolución 1 M de bromuro de p-tolilmagnesio en tetrahidrofurano (10 ml; 10 mmoles). La disolución resultante se agit� a temperatura ambiente durante 21 h. Se a�adi� una disolución 3 N de ácido clorhídrico (40 ml) para hidrolizar el producto intermedio imina y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo en bruto se disolvió en acetato de etilo. La mezcla bien agitada se basific� añadiendo una disolución 3 N de hidróxido sádico. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (1 -20 %) en diclorometano proveyó 0,172 g (37 %) del compuesto del título como un aceite amarillo profundo. ESI/APCI(+): 230 (M+H).PRODUCTO INTERMEDIO 36: PREPARACIÓN DE 5-amino-1-metil-2-propil-1H-imidazol-4-carbonitrilo

A una suspensión de p-toluenosulfonato de aminomalonitrilo (1,26 g; 5 mmoles) en acetonitrilo se a�adi� una

disoluci�n 0,5 M de amoniaco en tetrahidrofurano (12 ml; 6 mmoles) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 2,5 h. La suspensión se filtr�, se lav� con acetonitrilo y el filtrado se concentr� hasta aproximadamente 20 ml. Se a�adi� ortobutirato de trimetilo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h.

Despu�s de enfriarse a 0 �C se añadieron trietilamina (1,69 ml; 6 mmoles) y metilamina (2 M en tetrahidrofurano) (3 ml; 6 mmoles). La disolución se agit� a temperatura ambiente durante 21 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo en bruto se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (1 -20 %) en diclorometano proporcionando 0,351 g (42 %) del compuesto del título como un sólido parduzco. ESI/APCI(+): 164 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 37: PREPARACIÓN DE (5-amino-1-metil-2-propil-1H-imidazol-4-il)(p-tolil)metanona

A una disolución de 5-amino-1-metil-2-n-propil-1H-imidazol-4-carbonitrilo (0,328 g; 2 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se a�adi� lentamente a disolución 1 M de bromuro de p-tolilmagnesio en tetrahidrofurano (10 ml; 10 mmoles). La disolución resultante se agit� a temperatura ambiente durante 2 h. Se a�adi� una disolución 3 N de ácido clorhídrico (20 ml) para hidrolizar el producto intermedio imina y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 18 h. Después de enfriarse a 0 �C, la mezcla de reacción se basific� con una disolución 6 N de hidróxido sádico. El producto se extrajo con acetato de etilo (80 ml) y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (1 -20 %) en diclorometano proveyó 0,180 g (35 %) del compuesto del título como un aceite amarillo profundo. ESI/APCI(+): 258 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 38: PREPARACIÓN DE 5-amino-1-metil-2-iso-propil-1H-imidazol-4-carbonitrilo

A una suspensión de p-toluenosulfonato de aminomalonitrilo (2,53 g; 10 mmoles) en acetonitrilo (40 ml) se a�adi� una disolución 0,5 M de amoniaco en tetrahidrofurano (24 ml; 12 mmoles) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 2,5 h. La suspensión se filtr�, se lav� con acetonitrilo y tetrahidrofurano y el filtrado se concentr� hasta aproximadamente 40 ml. Se a�adi� ortobutirato de trimetilo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 21 h. Después de enfriarse a 0 �C se añadieron trietilamina (3,4 ml; 12 mmoles) y metilamina (2 M en tetrahidrofurano) (6 ml; 12 mmoles). La disolución se agit� a temperatura ambiente durante 21 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo en bruto se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (1 -20 %) en diclorometano proporcionando 0,901 g (55 %) del compuesto del título como un sólido marrón. ESI/APCI(+): 164 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 39: PREPARACIÓN DE (5-amino-1-metil-2-iso-propil-1H-imidazol-4-il)(p-tolil)metanona

A una disolución de 5-amino-1-metil-2-isopropil-1H-imidazol-4-carbonitrilo (0,328 g; 2 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se a�adi� lentamente una disolución 1 M bromuro de p-tolilmagnesio en tetrahidrofurano (10 ml; 10 mmoles). La disolución resultante se agit� a temperatura ambiente durante 2 h. Se a�adi� una disolución 3 N de ácido clorhídrico (20 ml) para hidrolizar el producto intermedio imina y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y a temperatura ambiente durante 18 h. Después de enfriarse a 0 �C, la mezcla de reacción se basific� con una disolución 6 N de hidróxido sádico. El producto se extrajo con acetato de etilo (80 ml) y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (1 -20 %) en diclorometano proveyó 0,304 g (59 %) del compuesto del título como un aceite amarillo profundo. ESI/APCI(+): 258 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 40: PREPARACIÓN DE 2-(7-hidroxi-2-isopropil-5-metil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)acetato de metilo

Una mezcla de 3-amino-5-isopropil-1H-1,2,4-triazol (1 g; 7,93 mmoles) y acetilsuccinato de dimetilo (1,85 g; 9,83 mmoles) en tolueno (35 ml) se calentó durante 24 horas a reflujo en un matraz equipado con un aparato de Dean-Stark. El disolvente se evapor� a presión reducida y el residuo restante se co-evapor� en metanol antes de cristalizar en metanol proveyendo 0,396 g del compuesto del título como un sólido blanco. El filtrado se evapor�, se a�adi� ácido acético (3 ml) y la disolución se dej� cristalizar una segunda vez proveyendo 0,187 g del compuesto del título. El filtrado se concentr� a presión reducida y el residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (20 -100 %) en heptano proveyendo 0,72 g del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento global del 62 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) 8: 13,11 (s a, 1H, OH); 3,61 (s, 3H, OCH3); 3,55 (s, 2H, CH2); 3,05 (m, 1H, CH(CH3)2); 2,31 (s, 3H, CH3); 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H, CH(CH3)2).

PRODUCTO INTERMEDIO 41: PREPARACIÓN DE 2-(7-cloro-2-isopropil-5-metil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)acetato de metilo

Una disolución con agitaci�n de 2-(7-hidroxi-2-isopropil-5-metil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (0,50 g; 1,89 mmoles) en oxicloruro de fósforo (5 ml; 53,6 mmoles) se calentó a 105 �C durante 18 horas. Entonces

se a�adi� dimetilanilina (1 ml; 7,89 mmoles) y la disolución se agit� durante 3 horas a 105 �C. Después de enfriarse, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (15 ml). La disolución orgánica se lav� sucesivamente con una disolución 1 N de hidróxido sádico (2 x 10 ml), una disolución 1 N de ácido clorhídrico (10 ml) y salmuera (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (10 -60 %) en heptano proveyó 0,325 g (61 %) del compuesto del título como un sólido beis. ESI/APCI (+): 283 -285 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 42: PREPARACIÓN DE 2-metoxi-4-metilanilina

A una disolución de 2-metoxi-4-metil-1-nitrobenceno (5 g; 29,9 mmoles) en metanol (200 ml) se a�adi� cloruro de estaño (II) dihidratado (33,7 g; 150 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se elimin� a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se a�adi� una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio hasta que se alcanzó un pH básico. La suspensión se filtr� sobre una almohadilla de Celite, la fase orgánica se separ�, se lav� con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a presión reducida. El residuo se us� como tal en la siguiente reacción.

PRODUCTO INTERMEDIO 43: PREPARACIÓN DE 1-bromo-2-metoxi-4-metilbenceno

A una disolución de bromuro de cobre (II) (6,35 g; 28,4 mmoles) en acetonitrilo (25 ml) se a�adi� nitrito de terc-butilo (2,85 ml; 24,06 mmoles) y la mezcla se calentó a 65 �C bajo atmósfera de nitrógeno. Se a�adi� cuidadosamente una disolución de 2-metoxi-4-metilanilina (3 g, 21,87 mmoles) en 25 ml de acetonitrilo y la mezcla se agit� durante 20 min a 65 �C. El disolvente se elimin� a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lav� con una disolución al 5 % de amoniaco, agua, una disolución de EDTA, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -50 %) en heptano proveyó 2,32 g (53 %) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) (ppm) 8: 6,63-6,60 (m, 3H, 3 x H arom.); 3,82 (s, 3H, OCH3); 2,26 (s, 3H, CH3).

PRODUCTO INTERMEDIO 44: PREPARACIÓN DE ácido 2-metoxi-4-metilfenilbor�nico

A una disolución enfriada (-78 �C) de 1-bromo-2-metoxi-4-metilbenceno (1,67 g; 8,31 mmoles) en THF seco (40 ml) bajo atmósfera de argón se a�adi� gota a gota una disolución 1,5 M de terc-butil-litio en pentano (12,18 ml; 18,27 mmoles). Después de 10 min se a�adi� gota a gota borato de trimetilo (1,415 ml; 12,46 mmoles) como líquido puro y la reacción se agit� a -78 �C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dej� calentar hasta temperatura ambiente y se llev� a cabo agitaci�n durante una hora adicional. La mezcla se inactiv� con una disolución saturada de cloruro de amonio y los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida. El residuo se acidific� con una disolución 2 N de ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se lav� con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. El producto en bruto se separ� por precipitación en una disolución de DCM/heptano, se lav� con heptano y se secó bajo vacío alto dando 0,2 g (14,5 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) (ppm) 8: 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, H6); 6,86 (s, 1 H, H3); 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, H5); 3,99 (s, 3H, OCH3); 2,40 (s, 3H, CH3).

PRODUCTO INTERMEDIO 45: PREPARACIÓN DE 2-(7-hidroxi-2-isopropil-5-metil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Una mezcla de 2-acetil-3-propilsuccinato de dietilo (1,50 g; 5,81 mmoles) y 3-amino-5-isopropil-1,2,4-triazol (0,50 g; 3,96 mmoles) en tolueno (20 ml) se calentó a reflujo durante 4 días en un matraz equipado con un aparato de Dean-Stark. Después de enfriarse, el disolvente se evapor� y se a�adi� éter diet�lico (5 ml) y la disolución se enfri� a 4 �C durante algunas horas. El precipitado blanco formado se filtr� y luego se disolvió en THF (3,75 ml). Se a�adi� una disolución al 5 % de hidróxido sádico (1,25 ml; 1,56 mmoles) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 24 horas. Se a�adi� hidróxido sádico sólido (0,100 g; 2,50 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 75 �C durante 18 horas. El disolvente se evapor� y se a�adi� una disolución 1 N de disolución clorhídrica al residuo. La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se disolvió en metanol (2 ml) y se a�adi� cloruro de tionilo (0,050 ml; 0,685 mmoles). La disolución se agit� a temperatura ambiente durante 40 horas. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lav� con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� a presión reducida dando 0,133 g (11 %) del compuesto del título como un aceite pálido. ESI/APCI (+): 307 (M+H). ESI/APCI (-): 305 (M-H).

PRODUCTO INTERMEDIO 46: PREPARACIÓN DE 2-(7-cloro-2-isopropil-5-metil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

A una disolución de 2-(7-hidroxi-2-isopropil-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,133 g; 0,434 mmoles) en oxicloruro de fósforo (2 ml) se a�adi� dimetilanilina (0,050 ml; 0,394 mmoles) y la disolución se agit� a 45 �C durante 3 días y a 110 �C durante 24 horas adicionales. Después de enfriarse, el disolvente se evapor�

y se a�adi� una disolución 1 N de hidróxido sádico al residuo. El producto se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución 1 N de ácido clorhídrico, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El compuesto del título (0,122 g, 87 %) se aisl� como un aceite parduzco. ESI/APCI (+): 325-327 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 47: PREPARACIÓN DE 2-(2-bencil-7-hidroxi-5-metil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de etilo

3-Amino-5-bencil-1H-1,2,4-triazol (0,700 g; 4,02 mmoles) y 2-acetil-3-propilsuccinato de dietilo (1,50 g; 5,81 mmoles) se disolvieron en tolueno (20 ml) y la disolución se calentó durante 4 días a reflujo en un matraz equipado con un aparato de Dean-Stark. El disolvente se evapor� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -3 %) en diclorometano proveyó 0,571 g (39 %) del compuesto del título como una espuma blanca. ESI/APCI (+): 369 (M+H).

PRODUCTO INTERMEDIO 48: PREPARACIÓN DE 2-(2-bencil-7-cloro-5-metil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de etilo

A una disolución de 2-(-2bencil-7-hidroxi-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,571 g; 1,55 mmoles) en oxicloruro de fósforo (7 ml) se a�adi� dimetilanilina (0,200 ml; 1,58 mmoles) y la disolución se agit� a 110 �C durante 5 horas. Después de enfriarse, el exceso de oxicloruro de fósforo se elimin� y se a�adi� acetato de etilo al residuo. La disolución se lav� con una disolución 1 N de hidróxido sádico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución 1 N de ácido clorhídrico, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -50 %) en heptano proveyó 0,390 g (65 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. ESI/APCI (+): 387 -389 (M+H).

EJEMPLO 1: PREPARACIÓN DE 2-(7-((R)-3-(4-clorofenilsulfonamido)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo

A una suspensión de 2-(7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,295 g; 1 mmol) en tolueno seco (1 ml) se añadieron (R)-3-Boc-aminopiperidina (0,4 g; 2 mmoles), diisopropiletilamina (0,331 ml; 2 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 90 �C durante 18 h en un tubo sellado. Después de enfriarse, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo restante se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -50 %) en diclorometano proveyendo 0,413 g (93 %) de 2-(7-((R)-3-(tercbutoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo como un aceite amarillo. ESI/APCI(+): 460 (M+H).

El último 2-(7-((R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,378 g, 0,82 mmoles) se disolvió en diclorometano (4 ml) y se a�adi� gota a gota ácido trifluoroac�tico (1 ml). Después de 30 min de agitaci�n se a�adi� tolueno (5 ml) y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo restante se disolvió en una mezcla de diclorometano-trietilamina (1:1, 6 ml) y se a�adi� cloruro de paraclorobencenosulfonilo (0,211 g; 1 mmol). La mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactiv� añadiendo una disolución saturada de cloruro de amonio, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentr� y el residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -50 %) en heptano proveyendo 0,380 g (87 %) del compuesto del título como un aceite. ESI/APCI(+): 534-536 (M+H).

EJEMPLO 2: PREPARACIÓN DE 2-(7-((S)-3-(4-clorofenilsulfonamido)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo

A una suspensión de 2-(7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,295 g; 1 mmol) en tolueno seco (1 ml) se añadieron (S)-3-Boc-aminopiperidina (0,4 g; 2 mmoles), diisopropiletilamina (0,331 ml; 2 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 90 �C durante 3 h en un tubo sellado. Después de enfriarse, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo restante se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -50 %) en diclorometano proveyendo 0,401 g (87 %) de 2-(7-((S)-3-(tercbutoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo como un aceite amarillo. ESI/APCI(+): 460 (M+H).

El último 2-(7-((S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,368 g, 0,80 mmoles) se disolvió en diclorometano (4 ml) y se a�adi� gota a gota ácido trifluoroac�tico (1 ml). Después de 30 min de agitaci�n se a�adi� tolueno (5 ml) y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo restante se disolvió en una mezcla de diclorometano-trietilamina (1:1, 6 ml) y se a�adi� cloruro de paraclorobencenosulfonilo (0,211 g; 1 mmol). La mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactiv� añadiendo una disolución saturada de cloruro de amonio, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentr� y el residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -50 %) en heptano proveyendo 0,280 g (65 %) del compuesto del

t�tulo como un aceite. ESI/APCI(+): 534-536 (M+H).

EJEMPLO 3: PREPARACIÓN DE 2-(7-((R)-3-(4-clorofenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo

A una suspensión de 2-(7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,281 g; 1 mmol) en tolueno seco (1 ml) se añadieron (R)-3-Boc-aminopirrolidina (0,370 g; 2 mmoles), diisopropiletilamina (0,414 ml; 2,5 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 90 �C durante 3 h en un tubo sellado. Después de enfriarse, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo restante se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -50 %) en diclorometano proveyendo 0,394 g (92 %) de 2-(7-((R)-3-(tercbutoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo como un aceite amarillo. ESI/APCI(+): 446 (M+H).

El último 2-(7-((R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,394 g, 0,92 mmoles) se disolvió en diclorometano (4 ml) y se a�adi� gota a gota ácido trifluoroac�tico (1 ml). Después de 30 min de agitaci�n se a�adi� tolueno (5 ml) y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo restante se disolvió en una mezcla de diclorometano-trietilamina (1:1, 6 ml) y se a�adi� cloruro de paraclorobencenosulfonilo (0,211 g; 1 mmol). La mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactiv� añadiendo una disolución saturada de cloruro de amonio, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentr� y el residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -50 %) en heptano proveyendo 0,316 g (67 %) del compuesto del título como un aceite. ESI/APCI(+): 520-522 (M+H).

EJEMPLO 4: PREPARACIÓN DE 2-(7-((S)-3-(4-clorofenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo

A una suspensión de 2-(7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,281 g; 1 mmol) en tolueno seco (1 ml) se añadieron (S)-3-Boc-aminopirrolidina (0,370 g; 2 mmoles), diisopropiletilamina (0,414 ml; 2,5 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 90 �C durante 3 h en un tubo sellado. Después de enfriarse, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo restante se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -50 %) en diclorometano proveyendo 0,402 g (93 %) de 2-(7-((S)-3-(tercbutoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo como un aceite amarillo. ESI/APCI(+): 446 (M+H).

El último 2-(7-((S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,394 g, 0,92 mmoles) se disolvió en diclorometano (4 ml) y se a�adi� gota a gota ácido trifluoroac�tico (1 ml). Después de 30 min de agitaci�n se a�adi� tolueno (5 ml) y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo restante se disolvió en una mezcla de diclorometano-trietilamina (1:1, 6 ml) y se a�adi� cloruro de paraclorobencenosulfonilo (0,211 g; 1 mmol). La mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactiv� añadiendo una disolución saturada de cloruro de amonio, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentr� y el residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -50 %) en heptano proveyendo 0,300 g (64 %) del compuesto del título como un aceite. ESI/APCI(+): 520-522 (M+H).

EJEMPLO 5: PREPARACIÓN DE 2-(5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(7-cloro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,281 g; 1 mmol), ácido fenilbor�nico (0,366 mg; 3 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,231 mg; 0,2 mmoles) y diisopropiletilamina (0,663 ml; 4 mmoles) en DME-agua (3:1; 4 ml) a 130 �C durante 20 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -50 %) en diclorometano proveyó 0,266 g (82 %) del compuesto del título como un aceite contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 324 (M+H).

EJEMPLO 6: PREPARACIÓN DE 2-(5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(7-cloro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,281 g; 1 mmol), ácido p-tolilbor�nico (0,268 g; 2 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,231 mg; 0,2 mmoles) y diisopropiletilamina (0,414 ml; 2,5 mmoles) en DME-agua (3:1; 4 ml) a 140 �C durante 40 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -50 %) en diclorometano proveyó 0,337 g (82 %) del compuesto del título como un aceite contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 338 (M+H).

EJEMPLO 7: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,202 g; 0,598 mmoles), ácido fenilbor�nico (0,146 g; 1,20 mmoles),

tetraquistrifenilfosfina paladio (0,092 g; 0,079 mmoles) y diisopropiletilamina (0,350 ml; 2 mmoles) en DME-agua (3:1; 2,5 ml) a 80 �C durante 18 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (2 -50 %) en diclorometano proveyó 0,141 g (62 %) del compuesto del título como un aceite contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 380 (M+H).

EJEMPLO 8: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,152 g; 0,450 mmoles), ácido p-tolilbor�nico (0,120 g; 0,833 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,080 g; 0,069 mmoles) y diisopropiletilamina (0,250 ml; 1,44 mmoles) en DME-agua (3:1; 1,7 ml) a 140 �C durante 40 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -40 %) en diclorometano proveyó 0,126 g (71 %) del compuesto del título como un aceite contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 394 (M+H).

EJEMPLO 9: PREPARACIÓN DE 2-(5-metil-2-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(7-cloro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,100 g; 0,279 mmoles), ácido p-tolilbor�nico (0,075 g; 0,552 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,069 g; 0,059 mmoles) y diisopropiletilamina (0,200 ml; 1,15 mmoles) en DME-agua (3:1; 1 ml) a 140 �C durante 40 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -40 %) en diclorometano proveyó 0,109 g (94 %) del compuesto del título como un aceite contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 414 (M+H).

EJEMPLO 10: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(3-hidroxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,171 g; 0,506 mmoles), ácido p-tolilbor�nico (0,075 g; 0,552 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,067 g; 0,058 mmoles) y diisopropiletilamina (0,300 ml; 1,72 mmoles) en DME-agua (3:1; 2 ml) a 80 �C durante 4 días. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -40 %) en diclorometano proveyó 0,172 g (86 %) del compuesto del título como un aceite contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 396 (M+H).

EJEMPLO 11: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(2-naftil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,111 g; 0,328 mmoles), ácido 2-naftilbor�nico (0,106 g; 0,616 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,042 g; 0,039 mmoles) y diisopropiletilamina (0,220 ml; 1,26 mmoles) en DME-agua (3:1; 2,5 ml) a 90 �C durante 48 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -20 %) en diclorometano proveyó 0,143 g (100 %) del compuesto del título como un aceite contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 430 (M+H).

EJEMPLO 12: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(1H-indol-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,106 g; 0,313 mmoles), ácido 1H-indol-5-ilbor�nico (0,106 g; 0,659 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,039 g; 0,033 mmoles) y diisopropiletilamina (0,220 ml; 1,26 mmoles) en DME-agua (3:1; 2,5 ml) a 90 �C durante 48 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -35 %) en diclorometano proveyó 0,129 g (98 %) del compuesto del título como una espuma amarilla contaminada con una impureza. ESI/APCI(+): 419 (M+H).

EJEMPLO 13: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(1H-indol-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,100 g; 0,295 mmoles), ácido 1H-indol-6-ilbor�nico (0,102 g; 0,634 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,041 g; 0,035 mmoles) y diisopropiletilamina (0,220 ml; 1,26 mmoles) en DME-agua (3:1; 2,5 ml) a 90 �C durante 48 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -35 %) en diclorometano proveyó 0,104 g (84 %) del compuesto del título como una espuma amarilla contaminada con una impureza. ESI/APCI(+): 419 (M+H).

EJEMPLO 14: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(1-benzofuran-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,100 g; 0,296 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1benzofurano (0,152 g; 0,623 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,039 g; 0,034 mmoles) y diisopropiletilamina (0,220 ml; 1,26 mmoles) en DME-agua (3:1; 2 ml) a 90 �C durante 48 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -15 %) en diclorometano proveyó 0,114 g (92 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 420 (M+H).

EJEMPLO 15: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(1-benzotiofen-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,83 g; 0,244 mmoles), 2-(1-benzotiofen-5-il)-4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2dioxaborolano (0,120 g; 0,461 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,039 g; 0,034 mmoles) y diisopropiletilamina (0,220 ml; 1,26 mmoles) en DME-agua (3:1; 2 ml) a 90 �C durante 48 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -15 %) en diclorometano proveyó 0,102 g (96 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 436 (M+H).

EJEMPLO 16: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,097 g; 0,287 mmoles), ácido 2,3-dihidroxbenzofuran-5-ilbor�nico (0,096 g; 0,585 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,042 g; 0,036 mmoles) y diisopropiletilamina (0,220 ml; 1,26 mmoles) en DME-agua (3:1; 2,5 ml) a 90 �C durante 48 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -35 %) en diclorometano proveyó 0,096 g (79 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 422 (M+H).

EJEMPLO 17: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(4-clorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,104 g; 0,302 mmoles), ácido 4-clorofenilbor�nico (0,105 g; 0,671 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,066 g; 0,057 mmoles) y diisopropiletilamina (0,220 ml; 1,26 mmoles) en DME-agua (3:1; 2,5 ml) a 90 �C durante 18 h. El material en bruto se us� en la siguiente etapa sin ninguna más purificación. ESI/APCI(+): 414-416 (M+H).

EJEMPLO 18: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(3,4-dimetilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,104 g; 0,308 mmoles), ácido 3,4-dimetilfenilbor�nico (0,087 g; 0,580 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,057 g; 0,049 mmoles) y diisopropiletilamina (0,220 ml; 1,26 mmoles) en DME-agua (3:1; 2,5 ml) a 90 �C durante 18 h. El material en bruto se us� en la siguiente etapa sin ninguna más purificación. ESI/APCI(+): 408 (M+H).

EJEMPLO 19: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(4-etilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,108 g; 0,320 mmoles), ácido 4-etilfenilbor�nico (0,090 g; 0,600 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,066 g; 0,057 mmoles) y diisopropiletilamina (0,220 ml; 1,26 mmoles) en DME-agua (3:1; 2,5 ml) a 90 �C durante 18 h. El material en bruto se us� en la siguiente etapa sin ninguna más purificación. ESI/APCI(+): 408 (M+H).

EJEMPLO 20: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-5metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,098 g; 0,290 mmoles), ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilbor�nico (0,121 g; 0,624 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,034 g; 0,029 mmoles) y diisopropiletilamina (0,220 ml; 1,26 mmoles) en DME-agua (3:1; 2,5 ml) a 90 �C durante 48 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -15 %) en diclorometano proveyó 0,114 g (87 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 452 (M+H).

EJEMPLO 21: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(2-(7-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-5

metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,068 g; 0,201 mmoles), 4-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)3,4dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (0,112 g; 0,407 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,034 g; 0,030 mmoles) y diisopropiletilamina (0,220 ml; 1,26 mmoles) en DME-agua (3:1; 2 ml) a 90 �C durante 48 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -35 %) en diclorometano proveyó 0,071 g (78 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 451 (M+H).

EJEMPLO 22: PREPARACIÓN DE 2-(3-bromo-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo

A una disolución de 2-(3-bromo-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,509 g; 1,36 mmoles) en tetrahidrofurano seco (15 ml) se a�adi� bromuro de p-tolilmagnesio (3,2 ml; 2,36 mmoles). La mezcla de reacción se agit� bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. La disolución orgánica se vertió con una disolución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se a�adi� agua (5 ml) a la mezcla y el producto se extrajo con acetato de etilo (45 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -15 %) en heptano proveyó 0,381 g (65 %) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido contaminado con una impureza. ESI/APCI (+): 430 -432 (M+H).

EJEMPLO 23: PREPARACIÓN DE 2-(5-metil-3-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2(3-bromo-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,070 g; 0,163 mmoles), ácido fenilbor�nico (0,045 g; 0,372 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,023 g; 0,020 mmoles) y diisopropiletilamina (0,100 ml; 0,574 mmoles) en DME-agua (3:1; 1,5 ml) a 90 �C durante 18 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -10 %) en heptano proveyó 0,050 g (72 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 428 (M+H).

EJEMPLO 24: PREPARACIÓN DE 2-(5-metil-3,7-di-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(3-bromo-7-cloro-5metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,123 g; 0,328 mmoles), ácido p-tolilbor�nico (0,100 g; 0,736 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,029 g; 0,025 mmoles) y diisopropiletilamina (0,240 ml; 1,38 mmoles) en DME-agua (3:1; 1,5 ml) a 80 �C durante 24 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -20 %) en heptano proveyó 0,086 g (61 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 442 (M+H).

EJEMPLO 25: PREPARACIÓN DE 2-(3-bromo-2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

A una disolución enfriada de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,312 g; 0,793 mmoles) en diclorometano (5 ml) se a�adi� N-bromosuccinimida (0,214 g; 1,2 mmoles) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 1,5 h. La disolución se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y la disolución resultante se lav� con una disolución saturada de hidrogenosulfato de sodio (2 x 20 ml), una disolución 1 M de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtr� y se concentr� a presión reducida. Los 0,369 g del sólido pegajoso marrón restante en bruto (99 %) se usaron en la siguiente etapa sin ninguna más purificación. ESI/APCI(+): 472-474 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) 8: 7,36 (4 H, m); 3,72 (1 H, t, J = 6,6 Hz); 3,64 (3 H, s); 2,48 (3 H, s); 2,42 (3 H, s); 2,01 (1 H, m); 1,60 (1 H, m); 1,33 (9 H, s); 1,01 (2 H, m), 0,63 (3 H, t, J = 7,2 Hz).

EJEMPLO 26: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-5-metil-3,7-di-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(3-bromo-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,047 g; 0,112 mmoles), ácido p-tolilbor�nico (0,065 g; 0,479 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,017 g; 0,016 mmoles) y diisopropiletilamina (0,120 ml; 0,689 mmoles) en DME-agua (3:1; 1 ml) a 120 �C durante 24 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -12 %) en heptano proveyó 0,014 g (25 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 484 (M+H).

EJEMPLO 27: PREPARACIÓN DE 2-(5-metil-2-propil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(7-cloro-5-metil-2-propilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,229 g; 0,7 mmoles), ácido 4-metilfenilbor�nico (0,192 mg; 1,41 mmoles),

tetraquistrifenilfosfina paladio (0,122 mg; 0,106 mmoles) y diisopropiletilamina (0,351 ml; 2,12 mmoles) en DMEagua (3:1; 2,8 ml) a 140 �C durante 20 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (1 -30 %) en diclorometano proveyó 0,105 g (39 %) del compuesto del título como un aceite contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 380 (M+H).

EJEMPLO 28: PREPARACIÓN DE 2-(2-(furan-2-il)-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(7-cloro-2-(furan-2-il)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,182 g; 0,52 mmoles), ácido 4-metilfenilbor�nico (0,142 mg; 1,04 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,090 mg; 0,078 mmoles) y diisopropiletilamina (0,260 ml; 1,57 mmoles) en DMEagua (3:1; 2,1 ml) a 140 �C durante 20 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (1 -40 %) en diclorometano proveyó 0,123 g (58 %) del compuesto del título como un aceite. ESI/APCI(+): 404 (M+H).

EJEMPLO 29: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,097 g; 0,287 mmoles), ácido 4-cloro-2-fluorofenilbor�nico (0,096 g; 0,551 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,033 g; 0,029 mmoles) y diisopropiletilamina (0,200 ml; 1,15 mmoles) en DME-agua (3:1; 2,5 ml) a 90 �C durante 3 días. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -25 %) en heptano proveyó 0,101 g (81 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 432-434 (M+H).

EJEMPLO 30: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,100 g; 0,296 mmoles), ácido 2-fluoro-4-metilfenilbor�nico (0,086 g; 0,559 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,031 g; 0,027 mmoles) y diisopropiletilamina (0,200 ml; 1,15 mmoles) en DME-agua (3:1; 2,5 ml) a 90 �C durante 3 días. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -25 %) en heptano proveyó 0,122 g (87 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 412 (M+H).

EJEMPLO 31: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-6,6,6trifluorohexanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)-6,6,6-trifluorohexanoato de metilo (0,175 g; 0,431 mmoles), ácido p-tolilbor�nico (0,120 mg; 0,883 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,050 g; 0,043 mmoles) y diisopropiletilamina (0,300 ml; 1,72 mmoles) en DME-agua (3:1; 4 ml) a 140 �C durante 20 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -25 %) en heptano proveyó 0,135 g (68 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con impurezas. ESI/APCI(+): 462 (M+H).

EJEMPLO 32: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fenilpropanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)-3-fenilpropanoato de metilo (0,150 g; 0,287 mmoles), ácido p-tolilbor�nico (0,100 mg; 0,500 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,045 g; 0,039 mmoles) y diisopropiletilamina (0,270 ml; 1,55 mmoles) en DME-agua (3:1; 3,5 ml) a 120 �C durante 20 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -25 %) en heptano proveyó 0,118 g (69 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con impurezas. ESI/APCI(+): 442 (M+H).

EJEMPLO 33: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil)-5-metil-7-1-(1-metil-1H-indol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,099 g; 0,292 mmoles), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indol (0,143 g; 0,556 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,038 g; 0,033 mmoles) y diisopropiletilamina (0,220 ml; 1,26 mmoles) en DME-agua (3:1; 2,5 ml) a 90 �C durante 21 h. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -20 %) en heptano proveyó 0,097 g (77 %) del compuesto del título como una espuma amarilla. ESI/APCI(+): 433 (M+H).

EJEMPLO 34: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(1-metilindolin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6

il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,079 g; 0,234 mmoles), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)indolin-(0,099 mg; 0,382 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,025 g; 0,022 mmoles) y diisopropiletilamina (0,160 ml; 0,919 mmoles) en DME-agua (3:1; 2 ml) a 90 �C durante 3 días. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -35 %) en heptano proveyó 0,170 g (73 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 435 (M+H).

EJEMPLO 35: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(1-metil-1H-indol-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,077 g; 0,227 mmoles), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indol (0,102 mg; 0,397 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,028 g; 0,024 mmoles) y diisopropiletilamina (0,220 ml; 1,26 mmoles) en DME-agua (3:1; 2 ml) a 90 �C durante 2 días. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -20 %) en heptano proveyó 0,079 g (80 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 433 (M+H).

EJEMPLO 36: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(croman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,075 g; 0,222 mmoles), 2-(croman-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,120 mg; 0,461 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,035 g; 0,030 mmoles) y diisopropiletilamina (0,220 ml; 1,26 mmoles) en DME-agua (3:1; 2 ml) a 90 �C durante 2 días. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -15 %) en heptano proveyó 0,095 g (98 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI(+): 436 (M+H).

EJEMPLO 37: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3metilpentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)-6,6,6-trifluorohexanoato de metilo (0,057 g; 0,162 mmoles), ácido p-tolilbor�nico (0,045 mg; 0,883 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,020 g; 0,017 mmoles) y diisopropiletilamina (0,120 ml; 0,070 mmoles) en DME-agua (3:1; 1 ml) a 140 �C durante 20 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -25 %) en heptano proveyó 0,051 g (77 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con impurezas. ESI/APCI(+): 408 (M+H).

EJEMPLO 38: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-3-cloro-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

A una disolución de 2(2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,097 g; 0,246 mmoles) en diclorometano (1,5 ml) se a�adi� N-clorosuccinimida (0,050 g; 0,374 mmoles) y la disolución se agit� a temperatura ambiente durante 4 h. Se a�adi� acetato de etilo (10 ml) a la mezcla de reacción y la disolución se lav� con una disolución al 5 % de hidrogenosulfato de sodio (10 ml), una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -25 %) en heptano proveyó 0,070 g (66 %) del compuesto del título como un aceite amarillento. ESI/APCI (+): 428 430 (M+H).

EJEMPLO 39: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-4metoxibutanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)-4-metoxibutanoato de metilo (0,220 g; 0,622 mmoles), ácido p-tolilbor�nico (0,186 mg; 1,67 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,061 g; 0,053 mmoles) y diisopropiletilamina (0,450 ml; 2,58 mmoles) en DME-agua (3:1; 4 ml) a 140 �C durante 30 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -25 %) en heptano proveyó 0,211 g (83 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con impurezas. ESI/APCI(+): 408 (M+H).

EJEMPLO 40: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(4-iso-propilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,205 g; 0,607 mmoles), ácido 4-isopopilfenilbor�nico (0,186 g; 1,13 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,063 g; 0,055 mmoles) y diisopropiletilamina (0,410 ml; 2,35 mmoles) en DME-agua

(3:1; 4 ml) a 140 �C durante 30 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -25 %) en heptano proveyó 0,180 g (70 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. ESI/APCI (+): 422 (M+H).

EJEMPLO 41: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(4-trifluorometilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,209 g; 0,619 mmoles), ácido 4-(trifluorometil)fenilbor�nico (0,170 g; 0,964 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,079 g; 0,069 mmoles) y diisopropiletilamina (0,410 ml; 2,35 mmoles) en DME-agua (3:1; 4 ml) a 140 �C durante 40 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -25 %) en heptano proveyó 0,220 g (79 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. ESI/APCI (+): 448 (M+H).

EJEMPLO 42: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(2,4-difluorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,152 g; 0,450 mmoles), ácido 2,4-difluorofenilbor�nico (114 mg; 0,722 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,052 g; 0,045 mmoles) y diisopropiletilamina (0,320 ml; 1,84 mmoles) en DME-agua (3:1; 3,5 ml) a 140 �C durante 40 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -20 %) en heptano proveyó 0,188 g (100 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI (+): 416 (M+H).

EJEMPLO 43: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(2-cloro-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,152 g; 0,450 mmoles), ácido 2-cloro-4-metilfenilbor�nico (110 mg; 0,646 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,052 g; 0,045 mmoles) y diisopropiletilamina (0,320 ml; 1,84 mmoles) en DME-agua (3:1; 3,5 ml) a 140 �C durante 40 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -20 %) en heptano proveyó 0,188 g (93 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI (+): 428-430 (M+H).

EJEMPLO 44: PREPARACIÓN DE 2-(7-(2-amino-4-metilfenil)-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,100 g; 0,296 mmoles), 5-metil-(2-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2il)anilina (100 mg; 0,429 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,040 g; 0,035 mmoles) y diisopropiletilamina (0,210 ml; 1,21 mmoles) en DME-agua (3:1; 2 ml) a 140 �C durante 40 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -30 %) en heptano proveyó 0,041 g (34 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI (+): 409 (M+H).

EJEMPLO 45: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(2-metoxi-4-clorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,100 g; 0,296 mmoles), ácido 4-cloro-2-metoxifenilbor�nico (0,100 g; 0,429 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,040 g; 0,035 mmoles) y diisopropiletilamina (0,210 ml; 1,21 mmoles) en DME-agua (3:1; 2 ml) a 140 �C durante 40 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -20 %) en heptano proveyó 0,075 g (40 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI (+): 444-446 (M+H).

EJEMPLO 46: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,142 g; 0,420 mmoles), ácido 2-fluoro-4-metoxifenilbor�nico (0,103 g; 0,606 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,040 g; 0,035 mmoles) y diisopropiletilamina (0,320 ml; 1,84 mmoles) en DME-agua (3:1; 3 ml) a 140 �C durante 40 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -25 %) en heptano proveyó 0,174 g (97 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI (+): 428 (M+H).

EJEMPLO 47: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(5-quinolin)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,149 g; 0,449 mmoles), ácido quinolin-5-bor�nico (0,115 g; 0,655 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,040 g; 0,035 mmoles) y diisopropiletilamina (0,320 ml; 1,84 mmoles) en DME-agua (3:1; 3 ml) a 140 �C durante 40 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -50 %) en heptano proveyó 0,144 g (76 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI (+): 431 (M+H).

EJEMPLO 48: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(8-quinolin)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,139 g; 0,411 mmoles), ácido quinolin-8-bor�nico (0,110 g; 0,636 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,043 g; 0,038 mmoles) y diisopropiletilamina (0,320 ml; 1,84 mmoles) en DME-agua (3:1; 3 ml) a 140 �C durante 40 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -40 %) en heptano proveyó 0,065 g (32 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI (+): 431 (M+H).

EJEMPLO 49: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-7-(2,4-dimetilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento D a partir de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,144 g; 0,426 mmoles), ácido 2,4-dimetilbencenobor�nico (0,105 g; 0,700 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,042 g; 0,037 mmoles) y diisopropiletilamina (0,320 ml; 1,84 mmoles) en DME-agua (3:1; 3 ml) a 140 �C durante 40 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -30 %) en heptano proveyó 0,138 g (79 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI (+): 408 (M+H).

EJEMPLO 50: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-3,5-dimetil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

En un tubo sellado se dispusieron 2-(3-bromo-2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,050 g; 0,106 mmoles), carbonato de potasio (0,0449 g; 0,318 mmoles), trimetilboroxina (0,080 g; 0,635 mmoles) y complejo de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio (II) con diclorometano (0,008 g; 0,011 mmoles) con dimetilformamida (0,550 ml). La mezcla de reacción se purg� con nitrógeno, se selló y se agit� bajo irradiación de microondas a 150 �C durante 45 min. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y una disolución saturada de cloruro sádico, se filtr� sobre sulfato de magnesio y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (5 -30 %) en heptano proveyó 0,025 g (58 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. ESI/APCI (+): 408 (M+H).

EJEMPLO 51: PREPARACIÓN DE 2-(2-terc-butil-5-metil-3-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo

Este producto intermedio se prepar� según el procedimiento E a partir de 2-(3-bromo-2-terc-butil-5-metil-7-ptolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,057 g; 0,121 mmoles), ácido bencenobor�nico (0,036 g; 0,300 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,014 g; 0,013 mmoles) y diisopropiletilamina (0,075 ml; 0,431 mmoles) en DME-agua (3:1; 1 ml) a 140 �C durante 40 min. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -15 %) en heptano proveyó 0,041 g (73 %) del compuesto del título como un aceite amarillo contaminado con una impureza. ESI/APCI (+): 470 (M+H).

EJEMPLO 52: PREPARACIÓN DE 2-(2,3,5-trimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)acetato de metilo

A una disolución de (5-amino-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)(p-tolil)metanona (0,077 g; 0,336 mmoles) y levunilato de metilo (0,080 ml; 0,646 mmoles) en DMF (2 ml) dispuesta en un tubo a presión de seguridad se a�adi� lentamente clorotrimetilsilano (0,340 ml; 2,679 mmoles). El tubo se selló y se calentó a 110 �C durante 24 h. Se añadieron volúmenes adicionales de levulinato de metilo (0,040 ml; 0,323 mmoles) y clorotrimetilsilano (0,170 ml; 1,339 mmoles), la agitaci�n a 110 �C se mantuvo durante 23 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lav� con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -10 %) en diclorometano dando 0,047 g (43 %) del compuesto del título como un sólido marrón. ESI/APCI (+): 324 (M+H).

EJEMPLO 53: PREPARACIÓN DE 2-(2,3,5-trimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de metilo

A una disolución de 2-(2,3,5-trimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)acetato de metilo (0,051 g; 0,158 mmoles) en DMF seca (2,6 ml) a -10 �C se a�adi� lentamente una disolución 1 N de LHMDS en THF (0,187 ml; 0,187

mmoles). Después de 35 minutos a -15 �C se a�adi� 1-yodopropano (0,027 ml; 0,277 mmoles) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 6,5 h. La mezcla de reacción se inactiv� mediante la adición de una disolución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtr� y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando gradiente de metanol (2 -10 %) en diclorometano dando 0,037 g (64 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. ESI/APCI (+): 366 (M+H); 388 (M+Na).

EJEMPLO 54: PREPARACIÓN DE 2-(1,2,5-trimetil-7-p-tolil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de etilo

A una disolución de (4-amino-1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(p-tolil)metanona (0,172 g; 0,750 mmoles) y 4-oxo-2propilpentanoato de etilo (0,279 g; 1,5 mmoles) en DMF seca (3 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se a�adi� clorotrimetilsilano (1,15 ml; 9 mmoles). La mezcla se agit� en un tubo sellado y se calentó a 100 �C durante 72 h. Después de enfriarse, la mezcla se vertió con agua y la mezcla no homogénea se agit� vigorosamente durante 10 min. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano como eluyente proveyó 0,270 g (94 %) del compuesto esperado como un aceite marrón. ESI/APCI(+): 380 (M+H).

EJEMPLO 55: PREPARACIÓN DE 2-(3,5-dimetil-2-propil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de etilo

A una disolución de (5-amino-2-propil-1-metil-1H-imidazol-4-il)(p-tolil)metanona (0,180 g; 0,700 mmoles) y 4-oxo-2propilpentanoato de etilo (0,260 g; 1,4 mmoles) en DMF seca (2,8 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se a�adi� clorotrimetilsilano (1,07 ml; 8,4 mmoles). La mezcla se agit� en un tubo sellado y se calentó a 100 �C durante 72 h. Después de enfriarse, la mezcla se vertió con agua y la mezcla no homogénea se agit� vigorosamente durante 10 min. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano como eluyente proveyó 0,190 g (66 %) del compuesto cíclico esperado como un aceite marrón. ESI/APCI(+): 408 (M+H).

EJEMPLO 56: PREPARACIÓN DE 2-(3,5-dimetil-2-isopropil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de etilo

A una disolución de (5-amino-2-isopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)(p-tolil)metanona (0,296 g; 1,15 mmoles) y 4-oxo-2propilpentanoato de etilo (0,429 g; 2,3 mmoles) en DMF seca (4,5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se a�adi� cloruro de trimetilsililo (1,76 ml; 13,80 mmoles). La mezcla se agit� en un tubo sellado y se calentó a 100 �C durante 72 h. Después de enfriarse, la mezcla se vertió con agua y la mezcla no homogénea se agit� vigorosamente durante 10 min. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano como eluyente proveyó 0,367 g (78 %) del compuesto esperado como un aceite marrón. ESI/APCI(+): 408 (M+H).

EJEMPLO 57: PREPARACIÓN DE ácido 2-(7-((R)-3-(4-clorofenilsulfonamido)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(7-((R)-3-(4-clorofenilsulfonamido)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,380 g; 0,7 mmoles) en etanol (7 ml) se a�adi� una disolución 2 N de hidróxido sádico (7 ml) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 18 h. Se a�adi� un volumen adicional de una disolución 6 N de hidróxido sádico (1 ml) y la mezcla se agit� 3 horas más. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, el pH se ajust� a 2 añadiendo una disolución 2 N fría ácido clorhídrico y el precipitado se filtr�. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0,5 -8 %) en diclorometano proveyó 0,067 g (18 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 506-508 (M+H).

EJEMPLO 58: PREPARACIÓN DE ácido 2-(7-((S)-3-(4-clorofenilsulfonamido)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(7-((S)-3-(4-clorofenilsulfonamido)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,280 g; 0,52 mmoles) en etanol (5,2 ml) se a�adi� una disolución 2 N de hidróxido sádico (5,2 ml) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 18 h. Se a�adi� un volumen adicional de una disolución 6 N de hidróxido sádico (0,8 ml) y la mezcla se agit� 3 horas más. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, el pH se ajust� a 2 añadiendo una disolución 2 N fría de ácido clorhídrico y el precipitado se filtr�. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0,5 -8 %) en diclorometano proveyó 0,011 g (4 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 506-508 (M+H).

EJEMPLO 59: PREPARACIÓN DE ácido 2-(7-((R)-3-(4-clorofenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(7-((R)-3-(4-clorofenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,316 g; 0,61 mmoles) en etanol (6,1 ml) se a�adi� una disolución 2 N de hidróxido sádico (6,1 ml) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 18 h. Se a�adi� un volumen adicional de una disolución 6 N de hidróxido sádico (0,9 ml) y la mezcla se agit� 3 horas más. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, el pH se ajust� a 2 añadiendo una disolución 2 N fría de ácido clorhídrico y el precipitado se filtr�. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0,5 -8 %) en diclorometano proveyó 0,019 g (7 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 492-494 (M+H).

EJEMPLO 60: PREPARACIÓN DE ácido 2-(7-((S)-3-(4-clorofenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(7-((S)-3-(4-clorofenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,300 g; 0,57 mmoles) en etanol (5,7 ml) se a�adi� una disolución 2 N de hidróxido sádico (5,7 ml) y la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 18 h. Se a�adi� un volumen adicional de una disolución 6 N de hidróxido sádico (0,8 ml) y la mezcla se agit� 3 horas más. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, el pH se ajust� a 2 añadiendo una disolución 2 N fría de ácido clorhídrico y el precipitado se filtr�. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0,5 -8 %) en diclorometano proveyó 0,040 g (14 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 492-494 (M+H).

EJEMPLO 61: PREPARACIÓN DE ácido 2-(5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,266 g; 0,8 mmoles) en una mezcla DMSO/agua (8 ml/0,8 ml) se a�adi� una disolución 10 N de hidróxido sádico (0,8 ml) y la mezcla se agit� a 65 �C durante 1 hora. Se a�adi� agua (12 ml) y el pH se ajust� a 1 con una disolución 6 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo La fase orgánica se concentr� a presión reducida hasta sequedad y se a�adi� agua al material en bruto. El precipitado blanco se filtr�, se lav� con agua fría y se secó a presión reducida proveyendo el compuesto del título 0,0 42 g (17 %) como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 310 (M+H).

EJEMPLO 62: PREPARACIÓN DE ácido 2-(5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,33 g; 0,98 mmoles) en metanol (10 ml) se a�adi� una disolución 10 N de hidróxido sádico (1 ml) y la mezcla se calentó a 80 �C durante 18

h. Se a�adi� un volumen adicional de base (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agit� 24 h más. Después de enfriarse, los volátiles se eliminaron a presión reducida, el pH se ajust� a 1 añadiendo una disolución 2 N fría de ácido clorhídrico y la fase de ácido se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El sólido en bruto se cristaliz� en una mezcla de acetato de etilo-heptano dando 0,106 g (33 %) de compuesto del título. ESI/APCI(+): 324 (M+H).

EJEMPLO 63: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,141 g, 0,372 mmoles) en una mezcla de metanol/agua (8 ml/0,4 ml) se a�adi� una disolución 10 N de hidróxido sádico (0,400 ml; 4,00 mmoles) y la disolución se agit� a 65 �C durante 18 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución al 5 % de ácido cítrico (15 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -7 %) en diclorometano proveyó 0,036 g (27 %) del compuesto del título como un aceite amarillo, que solidific� lentamente. ESI/APCI (+): 366 (M+H). ESI/APCI (-): 364 (M-H).

EJEMPLO 64: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolol[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,126 g, 0,372 mmoles) en una mezcla de metanol/agua (6 ml/0,3 ml) se a�adi� una disolución 10 N de hidróxido sádico (0,32 ml; 3,2 mmoles) y la disolución se agit� a 65 �C durante 18 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución al 5 % de ácido cítrico (15 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -7 %) en diclorometano proveyó 0,067 g (55 %) del compuesto del título como un aceite amarillo, que solidific� lentamente. ESI/APCI (+): 380 (M+H). ESI/APCI (-): 378 (M-H).

EJEMPLO 65: PREPARACIÓN DE ácido 2-(3-bromo-2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(3-bromo-2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,052 g,

0,110 mmoles) en metanol (5 ml) se a�adi� una disolución 1 N de hidróxido de litio (0,15 ml; 0,15 mmoles) y la disolución se agit� a temperatura ambiente durante 18 h. Se a�adi� un volumen adicional de base (0,250 ml; 0,250 mmoles) y la agitaci�n continu� durante 24 h. Se a�adi� un volumen adicional de base (0,400 ml; 0,400 mmoles) y la agitaci�n continu� durante 48 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución 1 N de ácido clorhídrico (10 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano proveyó 0,041 g (81 %) del compuesto del título como un aceite amarillo, que solidific� lentamente. ESI/APCI (+): 458-460 (M+H).

EJEMPLO 66: PREPARACIÓN DE ácido 2-(5-metil-2-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(5-metil-2-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,109 g, 0,264 mmoles) en una mezcla de metanol/agua (5 ml/0,25 ml) se a�adi� una disolución 10 N de hidróxido sádico (0,25 ml; 2,50 mmoles) y la disolución se agit� a 65 �C durante 18 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución al 5 % de ácido cítrico (15 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -7 %) en diclorometano proveyó 0,041 g (39 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 400 (M+H). ESI/APCI (-): 398 (M-H).

EJEMPLO 67: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(3-hidroxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(3-hidroxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,176 g, 0,445 mmoles) en una mezcla de metanol/agua (9 ml/0,5 ml) se a�adi� una disolución 10 N de hidróxido sádico (0,450 ml; 4,50 mmoles) y la disolución se agit� a 65 �C durante 18 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución al 5 % de ácido cítrico (15 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -10 %) en diclorometano proveyó 0,065 g (40 %) del compuesto del título como un aceite amarillo, que solidific� lentamente. ESI/APCI (+): 382 (M+H). ESI/APCI (-): 380 (M-H).

EJEMPLO 68: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(2-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(2-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,143 g, 0,333 mmoles) en metanol (7 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,700 ml; 3,50 mmoles) y la disolución se agit� a 50 �C durante 18 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución al 5 % de ácido cítrico (15 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano proveyó 0,114 g (82 %) del compuesto del título como una espuma amarilla p�lida. ESI/APCI (+): 416 (M+H). ESI/APCI (-): 414 (M-H); 370 (M-COOH).

EJEMPLO 69: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(1H-indol-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(1H-indol-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,129 g, 0,308 mmoles) en metanol (7 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,700 ml; 3,50 mmoles) y la disolución se agit� a 50 �C durante 18 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución al 5 % de ácido cítrico (10 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano proveyó 0,101 g (75 %) del compuesto del título como una espuma marrón. ESI/APCI (+): 405 (M+H). ESI/APCI (-): 403 (M-H); 359 (M-COOH).

EJEMPLO 70: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(1H-indol-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(1H-indol-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,104 g, 0,248 mmoles) en metanol (5 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,500 ml; 2,50 mmoles) y la disolución se agit� a 50 �C durante 18 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución al 5 % de ácido cítrico (10 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano proveyó 0,058 g (58 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 405 (M+H). ESI/APCI (-): 403 (M-H); 359 (M-COOH).

EJEMPLO 71: PREPARACIÓN DE ácido 2-(7-(benzofuran-5-il)-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(7-(benzofuran-5-il)-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,114 g, 0,272 mmoles) en una mezcla de metanol/agua (5,5 ml/0,55 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,550 ml; 2,50 mmoles) y la disolución se agit� a 50 �C durante 18 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución al 5 % de ácido cítrico (10 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano proveyó 0,084 g (76 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 406 (M+H). ESI/APCI (-): 404 (M-H); 360 (M-COOH).

EJEMPLO 72: PREPARACIÓN DE ácido 2-(7-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(7-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,102 g, 0,234 mmoles) en una mezcla de metanol/agua (5 ml/0,5 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,5 ml; 2,50 mmoles) y la disolución se agit� a 50 �C durante 18 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución al 5 % de ácido cítrico (10 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano proveyó 0,078 g (79 %) del compuesto del título como un aceite amarillo, que solidific� lentamente. ESI/APCI (+): 422 (M+H). ESI/APCI (-): 420 (M-H); 346 (M-COOH).

EJEMPLO 73: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,096 g, 0,228 mmoles) en una mezcla de metanol/agua (5 ml/0,5 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,5 ml; 2,50 mmoles) y la disolución se agit� a 50 �C durante 18 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución al 5 % de ácido cítrico (10 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano proveyó 0,076 g (82 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 408 (M+H). ESI/APCI (-): 406 (M-H); 362 (M-COOH).

EJEMPLO 74: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(4-clorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(4-clorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,125 g, 0,302 mmoles) en metanol (10 ml) se a�adi� una disolución 1 N de hidróxido de litio (0,6 ml; 0,6 mmoles) y la disolución se agit� a temperatura ambiente durante 24 h. Se a�adi� un volumen adicional de base (0,900 ml; 0,900 mmoles) y la agitaci�n continu� durante 24 h. Se a�adi� un volumen adicional de disolución 5 N de hidróxido sádico (0,300 ml; 1,5 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70 �C durante 24 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución 1 N de ácido clorhídrico (18 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano y por HPLC preparativa según el procedimiento 1 descrito proveyó 0,062 g (51 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 400-402 (M+H). ESI/APCI (-): 398-400 (M-H); 354-356 (M-COOH).

EJEMPLO 75: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(3,4-dimetilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(3,4-dimetilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,125 g, 0,302 mmoles) en metanol (10 ml) se a�adi� una disolución 1 N de hidróxido de litio (0,6 ml; 0,6 mmoles) y la disolución se agit� a temperatura ambiente durante 24 h. Se a�adi� un volumen adicional de base (0,900 ml; 0,900 mmoles) y la agitaci�n continu� durante 24 h. Se a�adi� un volumen adicional de disolución 5 N de hidróxido sádico (0,300 ml; 1,5 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70 �C durante 24 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución 1 N de ácido clorhídrico (10 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano y por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 0,057 g (48 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 394 (M+H). ESI/APCI (-): 392 (M-H); 348 (M-COOH).

EJEMPLO 76: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(4-etilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(4-etilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,130 g,

0,319 mmoles) en metanol (10 ml) se a�adi� una disolución 1 N de hidróxido de litio (0,65 ml; 0,65 mmoles) y la disolución se agit� a temperatura ambiente durante 24 h. Se a�adi� un volumen adicional de base (1 ml; 1 mmol) y la agitaci�n continu� durante 24 h. Se a�adi� un volumen adicional de disolución 5 N de hidróxido sádico (0,300 ml; 1,5 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70 �C durante 24 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución 1 N de ácido clorhídrico (10 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano y por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 0,057 g (45 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 394 (M+H). ESI/APCI (-): 392 (M-H); 348 (M-COOH).

EJEMPLO 77: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-5metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo (0,114 g, 0,252 mmoles) en una mezcla de metanol/agua (5,5 ml/0,55 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,55 ml; 2,75 mmoles) y la disolución se agit� a 50 �C durante 18 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución al 5 % de ácido cítrico (10 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano proveyó 0,056 g (50 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 438 (M+H). ESI/APCI (-): 436 (M-H).

EJEMPLO 78: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-5metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo (0,097 g, 0,224 mmoles) en una mezcla de metanol/agua (3,5 ml/0,35 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,35 ml; 1,75 mmoles) y la disolución se agit� a 50 �C durante 18 h. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución al 5 % de ácido cítrico (10 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano y por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 21 mg (21 %) de un sólido amarillo brillante. ESI/APCI (+): 437 (M+H). ESI/APCI (-): 435 (M-H); 391 (M-COOH).

EJEMPLO 79: PREPARACIÓN DE ácido 2-(5-metil-3-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(5-metil-3-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,050 g, 0,117 mmoles) en etanol (2,5 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,25 ml; 1,25 mmoles) y la disolución se agit� a 70 �C durante 3 días. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución al 5 % de ácido cítrico (10 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (0 -7 %) en diclorometano y por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 6,5 mg (14 %) de un sólido blanco. ESI/APCI (+): 400 (M+H). ESI/APCI (-): 398 (M-H).

EJEMPLO 80: PREPARACIÓN DE ácido 2-3,7-di-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(3,7-di-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo (0,086 mg; 0,195 mmoles) en una mezcla de metanol/agua (4 ml/0,2 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,4 ml; 2,0 mmoles) y la mezcla resultante se agit� a temperatura ambiente. Después de 24 h de agitaci�n, la disolución se calentó a 70 �C durante 3 días. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y se a�adi� acetato de etilo (10 ml) al residuo restante. La disolución se lav� con una disolución 1 N de ácido clorhídrico (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtr� y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de metanol (0 -4 %) en diclorometano proveyó 0,048 g (60 %) del compuesto del título como un aceite amarillo brillante, que solidific� lentamente. ESI/APCI (+): 414 (M+H). ESI/APCI (-): 412 (M-H).

EJEMPLO 81: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-3,7-di-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-3,7-di-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,014 g, 0,029 mmoles) en metanol (1 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,1 ml; 0,5 mmoles) y la disolución se agit� a 60 �C durante 3 días. Los volátiles se evaporaron, se a�adi� una disolución 1 N de ácido clorhídrico (10 ml) al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentr� a presión reducida proveyendo 14 mg (96 %) de un sólido amarillo pálido. ESI/APCI (+): 470 (M+H). ESI/APCI (-): 368 (M-H).

EJEMPLO 82: PREPARACIÓN DE ácido 2-(5-metil-2-propil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(5-metil-2-propil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,105 g; 0,277 mmoles) en una mezcla de metanol-etanol (2:1) (9 ml) se a�adi� una disolución al 5 % de hidróxido sádico (6,6 ml; 8,3 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60 �C durante 18 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 6 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (1 -20 %) en diclorometano y por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 0,021 g (21 %) del compuesto del título. ESI/APCI(+): 366 (M+H). ESI/APCI(-): 364 (M-H).

EJEMPLO 83: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-(furan-2-il)-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-(furan-2-il)-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,123 g; 0,3 mmoles) en una mezcla de metanol-etanol (2:1) (9 ml) se a�adi� una disolución al 5 % de hidróxido sádico (7,3 ml; 9,1 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60 �C durante 18 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 6 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (1 -20 %) en diclorometano y por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 0,014 g (12 %) del compuesto del título. ESI/APCI(+): 390 (M+H). ESI/APCI(-): 389 (M-H).

EJEMPLO 84: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,101 g; 0,234 mmoles) en metanol (10 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,5 ml; 2,5 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70 �C durante 3 días. Se a�adi� acetato de etilo (10 ml) a la mezcla de reacción y la disolución se lav� con una disolución 1 N de ácido clorhídrico (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. La cristalización en acetato de etilo/heptano (dos veces) proveyó 0,034 g (35 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 418 (M+H). ESI/APCI(-): 416 (M-H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) 8: 12,9 (1 H, s a); 7,76 (1 H, d, J = 9,66 Hz); 7,51 (2 H, m); 6,54 (1 H, s); 3,54 (1 H, t, J = 5,63 Hz) 2,51 (3 H, s); 2,00 (1 H, m); 1,65 (1 H, m); 1,33 (9 H, s); 0,97 (2 H, m), 0,66 (3 H, t, J = 7,12 Hz).

EJEMPLO 85: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,106 g; 0,258 mmoles) en metanol (10 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,5 ml; 2,5 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70 �C durante 3 días. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La cristalización en acetato de etilo/heptano (dos veces) proveyó 0,061 g (60 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 398 (M+H). ESI/APCI (-): 396 (M-H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) 8: 12,9 (1 H, s a); 7,30 (3 H, m); 6,51 (1 H, s); 3,54 (1H, t, J = 5,7 Hz); 2,48 (3 H, s); 2,44 (3 H, s); 1,99 (1 H, m); 1,64 (1 H, m); 1,33 (9 H, s); 0,95 (2 H, m), 0,63 (3 H, t, J = 7,3 Hz).

EJEMPLO 86: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-6,6,6trifluorohexanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-6,6,6-trifluorohexanoato de metilo (0,135 g; 0,293 mmoles) en metanol (12 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,6 ml; 3 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70 �C durante 3 días. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito dio 0,063 g (46 %) de un sólido blanco. ESI/APCI (+): 448 (M+H). ESI/APCI (-): 446 (M-H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) (ppm)

8: 12,9 (1 H, s a); 7,37 (4 H, m); 6,49 (1 H, s); 3,57 (1 H, t, J = 7,0 Hz); 2,47 (3 H, s); 2,45 (3 H, s); 2,03 (3 H, M); 1,68 (1 H, m); 1,23 (9 H, s); 1,18 (2 H, m).

EJEMPLO 87: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3fenilpropanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fenilpropanoato de metilo (0,118 g;

0,293 mmoles) en metanol (6 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,6 ml; 3 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 95 �C durante 16 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La cristalización en acetato de etilo/heptano proveyó 0,069 g (60 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 428 (M+H). ESI/APCI (-): 426 (M-H).

EJEMPLO 88: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(1H-indol-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(1H-indol-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fenilpropanoato de metilo (0,097 g; 0,224 mmoles) en metanol (5 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,5 ml; 2,5 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 50 �C durante 7 días. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con hidrogenocarbonato de sodio 1 N, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 0,010 g (11 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 418 (M+H).

EJEMPLO 89: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(1-metilindolin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(1-metilindolin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,074 g; 0,170 mmoles) en metanol (8 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,35 ml; 1,75 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70 �C durante 3 días. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 0,012 g (17 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. ESI/APCI (+): 421 (M+H). ESI/APCI (-): 419 (M-H).

EJEMPLO 90: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(1-metil-1H-indol-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(1-metil-1H-indol-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,079 g; 0,183 mmoles) en metanol (4 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,4 ml; 2 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 50 �C durante 7 días. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 0,010 g (13 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. ESI/APCI (+): 419 (M+H). ESI/APCI (-): 417 (M-H).

EJEMPLO 91: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(croman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(croman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,095 g; 0,218 mmoles) en metanol (5 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,5 ml; 2,5 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 50 �C durante 7 días. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano dio el compuesto esperado, contaminado con una impureza. La purificación por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 0,054 g (58 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. ESI/APCI (+): 422 (M+H). ESI/APCI (-): 420 (M-H).

EJEMPLO 92: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3metilpentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-metilpentanoato de metilo (0,055 g; 0,135 mmoles) en etanol (6 ml), agua (1 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,6 ml; 3,0 mmoles) y la disolución se calentó a 140 �C durante 2 h bajo irradiación de microondas. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de metanol (0 -20 %) en diclorometano dio el compuesto esperado, contaminado con una impureza. La cristalización en heptano proveyó 0,028 g (52 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 394 (M+H). ESI/APCI (-): 392 (M-H).

EJEMPLO 93: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-3-cloro-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-3-cloro-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,070 g; 0,164 mmoles) en metanol (6 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,3 ml; 1,5 mmoles) y la disolución se calentó a 75 �C durante 18 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El aceite amarillo brillante restante cristaliz� lentamente dando 0,066 g (98 %) del compuesto del título. ESI/APCI (+): 414-416 (M+H).

EJEMPLO 94: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-4metoxibutanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-metil-4-metoxibutanoato de metilo (0,211 g; 0,515 mmoles) en metanol (11 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (1,1 ml; 5,5 mmoles) y la disolución se calentó a 70 �C durante 24 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 0,111 g (55 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. ESI/APCI (+): 396 (M+H). ESI/APCI (-): 394 (M-H).

EJEMPLO 95: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(4-isopropilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(4-iso-propilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,180 g; 0,427 mmoles) en metanol (5 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,43 ml; 2,15 mmoles) y la disolución se calentó a 75 �C durante 24 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo (0 -25 %) en heptano proveyó 0,069 g (40 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 408 (M+H). ESI/APCI (-): 406 (M-H).

EJEMPLO 96: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(4-trifluorometilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(4-trifluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,220 g; 0,427 mmoles) en metanol (5 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,5 ml; 2,5 mmoles) y la disolución se calentó a 75 �C durante 24 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo (0 -25 %) en heptano proveyó 0,151 g (71 %) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. ESI/APCI (+): 434 (M+H). ESI/APCI (-): 432 (M-H).

EJEMPLO 97: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(2,4-difluorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(2,4-difluorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,188 g; 0,433 mmoles) en metanol (5 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,5 ml; 2,5 mmoles) y la disolución se calentó a 75 �C durante 24 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida proveyendo 0,161 g (89 %) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. ESI/APCI (+): 402 (M+H). ESI/APCI (-): 400 (M-H).

EJEMPLO 98: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(2-cloro-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(2-cloro-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,180 g; 0,450 mmoles) en metanol (5 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,5 ml; 2,5 mmoles) y la disolución se calentó a 75 �C durante 24 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida proveyendo 0,163 g (93 %) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. ESI/APCI (+): 413-415 (M+H).

EJEMPLO 99: PREPARACIÓN DE ácido 2-(7-(2-amino-4-metilfenil)-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin6-il)pentanoico y su lactama correspondiente

A una disolución de 2-(7-(2-amino-4-metilfenil)-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,041 g; 0,010 mmoles) en metanol (2 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,2 ml; 1 mmol) y la disolución se calentó a 75 �C durante 20 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 0,003 g (7 %) del ácido 2-(7-(2-amino-4-metilfenil)-2terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 395 (M+H).

EJEMPLO 100: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(2-metoxi-4-clorofenil)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(2-metoxi-4-clorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,075 g; 0,17 mmoles) en metanol (3,5 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,350 ml; 1,75 mmoles) y la disolución se calentó a 75 �C durante 24 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida usando una mezcla de ácido acético-diclorometano (2-98) como eluyente dio un aceite amarillo. La purificación por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 0,034 g (47 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. ESI/APCI (+): 430-432 (M+H).

EJEMPLO 101: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,174 g; 0,407 mmoles) en metanol (4 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,410 ml; 2,05 mmoles) y la disolución se calentó a 75 �C durante 18 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida proveyendo 0,148 g (88 %) del compuesto del título como un polvo beis. ESI/APCI (+): 414 (M+H).

EJEMPLO 102: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(5-quinolin)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(5-quinolin)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,141 g; 0,327 mmoles) en metanol (3,5 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,350 ml; 1,75 mmoles) y la disolución se calentó a 75 �C durante 48 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida proveyendo 0,118 g (87 %) del compuesto del título como un sólido beis. ESI/APCI (+): 417 (M+H).

EJEMPLO 103: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(8-quinolin)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(8-quinolin)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,059 g; 0,137 mmoles) en metanol (2 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,150 ml; 0,75 mmoles) y la disolución se calentó a 75 �C durante 48 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida proveyendo 0,047 g (82 %) del compuesto del título como un sólido beis. ESI/APCI (+): 417 (M+H).

EJEMPLO 104: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-7-(2,4-dimetilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(2,4-dimetilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,138 g; 0,339 mmoles) en metanol (3,5 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,350 ml; 1,75 mmoles) y la disolución se calentó a 75 �C durante 48 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida usando un gradiente de metanol (0 -7 %) en diclorometano como eluyente proveyó 0,064 g (48 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 394 (M+H). ESI/APCI (-): 392 (M-H).

EJEMPLO 105: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-3,5-dimetil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-terc-butil-3,5-dimetil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,025 g; 0,061 mmoles) en metanol (1 ml) se a�adi� una disolución 10 N de hidróxido sádico (0,100 ml; 1 mmol) y la mezcla se calentó a 60 �C en un tubo cerrado durante 20 h. Después de enfriarse, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en agua, entonces la mezcla se acidific� añadiendo una disolución 2 N de ácido clorhídrico hasta pH 2. El precipitado se filtr�, se lav� con agua y se secó a presión reducida proveyendo 0,014 g (56 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. ESI/APCI(+): 394 (M+H).

EJEMPLO 106: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-terc-butil-5-metil-3-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(3-bromo-2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,041 g; 0,087 mmoles) en metanol (4 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,200 ml; 1 mmol) y la mezcla se calentó a 70 �C durante 72 h. Después de enfriarse, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en agua. Entonces, la mezcla se acidific� añadiendo una disolución 1 N de ácido clorhídrico hasta pH 2 y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 0,023 g (58 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. ESI/APCI (+): 456 (M+H). ESI/APCI (-): 454 (M-H).

EJEMPLO 107: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2,3,5-trimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoico

A una disolución de 2-(2,3,5-trimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de metilo (0,037 g; 0,101 mmoles) en una mezcla de metanol-etanol (2:1, 3 ml) se a�adi� una disolución al 5 % de hidróxido sádico (2,7 ml; 3,375 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se recogió con agua, se acidific� con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (3 20 %) en diclorometano dando 0,019 g (53 %) del compuesto del título como un sólido beis. ESI/APCI (+): 352 (M+H); 374 (M+Na). ESI/APCI (-): 350 (M+H). RMN 1H (DMSO-d6) 8 0,58 (3H, t); 0,87 (2H, m); 1,52 (1H, m); 1,96 (1H, m); 2,39 (3H, s); 2,46 (3H, s); 2,50 (3H, s); 3,70 (3H, s); 3,85 (1 H, m); 7,26 (4H, m).

EJEMPLO 108: PREPARACIÓN DE ácido 2-(1,2,5-trimetil-7-p-tolil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoico

A una suspensión de 2-(1,2,5-trimetil-7-p-tolil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de etilo (0,270 g; 0,711 mmoles) en una mezcla de metanol-etanol (2:1) (24 ml) se a�adi� una disolución al 5 % de hidróxido sádico (21,34 mmoles; 17 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60 �C durante 18 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución clorhídrica (1 N) y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa según el procedimiento 1 descrito proveyó 0,021 g (8 %) del compuesto del título como un sólido beis. ESI/APCI(+): 352 (M+H).

EJEMPLO 109: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-propil-3,5-dimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6il)pentanoico

A una suspensión de 2-(2-propil-3,5-dimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de etilo (0,190 g; 0,466 mmoles) en una mezcla de metanol-etanol (2:1) (15 ml) se a�adi� una disolución al 5 % de hidróxido sádico (14 mmoles; 11,2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60 �C durante 18 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución clorhídrica (1 N) y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa según el procedimiento 1 descrito proveyó 0,014 g (8 %) del compuesto del título como un sólido beis. ESI/APCI(+): 380 (M+H).

EJEMPLO 110: PREPARACIÓN DE 2-(2-isopropil-3,5-dimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato

A una suspensión de 2-(2-isopropil-3,5-dimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de etilo (0,367 g; 0,900 mmoles) en una mezcla de metanol-etanol (2:1) (30 ml) se a�adi� una disolución al 5 % de hidróxido sádico (27,02 mmoles; 21,6 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60 �C durante 18 h. Los volátiles orgánicos se eliminaron a presión reducida y la disolución básica restante se acidific� hasta pH 2 con una disolución clorhídrica (1 N) y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa según el procedimiento 1 descrito 0,030 g (9 %) del compuesto del título como un sólido beis. ESI/APCI(+): 380 (M+H).

EJEMPLO 111: PREPARACIÓN DE 2-(2-isopropil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo

A una disolución sonicada de 2-(7-cloro-2-isopropil-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-acetato de metilo (0,150 g; 0,531 mmoles) y ácido 4-tolilbor�nico (0,114 g; 0,839 mmoles) en una mezcla de agua/DME (1/3) (4 ml) se añadieron tetraquistrifenilfosfina paladio (0,056 g; 0,049 mmoles) y diisopropiletilamina (0,500 ml; 1,84 mmoles). La disolución se agit� durante 40 min a 140 �C bajo irradiación de microondas. Se a�adi� acetato de etilo (20 ml) a la mezcla de reacción y la disolución se lav� con una disolución 1 N de ácido clorhídrico, una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (20 -70 %) en heptano proveyó 0,089 g (50 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 339 (M+H).

EJEMPLO 112: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-isopropil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)acético

A una disolución de 2-(2-isopropil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (0,089 g; 0,263 mmoles) en metanol (5 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,550 ml; 2,75 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 75 �C durante 6 horas. Después de enfriarse se a�adi� una disolución 1 N de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción y los extractos orgánicos se eliminaron a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se lav� con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. La cristalización en una mezcla acetato de etilo-heptano proveyó 0,044 g (52 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 325 (M+H). ESI/APCI (-): 323 (M-H).

EJEMPLO 113: PREPARACIÓN DE 2-[2-terc-butil-7-(1,2-dihidroacenaftilen-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin6-il]acetato de metilo

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,080 g; 0,237 mmoles) y 2-(1,2-dihidroacenaftilen-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,095 g; 0,339 mmoles) en una mezcla de agua/DME (1/3) (1,5 ml) se añadieron tetraquistrifenilfosfina paladio (0,015 g; 0,013 mmoles) y diisopropiletilamina (0,170 ml; 0,976 mmoles). La disolución se agit� durante 40 min a 140 �C bajo irradiación de microondas. Se a�adi� acetato de etilo a la mezcla de reacción y la disolución se lav� sucesivamente con una disolución 1 N de ácido clorhídrico, una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -20 %) en heptano proveyó 0,092 g (85 %) del compuesto del título como un sólido amarillo brillante. ESI/APCI (+): 408 (M+H).

EJEMPLO 114: PREPARACIÓN DE ácido 2-[2-terc-butil-7-(1,2-dihidroacenaftilen-5-il)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il]acético

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(1,2-dihidroacenaftilen-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,092 mg; 0,202 mmoles) en metanol (3 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,200 ml; 1,00 mmol) y la disolución se calentó a 75 �C durante 5 días. Los volátiles se evaporaron y se a�adi� una disolución 1 N de ácido clorhídrico al residuo. El precipitado se filtr� y se lav� con agua. La purificación por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 2 picos con la misma masa. El primer pico se eluy� a Rt=8,20 min (0,0079 g, 9 %) y el segundo pico se eluy� a Rt=8,58 min (0,0187 g, 21 %). ESI/APCI (+): 442 (M+H).

EJEMPLO 115: PREPARACIÓN DE 2-[2-terc-butil-7-(2-metoxi-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]acetato de metilo

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-pentanoato de metilo (0,120 g; 0,355 mmoles) y ácido 2-metoxi-4-metilfenilbor�nico (0,085 g; 0,512 mmoles) en una mezcla de agua/DME (1/3) (3 ml) se añadieron tetraquistrifenilfosfina paladio (0,043 g; 0,038 mmoles) y diisopropiletilamina (0,3 ml; 1,72 mmoles). La disolución se agit� durante 1 hora a 140 �C bajo irradiación de microondas. Se a�adi� acetato de etilo a la mezcla de reacción y la disolución se lav� sucesivamente con una disolución 1 N de ácido clorhídrico, hidrogenocarbonato de sodio 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -20 %) en heptano proveyó 0,168 g del compuesto del título como un aceite amarillo brillante, contaminado con 2(2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo. ESI/APCI (+): 423 (M+H).

EJEMPLO 116: PREPARACIÓN DE ácido 2-[2-terc-butil-7-(2-metoxi-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il]acético

A una disolución de 2-(2-terc-butil-7-(2-metoxi-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,128 g; 0,3 mmoles) en metanol (3 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,300 ml; 1,50 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 75 �C durante 24 horas. La mezcla se acidific� con una disolución 1 N de ácido clorhídrico y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 2 picos con la misma masa. El primer pico se eluy� a Rt=6,37 min (0,0207 g, 17 %) y el segundo pico se eluy� a Rt=6,80 min (0,0074 g, 6 %). ESI/APCI (+): 410 (M+H).

EJEMPLO 117: PREPARACIÓN DE ácido 2-[2-terc-butil-7-(2-hidroxi-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il]acético

A una disolución de ácido 2-(2-terc-butil-7-(2-metoxi-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico (0,080 g; 0,195 mmoles) en piridina (0,75 ml) se a�adi� yoduro de litio (0,135 g; 1,01 mmoles) y la disolución se calentó a 170 �C durante 90 min bajo irradiación de microondas. Se a�adi� acetato de etilo a la mezcla de reacción y se lav� con una disolución 1 N de ácido clorhídrico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa según el procedimiento 2 descrito proveyó 0,018 g (23 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 396 (M+H).

EJEMPLO 118: PREPARACIÓN DE 2-(2-isopropil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo

A una disolución de 2-(7-cloro-2-isopropil-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,122 g; 0,376 mmoles) en agua/DME (1/3, 3 ml) se añadieron ácido 4-tolilbor�nico (0,100 g; 0,736 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,045 g; 0,039 mmoles) y diisopropiletilamina (0,265 ml; 1,52 mmoles). La disolución se calentó durante 40 min a 140 �C bajo irradiación de microondas. Se a�adi� una disolución 1 N de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -40 %) en heptano proveyó 0,103 g (72 %) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido. ESI/APCI (+): 381 (M+H).

EJEMPLO 119: PREPARACIÓN DE ácido 2-(2-isopropil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico

A una disolución de 2-(2-isopropil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo (0,103 g; 0,271 mmoles) en metanol (2,5 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,300 ml; 1,50 mmoles) y la disolución se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evapor� y se a�adi� una disolución 1 N de ácido clorhídrico al residuo. La mezcla se sonic� durante 5 min y el precipitado se filtr�, se lav� con agua y se secó bajo vacío alto proveyendo 0,082 g (83 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 367 (M+H). ESI/APCI (-): 365 (M-H).

EJEMPLO 120: PREPARACIÓN DE 2-(2-bencil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo

A una disolución de 2-(2-bencil-7-cloro-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-pentanoato de etilo (0,134 g; 0,346 mmoles) y ácido 4-tolilbor�nico (0,091 g; 0,669 mmoles) en una mezcla de agua/DME (1/3) (3 ml) se a�adi� tetraquistrifenilfosfina paladio (0,038 g; 0,033 mmoles) y diisopropiletilamina (0,250 ml; 1,44 mmoles). La disolución se calentó durante 40 min a 140 �C bajo irradiación de microondas. Se a�adi� una disolución 1 N de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con una disolución 1 N de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� a presión reducida. La purificación por cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (0 -50 %) en heptano proveyó 0,152 g (99 %) del compuesto del título como un sólido blanco pegajoso. ESI/APCI (+): 443 (M+H).

EJEMPLO 121: PREPARACIÓN DE 2-(2-bencil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo

A una disolución de 2-(2-bencil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-pentanoato de etilo (0,152 mg; 0,344 mmoles) en metanol (7 ml) se a�adi� una disolución 5 N de hidróxido sádico (0,350 ml; 1,75 mmoles) y la disolución se calentó a reflujo durante 24 horas. Los volátiles se evaporaron y se a�adi� una disolución 1 N de ácido clorhídrico al residuo. El producto se extrajo con acetato de etilo y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una disolución 1 N de ácido clorhídrico, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa según el procedimiento 1 descrito proveyó 0,077 g (54 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI/APCI (+): 415 (M+H). ESI/APCI (-): 413 (M-H).

5 PARTE B: ACTIVIDAD ANTIVIRAL DE LOS COMPUESTOS

EJEMPLO 122: EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD ANTI-VIH DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

Se us� un procedimiento de ensayo rápido y automatizado para la evaluación in vitro de agentes anti-VIH. Una línea celular de T4 transformada con HTLV-1 MT-4, que se había mostrado previamente que era altamente susceptible a y permisiva para infección por el VIH, sirvió de línea celular diana. La inhibición del efecto citopatog�nico inducido por el VIH se us� como criterio de valoración. La viabilidad de tanto moléculas infectadas por el VIH como de imitación se evalu� espectrofotom�tricamente mediante reducción in situ de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5difeniltetrazolio (MTT). La concentración citot�xica al 50 % (CC50 en μg/ml) se definió como la concentración de

15 compuesto que redujo la absorbancia de la muestra de control infectada de imitación el 50 %. El porcentaje de protección alcanzado por el compuesto en células infectadas por el VIH se calcul� por la siguiente fórmula:

(DOT)VIH –(DOC)VIH

expresado en %

(DOT)IMITACIÓN –(DOC)IMITACIÓN

por lo que (DOT)VIH es la densidad óptica medida con una concentración dada del compuesto de prueba en células infectadas por el VIH; (DOC)VIH es la densidad óptica medida para las células infectadas por el VIH sin tratar de control; (DOC)IMITACIÓN es la densidad óptica medida para las células infectadas de imitación sin tratar de control; todos los valores de densidad óptica se determinaron a 540 nm. La dosis que alcanza el 50 % de protección según la fórmula anterior se definió como la concentración inhibidora al 50 % (CE50 en μg/ml o μM). La relación de CC50 con CE50 se definió como el índice de selectividad (IS). Ejemplos de valores de CE50, CC50 e IS para la inhibición de

25 proliferaci�n del VIH por compuestos particulares de la invención se enumeran en la Tabla 3 en el presente documento más adelante.

Ejemplos de inhibición de la proliferaci�n celular por compuestos particulares de la invención pueden encontrarse buscando en los valores de CC50 respectivos en la línea celular MT-4.

C�lulas: células MT-4 (Miyoshi y col., 1982) se cultivaron y se mantuvieron en medio RPMI 1640 complementado con 10 % de suero bovino fetal inactivado por calor, L-glutamina 2 mM, 0,1 % de bicarbonato sádico y 20 �g de gentamicina por ml.

35 Virus: la cepa del VIH-1(NL4.3) (Adachi y col., 1986) es un clon molecular obtenido del Instituto Nacional de la Salud (Bethesda, MD). La cepa del VIH-2 (ROD) (Barr,-Sinoussi y col., 1983) se obtuvo de sobrenadante de cultivo de líneas celulares infectadas por el VIH-2.

Referencias:

Adachi, A., Gendelman, H., Koenig, S., Folks, T., Willey, R., Rabson, A. y Martin, M (1986) Production of acquired immunodeficiency syndrome-associated retrovirus in human and nonhuman cells transfected with an infectious molecular clone, J. Virol., 59, 284-291. Barr-Sinoussi, F., Chermann, J.C., Rey, F., Nugeyre, M.T., Chamaret, S., Gruest, J., Dauguet, C., Axler-Blin, C.,

45 V,zinet-Brun, F., Rouzioux, C., Rozenbaum, W., Montagnier, L. (1983) Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from patient at risk for AIDS, Science (Wash DC) 220, 868-871.Miyoshi, I., Taguchi, H., Kobonishi, I., Yoshimoto, S., Ohtsuki, Y., Shiraishi, Y. y Akagi, T. (1982) Type C virus-producing cell lines derived from adult T cell leukemia, Gann mongr, 28, 219-228.

EJEMPLO 123: ENSAYO ALPHASCREEN PARA MEDIR LA ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LA INTERACCIÓN DE LEDGF-INTEGRASA DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

El ensayo AlphaScreen se realizó según el protocolo del fabricante (Perkin Elmer, Benelux). Se realizaron reacciones en 25 μl de volumen final en placas de microtitulaci�n Optiwell™ de 384 pocillos (Perkin Elmer). El 55 tampón de reacción contuvo Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM, MgCl2 1 mM, 0,01 % (v/v) de Tween-20 y 0,1 % (peso/volumen) de albúmina de suero bovino. La integrasa marcada con His6 (concentración final 300 nM) se incub� con los compuestos durante 30 min a 4 �C. Los compuestos se añadieron a concentraciones variables que abarcaban un amplio intervalo de 0,1 hasta 100 μM. Después se a�adi� flag-LEDGF/p75 100 nM y la incubaci�n se prolongó durante una hora adicional a 4 �C. Posteriormente se añadieron 5 μl de perlas aceptoras recubiertas con quelato de Ni y 5 μl de perlas donantes anti-flag a una concentración final de 20 μg/ml de ambas perlas. Las proteínas y las perlas se incubaron durante 1 h a 30 �C con el fin de permitir que se produjera la asociación. La exposición de la reacción a luz directa se omitió en la medida de lo posible y la emisión de luz de las perlas

aceptoras se midió en el lector de placas EnVision (Perkin Elmer, Benelux) y se analizó usando el software gestor EnVision. La unión de IN/ADN se analizó en un entorno similar usando integrasa marcada con His6 (concentración final 1 μM) y un oligodesoxinucle�tido que imita el sustrato de oligonucle�tidos de ELISA de IN (concentración final 30 nM). Los contracribados con JPO2 o PogZ, respectivamente, se realizaron esencialmente como se describe

5 previamente. La expresión y purificación de proteínas recombinantes: integrasa del VIH-1 marcada con His6, LEDGF/p75 marcado 3 x flag, MBP-JPO2 y MBP-PogZ se purificaron para aplicaciones de AlphaScreen como se ha descrito previamente.

Referencias:

10 Bartholomeeusen, K. y col., Differential interaction of HIV-1 integrase and JPO2 with the C terminus of LEDGF/p75. J. Mol. Biol. 372, 407-421 (2007). Bartholomeeusen, K. y col., Lens Epithelium Derived Growth Factor/p75 interacts with the transposase derived DDE domain of pogZ. J. Biol. Chem. (2009).

15 Busschots, K. y col., The interaction of LEDGF/p75 with integrase is lentivirus-specific and promotes DNA binding. J. Biol. Chem. 280, 17841-17847 (2005).

Los compuestos de la invención mostraron una actividad anti-VIH y ejemplos de los mismos se enumeran en la Tabla 4. 20 Tabla 4

C�digo de comp: % de AlphaScreen (100 �M) CE50 (100 �M) CE50 (�m) CC50 (�M) IS

CPD-57: 84 27,19 +/-0,24 191,6 +/-31,9 >250 >1

CPD-58: 77 35,04 27,28 121,33 +/-17,04 5

CPD-59: 92 47,72 +/-12,84 14,33 +/-0,43 >250 >18

CPD-60: 92 6,12 2,39 +/-0,58 56,33 +/-17,95 23

CPD-61: 94 20,65 30,25 +/-7,1 104 +/-6,55 4

CPD-65: 30 5,69 +/-0,49 46,5 +/-12,5 8

CPD-66: 92 11,93 10,5 +/-0,07 99 +/-8 9

CPD-67: 93 6,99 2,94 +/-0,77 70 +/-12 24

CPD-68: 93 3,89 6,42 +/-0,7 101 +/-4 16

CPD-69: 93 2,91 1,61 +/-0,12 40,33 +/-16,92 25

CPD-70: 93 1,01 72,13 +/-35,71 >125 >1

CPD-71: 74 2,8 +/-1,03 73 +/-5 26

CPD-72: 93 1,55 22,63 +/-10,14 >125 <6

CPD-77: 83 29,2 +/-3,8 28,1 203 +/-13 7

CPD-78: 83 17,68 21,16 +/-1,8 127 +/-5 6

CPD-79: 75 41,8 +/-14,2 1,89 76 +/-25 40

CPD-80: 75 97,3 +/-15,82 4,08 +/-0,65 191,5 +/-59,5 47

CPD-81: 65 62,67 16,41 56 3

CPD-83: 50 25,2 +/-8 91+/-8 9

CPD-84: 34 45,06 72,66 +/-6,65 >1

CPD-85: 76 5,1 2,54 +/-1,0 125,33 +/-27,22 49

CPD-86: 77

CPD-87: 67 6,3 2,33 +/-1,04 38,33 +/-15,63 16

CPD-88: 44 38,03 +/-3,33 >250 >7

CPD-89: 89 23,98 139 6

CPD-90: 70 6,15 22 4

CPD-91: 90 9,4 15,69 +/-6,35 85,5 +/-7,5 5

CPD-92: 95 5,4 9,13 +/-4,1 60,5 +/-6,5 7

CPD-93: 90 7,4 +/-0,32 119 +/-6 16

CPD-95: 83 7,48 115 15

CPD-98: 89 5,91 69 12

CPD-99: 81 1,01 34 34

CPD-100: 92 13,71 6,24 23 4

CPD-105: 23,23 235 10

CPD-111: 89 52,25 50

CPD-112: 93 >100 59

CPD-117: 95 2,15 2,06 116,5 57

CPD-121: 76,1 123,51 >250 >2

CPD-123: 15,2 26,08 126 5

La invención se ha descrito en detalle suficiente para permitir que un experto habitual en la materia haga y use la materia de las siguientes realizaciones. Muchas modificaciones son posibles en las realizaciones sin apartarse de las enseñanzas de las mismas. Todas aquellas modificaciones pretenden estar englobadas dentro de las reivindicaciones de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto según la fórmula (A):

en la que

-cada línea discontinua representa un doble enlace opcional por lo que dos líneas discontinuas de las 5 líneas discontinuas constituyen un doble enlace y estos 2 dobles enlaces no son adyacentes; -cada uno de X e Y est�n seleccionados independientemente de C o N, por lo que al menos uno de X e Y es N; -R1 est� seleccionado independientemente de cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo o heterocicloheteroalquinilo; y en el que dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más R10; -cada uno de R2a y R2b est� seleccionado independientemente de hidrógeno; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterocicloalquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo; o R2a y R2b pueden tomarse conjuntamente para formar vinilo o vinilalquilo; y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterocicloalquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; -R3 est� seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo; en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterocicloheteroalquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; -R4 est� seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo o alquinilo; en el que dicho alquilo, alquenilo o alquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; -R5 no est� presente o est� seleccionado de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; -R6 est� seleccionado de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterocicloheteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo; en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo,

heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterocicloheteroalquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; -R7 est� seleccionado de no estar presente; hidrógeno; halógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo; en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterocicloheteroalquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; -cada R10 est� seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno; -OR11; =O -SR11;=S; S(O)R12; -S(O)2R12; -S(O)2NR13R14; trifluorometilo; nitro; -NR13R14;-NR11S(O)2R12; ciano; -C(O)OR11;C(O)NR13R14;-C(O)R12; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterocicloheteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo; y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterocicloheteroalquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; -cada R11 est� seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterocicloheteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; y heterociclo-heteroalquinilo; en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterociclo-heteroalquinilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; -cada R12 est� seleccionado independientemente de hidrógeno; hidroxilo; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterocicloalquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; y heterociclo-heteroalquinilo; en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterociclo-heteroalquinilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; -cada R13 y R14 est� seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterocicloheteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; y heterociclo-heteroalquinilo; y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterociclo-heteroalquinilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; y en la que R13 y R14 pueden tomarse conjuntamente con el N al que est�n unidos con el fin de formar un heterociclo (de 5, 6 o 7 miembros) que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;

o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
2.

El compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es H.
3.

El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 est� seleccionado de arilo o heteroarilo, en el que dicho arilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más R10.
4.

El compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, en el que uno de R2a y R2b es hidrógeno y el otro de R2a y R2b est�

5 seleccionado de hidrógeno; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo; heterocicloalquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo; o R2a y R2b pueden tomarse conjuntamente para formar vinilo o vinilalquilo; y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo,

10 arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo puede estar sin sustituir o sustituido;
5. El compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto tiene una estructura según la fórmula (C-I)

o (C-II) 15

en las que cada uno de X, Y, las líneas discontinuas, R1, R2a, R2b, R5, R6 y R7 son como en las reivindicaciones 1 a
4.
6. El compuesto según las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto tiene una estructura según la fórmula (E), que consiste en las fórmulas (E-I), (E-II), (E-III) o (E-IV)

en las que cada uno de R1, R2a, R2b, R3, R4, R5, R6 y R7 son como en las reivindicaciones 1 a 4.
7. El compuesto según la reivindicación 1, que es:

30 2-(7-((R)-3-(4-clorofenilsulfonamido)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(7-((S)-3-(4-clorofenilsulfonamido)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(7-((R)-3-(4-clorofenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(7-((S)-3-(4-clorofenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo;

35 2-(5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(5-metil-2-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo;

40 2-(2-terc-butil-7-(3-hidroxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2-naftil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(1H-indol-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(1H-indol-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(1-benzofuran-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(1-benzotiofen-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(4-clorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(3,4-dimetilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(4-etilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2-(7-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoato de metilo; 2-(3-bromo-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(5-metil-3-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(5-metil-3,7-di-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(3-bromo-2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-3,7-di-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(5-metil-2-propil-7-p-tolilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-(furan-2-il)-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-rnetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-6,6,6-trifluorohexanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fenilpropanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(1-metilindol-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fenilpropanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(1-metilindolin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(1-metil-1H-indol-6-il)pirazolo[1,5,a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(croman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-metilpentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-3-cloro-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-4-metoxibutanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(4-iso-propilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(4-trifluorometilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2,4-difluorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2-cloro-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(7-(2-amino-4-metilfenil)-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2-metoxi-4-clorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(5-quinolin)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-7-(8-quinolin)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-7-(2,4-dimetilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-3,5-dimetil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2-terc-butil-5-metil-3-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(2,3,5-trimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)acetato de metilo; 2-(2,3,5-trimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de metilo; 2-(1,2,5-trimetil-7-p-tolil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(3,5-dimetil-2-propil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de etilo; 2-(3,5-dimetil-2-isopropil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato de etilo; ácido 2-((7-((R)-3-(4-clorofenilsulfonamido)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((7-((S)-3-(4-clorofenilsulfonamido)piperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((7-((R)-3-(4-clorofenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((7-((S)-3-(4-clorofenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((5-metil-7-p-tolilpirazolo(1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((3-bromo-2-terc-butil-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((5-metil-2-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(3-hidroxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-(2-naftil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(1H-indol-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(1H-indol-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((7-(benzofuran-5-il)-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((7-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(4-clorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(3,4-dimetilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(4-etilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il)pentanoico; ácido 2-((5-metil-3-fenil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((3,7-di-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-3,7-di-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((5-metil-2-propil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-(furan-2-il)-5-metil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7=(2=fluoro-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-6,6;6-trifluorohexanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fenilpropanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-(1-metilindolin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-(1-metil-1H-indol-6-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico, ácido 2-((2-terc-butil-7-(chrorman-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-metilpentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-3-cloro-7-p-tolil-5-metilpirazol[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-p-tolil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-4-metoxibutanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-(4-isopropilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-(4-trifluorometilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(2,4-difluorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-(2-terc-butil-7-(2-cloro-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((7-(2-amino-4-metilfenil)-2-terc-butil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(2-metoxi-4-clorofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(2-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-(5-quinolin)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-7-(8-quinolin)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-7-(2,4-dimetilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-3,5-dimetil-7-p-tolilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-terc-butil-5-metil-3-fenil-7-p-tolilpirazolo-[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2,3,5-trimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoico; ácido 2-((1,2,5-trimemil-7-p-tolil-1H-imidazo[4,5.b]piridin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-propil-3,5-dimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]pyidin-6-il)pentanoico; 2-((2-isopropil-3,5-dimetil-7-p-tolil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pentanoato; 2-(2-isopropil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo(1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo; ácido 2-((2-isopropil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acético; 2-[2-terc-butil-7-(1,2-dihidroacenaftilen-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]acetato de metilo; ácido 2-[2-terc-butil-7-(1,2-dihidroacenaftilen-5-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]acético; 2-[2-terc-butil-7-(2-metoxi-4-metil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidinil]acetato de metilo; ácido 2-[2-terc-butil-7-(2-metoxi-metilpheny)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]acético; ácido 2-[2-terc-butil-7-(2-hidroxi-4-metilfenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il-acético; 2-(2-isopropil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de metilo ácido 2-((2-isopropil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; ácido 2-((2-bencil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoico; o 2-(2-bencil-5-metil-7-p-tolil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)pentanoato de etilo;

o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos.
8.

Los compuestos según las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como una medicina.
9.

Los compuestos según la reivindicación 8, para su uso como una medicina para la prevención o tratamiento de una infección viral en un animal.
10.

Los compuestos según la reivindicación 9, en los que dicha infección viral es una infección por el VIH.
11.

Los compuestos según la reivindicación 9 o 10, en los que dicho animal es un ser humano.
12.

El uso de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una infección viral en un animal.
13.

El uso según la reivindicación 12, en el que la infección viral es una infección por el VIH.
14.

Una composición farmacéutica que comprende los compuestos según las reivindicaciones 1 a 7 como principio activo en mezcla con al menos un vehículo farmac�uticamente aceptable.
15.

La composición farmacéutica según la reivindicación 14, que comprende además al menos otro compuesto con actividad antiviral.