WO2018188660A1 - 一种brd4抑制剂及其制备和应用 - Google Patents

一种brd4抑制剂及其制备和应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2018188660A1
WO2018188660A1 PCT/CN2018/083098 CN2018083098W WO2018188660A1 WO 2018188660 A1 WO2018188660 A1 WO 2018188660A1 CN 2018083098 W CN2018083098 W CN 2018083098W WO 2018188660 A1 WO2018188660 A1 WO 2018188660A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
compound
mmol
Prior art date
Application number
PCT/CN2018/083098
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
赵玉军
陈德恒
郭德祥
严子琴
周飞龙
耿美玉
丁健
沈爱军
刘红椿
张敏敏
Original Assignee
中国科学院上海药物研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 中国科学院上海药物研究所 filed Critical 中国科学院上海药物研究所
Priority to CN201880024931.1A priority Critical patent/CN110506044B/zh
Publication of WO2018188660A1 publication Critical patent/WO2018188660A1/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a small molecule inhibitor of a class of BRD4 proteins, in particular to a class of triazolozolines Structure of small molecule compounds, methods for their preparation, pharmaceutical compositions, and use in the manufacture of a BRD4 small molecule inhibitor, or a medicament for the prevention and/or treatment of a disease associated with BRD4, particularly cancer.
  • the BRD4 protein selectively recognizes the acetylated lysine residue of histones, a bridge between genomic histones and transcription elongation factor (P-TEFb), which regulates genes mediated by P-TEFb and RNA polymerase. Transcription. Reports in the literature in recent years indicate that the function of BRD4 protein is abnormal, and it is closely related to allergic diseases, autoimmune diseases, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, metabolic diseases, thromboembolic diseases and cancer. Studies have also shown that BRD4 small molecule inhibitors have potential medicinal value in the treatment of these diseases.
  • the object of the present invention is to develop a class of triazolozolines Novel structure of small molecule compounds.
  • This class contains triazolo aza
  • the structure of the small molecule compound has not been reported, and its chemical synthesis method has no precedent. Its biological activity and pharmacological properties are not known, and its biological activity cannot be accurately predicted.
  • A represents NR 4 , O or CH 2 ;
  • Ar means a substituted or unsubstituted naphthalene ring, a substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl ring containing an N, O atom, wherein said one or more hydrogen atoms on the substituent group are selected from the group consisting of Group substitution: halogen, halogen atom, cyano group, hydroxyl group, amino group, nitro group, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl group, substituted or unsubstituted C1- C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C2-C4 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C4 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl acetylene A substituted or unsubstituted
  • R 1 is one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a halogen atom, a cyano group, an ethynyl group, a hydroxyl group, an amino group, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group, a substituent or Unsubstituted C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C4 alkylethynyl, substituted or unsubstituted C1-C4 alkylamino, substituted or unsubstituted C1-C4 alkylcarbonylamino, substituted or Unsubstituted C1-C4 alkoxycarbonylamino, substituted or unsubstituted C1-C4 sulfonyl group, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl-S-, substituted or unsubstituted C2-C10 acyl group,
  • R 2 is a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a halogen atom, a cyano group, an ethynyl group, a hydroxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group, a substituted or unsubstituted C1- C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C4 alkylethynyl, substituted or unsubstituted C1-C4 alkylamino, C1-C4 acylamino, C1-C4 alkoxycarbonylamino, substituted or unsubstituted C3 -C8 heterocyclylacylamino, substituted or unsubstituted (C1-C4 alkylacylamino) C3-C8 heterocyclyl, substituted or unsubstituted (C1-C4 alkylacyla
  • Y is selected from the group consisting of CH 2 , O or NH; W, M independently represents CH or N;
  • E represents H or a hydroxyl group
  • R 4 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group;
  • R 5 is a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a halogen atom, a cyano group, an ethynyl group, a hydroxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group, a substituted or unsubstituted C1- C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C4 alkylethynyl, substituted or unsubstituted C1-C4 alkylamino, C1-C4 acylamino, C1-C4 alkoxycarbonylamino, substituted or unsubstituted C3 -C8 heterocyclylacylamino, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclyl C1-C4 alkylacylamino, substituted or unsubstituted 5-12 membered heteroaryl C1-C4
  • R 6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy group, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkylethynyl group;
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen atom, -CHO, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group, substituted or unsubstituted C1-C4 acyl group; substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy group; substituted or not Substituted C1-C4 alkylamino acyl;
  • R 8 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group
  • the compound has the structure shown in Formula Ia or Formula Ib below:
  • the R 5 is a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a halogen atom, a cyano group, an ethynyl group, a hydroxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a substituted or unsubstituted C1-C4 group. Alkyl, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy.
  • the compound has the structure represented by the following formula I-1, I-2, I-3:
  • the compound has the structure shown by the following formulas I-4 and I-5:
  • the R 2 is a group selected from the group consisting of halogen, ethynyl, amino, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy , substituted or unsubstituted C1-C4 alkylethynyl, substituted or unsubstituted C1-C4 alkylamino, C1-C4 acylamino, C1-C4 acyl, C1-C4 alkoxycarbonylamino, (hydroxy substituted C1 -C4 alkyl)ethynyl, substituted or unsubstituted phenyl or naphthyl, substituted or unsubstituted 5-12 membered heteroaryl ring (eg 6-10 membered fused aromatic ring), -O-substituted or not Substituted 5-12 membered heteroaryl ring group, -NH-substi
  • the 5-12 membered heteroaryl ring group and the 5-12 membered heterocyclic group each independently contain 1 to 5 (preferably 1 to 3) groups selected from N, O or S. group.
  • R 1 is one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an amino group, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2 group. a -C4 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C4 alkynyl group, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy group, a substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl group, or a combination thereof.
  • the compound is selected from the group consisting of Compound 01 - Compound 196.
  • a BRD4 inhibitor comprising a compound according to the second aspect of the invention, enantiomers, diastereomers, racemates thereof And mixtures thereof, as well as pharmaceutically acceptable salts, crystalline hydrates and solvates thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising: (A) a therapeutically effective amount of a compound according to the first aspect of the invention, enantiomers, diastereomers, external Racemates and mixtures thereof, and one or more of their pharmaceutically acceptable salts, crystalline hydrates, and solvates; and (B) a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition optionally further comprises a pharmaceutically acceptable excipient selected from the group consisting of a binder, a filler, a diluent, a disintegrant, a suspension, Suspending agent, slow release (control) release agent, lyoprotectant, coating agent, enteric material, lubricant, glidant, anti-adhesive agent, sweetener, flavor, plasticizer, sunscreen, increase Solvents, humectants, solvents, osmotic pressure regulators, colorants, pigments, surfactants, emulsifiers, water-soluble bases, fat-soluble bases, oleaginous bases, porogens, gels, preservatives, buffers, a chelating agent, an antioxidant, or a combination thereof.
  • a pharmaceutically acceptable excipient selected from the group consisting of a binder, a filler, a diluent, a disintegrant, a suspension, Suspending agent, slow release (control) release agent,
  • a compound, an enantiomer, a diastereomer, a racemate thereof, and mixtures thereof according to the first aspect of the invention and a pharmaceutically acceptable thereof
  • a salt, a crystalline hydrate, and a solvate for the preparation of a medicament for treating a disease associated with the activity or expression level of a BRD4 protein is provided.
  • the disease associated with BRD4 is selected from the group consisting of an allergic disease, an autoimmune disease, a inflammatory disease, a cardiovascular disease, a metabolic disease, a thromboembolic disease, and cancer.
  • the cancer is selected from the group consisting of non-Hodgkin's lymphoma, breast cancer, liver cancer, intestinal cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, cervical cancer;
  • the metabolic disease is selected from the group consisting of type 2 diabetes, type 1 diabetes;
  • the cardiovascular disease is selected from the group consisting of heart failure and arrhythmia.
  • a process for the preparation of a compound according to the first aspect of the invention which comprises one or more of the steps (1) to (9):
  • a compound of the formula Ip is prepared using a compound of the formula In, wherein Prot represents a protecting group of a hydroxyl group
  • a compound of the formula Iu is prepared using a compound of the formula It, wherein Prot represents a protecting group of a hydroxyl group
  • FIG 1 shows the results of Western Blot detection of MDA-MB-231 cells treated with different concentrations of compounds
  • FIG. 1 shows the results of Western Blot detection of MDA-MB-231 cells treated with different concentrations of compounds
  • FIG. 3 shows the results of Western Blot detection of compound treated MDA-MB-231 cells at different times
  • Figure 4 is a compound (S)-7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]aza-5-yl(R)-2-methoxy Crystal structure of -2-phenylacetate (CDJ097-1).
  • substituted means that one or more hydrogen atoms on the group are substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl.
  • C1-C4 alkyl refers to a straight or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, Tert-butyl, or a similar group.
  • C3-C6 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having from 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or the like.
  • C1-C4 alkoxy refers to a straight or branched alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, iso Butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, or the like.
  • halogen refers to F, Cl, Br and I.
  • C1-C4 alkylamino refers to a C1-C4 alkyl group substituted by an amine group, for example, having "(C1-C4 alkyl)-NH-" or "(C1-C4 alkyl) 2 -N-", “-(C1-C4 alkylene)-NH 2 ", “(C1-C4 alkyl)-NH-(C1-C4 alkylene)-", or "(C1-C4 alkyl) a group of 2 -N-(C1-C4 alkylene)-" structures, such as CH 3 NH-, C 2 H 5 NH-, C 3 H 7 NH-, (CH 3 ) 2 N-, -CH 2 NH 2 , -C 2 H 5 NH 2 , -C 3 H 7 NH 2 , -C 2 H 4 N(CH 3 ) 2 , or the like.
  • the definition of the C1-C4 refers to a C1-C4 alkyl
  • C1-C12 alkyl refers to a straight or branched alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, Tert-butyl, or a similar group.
  • C3-C12 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having from 3 to 12 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or the like.
  • C1-C12 alkoxy refers to a straight or branched alkoxy group having from 1 to 12 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, Isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, or the like.
  • C1-C12 alkylamino refers to a C1-C12 alkyl group substituted with an amine group, for example, having "(C1-C12 alkyl)-NH-" or "(C1-C12 alkyl) 2 -N-", “-(C1-C12 alkylene)-NH 2 ", “(C1-C12 alkyl)-NH-alkylene-", or "(C1-C12 alkyl) 2 -N-(C1-C12 sub Alkyl)-"structured groups such as CH 3 NH-, C 2 H 5 NH-, C 3 H 7 NH-, (CH 3 ) 2 N-, -CH 2 NH 2 , -C 2 H 5 NH 2 , -C 3 H 7 NH 2 , -C 2 H 4 N(CH 3 ) 2 , or the like.
  • the definition of the C1-C12 alkyl group is as described above.
  • C2-C6 ester group refers to a substituent having the structure "linear or branched alkyl/cycloalkyl/heteroaryl-carbonyl-oxy-- having 1 to 5 carbon atoms", such as Or a similar group.
  • C1-C6 amide refers to a substituent such as a "linear or branched alkyl/cycloalkyl/heteroaryl-carbonyl-amino-" group having 0 to 5 carbon atoms, such as formamide.
  • Base acetamido, propionamide, butanamide, 3-tetrahydrofuranyl-amide, 4-pyridineamido, 3-pyrroleamide or the like.
  • C2-C6 acyl refers to a substituent of the structure of a straight or branched alkyl/cycloalkyl/heteroaryl-carbonyl having from 1 to 5 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, butyryl. , 3-tetrahydrofuranyl, 4-pyridyl, 3-pyrrolidinyl or the like.
  • C2-C10 acyl refers to a substituent of a straight or branched alkyl/cycloalkyl/heteroaryl-carbonyl structure having from 1 to 9 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, butyryl, iso Butyl acyl, neopentyl acyl, cyclohexyl acyl, cyclobenzoyl, 2-naphthoyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-pyridyl, 3-pyrrolidinyl or the like.
  • C1-C4 acyl refers to a substituent of the structure of a straight or branched alkyl/cycloalkyl/heteroaryl-carbonyl having 0 to 3 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl. , cyclopropyl acyl, 3-pyrazolyl or the like.
  • C2-C6 acyl refers to a substituent of the structure of a straight or branched alkyl/cycloalkyl/heteroaryl-carbonyl having from 1 to 5 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, cyclopropane.
  • C2-C6 amide refers to a substituent such as a straight or branched alkyl/cycloalkyl/heteroaryl-carbonyl-amino-" structure having from 1 to 5 carbon atoms, such as an acetylamine.
  • Base propionylamino, cyclopropyl amidoamino, 3-pyrazolylamino, 3-tetrahydrofuranylamino, 4-picolinylamino, 3-pyrroloylamino or the like.
  • C6-C10 aryl refers to an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl and the like, which may be substituted or unsubstituted.
  • 5-7 membered heterocyclic ring means a cyclic saturated, partially unsaturated or aromatic group having 5 to 7 members, wherein the heterocyclic ring has at least one ring atom selected from the group consisting of: O , S and / or N.
  • 5-7 membered heteroaryl refers to a cyclic aromatic group having 5 to 7 members, wherein the heterocyclic ring has at least one ring atom selected from the group consisting of O, S and/or N.
  • 5-12 membered heteroaryl ring refers to a cyclic aromatic group having 5 to 12 members, wherein the heterocyclic ring has at least one ring atom selected from the group consisting of O, S and/or N. .
  • 5-12 membered heterocyclic ring refers to a cyclic saturated, partially unsaturated or aromatic group having 5-12 members, wherein the heterocyclic ring has at least one ring atom selected from the group consisting of: O, S and / or N.
  • protecting group for hydroxy means benzyl, p-methoxy edited, tert-butyl, methyl, ethyl, methoxymethyl, trimethylsilyl, tetrahydro-2H-pyran-2- a hydroxyl group-protecting chemical group such as a tert-butyldimethylsilyl group, a triisopropylsilyl group or a tert-butyldiphenylsilyl group.
  • the selection, synthesis and removal of the protecting group of the hydroxyl group can be referred to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999, or can be appropriately modified and optimized on the basis of the literature method.
  • C1-Cn means that the group has 1-n carbon atoms.
  • C1-C12 means that the group has 1, 2, 3, 4, 5 , 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms;
  • C6-C10 means that the group has 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • the term "pharmaceutically acceptable” ingredient means a substance which is suitable for use in humans and/or animals without excessive adverse side effects (such as toxicity, irritation, and allergic reaction), that is, a reasonable benefit/risk ratio.
  • the term "effective amount" means an amount of a therapeutic agent that treats, alleviates or prevents a target disease or condition, or an amount that exhibits a detectable therapeutic or prophylactic effect.
  • the precise effective amount for a subject will depend on the size and health of the subject, the nature and extent of the condition, and the combination of therapeutic and/or therapeutic agents selected for administration. Therefore, it is useless to specify an accurate effective amount in advance. However, for a given condition, routine experimentation can be used to determine the effective amount that the clinician can determine.
  • each of the chiral carbon atoms may be optionally in the R configuration or the S configuration, or a mixture of the R configuration and the S configuration.
  • compound of the invention refers to a compound of formula I.
  • the term also encompasses various crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates of the compounds of formula I.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of the compound of the invention formed with an acid or base suitable for use as a medicament.
  • Pharmaceutically acceptable salts include inorganic and organic salts.
  • a preferred class of salts are the salts of the compounds of the invention with acids.
  • Suitable acids for forming salts include, but are not limited to, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, Organic acids such as maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, and benzenesulfonic acid; and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid,
  • Organic acids such as maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid,
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (I):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 are each independently a group shown in the specific examples.
  • triazoloazene of the present invention The class of compounds are selected from the following compounds:
  • the compound of the present invention has excellent BRD4 inhibitory activity, the compound of the present invention and various crystal forms thereof, a pharmaceutically acceptable inorganic or organic salt, hydrate or solvate, and a drug containing the compound of the present invention as a main active ingredient
  • the composition can be used to treat, prevent, and alleviate diseases associated with BRD4.
  • the compounds of the invention are useful in the prevention and treatment of cancer.
  • compositions of the present invention comprise a safe or effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • safe and effective amount it is meant that the amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the pharmaceutical compositions contain from 1 to 2000 mg of the compound of the invention per agent, more preferably from 5 to 200 mg of the compound of the invention per agent.
  • the "one dose” is a capsule or tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means: one or more compatible solid or liquid fillers or gel materials which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and of sufficiently low toxicity. By “compatibility” it is meant herein that the components of the composition are capable of intermingling with the compounds of the invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the compound.
  • pharmaceutically acceptable carriers are cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid).
  • magnesium stearate magnesium stearate
  • calcium sulfate vegetable oil (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyol (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifier (such as Tween ), a wetting agent (such as sodium lauryl sulfate), a coloring agent, a flavoring agent, a stabilizer, an antioxidant, a preservative, a pyrogen-free water, and the like.
  • vegetable oil such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.
  • polyol such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.
  • emulsifier such as Tween
  • a wetting agent such as sodium lauryl sulfate
  • a coloring agent such as a flavoring agent, a stabilizer, an antioxidant, a preservative
  • the mode of administration of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative modes of administration include, but are not limited to, oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration. .
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with: (a) a filler or compatibilizer, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (c) humectants, For example, glycerin; (d) a disintegrant such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) a slow solvent such as paraffin; (f) Absorbing accelerators, for example, quaternary amine compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and
  • Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents and the release of the active compound or compound in such compositions may be released in a portion of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be employed are polymeric and waxy materials. If necessary, the active compound may also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a mixture of these substances.
  • inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethyl
  • compositions may contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfumes.
  • the suspension may contain suspending agents, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these and the like.
  • suspending agents for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these and the like.
  • compositions for parenteral injection may comprise a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion, suspension or emulsion, and a sterile powder for reconstitution into a sterile injectable solution or dispersion.
  • Suitable aqueous and nonaqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols, and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms for the compounds of the invention for topical administration include ointments, powders, patches, propellants and inhalants.
  • the active ingredient is admixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or, if necessary, propellants.
  • the compounds of the invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.
  • a safe and effective amount of a compound of the invention is administered to a mammal (e.g., a human) in need of treatment wherein the dosage is a pharmaceutically effective effective dosage, for a 60 kg body weight
  • the dose to be administered is usually from 1 to 2000 mg, preferably from 5 to 500 mg.
  • specific doses should also consider factors such as the route of administration, the health of the patient, etc., which are within the skill of the skilled physician.
  • the small molecular compound and the derivative of the structure have the advantages of mild reaction conditions, abundant raw materials, easy operation and post-treatment, and good selectivity.
  • the compound has a good BRD4 protein inhibitory activity.
  • a BRD4 protein inhibitor which exhibits a strong inhibitory activity against BRD4 protein and is a potential class of anticancer drugs.
  • Triazoloaza of the present invention The small molecule compounds and derivatives of the structure have good pharmacokinetic properties in animals.
  • Methyl 3-bromophenylpropionate 500 mg, 2.05 mmol
  • dinacol borate 872 mg, 4.11 mmol
  • potassium acetate 806 mg, 8.23 mmol
  • the reaction solution was deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex (167 mg, 0.21 mmol) was added, and oxygen was again removed.
  • the reaction was heated to 95.
  • Step 1 Synthesis of 1-methyl-4-(4-bromophenylpropyl)piperazine (GD64).
  • Step 2 Synthesis of 1-methyl 4- ⁇ 3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propyl ⁇ Piperazine (GD65).
  • Step 1 Synthesis of 4-bromophenethylmethanesulfonate (GD61).
  • Step 2 Synthesis of 1-methyl-4-(4-bromophenylethyl)piperazine (GD63).
  • Step 3 Synthesis of 4-methyl-1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethyl]piperazine (GD70) ).
  • Step 1 Synthesis of 3-methyl-4-(4-bromobenzyl)piperazin-2-one (GD71).
  • Step 2 Synthesis of 1,3-dimethyl-4-(4-bromobenzyl)piperazin-2-one (GD74).
  • Step 3 Synthesis of 1,3-dimethyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]piperazine 2-ketone (GD75).
  • Step 1 Synthesis of 3-methyl-4-(4-bromophenethyl)piperazin-2-one (GD81).
  • p-Bromophenylacetaldehyde (100 mg, 0.47 mmol) was dissolved in 40 mL of 1,2-dichloroethane, 3-methylpiperazin-2-one (162 mg, 1.42 mmol) was added, and triacetyl boron was added at 0 °C.
  • Sodium hydride (779 mg, 3.79 mmol) was added to 0.3 mL of glacial acetic acid and stirred at room temperature for 12 hr. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous sodium hydrogen sulfate. Purification by silica gel column gave 100 mg of object (GD81).
  • Step 2 Synthesis of 1,3-dimethyl-4-(4-bromophenethyl)piperazin-2-one (GD82).
  • Step 3 Synthesis of 1,3-dimethyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethyl]piperidin Pyrazin-2-one (GD85).
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 4-(4-bromophenethyl)piperazine-1-carboxylate (CDE083-1).
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethyl)piperazine-1-carboxylate (CDE085).
  • Step 1 Synthesis of 1-(4-bromophenylethyl)piperidine (CD149).
  • Step 2 Synthesis of 1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethyl]piperidine (CDE 155).
  • Step 1 Synthesis of 4-(4-bromophenylethyl)piperidine (B058).
  • Step 2 Synthesis of 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethyl]morpholine (B060).
  • Step 1 Synthesis of 1-(4-bromophenylethyl)-4-acetylpiperazine (CDF027).
  • Step 2 Synthesis of 1-acetyl-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethyl)piperazine (CDF028 ).
  • CDF027 (820 mg, 2.64 mmol), pinacol borate (1.33 g, 5.27 mmol) was added to 1,4-dioxane, potassium acetate (1.04 g, 10.55 mmol) was added, and the reaction solution was deoxygenated. [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex (215 mg, 0.26 mmol) was added, and oxygen was again removed. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. Purification by silica gel column gave 930 mg of title compound (CDF028).
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 4-(3-bromophenethyl)piperazine-1-carboxylate (CDF036).
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl 4-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethyl)piperazine-1-carboxylate (CDF038).
  • CDF036 (558 mg, 1.51 mmol), pinacol borate (763 mg, 3.02 mmol) was added to 15 mL of 1,4-dioxane, potassium acetate (593 mg, 6.05 mmol) was added, and the reaction solution was deoxygenated and then added [ 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex (124 mg, 0.15 mmol), and oxygen was removed again. The reaction was heated to 90 ° C and stirred for 12 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. Purification by silica gel column gave 730 mg of title compound (CDF 038).
  • Step 1 Synthesis of 1-methyl-4-formylpiperidine (B078).
  • Methyl 1-methylpiperidine-4-carboxylate (1.0 g, 6.36 mmol) was dissolved in n-hexane, cooled to -70 ° C, and 9.5 mL of diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution) was added dropwise. Continue to stir at this temperature for 3 hours. Then, the reaction was quenched with a small amount of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The mixture was adjusted to pH 8-9 with saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with dichloromethane.
  • Step 2 Synthesis of (E)-4-(4-bromostyryl)-1-methylpiperidine (B088).
  • Step 3 Synthesis of (E)-1-methyl-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)styryl) Piperidine (B089).
  • Step 4 Synthesis of 1-methyl-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethyl]piperidine (CDF062) ).
  • Step 1 Synthesis of (E)-4-(4-bromostyryl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (CDF076).
  • Step 2 Synthesis of (E)-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)styryl)piperidine-1- Tert-butyl formate (CDF079).
  • CDF076 (198 mg, 0.54 mmol), boranoic acid pinacol ester (273 mg, 1.08 mmol) was added to 15 mL of 1,4-dioxane, potassium acetate (212 mg, 2.16 mmol) was added, and the reaction solution was deoxygenated and then added [ 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex (44 mg, 0.05 mmol), and oxygen was removed again. The reaction was heated to 90 ° C and stirred for 12 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. Purification by silica gel column gave 280 mg of the title compound (CDF 079).
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethyl)piperidine-1-carboxylate (CDF084).
  • CDF079 (280 mg, 0.68 mmol) and ammonium formate (171 mg, 2.71 mmol) were dissolved in isopropanol to remove oxygen from the reaction solution, 56 mg of palladium on carbon was added, and the reaction solution was again deoxygenated and heated to reflux for 16 hours. After completion of the reaction, the palladium/carbon was removed by suction filtration, and the solvent was evaporated to dryness.
  • Step 1 Synthesis of ((5-bromopyridin-2-yl)methyl)phosphate (CDG013).
  • Step 2 Synthesis of (E)-4-(2-(5-bromopyridin-2-yl)vinyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (CDG 014).
  • CDG013 (4.23 g, 13.8 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran, cooled to 0 ° C, and 15.2 mL of bis trimethylsilylamide lithium (1.0 M tetrahydrofuran solution) was added and stirred for 30 minutes.
  • 4-formylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (3.53 g, 16.5 mmol) was added to the reaction mixture, and stirred at room temperature for 12 hr. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into water and ethyl acetate was evaporated.
  • Step 3 Synthesis of (E)-4-(2-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl) Vinyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (CDG015).
  • CDG014 (896 mg, 2.45 mmol) and isopropanol pinacol borate (911 mg, 4.90 mmol) were dissolved in dry tetrahydrofuran and cooled to -78 °C.
  • n-butyllithium 1.6 M hexane solution
  • the reaction mixture was slowly added to ice water, and ethyl acetate was evaporated.
  • Step 4 Synthesis of 4-(2-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)ethyl)piper Tert-butyl pyridine-1-carboxylate (CDG016).
  • boronic acid intermediate 26 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin Butyl-1-carboxylic acid tert-butyl ester (CDG154).
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 4-(4-bromo-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (CDG152).
  • Step 2 Synthesis of 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester (CDG154).
  • CDG 152 80 mg, 0.24 mmol
  • isopropanol pinacol borate 91 mg, 0.48 mmol
  • n-butyllithium 1.6 M hexane solution
  • Step 1 Synthesis of 3-(4-bromo-1H-pyridazol-1-yl)azetidin step-1-t-butyl-formate (CDJ057).
  • Step 2 Synthesis of 3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)azacyclocycle Butane-1-carboxylic acid tert-butyl ester (CDJ065).
  • CDJ057 100 mg, 0.33 mmol
  • isopropanol pinacol borate 123 mg, 0.68 mmol
  • n-butyllithium 1.6 M hexane solution
  • Step 1 Synthesis of methyl 2-(4-methoxy-4-oxobutyryl)-5-bromobenzoate (B121).
  • Methyl 2-amino-5-bromobenzoate (6.9 g, 30.0 mmol), dimethylaminopyridine (183 mg, 1.50 mmol) was dissolved in dichloromethane, and 5.2 mL of diisopropylethylamine was added and cooled.
  • dimethyl succinate chloride (5.0 g, 33.0 mmol) was added dropwise, and the ice water bath was removed and stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, water was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The yield of this step was 66%.
  • Step 2 Synthesis of 2,5-dioxo-7-bromo-2,3,4,5,-tetrahydro-1H-benzo[b]aza 4-methyl formate (B127).
  • Step 3 Synthesis of 7-bromo-3,4-dihydro-1H-benzo[b]aza -2,5-dione (B129).
  • Step 4 Synthesis of 5-((4-fluorophenyl)amino)-7-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[b]aza 2-ketone (CDB123).
  • Step 5 Synthesis of N-(4-fluorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-bromo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4 ,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDB126).
  • CDB123 and CDB123-side (570 mg, 1.60 mmol) and Lawson's reagent (660 mg, 1.60 mmol) were placed in an eggplant flask, and toluene was added for reflux for 6 hours. After completion of the reaction, toluene was evaporated to dryness by a rotary evaporator, and acetonitrile (970 mg, 13.10 mmol) and 15 mL of n-butanol were added, and the mixture was stirred at 125 ° C for 48 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, and then 20 mL of water was added, and the mixture was combined with ethyl acetate.
  • Step 1 Synthesis of 5-((4-methoxyphenyl)amino)-7-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[b]aza 2-ketone (D145-2).
  • Step 2 Synthesis of N-(4-methoxyphenyl)- ⁇ 1-methyl-8-bromo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (D146).
  • Step 1 Synthesis of 5-((4-methylphenyl)amino)-7-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[b]aza 2-ketone (D150-3).
  • Step 2 Synthesis of N-(4-methylphenyl)- ⁇ 1-methyl-8-bromo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDB119).
  • Step 2 synthesis of 5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-7-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[b]aza 2-ketone (CDE040).
  • Step 3 Synthesis of 1-methyl-6-(tert-butyldimethylsilyloxy)-8-bromo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole Azole [4,3-a]aza (CDE049).
  • Step 4 Synthesis of 1-methyl-6-hydroxy-8-bromo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza (CDE064).
  • Step 1 Synthesis of methyl 2-(4-methoxy-4-oxobutyryl)-5-methoxybenzoate (C104).
  • Step 2 Synthesis of 2,5-dioxo-7-methoxy-2,3,4,5,-tetrahydro-1H-benzo[b]aza Methyl 4-carboxylate (C105).
  • Step 3 Synthesis of 7-methoxy-3,4-dihydro-1H-benzo[b]aza -2,5-dione (C109).
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-methyl-4-chloro-4-oxobutanoate (D093).
  • Step 2 Synthesis of methyl 2-(4-methoxy-2-methyl-4-oxobutyryl)-5-bromobenzoate (D057).
  • Step 3 Synthesis of methyl 2,5-dioxo-7-bromo-3-methyl-2,3,4,5,-tetrahydro-1H-benzo[b]aza-4-carboxylate (D087 ).
  • Step 4 Synthesis of 7-bromo-3-methyl-3,4-dihydro-1H-benzo[b]azepine-2,5-dione (D096).
  • Step 5 Synthesis of 3-methyl-5-hydroxy-7-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[b]azepin-2-one (D099).
  • Step 6 Synthesis of 3-methyl-5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-7-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[b]aza-2- Ketone (D104).
  • Step 7 Synthesis of 1,4-dimethyl-6-(tert-butyldimethylsilyloxy)-8-bromo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4 Triazole [4,3-a] aza (D112).
  • Step 8 Synthesis of 1,4-dimethyl-6-hydroxy-8-bromo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a Aza (D136).
  • Step 9 Synthesis of 1,4-dimethyl-8-bromo-4,5-dihydro-6H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza- 6-ketone (D137).
  • Step 1 Synthesis of methyl 2-(4-methoxy-4-oxobutyryl)-4-bromobenzoate (CDF089).
  • Methyl 2-amino-4-bromobenzoate (6.0 g, 26.1 mmol), dimethylaminopyridine (160 mg, 1.30 mmol) was dissolved in dichloromethane, and 5.0 mL of diisopropylethylamine was added and cooled. To 0 ° C, dimethyl succinate chloride (5.9 g, 39.1 mmol) was added dropwise, and the ice water bath was removed and stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, water was added and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • Step 2 Synthesis of methyl 2,5-dioxo-8-bromo-2,3,4,5,-tetrahydro-1H-benzo[b]aza-4-carboxylate (CDF093).
  • Step 3 Synthesis of 8-bromo-3,4-dihydro-1H-benzo[b]azepine-2,5-dione (CDF094).
  • CDF093 700 mg, 2.24 mmol
  • sodium chloride 256 mg, 4.49 mmol
  • water 81 mg, 4.49 mmol
  • EtOAc EtOAc
  • Step 4 Synthesis of 5-hydroxy-8-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[b]azepin-2-one (CDG023).
  • CDF094 (300 mg, 1.18 mmol) was dissolved in 3 mL of dry DMF, sodium borohydride (180 mg, 4.72 mmol) was added to the above system and stirred at room temperature for 4 hours; sodium borohydride (90 mg, 2.36 mmol) was added to the above system Stir at room temperature for 8 hours. After the completion of the reaction, water was added, and the mixture was combined with EtOAc EtOAc.
  • Step 5 Synthesis of 5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-8-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[b]azepin-2-one (CDG026).
  • CDG023 (1.85 g, 7.23 mmol), tert-butyldimethylsilyl chloride (4.34 g, 28.9 mmol) and imidazole (2.46 g, 36.1 mmol) were dissolved in 30 mL of dry DMF and stirred at 120 ° C for 12 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, diluted with water and EtOAc EtOAc.
  • Step 6 Synthesis of 1-methyl-6-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9-bromo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole Azole [4,3-a] aza (CDG029).
  • CDG026 (2.14 g, 5.80 mmol) and Lawson's reagent (2.35 g, 5.80 mmol) were dissolved in 20 mL of toluene, and heated to 120 ° C to reflux for 6 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, toluene was evaporated on a rotary evaporator, acetonitrile (3.44 g, 46.4 mmol) and 12 mL of n-butanol were added, and the mixture was heated to 125 ° C and stirred for 48 hours.
  • 50 mL of a saturated sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Step 7 Synthesis of 1-methyl-6-hydroxy-9-bromo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole[4,3-a]aza (CDG018).
  • Step 8 Synthesis of 1-methyl-9-bromo-4,5-dihydro-6H-benzo[f][1,2,4]triazole[4,3-a]aza-6-one (CDG038).
  • Step 1 Synthesis of 8-bromo-1-methyl-6H-benzo[f][1,2,4]triazole[4,3-a]aze-6-one (CDG035-1).
  • Step 2 Synthesis of 2-(8-bromo-1-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3- a] Aza-4-yl)malonic acid dimethyl ester (CDG056).
  • Step 3 Synthesis of 2-(8-bromo-1-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3- a] Aza-4-yl)acetic acid methyl ester (CDG044).
  • CDG056 was dissolved in 6N hydrochloric acid, and heated to 90 ° C and stirred for 12 hours. The water was distilled off by a rotary evaporator, and then 10 mL of methanol and 0.2 mL of concentrated sulfuric acid were added, and the mixture was heated to 80 ° C and stirred for 12 hours. After evaporation of the solvent, EtOAc EtOAc m.
  • Step 1 Synthesis of 5-((4-chlorophenyl)amino)-7-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[b]aza 2-ketone (D109-4).
  • Step 2 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-bromo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4 ,3-a]aza ⁇ -6-amine (D111).
  • the final product 02 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1, 2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (D122).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1, 2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (D122).
  • the final product 03 N-(4-methoxyphenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][ 1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (D149).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-methoxyphenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][ 1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (D149).
  • Step 1 Synthesis of 5-((4-chlorophenyl)amino)-7-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[b]aza -2-ketone (C112).
  • Step 2 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-methoxy-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza ⁇ -6-amine (C111).
  • the final product 05 N-(4-fluorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1, 2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (D131).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-fluorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1, 2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (D131).
  • CDB126 (40 mg, 0.10 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine (66 mg, 0.60 mmol) Dissolved in 6mL of ethylene glycol dimethyl ether, added 4mL of 2M sodium carbonate solution, the reaction solution is deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex (20 mg, 0.02 mmol), and the oxygen was removed again. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. The mixture was cooled to room temperature.
  • the final product 06 4-(1-methyl-6-((4-fluorophenyl)amino)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza -8-yl)benzoic acid (D132).
  • Step 1 Synthesis of 4-(1-methyl-6-((4-fluorophenyl)amino)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza -8-yl)benzoic acid (D132).
  • CDB126 (40 mg, 0.10 mmol), 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoic acid (50 mg, 0.30 mmol) was dissolved in 6 mL Ethylene glycol dimethyl ether, 6mL of 2M sodium carbonate solution, oxygen solution, and [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex (20mg) , 0.02 mmol), and the oxygen is removed again. The reaction is heated to 95 ° C, and stirred for 12 hours.
  • Step 1 Synthesis of N-(4-fluorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[ f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (D142).
  • CDB126 (30 mg, 0.08 mmol), 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole ( 208mg, 1.00mmol) was dissolved in 6mL of ethylene glycol dimethyl ether, 6mL of 2M sodium carbonate solution was added, the reaction solution was deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride was added. Dichloromethane complex (20 mg, 0.02 mmol), and the oxygen was removed again. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 h. cooled to room temperature, quenched with water, extracted with ethyl acetate.
  • Step 1 Synthesis of N-(4-fluorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-aminophenyl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4 Triazole [4,3-a] aza ⁇ -6-amine (D143).
  • CDB126 (20 mg, 0.05 mmol), tert-butyl (4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)carboxylate (96 mg, 0.30mmol) is dissolved in 6mL ethylene glycol dimethyl ether, 6mL of 2M sodium carbonate solution is added, the reaction solution is deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloride is added. Methane complex (20 mg, 0.02 mmol), and the oxygen was removed again. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours.
  • the final product 09 1-methyl-5-(1-methyl-6-((4-fluorophenyl)amino)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4 Triazole [4,3-a] aza 8-(8-yl)pyridine-2(1H)-one (D144).
  • Step 1 Synthesis of 1-methyl-5-(1-methyl-6-((4-fluorophenyl)amino)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4 Triazole [4,3-a] aza 8-(8-yl)pyridine-2(1H)-one (D144).
  • CDB126 (40 mg, 0.10 mmol), 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2 (1H) - Ketone (94mg, 0.40mmol) was dissolved in 6mL of ethylene glycol dimethyl ether, 6mL of 2M sodium carbonate solution was added, the reaction solution was deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene] Palladium chloride methylene chloride complex (20 mg, 0.02 mmol), and the oxygen was removed again. The reaction was heated to 95 ° C, stirred for 12 hours, cooled to room temperature, quenched with water and extracted with ethyl acetate.
  • the final product 10 3-(1-methyl-6-((4-fluorophenyl)amino)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza 8-(8-yl)-2-propyn-1-ol (CDB089).
  • Step 1 Synthesis of 3-(1-methyl-6-((4-fluorophenyl)amino)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza 8-(8-yl)-2-propyn-1-ol (CDB089).
  • the final product 11 3-(1-methyl-6-((4-fluorophenyl)amino)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza 8-amino)-3-butyn-1-ol (CDB095).
  • Step 1 Synthesis of 3-(1-methyl-6-((4-fluorophenyl)amino)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza 8-amino)-3-butyn-1-ol (CDB095).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-fluorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-trimethylsilylethynyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4 Triazole [4,3-a] aza ⁇ -6-amine (CDB109).
  • trimethylsilylacetylene (190 mg, 1.93 mmol) was dissolved in 0.5 mL of toluene and added to the above system. The reaction was heated to 70 ° C and stirred overnight. After cooling to room temperature, the reaction was quenched with EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • Step 2 Synthesis of N-(4-fluorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-ethynyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDB116).
  • the final product 13 2-(1-methyl-6-((4-fluorophenyl)amino)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza -8-yl)phenol (CDB124).
  • Step 1 Synthesis of 2-(1-methyl-6-((4-fluorophenyl)amino)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza -8-yl)phenol (CDB124).
  • CDB126 40 mg, 0.10 mmol
  • 2-hydroxyphenylboronic acid 29 mg, 0.21 mmol
  • 2M sodium carbonate solution 1.5 mL
  • the reaction solution was deoxygenated, and then [1,1" was added.
  • - bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex 13 mg, 0.02 mmol
  • the reaction was heated to 95 ° C, stirred for 12 hours. Cooled to room temperature, water quenched The reaction was quenched and extracted with EtOAc EtOAc EtOAc (EtOAc m.
  • the final product 14 3-(1-methyl-6-((4-fluorophenyl)amino)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza -8-yl)phenol (CDB125).
  • Step 1 Synthesis of 3-(1-methyl-6-((4-fluorophenyl)amino)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza -8-yl)phenol (CDB125).
  • CDB126 40 mg, 0.10 mmol
  • 3-hydroxybenzeneboronic acid 29 mg, 0.21 mmol
  • 2M sodium carbonate solution 1.5 mL
  • the reaction solution was deoxidized, and then [1,1" was added.
  • - bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex 13 mg, 0.02 mmol
  • the reaction was heated to 95 ° C, stirred for 12 hours. Cooled to room temperature, water quenched The reaction was quenched and extracted with EtOAc EtOAc EtOAc (EtOAc m.
  • the final product 15 N-(4-methylphenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1 , 2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDB127).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-methylphenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1 , 2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDB127).
  • CDB119 (30 mg, 0.08 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine (35 mg, 0.16 mmol) Dissolve in 3mL ethylene glycol dimethyl ether, add 1.5mL of 2M sodium carbonate solution, remove the oxygen from the reaction solution, and add [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane The compound (10 mg, 0.01 mmol), and the oxygen was removed again. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. After cooling to room temperature, the mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate and dichloromethane.
  • Step 1 Synthesis of N-(4-fluorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-5,6-dihydro- 4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDB130).
  • CDB126 (40 mg, 0.10 mmol), 1,3,5-trimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 1H-pyrazole (49mg, 0.21mmol) was dissolved in 3mL of ethylene glycol dimethyl ether, 1.5mL of 2M sodium carbonate solution was added, the reaction solution was deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphine) was added. Iron] palladium chloride dichloromethane complex (13 mg, 0.02 mmol), and again remove oxygen. The reaction was heated to 95 ° C, stirred for 12 hours.
  • the final product 17 6-(1-methyl-6-((4-chlorophenyl)amino)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza -8-yl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one (CDE063).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-bromo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4 ,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE059).
  • Step 2 Synthesis of 6-(1-methyl-6-((4-chlorophenyl)amino)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a] aza -8-yl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one (CDE063).
  • the final product 18 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl)-5,6 -dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE067).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl)-5,6 -dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE067).
  • the final product 19 N-(4-trifluoromethylphenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl)- 5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE072).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-trifluoromethylphenyl)- ⁇ 1-methyl-8-bromo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole Azole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE068).
  • Step 2 Synthesis of N-(4-trifluoromethylphenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl)- 5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE072).
  • the final product 20 N-(4-trifluoromethylphenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f] [1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE077).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-trifluoromethylphenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f] [1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE077).
  • the final product 21 4-((8-(6-aminopyridin-3-yl)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-yl)amino)benzonitrile (CDE078).
  • Step 1 Synthesis of 4-((8-bromo-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole[4,3-a]aza -6-yl)amino)benzonitrile (CDE075).
  • Step 2 Synthesis of 4-((8-(6-aminopyridin-3-yl)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-yl)amino)benzonitrile (CDE078).
  • End product 22 N-(4-fluorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-hydroxyphenyl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4 Triazole [4,3-a] aza ⁇ -6-amine (GC131).
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol (42 mg, 0.309 mmol) was dissolved in 6 mL of B Glycol dimethyl ether, 6 mL of 2M sodium carbonate solution was added, and the reaction solution was deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex (16 mg, 0.02 mmol), and the oxygen was removed again. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. The mixture was cooled to room temperature and then quenched with water.
  • the final product 23 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-(6-methylpyridin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1, 2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (GC132).
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (67 mg, 0.309 mmol) Soluble in 6mL ethylene glycol dimethyl ether, add 2mL sodium carbonate solution 6mL, the reaction solution removes oxygen, then add [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane The compound (16 mg, 0.02 mmol), and the oxygen was removed again. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. The mixture was cooled to room temperature and then quenched with water.
  • the final product 24 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-(pyridin-4-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4] Triazole [4,3-a] aza -6-amine (GC133).
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-4-yl)pyridine (37 mg, 0.309 mmol) was dissolved in 6 mL of B Diethylene glycol dimethyl ether, 2 mL of 6M sodium carbonate solution was added, the reaction solution was deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex (16 mg, The reaction was heated to 95 ° C, and stirred for 12 hours. The mixture was cooled to room temperature, then quenched with water, ethyl acetate.
  • the final product 25 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-(4-carbonylphenyl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4] Triazole [4,3-a] aza -6-amine (GC136).
  • CDB126 100 mg, 0.25 mmol
  • 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde 115 mg, 0.77 mmol
  • 12 mL Ethylene glycol dimethyl ether 12 mL
  • 2M sodium carbonate solution 12 mL
  • the reaction solution is deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex (42 mg) , 0.05 mmol), and the oxygen is removed again.
  • the reaction is heated to 95 ° C, and stirred for 12 hours.
  • End product 26 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-(2-aminopyrimidin-5-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2 , 4] triazole [4,3-a] aza -6-amine (GC140).
  • CBD 126 (40 mg, 0.103 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amine (68 mg, 0.309 mmol) Soluble in 6mL ethylene glycol dimethyl ether, add 2mL sodium carbonate solution 6mL, the reaction solution removes oxygen, then add [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane The compound (16 mg, 0.02 mmol), and the oxygen was removed again. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. The mixture was cooled to room temperature and then quenched with water.
  • the final product 27 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-(2-indolyl-6-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1, 2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (GC146).
  • CDB126 40 mg, 0.103 mmol
  • 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)fluorenone 80 mg, 0.309 mmol
  • 6mL of ethylene glycol dimethyl ether adding 6mL of 2M sodium carbonate solution, the reaction solution is deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex ( 16 mg, 0.02 mmol), and the oxygen was removed again.
  • the reaction was heated to 95 ° C, and stirred for 12 hours.
  • the mixture was cooled to room temperature, then quenched with EtOAc EtOAc.
  • the final product 28 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-[4-(carboxymethyl)phenyl]-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1, 2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (GC147).
  • CDB126 40 mg, 0.103 mmol
  • methyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenylacetate 85 mg, 0.309 mmol
  • 6mL of ethylene glycol dimethyl ether 6mL of 2M sodium carbonate solution was added, the reaction solution was deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex was added. (16 mg, 0.02 mmol), and the oxygen was removed again.
  • the reaction was heated to 95 ° C, and stirred for 12 hours.
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), methyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzenepropanoate (89 mg, 0.309 mmol) Dissolved in 6mL ethylene glycol dimethyl ether, added 2mL sodium carbonate solution 6mL, the reaction solution removes oxygen, then add [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex The mixture was stirred for 1 hour.
  • the final product 30 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-(3-aminophenyl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4] Triazole [4,3-a] aza -6-amine (GC 153).
  • CDB126 40 mg, 0.103 mmol
  • N-Boc-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline 98 mg, 0.309 mmol
  • the reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. The mixture was cooled to room temperature.
  • the final product 31 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[ f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (GC156).
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), 3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoxazole (72mg, 0.309mmol) dissolved in 6mL ethylene glycol dimethyl ether, added 2mL sodium carbonate solution 6mL, the reaction solution removes oxygen, then add [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichlorination Palladium-dichloromethane complex (16 mg, 0.02 mmol), and again with oxygen. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 h.
  • the final product 32 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-(2-carboxyphenyl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4] Triazole [4,3-a] aza -6-amine (GC158).
  • the final product 33 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-[3-(2-carboxyethyl)phenyl]-5,6-dihydro-4H-benzo[f][ 1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (GD03).
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), methyl 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propanoate (89 mg, 0.309 mmol) Dissolved in 6mL ethylene glycol dimethyl ether, added 2mL sodium carbonate solution 6mL, the reaction solution removes oxygen, then add [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex The mixture was stirred for 1 hour.
  • the final product 34 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-(2-indolone-5-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1, 2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (GD04).
  • CDB126 40 mg, 0.103 mmol
  • 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)fluorenone 80 mg, 0.309 mmol
  • 6mL of ethylene glycol dimethyl ether adding 6mL of 2M sodium carbonate solution, the reaction solution is deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex ( 16 mg, 0.02 mmol), and the oxygen was removed again.
  • the reaction was heated to 95 ° C, and stirred for 12 hours.
  • the mixture was cooled to room temperature, then quenched with EtOAc EtOAc.
  • the final product 35 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)methylphenyl]-5,6-dihydro-4H -benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine) (GD10).
  • the final product 36 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-(3-carboxyphenyl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4] Triazole [4,3-a] aza -6-amine (GD12).
  • the final product 37 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-(3-(carboxy)methylphenyl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1, 2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (GD14).
  • the final product 38 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-(2-aminopyridin-4-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2 , 4] triazole [4,3-a] aza -6-amine (GD16).
  • CDB126 (40 mg, 0.10 mmol), 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine (67 mg, 0.60 mmol) Dissolved in 6mL of ethylene glycol dimethyl ether, added 4mL of 2M sodium carbonate solution, the reaction solution is deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex (20 mg, 0.02 mmol), and the oxygen was removed again. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. The mixture was cooled to room temperature.
  • the final product 39 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-[4-(tetrahydropyrrol-1-yl)methylphenyl]-5,6-dihydro-4H-benzo [f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine) (GD18).
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), N-acetyl 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (80 mg, 0.309 mmol) Dissolved in 6mL of ethylene glycol dimethyl ether, added 4mL of 2M sodium carbonate solution, the reaction solution is deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex The mixture was stirred for 1 hour. The crude product was dissolved in water and methanol, purified by HPLC to give the desired product trifluoroacetic acid salt, and lyophilized to give a solid 7mg.
  • End product 41 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-[3-(N-acetylamino)phenyl]-5,6-dihydro-4H-benzo[f] [1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (GD25).
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), N-acetyl 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (80 mg, 0.309 mmol) Dissolved in 6mL of ethylene glycol dimethyl ether, added 4mL of 2M sodium carbonate solution, the reaction solution is deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex (20 mg, 0.02 mmol), and the oxygen was removed again. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. The mixture was cooled to room temperature.
  • End product 42 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-(benzimidazolidin-4-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1, 2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (GD26).
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzimidazolidinone (80 mg, 0.309 mmol) Dissolved in 6mL ethylene glycol dimethyl ether, added 2mL sodium carbonate solution 6mL, the reaction solution removes oxygen, then add [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex (16 mg, 0.02 mmol), and the oxygen was removed again. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. The mixture was cooled to room temperature.
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), methyl 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)propanoate (89 mg, 0.309 mmol) Dissolved in 6mL ethylene glycol dimethyl ether, added 2mL sodium carbonate solution 6mL, the reaction solution removes oxygen, then add [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex The mixture was stirred for 1 hour.
  • End product 44 Synthesis of N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8-[4-(N-acetylamino)phenyl]-5,6-dihydro-4H-benzo[f ][1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (GD34)
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), N-acetyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (80 mg, 0.309 mmol) Dissolved in 6mL of ethylene glycol dimethyl ether, added 4mL of 2M sodium carbonate solution, the reaction solution is deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane complex The mixture was stirred for 1 hour. The crude product was dissolved in water and methanol, purified by HPLC to give the desired product trifluoroacetic acid salt, lyophilized to give 7.1 mg of solid.
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1,2,3,4-tetrahydro- 2-quinolinone (84mg, 0.309mmol) was dissolved in 6mL ethylene glycol dimethyl ether, 6mL of 2M sodium carbonate solution was added, the reaction solution was deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphine) ferrocene was added. Iron] palladium dichloride dichloromethane complex (16 mg, 0.02 mmol), and again remove oxygen. The reaction was heated to 95 ° C, stirred for 12 hours.
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), 3,5-dimethyl-4-[(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl Isoxazole (92mg, 0.309mmol) was dissolved in 6mL of ethylene glycol dimethyl ether, 6mL of 2M sodium carbonate solution was added, the reaction solution was deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene was added. Palladium dichloride dichloromethane complex (16 mg, 0.02 mmol), and again remove oxygen. The reaction was heated to 95 ° C, stirred for 12 hours.
  • End product 48 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8- ⁇ 4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl ⁇ -5,6- Dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole[4,3-a]aza -6-amine (GD67).
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), 1-methyl 4- ⁇ 3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzene Base] propyl ⁇ piperazine (272 mg, 0.824 mmol) was dissolved in 6 mL of ethylene glycol dimethyl ether, 6 mL of 2M sodium carbonate solution was added, and the reaction solution was deoxidized, followed by [1,1"-bis(diphenylphosphine). Ferrocene] palladium chloride dichloride methylene chloride complex (16 mg, 0.02 mmol), and oxygen was removed again.
  • the reaction was heated to 95 ° C, stirred for 12 hours, cooled to room temperature, quenched with water, ethyl acetate and Dichloromethane was extracted once, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness crystals crystals crystalsssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssss
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), 4-methyl-1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethyl Piperazine (102 mg, 0.309 mmol) was dissolved in 6 mL of ethylene glycol dimethyl ether, 6 mL of 2M sodium carbonate solution was added, and the reaction solution was deoxidized, followed by [1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene] Palladium dichloride dichloromethane complex (16 mg, 0.02 mmol), and again remove oxygen. The reaction was heated to 95 ° C, stirred for 12 hours.
  • CDB126 (40 mg, 0.103 mmol), 1,3-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzylpiper Pyrazin-2-one (106mg, 0.309mmol) was dissolved in 6mL of ethylene glycol dimethyl ether, 6mL of 2M sodium carbonate solution was added, the reaction solution was deoxidized, and then [1,1"-bis(diphenylphosphine) ferrocene was added. Iron] palladium chloride dichloromethane complex (16 mg, 0.02 mmol), and again remove oxygen. The reaction was heated to 95 ° C, stirred for 12 hours.
  • the final product 51 N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-8- ⁇ 4-[2-(2,4-dimethyl-3-carbonylpiperazin-1-yl)ethyl]benzene -55,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole[4,3-a]aza -6-amine (GD87).
  • Step 1 Synthesis of methyl succinic anhydride (GD76).
  • Step 2 Synthesis of methyl 2-(4-hydroxy-2-methyl-4-oxobutyryl)-5-methoxybenzoate and 2-(4-hydroxy-3-methyl-4-oxo A mixture of methyl butyrate-5-methoxybenzoate (GD80).
  • Methyl 2-amino-5-methoxybenzoate (1.00 g, 5.5 mmol) and methyl succinic anhydride (0.620 g, 5.5 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran and stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, water was added and the mixture was combined with dichloromethane.
  • Step 3 Synthesis of methyl 2-(4-methoxy-2-methyl-4-oxobutyryl)-5-methoxybenzoate and 2-(4-methoxy-3-methyl Methyl 4-oxobutyramido-5-methoxybenzoate (GD88).
  • Step 4 Synthesis of 2,5-dioxo-3-methyl-7-methoxy-2,3,4,5,-tetrahydro-1H-benzo[b]aza Methyl 4-carboxylate (GD96).
  • Step 5 Synthesis of 3-methyl-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-benzo[b]aza -2,5-dione (GD99).
  • GD96 (0.12 g, 0.43 mmol), sodium chloride (0.049 g, 0.86 mmol) and water (0.015 mg, 0.86 mmol) were added to 2 mL of dimethyl sulfoxide, and the mixture was stirred at 160 ° C for 1.5 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, and water was added, and the mixture was evaporated to m.
  • 1 H NMR (CDCl 3, 400MHz ): 7.44-7.39 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.03-2.79 (m, 3H), 1.30-1.22 (m, 3H).
  • Step 6 Synthesis of 3-methyl-5-((4-chlorophenyl)amino)-7-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[b]aza -2-ketone (GD104).
  • GD99 60 mg, 0.273 mmol
  • p-chloroaniline 70 mg, 0.547 mmol
  • p-toluenesulfonic acid monohydrate 5.2 mg, 0.027 mmol
  • the heating was stopped, cooled to room temperature, and the toluene was evaporated to dryness using a rotary evaporator, then sodium triacetoxyborohydride (0.462 g, 2.19 mmol), 0.1 mL of glacial acetic acid and 10 mL of 1,2-dichloro
  • the alkane was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Step 7 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1,4-dimethyl-8-methoxy-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4] Triazole [4,3-a] aza ⁇ -6-amine (GD128).
  • GD104 50 mg, 0.15 mmol
  • Lawson's reagent 61 mg, 0.15 mmol
  • toluene was refluxed for 6 hours.
  • toluene was evaporated to dryness using a rotary evaporator, and acetylhydrazine (88 mg, 1.2 mmol) and 10 mL of n-butanol were added, and the mixture was stirred at 125 ° C for 48 hours.
  • the mixture was cooled to room temperature, and then 20 mL of water was evaporated.
  • End product 54 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(quinolin-4-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2, 4] Triazole [4,3-a] aza ⁇ -6-amine (CDE102).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(quinolin-4-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2, 4] Triazole [4,3-a] aza ⁇ -6-amine (CDE102).
  • the final product 55 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)-5,6-dihydro- 4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE097).
  • Step 1 Synthesis of 4-(4-(6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]3 Azole [4,3-a]aza tert-Butyl-8-yl)phenethyl)piperazine-1-carboxylate (CDE 096-2).
  • Step 2 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)-5,6-dihydro- 4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE097).
  • the final product 56 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(1H-indol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1, 2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE109).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(1H-indol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1, 2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE109).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 8-((diphenylmethylene)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1 , 2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE125-2).
  • Step 2 Synthesis of N 6 -(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3- a] aza ⁇ -6,8-Diamine (CDE128).
  • End product 62 N-(4-chlorophenyl)-8-bromo-1,4-dimethyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF015).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)-8-bromo-1,4-dimethyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF015).
  • End product 64 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1,4-dimethyl-8-(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl)- 5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF018).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1,4-dimethyl-8-(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl)- 5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF018).
  • CDF015 (19mg, 0.05mmol), GD70 (30mg, 0.09mmol) was dissolved in 6mL ethylene glycol dimethyl ether, 3mL sodium carbonate solution was added to 3mL, the reaction solution was deoxidized, and then [1,1'-bis(diphenyl) was added. Phosphine) ferrocene] palladium dichloride methylene chloride complex (13 mg, 0.02 mmol), and again oxygen. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted twice with ethyl acetate.
  • End product 87 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl)-5,6 -dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE 152).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl)-5,6 -dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE 152).
  • the final product 88 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)phenyl)-5,6-dihydro- 4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE157).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)phenyl)-5,6-dihydro- 4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDE157).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-9-bromo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4 ,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDG042).
  • CDG038 100 mg, 0.34 mmol
  • p-chloroaniline 88 mg, 0.68 mmol
  • p-toluenesulfonic acid monohydrate 91 mg, 0.48 mmol
  • 50 mL of toluene was added thereto to reflux and dehydrate.
  • the heating was stopped, cooled to room temperature, and the toluene was evaporated to dryness using a rotary evaporator, then sodium triacetoxyborohydride (300 mg, 1.37 mmol), 0.2 mL of glacial acetic acid and 13 mL of 1,2-dichloroethane.
  • Step 1 CDF015 (18 mg, 0.04 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine (20 mg, 0.09mmol) dissolved in 6mL ethylene glycol dimethyl ether, added 3mL sodium carbonate solution 3mL, the reaction solution removes oxygen, then [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloride Methane complex (14 mg, 0.02 mmol) and again oxygen. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate.
  • End product 91 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-morpholineethyl)phenyl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f ][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF020).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-morpholineethyl)phenyl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f ][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF020).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1,4-dimethyl-8-(4-(2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl)- 5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF030).
  • CDF015 60mg, 0.14mmol
  • CDF028 103mg, 0.29mmol
  • 10mL of ethylene glycol dimethyl ether 5mL of 2M sodium carbonate solution was added, the reaction solution was deoxidized, and then [1,1'-bis(diphenyl) was added.
  • Phosphine) ferrocene] palladium dichloride methylene chloride complex 24 mg, 0.03 mmol
  • oxygen removal again The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted twice with ethyl acetate. The crude product was dissolved in water and methanol, purified by HPLC to give the desired product trifluoroacetic acid salt.
  • Step 1 Synthesis of 4-(3-(6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]3 Azole [4,3-a]aza tert-Butyl-8-yl)phenethyl)piperazine-1-carboxylate (CDF040).
  • Step 2 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(3-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)-5,6-dihydro- 4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF041).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(4-methylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)-5 ,6-Dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF046).
  • the final product 95 (E)-N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(1-methylpiperazin-4-yl)vinyl)phenyl) -5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF66-1).
  • Step 1 Synthesis of (E)-N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(1-methylpiperazin-4-yl)vinyl)phenyl) -5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF66-1).
  • the final product 96 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl)phenyl)-5,6 -dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF66-2).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl)phenyl)-5,6 -dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF66-2).
  • Step 1 Synthesis of N-(6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza -8-yl)ethanesulfonamide (CDF081).
  • the final product 98 N-(6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza 8-amino)methanesulfonamide (CDF082).
  • Step 1 Synthesis of N-(6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza 8-amino)methanesulfonamide (CDF082).
  • the final product 99 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(piperidin-4-yl)ethyl)phenyl)-5,6-dihydro- 4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF088).
  • Step 1 Synthesis of 4-(4-(6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]3 Azole [4,3-a]aza tert-Butyl-8-yl)phenethyl)piperidine-1-carboxylate (CDF086).
  • Step 2 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(piperidin-4-yl)ethyl)phenyl)-5,6-dihydro- 4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF088).
  • the final product 100 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(1-acetylpiperidin-4-yl)ethyl)phenyl)-5,6 -dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF090).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(1-acetylpiperidin-4-yl)ethyl)phenyl)-5,6 -dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF090).
  • Step 1 Synthesis of 4-(2-(5-(6-(4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2, 4] Triazole [4,3-a] aza tert-Butyl-8-yl)pyridin-2-yl)ethyl)piperidine-1-carboxylate (CDF157).
  • Step 2 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(6-(2-(piperidin-4-yl)ethyl)pyridin-3-yl)-5,6- Dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole[4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDF158).
  • End product 102 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(6-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl)pyridin-3-yl)- 5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDG021).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(6-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl)pyridin-3-yl)- 5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDG021).
  • the final product 103 N-(4-chlorophenyl)-1-methyl-9-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2 , 4] triazole [4,3-a] aza -6-amine (CDG046).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)-1-methyl-9-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2 , 4] triazole [4,3-a] aza -6-amine (CDG046).
  • CDG042 (15 mg, 0.04 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine (25 mg, 0.11 mmol) Dissolve in 5mL ethylene glycol dimethyl ether, add 2mL sodium carbonate solution 2.5mL, remove oxygen from the reaction solution, then add [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane Compound (15 mg, 0.02 mmol) and again remove oxygen. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with EtOAc EtOAc.
  • End product 104 N-(4-chlorophenyl)-1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f ][1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (CDG048).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)-1-methyl-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f ][1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (CDG048).
  • CDG042 (15 mg, 0.04 mmol), 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole ( 22mg, 0.10mmol) dissolved in 5mL ethylene glycol dimethyl ether, added 2mL sodium carbonate solution 2.5mL, the reaction solution removes oxygen, then add [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichlorination Palladium dichloromethane complex (15 mg, 0.02 mmol) and again oxygen. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with EtOAc EtOAc.
  • the final product 105 N-(4-chlorophenyl)-1-methyl-9-(4-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl)phenyl)-5,6- Dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole[4,3-a]aza -6-amine (CDG053).
  • Step 1 Synthesis of 4-(2-(5-(6-(4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2, 4] Triazole [4,3-a] aza Tert-butyl-9-yl)pyridin-2-yl)ethyl)piperidine-1-carboxylate (CDG052).
  • Step 2 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)-1-methyl-9-(4-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl)phenyl)-5,6- Dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole[4,3-a]aza -6-amine (CDG053).
  • CDG052 (37 mg, 0.05 mmol) was dissolved in 6 mL of dichloromethane, and 2 mL of trifluoroacetic acid was added and stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was distilled off using a rotary evaporator. The obtained oil was dissolved in tetrahydrofuran with 37% aqueous formaldehyde (35 mg, 0.42 mmol). After stirring at room temperature for 20 min, sodium triacetoxyborohydride (59 mg, 0.28 mmol) and 0.1 Stir under 5 hours. After the reaction was completed, a saturated sodium hydrogencarbonate solution was added to the mixture, and the mixture was combined with ethyl acetate.
  • the final product 106 2-(8-bromo-6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4] Triazole [4,3-a] aza 4-yl)acetic acid (CDG057).
  • Step 1 Synthesis of 2-(8-bromo-6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4] Triazole [4,3-a] aza 4-yl)methyl acetate (CDG051).
  • CDG044 (95 mg, 0.26 mmol), p-chloroaniline (100 mg, 0.78 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (70 mg, 0.37 mmol) was added to an eggplant flask, and 50 mL of toluene was added to reflux to dehydrate.
  • Step 2 Synthesis of 2-(8-bromo-6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4] Triazole [4,3-a] aza 4-yl)acetic acid (CDG057).
  • CDG051 (45 mg, 0.09 mmol) was dissolved in 4 mL of tetrahydrofuran and 4 mL of water, and lithium hydroxide monohydrate (40 mg, 0.90 mmol) was added and stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction was completed, the solvent was evaporated to give a crude material. The crude material was dissolved in acetonitrile and water and acidified to pH 2 with trifluoroacetic acid.
  • the final product 107 2-(8-bromo-6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4] Triazole [4,3-a] aza 4-yl)acetic acid (CDG357).
  • Step 1 Synthesis of 2-(8-bromo-6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4] Triazole [4,3-a] aza 4-yl)acetic acid (CDG357).
  • CDG EtOAc trifluoroacetic acid salt
  • End product 108 N-(4-hydroxyphenyl)-2-(8-bromo-6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo [f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza 4-yl)acetamide (CDG062).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-hydroxyphenyl)-2-(8-bromo-6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzene [f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza 4-yl)acetamide (CDG062).
  • CDG057 25 mg, 0.04 mmol
  • PyBOP 34 mg, 0.07 mmol
  • the final product 109 N-(3-fluoro-4-chlorophenyl)-1-methyl-8-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f] [1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (CDG064).
  • Step 1 Synthesis of N-(3-fluoro-4-chlorophenyl)-1-methyl-8-bromo-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole Azole [4,3-a]aza -6-amine (CDG060).
  • Step 2 Synthesis of N-(3-fluoro-4-chlorophenyl)-1-methyl-8-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[f] [1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (CDG064).
  • CDG060 (20 mg, 0.05 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine (31 mg, 0.14 mmol) Dissolve in 5mL ethylene glycol dimethyl ether, add 2mL sodium carbonate solution 2.5mL, remove oxygen from the reaction solution, then add [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane Compound (23 mg, 0.03 mmol) and again removed oxygen. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with EtOAc EtOAc.
  • the final product 110 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(1-ethylpiperidin-4-yl)ethyl)phenyl)-5,6 -dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDG068).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(1-ethylpiperidin-4-yl)ethyl)phenyl)-5,6 -dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDG068).
  • the final product 111 N-(4-hydroxyphenyl)-2-(8-(6-aminopyridin-3-yl)-6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5, 6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza 4-yl)acetamide (CDG069).
  • CDG062 (16 mg, 0.02 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine (16 mg, 0.07 mmol) Dissolve in 5mL ethylene glycol dimethyl ether, add 2mL sodium carbonate solution 2.5mL, remove oxygen from the reaction solution, then add [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane Compound (15 mg, 0.02 mmol) and again remove oxygen. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with EtOAc EtOAc.
  • End product 112 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)ethyl)phenyl)-5, 6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDG070).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)ethyl)phenyl)-5, 6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDG070).
  • the final product 113 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(1-isopropylpiperidin-4-yl)ethyl)phenyl)-5, 6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDG082).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(1-isopropylpiperidin-4-yl)ethyl)phenyl)-5, 6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDG082).
  • End product 114 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(1-(tetrahydrofuran-3-yl)piperidin-4-yl)ethyl)phenyl )-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDG087).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(4-(2-(1-(tetrahydrofuran-3-yl)piperidin-4-yl)ethyl)phenyl )-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDG087).
  • the final product 115 8-bromo-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4, 3-a]aza -6-alcohol (CDG089).
  • Step 1 Synthesis of 8-bromo-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4, 3-a]aza -6-alcohol (CDG089).
  • End product 116 N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[ f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDG092).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-benzo[ f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDG092).
  • the final product 117 N-(6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza -9-yl)methanesulfonamide (CDG094).
  • Step 1 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)- ⁇ 9-((diphenylmethylene)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1 , 2,4]triazole [4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDG090).
  • Step 2 Synthesis of N 6 -(4-chlorophenyl)- ⁇ 1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3- a] aza ⁇ -6,9-Diamine (CDG091).
  • Step 3 Synthesis of N-(6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza -9-yl)methanesulfonamide (CDG094).
  • End product 118 N-(6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza -9-yl)acetamide (CDG096).
  • Step 1 Synthesis of N-(6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza -9-yl)acetamide (CDG096).
  • Step 1 Synthesis of 5-((4-fluorophenyl)amino)-7-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[b]aza -2-ketone (CDG093).
  • Step two N-(4-fluorophenyl)- ⁇ 1-methyl-8-methoxy-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza ⁇ -6-amine (CDG099).
  • CDG093 (60 mg, 0.20 mmol) was dissolved in 10 mL of toluene, and Lawson reagent (80 mg, 0.20 mmol) was added and refluxed for 6 hours. The solvent was evaporated, and acetyl hydrazide (118 mg, 1.60 mmol) and 10 mL of n-butanol were added to the obtained oil, and stirred at 125 ° C for 36 hours. The solvent was evaporated to dryness using a rotary evaporator, and brine, and ethyl acetate. The crude product was dissolved in methanol and water, purified by HPLC to give the desired product trifluoroacetic acid salt.
  • Step 1 Synthesis of N-(3-cyclopropyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-methyl-8-bromo-5,6-dihydro-4H-benzo[f ][1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (CDG103).
  • the final product 121 N-(3-cyclopropyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-methyl-8-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6- Dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole[4,3-a]aza -6-amine (CDG106).
  • Step 1 Synthesis of N-(3-cyclopropyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-methyl-8-(6-aminopyridin-3-yl)-5,6- Dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole[4,3-a]aza -6-amine (CDG106).
  • CDG103 (12 mg, 0.03 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine (15 mg, 0.06 mmol) Dissolve in 5mL ethylene glycol dimethyl ether, add 2mL sodium carbonate solution 2.5mL, remove oxygen from the reaction solution, then add [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane Compound (15 mg, 0.02 mmol) and again remove oxygen. The reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with EtOAc EtOAc.
  • End product 122 N-(3-cyclopropyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-methyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (CDG107).
  • Step 1 Synthesis of N-(3-cyclopropyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-methyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (CDG107).
  • CDG103 13 mg, 0.03 mmol
  • 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole 15mg, 0.06mmol
  • 2mL sodium carbonate solution 2.5mL
  • the reaction solution is deoxidized, and then [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichlorination Palladium dichloromethane complex (15 mg, 0.02 mmol) and again oxygen.
  • the reaction was heated to 95 ° C and stirred for 12 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with EtOAc EtOAc.
  • the final product 123 N,N-dimethyl-2-(4-(6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f] [1,2,4]triazole [4,3-a]aza -8-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetamide (CDG117).
  • Step 1 Synthesis of N,N-dimethyl-2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole -1-yl)acetamide (CDG108).
  • Step 2 Synthesis of N,N-dimethyl-2-(4-(6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f] [1,2,4]triazole [4,3-a]aza -8-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetamide (CDG117).
  • End product 124 N-(4-chlorophenyl)-1-methyl-8-(1-((1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-1H-pyrazol-4-yl) -5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (CDG123).
  • Step 1 Synthesis of 4-((4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl Piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (CDG118).
  • Step 2 Synthesis of 4-((4-(6-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4] Triazole [4,3-a] aza -8-yl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (CDG121).
  • Step 3 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)-1-methyl-8-(1-((1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-1H-pyrazol-4-yl) -5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [4,3-a]aza -6-amine (CDG123).
  • CDG121 (19 mg, 0.03 mmol) was dissolved in 6 mL of dichloromethane, and 2 mL of trifluoroacetic acid was added and stirred at room temperature for 3 hours. The solvent and trifluoroacetic acid were evaporated to give an oily oil, which was then evaporated, and then evaporated and evaporated. Sodium hydride (28 mg, 0.13 mmol) and 0.1 mL of acetic acid were then stirred at room temperature for 5 h. After the reaction was completed, a saturated sodium hydrogencarbonate solution was added to the mixture, and the mixture was combined with ethyl acetate.
  • the final product 125 N-(6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza 8-amino)acetamide (CDG125).
  • Step 1 Synthesis of N-(6-((4-chlorophenyl)amino)-1-methyl-5,6-dihydro-4H-benzo[f][1,2,4]triazole [ 4,3-a]aza 8-amino)acetamide (CDG125).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一类BRD4蛋白的小分子抑制剂，具体涉及一类具有三氮唑并氮杂䓬结构的小分子化合物、其制备方法、药物组合物和在制备BRD4小分子抑制剂，或预防和/或治疗与BRD4相关的疾病，尤其是癌症，的药物中的用途。

Description

一种BRD4抑制剂及其制备和应用 技术领域
本发明涉及一类BRD4蛋白的小分子抑制剂，具体涉及一类具有三氮唑并氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000001
结构的小分子化合物、其制备方法、药物组合物和在制备BRD4小分子抑制剂，或预防和/或治疗与BRD4相关的疾病(尤其是癌症)的药物中的用途。
背景技术
BRD4蛋白选择性识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸残基，它是连接染色体组蛋白和转录延伸因子(P-TEFb)的桥梁，能够调控P-TEFb蛋白和RNA聚合酶所介导的基因转录。近几年文献的报道表明，BRD4蛋白的功能异常，与变应性疾病、自免疫性疾病、炎形疾病、心血管疾病、代谢性疾病、血栓栓塞疾病和癌症之间有密切的联系。研究还表明，BRD4小分子抑制剂在这些疾病的治疗中具有潜在的药用价值。
WO2007/055093 A1,US2009/0181942 A1,WO2009/084693 A1,WO2011/054553 A1,WO2011/054844 A1,WO2011/054845 A1,WO2011/143669 A2,WO2012/151512 A2,WO2014/048945A1专利报道了含有三氮唑结构的化合物，部分化合物与BRD4蛋白有较强的结合能力。其中一部分化合物还具有杀死癌细胞的能力和抑制炎症的活性。
综上所述，本领域需要开发新型的具有BRD4蛋白抑制活性的三氮唑并氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000002
类化合物。
发明内容
本发明的目的是开发一类具有三氮唑并氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000003
新颖结构的小分子化合物。这一类含有三氮唑并氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000004
结构的小分子化合物结构未曾有报道，其化学合成方法无前例可循，其生物活性和药物学性质尚不为人所知，其生物活性也无法精准预测。
本发明的第一方面，提供了一种如式(I)所述的化合物，所述化合物具有如式(I)所示的结构：
Figure PCTCN2018083098-appb-000005
其中A表示NR 4、O或CH 2；
Ar表示
Figure PCTCN2018083098-appb-000006
、取代或未取代的萘环、取代或未取代的含N、O原子的5-10元杂芳环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团取代：卤素、氘原子、氰基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4磺酰基、取代或未取代的C1-C4烷基-S-、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基羰基， 或其组合；
R 1为位于环上的一个或多个选自下组的基团：氢原子、卤素、氘原子、氰基、乙炔基、羟基、氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4磺酰基、取代或未取代的C1-C4烷基-S-、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基羰基，或其组合；
R 2为选自下组的基团：氢原子、卤素、氘原子、氰基、乙炔基、羟基、氨基、氨基羰基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代C3-C8杂环基酰基氨基、取代或未取代的(C1-C4烷基酰基氨基)C3-C8杂环基、取代或未取代的(C1-C4烷基酰基氨基)5-12元杂芳基、取代或未取代C1-C4磺酰基氨基、取代或未取代C6-C10芳基磺酰基氨基、取代或未取代C1-C4磺酰基氨基羰基、取代或未取代C6-C10芳基磺酰基氨基羰基、取代或未取代C1-C4烷氧基羰基、取代或未取代C1-C4胺基羰基、取代或未取代3-8元杂环基羰基、取代或未取代C6-C10芳基胺基羰基、取代或未取代芳基C1-C4烷基胺基羰基、取代或未取代C3-C6环烷基胺基羰基、取代或未取代3-8元杂环基胺基羰基、取代或未取代3-8元杂环基C1-C4烷基胺基羰基、(羟基取代C1-C4烷基)乙炔基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、-O-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-NH-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-S-取代或未取代的5-12元杂芳环基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-C1-C4烷基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基苯基，或取代或未取代的-C1-C4亚烷基萘基，其中，所述的取代基可以为一个或多个以下取代基团：卤素、未取代或由任选自(卤素、羧基、羟基、NH 2、C1-C6胺基、C3～C6环烷基、5-12元杂环基)取代的C1～C6(优选为C1-C4)烷基、未取代或由任选自(卤素、C3～C6环烷基、5-12元杂环基)取代的C1～C6(优选为C1-C4)烯基、C1～C4烷氧基、C3-C6环烷基、羧基-C1～C4亚烷基、C1～C4直链或支链烷基取代的胺基、羟基、醛基、氰基、硝基、氨基、氧基(＝O)、羟基-C1～C6烷基、羧基、巯基、未取代或被1-3个卤素或羟基取代的苯基或萘基、未取代或被(卤素、胺基、甲基砜基、羰基、C1-C4酰基、C1～C4直链或支链烷基，C3-C6环烷基，或5-7元杂环)取代的5-7元杂环、C1-C4亚烷基-未取代或被(卤素、胺基、甲基砜基、羰基、C1-C4酰基、C1～C4直链或支链烷基，C3-C6环烷基，或5-7元杂环)取代的5-7元杂环、C2-C4亚烯基-未取代或被(卤素、甲基砜基、羰基、C1-C4酰基、C1～C4直链或支链烷基，C3-C6环烷基，或5-7元杂环)取代的5-7元杂环、未取代或被卤素取代的C2-C6酰基、C1-C6羟烷基、未取代或被羟基取代的C2-C4炔基、C1-C4亚烷基乙炔基、C1-C4烷基氨基、羧基C1-C4烷基、C1-C4酰基、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基氨基羰基、
Figure PCTCN2018083098-appb-000007
其中m，na，nb各自独立地表示0,1,2,3或4；且na+nb＝1，2，3，4，5或6。
Y选自下组：CH 2、O或NH；W，M分别独立地表示CH或N；
E表示H或者羟基；
R 3选自下组：氢原子、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4亚烷基-C(＝O)NH-R 4、取代或未取代的C1-C4亚烷基NH-C(＝O)-R 4、取代或未取代的 C4-C10环烷基NH-C(＝O)-C1-C4亚烷基、取代或未取代的C6-C10芳基NH-C(＝O)-C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4酰基氨基、取代或未取代的C1-C4酯基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基羰基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-C1-C4烷基；
R 4选自下组：氢原子、取代或未取代的C1-C4烷基；
R 5为选自下组的基团：氢原子、卤素、氘原子、氰基、乙炔基、羟基、氨基、氨基羰基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代C3-C8杂环基酰基氨基、取代或未取代C3-C8杂环基C1-C4烷基酰基氨基、取代或未取代5-12元杂芳基C1-C4烷基酰基氨基、取代或未取代C1-C4磺酰基氨基、取代或未取代芳基磺酰基氨基、取代或未取代C1-C4磺酰基氨基羰基、取代或未取代芳基磺酰基氨基羰基、取代或未取代C1-C4烷氧基羰基、取代或未取代C1-C4胺基羰基、取代或未取代芳基胺基羰基、取代或未取代芳基C1-C4烷基胺基羰基、取代或未取代3-8元杂环基胺基羰基、取代或未取代3-8元杂环基C1-C4烷基胺基羰基、(羟基取代C1-C4烷基)乙炔基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、-O-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-NH-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-S-取代或未取代的5-12元杂芳环基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-C1-C4烷基，其中，所述的取代基可以为一个或多个以下取代基团：卤素、未取代或由任选自(卤素、C3～C6环烷基、5-12元杂环基)取代的C1～C6(优选为C1-C4)烷基、(卤素、C3～C6环烷基、5-12元杂环基)取代的C1～C6(优选为C1-C4)烯基、C1～C4烷氧基、C3-C6环烷基、羧基-C1～C4烷基、C1～C4直链或支链烷基取代的胺基、羟基、醛基、氰基、硝基、氨基、氧基(＝O)、羟基-C1～C6烷基、羧基、巯基、未取代或被1-3个卤素或羟基取代的苯基或萘基、未取代或被(卤素或C1～C4直链或支链烷基取代的5-7元杂环、C1-C4烷基-未取代或被卤素或C1～C4直链或支链烷基)取代的5-7元杂环、未取代或被卤素取代的C2-C6酰基、C1-C6羟烷基、乙炔基、C1-C4烷基乙炔基、C1-C4烷基氨基、羧基C1-C4烷基、C1-C4酰基、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基氨基羰基、
Figure PCTCN2018083098-appb-000008
R 6选自下组：氢原子、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基；
R 7选自下组：氢原子、-CHO、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4酰基；取代或未取代的C1-C4烷氧基酰基；取代或未取代的C1-C4烷氨基酰基；
R 8选自下组：氢原子、取代或未取代的C1-C4烷基；
其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或由任选自卤素、C3～C6环烷基、5-12元杂环基取代的C1～C6(优选为C1-C4)烷基、C1～C4烷氧基、C3-C6环烷基、HO 2C-C1～C4烷基、C1～C4直链或支链烷基取代的胺基、羟基、醛基、氰基、硝基、氧基(＝O)、羟基-C1～C6烷基、羧基、巯基、氨基、未取代或被1-3个卤素或羟基取代的苯基或萘基、未取代或被(卤素、羟基或C1～C4直链或支链烷基)取代的5-7元杂环、(C1-C4烷基)-未取代或被(卤素、羟基或C1～ C4直链或支链烷基)取代的5-7元杂环、未取代或被卤素取代的C2-C6酰基、C1-C6羟烷基、C1-C4烷基-C(＝O)NH-。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式Ia或式Ib所示的结构：
Figure PCTCN2018083098-appb-000009
在另一优选例中，所述的R 5为选自下组的基团：氢原子、卤素、氘原子、氰基、乙炔基、羟基、氨基、氨基羰基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式I-1，I-2，I-3所示的结构：
Figure PCTCN2018083098-appb-000010
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式I-4和I-5所示的结构：
Figure PCTCN2018083098-appb-000011
在另一优选例中，所述的R 2为选自下组的基团：卤素、乙炔基、氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、(羟基取代C1-C4烷基)乙炔基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、-O-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-NH-取代或未取代的5-12元杂芳环基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-C1-C4烷基。
在另一优选例中，所述的5-12元杂芳环基、5-12元杂环基各自独立地含有1-5个(优选1-3个)选自N、O或S的基团。
在另一优选例中，所述的R 3选自下组：氢原子、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基-C(＝O)NH-C1-C4烷基。
在另一优选例中，R 1为位于环上的一个或多个选自下组的基团：氢原子、卤素、氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷基，或其组合。
在另一优选例中，所述化合物选自化合物01-化合物196。
本发明的第二方面，提供了一种BRD4抑制剂，所述的抑制剂包括如本发明第二方面所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，包括：(A)治疗有效量的如本发明第一方面所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或多种；和(B)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物任选的还包含药学上可接受的辅料，所述辅料选自下组：粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、混悬剂、助悬剂、缓(控)释剂、冻干保护剂、包衣剂、肠溶材料、润滑剂、助流剂、抗粘剂、甜味剂、风味剂、增塑剂、遮光剂、增溶剂、保湿剂、溶剂、渗透压调节剂、着色剂、色素、表面活性剂、乳化剂、水溶性基质、脂溶性基质、油脂性基质、致孔剂、凝胶剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、抗氧剂，或其组合。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物用于制备治疗与BRD4蛋白的活性或表达量相关的疾病的药物的用途。
在另一优选例中，所述与BRD4相关的疾病选自下组：变应性疾病、自免疫性疾病、炎形疾病、心血管疾病、代谢性疾病、血栓栓塞疾病，和癌症。
在另一优选例中，所述癌症选自下组：非霍奇金淋巴癌、乳腺癌、肝癌、肠癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、子宫颈癌；
所述代谢性疾病选自下组：二型糖尿病，一型糖尿病；
所述心血管疾病选自下组：心脏衰竭，心率失常。
本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物的制备方法，所述方法包括步骤(1)-(9)中的一个或多个步骤：
(1)用式Ia化合物制备得到式Ib化合物；
Figure PCTCN2018083098-appb-000012
(2)用式Ib化合物与
Figure PCTCN2018083098-appb-000013
反应，制备得到式Ic化合物；
Figure PCTCN2018083098-appb-000014
(3)用式Id化合物制备得到式Ie化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000015
(4)用式Ie化合物制备得到式If化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000016
(5)用式If化合物制备得到式Ig化合物,其中Prot表示羟基的保护基团
Figure PCTCN2018083098-appb-000017
(6)用式Ig化合物制备得到式Ih化合物，其中Prot表示羟基的保护基团
Figure PCTCN2018083098-appb-000018
(7)用式Ih化合物制备得到式Ii化合物，其中Prot表示羟基的保护基团
Figure PCTCN2018083098-appb-000019
(8)用式Ii化合物制备得到式Ij化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000020
(9)用式Ij化合物制备得到式(I-1)化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000021
(10)用式Ii化合物制备得到式(I-2)化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000022
(11)用式Ia化合物制备得到式Ij化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000023
(12)用式Ij化合物制备并分离化分别得到式所示Ik和Il化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000024
(13)用式Ik化合物制备得到式Im化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000025
(14)用式Il化合物制备得到式In化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000026
(15)用式Im化合物制备得到式Io化合物，其中Prot表示羟基的保护基团
Figure PCTCN2018083098-appb-000027
(16)用式In化合物制备得到式Ip化合物，其中Prot表示羟基的保护基团
Figure PCTCN2018083098-appb-000028
(17)用式Ip化合物制备得到式Iq化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000029
(18)用式Ip化合物制备得到式Ir化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000030
(19)用式Ir化合物制备得到式Is化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000031
(20)用式Is化合物制备得到式(I-4)化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000032
(21)用式In化合物制备得到式It化合物，其中Prot表示羟基的保护基团
Figure PCTCN2018083098-appb-000033
(22)用式It化合物制备得到式Iu化合物，其中Prot表示羟基的保护基团
Figure PCTCN2018083098-appb-000034
(23)用式Iu化合物制备得到式Iv化合物，其中Prot表示羟基的保护基团
Figure PCTCN2018083098-appb-000035
(24)用式Iv化合物制备得到式Iw化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000036
(25)用式Iw化合物制备得到式Ix化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000037
(26)用式Ix化合物制备得到式(I-5)化合物
Figure PCTCN2018083098-appb-000038
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为不同浓度化合物处理MDA-MB-231细胞的Western Blot检测结果；
图2为不同浓度化合物处理MDA-MB-231细胞的Western Blot检测结果；
图3为化合物处理MDA-MB-231细胞不同时间的Western Blot检测结果；
图4为化合物(S)-7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基(R)-2-甲氧基-2-苯乙酸酯(CDJ097-1)的晶体结构。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，三氮唑并氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000039
类化合物能够被用作高效的BRD4抑制剂，因此可以用于BRD4活性或表达量相关的疾病，如癌症等的预防和治疗。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C1-C12烷氧基、氧原子(即＝O)、未取代或被C1-4烷胺基取代的C1-C12烷胺基、C2-C6酯基、C2-C6酰基、C2-C6酰胺基、硫代C1-C12烷基、羧基、5-12元芳基或杂芳 基、5-12元杂环基(含有1-5个，优选1-3个选自N、O或S的杂原子)。
术语“C1-C4烷基”指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C3-C6环烷基”指具有3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、或类似基团。
术语“C1-C4烷氧基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
术语“C1-C4烷氨基(或烷基氨基)”指被胺基取代的C1-C4烷基，例如具有“(C1-C4烷基)-NH-”或“(C1-C4烷基) 2-N-”、“-(C1-C4亚烷基)-NH 2”、“(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4亚烷基)-”、或“(C1-C4烷基) 2-N-(C1-C4亚烷基)-”结构的基团，例如CH 3NH-、C 2H 5NH-、C 3H 7NH-、(CH 3) 2N-、-CH 2NH 2、-C 2H 5NH 2、-C 3H 7NH 2、-C 2H 4N(CH 3) 2，或类似基团。其中，C1-C4烷基的定义如前所述。
术语“C1-C12烷基”指具有1～12个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。
术语“C3-C12环烷基”指具有指具有3-12个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，或类似基团。
术语“C1-C12烷氧基”指具有有1-12个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“C1-C12烷胺基”指被胺基取代的C1-C12烷基，例如具有“(C1-C12烷基)-NH-”或“(C1-C12烷基) 2-N-”、“-(C1-C12亚烷基)-NH 2”、“(C1-C12烷基)-NH-亚烷基-”、或“(C1-C12烷基) 2-N-(C1-C12亚烷基)-”结构的基团，例如CH 3NH-、C 2H 5NH-、C 3H 7NH-、(CH 3) 2N-、-CH 2NH 2、-C 2H 5NH 2、-C 3H 7NH 2、-C 2H 4N(CH 3) 2，或类似基团。其中，C1-C12烷基的定义如前所述。
术语“C2-C6酯基”指形如“具有1-5个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/杂芳基-羰基-氧基-”结构的取代基，如
Figure PCTCN2018083098-appb-000040
或类似基团。
术语“C1-C6酰胺基”指形如“具有0-5个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/杂芳基-羰基-胺基-”结构的取代基，如甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、3-四氢呋喃基-酰胺基、4-吡啶酰胺基，3-吡咯酰胺基或类似基团。
术语“C2-C6酰基”指形如具有1-5个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/杂芳基-羰基”结构的取代基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、3-四氢呋喃酰基、4-吡啶酰基，3-吡咯酰基或类似基团。
术语“C2-C10酰基”指具有1-9个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/杂芳基-羰基”结构的取代基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异戊基酰基、新戊基酰基、环己基酰基、环苯甲酰基、2-萘甲酰基、3-四氢呋喃酰基、4-吡啶酰基，3-吡咯酰基或类似基团。
术语“C1-C4酰基”指形如具有0-3个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/杂芳基-羰基”结构的取代基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙基酰基、3-吡唑酰基或类似基团。
术语“C2-C6酰基”指形如具有1-5个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/杂芳基-羰基”结构的取代基，如乙酰基、丙酰基、环丙基酰基、3-吡唑酰基、3-四氢呋喃酰基、4-吡啶酰基，3-吡咯酰基或类似基团。
术语“C2-C6酰胺基”指形如具有1-5个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/杂芳基-羰基-胺基-”结构的取代基，如乙酰基胺基、丙酰基胺基、环丙基酰基胺基、3-吡唑酰基胺基、3-四氢呋喃酰基胺基、4-吡啶酰基胺基，3-吡咯酰基胺基或类似基团。
术语“C6-C10芳基”指具有6-10个碳原子的芳基，例如苯基、萘基等，所述的芳基可以是取代或未取代的。
术语“5-7元的杂环”指具有5-7元的环状饱和、部分不饱和或芳香性基团，其中，所述的杂环具有至少1个选自下组的环原子：O、S和/或N。
术语“5-7元的杂芳基”指具有5-7元的环状芳香性基团，其中，所述的杂环具有至少1个选自下组的环原子：O、S和/或N。
术语“5-12元杂芳环”指具有5-12元的环状芳香性基团，其中，所述的杂环具有至少1个选自下组的环原子：O、S和/或N。
术语“5-12元杂环”指具有5-12元的环状饱和、部分不饱和或芳香性基团，其中，所述的杂环具有至少1个选自下组的环原子：O、S和/或N。
术语“羟基的保护基团”指苄基，对甲氧基编辑，叔丁基，甲基，乙基，甲氧基甲基，三甲基硅基，四氢-2H-吡喃-2-基，叔丁基二甲基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二苯基硅基等保护羟基的化学基团。羟基的保护基团的选择、合成及去除，可以参考Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999中记载的方法，也可以在文献方法基础之上进行适当修改和优化。
特别地，形如“C1-Cn”的表述指基团具有1-n个碳原子，例如，“C1-C12”的表述指基团具有1个，2个，3个，4个，5个，6个，7个，8个，9个，10个，11个或12个碳原子；“C6～C10”指基团具有6个，7个，8个，9个或10个碳原子。
本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
式(I)化合物
本发明提供了一种如下式(I)所示的化合物：
Figure PCTCN2018083098-appb-000041
在另一优选例中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地为具体实施例中所示的基团。
以及通式(I)化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
更为优选的是，本发明的三氮唑并氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000042
类化合物选自下列化合物中：
Figure PCTCN2018083098-appb-000043
Figure PCTCN2018083098-appb-000044
Figure PCTCN2018083098-appb-000045
Figure PCTCN2018083098-appb-000046
Figure PCTCN2018083098-appb-000047
Figure PCTCN2018083098-appb-000048
Figure PCTCN2018083098-appb-000049
Figure PCTCN2018083098-appb-000050
Figure PCTCN2018083098-appb-000051
Figure PCTCN2018083098-appb-000052
Figure PCTCN2018083098-appb-000053
Figure PCTCN2018083098-appb-000054
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的BRD4抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与BRD4相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于预防和治疗癌症的应用。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure PCTCN2018083098-appb-000055
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如， 高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)提供了一类结构新颖的三氮唑并氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000056
结构的小分子化合物以及衍生物，其制备方法具有反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单、对应选择性好等优点。所述的化合物具有很好的BRD4蛋白抑制活性。
(2)提供了一种BRD4蛋白抑制剂，该类抑制剂体现出很强的BRD4蛋白抑制活性，是一类潜在的抗癌药物。
(3)本发明的三氮唑并氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000057
结构的小分子化合物以及衍生物在动物体内具有良好的药代动力学特性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
合成硼酸中间体1：N-(叔丁氧基羰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺 (GC151)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000058
将N-(叔丁氧基羰基)-3-溴苯胺(1.5g,5.5mmol)、联硼酸频那醇酯(2.3g,11.2mmol)加入40mL1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(2.2g,22.0mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(449mg,0.55mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到2.0g目标物(GC151)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.64-7.57(m,2H),7.49-7.44(m,1H),7.33-7.28(m,1H),1.51(s,9H),1.33(s,12H).ESI-MS理论计算值C 17H 26BNO 4[M+H] +＝319.3；实验测得：319.5。
合成硼酸中间体2：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯丙酸甲酯(GC159)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000059
将3-溴苯丙酸甲酯(500mg,2.05mmol)、联硼酸频那醇酯(872mg,4.11mmol)加入20mL1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(816mg,8.23mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(167mg,0.21mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到150mg目标物(GC159)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.83-7.76(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.24-7.17(m,2H),3.67(s,3H),3.24-3.16(m,2H),2.64-2.57(m,2H),1.34(s,12H).
合成硼酸中间体3：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吲哚酮(GD01)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000060
将5-溴-1,3-二氢-吲哚-2-酮(500mg,2.35mmol)、联硼酸频那醇酯(1.0g,4.7mmol)加入20mL1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(924mg,9.43mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(192mg,0.24mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到210mg目标物(GD01)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.73-7.56(m,2H),6.91-6.84(m,1H),3.56-3.47(m,2H),1.33(s,12H).ESI-MS理论计算值C 14H 18NO 3[M+H] +＝260.2；实验测得：260.0。
合成硼酸中间体4：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(GD07)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000061
将2-氨基-4-溴吡啶(400mg,2.31mmol)、联硼酸频那醇酯(980mg,4.62mmol)加入20mL1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(906mg,9.24mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(188mg,0.23mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到102mg目标物(GD07)。ESI-MS理论计算值C 11H 17BN 2O 2[M+H] +＝221.2；实验测得：221.2。
合成硼酸中间体5：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙酸甲酯(GD08)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000062
将3-溴苯乙酸甲酯(500mg,2.18mmol)、联硼酸频那醇酯(925mg,4.36mmol)加入40mL1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(855mg,8.70mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(178mg,0.22mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到230mg目标物(GD08)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.74-7.68(m,2H),7.42-7.31(m,2H),3.68(s,3H),3.63(s,2H),1.34(s,12H).
合成硼酸中间体6：N-乙酰基2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(GD21)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000063
将2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(1.0g,4.6mmol)、三乙胺(691mg,6.84mmol)溶于20mL1,2-二氯乙烷，加入DMAP(109mg,0.90mmol)，再加入乙酸酐(1.8g,17.9mmol)。反应加热至65℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到800mg目标物(GD21)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝262.2；实验测得：262.3。
合成硼酸中间体7：N-乙酰基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(GD22)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000064
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(1.0g,4.6mmol)、三乙胺(691mg,6.84mmol)溶于20mL1,2-二氯乙烷，加入DMAP(109mg,0.90mmol)，再加入乙酸酐(1.8g, 17.9mmol)。反应加热至65℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到790mg目标物(GD22)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.60(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.23-7.10(m,1H),2.16(s,3H),1.33(s,12H)。ESI-MS理论计算值[M+H]+＝262.2；实验测得：262.3。
合成硼酸中间体8：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯并咪唑啉酮(GD23)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000065
将5-溴-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(500mg,2.34mmol)、联硼酸频那醇酯(995mg,4.69mmol)加入40mL1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(920mg,9.38mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(191mg,0.23mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到251mg目标物(GD23)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.60-7.34(m,3H),1.34(s,12H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝261.1；实验测得：261.2。
合成硼酸中间体9：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯丙酸甲酯(GD28)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000066
将3-溴苯丙酸甲酯(500mg,2.05mmol)、联硼酸频那醇酯(872mg,4.11mmol)加入40mL1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(806mg,8.23mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(167mg,0.21mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到230mg目标物(GD28)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.65-7.59(m,2H),7.28-7.25(m,2H),3.63(s,3H),2.95-2.89(m,2H),2.64-2.57(m,2H),1.31(s,12H).
合成硼酸中间体10：N-乙酰基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(GD30)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000067
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(1.0g,4.6mmol)、三乙胺(691mg,6.84mmol)加入40mL1,4-二氧六环反应中，加DMAP(109mg,0.90mmol)，再加入乙酸酐(1.8g,17.9mmol)。反应加热至65℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到770mg目标物(GD30)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.62(d,J＝4.25Hz,2H),6.65(d,J＝4.21Hz,2H), 3.83(s,3H),1.33(s,12H).ESI-MS理论计算值[M+H]+＝262.2；实验测得：262.1。
合成硼酸中间体11：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢-2-喹啉酮(GD33)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000068
将6-溴-1,2,3,4-四氢-2-喹啉酮(500mg,2.21mmol)、联硼酸频那醇酯(938mg,4.42mmol)加入40mL1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(867mg,8.85mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(180mg,0.22mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到241mg目标物(GD33)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.66-7.59(m,2H),6.80-6.76(m,1H),3.00-2.92(m,2H),2.67-2.59(m,2H),1.33(s,12H).
合成硼酸中间体12：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙酸甲酯(GD38)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000069
将2-溴苯乙酸甲酯(500mg,2.18mmol)、联硼酸频那醇酯(925mg,4.36mmol)加入40mL1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(855mg,8.70mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(178mg,0.22mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到310mg目标物(GD38)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.86-7.80(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.21-7.16(m,1H),3.66(s,3H),1.32(s,12H).
合成硼酸中间体13：3,5-二甲基-4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]异噁唑(GD60)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000070
将3,5-二甲基-4溴苯基异噁唑(100mg,0.39mmol)、联硼酸频那醇酯(168mg,0.70mmol)加入40mL1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(156mg,1.59mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(32mg,0.39mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到60mg目标物(GD60)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.88(d,J＝4.10Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),2.41(s,3H),2.27 (s,3H),1.36(s,12H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝300.2；实验测得：300.4。
合成硼酸中间体14：1-甲基4-{3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]丙基}哌嗪(GD65)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000071
步骤一：合成1-甲基-4-(4-溴苯基丙基)哌嗪(GD64)。
将对溴苯丙醛(400mg,1.89mmol)溶于40mL1,2-二氯乙烷，加入N甲基哌嗪(568mg,5.61mmol)，在0℃下加入三乙酰基硼氢化钠(3.2g,15.2mmol)，加入0.4mL冰乙酸。在室温下搅拌12小时。加碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到400mg目标物(GD64)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.39-7.34(m,2H),7.05-7.00(m,2H),2.60-2.30(m,10H),2.27(s,3H),1.81-1.71(m,2H),1.28-1.21(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝297.1；实验测得：297.2。
步骤二：合成1-甲基4-{3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]丙基}哌嗪(GD65)。
将1-甲基-(4-溴-丙基苯)哌嗪(400mg,1.35mmol)、联硼酸频那醇酯(572mg,2.70mmol)加入40mL1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(529mg,5.40mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(110mg,0.14mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到500mg目标物(GD65)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.72(d,J＝4.00Hz,2H),7.17(d,J＝4.00Hz,2H),2.86-2.60(m,8H),2.51-2.42(m,4H),2.04(s,3H),1.92-1.81(m,2H),1.33-1.29(m,12H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝331.3；实验测得：331.5。
合成硼酸中间体15：4-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]哌嗪(GD70)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000072
步骤一：合成4-溴苯乙基甲基磺酸酯(GD61)。
将2-(4-溴苯基)乙醇(2.0g,9.9mmol)、甲基磺酰氯(2.2g,19.9mmol)溶于50mL二氯甲烷，在-10℃中加入三乙胺(2.0g,19.9mmol)，-10℃搅拌40分钟。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到400mg目标物(GD61)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.47-7.39(m,2H),7.14-7.09(m,2H),4.37(t,2H),2.99(t,2H),2.87(s,3H).
步骤二：合成1-甲基-4-(4-溴苯基乙基)哌嗪(GD63)。
将4-溴苯乙基甲基磺酸酯(400mg,1.43mmol)、N-甲基哌嗪(431mg,4.30mmol)溶于20mL乙腈，加入碳酸钾(279mg,2.15mmol)，反应加热至65℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到356mg目标物(GD63)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.35-7.29(m,2H),7.04-6.99(m,2H),2.85-2.81(m,2H),2.72-2.65(m,2H),2.54-2.29(m,8H),2.20(s,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝283.1；实验测得：283.2。
步骤三：合成4-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]哌嗪(GD70)。
将1-甲基-(4-溴-乙基苯)哌嗪(500mg,1.77mmol)、联硼酸频那醇酯(751mg,3.50mmol)加入40mL1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(695mg,7.09mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(144mg,0.18mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到400mg目标物(GD70)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.66(d,J＝4.02Hz,2H),7.21(d,J＝4.02Hz,2H),2.85-2.75(m,3H),2.71-2.42(m,9H),2.33(s,3H),1.33-1.29(m,12H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝331.3；实验测得：331.5。
合成硼酸中间体16：1,3-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苄基)哌嗪-2-酮(GD75)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000073
步骤一：合成3-甲基-4-(4-溴苄基)哌嗪-2-酮(GD71)。
将对溴苯甲醛(1.0g,5.5mmol)溶于40mL1,2-二氯乙烷，加入3-甲基哌嗪-2-酮(1.9g,16.3mmol)，在0℃下加入三乙酰基硼氢化钠(9.2g,43.0mmol)，加入1mL冰乙酸，在室温下搅拌12小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到98mg目标物(GD71)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.46-7.37(m,2H),7.23-7.12(m,2H),3.87-3.77(m,1H),3.39-3.30(m,1H),3.27-3.12(m,3H),2.87-2.77(m,1H),2.46-2.35(m,1H),1.40(d,J＝3.45Hz,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝283.1；实验测得：283.3。
步骤二：合成1,3-二甲基-4-(4-溴苄基)哌嗪-2-酮(GD74)。
将3-甲基-4-溴苄基哌嗪-2-酮(400mg,0.14mmol)溶于20mL四氢呋喃，加入氢钠(136mg,5.60mmol)，在0℃加入碘甲烷(858mg,14.10mmol)。在室温下搅拌12小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到135mg目标物(GD75)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.42-7.35(m,2H),7.19-7.12(m,2H),3.81-3.72(m,1H),3.34-3.09(m,4H),2.88(s,3H),2.86-2.79(m,1H),2.45-2.37(m,1H),1.37(d,J＝3.42Hz,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝297.1；实验测得：297.3。
步骤三：合成1,3-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苄基]哌嗪-2-酮(GD75)。
将1,3-二甲基-4-溴苄基哌嗪-2-酮(400mg,0.14mmol)、联硼酸频那醇酯(572mg,2.70mmol)加入40mL1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(529mg,5.40mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(110mg,0.14mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到135mg目标物(GD75)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.92-7.80(m,2H),7.78-7.72(m,1H),7.67-7.52(m,3H),7.45-7.35(m,1H),6.80-6.68(m,2H),6.48-6.35(m,2H),4.51-4.34(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.93-2.61(m,5H),2.41-2.21(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝345.2；实验测得：345.4。
合成硼酸中间体17：1,3-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]哌嗪-2-酮(GD85)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000074
步骤一：合成3-甲基-4-(4-溴苯乙基)哌嗪-2-酮(GD81)。
将对溴苯乙醛(100mg,0.47mmol)溶于40mL1,2-二氯乙烷，加入3-甲基哌嗪-2-酮(162mg,1.42mmol)，在0℃下加入三乙酰基硼氢化钠(779mg,3.79mmol)，加入0.3mL冰乙酸,在室温下搅拌12小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到100mg目标物(GD81)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.43-7.37(m,2H),7.18-7.12(m,2H),3.32-3.23(m,3H),3.13-3.22(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.91-2.59(m,5H),1.30(d,J＝3.47Hz,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝283.1；实验测得：283.3。
步骤二：合成1,3-二甲基-4-(4-溴苯乙基)哌嗪-2-酮(GD82)。
将3-甲基-4-溴乙基哌嗪-2-酮(100mg,0.33mmol)溶于10mL四氢呋喃，加入氢化钠(31mg,1.32mmol)，在0℃下加入碘甲烷(476mg,3.30mmol)，在室温下搅拌12小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到130mg目标物(GD82)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.44-7.37(m,2H),7.10-7.04(m,2H),3.37-3.20(m,4H),3.09-3.00(m,1H),2.94(s,3H),2.78-2.60(m,4H),1.34(d,J＝3.45Hz,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝311.1；实验测得：311.3。
步骤三：合成1,3-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]哌嗪-2-酮(GD85)。
将1,3-二甲基-4-溴苯乙基哌嗪-2-酮(130mg,0.41mmol)、联硼酸频那醇酯(177mg,0.83mmol)加入10mL1,4-二氧六环反应溶剂中，加入乙酸钾(164mg,1.67mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(34mg,0.04 mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到65mg目标物(GD85)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝359.3；实验测得：359.4。
合成硼酸中间体18：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDE085)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000075
步骤一：合成4-(4-溴苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDE083-1)。
将4-溴苯乙基甲基磺酸酯(500mg,1.79mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(667mg,3.58mmol)溶于10mL乙腈，加入碳酸钾(371mg,2.69mmol)，反应加热至80℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到569mg目标物(CDE083-1)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.41(d,J＝8.39Hz,2H),7.09(d,J＝8.36Hz,2H),3.46(t,J＝5.00Hz,4H),2.79-2.73(m,2H),2.62-2.55(m,2H),2.46(t,J＝5.00Hz,4H),1.47(s,9H).
步骤二：合成4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDE085)。
将CDE083-1(569mg,1.54mmol)、联硼酸频那醇酯(777mg,3.08mmol)加入15mL1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(604mg,6.17mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(126mg,0.15mmol)，并再次除氧气。反应加热至90℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到601mg目标物(CDE085)。 1H NMR(CDCl 3，400MHz):7.72(d,J＝7.94Hz,2H),7.20(d,J＝7.94Hz,2H),3.44(t,J＝4.83Hz,4H),2.84-2.77(m,2H),2.64-2.56(m,2H),2.51-5.40(m,4H),1.45(s,9H),1.32(s,12H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝417.3；实验测得：417.1。
合成硼酸中间体19：1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]哌啶(CDE155)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000076
步骤一：合成1-(4-溴苯基乙基)哌啶(CD149)。
将4-溴苯乙基甲基磺酸酯(500mg,1.79mmol)、哌啶(305mg,3.58mmol)溶于20mL乙腈，加入碳酸钾(371mg,2.69mmol)，反应加热至80℃，搅拌12小时。反应结束后， 蒸干乙腈，加水并用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到458mg目标化合物(CDE149)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.38(d,J＝8.36Hz,2H),7.06(d,J＝8.36Hz,2H),2.80-2.71(m,2H),2.55-2.48(m,2H),2.48-2.36(m,4H),1.67-1.56(m,4H),1.49-1.39(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝268.1；实验测得：268.2。
步骤二：合成1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]哌啶(CDE155)。
将CDE149(458mg,1.71mmol)、联硼酸频那醇酯(861mg,3.42mmol)加入1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(670mg,6.84mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(140mg,0.18mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到275mg目标化合物(CDE155)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.67(d,J＝7.78Hz,2H),7.18(d,J＝7.78Hz,2H),3.14-3.02(m,2H),2.97-2.76(m,6H),1.93-1.76(m,4H),1.60-1.44(m,2H),1.25(s,12H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝316.2；实验测得：316.1。
合成硼酸中间体20：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]吗啡啉(B060)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000077
步骤一：合成4-(4-溴苯基乙基)哌啶(B058)。
将4-溴苯乙基甲基磺酸酯(500mg,1.79mmol)、吗啡啉(311mg,3.58mmol)溶于20mL乙腈，加入碳酸钾(371mg,2.69mmol)，反应加热至80℃，搅拌12小时。反应结束后，蒸干乙腈，加水并用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到414mg目标化合物(B058)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝270.0；实验测得：270.0。
步骤二：合成4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]吗啡啉(B060)。
将B058(185mg,0.69mmol)、联硼酸频那醇酯(348mg,1.37mmol)加入1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(268mg,2.74mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(55mg,0.07mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到220mg目标化合物(B060)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.73(d,J＝7.41Hz,2H),7.21(d,J＝7.41Hz,2H),3.80-3.70(m,4H),2.88-2.78(m,2H),2.65-2.57(m,2H),2.57-2.47(m,4H),1.33(m,12H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝318.2；实验测得：318.7。
合成硼酸中间体21：1-乙酰基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基)哌嗪 (CDF028)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000078
步骤一：合成1-(4-溴苯基乙基)-4-乙酰基哌嗪(CDF027)。
将4-溴苯乙基甲基磺酸酯(1.50g,5.38mmol)、1-乙酰基哌嗪(1.38g,10.75mmol)溶于40mL乙腈，加入碳酸钾(1.12g,8.06mmol)，反应加热至80℃，搅拌12小时。反应结束后，蒸干乙腈，加水并用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到1.54g目标化合物(CDF027)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝311.1；实验测得：311.2。
步骤二：合成1-乙酰基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基)哌嗪(CDF028)。
将CDF027(820mg,2.64mmol)、联硼酸频那醇酯(1.33g,5.27mmol)加入1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(1.04g,10.55mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(215mg,0.26mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到930mg目标化合物(CDF028)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.73(d,J＝7.95Hz,2H),7.20(d,J＝7.95Hz,2H),3.64(t,J＝5.18Hz,2H),3.48(t,J＝5.18Hz,2H),2.86-2.77(m,2H),2.67-2.58(m,2H),2.56-2.46(m,4H),2.09(s,3H),1.32(s,12H).ESI-MS理论计算值[M+H]+＝359.2；实验测得：359.3。
合成硼酸中间体22：4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDF038)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000079
步骤一：合成4-(3-溴苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDF036)。
将3-溴苯乙基甲基磺酸酯(700mg,2.51mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(934mg,5.02mmol)溶于20mL乙腈，加入碳酸钾(520mg,3.76mmol)，反应加热至80℃，搅拌12小时。冷却至室温，蒸干乙腈，加水并用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到558mg目标化合物(CDF036)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.39-7.31(m,2H),7.19-7.10(m,2H),3.51-3.41(m,4H),2.81-2.73(m,2H),2.63-2.55(m,2H),2.52-2.39(m,4H),1.47(s,9H).
步骤二：合成4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDF038)。
将CDF036(558mg,1.51mmol)、联硼酸频那醇酯(763mg,3.02mmol)加入15mL1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(593mg,6.05mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(124mg,0.15mmol)，并再次除氧气。反应加热至90℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到730mg目标化合物(CDF038)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.71-7.66(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.35-7.29(m,2H),3.55-3.46(m,4H),2.88-2.80(m,2H),2.69-2.60(m,2H),2.57-2.47(m,4H),1.48(s,9H),1.37(s,12H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝417.3；实验测得：417.5。
合成硼酸中间体23：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]哌啶(CDF062)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000080
步骤一：合成1-甲基-4-甲酰基哌啶(B078)。
将1-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(1.0g,6.36mmol)溶解在正己烷中，冷却至-70℃，逐滴加入9.5mL二异丁基氢化铝(1.0M己烷溶液)，继续在该温度下搅拌3小时。然后用少量饱和氯化铵溶液淬灭反应，饱和碳酸氢钠溶液调pH至8-9，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接投下一步。
步骤二：合成(E)-4-(4-溴苯乙烯基)-1-甲基哌啶(B088)。
将(4-溴苄基)三苯基溴化膦(714mg,1.65mmol)加入干燥的四氢呋喃，冷却至0℃，加入1.7mL双三甲基硅基胺基锂(1.0M四氢呋喃溶液)搅拌30分钟。向反应液中加入B078(140mg,1.10mmol)，室温下搅拌12小时。反应结束后，将反应液加入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到359mg目标化合物(B088)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.42(d,J＝8.50Hz,2H),7.21(d,J＝8.50Hz,2H),6.34(d,J＝16.27Hz,1H),6.15(dd,J＝16.24,6.89Hz,1H),3.14-2.98(m,2H),2.37-2.24(m,2H),2.61-2.49(m,1H),2.41(s,3H),1.80-1.64(m,4H).
步骤三：合成(E)-1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙烯基)哌啶(B089)。
将B088(350mg,1.25mmol)、联硼酸频那醇酯(635mg,2.50mmol)加入15mL1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(490mg,5.01mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(102mg,0.12mmol)，并再次除氧气。反应加热至90℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到70mg含有目标化合物(B089)的混合物，用于下一步。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝328.2；实验测得：328.4。
步骤四：合成1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]哌啶 (CDF062)。
将B089(42mg,0.13mmol)溶于四氢呋喃中，为反应溶液除氧气，加入15mg钯/碳，向反应体系通入氢气7小时。抽滤除去钯/碳，蒸干溶剂得到23mg目标化合物(CDF062)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.72(d,J＝7.85Hz,2H),7.15(d,J＝7.85Hz,2H),3.48-3.36(m,2H),2.71(s,3H),2.69-2.58(m,4H),1.94-1.76(m,4H),1.70-1.59(m,2H),1.49-1.39(m,1H),1.32(s,12H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝330.5；实验测得：330.3。
合成硼酸中间体24：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDF084)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000081
步骤一：合成(E)-4-(4-溴苯乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDF076)。
将(4-溴苄基)三苯基溴化膦(613mg,1.20mmol)加入干燥的四氢呋喃，冷却至0℃，加入1.2mL双三甲基硅基胺基锂(1.0M四氢呋喃溶液)搅拌30分钟。向反应液中加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg,0.80mmol)，室温下搅拌12小时。反应结束后，将反应液加入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到198mg目标化合物(CDF076)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.42(d,J＝8.32Hz,2H),7.21(d,J＝8.32Hz,2H),6.33(d,J＝16.08Hz,1H),6.15(dd,J＝16.08,6.94Hz,1H),4.29-4.01(m,2H),2.90-2.68(m,2H),2.34-2.23(m,1H),1.82-1.73(m,2H),1.49(s,9H),1.45-1.32(m,2H).
步骤二：合成(E)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDF079)。
将CDF076(198mg,0.54mmol)、联硼酸频那醇酯(273mg,1.08mmol)加入15mL1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(212mg,2.16mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(44mg,0.05mmol)，并再次除氧气。反应加热至90℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到280mg含有目标化合物(CDF079)的混合物，用于下一步。
步骤三：合成4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDF084)。
将CDF079(280mg,0.68mmol)和甲酸铵(171mg,2.71mmol)溶于异丙醇中，为反应溶液除氧气，加入56mg钯/碳，再次为反应溶液除氧气，加热至回流16小时。反应结束后抽滤除去钯/碳，蒸干溶剂并过硅胶柱纯化得到169mg目标化合物(CDF084)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.75(d,J＝7.85Hz,2H),7.20(d,J＝7.85Hz,2H),4.25-3.96(m,2H),2.78-2.56(m,4H),1.78-1.66(m,2H),1.64-1.54(m,2H),1.48(s,9H),1.43-1.27(m,1H),1.36(s,12H),1.22-1.07(m,2H).
合成硼酸中间体25：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDG016)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000082
步骤一：合成((5-溴吡啶-2-基)甲基)磷酸二乙酯(CDG013)。
将5-溴-2-(溴甲基)吡啶(6.2g,25.32mmol)溶于甲苯中，加入亚磷酸三乙酯(21.0g,126.6mmol)，加热至115℃搅拌3小时。反应结束后，蒸除甲苯，过硅胶柱纯化得到6.85g目标化合物(CDG013)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):8.60(d,J＝2.42Hz,1H),7.78(dd,J＝8.37,2.42Hz,1H),7.30(d,J＝8.37Hz,1H),4.14-4.05(m,4H),3.38(d,J＝21.72Hz,2H),1.29(t,J＝7.15Hz,6H).
步骤二：合成(E)-4-(2-(5-溴吡啶-2-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDG014)。
将CDG013(4.23g,13.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃，冷却至0℃，加入15.2mL双三甲基硅基胺基锂(1.0M四氢呋喃溶液)搅拌30分钟。向反应液中加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.53g,16.5mmol)，室温下搅拌12小时。反应结束后，将反应液加入水中，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到4.76g目标化合物(CDG014)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):8.56(d,J＝2.39Hz,1H),7.72(dd,J＝8.17,2.33Hz,1H),7.13(d,J＝8.17Hz,1H),6.67(dd,J＝15.82,6.78Hz,1H),6.41(d,J＝15.82Hz,1H),4.30-4.03(m,2H),2.87-2.69(m,2H),2.38-2.26(m,1H),1.83-1.72(m,2H),1.54-1.18(m,2H),1.46(s,9H).
步骤三：合成(E)-4-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDG015)。
将CDG014(896mg,2.45mmol)和异丙醇频哪醇硼酸酯(911mg,4.90mmol)溶解在干燥的四氢呋喃中，冷却至-78℃。向反应体系中逐滴加入2.8mL正丁基锂(1.6M己烷溶液)，继续在-78℃搅拌3小时，然后逐渐升至室温搅拌12小时。反应结束后，将反应液缓慢加入冰水中，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到1.25g粗品，直接用于下一步。
步骤四：合成4-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDG016)。
将CDG015(1.25g,2.45mmol)粗品和甲酸铵(618mg,9.80mmol)溶于异丙醇中，为反应溶液除氧气。然后加入203mg钯/碳，再次除氧气，加热至回流16小时。反应结束后，抽滤除去钯/碳，滤液蒸除溶剂。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相水洗一次，干燥，蒸干溶剂得到990mg粗品，直接用于下一步。
合成硼酸中间体26：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDG154)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000083
步骤一：合成4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDG152)。
将60％氢化钠(68mg,1.70mmol)加入干燥的DMF中，冷却至0℃，加入4-溴吡唑(50mg,0.34mmol)，搅拌1小时后，再加入4-(甲磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(142mg,0.51mmol)，加热至100℃继续搅拌1小时。反应结束后，将反应液缓慢加入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂并过硅胶柱纯化得到80mg目标化合物(CDG152)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.46(s,1H),7.43(s,1H),4.34-4.15(m,3H),2.96-2.80(m,2H),2.14-2.06(m,2H),1.94-1.79(m,2H),1.47(s,9H).
步骤二：合成4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDG154)。
将CDG152(80mg,0.24mmol)和异丙醇频哪醇硼酸酯(91mg,0.48mmol)溶解在干燥的四氢呋喃中，冷却至-78℃。向反应体系中逐滴加入0.3mL正丁基锂(1.6M己烷溶液)，继续在-78℃搅拌3小时，然后逐渐升至室温搅拌12小时。反应结束后，将反应液缓慢加入冰水中，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂并过硅胶柱纯化得到75mg目标化合物(CDG154)。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.91(s,1H),7.70(s,1H),4.47-4.35(m,1H),4.28-4.17(m,2H),3.07-2.87(m,2H),2.12-2.02(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.50(s,9H),1.33(s,12H).
合成硼酸中间体27：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CDJ065)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000084
步骤一：合成3-(4-溴-1H-吡步唑骤-1-基)氮杂环丁烷步-1骤-甲二酸叔丁酯(CDJ057)。
将4-溴吡唑(200mg,1.36mmol)、碳酸铯(1.1g,3.40mmol)和3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(683mg,2.72mmol)加入DMF中，加热至80℃搅拌24小时。反应结束后，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到418mg目标化合物(CDJ057)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.55(s,1H),7.52(s,1H),5.04-4.94(m,1H),4.40-4.31(m,2H),4.30-4.23(m,2H),1.44(s,9H).
步骤二：合成3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CDJ065)。
将CDJ057(100mg,0.33mmol)和异丙醇频哪醇硼酸酯(123mg,0.68mmol)溶解在干燥的四氢呋喃中，冷却至-78℃。向反应体系中逐滴加入0.4mL正丁基锂(1.6M己烷溶液)，继续在-78℃搅拌3小时，然后逐渐升至室温搅拌12小时。反应结束后，将反应液缓慢加入冰水中，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂并过硅胶柱纯化得到66mg目标化合物(CDJ065)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.83(s,2H),5.10-4.99(m,1H),4.39-4.32(m,2H),4.31-4.23(m,2H),1.43(s,9H),1.30(s,12H).
合成母核中间体01：N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000085
}-6-胺(CDB126):
Figure PCTCN2018083098-appb-000086
步骤一：合成2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰胺基)-5-溴苯甲酸甲酯(B121)。
将2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(6.9g,30.0mmol)、二甲基氨基吡啶(183mg,1.50mmol)溶于二氯甲烷中，加入5.2mL二异丙基乙基胺，冷却至0℃，逐滴加入丁二酸单甲酯酰氯(5.0g,33.0mmol)，加毕撤去冰水浴，在室温下搅拌12小时。反应结束后，加水并用二氯甲烷萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥、浓缩，并过硅胶柱纯化得到目标化合物6.8g。该步收率66％。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):11.13-11.01(br,1H),8.62(d,J＝9.08Hz,1H),8.14(d,J＝2.48Hz,1H),7.61(dd,J＝9.08,2.48Hz,1H),3.94(s,3H),3.71(s,3H),2.80-2.71(m,4H).
步骤二：合成2,5-二氧代-7-溴-2,3,4,5,-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000087
-4-甲酸甲酯(B127)。
将叔丁醇钾(6.7g,60.0mmol)加入70mL干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃，加入B121(6.8g,20.0mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，加50mL水，用1N盐酸调pH至4，布氏漏斗抽滤得到白色固体5.5g，无需纯化，直接用于下一步。该步收率89％。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):12.34(s,1H),10.45(s,1H),7.86(d,J＝2.36Hz,1H),7.71(dd,J＝8.68,2.36Hz,1H),7.12(d,J＝8.68Hz,1H),3.83(s,1H),2.94(s,2H).
步骤三：合成7-溴-3,4-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000088
-2,5-二酮(B129)。
向55mL二甲基亚砜中加入B127(5.5g,18.0mmol)、氯化钠(2.0g,35.0mmol)和水(640mg,35.00mmol)，加热至160℃搅拌1.5小时。反应结束后，冷却至室温，加水，用1N盐酸调pH至4-5，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到黄色固体2.6g。该步收率58％。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):8.13(d,J＝2.24Hz,1H),7.61(dd,J＝8.60,2.24Hz,1H),6.88(d,J＝8.60Hz,1H),3.05-3.00(m,2H),2.85-2.79(m,2H).
步骤四：合成5-((4-氟苯基)氨基)-7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000089
-2-酮(CDB123)。
将B129(500mg,2.00mmol)、对氟苯胺(440mg,4.00mmol)、一水合对甲基苯磺酸(57mg,0.30mmol)加入茄型烧瓶中，加入60mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g,8.0mmol)、1mL的冰醋酸和20mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物570mg。(含有部分烯胺副产物CDB123-side)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.40-7.33(m,2H),7.12(dd,J＝8.44,2.16Hz,1H),7.04(d,J＝2.16Hz,1H),6.53(d,J＝8.44Hz,1H),6.93(t,J＝8.76Hz,2H),5.17-5.11(m,1H),2.76-2.64(m,1H),2.63-2.46(m,2H),2.15-2.04(m,1H).ESI-MS理 论计算值C 16H 14 79BrFN 2O[M+H] +＝349.1；实验测得：349.2。
步骤五：合成N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000090
}-6-胺(CDB126)。
将CDB123与CDB123-side的混合物(570mg,1.60mmol)、劳森试剂(660mg,1.60mmol)加入茄型烧瓶中，加入甲苯回流6小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪蒸干甲苯，加入乙酰肼(970mg,13.10mmol)和15mL正丁醇，在125℃下搅拌48小时。反应结束后，冷却至室温，加20mL水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物770mg。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.79-7.69(m,1H),7.60(dd,J＝8.40,1.84Hz,1H),7.16(d,J＝7.60Hz,1H),6.88-6.69(m,2H),6.26-6.10(m,2H),4.12-3.98(m,1H),3.36-3.20(m,1H),2.78-2.66(m,1H),2.59(s,3H),2.53-2.36(m,1H),2.13-1.97(m,1H).ESI-MS理论计算值C 18H 16 79BrFN 4[M+H] +＝387.1；实验测得：387.2。
合成母核中间体02：N-(4-甲氧基苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000091
}-6-胺(D146):
Figure PCTCN2018083098-appb-000092
步骤一：合成5-((4-甲氧基苯基)氨基)-7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000093
-2-酮(D145-2)。
将B129(500mg,2.00mmol)、对甲氧基苯胺(500mg,4.00mmol)、一水合对甲基苯磺酸(57mg,0.30mmol)加入茄型烧瓶中，加入40mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g,8.0mmol)、0.4mL的冰醋酸和15mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌76小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物494mg。(含有部分烯胺副产物D145-2-side,ESI-MS理论计算值C 17H 15 79BrN 2O 2[M+H] +＝359.0；实验测得：359.0)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.32-7.24(m,2H),7.15-7.07(m,2H),6.82-6.76(m,2H),6.52(d,J＝8.20Hz,1H),5.15-5.09(m,1H),3.73(s,3H),2.78-2.67(m,1H),2.65-2.46(m,2H),2.17-2.06(m,1H).
步骤二：合成N-(4-甲氧基苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000094
}-6-胺(D146)。
将D145-2与D145-2-side的混合物(494mg,1.40mmol)、劳森试剂(550mg,1.40mmol)加入茄型烧瓶中，加入甲苯回流6小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪蒸干甲苯，加入乙酰肼(1.0g,13.5mmol)和15mL正丁醇，在125℃下搅拌48小时。反应结束后，冷却至室温，加20mL水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物510mg。该步收率93％。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.80-7.72(m,1H),7.57(dd,J＝8.36,2.24Hz,1H),7.14(d,J＝7.60Hz,1H),6.69-6.57(m, 2H),6.25-6.15(m,2H),4.05-3.94(m,1H),3.67(s,3H),3.30-3.16(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.56(s,3H),2.46-2.38(m,1H),2.04-1.98(m,1H).
合成母核中间体03：N-(4-甲基苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000095
}-6-胺(CDB119):
Figure PCTCN2018083098-appb-000096
步骤一：合成5-((4-甲基苯基)氨基)-7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000097
-2-酮(D150-3)。
将B129(500mg,2.00mmol)、对甲基苯胺(428mg,4.00mmol)、一水合对甲基苯磺酸(57mg,0.30mmol)加入茄型烧瓶中，加入40mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g,7.55mmol)、1.0mL的冰醋酸和15mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物678mg。(含有部分烯胺副产物D150-3-side)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.28(d,J＝8.28Hz,2H),7.14-7.07(m,2H),7.05(d,J＝8.16Hz,2H),6.51(d,J＝8.28Hz,1H),5.18-5.11(m,1H),2.76-2.65(m,1H),2.62-2.43(m,2H),2.24(s,3H),2.13-2.05(m,1H).ESI-MS理论计算值C 17H 17 79BrN 2O[M+H] +＝345.1；实验测得：345.0。
步骤二：合成N-(4-甲基苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000098
}-6-胺(CDB119)。
将D150-3与D150-3-side的混合物(558mg,1.62mmol)、劳森试剂(655mg,1.62mmol)加入茄型烧瓶中，加入甲苯回流6小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪蒸干甲苯，加入乙酰肼(961mg,12.98mmol)和20mL正丁醇，在125℃下搅拌48小时。反应结束后，冷却至室温，加20mL水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物300mg。该步收率48％。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.84-7.72(m,1H),7.65-7.53(m,1H),7.21-7.08(m,1H),6.96-6.82(m,2H),6.27-6.12(m,2H),4.16-4.04(m,1H),3.35-3.19(m,1H),2.78-2.66(m,1H),2.65-2.53(m,3H),2.50-2.40(m,1H),2.26-2.14(m,3H),2.08-1.96(m,1H).ESI-MS理论计算值C 19H 19 79BrN 4[M+H] +＝383.1；实验测得：383.2。
合成母核中间体04：1-甲基-8-溴-4,5-二氢-6H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000099
-6-酮(CDE053):
Figure PCTCN2018083098-appb-000100
步骤一，合成5-羟基-7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000101
-2-酮(CDE034)。
将B129(50mg,0.20mmol)溶于3mL干燥的DMF中，将硼氢化钠(31mg,0.80mmol)溶于1mL干燥的DMF中，滴加至上述体系，室温下搅拌4小时；再将硼氢化钠(16mg,0.40mmol)溶于1mL干燥的DMF中滴加至上述体系，室温下搅拌2小时。反应结束后加水，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物36mg。该步收率70％。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.71(d,J＝2.36Hz,1H),7.42(dd,J＝8.44,2.28Hz,1H),6.92(d,J＝8.33Hz,1H),4.92-4.88(m,1H),2.66-2.54(m,1H),2.35-2.17(m,2H),2.04-1.92(m,1H).
步骤二，合成5-(叔丁基二甲基硅氧基)-7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000102
-2-酮(CDE040)。
将CDE034(227mg,0.89mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(798mg,5.32mmol)和咪唑(422mg,6.21mmol)溶于12mL干燥的DMF中，加热至120℃搅拌12小时。反应结束后，冷却至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物296mg。该步收率90％。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.72(d,J＝2.16Hz,1H),7.38(dd,J＝8.31,2.21Hz,1H),6.84(d,J＝8.32Hz,1H),4.99-4.92(m,1H),2.62-2.51(m,1H),2.33-2.26(m,2H),2.07-1.96(m,1H),0.93(s,9H).
步骤三，合成1-甲基-6-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000103
(CDE049)。
将CDE040(251mg,0.68mmol)和劳森试剂(274mg,0.68mmol)溶于20mL甲苯，加热至120℃回流6小时。反应液冷却至室温，利用旋转蒸发仪蒸除甲苯，加入乙酰肼(402mg,5.43mmol)和12mL正丁醇，加热至125℃搅拌48小时。反应结束后，加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物220mg。
步骤四，合成1-甲基-6-羟基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000104
(CDE064)。
将CDE049(411mg,1.00mmol)溶于四氢呋喃中，加入三水合四丁基氟化铵(635mg,2.01mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，加30mL水，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物220mg。
步骤五，合成1-甲基-8-溴-4,5-二氢-6H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000105
-6-酮(CDE053)。
将2-碘酰基苯甲酸(172mg,0.61mmol)加入5mL乙腈中，再加入CDE064(60mg,0.20 mmol)，反应液加热至80℃回流4小时。冷却至室温后，反应液用布氏漏斗抽滤，固体用少量乙腈淋洗，滤液用旋转蒸发仪蒸除乙腈，过硅胶柱纯化得到目标化合物47mg。以上三步收率72％。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.90(d,J＝2.30Hz,1H),7.80(dd,J＝8.48,2.28Hz,1H),7.17(d,J＝8.60Hz,1H),3.24-3.18(m,2H),3.05-2.99(m,2H),2.50(s,3H).ESI-MS理论计算值C 12H 10 79BrN 3O[M+H] +＝292.0；实验测得：292.1。
合成母核中间体05：7-甲氧基-3,4-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000106
-2,5-二酮(C109)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000107
步骤一：合成2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(C104)。
将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(8.5g,47.0mmol)、二甲基氨基吡啶(287mg,2.30mmol)溶于二氯甲烷中，加入9.1mL二异丙基乙基胺，冷却至0℃，逐滴加入丁二酸单甲酯酰氯(8.5g,52.0mmol)，加毕撤去冰水浴，在室温下搅拌12小时。反应结束后，加水并用二氯甲烷萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥、浓缩，并过硅胶柱纯化得到目标化合物12.4g。该步收率94％。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):8.60(d,J＝9.16Hz,1H),7.51(d,J＝3.00Hz,1H),7.10(dd,J＝9.32,3.04Hz,1H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),3.71(s,3H),2.78-2.73(m,4H).
步骤二：合成2,5-二氧代-7-甲氧基-2,3,4,5,-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000108
-4-甲酸甲酯(C105)。
将叔丁醇钾(3.4g,30.0mmol)加入35mL干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃，加入C104(2.8g,10.0mmol)的四氢呋喃溶液，在室温下搅拌3小时。反应结束后，加50mL水，用0.2N盐酸调pH至4，搅拌30分钟，用布氏漏斗抽滤得到白色固体2.2g，无需纯化，直接用于下一步。
步骤三：合成7-甲氧基-3,4-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000109
-2,5-二酮(C109)。
向40mL二甲基亚砜中加入C105(3.0g,12.0mmol)、氯化钠(1.4g,24.0mmol)和水(432mg,24.00mmol)，加热至160℃搅拌4小时。反应结束后，冷却至室温，加水，搅拌12小时，然后用1N盐酸调pH至4-5，搅拌3小时后用乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到黄色固体1.2g。以上两步收率44％。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):7.25(d,J＝3.04Hz,1H),7.16(dd,J＝8.88,3.00Hz,1H),7.09(d,J＝8.88Hz,1H),3.75(s,3H),2.93-2.85(m,2H),2.66-2.57(m,2H).
合成母核中间体06：1,4-二甲基-8-溴-4,5-二氢-6H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-酮(D137)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000110
步骤一：合成3-甲基-4-氯-4-氧代丁酸甲酯(D093)。
将2-甲基琥珀酸酐(4.1g,36.0mmol)溶解在80mL甲醇中回流24小时。充分蒸干溶剂，将得到的油状物溶解在二氯甲烷中，滴加4.5mL草酰氯，55℃回流5小时。蒸干反应液，得到D093和D093-side的混合物，直接用于下一步。
步骤二：合成2-(4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酰胺基)-5-溴苯甲酸甲酯(D057)。
将2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(500mg,3.04mmol)、二甲基氨基吡啶(17mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷中，加入0.5mL二异丙基乙基胺，冷却至0℃，逐滴加入D093(636mg,2.76mmol)，加毕撤去冰水浴，在室温下搅拌12小时。反应结束后，加水并用二氯甲烷萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥、浓缩，并过硅胶柱纯化得到D057和D057-side的混合物845mg。主要组分 1H NMR(CDCl 3,400MHz):8.63(t,J＝9.12Hz,1H),8.17-8.12(m,1H),7.65-7.58(m,1H),3.95(s,3H),3.68(s,3H),3.12-2.83(m,2H),2.58-2.41(m,1H),1.33(d,J＝7.02Hz,3H).
步骤三：合成2,5-二氧代-7-溴-3-甲基-2,3,4,5,-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲酯(D087)。
将叔丁醇钾(2.5g,22.6mmol)加入30mL干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃，加入D057(2.7g,7.54mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，加50mL水，用1N盐酸调pH至4，布氏漏斗抽滤得到白色固体2.1g，无需纯化，直接用于下一步。
步骤四：合成7-溴-3-甲基-3,4-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2,5-二酮(D096)。
向10mL二甲基亚砜中加入D087(2.1g,6.10mmol)、氯化钠(695mg,12.3mmol)和水(219mg,12.3mmol)，加热至160℃搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，盐水洗两次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到黄色固体982mg。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):8.10(d,J＝2.25Hz,1H),7.61(dd,J＝8.63,2.23Hz,1H),6.85(d,J＝8.63Hz,1H),3.06-2.79(m,3H),1.28(d,J＝6.36Hz,3H).
步骤五：合成3-甲基-5-羟基-7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮(D099)。
将D096(882mg,3.29mmol)溶于3mL干燥的DMF中，将硼氢化钠(500mg,13.2mmol)加入上述体系，室温下搅拌4小时；再将硼氢化钠(250mg,6.6mmol)加入上述体 系，室温下搅拌8小时。反应结束后加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到含有目标化合物的粗品774mg，直接用于下一步。
步骤六：合成3-甲基-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮(D104)。
将D099(774mg,2.87mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(1.3g,8.60mmol)和咪唑(1.4g,20.1mmol)溶于50mL干燥的DMF中，加热至120℃搅拌12小时。反应结束后，冷却至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物730mg。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.74(d,J＝1.87Hz,1H),7.37(dd,J＝8.37,1.87Hz,1H),6.80(d,J＝8.37Hz,1H),4.97-4.91(m,1H),2.44-2.32(m,1H),2.24-2.04(m,2H),1.10(d,J＝6.61Hz,3H),0.93(s,9H).
步骤七：合成1,4-二甲基-6-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂(D112)。
将D104(200mg,0.50mmol)和劳森试剂(203mg,0.50mmol)溶于10mL甲苯，加热至120℃回流6小时。反应液冷却至室温，利用旋转蒸发仪蒸除甲苯，加入乙酰肼(313mg,4.02mmol)和12mL正丁醇，加热至125℃搅拌48小时。反应结束后，加入25mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物(D112)的混合物168mg。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝422.1；实验测得：422.4。
步骤八：合成1,4-二甲基-6-羟基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂(D136)。
将D112(154mg,0.37mmol)溶于四氢呋喃中，加入三水合四丁基氟化铵(231mg,0.73mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，加15mL水，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到91mg目标化合物(D136)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝308.0；实验测得：307.8。
步骤九：合成1,4-二甲基-8-溴-4,5-二氢-6H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-酮(D137)。
将2-碘酰基苯甲酸(90mg,0.32mmol)加入5mL乙腈中，再加入D136(91mg,0.29mmol)，反应液加热至80℃回流1小时。冷却至室温后，反应液用布氏漏斗抽滤，固体用少量乙腈淋洗，滤液用旋转蒸发仪蒸除乙腈，过硅胶柱纯化得到目标化合物77mg。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.92(d,J＝2.32Hz,1H),7.81(dd,J＝8.50,2.32Hz,1H),7.15(d,J＝8.50Hz,1H),3.43-3.31(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.93-2.81(m,1H),2.53(s,3H),1.61(d,J＝6.91Hz,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝306.0；实验测得：305.6。
合成母核中间体07：1-甲基-9-溴-4,5-二氢-6H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-酮(CDG038)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000111
步骤一：合成2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰胺基)-4-溴苯甲酸甲酯(CDF089)。
将2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(6.0g,26.1mmol)、二甲基氨基吡啶(160mg,1.30mmol)溶于二氯甲烷中，加入5.0mL二异丙基乙基胺，冷却至0℃，逐滴加入丁二酸单甲酯酰氯(5.9g,39.1mmol)，加毕撤去冰水浴，在室温下搅拌12小时。反应结束后，加水并用二氯甲烷萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥、浓缩，并过硅胶柱纯化得到目标化合物8.8g。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):8.99(d,J＝1.90Hz,1H),7.89(d,J＝8.52Hz,1H),7.23(dd,J＝8.52,1.90Hz,1H),3.95(s,3H),3.74(s,3H),2.83-2.74(m,4H).
步骤二：合成2,5-二氧代-8-溴-2,3,4,5,-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲酯(CDF093)。
将叔丁醇钾(2.9g,26.2mmol)加入30mL干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃，加入CDF089(3.0g,8.72mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，加50mL水，用1N盐酸调pH至4，布氏漏斗抽滤得到白色固体1.7g，无需纯化，直接用于下一步。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):12.41(s,1H),10.46(s,1H),7.73(d,J＝8.58Hz,1H),7.46(dd,J＝8.58,1.84Hz,1H),7.39(d,J＝1.84Hz,1H),3.85(s,3H),2.97(s,2H).
步骤三：合成8-溴-3,4-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2,5-二酮(CDF094)。
向10mL二甲基亚砜中加入CDF093(700mg,2.24mmol)、氯化钠(256mg,4.49mmol)和水(81mg,4.49mmol)，加热至160℃搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，盐水洗两次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到黄色固体330mg。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.89(d,J＝8.65Hz,1H),7.35(dd,J＝8.65,1.85Hz,1H),7.17(d,J＝1.85Hz,1H),3.05-2.98(m,2H),2.85-2.79(m,2H).
步骤四：合成5-羟基-8-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮(CDG023)。
将CDF094(300mg,1.18mmol)溶于3mL干燥的DMF中，将硼氢化钠(180mg,4.72mmol)加入上述体系，室温下搅拌4小时；再将硼氢化钠(90mg,2.36mmol)加入上述体系，室温下搅拌8小时。反应结束后加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物244mg。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.51(d,J＝8.30Hz,1H),7.40(d,J＝8.30,1.86Hz,1H),7.20(d,J＝1.86Hz,1H),4.92-4.86(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.38-2.22(m,2H),2.07-1.96(m,1H).
步骤五：合成5-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮(CDG026)。
将CDG023(1.85g,7.23mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(4.34g,28.9mmol)和咪唑(2.46g,36.1mmol)溶于30mL干燥的DMF中，加热至120℃搅拌12小时。反应结束后，冷却至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物2.20g。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.46(d,J＝8.27Hz,1H),7.35(dd,J＝8.27,1.88Hz,1H),7.20(d,J＝1.88Hz,1H),4.98-4.91(m,1H),2.64-2.52(m,1H),2.37-2.27(m,2H),2.09-1.99(m,1H),0.93(s,9H).
步骤六：合成1-甲基-6-(叔丁基二甲基硅氧基)-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂(CDG029)。
将CDG026(2.14g,5.80mmol)和劳森试剂(2.35g,5.80mmol)溶于20mL甲苯，加热至120℃回流6小时。反应液冷却至室温，利用旋转蒸发仪蒸除甲苯，加入乙酰肼(3.44g,46.4mmol)和12mL正丁醇，加热至125℃搅拌48小时。反应结束后，加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物(CDG029)的混合物1.31g。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝408.1；实验测得：407.9。
步骤七：合成1-甲基-6-羟基-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂(CDG018)。
将CDG029(200mg,0.49mmol)溶于四氢呋喃中，加入三水合四丁基氟化铵(310mg,0.98mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，加30mL水，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物(CDG018)的混合物267mg。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝294.0；实验测得：293.9。
步骤八：合成1-甲基-9-溴-4,5-二氢-6H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-酮(CDG038)。
将2-碘酰基苯甲酸(262mg,0.93mmol)加入5mL乙腈中，再加入CDG018(270mg,0.93mmol)，反应液加热至80℃回流1小时。冷却至室温后，反应液用布氏漏斗抽滤，固体用少量乙腈淋洗，滤液用旋转蒸发仪蒸除乙腈，过硅胶柱纯化得到目标化合物200mg。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.73-7.67(m,2H),7.48-7.44(m,1H),3.25(t,J＝6.49Hz,2H),3.04(t,J＝6.29Hz,2H),2.58(s,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝292.0；实验测得：292.1。
合成母核中间体08：2-(8-溴-1-甲基-6-氧代-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-4-基)乙酸甲酯(CDG044)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000112
步骤一：合成8-溴-1-甲基-6H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-酮(CDG035-1)。
将2-碘酰基苯甲酸(457mg,1.63mmol)加入乙腈中，5分钟后加入CDE053(190mg,0.65mmol)，加热至80℃回流12小时。冷却至室温后，反应液用布氏漏斗抽滤，固体用少量乙腈淋洗，滤液用旋转蒸发仪蒸除乙腈，过硅胶柱纯化得到80mg目标化合物(CDG035-1)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):8.09(d,J＝2.36Hz,1H),7.84(dd,J＝8.58,2.32Hz,1H),7.61(d,J＝12.28Hz,1H),7.39(d,J＝8.58Hz,1H),6.70(d,J＝12.28Hz,1H),2.78(s,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝290.0；实验测得：289.9。
步骤二：合成2-(8-溴-1-甲基-6-氧代-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-4-基)丙二酸二甲酯(CDG056)。
将0.8mL甲醇钠(0.5M的甲醇溶液)溶于干燥的四氢呋喃中，加入丙二酸二甲酯(340mg,2.58mmol)冷却至0℃，15分钟后，滴加CDG035-1(374mg,1.29mmol)的四氢呋喃溶液，在室温下搅拌4小时。反应结束后，蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯，抽滤得到两相间的不溶白色固体320mg即为产物(CDG056)。滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到30mg产物。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.92(d,J＝2.24Hz,1H),7.86(dd,J＝8.45,2.31Hz,1H),7.22(d,J＝8.45Hz,1H),4.37(d,J＝10.90Hz,1H),4.14-4.04(m,1H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.13-3.03(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.52(s,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝422.0；实验测得：421.8。
步骤三：合成2-(8-溴-1-甲基-6-氧代-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-4-基)乙酸甲酯(CDG044)。
将CDG056溶解在6N盐酸中，加热至90℃搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸除水分，然后加入10mL甲醇和0.2mL浓硫酸，加热至80℃搅拌12小时。蒸干溶剂后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到93mg产物(CDG044)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.92(d,J＝2.34Hz,1H),7.84(dd,J＝8.44,2.34Hz,1H),7.19(d,J＝8.44Hz,1H),3.83-3.74(m,1H),3.73(s,3H),3.38(dd,J＝17.13,6.55Hz,1H),3.17(dd,J＝19.14,3.66Hz,1H),2.89-2.79(m,2H),2.53(s,3H).
终产物01：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000113
}-6-胺(D111):
Figure PCTCN2018083098-appb-000114
步骤一：合成5-((4-氯苯基)氨基)-7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000115
-2-酮(D109-4)。
将B129(300mg,1.20mmol)、对氯苯胺(228mg,1.80mmol)、一水合对甲基苯磺酸(30mg,0.20mmol)加入茄型烧瓶中，加入50mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g,4.8mmol)、0.4mL的冰醋酸和20mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物67mg。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.38(d,J＝9.08Hz,2H),7.23(d,J＝8.96Hz,2H),7.16(dd,J＝8.32,1.20Hz,1H),7.04(d,J＝2.24Hz,1H),6.57(d,J＝8.48Hz,1H),5.19-5.12(m,1H),2.80-2.69(m,1H),2.66-2.50(m,2H),2.15-2.06(m,1H).
步骤二：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000116
}-6-胺(D111)。
将D109-4(67mg,0.20mmol)、劳森试剂(80mg,0.20mmol)加入茄型烧瓶中，加入甲苯回流12小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪蒸干甲苯，加入乙酰肼(320mg,4.0mmol)和10mL正丁醇，在90℃下搅拌6小时。反应结束后，冷却至室温，加20mL水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体6mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例35％，保留时间t＝16分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.78-7.68(m,2H),7.57-7.49(m,1H),7.00(d,J＝8.72Hz,2H),6.38(d,J＝8.28Hz,2H),4.42-4.26(m,1H),3.29-3.20(m,1H),2.76(s,3H),2.74-2.56(m,2H),2.31-2.18(m,1H).ESI-MS理论计算值C 18H 16 79Br 35ClN 4[M+H] +＝403.0；实验测得：403.1。
终产物02：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000117
}-6-胺(D122)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000118
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000119
}-6-胺(D122)。
将D111(15mg,0.04mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(26mg,0.12mmol)溶于4mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(30mg,0.04mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体5mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝17 分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.18-7.95(m,2H),7.87-7.67(m,3H),7.10(d,J＝9.40Hz,1H),6.97(d,J＝8.28Hz,2H),6.40(d,J＝7.92Hz,2H),4.47-4.32(m,1H),3.30-3.21(m,1H),2.90-2.56(m,5H),2.37-2.21(m,1H).ESI-MS理论计算值C 23H 21 35ClN 6[M+H] +＝417.2；实验测得：417.5。
终产物03：N-(4-甲氧基苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000120
}-6-胺(D149)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000121
步骤一：合成N-(4-甲氧基苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000122
}-6-胺(D149)。
将D146(120mg,0.30mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(132mg,0.60mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液3mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(30mg,0.04mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体68mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝11分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.23-8.00(m,2H),7.93-7.80(m,2H),7.78-7.70(m,1H),7.11(d,J＝8.96Hz,1H),6.75-6.61(m,2H),6.60-6.44(m,2H),4.59-4.34(m,1H),3.64(s,3H),3.30-3.20(m,1H),2.95-2.56(m,5H),2.40-2.22(m,1H).ESI-MS理论计算值C 24H 24N 6O[M+H] +＝413.2；实验测得：412.8。
终产物04：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-甲氧基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000123
}-6-胺(C111)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000124
步骤一：合成5-((4-氯苯基)氨基)-7-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000125
-2-酮(C112)。
将C109(400mg,2.00mmol)、对氯苯胺(520mg,4.00mmol)、一水合对甲基苯磺酸(40mg,0.20mmol)加入茄型烧瓶中，加入60mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.2g,10.4mmol)、0.5mL的冰醋酸和10mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物240mg。(同时得到烯胺副产物C112-side,ESI-MS理论计算值C 17H 15 35ClN 2O 2[M+H] +＝315.1；实验测得：315.0)。ESI-MS理论计算值C 17H 17 35ClN 2O 2[M+H] +＝317.1；实验测得：317.0。
步骤二：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-甲氧基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂 }-6-胺(C111)。
将C112(110mg,0.35mmol)溶于10mL甲苯，加入劳森试剂(161mg,0.40mmol),回流12小时。冷却至室温后，加20mL水，用二氯甲烷萃取，有机相过滤除去不溶物，向滤液加入乙酰肼(500mg,6.76mmol),室温下搅拌12小时，升温至70℃搅拌12小时，再加入乙酰肼(200mg,2.70mmol)，继续在70℃搅拌12小时。冷却后利用旋转蒸发仪蒸干溶剂，加入乙酰肼(500mg,6.76mmol)和10mL正丁醇，在125℃下搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸干溶剂，将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体10mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝18分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.58-7.49(m,1H),7.17-7.04(m,2H),7.02-6.91(m,2H),6.46-6.32(m,2H),4.37-4.24(m,1H),3.77(s,3H),3.28-3.18(m,1H),2.83-2.53(m,5H),2.29-2.17(m,1H).ESI-MS理论计算值C 19H 19 35ClN 4O[M+H] +＝355.1；实验测得：355.3。
终产物05：N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000127
}-6-胺(D131)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000128
步骤一：合成N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000129
}-6-胺(D131)。
将CDB126(40mg,0.10mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(66mg,0.60mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液4mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体40mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.15-8.06(m,1H),8.06-7.97(m,1H),7.87-7.77(m,2H),7.76-7.70(m,1H),7.11(d,J＝9.20Hz,1H),6.80-6.70(m,2H),6.47-6.35(m,2H),4.49-4.33(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.92-2.59(m,5H),2.36-2.22(m,1H).ESI-MS理论计算值C 23H 21FN 6[M+H] +＝401.2；实验测得：401.3。
终产物06：4-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000130
-8-基)苯甲酸(D132)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000131
步骤一：合成4-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000132
-8-基)苯甲酸(D132)。
将CDB126(40mg,0.10mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯甲酸(50mg,0.30mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体7mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝25分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.14-8.03(m,2H),7.95-7.85(m,2H),7.75-7.69(m,1H),7.67-7.55(m,2H),6.83-6.73(m,2H),6.52-6.39(m,2H),4.53-4.37(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.93-2.63(m,5H),2.37-2.22(m,1H).ESI-MS理论计算值C 25H 21FN 4O 2[M+H] +＝429.2；实验测得：429.2。
终产物07：N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000133
}-6-胺(D142)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000134
步骤一：合成N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000135
}-6-胺(D142)。
将CDB126(30mg,0.08mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(208mg,1.00mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体18mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝21分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.99-7.89(m,1H),7.82-7.68(m,3H),7.64-7.53(m,1H),6.83-6.69(m,2H),6.52-6.37(m,2H),4.50-4.34(m,1H),3.91(s,3H),3.30-3.20(m,1H),2.93-2.63(m,5H),2.35-2.20(m,1H).ESI-MS理论计算值C 22H 21FN 6[M+H] +＝389.2；实验测得：389.6。
终产物08：N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(4-氨基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000136
}-6-胺(D143)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000137
步骤一：合成N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(4-氨基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000138
}-6-胺(D143)。
将CDB126(20mg,0.05mmol)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)甲酸叔 丁酯(96mg,0.30mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于4mL二氯甲烷，加入4mL三氟乙酸室温搅拌12小时蒸干溶剂，加入水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体9mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝15分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.91-7.80(m,2H),7.78-7.59(m,3H),7.52-7.39(m,2H),6.84-6.68(m,2H),6.53-6.35(m,2H),4.55-4.35(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.00-2.63(m,5H),2.40-2.21(m,1H).ESI-MS理论计算值C 24H 22FN 5[M+H] +＝400.2；实验测得：400.6。
终产物09：1-甲基-5-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000139
-8-基)吡啶-2(1H)-酮(D144)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000140
步骤一：合成1-甲基-5-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000141
-8-基)吡啶-2(1H)-酮(D144)。
将CDB126(40mg,0.10mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(94mg,0.40mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体20mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝19分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.99-7.85(m,1H),7.83-7.62(m,4H),6.83-6.70(m,2H),6.67-6.56(m,1H),6.51-6.36(m,2H),4.53-4.34(m,1H),3.62(s,3H),3.30-3.20(m,1H),2.92-2.61(m,5H),2.37-2.19(m,1H).ESI-MS理论计算值C 24H 22FN 5O[M+H] +＝416.2；实验测得：416.4。
终产物10：3-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000142
-8-基)-2-丙炔-1-醇(CDB089)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000143
步骤一：合成3-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000144
-8-基)-2-丙炔-1-醇(CDB089)。
将CDB126(30mg,0.08mmol)、双三苯基膦二氯化钯(34mg,0.05mmol)、碘化亚铜(10mg,0.05mmol)、三苯基膦(26mg,0.10mmol)加入反应瓶中，再加入4mL甲苯和0.2 mL二异丙基乙胺，为反应溶液除氧气。将2-丙炔-1-醇(23mg,0.40mmol)溶于0.5mL甲苯后加入上述体系，再次除氧气。反应加热至100℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体7mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间t＝9分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.71-7.52(m,3H),6.82-6.70(m,2H),6.42-6.29(m,2H),4.37(s,2H),4.34-4.23(m,1H),3.29-3.15(m,1H),2.93-2.55(m,5H),2.30-2.16(m,1H).ESI-MS理论计算值C 21H 19FN 4O[M+H] +＝363.2；实验测得：363.3。
终产物11：3-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000145
-8-基)-3-丁炔-1-醇(CDB095)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000146
步骤一：合成3-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000147
-8-基)-3-丁炔-1-醇(CDB095)。
将CDB126(30mg,0.08mmol)、双三苯基膦二氯化钯(34mg,0.05mmol)、碘化亚铜(10mg,0.05mmol)、三苯基膦(26mg,0.10mmol)加入反应瓶中，再加入4mL甲苯和0.2mL二异丙基乙胺，为反应溶液除氧气。将3-丁炔-1-醇(29mg,0.40mmol)溶于0.5mL甲苯后加入上述体系，再次除氧气。反应加热至100℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体5mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.66-7.50(m,3H),6.81-6.71(m,2H),6.42-6.29(m,2H),4.35-4.19(m,1H),3.69(t,J＝6.04Hz,2H),3.28-3.18(m,1H),2.86-2.71(s,3H),2.71-2.53(m,4H),2.30-2.13(m,1H).ESI-MS理论计算值C 22H 21FN 4O[M+H] +＝377.2；实验测得：377.3。
终产物12：N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-乙炔基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000148
}-6-胺(CDB116)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000149
步骤一：合成N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-三甲基硅基乙炔基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000150
}-6-胺(CDB109)。
将CDB126(100mg,0.26mmol)、双三苯基膦二氯化钯(55mg,0.08mmol)、碘化亚铜(15mg,0.08mmol)、三苯基膦(41mg,0.16mmol)加入两口瓶中，再加入8mL甲苯和0.4mL二异丙基乙胺，为反应溶液除氧气。将三甲基硅基乙炔(190mg,1.93mmol)溶于0.5mL甲苯后加入上述体系，除氧气。再将三甲基硅基乙炔(190mg,1.93mmol)溶于0.5 mL甲苯后加入上述体系。反应加热至70℃，搅拌过夜。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的粗品55mg。
步骤二：合成N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-乙炔基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000151
}-6-胺(CDB116)。
将CDB109(32mg,0.08mmol)溶于3mL DMF中，加入氟化铯(49mg,0.32mmol)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，加3mL水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体15mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.71-7.62(m,2H),7.61-7.55(m,1H),6.81-6.73(m,2H),6.43-6.31(m,2H),4.37-4.21(m,1H),3.65(s,1H),3.28-3.18(m,1H),2.79-2.56(m,5H),2.30-2.15(m,1H).ESI-MS理论计算值C 20H 17FN 4[M+H] +＝333.1；实验测得：333.0。
终产物13：2-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000152
-8-基)苯酚(CDB124)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000153
步骤一：合成2-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000154
-8-基)苯酚(CDB124)。
将CDB126(40mg,0.10mmol)、2-羟基苯硼酸(29mg,0.21mmol)溶于3mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液1.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(13mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体14mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间t＝15分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.87-7.74(m,2H),7.64-7.56(m,1H),7.23-7.12(m,1H),7.11-7.01(m,1H),6.93-6.81(m,2H),6.80-6.71(m,2H),6.49-6.35(m,2H),4.47-4.32(m,1H),3.30-3.19(m,1H),2.95-2.65(m,5H),2.39-2.20(m,1H).ESI-MS理论计算值C 24H 21FN 4O[M+H] +＝401.2；实验测得：401.3。
终产物14：3-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000155
-8-基)苯酚(CDB125)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000156
步骤一：合成3-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000157
-8-基)苯酚(CDB125)。
将CDB126(40mg,0.10mmol)、3-羟基苯硼酸(29mg,0.21mmol)溶于3mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液1.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(13mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体14mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.87-7.70(m,2H),7.68-7.59(m,1H),7.28-7.17(m,1H),7.02-6.86(m,2H),6.85-6.68(m,3H),6.49-6.33(m,2H),4.45-4.29(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.88-2.59(m,5H),2.34-2.20(m,1H).ESI-MS理论计算值C 24H 21FN 4O[M+H] +＝401.2；实验测得：401.3。
终产物15：N-(4-甲基苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000158
}-6-胺(CDB127)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000159
步骤一：合成N-(4-甲基苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000160
}-6-胺(CDB127)。
将CDB119(30mg,0.08mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(35mg,0.16mmol)溶于3mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液1.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10mg,0.01mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体29mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝15分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.21-7.95(m,2H),7.92-7.63(m,3H),7.19-7.01(m,1H),6.93-6.73(m,2H),6.49-6.26(m,2H),4.57-4.36(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.95-2.57(m,5H),2.39-2.22(m,1H),2.12(s,3H).ESI-MS理论计算值C 24H 24N 6[M+H] +＝397.2；实验测得：397.1。
终产物16：N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000161
}-6-胺(CDB130)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000162
步骤一：合成N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000163
}-6-胺(CDB130)。
将CDB126(40mg,0.10mmol)、1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(49mg,0.21mmol)溶于3mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液1.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(13mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体18mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝17分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.73-7.66(m,1H),7.54-7.44(m,2H),6.83-6.73(m,2H),6.48-6.38(m,2H),4.58-4.43(m,1H),3.77(s,3H),3.30-3.20(m,1H),2.85(s,3H),2.82-2.67(m,2H),2.35-2.22(m,1H),2.02(s,3H),1.99(s,3H).ESI-MS理论计算值C 24H 25FN 6[M+H] +＝417.2；实验测得：417.3。
终产物17：6-(1-甲基-6-((4-氯苯基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000164
-8-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(CDE063)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000165
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000166
}-6-胺(CDE059)。
将CDE053(57mg,0.20mmol)、对氯苯胺(50mg,0.40mmol)、一水合对甲基苯磺酸(15mg,0.08mmol)加入茄型烧瓶中，加入50mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(207mg,0.98mmol)、0.4mL的冰醋酸和13mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌6小时，向反应液中再加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg,0.48mmol)、0.4mL的冰醋酸，继续搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物60mg。(含有部分烯胺副产物CDE059-side,ESI-MS理论计算值C 18H 14 79Br 35ClN 4[M+H] +＝401.0；实验测得：401.2)。ESI-MS理论计算值C 18H 16 79Br 35ClN 4[M+H] +＝403.0；实验测得：403.0。
步骤二：合成6-(1-甲基-6-((4-氯苯基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a] 氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000167
-8-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(CDE063)。
将CDE059与CDE059-side的混合物(43mg,0.11mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(59mg,0.21mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液3mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(13mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体17mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝18分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.84-7.73(m,2H),7.70-7.62(m,1H),7.39-7.26(m,2H),7.05-6.96(m,2H),6.95-6.88(m,1H),6.50-6.37(m,2H),4.54-4.37(m,1H),3.30-3.21(m,1H),3.02-2.91(m,2H),2.89-2.65(m,5H),2.58(t,J＝7.20Hz,2H),2.38-2.23(m,1H).ESI-MS理论计算值C 27H 24 35ClN 5O[M+H] +＝470.2；实验测得：470.3。
终产物18：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000168
}-6-胺(CDE067)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000169
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000170
}-6-胺(CDE067)。
将CDE059与CDE059-side的混合物(16mg,0.04mmol)、GD70(27mg,0.08mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(13mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体12mg。HPLC纯化条件：起始甲醇比例20％，保留时间t＝36分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.86-7.76(m,2H),7.72-7.66(m,1H),7.56-7.44(m,2H),7.43-7.33(m,2H),7.04-6.93(m,2H),6.50-6.37(m,2H),4.53-4.38(m,1H),3.63-3.46(m,8H),3.39-3.33(m,2H),3.29-3.23(m,1H),3.12-3.04(m,2H),2.96(s,3H),2.88-2.63(m,5H),2.38-2.22(m,1H).ESI-MS理论计算值C 31H 35 35ClN 6[M+H] +＝527.3；实验测得：527.4。
终产物19：N-(4-三氟甲基苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000171
}-6-胺(CDE072)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000172
步骤一：合成N-(4-三氟甲基苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000173
}-6-胺(CDE068)。
将CDE053(66mg,0.23mmol)、4-三氟甲基苯胺(73mg,0.45mmol)、一水合对甲基苯磺酸(64mg,0.34mmol)加入茄型烧瓶中，加入50mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(288mg,1.36mmol)、0.6mL的冰醋酸和13mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌10小时，向反应液中再加入三乙酰氧基硼氢化钠(140mg,0.68mmol)、0.5mL的冰醋酸，继续搅拌9小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物20mg。(含有部分烯胺副产物CDE068-side,ESI-MS理论计算值C 19H 14 79BrF 3N 4[M+H] +＝435.0；实验测得：435.1)。ESI-MS理论计算值C 19H 16 79BrF 3N 4[M+H] +＝437.1；实验测得：437.0。
步骤二：合成N-(4-三氟甲基苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000174
}-6-胺(CDE072)。
将CDE068(19mg,0.04mmol)、GD70(29mg,0.09mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(14mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体14mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝15分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.85-7.73(m,2H),7.72-7.66(m,1H),7.53-7.41(m,2H),7.40-7.32(m,2H),7.32-7.23(m,2H),6.60-6.45(m,2H),4.61-4.47(m,1H),3.59-3.38(m,8H),3.30-3.22(m,3H),3.09-3.01(m,2H),2.94(s,3H),2.88-2.61(m,5H),2.42-2.26(m,1H).ESI-MS理论计算值C 32H 35F 3N 6[M+H] +＝561.3；实验测得：561.4。
终产物20：N-(4-三氟甲基苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000175
}-6-胺(CDE077)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000176
步骤一：合成N-(4-三氟甲基苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f] [1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000177
}-6-胺(CDE077)。
将CDE068(15mg,0.03mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(22mg,0.10mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(14mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体12mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝21分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.18-7.96(m,2H),7.89-7.70(m,3H),7.33-7.23(m,2H),7.14-7.04(m,1H),6.60-6.46(m,2H),4.61-4.45(m,1H),3.30-3.25(m,1H),2.90-2.59(m,5H),2.41-2.27(m,1H).ESI-MS理论计算值C 24H 21F 3N 6[M+H] +＝451.2；实验测得：451.3。
终产物21：4-((8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000178
-6-基)氨基)苯腈(CDE078)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000179
步骤一：合成4-((8-溴-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000180
-6-基)氨基)苯腈(CDE075)。
将CDE053(82mg,0.28mmol)、4-氨基苯腈(67mg,0.56mmol)、一水合对甲基苯磺酸(81mg,0.42mmol)加入茄型烧瓶中，加入50mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(357mg,1.68mmol)、0.8mL的冰醋酸和15mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌10小时，向反应液中再加入三乙酰氧基硼氢化钠(170mg,0.80mmol)、0.4mL的冰醋酸，继续搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物33mg。(含有部分烯胺副产物CDE075-side,ESI-MS理论计算值C 19H 14 79BrN 5[M+H] +＝392.0；实验测得：392.2)。ESI-MS理论计算值C 19H 16 79BrN 5[M+H] +＝394.1；实验测得：394.2。
步骤二：合成4-((8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000181
-6-基)氨基)苯腈(CDE078)。
将CDE075(32mg,0.08mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(54mg,0.24mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体26mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间t＝19分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.19-7.93(m,2H),7.92-7.63(m,3H),7.42-7.22(m,2H),7.17-7.01(m,1H),6.64-6.38(m,2H),4.67-4.50(m,1H),3.30-3.19(m,1H),2.96-2.57(m,5H),2.46-2.26(m,1H).理论计算值C 24H 21N 7[M+H] +＝408.2；实 验测得：408.3。
终产物22：N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(4-羟基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000182
}-6-胺(GC131)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000183
将CDB126(40mg,0.103mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯酚(42mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体3.0mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝26分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.81-7.70(m,2H),7.64-7.57(m,1H),7.39-7.28(m,2H),6.88-6.72(m,4H),6.50-6.38(m,2H),4.50-4.35(m,1H),2.91-2.81(m,3H),2.78-2.61(m,3H),2.36-2.20(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝401.2；实验测得：401.4。
终产物23：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000184
-6-胺(GC132)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000185
将CDB126(40mg,0.103mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶(67mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体2.4mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.94-8.88(m,1H),8.68-8.57(m,1H),8.08-7.91(m,3H),7.89-7.78(m,1H),6.89-6.78(m,2H),6.50-6.35(m,2H),4.57-4.42(m,1H),3.20-3.03(m,1H),2.94-2.63(m,8H),2.40-2.25(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝400.2；实验测得：400.4。
终产物24：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(吡啶-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000186
-6-胺(GC133)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000187
将CDB126(40mg,0.103mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-4-基)吡啶(37mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入6M碳酸钠溶液2mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.04mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体12.8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝12.5分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.92-8.82(m,2H),8.29-8.19(m,2H),7.95-7.84(m,1H),7.80-6.69(m,2H),6.48-6.37(m,2H),4.53-4.39(m,1H),3.30-3.21(m,1H),2.90-2.56(m,5H),2.39-2.26(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝386.2；实验测得：386.4。
终产物25：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(4-羰基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000188
-6-胺(GC136)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000189
将CDB126(100mg,0.25mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯甲醛(115mg,0.77mmol)溶于12mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液12mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(42mg,0.05mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体30mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝31分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.91-7.79(m,2H),7.72-7.64(m,1H),7.61-7.42(m,4H),6.84-6.70(m,2H),6.53-6.35(m,2H),4.54-4.35(m,1H),3.30-3.21(m,1H),2.95-2.61(m,5H),2.38-2.20(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝413.2；实验测得：413.3。
终产物26：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(2-氨基嘧啶-5-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000190
-6-胺(GC140)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000191
将CBD126(40mg,0.103mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(68 mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体10.1mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝16分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.74-8.59(m,2H),7.90-7.80(m,2H),7.72-7.66(m,1H),6.83-6.96(m,2H),6.49-6.34(m,2H),4.53-4.34(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.91-2.56(m,5H),2.40-2.23(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝402.2；实验测得：402.0。
终产物27：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(2-吲哚酮-6-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000192
-6-胺(GC146)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000193
将CDB126(40mg,0.103mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吲哚酮(80mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体6mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝25分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.87-7.76(m,2H),7.71-7.65(m,1H),7.33-7.25(m,1H),7.17-7.09(m,1H),7.05-6.98(m,1H),6.82-6.73(m,2H),6.49-6.37(m,2H),4.51-4.35(m,1H),3.58-3.48(m,2H),3.30-3.21(m,1H),2.94-2.62(m,5H),2.36-2.22(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝440.2；实验测得：440.4。
终产物28：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[4-(羧基甲基)苯基]-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000194
-6-胺(GC147)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000195
将CDB126(40mg,0.103mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙酸甲酯(85mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10mL四氢呋喃和2mL水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8小时,用1N盐酸调pH＝3，用乙酸乙酯萃取，无水 硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体9.8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝27分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.88-7.75(m,2H),7.70-7.63(m,1H),7.51-7.41(m,2H),7.40-7.30(m,2H),6.83-6.71(m,2H),6.50-6.39(m,2H),4.53-4.37(m,1H),3.65(s,2H),3.30-3.20(m,1H),2.90-2.63(m,5H),2.35-2.22(m,1H)。ESI-MS理论计算值C 25H 21FN 4O 2[M+H] +＝443.2；实验测得：443.4。
终产物29：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000196
-6-胺(GC152)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000197
将CDB126(40mg,0.103mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯丙酸甲酯(89mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10mL四氢呋喃和2mL水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8小时,用1N盐酸调pH＝3，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体21mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝29分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.88-7.75(m,2H),7.70-7.63(m,1H),7.50-7.37(m,2H),7.36-7.26(m,2H),6.84-6.70(m,2H),6.50-6.39(m,2H),4.42-4.27(m,1H),3.65(s,2H),3.30-3.20(m,1H),2.99-2.89(m,2H),2.85-2.85(m,5H),2.36-2.20(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝457.2；实验测得：457.2。
终产物30：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(3-氨基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000198
-6-胺(GC153)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000199
将CDB126(40mg,0.103mmol)、N-Boc-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(98mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于4mL二氯甲烷，加入4mL三氟乙酸室温搅拌4小时蒸干溶剂，加入水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体9.1mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝17分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.92-7.80(m,2H),7.78-7.72(m,1H),7.67-7.52(m,3H),7.45-7.35(m,1H),6.80-6.68(m,2H),6.48-6.35(m,2H),4.51-4.34(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.93-2.61(m,5H),2.41-2.21(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝400.2；实验测得：400.2。
终产物31：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000200
-6-胺(GC156)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000201
将CDB126(40mg,0.103mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)异噁唑(72mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体11.3mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝28.5分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.76-7.69(m,1H),7.59-7.46(m,2H),6.84-6.73(m,2H),6.47-6.38(m,2H),4.55-4.43(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.90-2.63(m,5H),2.35-2.22(m,1H),2.15(s,3H),1.99(s,3H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝404.2；实验测得：404.0。
终产物32：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(2-羧基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000202
-6-胺(GC158)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000203
将CDB126(40mg,0.10mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(81mg,0.30mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10mL四氢呋喃和2mL水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8小时,用1N盐酸调pH＝3，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体10mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝24分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.99-7.85(m,1H),7.67-7.40(m,4H),7.16-7.06(m,1H),6.80-6.70(m,2H),6.49-6.28(m,2H),4.46-4.32(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.94-2.66(m,4H),2.37-2.20(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝429.2；实验测得：429.4。
终产物33：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[3-(2-羧基乙基)苯基]-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000204
-6-胺(GD03)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000205
将CDB126(40mg,0.103mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯丙酸甲酯(89mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10mL四氢呋喃和2mL水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8小时,用1N盐酸调pH＝3，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体5.1mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝26分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.73-7.64(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.35-7.19(m,3H),7.14-7.03(m,1H),6.81-6.70(m,2H),6.45-6.30(m,2H),4.51-4.35(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.95-2.52(m,7H),2.36-2.08(m,3H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝457.2；实验测得：457.4。
终产物34：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(2-吲哚酮-5-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000206
-6-胺(GD04)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000207
将CDB126(40mg,0.103mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吲哚酮(80mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体5.9mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝24分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.87-7.74(m,2H),7.70-7.63(m,1H),7.47-7.31(m,2H),7.00-6.91(m,1H),6.83-6.71(m,2H),6.51-6.37(m,2H),4.50-4.37(m,1H),3.62-3.49(m,2H),3.30-3.21(m,1H),2.95-2.62(m,5H),2.41-2.21(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝440.2；实验测得：440.4。
终产物35：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基]-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000208
-6-胺)(GD10)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000209
将GC126(30mg,0.0728mmol)、N-甲基哌嗪(18mg,0.182mmol)溶于10mL1,2-二氯乙烷中，加入三乙酰基硼氢化钠(61mg,0.29mmol)，滴入0.1mL冰乙酸，室温反应12小时。加水淬灭反应，调pH＝7，加入乙酸乙酯，分出有机相，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体16.8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.92-7.81(m,2H),7.76-7.69(m,1H),7.66-7.53(m,4H),6.81-6.70(m,2H),6.53-6.36(m,2H),4.54-4.40(m,1H),4.30(s,2H),3.64-3.38(m,8H),3.30-3.21(m,1H),2.95(s,3H),2.90-2.61(m,5H),2.38-2.20(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝497.3；实验测得：497.1。
终产物36：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(3-羧基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000210
-6-胺(GD12)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000211
将CDB126(40mg,0.103mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(55mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10mL四氢呋喃和2mL水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8小时,用1N盐酸调pH＝3，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体18.6mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝24分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.22-8.11(m,1H),8.07-7.99(m,1H),7.93-7.79(m,2H),7.78-7.65(m,2H),7.60-7.50(m,1H),6.83-6.70(m,2H),6.53-6.36(m,2H),4.53-4.34(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.92-2.60(m,5H),2.39-2.20(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝429.2；实验测得：429.4。
终产物37：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(3-(羧基)甲基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000212
-6-胺(GD14)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000213
将CDB126(40mg,0.103mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙酸甲酯(85mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10mL四氢呋喃和2mL水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8小时,用1N盐酸调pH＝3，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体15.4mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝17.5分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.93-7.75(m,2H),7.73-7.62(m,1H),7.50-7.23(m,4H),6.83-6.71(m,2H),6.54-6.38(m,2H),4.56-4.39(m,1H),3.74-3.58(m,2H),3.30-3.20(m,1H),2.94-2.63(m,5H),2.39-2.20(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝443.2；实验测得：443.4。
终产物38：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(2-氨基吡啶-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000214
-6-胺(GD16)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000215
将CDB126(40mg,0.10mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(67mg,0.60mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液4mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体15.8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝15分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.02-7.92(m,2H),7.91-7.85(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.21-7.11(m,1H),7.07-6.97(m,1H),6.81-6.70(m,2H),6.48-6.35(m,2H),4.51-4.35(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.91-2.59(m,5H),2.38-2.22(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝401.2；实验测得：401.4。
终产物39：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[4-(四氢吡咯-1-基)甲基苯基]-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000216
-6-胺)(GD18)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000217
将GC126(30mg,0.0728mmol)、四氢吡咯(16mg,0.182mmol)溶于10mL1,2-二氯乙烷中，加入三乙酰基硼氢化钠(61mg,0.29mmol)，滴入0.1mL冰乙酸，室温反应12小时。加水淬灭反应，调pH＝7，加入乙酸乙酯，分出有机相，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体7mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝17分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.92-7.79(m,2H),7.74-7.50(m,5H),6.83-6.69(m,2H),6.50-6.34(m,2H),4.47-4.33(m,3H),3.57-3.44(m,2H),3.30-3.21(m,1H),3.24-3.12(m,2H),2.90-2.61(m,5H),2.38-2.25(m,1H),2.24-2.11(m,2H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝468.3；实验测得：468.5。
终产物40：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[2-(N-乙酰基胺基)苯基]-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000218
-6-胺(GD24)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000219
将CDB126(40mg,0.103mmol)、N-乙酰基2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(80mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液4mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16.8mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体7mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝26分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.75-7.51(m,3H),7.49-7.05(m,4H),6.84-6.68(m,2H),6.50-6.30(m,2H),4.48-4.31(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.94-2.59(m,5H),2.33-2.16(m,1H),1.73(s,3H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝442.3；实验测得：442.5。
终产物41：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[3-(N-乙酰基胺基)苯基]-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000220
-6-胺(GD25)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000221
将CDB126(40mg,0.103mmol)、N-乙酰基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(80mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液4mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体26mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝16分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.94-7.75(m,3H),7.72-7.62(m,1H),7.51-7.42(m,1H),7.41-7.30(m,1H),7.26-7.14(m,1H),6.81-6.68(m,2H),6.51-6.38(m,2H),4.52-4.35(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.95-2.60(m,5H),2.39-2.21(m,1H),2.13(s,3H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝442.3；实验测得：442.5。
终产物42：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(苯并咪唑啉酮-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000222
-6-胺(GD26)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000223
将CDB126(40mg,0.103mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯并咪唑啉酮(80mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝16分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.87-7.76(m,2H),7.71-7.65(m,1H),7.33-7.25(m,1H),7.17-7.09(m,1H),7.05-6.98(m,1H),6.82-6.73(m,2H),6.49-6.37(m,2H),4.51-4.35(m,1H),3.58-3.48(m,2H),3.30-3.21(m,1H),2.94-2.62(m,5H),2.36-2.22(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝441.2；实验测得：441.4。
终产物43：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[3-(羧基乙基)苯基]-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000224
-6-胺(GD31)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000225
将CDB126(40mg,0.103mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯丙酸甲酯(89mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸 乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10mL四氢呋喃和2mL水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8h,用1M盐酸调PH＝3，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体16.8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝25分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.86-7.73(m,2H),7.69-7.62(m,1H),7.40-7.19(m,4H),6.84-6.70(m,2H),6.53-6.37(m,2H),4.53-4.35(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.04-2.54(m,9H),2.39-2.20(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝457.2；实验测得：457.4。
终产物44：合成N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[4-(N-乙酰基胺基)苯基]-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000226
-6-胺(GD34)
Figure PCTCN2018083098-appb-000227
将CDB126(40mg,0.103mmol)、N-乙酰基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(80mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液4mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16.8mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体7.1mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝26分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.87-7.71(m,2H),7.69-7.52(m,3H),7.54-7.38(m,2H),6.84-6.71(m,2H),6.50-6.38(m,2H),4.48-4.35(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.93-2.59(m,5H),2.33-2.22(m,1H),2.13(s,3H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝442.3；实验测得：442.3。
终产物45：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(1,2,3,4-四氢-2-喹啉酮-6-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000228
-6-胺(GD35)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000229
将CDB126(40mg,0.103mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)1,2,3,4-四氢-2-喹啉酮(84mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体17mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％， 保留时间t＝24分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.88-7.72(m,2H),7.70-7.60(m,1H),7.40-7.24(m,2H),6.98-6.86(m,1H),6.84-6.68(m,2H),6.54-6.34(m,2H),4.53-4.35(m,1H),3.30-3.21(m,1H),3.00-2.91(m,2H),2.90-2.65(m,5H),2.64-2.53(m,2H),2.36-2.21(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝454.2；实验测得：454.4。
终产物46：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[2-(羧基甲基)苯基]-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000230
-6-胺(GD39)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000231
将CDB126(40mg,0.103mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙酸甲酯(85mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10mL四氢呋喃和2mL水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8小时,用1N盐酸调pH＝3，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体7mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝18.5分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.69-7.60(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.38-7.24(m,3H),7.16-7.07(m,1H),6.83-6.69(m,2H),6.44-6.31(m,2H),4.51-4.32(m,1H),3.70-3.48(m,2H),3.30-3.20(m,1H),2.98-2.50(m,5H),2.39-2.18(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝443.2；实验测得：443.0。
终产物47：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[4-(3,5-二甲基异噁唑基)苯基]-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000232
-6-胺(GD62)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000233
将CDB126(40mg,0.103mmol)、3,5-二甲基-4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]异噁唑(92mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝31分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.93-7.82(m,2H),7.75-7.67(m,1H),7.66-7.58(m,2H),7.46-7.37(m,2H),6.84-6.73(m,2H),6.49-6.38(m,2H),4.51-4.35(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.88-2.64(m,5H),2.42(s,3H), 2.35-2.29(m,1H),2.26(s,3H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝480.2；实验测得：480.4
终产物48：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯基}-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000234
-6-胺(GD67)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000235
将CDB126(40mg,0.103mmol)、1-甲基4-{3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]丙基}哌嗪(272mg,0.824mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体19mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝12分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.88-7.76(m,2H),7.71-7.64(m,1H),7.51-7.41(m,2H),7.37-7.26(m,2H),6.84-6.71(m,2H),6.52-6.38(m,2H),4.55-4.41(m,1H),3.77-3.55(m,8H),3.30-3.20(m,1H),3.28-3.20(m,2H),2.98(s,3H),2.88-2.64(m,7H),2.35-2.22(m,1H),2.18-2.05(m,2H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝525.3；实验测得：525.5
终产物49：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯基}-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000236
-6-胺(GD73)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000237
将CDB126(40mg,0.103mmol)、4-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]哌嗪(102mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体11mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝16分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.87-7.76(m,2H),7.73-7.64(m,1H),7.56-7.45(m,2H),7.43-7.34(m,2H),6.84-6.71(m,2H),6.52-6.38(m,2H),4.55-4.39(m,1H),3.80-3.61(m,8H),3.54-3.41(m,2H),3.33-3.30(m,1H),3.19-3.07(m,2H),2.99(s,3H),2.91-2.64(m,5H),2.41-2.22(m,1H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝511.3；实验测得：511.4
终产物50：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-{4-[(2,4-二甲基-3-羰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000238
-6-胺(GD77)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000239
将CDB126(40mg,0.103mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苄基哌嗪-2-酮(106mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体11mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝16分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.93-7.83(m,2H),7.77-7.58(m,5H),6.81-6.71(m,2H),6.50-6.38(m,2H),4.74-4.64(m,1H),4.55-4.39(m,2H),4.15-4.02(m,2H),3.68-3.39(m,4H),3.33-3.30(m,1H),2.99(s,3H),2.91-2.64(m,5H),2.41-2.22(m,1H),1.71-1.63(m,3H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝524.3；实验测得：524.5
终产物51：N-(4-氟苯基)-1-甲基-8-{4-[2-(2,4-二甲基-3-羰基哌嗪-1-基)乙基]苯基}-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000240
-6-胺(GD87)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000241
将CDB126(40mg,0.103mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基哌嗪-2-酮(110mg,0.309mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1”-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体11mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝16分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.90-7.77(m,2H),7.74-7.66(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.46-7.35(m,2H),6.81-6.69(m,2H),6.51-6.38(m,2H),4.56-4.38(m,1H),4.19-4.07(m,1H),3.92-3.79(m,1H),3.73-3.42(m,5H),3.33-3.30(m,1H),3.23-3.06(m,2H),2.99(s,3H),2.91-2.64(m,5H),2.41-2.22(m,1H),1.71-1.63(m,3H)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝539.3；实验测得：539.5
终产物53：N-(4-氯苯基)-1-甲基-4-甲基-8-甲氧基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000242
-6-胺(GD128)：
Figure PCTCN2018083098-appb-000243
步骤一：合成甲基丁二酸酐(GD76)。
将甲基丁二酸(1000mg,7.5mmol)、乙酰氯(10g,128mmol)，氯化亚砜(1mL,13.3mmol)。反应加热至65℃，搅拌12小时。冷却至室温，蒸干溶剂得粗品。并过硅胶柱纯化得到目标化合物8g。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):3.25-3.0(m,2H),2.69-2.54(m,1H),4.45-1.39(m,3H)。
步骤二：合成2-(4-羟基-2-甲基-4-氧代丁酰胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-(4-羟基-3-甲基-4-氧代丁酸)-5-甲氧基苯甲酸甲酯混合物(GD80)。
将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1.00g,5.5mmol)、甲基丁二酸酐(0.620g,5.5mmol)溶于四氢呋喃中，在室温下搅拌12小时。反应结束后，加水并用二氯甲烷萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥、浓缩，并过硅胶柱纯化得到目标化合物0.4g。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):11.16-10.87(m,1H),8.63-8.54(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.14-7.08(m,1H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.11-2.82(m,2H),2.54-2.38(m,1H),1.33-1.28(m,3H)。
步骤三：合成2-(4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酰胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-(4-甲氧基-3-甲基-4-氧代丁酰胺基-5-甲氧基苯甲酸甲酯混合物(GD88)。
将2-(4-羟基-2-甲基-4-氧代丁酰胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-(4-羟基-3-甲基-4-氧代丁酸)-5-甲氧基苯甲酸甲酯混合物(1.00g,3.22mmol)、EDCI(0.866g,4.8mmol)溶于二氯甲烷，加入HOBt(0.653g,4.8mmol)，加入二异丙基乙基胺(0.832g,6.45mmol)，在室温下搅拌1小时,加入甲醇(10g,312mmol)。在室温下搅拌3小时，反应结束后，加水并用乙酸乙酯萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥、浓缩，并过硅胶柱纯化得到目标化合物0.25g。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):8.64-8.54(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.12-7.08(m,1H),3.94-3.91(m,3H),3.82-3.79(m,3H),3.70-3.65(m,3H),3.12-2.82(m,2H),2.55-2.38(m,1H),1.34-1.23(m,3H)。
步骤四：合成2,5-二氧代-3-甲基-7-甲氧基-2,3,4,5,-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000244
-4-甲酸甲酯(GD96)。
将叔丁醇钾(0.543g,4.85mmol)加入20mL干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃，加入 GD88(0.50g,1.61mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，加50mL水，用1N盐酸调pH至4，布氏漏斗抽滤得到目标化合物为白色固体0.2g，无需纯化，直接用于下一步。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.42-7.38(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.95-6.90(m,1H),4.21-4.07(m,3H),3.91-3.82(m,3H),1.60-1.52(m,1H),1.33-1.20(m,2H),1.03-0.99(m,3H)。
步骤五：合成3-甲基-7-甲氧基-3,4-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000245
-2,5-二酮(GD99)。
向2mL二甲基亚砜中加入GD96(0.12g,0.43mmol)、氯化钠(0.049g,0.86mmol)和水(0.015mg,0.86mmol)，加热至160℃搅拌1.5小时。反应结束后，冷却至室温，加水，用1N盐酸调pH至4-5，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物为黄色固体60mg。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.44-7.39(m,1H),7.11-7.06(m,1H),6.96-6.90(m,1H),3.84(s,3H),3.03-2.79(m,3H),1.30-1.22(m,3H)。
步骤六：合成3-甲基-5-((4-氯苯基)氨基)-7-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000246
-2-酮(GD104)。
将GD99(60mg,0.273mmol)、对氯苯胺(70mg,0.547mmol)、一水合对甲基苯磺酸(5.2mg,0.027mmol)加入茄型烧瓶中，加入30mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.462g,2.19mmol)、0.1mL的冰醋酸和10mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物50mg。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.36-7.30(m,2H),7.23-7.16(m,2H),6.64-6.49(m,3H),5.23-5.13(m,1H),3.63(s,3H),2.80-2.66(m,2H),1.39-1.32(m,3H)。
步骤七：合成N-(4-氯苯基)-{1,4-二甲基-8-甲氧基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000247
}-6-胺(GD128)。
将GD104(50mg,0.15mmol)、劳森试剂(61mg,0.15mmol)加入茄型烧瓶中，加入甲苯回流6小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪蒸干甲苯，加入乙酰肼(88mg,1.2mmol)和10mL正丁醇，在125℃下搅拌48小时。反应结束后，冷却至室温，加20mL水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体1.2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例40％，保留时间t＝13分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.10-7.05(m,2H),7.01-6.89(m,2H),6.42-6.36(m,2H),6.28-6.23(m,1H),4.34-4.25(m,1H),3.76(s,3H),2.93-2.83(m,1H),2.40-2.30(m,1H),1.47-1.53(m,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝369.2；实验测得：369.4。
终产物54：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(喹啉-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000248
}-6-胺(CDE102)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000249
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(喹啉-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000250
}-6-胺(CDE102)。
将CDE059(30mg,0.07mmol)、4-硼酸喹啉(26mg,0.15mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠水溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(18mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，利用旋转蒸发仪蒸除溶剂得到粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体20mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝12分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):9.19(d,J＝5.41Hz,1H),8.27(d,J＝8.72Hz,1H),8.12-8.05(m,1H),7.99-7.88(m,3H),7.84-7.77(m,1H),7.69-7.48(m,2H),7.08(d,J＝8.63Hz,2H),6.44(d,J＝8.77Hz,2H),4.64-4.53(m,1H),3.42-3.33(m,1H),2.95-2.69(m,5H),2.39-2.24(m,1H).ESI-MS理论计算值C 27H 22 35ClN 5[M+H] +＝452.2；实验测得：452.4。
终产物55：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000251
}-6-胺(CDE097)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000252
步骤一：合成4-(4-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000253
-8-基)苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDE096-2)。
将CDE059(60mg,0.15mmol)、CDE085(123mg,0.30mmol)溶于12mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液6mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(25mg,0.03mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标物90mg。
步骤二：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000254
}-6-胺(CDE097)。
将CDE096-2(90mg,0.15mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入0.6mL三氟乙酸，室温下搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸除溶剂得到粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体73mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％， 保留时间t＝17分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.87-7.76(m,2H),7.73-7.66(m,1H),7.57-7.45(m,2H),7.43-7.34(m,2H),7.05-6.92(m,2H),6.50-6.36(m,2H),4.53-4.41(m,1H),3.72-3.57(m,8H),3.52-3.43(m,2H),3.30-3.24(m,1H),3.20-3.09(m,2H),2.91-2.64(m,5H),2.39-2.23(m,1H).ESI-MS理论计算值C 30H 33 35ClN 6[M+H] +＝513.3；实验测得：513.4。
终产物56：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(1H-吲哚-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000255
}-6-胺(CDE109)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000256
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(1H-吲哚-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000257
}-6-胺(CDE109)。
将CDE059(30mg,0.07mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吲哚(35mg,0.14mmol)溶于8mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液4mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(18mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，利用旋转蒸发仪蒸除溶剂得到粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体27mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间t＝19分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.01-7.90(m,1H),7.85-7.76(m,1H),7.72-7.64(m,1H),7.44-7.34(m,1H),7.21-7.11(m,1H),7.11-6.98(m,4H),6.54-6.42(m,2H),5.88-5.76(m,1H),4.59-4.47(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.96-2.65(m,5H),2.37-2.21(m,1H).ESI-MS理论计算值C 26H 22 35ClN 5[M+H] +＝440.2；实验测得：440.2。
终产物57：N 6-(4-氯苯基)-{1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000258
}-6,8-二胺(CDE128)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000259
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{8-((二苯基亚甲基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000260
}-6-胺(CDE125-2)。
将三(二亚苄基丙酮)二钯(28mg,0.03mmol)和(±)-2,2‘-双-(二苯膦基)-1,1‘-联萘(56mg,0.09mmol)加入甲苯中，反应溶液除氧气后，加热至80℃，搅拌5分钟，自然冷却至室温得到血红色溶液。在另一反应瓶中将CDE059(40mg,0.10mmol)、二苯甲酮亚胺(54mg,0.30mmol)和叔丁醇钠(39mg,0.40mmol)加入甲苯中，反应溶液除氧气。将上述血红色溶液加入到该瓶中，再次除氧气，然后加热至80℃，搅拌15小时。反应结束后，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到 目标化合物47mg。ESI-MS理论计算值C 31H 26 35ClN 5[M+H] +＝504.2；实验测得：504.6。
步骤二：合成N 6-(4-氯苯基)-{1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000261
}-6,8-二胺(CDE128)。
将CDE125-2(47mg,0.09mmol)溶于5mL甲醇，加入盐酸羟胺(20mg,0.28mmol)和乙酸钠(46mg,0.56mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪蒸除甲醇，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体39mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝15分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.48-7.39(m,1H),7.11-7.07(m,1H),7.05-6.92(m,3H),6.43-6.32(m,2H),4.35-4.22(m,1H),3.29-3.19(m,1H),2.86-2.57(m,5H),2.32-2.16(m,1H).ESI-MS理论计算值C 18H 18 35ClN 5[M+H] +＝340.1；实验测得：340.3。
终产物62：N-(4-氯苯基)-8-溴-1,4-二甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000262
}-6-胺(CDF015)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000263
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-8-溴-1,4-二甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000264
}-6-胺(CDF015)。
将D137(77mg,0.25mmol)、对氯苯胺(65mg,0.50mmol)、一水合对甲基苯磺酸(67mg,0.35mmol)加入茄型烧瓶中，加入50mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，加入二氯甲烷，抽滤除去不溶物，滤液蒸干，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(267mg,1.26mmol)、0.6mL的冰醋酸和13mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌6小时。向反应液中补加三乙酰氧基硼氢化钠(133mg,0.63mmol)、0.3mL的冰醋酸，继续搅拌6小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到40mg目标化合物(CDF015)。主要一组非对映体 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.71-7.66(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.15(d,J＝8.40Hz,1H),7.01(d,J＝8.61Hz,2H),6.18(d,J＝8.61Hz,2H),4.07-3.98(m,1H),2.76-2.64(m,1H),2.58(s,3H),2.43-2.28(m,1H),2.26-2.13(m,1H),1.53(d,J＝6.64Hz,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝417.0；实验测得：417.2。
终产物64：N-(4-氯苯基)-{1,4-二甲基-8-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000265
}-6-胺(CDF018)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000266
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1,4-二甲基-8-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000267
}-6-胺(CDF018)。
将CDF015(19mg,0.05mmol)、GD70(30mg,0.09mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚， 加入2M碳酸钠溶液3mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(13mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体21mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝19分钟。主要一组非对映体 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.84-7.76(m,2H),7.69(d,J＝8.08Hz,1H),7.49(d,J＝8.10Hz,2H),7.37(d,J＝8.10Hz,2H),6.98(d,J＝8.85Hz,2H),6.43(d,J＝8.85Hz,2H),4.50-4.41(m,1H),3.75-3.55(m,8H),3.45-3.37(m,2H),3.14-3.06(m,2H),3.04-2.91(m,4H),2.85(s,3H),2.50-2.37(m,2H),1.53(d,J＝6.60Hz,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝541.3；实验测得：541.5。
终产物87：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000268
}-6-胺(CDE152)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000269
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000270
}-6-胺(CDE152)。
将1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(120mg,0.64mmol)、1-羟基苯并三唑(86mg,0.64mmol)和乙酸(29mg,0.48mmol)加入二氯甲烷中，再加入0.5mL二异丙基乙基胺，室温下搅拌15分钟。将CDE097(10mg,0.02mmol)加入上述体系，室温搅拌12小时。反应结束后，加水并用二氯甲烷萃取两次，有机相无水硫酸钠干燥、浓缩得到粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体9mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝21分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.86-7.75(m,2H),7.73-7.65(m,1H),7.59-7.46(m,2H),7.46-7.33(m,2H),7.05-6.92(m,2H),6.49-6.35(m,2H),4.48-4.38(m,1H),3.47-3.38(m,2H),3.29-3.22(m,1H),3.19-3.08(m,2H),3.88-2.94(m,8H),2.81(s,3H),2.79-2.61(m,2H),2.36-2.23(m,1H),2.17(s,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝555.3；实验测得：555.2。
终产物88：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000271
}-6-胺(CDE157)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000272
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000273
}-6-胺(CDE157)。
将CDE059(25mg,0.06mmol)、CDE155(40mg,0.13mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(25mg,0.03mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。 冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体30mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.78-7.75(m,2H),7.74-7.65(m,1H),7.57-7.45(m,2H),7.45-7.30(m,2H),7.05-6.90(m,2H),6.52-6.33(m,2H),4.54-4.40(m,1H),3.68-3.56(m,2H),3.39-3.32(m,2H),3.27-3.20(m,1H),3.17-3.05(m,2H),3.04-2.92(m,2H),2.91-2.63(m,5H),2.39-2.23(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.90-1.72(m,3H),1.61-1.46(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝512.3；实验测得：512.3。
终产物89：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000274
}-6-胺(CDG042)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000275
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000276
}-6-胺(CDG042)。
将CDG038(100mg,0.34mmol)、对氯苯胺(88mg,0.68mmol)、一水合对甲基苯磺酸(91mg,0.48mmol)加入茄型烧瓶中，加入50mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg,1.37mmol)、0.2mL的冰醋酸和13mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌6小时，向反应液中再加入三乙酰氧基硼氢化钠(150mg,0.68mmol)、0.1mL的冰醋酸，继续搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到35mg目标化合物(CDG042)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.61-7.51(m,1H),7.50-7.38(m,2H),7.11-6.91(m,2H),6.27-6.08(m,2H),4.13-4.00(m,1H),3.35-3.18(m,1H),2.79-2.39(m,5H),2.18-2.05(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝403.0；实验测得：403.0。
终产物90：N-(4-氯苯基)-8-(6-氨基吡啶-3-基)-{1,4-二甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000277
}-6-胺(CDF019)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000278
步骤一：将CDF015(18mg,0.04mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(20mg,0.09mmol)溶于6mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液3mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(14mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体15mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝18分钟。主要一组非对映体 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.11(dd,J＝9.21,2.32Hz,1H), 8.04-8.00(m,1H),7.82(dd,J＝8.31,2.13Hz,1H),7.78-7.70(m,2H),7.09(d,J＝9.21Hz,1H),6.97(d,J＝8.86Hz,2H),6.41(d,J＝8.86Hz,2H),4.44-4.36(m,1H),3.00-2.86(m,1H),2.81(s,3H),2.48-2.35(m,2H),1.52(d,J＝6.49Hz,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝431.2；实验测得：431.2。
终产物91：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-吗啡啉乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000279
}-6-胺(CDF020)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000280
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-吗啡啉乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000281
}-6-胺(CDF020)。
将CDE059(20mg,0.05mmol)、B060(32mg,0.10mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(14mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体19mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝21分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.89-7.75(m,2H),7.75-7.65(m,1H),7.61-7.46(m,2H),7.46-7.33(m,2H),7.08-6.94(m,2H),6.51-6.35(m,2H),4.52-4.38(m,1H),4.18-4.02(m,2H),3.92-3.74(m,2H),3.67-3.51(m,2H),3.49-3.38(m,2H),3.31-3.07(m,5H),2.93-2.62(m,5H),2.42-2.23(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝514.2；实验测得：514.4。
终产物92：N-(4-氯苯基)-{1,4-二甲基-8-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000282
}-6-胺(CDF030)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000283
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1,4-二甲基-8-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000284
}-6-胺(CDF030)。
将CDF015(60mg,0.14mmol)、CDF028(103mg,0.29mmol)溶于10mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(24mg,0.03mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体66mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝22分钟。主要一组非对映体 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.85-7.75(m,2H),7.70(d,J＝8.15Hz,1H),7.50(d,J＝8.03Hz,2H),7.38(d,J＝8.06Hz,2H),6.98(d,J＝8.72Hz,2H),6.43(d,J＝8.83Hz,2H),4.53-4.42(m,1H),3.45-3.38(m,2H),3.16-3.09(m,2H),3.02-2.93(m,1H),2.86(s,3H), 2.50-2.38(m,2H),2.15(s,3H),1.53(d,J＝6.63Hz,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝569.3；实验测得：569.1。
终产物93：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(3-(2-哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000285
}-6-胺(CDF041)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000286
步骤一：合成4-(3-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000287
-8-基)苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CDF040)。
将CDE059(22mg,0.05mmol)、CDF038(69mg,0.15mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(18mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到45mg目标化合物(CDF040)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝613.3；实验测得：613.2。
步骤二：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(3-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000288
}-6-胺(CDF041)。
将CDF040(45mg,0.07mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入0.6mL三氟乙酸，室温下搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸除溶剂得到粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体15mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝18分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.94-7.79(m,2H),7.77-7.67(m,1H),7.59-7.31(m,4H),7.10-6.93(m,2H),6.56-6.37(m,2H),4.57-4.39(m,1H),3.77-3.56(m,8H),3.52-3.42(m,2H),3.30-3.07(m,3H),2.96-2.63(m,5H),2.43-2.23(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝513.3；实验测得：513.1。
终产物94：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(4-甲磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000289
}-6-胺(CDF046)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000290
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(4-甲磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000291
}-6-胺(CDF046)。
将CDE097(15mg,0.02mmol)加入四氢呋喃中，再加入0.1mL三乙胺，冷却至0℃，滴加甲基磺酰氯(8mg,0.07mmol)的四氢呋喃溶液,室温下搅拌2小时。反应结束后，蒸干溶剂得到粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体12mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝18分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.88-7.77(m,2H),7.74-7.66(m,1H),7.60-7.48(m,2H),7.46-7.35 (m,2H),7.05-6.94(m,2H),6.50-6.36(m,2H),4.50-4.37(m,1H),3.53-3.43(m,2H),3.31-3.23(m,1H),3.20-3.10(m,2H),2.99(s,3H),2.88-2.64(m,5H),2.38-2.24(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝591.2；实验测得：591.3。
终产物95：(E)-N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(1-甲基哌嗪-4-基)乙烯基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000292
}-6-胺(CDF66-1)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000293
步骤一：合成(E)-N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(1-甲基哌嗪-4-基)乙烯基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000294
}-6-胺(CDF66-1)。
将CDE059(20mg,0.05mmol)、B089(32mg,0.10mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(14mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体16mg。HPLC纯化条件：起始甲醇比例40％，保留时间t＝22分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.92-7.78(m,2H),7.74-7.64(m,1H),7.61-7.39(m,4H),7.09-6.94(m,2H),6.56(d,J＝16.00Hz,1H),6.51-6.38(m,2H),6.29(dd,J＝16.00,6.64Hz,1H),4.52-4.31(m,1H),3.66-3.54(m,2H),3.31-3.23(m,1H),3.17-3.03(m,2H),2.91(s,3H),2.87-2.62(m,5H),2.57-2.46(m,1H),2.38-2.24(m,1H),2.18-2.04(m,2H),1.82-1.65(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝524.3；实验测得：524.4。
终产物96：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000295
}-6-胺(CDF66-2)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000296
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000297
}-6-胺(CDF66-2)。
将CDE059(15mg,0.04mmol)、CDF062(23mg,0.07mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(14mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体11mg。HPLC纯化条件：起始甲醇比例40％，保留时间t＝23分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.89-7.76(m,2H),7.74-7.64(m,1H),7.56-7.39(m,2H),7.37-7.24(m,2H),7.08-6.93(m,2H),6.52-6.35(m,2H),4.53-4.36(m,1H),3.60-3.45(m,2H),3.30-3.15(m,1H),3.02-2.91(m,2H),2.91-2.61(m,10H),2.38-2.24(m,1H),2.14-1.98(m,2H),1.74-1.54(m,3H), 1.54-1.38(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝526.3；实验测得：526.4。
终产物97：N-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000298
-8-基)乙磺酰胺(CDF081)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000299
步骤一：合成N-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000300
-8-基)乙磺酰胺(CDF081)。
将CDE128(22mg,0.07mmol)加入二氯甲烷中，再加入0.1mL吡啶，冷却至0℃，滴加乙基磺酰氯(10mg,0.08mmol)的二氯甲烷溶液,加热至50℃搅拌12小时。反应结束后，蒸干溶剂得到粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体19mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝16分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.59(d,J＝8.84Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.38-7.28(m,1H),7.00(d,J＝8.63Hz,2H),6.40(d,J＝8.63Hz,2H),4.48-4.33(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.89-2.61(m,7H),2.38-2.21(m,1H),1.20-1.09(m,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝432.1；实验测得：432.0。
终产物98：N-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000301
-8-基)甲磺酰胺(CDF082)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000302
步骤一：合成N-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000303
-8-基)甲磺酰胺(CDF082)。
将CDE128(22mg,0.07mmol)加入二氯甲烷中，再加入0.1mL吡啶，冷却至0℃，滴加甲基磺酰氯(12mg,0.10mmol)的二氯甲烷溶液,加热至50℃搅拌12小时。反应结束后，蒸干溶剂得到粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体17mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.59(d,J＝8.65Hz,1H),7.54-7.48(m,1H),7.42-7.33(m,1H),7.00(d,J＝8.67Hz,2H),6.41(d,J＝8.67Hz,2H),4.45-4.33(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.81(s,3H),2.79-2.61(m,5H),2.37-2.22(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝418.1；实验测得：418.3。
终产物99：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000304
}-6-胺(CDF088)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000305
步骤一：合成4-(4-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000306
-8-基)苯乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDF086)。
将CDE059(50mg,0.12mmol)、CDF084(103mg,0.25mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.03mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到102mg含有目标化合物(CDF040)的混合物。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝612.3；实验测得：612.4。
步骤二：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000307
}-6-胺(CDF088)。
将CDF086(102mg,0.17mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入0.6mL三氟乙酸，室温下搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸除溶剂得到粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体58mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝15分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.88-7.75(m,2H),7.73-7.62(m,1H),7.51-7.38(m,2H),7.35-7.23(m,2H),7.06-6.93(m,2H),6.52-6.37(m,2H),4.54-4.39(m,1H),3.41-3.35(m,2H),3.30-3.23(m,1H),3.03-2.89(m,2H),2.89-2.80(m,3H),2.79-2.62(m,4H),2.38-2.23(m,1H),2.06-1.94(m,2H),1.73-1.55(m,3H),1.48-1.36(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝512.3；实验测得：512.1。
终产物100：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000308
}-6-胺(CDF090)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000309
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000310
}-6-胺(CDF090)。
将1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(340mg,1.82mmol)、1-羟基苯并三唑(246mg,1.82mmol)和乙酸(82mg,1.37mmol)加入二氯甲烷中，再加入1.2mL二异丙基乙基胺，室温下搅拌15分钟。将CDF088(57mg,0.09mmol)加入上述体系，室温搅拌12小时。反应结束后，加水并用乙酸乙酯萃取两次，有机相无水硫酸钠干燥、浓缩得到粗品。将粗品溶于乙腈和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体44mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例35％，保留时间t＝18分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.90-7.76(m,2H),7.73-7.64(m,1H),7.52-7.38(m,2H),7.35-7.21(m,2H),7.06-6.94(m,2H),6.54-6.39(m,2H),4.57-4.42(m,2H),3.96-3.83(m,1H),3.32-3.23(m,1H),3.13-3.00(m,1H),2.96-2.63(m,7H),2.63-2.51(m,1H),2.41-2.23(m,1H),2.09(s,3H),1.90-1.73(m,2H),1.67-1.48(m,3H),1.27-1.02(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝554.3；实验测得： 554.4。
终产物101：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(6-(2-(哌啶-4-基)乙基)吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000311
}-6-胺(CDF158)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000312
步骤一：合成4-(2-(5-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000313
-8-基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDF157)。
将CDE059(30mg,0.07mmol)、CDG016(93mg,0.22mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到70mg目标化合物(CDF157)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝613.3；实验测得：613.4。
步骤二：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(6-(2-(哌啶-4-基)乙基)吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000314
}-6-胺(CDF158)。
将CDF157(70mg,0.11mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入0.6mL三氟乙酸，室温下搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸除溶剂得到粗品。将粗品溶于水和甲醇，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体52mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间t＝19分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):9.00-8.87(m,1H),8.70-8.55(m,1H),8.06-7.90(m,3H),7.89-7.79(m,1H),7.01-6.89(m,2H),6.48-6.33(m,2H),4.59-4.39(m,1H),3.46-3.36(m,2H),3.31-3.23(m,1H),3.19-3.07(m,2H),3.04-2.92(m,2H),2.91-2.62(m,5H),2.41-2.26(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.89-1.65(m,3H),1.55-1.39(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝513.3；实验测得：513.3。
终产物102：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000315
}-6-胺(CDG021)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000316
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000317
}-6-胺(CDG021)。
将CDF158(388mg,0.62mmol)和37％甲醛的水溶液(305mg,3.72mmol)溶于四氢呋喃中，室温搅拌20分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(526mg,2.48mmol)和0.3mL醋酸，继续在室温下搅拌5小时。反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体353mg。HPLC纯化条件：起始乙 腈比例15％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):9.09-8.89(m,1H),8.78-8.62(m,1H),8.15-7.95(m,3H),7.95-7.81(m,1H),7.06-6.89(m,2H),6.55-6.36(m,2H),4.68-4.50(m,1H),3.62-3.50(m,2H),3.35-3.32(m,1H),3.22-3.12(m,2H),3.07-2.96(m,2H),2.96-2.66(m,8H),2.47-2.31(m,1H),2.15-2.04(m,2H),1.91-1.79(m,2H),1.77-1.65(m,1H),1.65-1.49(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝527.3；实验测得：527.1。
终产物103：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000318
-6-胺(CDG046)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000319
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000320
-6-胺(CDG046)。
将CDG042(15mg,0.04mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(25mg,0.11mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体13mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝15分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.34-8.26(m,1H),8.26-8.19(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.85-7.77(m,1H),7.76-7.67(m,1H),7.19-7.11(m,1H),7.02-6.91(m,2H),6.48-6.35(m,2H),4.52-4.40(m,1H),3.30-3.23(m,1H),2.89(s,3H),2.81-2.63(m,2H),2.37-2.23(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝417.2；实验测得：417.2。
终产物104：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000321
-6-胺(CDG048)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000322
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000323
-6-胺(CDG048)。
将CDG042(15mg,0.04mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(22mg,0.10mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例 25％，保留时间t＝19分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.17-8.04(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.83-7.71(m,2H),7.63-7.55(m,1H),7.05-6.93(m,2H),6.49-6.36(m,2H),4.50-4.35(m,1H),3.96(s,3H),3.30-3.22(m,1H),2.90(s,3H),2.78-2.65(m,2H),2.39-2.21(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝405.2；实验测得：405.1。
终产物105：N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000324
-6-胺(CDG053)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000325
步骤一：合成4-(2-(5-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000326
-9-基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDG052)。
将CDG042(20mg,0.05mmol)、CDF084(52mg,0.12mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(18mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到37mg含有目标化合物(CDG052)的混合物。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝612.3；实验测得：612.2。
步骤二：合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-9-(4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000327
-6-胺(CDG053)。
将CDG052(37mg,0.05mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温下搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸除溶剂。将得到的油状物与37％甲醛的水溶液(35mg,0.42mmol)溶于四氢呋喃中，室温搅拌20分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(59mg,0.28mmol)和0.1mL醋酸，继续在室温下搅拌5小时。反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体27mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝18分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.90-7.76(m,2H),7.74-7.59(m,3H),7.41-7.31(m,2H),7.05-6.93(m,2H),6.50-6.38(m,2H),4.47-4.33(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.30-3.23(m,1H),3.02-2.92(m,2H),2.90-2.64(m,10H),2.37-2.22(m,1H),2.12-2.01(m,2H),1.73-1.57(m,3H),1.57-1.43(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝526.3；实验测得：526.5。
终产物106：2-(8-溴-6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000328
-4-基)乙酸(CDG057)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000329
步骤一：合成2-(8-溴-6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑 [4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000330
-4-基)乙酸甲酯(CDG051)。
将CDG044(95mg,0.26mmol)、对氯苯胺(100mg,0.78mmol)、一水合对甲基苯磺酸(70mg,0.37mmol)加入茄型烧瓶中，加入50mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，加入二氯甲烷，抽滤除去不溶物，滤液蒸干，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(277mg,1.30mmol)、0.3mL的冰醋酸和10mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌6小时，向反应液中补加三乙酰氧基硼氢化钠(110mg,0.52mmol)、0.1mL的冰醋酸，继续搅拌6小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到65mg目标化合物(CDG051)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝475.1；实验测得：475.3。
步骤二：合成2-(8-溴-6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000331
-4-基)乙酸(CDG057)。
将CDG051(45mg,0.09mmol)溶解在4mL四氢呋喃和4mL水中，加入一水合氢氧化锂(40mg,0.90mmol)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，蒸除溶剂得到粗品。将粗品溶于乙腈和水，用三氟乙酸酸化至pH为2。通过HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐(CDG057)，冻干得固体30mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间t＝20分钟, 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.76(dd,J＝8.47,2.13Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),7.57(d,J＝8.42Hz,1H),7.00(d,J＝8.97Hz,2H),6.38(d,J＝8.97Hz,2H),4.39-4.29(m,1H),3.25-3.11(m,2H),2.88-2.76(m,1H),2.79(s,3H),2.51-2.36(m,2H),ESI-MS理论计算值[M+H] +＝461.0；实验测得：460.7。
终产物107：2-(8-溴-6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000332
-4-基)乙酸(CDG357)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000333
步骤一：合成2-(8-溴-6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000334
-4-基)乙酸(CDG357)。
将CDG051(45mg,0.09mmol)溶解在4mL四氢呋喃和4mL水中，加入一水合氢氧化锂(40mg,0.90mmol)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，蒸除溶剂得到粗品。将粗品溶于乙腈和水，用三氟乙酸酸化至pH为2。通过HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐(CDG057)，冻干得固体4mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间t＝21分钟。
1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.06-8.02(m,1H),7.76(dd,J＝8.37,2.15Hz,1H),7.43(d,J＝8.31Hz,1H),6.91(d,J＝8.82Hz,2H),6.20(d,J＝8.82Hz,2H),4.73-4.64(m,1H),3.26-3.12(m,2H),2.98-2.85(m,1H),2.17(s,3H),2.16-1.98(m,2H),ESI-MS理论计算值[M+H] +＝461.0；实验测得：460.8。
终产物108：N-(4-羟基苯基)-2-(8-溴-6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000335
-4-基)乙酰胺(CDG062)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000336
步骤一：合成N-(4-羟基苯基)-2-(8-溴-6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000337
-4-基)乙酰胺(CDG062)。
将CDG057(25mg,0.04mmol)和PyBOP(34mg,0.07mmol)溶解在4mL DMF中，加入0.1mL二异丙基乙胺，在室温下搅拌10分钟，加入对氨基苯酚(20mg,0.18mmol)，在室温下搅拌90分钟。反应结束后，加入4mL水，用三氟乙酸酸化至pH为2。HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体21mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝33分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.76-7.68(m,2H),7.53(d,J＝8.42Hz,1H),7.30(d,J＝8.94Hz,2H),6.99(d,J＝8.89Hz,2H),6.71(d,J＝9.01Hz,2H),6.36(d,J＝8.89Hz,2H),4.36-4.26(m,1H),3.30-3.24(m,1H),3.21-3.11(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.75(s,3H),2.48-2.37(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝552.1；实验测得：552.3。
终产物109：N-(3-氟-4-氯苯基)-1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000338
-6-胺(CDG064)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000339
步骤一：合成N-(3-氟-4-氯苯基)-1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000340
-6-胺(CDG060)。
将CDE053(100mg,0.34mmol)、3-氟-4-氯苯胺(150mg,1.03mmol)、一水合对甲基苯磺酸(91mg,0.45mmol)加入茄型烧瓶中，加入50mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(363mg,1.71mmol)、0.3mL的冰醋酸和13mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌6小时，向反应液中再加入三乙酰氧基硼氢化钠(145mg,0.68mmol)、0.1mL的冰醋酸，继续搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到80mg目标化合物(CDG060)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝421.0；实验测得：421.3。
步骤二：合成N-(3-氟-4-氯苯基)-1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000341
-6-胺(CDG064)。
将CDG060(20mg,0.05mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(31mg,0.14mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(23mg,0.03mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体15mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时 间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.26-8.01(m,2H),7.91-7.82(m,1H),7.82-7.69(m,2H),7.19-7.09(m,1H),7.09-7.01(m,1H),6.37-6.18(m,2H),4.53-4.32(m,1H),3.30-3.17(m,1H),2.91-2.54(m,5H),2.41-2.20(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝435.1；实验测得：435.3。
终产物110：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000342
}-6-胺(CDG068)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000343
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000344
}-6-胺(CDG068)。
将CDF088(20mg,0.03mmol)溶于四氢呋喃中，加入0.1mL的乙醛、三乙酰氧基硼氢化钠(26mg,0.12mmol)和0.1mL醋酸，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体11mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝21分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.87-7.74(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.53-7.36(m,2H),7.36-7.22(m,2H),7.06-6.93(m,2H),6.50-6.34(m,2H),4.47-4.35(m,1H),3.62-3.50(m,2H),3.30-3.23(m,1H),3.13(q,J＝7.32Hz,2H),2.93-2.85(m,2H),2.84-2.60(m,7H),2.38-2.21(m,1H),2.13-2.00(m,2H),1.72-1.53(m,3H),1.53-1.38(m,2H),1.33(t,J＝7.32Hz,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝540.3；实验测得：540.4。
终产物111：N-(4-羟基苯基)-2-(8-(6-氨基吡啶-3-基)-6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000345
-4-基)乙酰胺(CDG069)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000346
步骤一：合成＝N-(4-羟基苯基)-2-(8-(6-氨基吡啶-3-基)-6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000347
-4-基)乙酰胺(CDG069)。
将CDG062(16mg,0.02mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(16mg,0.07mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体13mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝16分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.13(dd,J＝9.27,1.90Hz,1H),8.08-8.01(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.81-7.74(m,2H),7.32(d,J＝8.85Hz,2H),7.11(d,J＝9.23 Hz,1H),6.99(d,J＝8.78Hz,2H),6.72(d,J＝8.97Hz,2H),6.41(d,J＝8.78Hz,2H),4.47-4.37(m,1H),3.37-3.33(m,1H),3.26-3.15(m,2H),2.97-2.86(m,2H),2.81(s,3H),2.55-2.44(m,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝566.2；实验测得：566.5。
终产物112：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(1-环戊基哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000348
}-6-胺(CDG070)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000349
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(1-环戊基哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000350
}-6-胺(CDG070)。
将CDF088(20mg,0.03mmol)溶于1,2-二氯乙烷中，加入0.2mL的环戊酮、三乙酰氧基硼氢化钠(80mg,0.38mmol)和0.2mL醋酸，在80℃下搅拌12小时。反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体6mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝20分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.87-7.75(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.50-7.38(m,2H),7.36-7.24(m,2H),7.06-6.93(m,2H),6.51-6.36(m,2H),4.53-4.39(m,1H),3.67-3.54(m,2H),3.51-3.42(m,1H),3.30-3.23(m,1H),2.99-2.62(m,9H),2.37-2.23(m,1H),2.23-2.12(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.77-1.55(m,7H),1.53-1.38(m,2H),1.37-1.22(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝580.3；实验测得：580.2。
终产物113：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000351
}-6-胺(CDG082)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000352
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000353
}-6-胺(CDG082)。
将CDF088(30mg,0.05mmol)溶于4mL DMF中，加入对甲苯磺酸异丙酯(60mg,0.28mmol)和碳酸钾(65mg,0.50mmol)在90℃下搅拌12小时。反应结束后，加入4mL水，用三氟乙酸酸化至pH为2。HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体10mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝18分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.88-7.76(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.52-7.39(m,2H),7.38-7.25(m,2H),7.07-6.95(m,2H),6.52-6.38(m,2H),4.53-4.37(m,1H),3.56-3.40(m,3H),3.30-3.24(m,1H),3.07-2.94(m,2H),2.93-2.64(m,7H),2.39-2.24(m,1H),2.17-2.04(m,2H),1.75-1.57(m,3H),1.57-1.41(m,2H),1.36(d,J＝6.64Hz,6H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝554.3；实验测得：554.5。
终产物114：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000354
}-6-胺(CDG087)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000355
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000356
}-6-胺(CDG087)。
将CDF088(50mg,0.07mmol)溶于1,2-二氯乙烷中，加入0.2mL的二氢呋喃-3(2H)-酮、三乙酰氧基硼氢化钠(80mg,0.38mmol)和0.2mL醋酸，在80℃下搅拌12小时。反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体16mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝16分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.88-7.76(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.52-7.39(m,2H),7.38-7.25(m,2H),7.07-6.95(m,2H),6.52-6.37(m,2H),4.50-4.35(m,1H),4.18-4.02(m,2H),3.99-3.90(m,1H),3.90-3.82(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.62-3.51(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.09-2.95(m,2H),2.92-2.64(m,7H),2.46-2.25(m,2H),2.25-2.13(m,1H),2.13-2.02(m,2H),1.77-1.57(m,3H),1.57-1.41(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝582.3；实验测得：582.3。
终产物115：8-溴-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000357
-6-醇(CDG089)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000358
步骤一：合成8-溴-6-(4-氯苯基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000359
-6-醇(CDG089)。
将CDE053(50mg,0.17mmol)溶解在干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃，逐滴加入2mL对氯苄基氯化镁(0.25M的乙醚溶液)，然后在室温下搅拌12小时。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体26mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝21分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.18-8.03(m,1H),7.95-7.76(m,1H),7.68-7.52(m,1H),7.44-7.07(m,4H),3.64-3.40(m,1H),3.30-2.96(m,2H),2.90-2.60(m,4H),2.50-2.33(m,1H),2.10-1.91(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝418.0；实验测得：417.9。
终产物116：N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000360
}-6-胺(CDG092)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000361
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000362
}-6-胺(CDG092)。
将CDE059(14mg,0.04mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(22mg,0.10mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体12mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝17分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.04-7.90(m,1H),7.85-7.68(m,3H),7.66-7.53(m,1H),7.06-6.92(m,2H),6.53-6.34(m,2H),4.48-4.33(m,1H),3.92(s,3H),3.30-3.22(m,1H),2.95-2.60(m,5H),2.39-2.20(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝405.2；实验测得：405.3。
终产物117：N-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000363
-9-基)甲磺酰胺(CDG094)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000364
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-{9-((二苯基亚甲基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000365
}-6-胺(CDG090)。
将三(二亚苄基丙酮)二钯(62mg,0.06mmol)和(±)-2,2‘-双-(二苯膦基)-1,1‘-联萘(125mg,0.20mmol)加入甲苯中，反应溶液除氧气后，加热至80℃，搅拌5分钟，自然冷却至室温得到血红色溶液。在另一反应瓶中将CDG042(90mg,0.22mmol)、二苯甲酮亚胺(243mg,1.34mmol)和叔丁醇钠(86mg,0.89mmol)加入甲苯中，反应溶液除氧气。将上述血红色溶液加入到该瓶中，再次除氧气，然后加热至80℃，搅拌15小时。反应结束后，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到90mg目标化合物(CDG090)。ESI-MS理论计算值[M+H]+＝504.2；实验测得：504.5。
步骤二：合成N 6-(4-氯苯基)-{1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000366
}-6,9-二胺(CDG091)。
将CDG090(85mg,0.17mmol)溶于5mL甲醇，加入盐酸羟胺(35mg,0.51mmol)和乙酸钠(83mg,1.01mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪蒸除甲醇，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到50mg目标化合物(CDG091)。ESI-MS理论计算值[M+H]+＝340.1；实验测得：340.3。
步骤三：合成N-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000367
-9-基)甲磺酰胺(CDG094)。
将CDG091(22mg,0.07mmol)加入二氯甲烷中，再加入0.1mL吡啶，冷却至0℃，滴加甲基磺酰氯(20mg,0.17mmol)的二氯甲烷溶液,加热至50℃搅拌12小时。反应结束后，蒸干溶剂得到粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体19mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝16分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.69-7.49(m,2H),7.41-7.25(m,1H),7.05-6.93(m,2H),6.51-6.28(m,2H),4.49-4.31(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.08(s,3H),2.96-2.60(m,5H),2.36-2.18(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝418.1；实验测得：418.1。
终产物118：N-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000368
-9-基)乙酰胺(CDG096)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000369
步骤一：合成N-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000370
-9-基)乙酰胺(CDG096)。
将CDG091(20mg,0.06mmol)加入二氯甲烷中，再加入0.1mL吡啶，冷却至0℃，滴加乙酰氯(6mg,0.08mmol)的二氯甲烷溶液,室温搅拌12小时。反应结束后，蒸干溶剂得到粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体14mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝15分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.20-8.09(m,1H),7.60-7.37(m,2H),7.04-6.93(m,2H),6.45-6.30(m,2H),4.44-4.25(m,1H),3.31-3.15(m,1H),2.96-2.55(m,5H),2.36-2.20(m,1H),2.17(s,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝382.1；实验测得：382.2。
终产物119：N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-甲氧基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000371
}-6-胺(CDG099)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000372
步骤一：合成5-((4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000373
-2-酮(CDG093)。
将C109(100mg,0.49mmol)、对氯苯胺(108mg,0.98mmol)、一水合对甲基苯磺酸(130mg,0.68mmol)加入茄型烧瓶中，加入60mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(413mg,1.95mmol)、1.0mL的冰醋酸和10mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到60mg目标化合物(CDG093)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝301.1；实验测得：300.9。
步骤二：N-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-甲氧基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000374
}-6-胺(CDG099)。
将CDG093(60mg,0.20mmol)溶于10mL甲苯，加入劳森试剂(80mg,0.20mmol),回流6小时。蒸除溶剂，向得到的油状物加入乙酰肼(118mg,1.60mmol)和10mL正丁醇，在125℃下搅拌36小时。利用旋转蒸发仪蒸干溶剂，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂并过硅胶柱纯化得到含有产物的混合物。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体48mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝15分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.62-7.49(m,1H),7.23-7.06(m,2H),6.85-6.69(m,2H),6.49-6.33(m,2H),4.42-4.27(m,1H),3.78(s,3H),3.31-3.19(m,1H),2.89-2.56(m,5H),2.34-2.17(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝339.2；实验测得：339.4。
终产物120：N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000375
-6-胺(CDG103)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000376
步骤一：合成N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000377
-6-胺(CDG103)。
将CDE053(80mg,0.27mmol)、3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(75mg,0.55mmol)、一水合对甲基苯磺酸(73mg,0.38mmol)加入茄型烧瓶中，加入50mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，蒸除甲苯，加入二氯甲烷，抽滤除去不溶物，滤液蒸干，溶于甲醇，加入硼氢化钠(37mg,0.97mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，蒸除甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体64mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝15分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.88-7.75(m,2H),7.59(d,J＝8.43Hz,1H),4.61-4.45(m,1H),3.99-3.69(m,3H),3.31-3.18(m,1H),2.90-2.55(m,5H),2.50-2.34(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.16-1.02(m,2H),0.86-0.72(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝413.1；实验测得：413.2。
终产物121：N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000378
-6-胺(CDG106)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000379
步骤一：合成N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000380
-6-胺(CDG106)。
将CDG103(12mg,0.03mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(15mg,0.06mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体15mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间t＝11分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.37-8.18(m,2H),7.96-7.81(m,2H),7.80-7.71(m,1H),7.22-7.13(m,1H),4.66-4.41(m,1H),3.99-3.61(m,3H),3.31-3.15(m,1H),2.96-2.55(m,5H),2.54-2.36(m,1H),1.88-1.75(m,1H),1.11-0.97(m,2H),0.82-0.64(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝427.2；实验测得：427.5。
终产物122：N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000381
-6-胺(CDG107)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000382
步骤一：合成N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000383
-6-胺(CDG107)。
将CDG103(13mg,0.03mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(15mg,0.06mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体12mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间t＝16分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.16-8.10(m,1H),7.97-7.89(m,1H),7.87-7.72(m,2H),7.68-7.60(m,1H),4.70-4.40(m,1H),3.97(s,3H),3.92-3.69(m,3H),3.31-3.20(m,1H),2.96-2.61(m,5H),2.53-2.37(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.13-0.96(m,2H),0.82-0.65(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝415.2；实验测得：415.5。
终产物123：N,N-二甲基-2-(4-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000384
-8-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(CDG117)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000385
步骤一：合成N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(CDG108)。
将2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(189mg,1.55mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(200mg,1.03mmol)和碳酸铯(1.35g,4.12mmol)加入乙腈中，加热至 85℃，搅拌12小时。反应结束后，蒸干乙腈，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品(CDG108)，直接用于下一步。
步骤二：合成N,N-二甲基-2-(4-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000386
-8-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(CDG117)。
将CDE059(19mg,0.05mmol)、CDG108(80mg,0.26mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体3mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.03-7.93(m,1H),7.85-7.72(m,2H),7.65-7.57(m,1H),7.41-7.33(m,0.6H),7.26-7.19(m,0.4H),7.07-6.92(m,2H),6.52-6.34(m,2H),5.17(s,2H),4.45-4.29(m,1H),3.30-3.21(m,1H),3.14(s,3H),2.99(s,3H),2.90-2.57(m,5H),2.38-2.19(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝476.2；实验测得：476.3。
终产物124：N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000387
-6-胺(CDG123)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000388
步骤一：合成4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDG118)。
将4-((对甲苯磺酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(196mg,0.49mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(60mg,0.31mmol)和碳酸铯(403mg,1.28mmol)加入乙腈中，加热至85℃，搅拌12小时。反应结束后，蒸干乙腈，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到38mg目标化合物(CDG118)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.78(s,1H),7.62(s,1H),4.21-4.01(m,2H),3.97(d,J＝7.10Hz,2H),2.73-2.55(m,2H),2.13-2.00(m,1H),1.58-1.47(m,2H),1.43(s,9H),1.30(s,12H),1.20-1.07(m,2H).
步骤二：合成4-((4-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000389
-8-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDG121)。
将CDE059(25mg,0.07mmol)、CDG118(39mg,0.10mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌 12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到38mg目标化合物(CDG121)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝588.3；实验测得：588.1。
步骤三：合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000390
-6-胺(CDG123)。
将CDG121(19mg,0.03mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌3小时。蒸干溶剂和三氟乙酸得到油状物，用油泵抽干后，将该油状物和37％甲醛的水溶液(17mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃中，室温搅拌20分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(28mg,0.13mmol)和0.1mL醋酸，继续在室温下搅拌5小时。反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体5mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.11-7.97(m,1H),7.92-7.68(m,3H),7.67-7.56(m,1H),7.06-6.91(m,2H),6.53-6.33(m,2H),4.47-4.32(m,1H),4.24-4.07(m,2H),3.61-3.46(m,2H),3.30-3.20(m,1H),3.05-2.93(m,2H),2.91-2.86(m,8H),2.37-2.15(m,2H),1.98-1.81(m,2H),1.68-1.46(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝502.2；实验测得：502.3。
终产物125：N-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000391
-8-基)乙酰胺(CDG125)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000392
步骤一：合成N-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000393
-8-基)乙酰胺(CDG125)。
将CDE128(23mg,0.07mmol)加入二氯甲烷中，再加入吡啶(16mg,0.20mmol)，冷却至0℃，滴加乙酰氯(7mg,0.08mmol)的二氯甲烷溶液,室温搅拌12小时。反应结束后，蒸干溶剂得到粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体18mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝13分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.08-7.88(m,1H),7.80-7.66(m,1H),7.63-7.50(m,1H),7.03-6.91(m,2H),6.46-6.30(m,2H),4.42-4.27(m,1H),3.31-3.21(m,1H),2.92-2.58(m,5H),2.36-2.21(m,1H),2.11(s,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝382.1；实验测得：382.1。
终产物126：N-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000394
-8-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(CDG130)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000395
步骤一：合成N-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a] 氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000396
-8-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(CDG130)。
将CDE128(19mg,0.06mmol)和PyBOP(116mg,0.22mmol)溶解在4mL DMF中，加入0.1mL二异丙基乙胺，在室温下搅拌10分钟，加入1-甲基-4-哌啶甲酸(16mg,0.11mmol)，加热至60℃搅拌12小时。反应结束后，加入4mL水，用三氟乙酸酸化至pH为2。HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体6mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝17分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.09-7.92(m,1H),7.84-7.69(m,1H),7.67-7.53(m,1H),7.07-6.91(m,2H),6.46-6.31(m,2H),4.39-4.22(m,1H),3.69-3.49(m,2H),3.31-3.19(m,1H),3.13-2.97(m,2H),2.90(s,3H),2.86-2.55(m,6H),2.34-2.19(m,1H),2.19-2.06(m,2H),2.06-1.89(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝465.2；实验测得：465.2。
终产物127：5-(1-甲基-6-(4-硝基苯氧基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000397
-8-基)吡啶-2-胺(CDG135)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000398
步骤一：合成8-溴-1-甲基-6-(4-硝苯氧基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000399
(CDG133)。
将CDE064(50mg,0.17mmol)、1-氟-4-硝基苯(48mg,0.35mmol)和氢氧化钾(29mg,0.51mmol)加入5mL 1,4-二氧六环中，室温搅拌12小时。反应结束后，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到57mg目标化合物(CDG133)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝415.0；实验测得：415.3。
步骤二：合成5-(1-甲基-6-(4-硝基苯氧基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000400
-8-基)吡啶-2-胺(CDG135)。
将CDG133(15mg,0.04mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(16mg,0.07mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体13mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝16分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.46-8.22(m,2H),8.22-7.98(m,3H),7.95-7.86(m,1H),7.79-7.63(m,1H),7.29-7.10(m,1H),7.07-6.55(m,2H),6.03-5.84(m,1H),3.31-3.21(m,1H),3.02-2.58(m,4H),2.45-2.22(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝429.2；实验测得：429.3。
终产物128：5-(6-(4-氨基苯氧基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000401
-8-基)吡啶-2-胺(CDG140)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000402
步骤一：合成4-((8-溴-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000403
-6-基)氧)苯胺(CDG139)。
将CDG133(670mg,1.62mmol)溶解在18mL乙醇和6mL水中，加入铁粉(363mg,6.47mmol)和氯化铵(363mg,6.80mmol)，加热至85℃回流12小时。反应结束后，用硅藻土抽滤，滤液蒸干后加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到491mg目标化合物(CDG139)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝385.1；实验测得：385.1。
步骤二：合成5-(6-(4-氨基苯氧基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000404
-8-基)吡啶-2-胺(CDG140)。
将CDG139(15mg,0.04mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(17mg,0.08mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体20mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例5％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.51-8.22(m,2H),8.22-8.03(m,1H),7.98-7.85(m,1H),7.79-7.64(m,1H),7.46-6.64(m,5H),5.98-5.74(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.03-2.51(m,4H),2.48-2.26(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝399.2；实验测得：399.0。
终产物129：N-(1-甲基-1H-吲哚唑-3-基)-1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000405
-6-胺(CDG153)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000406
步骤一：合成N-(1-甲基-1H-吲哚唑-3-基)-8-溴-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000407
-6-胺(CDG147)。
将CDE053(62mg,0.21mmol)、1-甲基-1H-吲哚唑-3-胺(63mg,0.43mmol)、一水合对甲基苯磺酸(56mg,0.30mmol)加入茄型烧瓶中，加入50mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(180mg,0.85mmol)、0.2mL的冰醋酸和10mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌6小时，向反应液中补加三乙酰氧基硼氢化钠(90mg,0.42mmol)、0.2mL的冰醋酸，继续搅拌6小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到33mg目标化合物(CDG147)。ESI-MS理论计算值 [M+H] +＝423.1；实验测得：423.1。
步骤二：合成N-(1-甲基-1H-吲哚唑-3-基)-1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000408
-6-胺(CDG153)。
将CDG147(16mg,0.04mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(17mg,0.08mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体15mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝12分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.20-7.99(m,2H),7.98-7.81(m,3H),7.81-7.71(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.31-7.21(m,1H),7.14-7.00(m,2H),4.86-4.70(m,1H),3.65(s,3H),3.43-3.35(m,1H),3.02-2.63(m,5H),2.54-2.38(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝437.2；实验测得：437.3。
终产物130：5-(6-(4-氯苯氧基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000409
-8-基)吡啶-2-胺(CDG155-2)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000410
步骤一：合成8-溴-6-(4-氯苯氧基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000411
(CDG151)。
将氯化亚铜(40mg,0.42mmol)加到3mL浓盐酸中，冷却至0℃得到浅绿色溶液。将CDG139(40mg,0.10mmol)溶解在1N盐酸(3mL)中，滴加2mL亚硝酸钠(14mg,0.21mmol)水溶液。5分钟后，将该溶液滴加至上述浅绿色溶液中，在80℃搅拌1小时。通过HPLC纯化得到13mg目标化合物(CDG151)。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，20分钟内可分离除去杂质，然后改为100％乙腈，21分钟得到目标化合物。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝404.1；实验测得：404.1。
步骤二：合成5-(6-(4-氯苯氧基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000412
-8-基)吡啶-2-胺(CDG155-2)。
将CDG151(13mg,0.03mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(15mg,0.07mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体6mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝13分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.61-7.98(m,3H),7.97-7.81(m,1H),7.80-7.61(m,1H),7.32-7.01(m,3H),6.94-6.43(m,2H),5.96-5.60(m,1H),3.30-3.19(m,1H),2.96-2.53(m,4H),2.51-2.26(m,2H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝418.1；实验测 得：418.3。
终产物131：N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000413
-6-胺(CDJ002)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000414
步骤一：合成4-(4-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000415
-8-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDJ001)。
将CDE059(18mg,0.05mmol)、CDG118(34mg,0.09mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到30mg目标化合物(CDJ001)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝574.3；实验测得：574.5。
步骤二：合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000416
-6-胺(CDJ002)。
将CDJ001(15mg,0.03mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌3小时。蒸干溶剂和三氟乙酸得到油状物，用油泵抽干后，将该油状物和37％甲醛的水溶液(20mg,0.24mmol)溶于四氢呋喃中，室温搅拌20分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(20mg,0.09mmol)和0.1mL醋酸，继续在室温下搅拌5小时。反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体6mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝13分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.13-7.99(m,1H),7.90-7.68(m,3H),7.66-7.54(m,1H),7.06-6.90(m,2H),6.48-6.29(m,2H),4.63-4.48(m,1H),4.44-4.28(m,1H),3.77-3.63(m,2H),3.57-3.43(m,1H),3.29-3.15(m,2H),2.94(s,3H),2.86-2.60(m,5H),2.44-2.21(m,5H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝488.2；实验测得：488.4。
终产物132：N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000417
-6-胺(CDJ014)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000418
步骤一：合成N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-胺(CDJ013)。
将2-氯-N,N-二甲基乙烷-1-胺盐酸盐(742mg,5.15mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(500mg,2.58mmol)和碳酸铯(3.36g,10.31mmol)加入乙腈中， 加热至85℃，搅拌12小时。反应结束后，蒸干乙腈，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得750mg粗品(CDJ013)，直接用于下一步。
步骤二：合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000419
-6-胺(CDJ014)。
将CDE059(20mg,0.05mmol)、CDJ013(80mg,0.30mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体22mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.19-8.04(m,1H),7.97-7.84(m,1H),7.84-7.71(m,2H),7.71-7.57(m,1H),7.07-6.89(m,2H),6.53-6.32(m,2H),4.74-4.56(m,2H),4.48-4.31(m,1H),3.80-3.64(m,2H),3.30-3.22(m,1H),2.98(s,6H),2.91-2.61(m,5H),2.38-2.21(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝462.2；实验测得：462.4。
终产物133：N-(4-溴苯基)-{1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000420
}-6-胺(CDJ018)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000421
步骤一：合成1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-6H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000422
}-6-酮(CDJ016)。
将CDE053(100mg,0.34mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(213mg,1.03mmol)溶于7mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液3.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(56mg,0.07mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到77mg目标化合物(CDJ016)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝294.1；实验测得：294.1。
步骤二：合成N-(4-溴苯基)-{1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000423
}-6-胺(CDJ018)。
将CDJ016(25mg,0.09mmol)、对溴苯胺(43mg,0.26mmol)、一水合对甲基苯磺酸(23mg,0.12mmol)加入茄型烧瓶中，加入50mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，蒸除甲苯，加入二氯甲烷，抽滤除去不溶物，滤液蒸干，溶于1,2-二氯乙烷，加入三乙酰氧基硼氢化钠(72mg,0.34mmol)和0.2mL醋酸，在室温下搅拌6小时，再向反应体系中补加三乙酰氧基硼氢化钠(36mg,0.17mmol)和0.1mL醋酸，继续搅拌6小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体12mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间t＝13分 钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.01-7.88(m,1H),7.85-7.66(m,3H),7.65-7.50(m,1H),7.20-7.01(m,2H),6.50-6.24(m,2H),4.49-4.31(m,1H),3.90(s,3H),3.30-3.19(m,1H),2.96-2.57(m,5H),2.37-2.17(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝449.1；实验测得：449.2。
终产物134：N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000424
-6-胺(CDJ047)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000425
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000426
-6-胺(CDJ047)。
将CDJ001(13mg,0.02mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温下搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸除溶剂，将得到的油状物抽干后溶于4mL DMF中，加入对甲苯磺酸异丙酯(50mg,0.23mmol)和碳酸钾(50mg,0.36mmol)在90℃下搅拌12小时。反应结束后，加入4mL水，用三氟乙酸酸化至pH为2。HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体4mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝21分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.14-7.97(m,1H),7.92-7.69(m,3H),7.64-7.52(m,1H),7.08-6.91(m,2H),6.50-6.31(m,2H),4.65-4.50(m,1H),4.36-4.21(m,1H),3.71-3.57(m,3H),3.29-3.17(m,2H),2.85-2.57(m,5H),2.57-2.16(m,6H),1.42(d,J＝6.71Hz,6H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝516.3；实验测得：516.4。
终产物135：N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000427
-6-胺(CDJ050)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000428
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000429
-6-胺(CDJ050)。
将CDJ001(15mg,0.03mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温下搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸除溶剂，将得到的油状物抽干后溶于二氯甲烷中，加入0.2mL吡啶，然后逐滴加入乙酰氯(15mg,0.19mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，加入4mL水，用三氟乙酸酸化至pH为2。HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间t＝11分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.14-7.97(m,1H),7.88-7.67(m,3H),7.66-7.48(m,1H),7.08-6.90(m,2H),6.54-6.32(m,2H),4.74-4.60(m,1H),4.60-4.33(m,2H),4.15-3.99(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.92-2.59(m,5H),2.38-1.83(m,9H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝516.3；实验测得：516.2。
终产物136：N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000430
-6-胺(CDJ056)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000431
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000432
-6-胺(CDJ056)。
将CDJ001(15mg,0.03mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温下搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸除溶剂。将得到的油状物溶于1,2-二氯乙烷中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(20mg,0.09mmol)、0.2mL醋酸和0.1mL乙醛，在室温下搅拌5小时。反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.15-7.99(m,1H),7.91-7.67(m,3H),7.64-7.52(m,1H),7.07-6.89(m,2H),6.50-6.30(m,2H),4.71-4.48(m,1H),4.39-4.23(m,1H),3.85-3.66(m,2H),3.57-3.43(m,1H),3.29-3.21(m,2H),3.21-3.09(m,2H),2.85-2.51(m,5H),2.51-2.17(m,5H),1.38(t,J＝7.24Hz,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝502.2；实验测得：502.2。
终产物137：N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000433
-6-胺(CDJ071)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000434
步骤一：合成3-(4-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000435
-8-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CDJ066)。
将CDE059(40mg,0.10mmol)、CDJ065(60mg,0.17mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(25mg,0.03mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到52mg目标化合物(CDJ066)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝546.2；实验测得：546.4。
步骤二：合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000436
-6-胺(CDJ071)。
将CDJ001(25mg,0.05mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌3小时。蒸干溶剂和三氟乙酸得到油状物，用油泵抽干后，将该油状物和37％甲醛的水溶液(0.3mL)溶于四氢呋喃中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(60mg,0.28mmol)和0.2 mL醋酸，在室温下搅拌7小时。反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体11mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝18分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.15-7.90(m,2H),7.86-7.68(m,2H),7.68-7.56(m,1H),7.08-6.88(m,2H),6.51-6.30(m,2H),5.47-5.31(m,1H),4.89-4.77(m,1H),4.77-4.63(m,1H),4.62-4.29(m,3H),3.30-3.21(m,1H),3.21-2.97(m,3H),2.89-2.57(m,5H),2.38-2.18(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝460.2；实验测得：460.3。
终产物138：N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000437
-6-胺(CDJ073)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000438
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000439
-6-胺(CDJ073)。
将CDJ066(25mg,0.05mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温下搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸除溶剂。将得到的油状物溶于1,2-二氯乙烷中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(40mg,0.19mmol)、0.2mL醋酸和0.1mL乙醛，在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体15mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.15-7.90(m,2H),7.85-7.67(m,2H),7.67-7.53(m,1H),7.05-6.89(m,2H),6.50-6.29(m,2H),5.53-5.33(m,1H),4.84-4.29(m,5H),3.56-3.45(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.30-3.18(m,1H),2.92-2.57(m,5H),2.37-2.18(m,1H),1.34-1.19(m,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝474.2；实验测得：474.3。
终产物139：N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000440
-6-胺(CDJ084)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000441
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000442
-6-胺(CDJ084)。
将CDJ066(25mg,0.05mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温下搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸除溶剂。将得到的油状物溶解在DMF中，加入对甲苯磺酸异丙酯(50mg,0.23mmol)和碳酸铯(80mg,0.25mmol)，加热至110℃，搅拌12小时。反应结束后，加水稀释，三氟乙酸调pH至2，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐7mg。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.20-8.01(m,2H),7.99-7.86(m,1H),7.85-7.69(m,2H), 7.67-7.53(m,1H),7.07-6.88(m,2H),6.53-6.33(m,2H),5.45-5.31(m,1H),4.81-4.27(m,5H),3.30-3.19(m,1H),2.92-2.58(m,5H),2.38-2.19(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝474.2；实验测得：474.0。
终产物140：N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000443
-6-胺(CDJ087)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000444
步骤一：合成N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000445
-6-胺(CDJ087)。
将CDJ066(25mg,0.05mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温下搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸除溶剂，将得到的油状物抽干后溶于4mL二甲基亚砜中，加入对甲苯磺酸异丙酯(50mg,0.23mmol)和碳酸钾(65mg,0.50mmol)在90℃下搅拌12小时。反应结束后，加入4mL水，用三氟乙酸酸化至pH为2。HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝16分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.17-7.91(m,2H),7.83-7.67(m,2H),7.64-7.52(m,1H),7.05-6.90(m,2H),6.46-6.29(m,2H),5.52-5.24(m,1H),4.75-4.51(m,4H),4.37-4.21(m,1H),3.85-3.51(m,1H),3.28-3.14(m,1H),2.89-2.50(m,5H),2.36-2.14(m,1H),1.31(d,J＝6.34Hz,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝488.2；实验测得：488.2。
终产物141：N-(萘-1-基)-1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000446
-6-胺(CDG160)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000447
步骤一：合成N-(萘-1-基)-8-溴-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000448
-6-胺(CDG156)。
将CDE053(60mg,0.21mmol)、1-萘胺(89mg,0.62mmol)、一水合对甲基苯磺酸(56mg,0.30mmol)加入茄型烧瓶中，加入50mL甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(175mg,0.82mmol)、0.5mL的冰醋酸和10mL的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌6小时，向反应液中补加三乙酰氧基硼氢化钠(87mg,0.41mmol)、0.2mL的冰醋酸，继续搅拌6小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到28mg目标化合物(CDG147)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝419.1；实验测得：419.3。
步骤二：合成N-(萘-1-基)-1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三 氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000449
-6-胺(CDG160)。
将CDG156(14mg,0.03mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(15mg,0.07mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝15分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.39-8.24(m,1H),8.09-7.86(m,2H),7.86-7.66(m,4H),7.56-7.42(m,2H),7.20-7.12(m,1H),7.12-7.04(m,1H),7.04-6.93(m,1H),6.11-5.94(m,1H),4.74-4.54(m,1H),3.46-3.37(m,1H),3.00-2.68(m,5H),2.67-2.52(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝433.2；实验测得：433.1。
终产物143：(R)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000450
-6-胺(CDJ150)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000451
步骤一：合成(S)-7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000452
-5-基(R)-2-甲氧基-2-苯乙酸酯(CDJ097-1)和(R)-7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000453
-5-基(R)-2-甲氧基-2-苯乙酸酯(CDJ097-2)。
将(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(253mg,1.52mmol)溶解在干燥的二氯甲烷中，加入0.3mL草酰氯和0.1mL干燥的DMF，加热至55℃回流2小时，蒸干溶剂得到含有(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰氯的粗产品。将CDE034(300mg,1.17mmol)、4-二甲氨基吡啶(15mg,0.12mmol)和三乙胺(236mg,2.34mmol)溶解在干燥的四氢呋喃中，滴加(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰氯粗产品的二氯甲烷溶液，室温下搅拌12小时。反应结束后，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、浓缩并过硅胶柱纯化得到204mg目标化合物(CDJ097-1)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.51-7.43(m,2H),7.42-7.30(m,5H),6.86(d,J＝8.95Hz,1H), 6.00(t,J＝7.85Hz,1H),4.87(s,1H),3.43(s,3H),2.58-2.44(m,1H),2.38-2.21(m,2H),2.05-1.92(m,1H).附图4为该化合物的晶体结构。
过硅胶柱纯化同时得到205mg目标化合物(CDJ097-2)。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.44-7.37(m,5H),7.30(dd,J＝8.30,2.21Hz,1H),6.93(d,J＝2.21Hz,1H),6.72(d,J＝8.30Hz,1H),6.00(t,J＝7.67Hz,1H),4.84(s,1H),3.41(s,3H),2.65-2.54(m,1H),2.40-2.24(m,2H),2.24-2.13(m,1H).
步骤二：合成(S)-5-羟基-7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000454
-2-酮(CDJ117)。
将CDJ097-1(250mg,0.62mmol)溶解在5mL四氢呋喃和5mL水组成的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(650mg,15.5mmol)，室温下搅拌12小时。反应结束后，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、浓缩并过硅胶柱纯化得到110mg目标化合物(CDJ117)。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.71(d,J＝2.09Hz,1H),7.42(dd,J＝8.37,2.09Hz,1H),6.92(d,J＝8.37Hz,1H),4.93-4.86(m,1H),2.66-2.54(m,1H),2.35-2.17(m,2H),2.04-1.92(m,1H).
Figure PCTCN2018083098-appb-000455
步骤三：合成(S)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000456
-2-酮(CDJ122)。
将CDJ117(110mg,0.43mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(257mg,1.72mmol)和咪唑(146mg,2.15mmol)溶于8mL干燥的DMF中，加热至120℃搅拌12小时。反应结束后，冷却至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物117mg。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.72(d,J＝2.05Hz,1H),7.37(dd,J＝8.36,2.05Hz,1H),6.84(d,J＝8.36Hz,1H),4.99-4.92(m,1H),2.62-2.51(m,1H),2.33-2.26(m,2H),2.07-1.96(m,1H),0.93(s,9H).
步骤四：合成(S)-1-甲基-6-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000457
(CDJ125)。
将CDJ122(117mg,0.31mmol)和劳森试剂(128mg,0.31mmol)溶于10mL甲苯，加热至120℃回流6小时。反应液冷却至室温，利用旋转蒸发仪蒸除甲苯，加入乙酰肼(187mg,2.52mmol)和10mL正丁醇，加热至135℃搅拌36小时。反应结束后，加入30mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到110mg目标化合物(CDJ125)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝408.1；实验测得：408.3。
步骤五：合成(S)-1-甲基-6-羟基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000458
(CDJ129)。
将CDJ125(110mg,0.27mmol)溶于DMSO中，加入氟化铯(82mg,0.54mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，加15mL水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到51mg目标化合物(CDJ129)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝294.0；实验测得：294.1。
步骤六：合成(R)-1-甲基-6-叠氮基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000459
(CDJ131)。
将CDJ129(51mg,0.17mmol)溶解在四氢呋喃中，依次加入叠氮磷酸二苯酯(190mg,0.69mmol)和DBU(106mg,0.69mmol)，加热至70℃回流16小时。反应结束后，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、浓缩，并过硅胶柱纯化得到28mg目标化合物(CDJ131)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝319.0；实验测得：319.0。
Figure PCTCN2018083098-appb-000460
Figure PCTCN2018083098-appb-000461
步骤七：合成(R)-1-甲基-6-氨基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000462
(CDJ136)。
将CDJ131(28mg,0.10mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，加入1mL水和三苯基膦(38mg,0.14mmol)，加热至70℃回流2小时。反应结束后，蒸除四氢呋喃，加水稀释，加入乙醚萃取，水相用旋转蒸发仪蒸干水分，溶解在甲醇和水中，用三氟乙酸调pH为2，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体22mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间t＝7分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.90(dd,J＝8.51,2.04Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.62(d,J＝8.51Hz,1H),4.52-4.41(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.78-2.59(m,5H),2.40-2.26(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝292.0；实验测得：292.3。
步骤八：合成(R)-N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000463
}-6-胺(CDJ144)。
将CDJ136(22mg,0.05mmol)、4-氯苯硼酸(51mg,0.33mmol)、无水醋酸铜(30mg,0.16mmol)和4
Figure PCTCN2018083098-appb-000464
分子筛(1.25g)加入干燥的二氯甲烷中，最后加入0.1mL干燥的吡啶，室温下搅拌24小时。反应结束后，抽滤除去分子筛，蒸干滤液，并用硅胶柱纯化得到粗产品，经HPLC进一步纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体15mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例35％，保留时间t＝15分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.82-7.66(m,2H),7.58-7.46(m,1H),7.06-6.93(m,2H),6.45-6.28(m,2H),4.43-4.22(m,1H),3.29-3.24(m,1H),2.90-2.38(m,5H),2.36-2.15(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝403.0；实验测得：403.1。
步骤九：合成(R)-4-(4-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000465
-8-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CDJ147)。
将CDJ144(15mg,0.03mmol)、CDG118(22mg,0.06mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到16mg目标化合物(CDJ147)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝574.3；实验测得：574.1。
步骤十：合成(R)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000466
-6-胺(CDJ150)。
将CDJ147(16mg,0.03mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温下搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸除溶剂。将得到的油状物溶于1,2-二氯乙烷中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(25mg,0.12mmol)、0.2mL醋酸和0.1mL乙醛，在室温下搅拌6小 时。反应结束后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体10mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝14分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.15-7.99(m,1H),7.91-7.69(m,3H),7.65-7.56(m,1H),7.07-6.89(m,2H),6.52-6.32(m,2H),4.71-4.48(m,1H),4.39-4.23(m,1H),3.85-3.66(m,2H),3.57-3.43(m,1H),3.29-3.21(m,2H),3.21-3.09(m,2H),2.85-2.51(m,5H),2.51-2.17(m,5H),1.38(t,J＝7.24Hz,3H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝502.2；实验测得：502.3。
Figure PCTCN2018083098-appb-000467
终产物183：(R)-N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000468
}-6-胺(CDJ152)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000469
步骤一：合成(R)-N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000470
}-6-胺(CDJ152)。
将CDJ144(14mg,0.04mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(22mg,0.10mmol)溶于5mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸钠溶液2.5mL，反应溶液除氧气，再加入[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将粗品溶于甲醇和水，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体11mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝17分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):8.04-7.90(m,1H),7.85-7.68(m,3H),7.66-7.53(m,1H),7.06-6.92(m,2H),6.53-6.34(m,2H),4.48-4.33(m,1H),3.92(s,3H),3.30-3.22(m,1H),2.95-2.60(m,5H),2.39-2.20(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝405.2；实验测得：405.2。
Figure PCTCN2018083098-appb-000471
终产物184：(S)-N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000472
}-6-胺(CDJ139)。
Figure PCTCN2018083098-appb-000473
步骤一：合成(R)-5-羟基-7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000474
-2-酮(CDJ118)。
将CDJ097-2(260mg,0.64mmol)溶解在5mL四氢呋喃和5mL水组成的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(675mg,16.1mmol)，室温下搅拌12小时。反应结束后，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、浓缩并过硅胶柱纯化得到110mg目标化合物(CDJ118)。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.71(d,J＝2.09Hz,1H),7.42(dd,J＝8.37,2.09Hz,1H),6.92(d,J＝8.37Hz,1H),4.93-4.86(m,1H),2.66-2.54(m,1H),2.35-2.17(m,2H),2.04-1.92(m,1H).
Figure PCTCN2018083098-appb-000475
步骤二：合成(R)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000476
-2-酮(CDJ119)。
将CDJ118(110mg,0.43mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(257mg,1.72mmol)和咪唑(146mg,2.15mmol)溶于8mL干燥的DMF中，加热至120℃搅拌12小时。反应结束后，冷却至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物136mg。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):7.70(d,J＝2.05Hz,1H),7.35(dd,J＝8.36,2.05Hz,1H),6.89(d,J＝8.36Hz,1H),4.99-4.92(m,1H),2.62-2.51(m,1H),2.33-2.26(m,2H),2.07-1.96(m,1H),0.93(s,9H).
步骤三：合成(R)-1-甲基-6-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000477
(CDJ123)。
将CDJ119(128mg,0.34mmol)和劳森试剂(140mg,0.34mmol)溶于10mL甲苯，加热至120℃回流6小时。反应液冷却至室温，利用旋转蒸发仪蒸除甲苯，加入乙酰肼(204mg,2.77mmol)和10mL正丁醇，加热至135℃搅拌36小时。反应结束后，加入30mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到142mg目标化合物(CDJ123)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝408.1；实验测得：408.3。
步骤四：合成(R)-1-甲基-6-羟基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000478
(CDJ126)。
将CDJ123(142mg,0.35mmol)溶于DMSO中，加入氟化铯(106mg,0.70mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，加15mL水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到42mg目标化合物(CDJ126)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝294.0；实验测得：294.1。
步骤五：合成(S)-1-甲基-6-叠氮基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000479
(CDJ128)。
将CDJ126(42mg,0.14mmol)溶解在四氢呋喃中，依次加入叠氮磷酸二苯酯(157mg,0.57mmol)和DBU(87mg,0.57mmol)，加热至70℃回流16小时。反应结束后，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、浓缩，并过硅胶柱纯化得到37mg目标化合物(CDJ128)。ESI-MS理论计算值[M+H] +＝319.0；实验测得：319.1。
Figure PCTCN2018083098-appb-000480
Figure PCTCN2018083098-appb-000481
步骤六：合成(S)-1-甲基-6-氨基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000482
(CDJ132)。
将CDJ128(37mg,0.12mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，加入1mL水和三苯基膦(46mg,0.17mmol)，加热至70℃回流2小时。反应结束后，蒸除四氢呋喃，加水稀释，加入乙醚萃取，水相用旋转蒸发仪蒸干水分，溶解在甲醇和水中，用三氟乙酸调pH为2，HPLC纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体48mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间t＝7分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.90(dd,J＝8.51,2.04Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.62(d,J＝8.51Hz,1H),4.52-4.41(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.78-2.59(m,5H),2.40-2.26(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝292.0；实验测得：292.3。
步骤七：合成(S)-N-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂
Figure PCTCN2018083098-appb-000483
}-6-胺(CDJ139)。
将CDJ132(22mg,0.05mmol)、4-氯苯硼酸(51mg,0.33mmol)、无水醋酸铜(30mg,0.16mmol)和
Figure PCTCN2018083098-appb-000484
分子筛(1.25g)加入干燥的二氯甲烷中，最后加入0.1mL干燥的吡啶，室温下搅拌24小时。反应结束后，抽滤除去分子筛，蒸干滤液，并用硅胶柱纯化得到粗产品，经HPLC进一步纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体15mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例35％，保留时间t＝15分钟。 1H NMR(MeOD-d 4,400MHz):7.82-7.66(m,2H),7.58-7.46(m,1H),7.06-6.93(m,2H),6.45-6.28(m,2H),4.43-4.22(m,1H),3.29-3.24(m,1H),2.90-2.38(m,5H),2.36-2.15(m,1H).ESI-MS理论计算值[M+H] +＝403.0；实验测得：403.1。
选用相应的原料，制备得到下述各个化合物：
Figure PCTCN2018083098-appb-000485
Figure PCTCN2018083098-appb-000486
Figure PCTCN2018083098-appb-000487
Figure PCTCN2018083098-appb-000488
Figure PCTCN2018083098-appb-000489
Figure PCTCN2018083098-appb-000490
Figure PCTCN2018083098-appb-000491
Figure PCTCN2018083098-appb-000492
Figure PCTCN2018083098-appb-000493
Figure PCTCN2018083098-appb-000494
Figure PCTCN2018083098-appb-000495
Figure PCTCN2018083098-appb-000496
Figure PCTCN2018083098-appb-000497
Figure PCTCN2018083098-appb-000498
Figure PCTCN2018083098-appb-000499
Figure PCTCN2018083098-appb-000500
Figure PCTCN2018083098-appb-000501
Figure PCTCN2018083098-appb-000502
Figure PCTCN2018083098-appb-000503
Figure PCTCN2018083098-appb-000504
Figure PCTCN2018083098-appb-000505
Figure PCTCN2018083098-appb-000506
Figure PCTCN2018083098-appb-000507
实验实施例2：化合物与BET Bromodomain结合的测试方法
实验中所用蛋白BRD4(1)购自Active Motif公司(货号31380)；Streptavidin XL-665(#610SAXLA)，EPIgeneous Binding Domain Kit A(#62BDAPEG)均购自Cisbio Bioassays公司，[Lys(5,8,12,16)Ac]H4(1-21)-biotin(#64989)、[Lys(5,8,12,16)Ac]H4(1-25)为AnaSpec公司产品；(+)-JQ1、OTX015购自SelleckChem公司。384-well ProxiPlate(#6008280)购自PerkinElmer公司。实验读板用多功能酶标仪为PerkinElmer公司产品，型号：Envision 2104。实验用水为Millipore-Q纯水。
试验方法
(1)将待测试化合物用Binding Domain diluent buffer稀释成终浓度的10倍备用。
(2)转移2μL 10×化合物(4μL Binding Domain diluent buffer：Positive control，6μL Enzymatic buffer：Negative control)到384-well ProxiPlate反应板中。化合物的终浓度是为1000nM,333.3nM,111.1nM,37.0nM,12.3nM,4.1nM,1.4nM。对于指定浓度下化合物与BRD4蛋白结合能力测试，化合物的终浓度分别为1000nM和100nM。
(3)在上述反应板中加入4μL 5×BRD4(1)蛋白(终体系中BRD4(1)为30nM)。
(4)在反应板中加4μL 5×[Lys(5,8,12,16)Ac]H4(1-21)-biotin，终浓度为40nM，贴上贴膜，37℃孵育30min。
(5)用Detection buffer配制终浓度为5nM SA-XL665(2×)和anti-H3K9me0-Eu(K)(2×)的检测混合物。每孔加入10μL检测混合物(2×)，室温孵育3h，使用多功能酶标仪Envision读取mp值，参数设置如下：
Top mirror LANCE/DELFIA Dual/Bias(446)
Exc.Filter UV2(TRF)320
Ems.Filter APC 665
2nd Ems.Filter Europium 615
IC 50值采用GraphPad软件中四参数法回归求得。
Figure PCTCN2018083098-appb-000508
Figure PCTCN2018083098-appb-000509
*说明：数值为特定浓度下，化合物对于蛋白结合抑制的百分数。
实验实施例3：化合物细胞活性测试方法
用100％二甲基亚砜溶解待测样品，配制20mM的化合物母液。用100％二甲基亚砜稀释化合物至实验所需的最高浓度(2.5mM)。
首先，在96孔平底透明细胞培养板的B1-G1孔中加入145uL细胞完全培养基，B2-G12孔中分别加入100uL完全培养基。然后，在B1-D1和E1-G1孔中分别加入5uL2.5mM化合物溶液，依次按3倍梯度稀释至B12-D12和E12-G12。最后，向各孔中加入50uL待测细胞溶液，每孔的细胞数为3000-5000左右，每孔总体积为150uL。实验中，除所测化合物外，另设置两对照组分别是：1)加细胞和完全培养基，但是不加化合物对照组；2)仅加完全培养基，无细胞无化合物组。将96孔板置于含5％二氧化碳的37℃细胞培养箱中孵育4天后，每孔加入15uL CCK-8试剂，然后于37℃孵育2-4小时。用TECAN酶标仪读取96孔板，取在450nm波长下的吸收值。
不同浓度化合物对细胞活性的影响用以下公式计算：[实验组吸收值-仅加完全培养基(无细胞无化合物组)吸收值]/[加细胞不加化合物组吸收值-仅加完全培养基(无细胞无化合物组)吸收值]×100％。
利用GraphPad Prism 6软件处理以上数据，所取IC 50值为对细胞生长抑制率达50％时所对应的化合物浓度。
基于以上化合物细胞活性测试方法，测得化合物在乳腺癌MDA-MB-231，肠癌HT-29，肝癌HepG 2，白血病MV4；11等细胞株中的IC 50值列在下表中。
Figure PCTCN2018083098-appb-000510
Figure PCTCN2018083098-appb-000511
实验实施例4：检测化合物对细胞生长周期的影响
1.检测MDA-MB-231细胞对化合物浓度依赖性。
将MDA-MB-231细胞经胰酶消化后均匀地铺于6孔板，培养过夜待完全贴壁后去除原培养基，再分别向6孔板每孔中加入含不同浓度化合物(JQ-1和D122)(分别是0uM、0.25uM、1uM和4uM)的新鲜培养基，置于37℃细胞培养箱中孵育6小时。孵育结束后，先去除6孔板中含化合物的培养基，再用冰浴的PBS冲洗两次，最后向每孔加入100uL细胞裂解液，于冰上裂解30分钟，13000转每分钟于4℃离心30分钟后取细胞裂解上清液。采用BCA蛋白浓度检测试剂盒测定各蛋白样品的浓度。
采用Western Blot检测分析以上所得蛋白质样品。按每孔上样20ug蛋白先进行SDS-PAGE，然后将蛋白转至硝酸纤维素膜上。用1×TBST(20mM Tris，150mM NaCl，pH 7.6，0.1％Tween-20)配制终浓度为5％脱脂奶粉溶液，在室温下封闭硝酸纤维素膜1小时后用1X TBST洗膜5×5分钟。随后，加入相应蛋白(BRD4，c-Myc，p21和GAPDH)的一抗在4℃孵育过夜。次日移去一抗后，用1×TBST洗膜5×5分钟，加入相对应的二抗，并在室温孵育1小时后用1×TBST洗膜5×5分钟。最后，ECL发光试剂盒(Thermo Scientific)检测分析相应蛋白的条带。所读取图片用photoshop和power point处理得到相应的图片数据，结果如图1中所述。结果显示，化合物D122可以提高MDA-MB-231细胞内p21蛋白浓度，对于BRD4和c-Myc蛋白没有影响。这一结果与阳性化合物JQ-1的作用结果一致，说明D122与JQ-1作用机制一致，都选择性的结合BRD4蛋白。
利用上述方法，可以比较临床药物OTX-015(报道的高选择性BRD4抑制剂)和CDE067对于MDA-MB-231乳腺癌细胞中p21、BRD4、及c-Myc等蛋白的影响(图2)。图中结果表明，化合物CDE067可以提高MDA-MB-231细胞内p21蛋白浓度，对于BRD4和c-Myc蛋白没有影响。这一结果与阳性化合物OTX-015的作用结果一致，说明D122与OTX-015作用机制一致，都选择性的结合BRD4蛋白。同时，数据表明CDE067起效浓度与OTX-015相当，说明化合物的细胞内活性与OTX-015接近。
2.检测相同浓度化合物不同处理时间对细胞的影响。
将MDA-MB-231细胞经胰酶消化后均匀地铺于6孔板，培养过夜待完全贴壁后去除原培养基，再分别向每孔细胞中加入含相同浓度(5uM)化合物的新鲜培养基，置于37℃细胞培养箱中孵育。分别孵育0h、1h、3h、6h、10h和24h，待孵育结束后，先去除6孔板中含化合物的培养基，再用冰浴的PBS冲洗两次，最后向每孔加入100uL细胞裂解液，于冰上裂解30分钟，13000转每分钟于4℃离心30分钟后取细胞裂解上清液。采用BCA蛋白浓度检测试剂盒测定各蛋白样品的浓度。
采用Western Blot检测分析以上所得蛋白质样品。按每孔上样20ug蛋白先进行SDS-PAGE，然后将蛋白转至硝酸纤维素膜上。用1×TBST(20mM Tris，150mM NaCl，pH 7.6，0.1％Tween-20)配制终浓度为5％脱脂奶粉溶液，在室温下封闭硝酸纤维素膜1小时后用1X TBST洗膜5×5分钟。随后，加入相应蛋白(BRD4，c-Myc，p21和GAPDH)的一抗在4℃孵育过夜。次日移去一抗后，用1×TBST洗膜5×5分钟，加入相对应的二抗，并在室温孵育1小时后用1×TBST洗膜5×5分钟。最后，ECL发光试剂盒(Thermo Scientific)检测分析相应蛋白的条带。所读取图片用photoshop和power point处理得到相应的图片数据图3。图3中结果显示，随着药物D122作用时间的延长，MDA-MB-231细胞内p21蛋白浓度逐渐增高。p21的浓度在6小时达到峰值，说明D122作用是渐变的过程而不是非特异性激变，从另一个侧面说明化合物的作用机理是具有选择性的。
实验实施例5：化合物与BRD4(2)结合的测试方法
实验中所用蛋白BRD4(2)由本实验室自行表达纯化，纯度大于95％，蛋白浓度为46.33uM，Tracer、OTX015由实验室自行合成，Tracer的母液浓度为10uM。Black，96-well half area Plate(#3694)购自Corning公司。实验读板用多功能酶标仪为TECAN公司产品，型号：SPARK 10M。Assay buffer：100mM磷酸钾(pH6.5)、2％乙二醇(Sigma，)和0.01％Trition X-100(Sigma,282103)，实验用水为Millipore-Q纯水。
试验方法
1.测定BRD4(2)蛋白与Tracer的Kd值
(1)将BRD4(2)蛋白用Assay buffer稀释成终浓度的5倍备用。
(2)在1.5mL离心管中用Assay buffer依次稀释BRD4(2)蛋白至14个浓度梯度，即起始孔浓度为1uM，终止孔浓度为0.122nM。
(3)分别从1.5mL离心管取20uL已稀释的BRD4(2)蛋白加入到相应的96孔板中，从B1-3到H1-3再从B4-6到H4-6，共14个浓度梯度，最后在各孔中加入80uL含2.5nM Tracer的Assay buffer。
(4)在A1-A3加入100uL Assay buffer,作为空白对照组，A4-A6先加20uL Assay buffer，在加入80uL含2.5nM Tracer的Assay buffer。
(5)用铝箔纸盖于96孔板上，并将96孔板放置于96孔板摇床上室温孵育30-60min后，用酶标仪读取在Ex485nm/Em530nm时的mp值。
(6)IC 50值根据mp值采用GraphPad软件求得，Kd值＝IC50-L0/2(L0为tracer在测试体系中的终浓度即2nM)。
2.测定化合物与BRD4(2)蛋白的Ki值
(1)将待测试化合物用Assay buffer稀释成终浓度的5倍备用。
(2)分别在96孔板的B1-B3孔加入40μL 5×化合物1，在B7-B9孔加入40μL 5×化合物2。除B1-B3和B7-B9孔外，其余孔中均加入20uL Assay buffer，从B1-B3和B7-B9孔分别取20uL至C1-C3和C7-C9，依次稀释直到H4-H6和H10-H12。最后向每孔中加入80uL含2.5nM Tracer和37.5nM BRD4(2)蛋白的Assay buffe。
(3)A1-A3孔作为Blank control：加入80uL Assay buffer，A4-A6孔作为Positive control：加入80uL只含2.5nM Tracer的Assay buffer，A7-A9孔作为Negative control：加入80uL含2.5nM Tracer和37.5nM BRD4(2)蛋白的Assay buffe。
(3)在上述反应板覆盖上铝箔纸，并将96孔板放置于96孔板摇床上室温孵育30min后，用酶标仪读取在Ex485nm/Em530nm时的mp值。IC 50值采用GraphPad软件处理求得。
序号 编号 BRD4 BD2 IC50(nM)
64 CDF018 139.3
87 CDE152 84.4±9.8
88 CDE157 543.3
90 CDF019 261.7
91 CDF020 137.6±3.1
92 CDF030 165.8±1.4
93 CDF041 180.6±1.3
94 CDF046 120.1
95 CDF66-1 339.2
96 CDF66-2 57.6±18.7
99 CDF088 148.2
100 CDF090 351.6
101 CDF158 171.0
102 CDG021 41.3±21.8
108 CDG062 1030
109 CDG064 148.0±50.3
110 CDG068 12.4±1.6
112 CDG070 11.1±2.0
113 CDG082 77.8
114 CDG087 69.7
116 CDG092 121.3±31.1
121 CDG106 2407
122 CDG107 2014
131 CDJ002 292.9
132 CDJ014 765.7
133 CDJ018 369.1
134 CDJ047 208.9
135 CDJ050 152.9
136 CDJ056 135.2
137 CDJ071 231.5
138 CDJ073 183.1
139 CDJ084 187.2
140 CDJ087 379.7
141 CDG160 982
143 CDJ150 86.9
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

  1. 一种如式(I)所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如式(I)所示的结构
    Figure PCTCN2018083098-appb-100001
    其中A表示NR 4、O或CH 2；
    Ar表示
    Figure PCTCN2018083098-appb-100002
    取代或未取代的萘环、取代或未取代的含N、O原子的5-10元杂芳环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团取代：卤素、氘原子、氰基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4磺酰基、取代或未取代的C1-C4烷基-S-、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基羰基，或其组合；
    R 1为位于环上的一个或多个选自下组的基团：氢原子、卤素、氘原子、氰基、乙炔基、羟基、氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4磺酰基、取代或未取代的C1-C4烷基-S-、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基羰基，或其组合；
    R 2为选自下组的基团：氢原子、卤素、氘原子、氰基、乙炔基、羟基、氨基、氨基羰基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代C3-C8杂环基酰基氨基、取代或未取代的(C1-C4烷基酰基氨基)C3-C8杂环基、取代或未取代的(C1-C4烷基酰基氨基)5-12元杂芳基、取代或未取代C1-C4磺酰基氨基、取代或未取代C6-C10芳基磺酰基氨基、取代或未取代C1-C4磺酰基氨基羰基、取代或未取代C6-C10芳基磺酰基氨基羰基、取代或未取代C1-C4烷氧基羰基、取代或未取代C1-C4胺基羰基、取代或未取代3-8元杂环基羰基、取代或未取代C6-C10芳基胺基羰基、取代或未取代芳基C1-C4烷基胺基羰基、取代或未取代C3-C6环烷基胺基羰基、取代或未取代3-8元杂环基胺基羰基、取代或未取代3-8元杂环基C1-C4烷基胺基羰基、(羟基取代C1-C4烷基)乙炔基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、-O-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-NH-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-S-取代或未取代的5-12元杂芳环基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-C1-C4烷基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基苯基，或取代或未取代的-C1-C4亚烷基萘基，其中，所述的取代基可以为一个或多个以下取代基团：卤素、未取代或由任选自(卤素、羧基、羟基、NH 2、C1-C6胺基、C3～C6环烷基、5-12元杂环基)取代的C1～C6(优选为 C1-C4)烷基、未取代或由任选自(卤素、C3～C6环烷基、5-12元杂环基)取代的C1～C6(优选为C1-C4)烯基、C1～C4烷氧基、C3-C6环烷基、羧基-C1～C4亚烷基、C1～C4直链或支链烷基取代的胺基、羟基、醛基、氰基、硝基、氨基、氧基(＝O)、羟基-C1～C6烷基、羧基、巯基、未取代或被1-3个卤素或羟基取代的苯基或萘基、未取代或被(卤素、胺基、甲基砜基、羰基、C1-C4酰基、C1～C4直链或支链烷基，C3-C6环烷基，或5-7元杂环)取代的5-7元杂环、C1-C4亚烷基-未取代或被(卤素、胺基、甲基砜基、羰基、C1-C4酰基、C1～C4直链或支链烷基，C3-C6环烷基，或5-7元杂环)取代的5-7元杂环、C2-C4亚烯基-未取代或被(卤素、甲基砜基、羰基、C1-C4酰基、C1～C4直链或支链烷基，C3-C6环烷基，或5-7元杂环)取代的5-7元杂环、未取代或被卤素取代的C2-C6酰基、C1-C6羟烷基、未取代或被羟基取代的C2-C4炔基、C1-C4亚烷基乙炔基、C1-C4烷基氨基、羧基C1-C4烷基、C1-C4酰基、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基氨基羰基、
    Figure PCTCN2018083098-appb-100003
    其中m，na，nb各自独立地表示0,1,2,3或4；且na+nb＝1，2，3，4，5或6；
    Y选自下组：CH 2、O或NH；W，M分别独立地表示CH或N；
    E表示H或者羟基；
    R 3选自下组：氢原子、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4亚烷基-C(＝O)NH-R 4、取代或未取代的C1-C4亚烷基NH-C(＝O)-R 4、取代或未取代的C4-C10环烷基NH-C(＝O)-C1-C4亚烷基、取代或未取代的C6-C10芳基NH-C(＝O)-C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4酰基氨基、取代或未取代的C1-C4酯基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基羰基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-C1-C4烷基；
    R 4选自下组：氢原子、取代或未取代的C1-C4烷基；
    R 5为选自下组的基团：氢原子、卤素、氘原子、氰基、乙炔基、羟基、氨基、氨基羰基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代C3-C8杂环基酰基氨基、取代或未取代C3-C8杂环基C1-C4烷基酰基氨基、取代或未取代5-12元杂芳基C1-C4烷基酰基氨基、取代或未取代C1-C4磺酰基氨基、取代或未取代芳基磺酰基氨基、取代或未取代C1-C4磺酰基氨基羰基、取代或未取代芳基磺酰基氨基羰基、取代或未取代C1-C4烷氧基羰基、取代或未取代C1-C4胺基羰基、取代或未取代芳基胺基羰基、取代或未取代芳基C1-C4烷基胺基羰基、取代或未取代3-8元杂环基胺基羰基、取代或未取代3-8元杂环基C1-C4烷基胺基羰基、(羟基取代C1-C4烷基)乙炔基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、-O-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-NH-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-S-取代或未取代的5-12元杂芳环基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-C1-C4烷基，其中，所述的取代基可以为一个或多个以下取代基团：卤素、未取代或由任选自(卤素、C3～C6环烷基、5-12元杂环基)取代的C1～C6(优选为C1-C4)烷基、(卤素、C3～C6环烷基、5-12元杂环基)取代的C1～C6(优选为C1-C4)烯基、C1～C4烷氧基、C3-C6环烷基、羧基-C1～C4烷基、C1～C4直链或支链烷基取代的胺基、羟基、醛基、氰基、硝基、氨 基、氧基(＝O)、羟基-C1～C6烷基、羧基、巯基、未取代或被1-3个卤素或羟基取代的苯基或萘基、未取代或被(卤素或C1～C4直链或支链烷基取代的5-7元杂环、C1-C4烷基-未取代或被卤素或C1～C4直链或支链烷基)取代的5-7元杂环、未取代或被卤素取代的C2-C6酰基、C1-C6羟烷基、乙炔基、C1-C4烷基乙炔基、C1-C4烷基氨基、羧基C1-C4烷基、C1-C4酰基、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基氨基羰基、
    Figure PCTCN2018083098-appb-100004
    R 6选自下组：氢原子、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基；
    R 7选自下组：氢原子、-CHO、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4酰基；取代或未取代的C1-C4烷氧基酰基；取代或未取代的C1-C4烷氨基酰基；
    R 8选自下组：氢原子、取代或未取代的C1-C4烷基；
    其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或由任选自卤素、C3～C6环烷基、5-12元杂环基取代的C1～C6(优选为C1-C4)烷基、C1～C4烷氧基、C3-C6环烷基、HO 2C-C1～C4烷基、C1～C4直链或支链烷基取代的胺基、羟基、醛基、氰基、硝基、氧基(＝O)、羟基-C1～C6烷基、羧基、巯基、氨基、未取代或被1-3个卤素或羟基取代的苯基或萘基、未取代或被(卤素、羟基或C1～C4直链或支链烷基)取代的5-7元杂环、(C1-C4烷基)-未取代或被(卤素、羟基或C1～C4直链或支链烷基)取代的5-7元杂环、未取代或被卤素取代的C2-C6酰基、C1-C6羟烷基、C1-C4烷基-C(＝O)NH-。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有如下式I-1，I-2，I-3所示的结构：
    Figure PCTCN2018083098-appb-100005
  3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有如下式I-4和I-5所示的结构：
    Figure PCTCN2018083098-appb-100006
  4. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R 2为选自下组的基团：卤素、乙炔基、氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、(羟基取代C1-C4烷基)乙炔基、取代或未取代的苯基或萘基、取代 或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、-O-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-NH-取代或未取代的5-12元杂芳环基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-C1-C4烷基。
  5. 如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的R 3选自下组：氢原子、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基-C(＝O)NH-C1-C4烷基。
  6. 一种如式(I)所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
    Figure PCTCN2018083098-appb-100007
    Figure PCTCN2018083098-appb-100008
    Figure PCTCN2018083098-appb-100009
    Figure PCTCN2018083098-appb-100010
    Figure PCTCN2018083098-appb-100011
    Figure PCTCN2018083098-appb-100012
    Figure PCTCN2018083098-appb-100013
    Figure PCTCN2018083098-appb-100014
    Figure PCTCN2018083098-appb-100015
    Figure PCTCN2018083098-appb-100016
    Figure PCTCN2018083098-appb-100017
    Figure PCTCN2018083098-appb-100018
  7. 一种BRD4抑制剂，其特征在于，所述的抑制剂包括如权利要求1～6中任一所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物。
  8. 一种药物组合物，其特征在于，包括：(A)治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或多种；和(B)药学上可接受的载体。
  9. 如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备治疗与BRD4蛋白的活性或表达量相关的疾病的药物。
  10. 如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述与BRD4相关的疾病选自下组：变应性疾病、自免疫性疾病、炎形疾病、心血管疾病、代谢性疾病、血栓栓塞疾病，和癌症。
  11. 如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述癌症选自下组：非霍奇金淋巴癌、乳腺癌、肝癌、肠癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、子宫颈癌；
    所述代谢性疾病选自下组：二型糖尿病，一型糖尿病；
    所述心血管疾病选自下组：心脏衰竭，心率失常。
  12. 如权利要求1-6所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤(1)-(9)中的一个或多个步骤：
    (1)用式Ia化合物制备得到式Ib化合物；
    Figure PCTCN2018083098-appb-100019
    (2)用式Ib化合物与
    Figure PCTCN2018083098-appb-100020
    反应，制备得到式Ic化合物；
    Figure PCTCN2018083098-appb-100021
    (3)用式Id化合物制备得到式Ie化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100022
    (4)用式Ie化合物制备得到式If化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100023
    (5)用式If化合物制备得到式Ig化合物,其中Prot表示羟基的保护基团
    Figure PCTCN2018083098-appb-100024
    (6)用式Ig化合物制备得到式Ih化合物，其中Prot表示羟基的保护基团
    Figure PCTCN2018083098-appb-100025
    (7)用式Ih化合物制备得到式Ii化合物，其中Prot表示羟基的保护基团
    Figure PCTCN2018083098-appb-100026
    (8)用式Ii化合物制备得到式Ij化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100027
    (9)用式Ij化合物制备得到式(I-1)化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100028
    (10)用式Ii化合物制备得到式(I-2)化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100029
    (11)用式Ia化合物制备得到式Ij化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100030
    (12)用式Ij化合物制备并分离纯化分别得到式所示Ik和Il化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100031
    (13)用式Ik化合物制备得到式Im化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100032
    (14)用式Il化合物制备得到式In化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100033
    (15)用式Im化合物制备得到式Io化合物，其中Prot表示羟基的保护基团
    Figure PCTCN2018083098-appb-100034
    (16)用式In化合物制备得到式Ip化合物，其中Prot表示羟基的保护基团
    Figure PCTCN2018083098-appb-100035
    (17)用式Ip化合物制备得到式Iq化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100036
    (18)用式Ip化合物制备得到式Ir化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100037
    (19)用式Ir化合物制备得到式Is化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100038
    (20)用式Is化合物制备得到式(I-4)化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100039
    (21)用式In化合物制备得到式It化合物，其中Prot表示羟基的保护基团
    Figure PCTCN2018083098-appb-100040
    (22)用式It化合物制备得到式Iu化合物，其中Prot表示羟基的保护基团
    Figure PCTCN2018083098-appb-100041
    (23)用式Iu化合物制备得到式Iv化合物，其中Prot表示羟基的保护基团
    Figure PCTCN2018083098-appb-100042
    (24)用式Iv化合物制备得到式Iw化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100043
    (25)用式Iw化合物制备得到式Ix化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100044
    (26)用式Ix化合物制备得到式(I-5)化合物
    Figure PCTCN2018083098-appb-100045
PCT/CN2018/083098 2017-04-13 2018-04-13 一种brd4抑制剂及其制备和应用 WO2018188660A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201880024931.1A CN110506044B (zh) 2017-04-13 2018-04-13 一种brd4抑制剂及其制备和应用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710240864.4A CN108727380A (zh) 2017-04-13 2017-04-13 一种brd4抑制剂及其制备和应用
CN201710240864.4 2017-04-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018188660A1 true WO2018188660A1 (zh) 2018-10-18

Family

ID=63792269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2018/083098 WO2018188660A1 (zh) 2017-04-13 2018-04-13 一种brd4抑制剂及其制备和应用

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN108727380A (zh)
WO (1) WO2018188660A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3919479A4 (en) * 2019-02-02 2022-10-19 Bionna (Beijing) Medical Technology Co., Ltd. COMPOUND HAVING A SEVEN-MEMBERED BENZO CYCLIC STRUCTURE, METHOD FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115043770B (zh) * 2022-07-21 2023-09-08 南京大学 一种吲哚/氮杂吲哚类化合物的光诱导合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011054844A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Condensed azepine derivatives as bromodomain inhibitors
CN102781943A (zh) * 2009-11-05 2012-11-14 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 苯并二氮杂*溴结构域抑制剂
CN104781259A (zh) * 2012-09-28 2015-07-15 拜耳制药股份公司 抑制bet蛋白的5-芳基三唑并氮杂*

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011054844A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Condensed azepine derivatives as bromodomain inhibitors
CN102781943A (zh) * 2009-11-05 2012-11-14 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 苯并二氮杂*溴结构域抑制剂
CN104781259A (zh) * 2012-09-28 2015-07-15 拜耳制药股份公司 抑制bet蛋白的5-芳基三唑并氮杂*

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3919479A4 (en) * 2019-02-02 2022-10-19 Bionna (Beijing) Medical Technology Co., Ltd. COMPOUND HAVING A SEVEN-MEMBERED BENZO CYCLIC STRUCTURE, METHOD FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
CN110506044B (zh) 2022-07-05
CN110506044A (zh) 2019-11-26
CN108727380A (zh) 2018-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI736566B (zh) Ｔｌｒ７/８拮抗劑及其用途
CN111051295B (zh) 杂环化合物及其用途
CN110312719B (zh) 作为jak家族激酶抑制剂的咪唑并吡咯并吡啶
CN109803962B (zh) 囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、以及药物组合物
CN109863140B (zh) 3-氧代-2,6-二苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
CN113227068A (zh) Glp-1r激动剂及其用途
TWI378101B (en) Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
CN114173803A (zh) 氨基酸化合物的剂型和方案
CN109195965A (zh) Wdr5蛋白质-蛋白质结合的抑制剂
KR20190005838A (ko) 이중 lsd1/hdac 억제제로서 사이클로프로필-아마이드 화합물
TW201443023A (zh) 作爲ｒｏｃｋ抑制劑之酞□酮及異喹啉酮
TW201609725A (zh) 作為抗癌劑之新穎三環化合物
CN107207514A (zh) 稠环杂芳基化合物及其作为trk抑制剂的用途
TW201605799A (zh) 溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑
TW201446758A (zh) 作爲β－分泌酶抑制劑的全氟化５，６－二氫－４Ｈ－１，３－□－２－胺化合物及其用途
TW201706265A (zh) 做為Ｒｈｏ激酶（ＲＯＣＫ）抑制劑之內醯胺
CN110003178A (zh) 二杂芳基化合物及其用途
TWI648276B (zh) 雜環化合物
CN112236423A (zh) 哌啶基-3-(芳氧基)丙酰胺和丙酸酯
JP2021523941A (ja) フューリンインヒビター
CN101981031A (zh) 具有促肾上腺皮质激素释放因子拮抗活性的三环化合物和含有它们的药物组合物
CN108289893B (zh) 人类血浆激肽释放酶抑制剂
CN115413279A (zh) P2x3调节剂
WO2023284651A1 (zh) N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺类化合物及其应用
CN115151541A (zh) 新型化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18784368

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18784368

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1