SK286332B6

SK286332B6 - Anti-inflammatory oxo-derivatives and hydroxy derivatives of pyrrolizines, and their pharmaceutical use

Info

Publication number: SK286332B6
Application number: SK50041-2007A
Authority: SK
Inventors: Stefan Laufer; Karola Tollmann; Hans-Gunter Striegel
Original assignee: Merckle Gmbh
Priority date: 1999-11-23
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2008-07-07
Also published as: MXPA02005080A; KR20020071868A; ATE369369T1; EP1232158A1; SK286082B6; WO2001005792A1; US6878738B1; HK1047095B; AU768525B2; JP2003505390A; PL357468A1; EP1232158B1; EP1398315A1; SK6762002A3; DE59908677D1; CA2391871C; WO2001005792A9; HUP0204336A2; CA2391871A1; AU1776400A

Description

Predložený vynález sa týka protizápalových oxo- a hydroxyderivátov pyrolizínov, farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a ich použitia vo farmácii.

Doterajší satv techniky

Farmakologicky aktívne pyrolizínové zlúčeniny, ktoré inhibujú 5-lipoxygenázu (5-LO) a cyklooxygenázu a 2 (Cox-1 a Cox-2), sú už známe. Napríklad pyrolizínové zlúčeniny majúce protizápalovú aktivitu sú opísané v Árch. Pharm. 319, 231-234 (1986); 318, 661-663 (1985); 318, 663-664 (1985); 319, 500-505 (1986); 319, 749-755 (1986); 327, 509-514 (1994); 330, 307-312 (1997) a v J. Med. Chem. 1987, 30, 820-823 a 1994, 37, 1894-1897. Najsľubnejšou zlúčeninou tohto typu je 6-(4-chlórfenyl)-7-fenyl-2,3-dihydropyrolo-[l,2-a]pyrol, zlúčenina ML 3000, pozrite Drugs of the Future, 1995, 20 (10): 1007-1009. Potláča uvoľňovanie leukotriénov, tromboxánov a prostaglandínov. Inhibičné pôsobenie na tvorbu leukotriénov a prostaglandínov je v tejto štruktúre vyrovnané a škodlivé účinky čistého inhibičného pôsobenia na cyklooxygenázu 1 a (Cox-1 a Cox-2) so zvýšenou tvorbou leukotriénov sa tu nepozorujú. Vo všetkých týchto zlúčeninách je poloha 1 pyrolizínovej štruktúry nesubstituovaná.

Ďalšie pyrolizínové zlúčeniny sú opísané v US 5,260,451 a vo WO 95/32970; WO 95/32971 a WO 95/32972. Tieto zlúčeniny majú štruktúrny vzorec

Štruktúrny prvok kondenzovaného diarylpyrolu a tretí kyslý radikál R³ je spoločný pre všetky zlúčeniny. Tieto zlúčeniny sa odlišujú vysokou lipofilnosťou, dobrou biologickou dostupnosťou a strednými polčasmi života.

Podľa všeobecnej publikácie vo WO 95/32970 a WO 95/32971 môže byť X karbonylovou skupinou. Zlúčeniny tohto typu sa však nedajú pripraviť podľa postupov opísaných v spomenutých publikáciách WO a v US 5 260 451.

US 3 705 905 publikuje zlúčeniny vzorca

R

kde X je metylén, a- alebo β-hydroxyetylén, alebo karbonyl a R je hydroxymetyl alebo formyl. Tieto zlúčeniny majú protivírusovú, protinádorovú alebo imunosupresívnu aktivitu.

Ďalšie pyrolizínové zlúčeniny, ktoré možno použiť na liečbu trombotických porúch, sú publikované v US 4 546 100 a US 4 684 658.

Cieľom predloženého vynálezu bolo poskytnúť zlúčeniny, ktoré v porovnaní s doterajšou technikou podobne majú vyrovnané pôsobenie pri vysokej hladine na dva kľúčové enzýmové systémy kaskády kyseliny arachidónovej, konkrétne 5-lipoxygenázy a cyklooxygenáz.

Prekvapujúco sa teraz zistilo, že tento cieľ sa dosahuje pyrolizinovými zlúčeninami, ktoré majú v rôznych polohách kruhového skeletu kyslíkové funkčné skupiny ako skupiny zvyšujúce polaritu, napríklad karbonylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka kyseliny 2-[2-(4-chlórfenyl)-6-hydroxymetyl-6-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl] octovej a jej optických izomérov, fyziologicky tolerovaných solí a fyziologicky ľahko hydrolyzovateľných esterov;

kyseliny 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-hydroxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl] octovej a jej optických izomérov, fyziologicky tolerovaných solí a fyziologicky ľahko hydrolyzovateľných esterov; kyseliny 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl] octová a jej optických izomérov, fyziologicky tolerovaných solí a fyziologicky ľahko hydrolyzovateľných esterov; farmaceutických kompozícií s ich obsahom a ich použitia.

Fyziologicky tolerovateľné soli môžu v tomto prípade byť kyselinové adičné soli alebo bázové adičné soli. Na kyselinové adičné soli sa používajú anorganické kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo organické kyseliny, napríklad kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina jablčná, kyselina mandľová, kyselina askorbová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina glukónová a podobne.

Medzi bázové adičné soli patria soli zlúčenín vzorca (I) s anorganickými bázami, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo s organickými bázami, ako je napríklad mono-, di- alebo trietanolamín.

Fyziologicky ľahko hydrolyzovateľné estery zlúčenín vzorca (I) sú napríklad alkyl-, pivaloyloxymetyl-, acetoxymetyl-, ftalidyl-, indanyl- a metoxymetylestery.

Ak zlúčeniny podľa vynálezu majú asymetrické centrá, sú zahrnuté aj racemáty a optické izoméry (enantioméry, diastereoméry).

Zlúčeniny podľa vynálezu majú in vitro a in vivo inhibíciu uvoľňovania rôznych mediátorov kaskády kyseliny arachidónovej, najmä 5-lipoxygenázy a cyklooxygenáz 1 a 2 a tým výraznú protizápalovú aktivitu. Sú teda vhodné na liečbu porúch, pri ktorých sú zvýšené miery uvoľňovania eikozanoidových mediátorov zodpovedné za rozvoj progresívneho rozvoja týchto porúch. Zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť najmä na liečbu porúch reumatického typu a na prevenciu alergický indukovaných porúch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda účinné protizápalové prostriedky, analgetiká, antipyretiká, antialergiká a broncholytiká a možno ich preto používať na profylaxiu anafylaktického šoku a septického šoku a na liečbu dermatologických porúch, ako je psoriáza, urtikária, akútny a chronický exantém alergickej a nealergickej genézy.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú zvýšenú chemickú stabilitu, parenterálnu podávateľnosť, zlepšenú enterálnu biologickú dostupnosť a kratšie polčasy života.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať buď ako individuálne terapeuticky aktívne zlúčeniny, alebo ako zmesi s inými terapeuticky aktívnymi zlúčeninami. Možno ich podávať samy osebe, ale vo všeobecnosti sa podávajú vo forme farmaceutických kompozícií, t. j. ako zmesi účinných zlúčenín s vhodnými farmaceutickými nosičmi alebo riedidlami. Zlúčeniny alebo kompozície možno podávať orálne alebo parenterálne, ale výhodne sa podávajú v orálnych liekových formách.

Povaha farmaceutickej kompozície a farmaceutického nosiča alebo riedidla závisí od požadovaného spôsobu podávania. Orálne kompozície môžu byť napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl a môžu obsahovať zvyčajné pomocné látky ako napríklad spojivá (napr. sirup, arabskú gumu, želatínu, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón), plnivá (napr. laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín), mazivá (napr. stearan horečnatý, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý), dezintegrátory (napr. škrob) alebo zmáčadlá (napr. nátrium laurylsulfát). Orálne kvapalné prípravky môžu byť vo forme vodných alebo olejovitých suspenzií, roztokov, sirupov, elixírov alebo sprejov atď., alebo môžu byť vo forme suchých práškov na rekonštitúciu s vodou alebo iným vhodným nosičom. Kvapalné prípravky tohto typu môžu obsahovať zvyčajné prísady, napríklad suspenzné činidlá, príchute, riedidlá alebo emulgátory. Na parenterálne podávanie možno použiť roztoky alebo suspenzie so zvyčajnými farmaceutickými nosičmi.

Zlúčeniny alebo kompozície podľa vynálezu možno podávať cicavcovi (človeku a zvieraťu) v dávkach približne 0,5 mg až približne 100 mg na kg telesnej hmotnosti a deň. Možno ich podávať v jednej dávke alebo v niekoľkých dávkach.

Spektrum pôsobenia zlúčenín bolo skúmané pomocou nasledujúcich testovacích systémov.·

Testovací systém na určenie inhibície 5-lipoxygenázy

Ako zdroje 5-lipoxygenázy sa používajú ľudské granulocyty. Pomocou stimulácie kalciovým ionoforom A 23187 sa tvorí LTB₄ (leukotrién B₄) z endogénnej kyseliny arachidónovej. Granulocyty sa izolujú a uskutoční sa enzýmová reakcia podľa známych postupov (pozrite Árch. Pharm. Med. Chem. 330,307-312 (1997)).

Krv chránená pred zrážaním heparínom sa centrifuguje cez diskontinuálny gradient Percoll® a granulocytová vrstva sa odstráni pipetou. Po lýze erytrocytov sa granulocyty niekoľkokrát premyjú a upravia na konkrétny počet buniek. Potom sa naštartuje enzýmová reakcia za prítomnosti alebo neprítomnosti testovanej látky po pridaní Ca²⁺ použitím kalciového ionoforu A 23187. Syntéza leukotriénov sa zastaví po 1,5 minútach. Vzorky sa odcentrifugujú a supematant sa zriedi. LTB₄ sa určí kvantitatívne pomocou ELISA.

Testovací systém na určenie inhibície cyklooxygenázy-1

V tomto testovacom systéme sa množstvo prostaglandínu E₂ vytvorené z ľudských krvných doštičiek po pridaní určí pomocou ELISA. V tomto postupe sa krvné doštičky získavajú po centriíugovaní cez diskontinuálny gradient Percoll®. Enzýmová reakcia a určenie vytvorených metabolitov sa uskutočňuje v zásade rovnako ako pri určovaní inhibície 5-lipoxygenázy. Existujú rozdiely vzhľadom na inkubačný čas. Navyše je potrebné pridanie inhibítora tromboxánsyntázy (pozrite Árch. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).

Testovací systém na určenie inhibície cyklooxygenázy-2

COX₂ (z placenty oviec) sa predinkubuje s testovanou látkou pri 4 °C počas 10 min. a potom sa stimuluje kyselinou arachidónovou (5 μΜ) pri 25 °C počas 10 min. Použitou referenciou je diclofenac (IC₅₀(COX₂) = = 3,0.10^-6 M). Určenie sa uskutoční pri 3 zriedeniach (10^-7, 10⁶, 10^-5 M) a koncentrácie PGE₂ sa kvantifikujú pomocou ELISA (pozrite Mitchell, J. A. et al. Proc. Nat. Acad. Sci 90: 11693-11697 (1993)).

Určenie rozdeľovacieho koeficientu

Rozdeľovači koeficient P zlúčenín bol určený v systéme n-oktanol/voda podľa smernice OECD na testovanie chemikálií č. 117.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Uvedené príklady vynález ilustrujú bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah.

V príkladoch sú použité nasledujúce skratky:

THF tetrahydrofurán,

MeOH metanol,

NBS N-brómsúkcinimid,

DMSO dimetylsulfoxid,

DMF dimetylformamid,

AIBN azobisizobutyronitril,

M. p. teplota topenia.

Príklad 1

Kyselina 2-[2-(4-chlórfenyl)-6-hydroxymetyl-6-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl] octová

a) 5-Hydroxymetyl-2,2,5-trimetyl-1,3-dioxán

2,2-Bishydroxymetyl-l-propanol (12,0 g, 0,1 mol) sa suspenduje v absolútnom toluéne (50 ml). K suspenzii s teplotou 75 °C sa pridá 2,2-dimetoxypropán (10,9 g, 13 ml, 0,105 mol) a monohydrát kyseliny toluénsulfónovej (0,95 g, 5 mmol). Zmes sa udržiava pri 80 - 85 °C počas 5 h s intenzívnym miešaním. Uvoľnený metanol sa oddestiluje cez pripojený mostík a zmes sa ochladí.

Pomocou polonasýteného roztoku Na₂CO₃ sa toluénová fáza extrahuje trepaním a usadený tozylát sodný sa znova rozpustí pomocou vody (20 ml). Fázy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje späť 2-krát toluénom (50 ml) a zlikviduje sa. Spojené toluénové roztoky sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (50 ml) a vysušia sa nad bezvodým Na₂SO₄. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku po odfiltrovaní sušidla. Získa sa 12,5 g surového produktu s čistotou 95 % (podľa určenia plynovou chromatografiou) vo forme olejovitého zvyšku.

Výťažok: 75 % = 12,5 g (95 %), C₈H₁₆O₃, MW =160,21

C 59,98 % H 10,07 % O 29,96 %

IČ (NaCl): l/λ (cm^-1) = 3456, 2992, 2953, 2871, 1454, 1372, 1266, 1207,1086, 1050, 1039, 830;

’H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 3,65 (s; 6H, 3 CH₂), 2,64 (s, 1H, OH), 1,44 (s; 3H, CH₃), 1,40 (s, 3H, CH₃), 0,83 (s; 3H, CH₃), ¹³CNMR (CDClj): δ (ppm) = 125,3, 97,0, 65,4, 63,7, 34,3, 25,9, 21,6,21,0, 17,7.

b) 5-Benzyloxy-2,2,5-trimetyl-1,3-dioxán

K 5-hydroxymetyl-2,2,5-trimetyl-l,3-dioxánu (12,0 g, 75 mmol) rozpustenému v absolútnom toluéne (120 ml) sa pridá suspenzia NaH (60 %, 4,8 g, 120 mmol) v toluéne (20 ml), ktorá bola vopred 2-krát premytá hexánom (po 10 ml). Len čo sa zastaví vývoj vodíka, zmes sa zahrieva na 100 °C 20 min., potom sa do ešte horúcej reakčnej zmesi po kvapkách pridá roztok benzylchloridu (10,13 g, 80 mmol) v toluéne (20 ml) a zmes sa refluxuje niekoľko hodín, kým reakcia neskončí (5-10 h).

Potom sa naň pôsobí roztokom NaHCO₃ (120 ml) a zmes fáz sa mieša. Vodná fáza oddelená v oddeľovacom lieviku sa extrahuje 2-krát toluénom (160 ml) a spojené toluénové fázy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl a vysušia sa nad bezvodým Na₂CO₃. Organická fáza odfiltrovaná od sušidla sa nakoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok predstavuje 18,6 g žltkastého oleja (kontaminovaného 3,7 % benzylchloridu).

Výťažok: 99,6 % = 18,6 g (96,3 %), C₁₅H₂₂O₃, MW = 250,34

C 71,97 % H 8,86 % O 19,17 %

IČ (NaCl): l/λ (cm^-1) = 2990, 2860,1453, 1370, 1208, 1089, 1028, 831, 733, 698;

'H-NMR (CDCIj): δ (ppm) = 7,34-7,18 (m, 5H, aróm), 4,54 (s, 2H) 3,77-3,71/3,58-3,52 (AB, 4H) 3,47 (s, 2H) 1,42 (s, 3H) 1,38 (s, 3H) 0,90 (s, 6H).

¹³CNMR (CDCIj): δ (ppm) = 138,7, 129,0, 128,8, 127,3, 125,3, 97,8, 73,3, 73,1, 66,6, 34,4, 26,3, 21,4,

21,1,18,3.

c) 2-Benzyloxymetyl-2-metyl-1,3-propándiol

K roztoku 5-benzyloxymetyl-2,2,5-trimetyl-l,3-dioxánu (12,5 g, 50 mmol) v MeOH (250 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá kyselina trifluóroctová (90 %, 10 ml). Po 1 h sa plynovou chromatografiou skontroluje vzorka na úplnosť štiepenia; v prípade potreby sa reakcia dokončí pridaním kyseliny trifluóroctovej (90 %) a miešaním 1 hodinu. Zmes sa neutralizuje pridaním nasýteného roztoku Na₂CO₃ (25 ml) a nakoncentruje sa za zníženého tlaku na štvrtinu pôvodného objemu. Po pridaní vody do rozpustenia usadených solí (100 ml) sa zmes extrahuje 4-krát v oddeľovacom lieviku pomocou etylacetátu (400 ml). Spojené etylacetátové fázy sa vysušia nad bezvodým Na₂SO₄ a po filtrácii sa nakoncentrujú. Získa sa 9,82 g svetložltého viskózneho oleja s čistotou okolo 90 % (plynová chromatografia).

Výťažok: 93,5 % = 9,82 g (90 %), MW = 210,28

Ci₂H₁₈O₃

C 68,55 % H 8,63 % O 22,83 %

IČ (NaCl): l/λ (cm') = 3385,2875,1454, 1364,1098,1045, 737, 698;

Ή-NMR (CDCIj): δ (ppm) = 7,35-7,28 (5H, aróm.) 4,51 (s; CH₂), 3,73-3,54 (AB, 4H, 2 CH₂), 3,46 (s; CH₂), 2,73 (s; OH), 0,82 (s; CH₃);

ⁱ³CNMR (CDC1₃): δ (ppm) = 137,9, 128,5, 127,8,127,5, 75,6, 73,6, 67,8,40,8, 17,1.

d) 5-Benzyloxymetyl-5-metyl-l,3-dioxa-2-tián2-oxíd

2-Benzyloxymetyl-2-metyl-l,3-propándiol (84,07 g, 0,4 mol) sa rozpustí v CH₂C1₂ (420 ml). Po kvapkách sa pridá tionylchlorid (61,88 g, 38 ml, 0,52 mol) rozpustený v CH₂C1₂ (100 ml) s chladením zmesi v ľadovej vode tak, aby sa vývoj HC1 držal pod kontrolou (20 min). Zmes sa potom mieša pri laboratórnej teplote ďalšiu hodinu, pričom sa vývoj HC1 zastaví.

Celá zmes sa vyleje do ľadovej vody a neutralizuje sa pomocou nasýteného roztoku Na₂CO₃ (200 ml). Alkalická vodná fáza sa rýchlo extrahuje CH₂C1₂ (300 ml) ďalšie 3 razy a spojené CH₂C1₂ fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad bezvodým Na₂SO₄, prefiltrujú a nakoniec nakoncentrujú. Zvyšok predstavuje 97,17 g neviskózneho žltého oleja s čistotou 95,3 %.

Výťažok: 94,8 % = 97,17 g (95,3 %), C_I2H₁₆O₄S, MW = 256,32

C 56,23 % H 6,29 % O 24,97 % S 12,51 %

IČ(NaCl): l/ktcm¹^

Ή-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,37-7,24 (m; 5H, aróm.), 4,60-4,54/3,73-3,67(AB, 2 CH₂), 4,58 (s; CH₂), 3,63 (s; CH₂), 0,87 (s; CH₃); izomér: 7,37-7,24 (m; 5H, aróm.), 4,89-4,83/3,52-3,47 (AB, CH₂), 4,46 (s; CH₂), 3,16 (s; CH₂), 1,29 (s; CH₃);

¹³CNMR (CDC1₃): δ (ppm) = 138,1, 128,3, 127,6, 127,4, 73,6, 73,3, 62,0, 35,7, 18,2

Izomér: 137,6,128,4,127,8,127,6,72,0, 71,1, 64,1, 36,0,18,4.

e) 4-Benzyloxy-3-hydroxymetyl-3-metylbutyronitril

NaCN (25,48 g, 0,52 mol) sa pridá do roztoku 5-benzyloxymetyl-5-metyl-l,3-dioxa-2-tián 2-oxidu (102,53 g, 0,4 mol) v absolútnom DMSO, (480 ml) a potom sa zahrieva na vnútornú teplotu 105 °C. Rýchlo tmavnúca zmes sa mieša cez noc (16 - 20 h) pri tejto teplote a vzorka sa skontroluje pomocou plynovej chromatografie na rozsah reakcie. Dve tretiny použitého DMSO (320 ml) sa oddestilujú z reakčnej zmesi za zníženého tlaku a po ochladení sa zvyšok vyleje do vody (1,5 1). Alkalická zmes sa upraví na mierne kyslú (pH 4) pomocou zriedenej HC1 (3 %) a extrahuje sa 4-krát dietyléterom (1,2 1). Zachytené éterové fázy sa spoja, premyjú nasýteným roztokom NaCl (200 ml) a vysušia sa nad bezvodým Na₂SO₄. Po nakoncentrovaní prefíltrovanej fázy za zníženého tlaku sa získa 91,16 g červenohnedého oleja s čistotou 90 % (plynová chromatografia).

Výťažok: 95,9 % = 91,16 g (90 %), C₁₃H_I7NO₂, MW = 219,29

C 71,21 % H 7,81 % N 6,39 % O 14,59 %

IČ (NaCl): l/λ (cm¹) = 3483,2961,2925,2863, 2245,1454,1100, 740, 699;

Ή-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,38-7,26 (m; 5H, aróm.), 4,53 (s; CH₂-F), 3,66-3,61 / 3,45-3,44 (AB; CH₂-OH), 3,44 (s; CH₂-O-), 2,67-2,59 / 2,50-2,42 (AB; CH₂-CN), 1,01 (s; CH₃) ¹³CNMR (CDCIj): δ (ppm) = 137,4, 128,5,128,0, 127,6, 118,1, 75,5, 73,7, 68,6, 38,8, 23,0, 19,1.

f) 4-Benzyloxy-3-chlórmetyl-3-metylbutyronitril

4-Benzyloxy-3-hydroxymetyl-3-metylbutyronitril (7,13 g, 32 mmol) a pyridín (2,45 g, 2,5 ml, 31 mmol) sa rozpustia v absolútnom dichlóretáne (15 ml) pod argónom. Počnúc pri laboratórnej teplote sa pomaly po kvapkách pridá roztok tionylchloridu (4,64 g, 2,8 ml, 39 mmol) v absolútnom dichlóretáne (6 ml). V priebehu toho sa zmes zahreje na 60 °C a reakčná zmes sa udržiava na tejto teplote cez noc (16-20 h) zahrievaním. Zmes sa potom vyleje do vody (200 ml), do ktorej bol primiešaný nasýtený roztok Na₂CO₃ (35 ml) kvôli neutralizácii.

Zmes sa extrahuje 3 dávkami éteru (300 ml), získaný éterový roztok sa premyje nasýteným roztokom NaCl (100 ml), vysuší sa nad bezvodým Na₂SO₄ a nakoncentruje sa.

Získaný čierny surový produkt (7,51 g, 91 %) s 72 % čistotou (plynová chromatografia) sa frakčne destiluje.

Pri 200 °C/2.10'³ mbar predestiluje 6,57 g (85,5 %) svetložltého oleja (75 % podľa plynovej chromatografie).

Výťažok: 85,5 % = 6,57 g (75 %), C_I3H₁₆C1NO, MW = 237,73

C 65,68 % H 6,78 % Cl 14,91 % N 5,89 % O 6,73 %

IČ (NaCl): l/λ (cm'¹) = 2863, 2245, 1737, 1454, 1207, 1101, 740, 699;

’H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,35-7,24 (m; 5H. aróm), 4,53 (s; CH₂-F), 3,65-3,50 (AB; CH₂-C1), 3,39 (CH₂-O), 2,51 (CH₂-CN), 1,17 (CH₃);

¹³CNMR (CDCIj): δ (ppm) = 137,6, 128,4, 127,8, 127,5, 73,5, 73,1,49,8, 39,4, 24,0,20,0

g) 5-Benzyl-3-(benzyloxymetyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrol

Roztok benzylmagnéziumchloridu v éteri (224 ml, 1 M, 0,224 mol) sa zahrieva na 30 °C a pomaly po kvapkách sa pridá roztok 4-benzyloxy-3-chlór-metyl-3-metylbutyronitrilu (75 %, 40 g, 0,126 mol) v dietyléteri (140 ml, 30 min.). Po skončení pridávania sa vytvorená suspenzia udržiava na refluxe zahrievaním. Po 2 h sa éter (310 ml) oddestiluje (45 min.) a nahradí sa absolútnym toluénom (210 ml). Žltá toluénová suspenzia sa zahreje na 100 °C a potom sa mieša pri tejto teplote 2 hodiny. Na zmes, ktorá sa ochladí na laboratórnu teplotu, sa pôsobí zriedenou HC1 (10 %, 100 ml) a mieša sa, kým sa popri vodnej a toluénovej fáze neoddelí tretia, olejovitá fáza. Olejová fáza a vodná fáza sa oddelia a toluénová fáza sa extrahuje 2-krát v oddeľovacom lieviku zriedenou HC1 (100 ml). Olejová fáza spojená s fázami HC1 sa premyje toluénom (50 ml) a potom sa upraví na pH 8 - 9 pomocou NaOH (32 %). Po 30 min. miešania sa oddelená olejovitá bázická frakcia rozpustí v dietyléteri a alkalická vodná fáza sa extrahuje ešte 3-krát éterom (450 ml). Spojené éterové extrakty sa vysušia nad bezvodým Na₂SO₄ a nakoncentrujú sa. Ostane červenohnedý olejovitý zvyšok 39,64 g (96 % teórie, 78 % podľa plynovej chromatografie).

Výťažok: 96 % = 39,64 g (78 %), MW = 293,41

C₂₀H₂₃NO

C 81,87 % H 7,90 % N 4,77 % O 5,45 % 'H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,37-7,17 (m; aróm), 4,45 (s; CH₂) 3,74-3,63/3,47-3,4 (AB; CII₂), 3,63 (s; CH₂), 3,19 (s; CH₂), 2,53-2,45/2,17-2,09 (AB, CH₂), 1,04 (s; CH₃).

¹³CNMR (CDC1₃): δ (ppm) = 176,7, 141,6, 138,7, 136,9, 135,7, 133,6, 130,7, 129,7, 129,2, 128,9, 128,8, 128,7, 128,6, 128,5, 127,9, 127,8, 127,7, 127,6, 127,1, 127,0, 126,9, 77,0, 73,6, 73,4, 72,7, 70,4, 65,1, 47,5, 46,6,43,0, 42,2,41,1,24,0

h) 2-(Benzyloxymetyl)-6-(4-chlórfenyl)-2-metyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrolizín

5-Benzyl-3-(benzyloxymetyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrol (108 g, 0,368 mol), 2-bróm-l-(4-chlórfenyl)-l-etanón (100 g, 0,428 mol) a NaHCO₃ (34,6 g, 0,42 mol) sa rozpustia v absolútnom metanole, (950 ml) v 2 1 banke, teplota sa upraví na 40 °C a zmes sa mieša 2 dni s vylúčením svetla. Materská metanolová fáza sa zleje od viskóznej zelenohnedej látky na dne roztoku vytvorenej počas reakcie a materiál sa rozpustí v dietyléteri (11) a vode (200 ml) a rozdelí sa. Vodná fáza sa extrahuje 2-krát éterom (600 ml). Spojené éterové roztoky sa vysušia nad bezvodým Na₂SO₄ a nakoncentrujú sa. Zvyšky rozpúšťadla sa odstránia za vysokého vákua. Ostane 124 g viskózneho napučiavajúceho zvyšku, ktorý pozostáva z hľadanej zlúčeniny a ktorý možno použiť v nasledujúcich reakciách bez ďalšieho čistenia. Kvôli charakterizácii sa látka vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie (Al₂O₃/hexán-dietyléter 4 : 1).

Výťažok: 78,8 % = 124 g, C₂₈H₂₆C1NO, MW = 427,98

C 78,58 % H 6,12 % Cl 8,28 % N 3,27 % O 3,74 % 'H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,35-7,12 (m; aróm.) 6,67 (s; 1H), 4,54 (s; CH₂), 4,09-4,04/3,7-3,66 (AB; CH₂), 3,42 (s; CH₂), 3,01-2,93/2,75-2,67 (AB; CH₂), 1,33 (s; CH₃);

¹³CNMR (CDC1₃): δ (ppm) = 138,2, 136,0, 135,1, 135,0, 131,0, 129,8, 129,4, 129,3, 129,1, 128,7, 128,5,

128,3, 128,2, 128,1, 127,6, 127,5, 127,4, 127,3, 125,6, 125,0, 114,2, 113,2, 76,3, 73,2, 55,6, 47,6, 30,8, 24,0. ⁱ⁾

i) Etyl 6-(benzyloxymetyľ)- 2-(4-chlórfenyl-)-6-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl-2-oxoacetát

Roztok etyloxalylchloridu v THF (50 ml) sa pridá po kvapkách pri laboratórnej teplote do roztoku 2-(benzyloxymetyl)-6-(4-chlórfenyl)-2-metyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrolizínu (19,02 g, 44,4 mmol) v absolútnom THF (240 ml) a zmes sa mieša ďalších 45 min., po čom TLC vzorky (SiO₂/diizopropyléter-hexán 1 : 1) už neindikujc východiskovú látku.

Na ružovo až orgovánovo sfarbený roztok sa pôsobí vodou (240 ml) a neutralizuje sa roztokom Na₂CO₃(10 %, 80 ml). Olejová fáza oddeľujúca sa od žltej zmes sa oddelí v oddeľovacom lieviku. Vodná fáza obsahujúca THF sa extrahuje 2-krát dietyléterom (200 ml) a éterové fázy sa skombinujú s olejovou fázou. Étero6 vý roztok sa premyje nasýteným roztokom NaCl (100 ml), vysuší sa nad bezvodým Na₂SO₄ a nakoncentruje sa. Zvyšok predstavuje 21,57 g (91,9 % teórie) žltého oleja.

Výťažok: 91,9 % = 21,57 g, C₃₂H₃oC1N0₄, MW = 528,05.

C 72,79 % H 5,73 % Cl 6,71 % N 2,65 % O 12,12 %

IČ (NaCl): l/λ (cm¹) = 1746; 1637; 1450; 1427; 1250; 1093; 1063; 1014; 768; 700 ’H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,34-6,93 (m,14H, aróm.), 4,55 (s, 2H, CH₂), 4,51-4,16 (AB, CH₂), 3,62-3,55 (q, 2H, CH₂), 3,44 (s, 2H, CH₂), 3,18-2,67 (AB, CH₂), 1,33(s, 3H, CH₃), 1,09-1,02 (t, 3H, CH₃);

j) Etyl 6-(benzyloxymetyl)-2-(4-chlórfenyl-)-6-metyl-1 -fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-ylacetát

Etyl 6-(benzyloxymetyl)-2-(4-chlórfenyl-)-6-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl-2-oxoacetát (19,54 g, 37 mmol), kyanobórhydrid sodný (17,43, 277 mmol) a jodid zinočnatý (16,81 g, 52 mmol) sa zavedú postupne do absolútneho CH₂C1₂ (300 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote. Po 2 h kontrola TLC (SiO₂/diizopropyléter-hexán 1 : 1) už nemá žiadnu východiskovú látku.

Pridá sa voda (300 ml) a zmes sa upraví na pH 4 pomocou zriedenej kyseliny fosforečnej (8 %). Vodná fáza, ktorá sa oddelí, sa extrahuje ešte 2-krát CH₂C1₂ (200 ml) a spojené extrakty CH₂C1₂ sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (100 ml). Po vysušení nad bezvodým Na₂SO₄ a nakoncentrovaní ostane 19,10 g červenohnedej živice (100 % teórie).

Výťažok: 100 % = 19,10 g, C₃₂H₃₂C1NO₃, MW = 514,07

C 74,77 % H 6,27 % Cl 6,90 % N 2,72 % O 9,34 % ‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 7,34-7,02 (m, 14H, 3 aromat.), 4,55 (s, 2H, CH₂), 4,25-4,10 (q, 2H, CH₂), 4,07-3,68 (AB, CH₂), 3,50 (s, 2H; CH₂), 3,50-3,40 (AB, CH₂), 3,05-2,72 (AB, CH₂); 1,35 (s, 3H, CH₃), 1,30-1,12 (t, 3H, CH₃) ¹³CNMR (CDCI3): δ (ppm) = 170,7; 138,3; 135,9; 134,6; 133,4; 131,6, 128,4; 128,2; 128,2; 128,0; 127,6; 127,5; 124,6; 123,8; 117,6; 114,6; 73,3; 61,1; 54,3; 47,5; 36,1; 31,5; 24,1; 14,2

k) Etyl 2-(4-chlórfenyl-)-6-hydroxymetyl-6-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-ylacetát

Roztok etyl 6-(benzyloxymetyl)-2-(4-chlórfenyl-)-6-metyl-1 -fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-ylacetátu (49,23 g, 96 mmol) v absolútnom CH₂C1₂ (500 ml) sa ochladí na -35 °C a po kvapkách sa pridá roztok bromidu boritého (96 g, 383 mmol) v absolútnom CH₂C1₂ (250 ml), pričom roztok nadobudne tmavočervenú farbu. Zmes sa pri tejto teplote mieša pol hodiny po skončení pridávania (1 h) a potom sa opatrne neutralizuje na pH 4 pomocou roztoku Na₂CO₃ (10 %, 400 ml). Fáza CH₂C1₂ sa oddelí v oddeľovacom lieviku, premyje sa vodou a vysuší sa nad bezvodým Na₂SO₄. Po odparení rozpúšťadla ostane 46,8 g (115 %), ktoré sa rozpustia v dietyléteri a prefiltrujú cez kolónu naplnenú A1₂O₃ (neutrálny, aktivita II, 500 g). Kolóna sa prepláchne 4-krát zmesou etylacetátu a éteru (1:1, 400 ml). Po nakoncentrovaní zachytených filtrátov sa získa 37,12 g červenožltého oleja ako zvyšok (91,2 %).

Výťažok: 91,2 % = 37,12 g, Cjj^CINOj, MW = 423,94

C 70,83 % H 6,18 % Cl 8,36 % N 3,30 % O 11,32 %

IČ (KBr): l/λ (cm¹) = 3464; 2925; 1732; 1602; 1529; 1487; 1450; 1176; 1096; 1029; 1013; 831; 765; 700;

'H-NMR ([d₄]-MeOH): δ (ppm) = 7,26-6,99 (m, 9H, aromat.), 4,20-4,05 (q, 2H, CH₂), 4,00-3,65 (AB, CH₂), 3,52 a 3,54 (2 s, 4H, 2 CH₂), 3,02-2,63 (AB, CH₂), 1,29 (s, 3H, CH₃), 1,29-1,17 (t, 3H, CH₃);

¹³CNMR (fd₄]-MeOH) δ (ppm) = 172,7; 137,5; 136,6; 134,6; 132,8; 132,6; 129,3; 129,2; 129,0; 125,7; 124,7; 119,1; 116,0; 69,0; 62,2; 54,8; 36,3; 32,1; 23,5; 14,5.

l) Kyselina 2-(4-chlórfenyl-)-6-hydroxymetyl-6-metyl-1 -fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yloctová

K etyl 2-(4-chlórfenyl-)-6-hydroxymetyl-6-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-ylacetátu (74,0 g, 175 mmol) rozpustenému v etanole (160 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá zriedený NaOH (10 %, 290 ml). Po 45 min. miešania zmesi pri laboratórnej teplote sa zmes neutralizovala (pH 9) zriedenou H₃PO₄ (8 %, 150 ml). Oddelená Na soľ sa oddelí pomocou filtrácie, odsaje dosucha a prilipnutý ester sa zmyje diizopropyléterom (200 ml). Vyčistená soľ sa znova suspenduje vo vode (300 ml) a vyzráža sa vo forme kyseliny pri pH 2-3 pomocou zriedenej H₃PO₄ (8 %, 380 ml). Vyzrážaná kyselina sa premyje vodou, kým premývacia kvapalina nedáva neutrálnu reakciu, a nakoniec sa vysuší vo vákuu nad P2O5 (14,6 g, 19,8 %). Materský roztok sodnej soli a filtráty sa spoja, upravia na pH 2 - 3 pomocou zriedenej H₃PO₄ (8 %, 380 ml) a usadená kyselina sa rozpustí v éteri (400 ml). Po premytí nasýteným roztokom NaCl (100 ml) a vysušení nad bezvodým Na₂SO₄ sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Zvyšok (45,01 g, 53 %) sa vykryštalizuje z díizopropyléteru (250 ml). Vykryštalizuje 21,36 g s čistotou 71,9 %.

Na dve získané tuhé látky sa pôsobí ultrazvukom za prítomnosti tepla spolu so zmesou CH₂C1₂-THF-etylacetát (1:1:3, 200 ml) a po odsatí (23,2 g, 92 %) sa rekryštalizujú z acetónu (0,7 1). Nakoniec sa získa 19 g kyseliny (25 %) s čistotou 96,8 %.

Výťažok: 25 % = 19 g, C₂₃H₂₂C1NO₃, MW = 395,89

C 69,78 % H 5,60 % Cl 8,96 % N 3,54 % O 12,12 %

IČ (KBr): l/λ (cm¹) = 3269; 2958; 1683; 1603; 1531; 1485; 1396; 1305; 1290; 1103; 1034; 1014; 831; 762; 694;

'H-NMR ([déJ-DMSO): δ (ppm) = 7,31-7,03 (m, 9H, aromat.), 6,01 (2 OH, široký), 4,06-3,67 (AB, CH₂), 3,54 (s, 2H,CH₂), 3,50 (s, 2H, CH₂), 3,07-2,68 (AB, CH₂), 1,31 (s, 3H, CH₃);

¹³CNMR ([del-DMSO): δ (ppm) = 171,8; 135,9; 135,0; 133,2; 131,3 (CH); 130,3; 128,2 (CH); 128,1 (CH); 127,6 (CH); 124,4 (CH); 122,0; 118,6; 113,3; 67,1 (CH₂); 53,5 (CH₂); 48,0 (Cq); 35,0 (CH₂); 31,0 (CH₂); 23,5 (CH₃)

Príklad 2

Kyselina 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-hydroxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl] octová

a) 2-(4-Metoxybenzyl)-4,4-dimetyl-1 -pyrolín

Horčíkové hobliny (na Grignardovu reakciu, 48,6 g, 2 mol) sa suspendujú v dietyléteri (480 ml) pod argónom. 4-Metoxybenzylchlorid (31,2 g, 0,2 mol) sa rozpustí v dietyléteri (200 ml) a 5 - 10 ml tohto roztoku sa pridá k horčíku. Po pridaní kryštálu jódu (0,05 g, 0,2 mmol) sa reakčná zmes zahrieva bez miešania, kým sa nezakalí. Zvyšný roztok 4-metoxybenzylchlorídu sa rýchlo pridá po kvapkách s miešaním a zmes sa zahrieva pod reíluxom 1 h. Po ochladení sa éterový materský roztok dekantuje z horčíka do druhej reakčnej nádoby pod argónovou ochrannou atmosférou, pričom sa filtruje cez sklenú vatu.

Pri laboratórnej teplote sa do takto získaného Grignardovho roztoku po kvapkách pridá roztok 4-chlór-3,3-dimetylbutyronitrilu (13,1 g, 0,1 mol) v dietyléteri (60 ml) apo skončení pridávania sa rozpúšťadlo (dietyléter) oddestiluje cez destilačný mostík až do teploty v banke 45 - 50 °C. Zvyšok sa doplní bezvodým toluénom (450 ml) a zvyšný éter sa odparí až do teploty v banke 90 - 95 °C. Po 30 min. pri tejto teplote sa reakčná zmes nechá vychladnúť v ľadovom kúpeli a rozloží sa pridaním HC1 (10 %, 200 ml). Kyslá fáza HC1 sa oddelí v oddeľovacom lieviku a toluénová fáza sa extrahuje ešte 2-krát HC1 (10 %, 150 ml). Spojené HC1 extrakty sa premyjú dietyléterom (100 ml) a zalkalizujú sa (pH 9-10) pomocou koncentrovaného roztoku amoniaku (25 %). Pyrolínová bázická frakcia oddelená od vodnej fázy sa rozpustí v dietyléteri (2 x 100 ml), premyje sa vodou (2 x 50 ml) a vysuší sa nad bezvodým Na₂CO₃.

Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku zvýši 21,7 g 2-(4-metoxybenzyl)-4,4-dimetyl-l-pyrolínu (65 % proti použitému nitrilu) vo forme červenkastohnedého oleja s čistotou 65 % (podľa plynovej chromatografie).

Výťažok: 100 % = 21,7 g, C₁₄H₁₉NO, MW = 217,31 vypočítané: C 77,38 % H 8,81 % N 6,45 % O 7,36 %

IČ(NaCl): l/λ (cm ’) = 2953, 2835, 1511, 1247, 1176, 1035, 'H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,15 - 7,11 (AA’, 2H, aróm.); 6,86 - 6,82 (BB’, 2H, aróm.); 3,78 (s, 3H, OCH₃); 3,54 (s, 4H, 2 CH₂); 2,20 (s, 2H, CH₂); 1,01 (s, 6H, CH₃).

b) 6-(4-Chlórfenyl)-2,2-dimetyl-7-(4-metoxyfenyl)-2,3-dihydro-lH-pyrolizín

2-Bróm-(4-chlórfenyl)-l-etanón (15,2 g, 0,065 mol) sa zavedie po malých častiach s miešaním do roztoku 2-(4-metoxybenzyl)-4,4-dimetyl-l-pyrolínu (21,7 g, 65 %, 0,065 mol) v MeOH (200 ml). Potom sa do číreho roztoku komponentov pridá NaHCO₃ (6,5 g) a zmes sa mieša cez noc (16 h). Látka, ktorá v priebehu tohto vykryštalizovala, sa odfiltruje (8,6 g), materský roztok sa nakoncentruje za zníženého tlaku na štvrtinu východiskového objemu a znova sa ochladí v chladničke, aby kryštalizoval. Prekryštalizovaný podiel (2 g) sa skombinuje s prvým a takto sa získa celkom 10,6 g (47 %) kryštalického 6-(4-chlór-fenyl)-2,2-dimetyl-7-(4-metoxyfenyl)-2,3-dihydro-lH-pyrolizínu s teplotou topenia XXX °C.

Výťažok: 47 % = 10,6 g, C₂₂H₂₂C1NO, MW = 351,88 vypočítané: C 75,10 % H 6,30 % Cl 10,08 % N 3,98 % O 4,55 %

IČ (NaCl): l/λ (cm’¹) = 2956-2870,1523,1504, 1242, 1177, 826, 'H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,17 (s, 4H, aróm); 7,12 - 7,05 (AA’, 2H, aróm.); 6,84 - 6,78 (BB’, 2H, aróm.); 6,67 (s, 1H, pyrol); 3,79 (s, 3H, OCH₃); 3,73 (s, 2H, NCH₂); 2,76 (s, 2H, CH₂); 1,27 (s, 6H, CH₃).

c) Etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]oxoacetát

Roztok etyl oxalylchloridu v THF (20 ml) sa pridá po kvapkách s miešaním v ľadovom kúpeli do 6-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-7-(4-metoxyfenyl)-2,3-dihydro-lH-pyrolizínu (10,6 g, 0,03 mol) rozpusteného tak, aby sa vytvoril číry roztok v THF (100 ml) a zmes sa potom mieša 1 h. Vyzrážaný produkt (kryštalický podiel a = 9,2 g) možno odsať. THF roztok sa odparí dosucha a zvyšok sa rekryštalizuje z diizopropyléteru (kryštalický podiel b = 1,7 g). Spolu sa získa 10,9 g (80 %) etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-5,6-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]oxoacetátu v kryštalickej forme.

Výťažok: 80 % = 10,9 g, C₂₆H₂₆C1NO₄, MW = 451,95 vypočítané: C 69,10 % H 5,80 % Cl 7,84 % N 3,10 % O 14,16 %

IČ (NaCl): l/λ (cm'¹) = 2954-2843,1739,1610,1251,1250,1071, 838, 'H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,28-7,25 (AA’, 2H, aróm.); 7,17-7,14 (AA’, 2H, aróm.); 6,89-6,86 (BB’, 2H, aróm.); 6,76-6,73 (BB’, 2H, aróm.); 4,23 (s, 2H, CH₂N); 3,75 (s, 3H, OCH₃); 3,58 (q, 2H, OCH₂); 2,81 (s, 2H, CH₂); 1,32 (s, 6H, C(CH₃)₂); 1,06 (t, 3H, CH₂CH₃).

d) Etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]acetát

Etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-l -(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-5,6-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]oxoacetát (4,61 g, 0,010 mmol) sa rozpustí v absolútnom CH₂C1₂ (80 ml) a potom sa primieša jodid zinočnatý (4,46 g, 0,014 mol). Spočiatku červená farba zmesi sa zmení na hnedú. Po pridaní NaCNBH₃ (5,14 g, 0,07 mol) farba suspenzie, ktorá sa mieša pri laboratórnej teplote, zbledne v priebehu reakcie cez oranžovú na žltú (5,5 h). Po skončení reakcie (TLC SiO₂/izoéter-n-hexán 7 : 3) sa pridá voda (100 ml) a zriedená H₃PO₄ (8 %), kým reakcia nie je slabo kyslá (pH 5). Fáza CH₂C1₂ sa oddelí v oddeľovacom lieviku a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3-krát 30 ml). Dve organické fázy sa spoja, premyjú nasýteným roztokom NaCl (2-krát 50 ml), vysušia sa nad bezvodým Na₂SO₄ a odparia dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok vykryštalizuje z diizopropyléteru (20 ml); získa sa 3,0 g (67 %) etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-5,6-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]acetátu s teplotou topenia 105 ®C.

Výťažok: 67 % = 3,0 g, C₂₆H₂₈C1NO₃, MW = 437,97

T. t. 105 °C

IČ (NaCl): l/λ (cm¹) = 2954-2833,1725,1531,1505,1292,1178, 1033, 838;

'H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,26-7,22 (AA’, 2H, aróm.); 7,14-7,10 (AA’, 2H, aróm.); 6,99-6,95 (BB’, 2H, aróm.); 6,76-6,72 (BB’, 2H, aróm.); 4,18 (q, 2H, CH₂); 3,76 (s, 3H, OCHj); 3,74 (s, 2H, CH₂); 3,5 (s, 2H, CH₂); 2,8(s, 2H, CH₂); 1,31-1,24 (s +1, 9H, C(CH₃)₂ + CH₂CH₃).

e) Etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-1 -(4-hydroxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]acetát

Etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-5,6-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]acetát (0,9 g, 2 mmol) sa rozpustí v CH₂C1₂ (20 ml) a ochladí sa na -30 °C. Pri tejto teplote sa pridá roztok BBr₃ (0,84 ml, 8,8 mmol) v CH₂C1₂ (15 ml) cez septum po malých častiach pomocou striekačky (v priebehu 10 - 15 min.). Vnútorná teplota by pritom nemala prekročiť -25 °C. Zmes sa mieša pri -30 °C 3 h (TLC vzorky: SiO₂, n-hexán/étei 7 : 3, tí produktu = 0,2, rf východiskovej látky = 0,35) a reakcia sa ukončí vyliatím studeného reakčného roztoku do polonasýteného roztoku NaHCOj. Zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom (60 ml) a zachytená organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl (50 ml), vysuší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Peniaci zvyšok sa vykryštalizuje z MeOH: 0,54 g (63,7 % teórie).

Výťažok: 63,7 % = 0,54 g, C₂₅H₂₆C1NO₃, MW = 423,94

T. t. °C

IČ (NaCl): l/λ (cm¹) = 3408,3; 3227,0; 2957,6; 2932,2; 2869,5; 2901,2; 1732,0; 1713,0; 1531,1; 1506,0; 1262,4; 1214,5; 1172,6; 829,6;

¹HNMR (acetón-d₆): δ (ppm) = 8,1 (OH, fenol); 7,30-6,64 (m, 8H); 4,15-4,11 (q, 2H, CH₂), 3,76 (s, 2H, CH₂); 3,52 (s, 2H, CH₂); 2,76 (s, 2H, CH₂); 1,27 (s, 6H, C(CHj)₂), 1,06 (t, 3H, OCH₂CH₃).

ⁱ³C-NMR (acetón-dé): δ (ppm) =171,1; 136,3; 133,6; 132,4; 131,5; 129,9; 128,7; 128,2; 123,3; 118,5; 115,6; 115,1; 61,2; 58,6; 43,7; 40,7; 31,7; 27,7; 14,4.

f) Kyselina 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-hydroxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]octová

Etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-1 -(4-hydroxyfenyl)-6,6-dimetyl-5,6-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]acetát (0,42 g, 1 mmol) sa rozpustí v zmesi etanolu (15 ml) a NaOH (3 ml, 10 %) pod argónom a hydrolyzuje sa pod refluxom 15 min.

Etanolický roztok sa zriedi vodou (50 ml) a okyslí sa zriedenou HC1 (10 %). Modrý roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml), spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (50 ml), vysušia sa nad bezvodým Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok vykryštalizuje z MeOH (5 ml) a izoluje sa 80 mg kryštálov (28,6 %) (TLC: SiO₂ - éter/hexán 2 : 1).

Výťažok: 28,6 % = 0,08 g, C₂₆H₂₈C1NO₃, MW = 437,97

T. t. °C

IC (NaCl): l/λ (cm ’) = 3303,3,2956,8,2928,7,1679,0 1687,0, 1506,1, 1265,1,1234,2, 827,3.

'HNMR (acetón-ď): δ (ppm) = 8,1 (OH, 1H, fenol); 7,28-6,65 (m, 8H, 2 AA’BB’ systémy), 3,79 (s, 2H, CH₂), 3,54 (s, 2H, CH₂), 2,77 (s, 2H, CH₂), 1,28 (s, 6H, C(CH₃)₂).

¹³C-NMR (acetón-dé): δ (ppm) = 172,2, 136,6, 133,7, 132,6, 131,6, 130,0, 128,8, 128,7, 128,4, 123,4, 119,0, 115,7, 115,3,58,7, 43,8, 40,8,31,4, 27,9.

Príklad 3

Kyselina 2-[2-(4-chlórfenyl)-1 -(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl] octová

Roztok oxalylchloridu (380 mg, 3 mmol) v THF (0,5 ml) sa pridá po kvapkách s miešaním do 6-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-7-(4-metoxyfenyl)-2,3-dihydro-lH-pyrolizmu (príklad 30 b; 0,71 g, 2 mmol) rozpusteného v tetrahydrofuráne (THF) tak, aby sa získal číry roztok (5 ml), v ľadovom kúpeli a zmes sa potom mieša 15 min. Nadbytok oxalylchloridu sa rozloží vodou (2 ml). Po pridaní hydrazínhydrátu po kvapkách (1,3 ml, 80 %) sa zmes mieša 30 min., pridá sa dietylénglykol (4 ml) a obsiahnutý THF sa oddestiluje pri teplote kúpeľa 100 °C. Zvyšok sa ochladí na 80 °C, pridá sa KOH (2,0 g, 35 mmol) a zmes sa zahrieva v olejovom kúpeli nastavenom na teplotu 160 °C. Do zariadenia na oddeľovanie vody prejdú zvyšky THF, voda a nadbytok hydrazínu, reakčná zmes sa spení, odfarbí a uvoľňuje sa plyn. Teplota sa udržiava 1 h, zmes sa ochladí a zriedi vodou (20 ml). Po okyslení koncentrovanou HC1 sa vyzráža voľná kyselina, odsaje sa, premyje vodou a vysuší pri 60 °C.

Výťažok: 0,65 g (80 %), C₂₄H₂₄C1NO₃, MW = 409,92.

IČ (KBr): l/λ [cm'¹] = 2956-2841,1725, 1709, 1505, 1244, 1177, 1031, 827, 'HNMR (acetón-d₆): δ (ppm) = 7,26-7,23 (d, 2H, aróm.); 7,14-7,10 (d, 2H, aróm.); 6,99-6,95 (d, 2H, aróm.); 6,76-6,72 (d, 2H, aróm.); 3,74 (s, 3H, OCH₃); 3,70 (s, 2H, CH₂); 3,57 (s, 2H, CH₂); 2,28 (s, 2H, CH₂); 1,29 (s; 6H, CH₃)

Claims

1. Kyselina 2-[2-(4-chlórfenyl)-6-hydroxymetyl-6-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl] octová a jej optické izoméry, fyziologicky tolerované soli a fyziologicky ľahko hydrolyzovateľné estery.

2. Kyselina 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-hydroxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl] octová a jej optické izoméry, fyziologicky tolerované soli a fyziologicky ľahko hydrolyzovateľné estery.

3. Kyselina 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl] octová a jej optické izoméry, fyziologicky tolerované soli a fyziologicky ľahko hydrolyzovateľné estery.

4. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa jedného z nárokov 1 až 3, prípadne spolu s farmaceutický prijateľnými vehikulami a/alebo prísadami.

5. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 3 na výrobu farmaceutickej kompozície na prevenciu alergický indukovaných porúch na liečbu porúch reumatického typu.