JP2007516237A - セレクチン阻害のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗炎症物質の分野に関すものであり、より詳細にはセレクチンとして知られる哺乳動物の接着蛋白質のアンタゴニストとして作用する新規化合物に関する。
血管炎症の初期段階において、血流中の白血球および血小板は、脈管内皮への接着およびローリング作用により減速する。この分子テザーリング事象は、セレクチンとして知られるカルシウム依存性のまたは「C型」のレクチンファミリーが白血球表面のリガンドと特異的に結合することより媒介される。また、セレクチン媒介細胞間接着の有害な誘発が原因となる可能性があるいくつかの病態、例えば、自己免疫障害、血栓症障害、寄生虫病および腫瘍細胞の転移拡大が存在する。
を有する炭水化物に結合する。これらの炭水化物は血液型抗原として知られており、一般に、それぞれシリアル・ルイスX(Sialyl Lewis X)およびシリアル・ルイスaとして示される。内皮細胞表面上にシリアル・ルイスX抗原のみ存在する場合、E−セレクチン発現細胞への結合を促進するのに十分である。E−セレクチンはまた、末端構造:
1つの態様において、本発明は、セレクチン媒介細胞間接着過程により特徴付けられる症状を有する哺乳動物を処置するための化合物および方法を提供する。1つの態様において、本発明は、式(I):
[式中:
W1およびW2は、それらが結合している原子と一緒になって5員もしくは6員炭素環式または複素環式環を形成し、それらは飽和、一部飽和または芳香族性であってよく、並びに水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、SO2R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(=O)NR8R9、NR8R9、C(=O)R12、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよびNHCOR8から独立して選択される3個までの基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル、Oアルキル、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、O−C(=O)アリール、O−C(=O)ヘテロシクロ、O−アリール、O−ヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、O−C(=O)アリールアルキル、O−アリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびCNから選択される3個までの置換基で置換されることがあってもよいく;
Lは、CO2H、そのエステルまたは医薬上許容される酸模擬体であり;
Yは、O、(CR3R4)pまたはNR5であり;
n’は、0または1であり;
pは、1〜3であり;
Xは、水素、OH、OR3、OC1−6アルキル、OC(=O)−アリール、OC(=O)C1−6アルキル、OC(=O)OC1−6アルキルまたはNR3R3’であり;
各々R1、R3およびR4は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(=O)NR8R9、NR8R9、C(=O)R12、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよびNHCOR8であり(ここで、前記アルキル、Oアルキル、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、O−C(=O)アリール、O−C(=O)ヘテロシクロ、O−アリール、O−ヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、O−C(=O)アリールアルキル、O−アリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびCNから選択される3個までの置換基で置換されることがあってもよく;
各々R6およびR7は、独立して、水素、またはOH、CF3、SHもしくはハロゲンから選択される3個までの置換基で置換されることあるC1−6アルキルであり;
各々R5、R8およびR9は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、チオアルキル、OH、(CH2)lOSO3H、(CH2)lSO3R10、(CH2)nCO2R10、SO3R10、PO3R10R11、(CH2)nSO2(CH2)nNR10R11、(CH2)nCONR10R11、COR10、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルまたはCNから選択される3個までの置換基で置換されることがあってもよく;
各々のnは、0〜6の整数から独立して選択され;
各々のlは、1〜6の整数から独立して選択され;
各々R10およびR11は、独立して、水素、またはOH、CF3、SHもしくはハロゲンから選択される3個までの置換基で置換されることあるC1−6アルキルから選択され;
各々のR12は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6ペルハロアルキル、チオアルキル、OH、(CH2)lOSO3H、(CH2)lSO3H、(CH2)lCO2R6、(CH2)lSO2NR8R9、(CH2)lC(=O)NR8R9、NR8R9、アルケニル、アルキニルまたはNHCOR8であり(ここで、前記アルキル、Oアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルまたはCNから選択される3個までの置換基で置換されることがあってもよく;および
Zは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロシクロであり(ここで、各々の前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロシクロは、置換されることがある)]
を有する、該方法において有用な化合物を提供する。
[式中:
結合aおよび結合bは、それぞれ独立して単結合または二重結合であってよく;
Q1、Q2、Q3およびQは、それぞれ独立して、CR2’、CHR2’、NまたはNR13であり;
kは、0または1であり;
各々R2’は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(=O)NR8R9、NR8R9、C(=O)R12、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたはNHCOR8であり、ここで、前記アルキル、Oアルキル、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、O−C(=O)アリール、O−C(=O)ヘテロシクロ、O−アリール、O−ヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、O−C(=O)アリールアルキル、O−アリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルまたはCNから選択される3個までの置換基で置換されることがあってもよい;および
各々のR13は、それぞれ独立して、水素、C(=O)R20、SO2R20、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、チオアルキル、OH、(CH2)lOSO3H、(CH2)lSO3R10、(CH2)nCO2R10、SO3R10、PO3R10R11、(CH2)nSO2(CH2)nNR10R11、(CH2)nCONR10R11、COR10、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルまたはCNから選択される3個までの置換基で置換されることがあってもよく;
各々のR20は、独立して、C1−10アルキル、OC1−10アルキルおよびNR6R7からなる群より選択され;
およびR1、L、X、Y、n’およびZは、前記と同意義である]
を有する。
(a)N、SまたはOから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含む5員複素環式環;ここで、前記5員複素環式環は、ハロゲン、C1−10アルキル、OC1−10アルキル、NO2、NH2、CN、CF3またはCO2Hから選択される1〜3個の置換基で置換されることがある;
(b)N、SまたはOから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含む6員複素環式環;ここで、前記6員複素環式環は、ハロゲン、C1−10アルキル、OC1−10アルキル、CHO、CO2H、C(=O)R20、SO2R20、NO2、NH2、CN、CF3またはOHから選択される1〜3個の置換基で置換されることがある;
(c)NまたはOから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含むことある二環式環部分;ここで、前記二環式環部分は、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、CHO、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H、C(=O)R20、SO2R20またはOHから選択される1〜3個の置換基で置換されることがある;または
(d)ベンジル、ナフチルまたはフェニル環、そのそれぞれがハロゲン、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、Oフェニル、Oベンジル、SO2NH2、SO2NH(C1−6アルキル)、SO2N(C1−6アルキル)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(=O)NH2、C(=O)NH(C1−6アルキル)、C(=O)N(C1−6アルキル)2、OH、SC1−6アルキル、OC1−6アルキル、NO2、NH2、CF3またはCNから選択される1〜3個の置換基で置換されることがある
から選択される。
さらなる実施形態において、R1および各々のR2’は、独立して水素、C1−6アルキル、C1−6 ペルハロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(=O)NR8R9、NR8R9、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)R12、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたはNHCOR8である。
[式中:
n’は、0または1であり;
R1は、水素、ハロゲン、OH、CN、SH、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C1−6チオアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキルまたはC1−6チオアルキルから選択される3個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよく;および
ここで前記C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびC1−6チオアルキルは、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキルまたはC1−6チオアルキルから選択される3個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよい;
R23は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキルまたはC1−6チオアルキルから選択される3個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよく;および
式中R24およびR25は、一緒になって、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)2−NH−、−(CH2)2−NH−CH2−または−CH=CH−CH=CH−を形成し、それらはいずれも、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C(=O)R20、SO2R20およびC1−6チオアルキルからなる群より選択される3個までの置換基で置換されてもよい]
を有する。
本発明は、いくつかの実施形態において、セレクチン媒介細胞間接着を拮抗する方法および化合物を提供する。かかる細胞間接着の妨害または予防は、様々な疾患および障害の処置においても、同様の疾患および障害の1つまたはそれ以上の症状の改善においても有用である。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるセレクチン媒介細胞間接着の阻害方法であって、特にかかるセレクチン媒介細胞間接着は、哺乳動物における疾病、障害、病状または望ましくない過程と関連しており、その哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
[式中、構成要素の可変基は本明細書に定義したとおりである]
を有する1個またはそれ以上の化合物を投与することを含む。
(a)N、SまたはOから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含む5員複素環式環;ここで、前記5員複素環式環は、ハロゲン、C1−10アルキル、OC1−10アルキル、NO2、NH2、CN、CF3またはCO2Hから選択される1〜3個の置換基で置換されることがある;
(b)N、SまたはOから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含む6員複素環式環;ここで、前記6員複素環式環は、ハロゲン、C1−10アルキル、OC1−10アルキル、CHO、CO2H、C(=O)R20、SO2R20、NO2、NH2、CN、CF3およびOHから選択される1〜3個の置換基で置換されることがある;
(c)NまたはOから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含むことある二環式環部分;ここで、前記二環式環部分は、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、CHO、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H、C(=O)R20、SO2R20またはOHから選択される1〜3個の置換基で置換されることがある;または
(d)ベンジル、ナフチルまたはフェニル環、そのそれぞれがハロゲン、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、Oフェニル、Oベンジル、SO2NH2、SO2NH(C1−6アルキル)、SO2N(C1−6アルキル)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(=O)NH2、C(=O)NH(C1−6アルキル)、C(=O)N(C1−6アルキル)2、OH、SC1−6アルキル、OC1−6アルキル、NO2、NH2、CF3またはCNから選択される1〜3個の置換基で置換されることがある
から選択される。
[式中:
n’は、0または1であり;
R1は、H、ハロゲン、OH、CN、SH、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C1−6チオアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキルまたはC1−6チオアルキルから選択される3個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよく;および
ここで前記C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびC1−6チオアルキルは、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキルまたはC1−6チオアルキルから選択される3個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよい
R23は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキルまたはC1−6チオアルキルから選択される3個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよい;および
式中R24およびR25は、一緒になって、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)2−NH−、−(CH2)2−NH−CH2−または−CH=CH−CH=CH−を形成し、それらはいずれもハロゲン、OH、CN、SH、NH2、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C(=O)R20、SO2R20およびC1−6チオアルキルからなる群より選択される3個までの置換基で置換されてもよい]
を有する。
[式中、
Raは、−CF3、CH3、フェニルまたはベンジルから選択され、ここでフェニルまたはベンジルは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、−CF3、ハロゲン、−OHまたはCOOHから選択される3個までの基により置換されることがある;
Rbは、−CF3、−CH3、−NH2、フェニルまたはベンジルから選択され、ここで、フェニルまたはベンジルは、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、−CF3、ハロゲン、−OHまたはCOOHから選択される3個までの基により置換されることがある;および
Rcは、−CF3またはC1−6アルキルから選択される]
で示されるものを含む。
(a)限定するものではないが、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサチアゾール、オキサゾール、オキサゾール、オキサゾリン、ピラゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、チアゾリンまたはチオフェンにより例示される、N、SまたはOから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含む5員複素環式環であり、ハロゲン、C1−10アルキル、好ましくはC1−6アルキル、OC1−10アルキル、好ましくはOC1−6アルキル、NO2、NH2、CN、CF3、CO2Hから選択される1〜3個の置換基により置換されることがある5員複素環式環;または
(b)限定するものではないが、モルホリン、オキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアジアジンまたはチアジンにより例示される、N、SまたはOから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含む6員複素環式環であり、ハロゲン、C1−10アルキル、OC1−10アルキル、CHO、CO2H、C(=O)R20、SO2R20、NO2、NH2、CN、CF3またはOHから選択される1〜3個の置換基により置換されることがある6員複素環式環;または
(c)限定するものではないが、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、クロメン、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ナフタレン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、キナゾリン、キノリン,またはキノリジンにより例示される、NまたはOから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含む二環式環部分であり、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、CHO、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H、C(=O)R20、SO2R20またはOHから選択される1〜3個の置換基により置換されることがある二環式環部分
である。
a)式:
または
b) 式(I)の化合物を医薬上許容されるその塩に転換するか、またはその逆を行う工程;
または
c) 反応性置換基または部位を有する式(I)の化合物を式(I)の異なる化合物に転換する工程;
例えば、W1およびW2が一緒になって少なくとも1つのNHヘテロ原子を有する複素環式環を形成する式(I)の化合物の、アシルまたはスルホニルR13基(例えば、C(=O)R20、−SO2R20、SO3R10、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、C(=O)アリールアルキル並びにC1−10アルキル、OC1−10アルキルおよびNR6R7からなる群より選択されるR20)を含むアシル化剤を用いたアシル化(例えば、後記のスキーム29、30および31参照のこと);
または−OHまたは−NH−部分を有する式(I)の化合物のアルキル化またはアシル化(例えば、スキーム27、29および32参照のこと)
の1つを含む式(I)の化合物の調製方法を提供する。
化合物の合成
本明細書中の実施例として含まれる式(I)の化合物は、以下のスキームおよび市販の出発物質からの手順に従って調製することができる。
中間体1:1−クロロ−3−(4−クロロ−フェニル)−プロパン−2−オン
200mlのエーテル中30g(158.7mmol)のp−クロロフェンアセチルクロリド溶液を氷浴中において攪拌しながら30分かけてエーテル中420mlのジアゾメタン(0.57mmol/ml)に加えた[ジアゾメタンは、Org. Syn. Coll. Vol. II 165-167ページに記載の手順を用いて調製された]。反応物を氷中で3時間、次いで、室温で一晩攪拌した。次に、無水HClの穏やかな気流を、窒素の発生が終わるまで0−4℃で約5−8分間ジアゾケトン溶液に通気した。氷浴中でさらなる1時間の後、反応物を700mlの砕いた氷の氷水に注いだ。混合物を15分攪拌し、400mlのエーテルで希釈し、有機相を750mlの5%炭酸ナトリウム溶液、次いで、500mlの半飽和塩水で洗浄た。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、エーテル溶液を蒸発させて、25.5gの粗中間体1を淡黄色固体として得た。粗生成物の溶液を30−35mlの塩化メチレンに溶かし、500gのシリカゲル60のフラッシュクロマトグラフィー(Merck 0.04−0.063mm)により精製した。酢酸エチル−ヘキサン 20:80を用いたカラム(40×6cm)の溶出により、21.1g(収率65.3%)の純粋な中間体1を無色結晶として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ ppm 3.88 (s, 2 H) 4.11 (s, 2 H) 7.16 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=8.59 Hz , 2 H)。
200mlのエタノール中21.1g(103.9mmol)の中間体1のゆっくり還流溶液に、100mlの水および10mlの氷酢酸中21.94g(114.3mmol、1.1当量)の酢酸セシウムを一回で添加した。3時間の還流後、反応物は最適な段階(TLC:酢酸エチル:ヘキサン 20:80、モリブデン酸アンモニウムスプレー)に達した。ほとんどのエタノールを蒸発により除去し、得られた油性混合物を2×800mlつずつの酢酸エチルおよび2×500mlの氷冷した半飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を順番に500mlの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて蒸発させた。30mlの塩化メチレン中の残渣溶液を500gシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル:ヘキサン 20:80〜30:70を用いたカラムの溶出により12.09g(51.3%)の中間体2を無色結晶性固体として得た。エーテル:ヘキサンから再結晶して11.7gの純粋な中間体2を得た。1.88gの出発物質も回復した。1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ ppm 2.16 (s, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 4.69 (s, 2 H) 7.15 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
Yangら、(J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 9557)により記載されるイサチン合成を用いた。抱水クローラル(Chloral hydrate)(3.28g、19.8mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.13g、59.4mmol)および硫酸ナトリウム(23g、165mmol)を500mlの丸底フラスコ中に移し、120mlの水を加えた。懸濁液を固体が溶けるまで窒素バルーン下で55℃まで加熱し、次いで、2M塩酸水溶液中の5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルアミンのエマルジョン(Aldrich、2.43g、16.5mmol)を加えた。加熱を一晩続けた。18時間後、反応混合物を室温まで冷却した。褐色の、塊状の沈殿物を濾過して収集し、水で洗浄し、一晩乾燥させて、イソニトロソアセトアニリド(soniirosoacetanilide)(3.4g)を得た。イソニトロソアセトアニリド(3.4g)を丸底フラスコ中で65℃に加熱された12.4mlの濃硫酸に攪拌しながら少しずつ添加した。そのイソニトロソをゆっくりと加えた。すべてのイソニトロソを添加した後、その紫がかった黒色溶液を85℃で10分間攪拌し、ついでビーカー中の砕いた氷に注いだ。ビーカーの外側が冷たく感じられるまでさらに氷を加えた。次いで、橙褐色沈殿物を濾過して収集し、一晩乾燥させて、イサチン(3)を得て、それを抽出して精製した。中間体(3)(5.7g)を3×400mlの熱酢酸エチルで抽出し、不溶物を捨てた。酢酸エチルを蒸発させて、3.83gの純粋な物質を得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.74 (m, 4 H) 2.50 (m, 2 H) 2.74 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 10.95 (s, 1 H)。
6.8g(33.8mmol)のイサチン(3)を100℃で60mlの6N KOHに加えて5分間攪拌した後、透明黄褐色の加水分解されたイサチン溶液を得た。これに120mlの生ぬるいエタノール中13.7g(60.83mmol、1.8当量)の酢酸溶液(2)を100℃で攪拌しながら少しずつ、1.5時間かけて加えた。その透明溶液を1時間以上還流させた。室温まで冷却した後、反応物を激しく攪拌しながら300mlの水で希釈し、次いで希HCl(1:4 濃HCl:水)を1.5時間かけて非常にゆっくり加え、pH<0になるまで酸性化した。この反応物を一晩攪拌し、濾過した。粗物質を酢酸エチル:アセトニトリル:メタノール:水 70:5:2.5:2.5+0.5%トリエチルアミンに続いて酢酸エチル:アセトニトリル:メタノール:水 70:10:5:5+0.5%トリエチルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。トリエチルアミン塩を、500mlの酢酸エチル、および20mlの希HCl(1:5)を含む220mlの水にその塩(0.625g)を溶かして遊離酸に転化した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、遊離酸がちょうど無くなる小体積に濃縮し、遊離酸、カナリヤ色結晶の純粋な化合物(1)(0.512g)を得た。総収率は40.8%であった。 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ ppm 1.82 (m, 4 H) 2.83 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 4.31 (s, 2 H) 7.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.34 (s, 4 H) 8.18 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
中間体4:4−クロロフェナシルアセテート
この化合物は、フェナシルブロミドをフェナシルクロリドの代えて用いることを除いてCragoeら(J. Org. Chem., 1953, 18, 561)による記載のように調製された。220mlのエタノール中2−ブロモ−4’−クロロアセトフェノン(Aldrich、50g、0.21mol)懸濁液を1Lの丸底フラスコ中で調製し、110mLの水および11mlの酢酸中酢酸ナトリウム三水和物(32g、0.24mol)溶液を加えた。混合物を2.5時間還流温度で加熱し、次いで、室温まで冷却し、一晩冷蔵した。沈殿した白色結晶性物質を濾過して収集し、50%エタノール水溶液の冷溶液で1回洗浄し、減圧下で乾燥させて、純粋なフェナシルアセテート(4)(38g、収率83%)を得た。1H NMR (400MHz、CDCl3)δ ppm 2.22 (s, 3 H) 5.28 (s, 2 H) 7.46 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.85 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
Cragoeら、(J. Org. Chem., 1953, 18, 561)により記載された手順に従った。80mLの6M 水酸化カリウム水溶液中6,7−シクロヘキサノイサチン(中間体3、15.0g、74.3mmol)懸濁液を還流コンデンサーを備えた1Lの三口丸底フラスコ中で調製し、100℃まで加熱した。80mlの温エタノール中4−クロロフェナシルアセテート(中間体4、19.7g、92.9mmol)溶液を1時間にわたって少しずつ加えた。この溶液を全て加えた後、反応混合物を還流温度でさらに4時間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、エタノールを減圧下で除去した。残渣を385mLの水で希釈し、30分間冷蔵し、濾過し、1M 塩酸水溶液でpH1まで酸性化した。その粗酸性沈殿物を濾過して収集し、真空下で乾燥させた。その酸を精製し、最初にシリカゲルカラム(フラッシュクロマトグラフィー、70 酢酸エチル:5 アセトニトリル:2.5 メタノール:2.5 水[+0.5%トリエチルアミン])で溶出して、濃く色づいた不純物のほとんどを除去した。次いで、得られたトリエチルアンモニウム塩を20%アセトニトリル/水に懸濁し、濃塩酸を加えることにより遊離酸に変換した。その酸沈殿物を再度濾過して収集し、真空下で乾燥させ、およびいくつかのバッチ中においてクロロホルム/エタノールから再結晶して、純粋な化合物(2)を淡黄色粉体として得た(3.03g、収率12%)。:1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.84 (m, 4 H) 2.85 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.15 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.26 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
中間体5:1H−ベンゾ[G]インドール−2,3−ジオン
中間体(3)合成についての前記手順に従い、1−アミノナフタレン(10.0g、69.8mmol)を抱水クローラル(13.9g、83.8mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(17.5g、0.251mol)と硫酸ナトリウム(99g、0.70mol)存在下で反応させた。イソニトロソアセトアニリドを褐色がかった黒色固体として得た(7.09g、収率47%)。
環化も前記のように行った。反応混合物を氷上に注ぎ、それを冷蔵庫で一晩冷やした後、少量の黒色沈殿物が現れた。これを濾過して収集し、水(3×)で洗浄し、真空下で乾燥させた。濾液を記載のように酢酸エチル中に抽出し、より黒い固体を得た。いずれの試料も所望のイサチン(5)をいくらか含んでいたが、非常に不純であった(2.19g、収率34%)。
化合物(2)合成についての前記手順に従い、中間体(5)(2.19g、11.1mmol)を4−クロロフェナシルアセテート(中間体(4)、2.95g、13.9mmol)と反応させた。粗酸をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(70 酢酸エチル:5 アセトニトリル:2.5 メタノール:2.5 水[+0.5%トリエチルアミン])により精製した。生成物は十分に純粋ではなかったため、Discovery Analytical Chemistry(分取HPLC、アセトニトリル/水/トリエチルアミン)により再精製した。凍結乾燥後、生成物である化合物(3)をトリエチルアンモニウム塩、黄色固体として得た(54mg、収率1.1%)。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 1.17 (t, J=7.3 Hz, 9 H) 3.09 (m, 6 H) 7.57 (m, 3 H) 7.65 (m, 1 H) 7.80 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.55 (dt, J=9.1, 2.5, 2.3 Hz, 2 H) 9.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 9.53 (d, J=9.4 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C20H13ClNO3の計算値 350.0579, 測定値 350.0580。
中間体6:N−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イル)−2−ヒドロキシイミノ−アセトアミド
中間体(6)をYangら(J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 9557)による記載の手順に従って合成した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.10g、0.102mol)および硫酸ナトリウム(40g、0.28mol)を1Lの丸底フラスコにて200mlの水および10mLの2M 塩酸水溶液中に取り出し、1−アセチル−7−アミノ−2,3−ジヒドロ−(1H)−インドール(5.0g、28mmol)を加えた。次いで、抱水クローラル(5.63g、34.0mmol)を加え、そのフラスコをゴム隔膜および窒素バルーンで覆い、55℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、イソニトロソアセトアニリド(6)を濾過して収集し、真空下で乾燥させて、次の工程にて使用するのに十分な純粋の生成物を得た(5.74g、収率82%)。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 2.30 (s, 3 H) 3.07 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 4.13 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.09 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.14 (t, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 10.76 (s, 1 H) 12.33 (s, 1 H)。
環化工程をMarvelおよびHiers(Org. Synth. Coll. Vol. I, 327)により記載されたように行った。125mlのエルレンマイヤーフラスコ中にて20mlの濃硫酸を55℃まで加熱した。次いで、イソニトロソアセトアニリド(6)を攪拌しながら溶液温度を70℃以下に保ちながら少しずつ添加した。添加完了後、反応混合物をさらに10分間80℃で加熱し、次いで、室温まで冷却し、100mlの砕いた氷に注いだ。それを30分間放置し、次いで、沈殿物を濾過して収集し、水(3×)で洗浄し、真空下で乾燥させて、イサチン(7)を鮮赤色、結晶性固体として、次工程にて使用するにに十分な純度で得た(2.49g、収率46%)。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 2.24 (s, 3 H) 3.20 (t, J=8.3 Hz, 2 H) 4.15 (t, J=8.3 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 10.22 (s, 1 H)。
該化合物を化合物(1)についての前記手順により合成し、8−アセチル−1,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ジアゾ−as−インダセン−2,3−ジオン(中間体(7)、1.20g、5.21mmol)を3−(4−クロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテート(中間体(2)、1.48g、6.52mmol)と反応させた。粗生成物を70 酢酸エチル:5 アセトニトリル:2.5 メタノール:2.5 水(+0.5%トリエチルアミン)で溶出するシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥させて、純粋なトリエチルアンモニウム塩を得た。その塩を遊離酸型に戻すために、1:1 アセトニトリル/水に取り出し、濃塩酸で酸性化し、次いで、さらに水を加えて希釈して、水中20%アセトニトリルにした。その酸をさらに沸騰エタノールで粉砕して精製して、純粋な化合物(4)をベージュ色粉体として得た(0.249g、収率13%)。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 3.27 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 3.75 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 7.36 (m, 5 H) 8.77 (s, 1 H); HRMS (ESI+) C19H16ClN2O3の計算値 (MH+) 355.0844, 測定値 355.0846。
中間体8:4−アミノインダン
500mlのパールシェーカー容器(Parr shaker vessel)中にて、4−ニトロインダン(10g、61mmol)を50mlのエタノールに溶かした。エタノール中10%Pd/C(1g)のスラリーを加えた。次いで、混合物を水素雰囲気(50 psi)下で1時間パールシェーカーに置き、その時点でt.l.c.(ヘキサン中20%酢酸エチル)は、すべての出発物質が消失していることを示した。反応を完成させるために、混合物をセライト(Celite)に通じて2回濾過し、大量のエタノールで洗浄し、さらに1回濾紙に通過じた。エタノールを減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチル)により精製して、(8)を粘性のある、わずかに着色した油状物として得た(7.04g、収率86%)。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 1.95 (m, 2 H) 2.61 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.76 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 6.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 6.80 (t, J=7.6 Hz, 1 H)。
−イル
これを中間体(6)についての前記手順従って合成した。イソニトロソアセトアニリドは、4−アミノインダン(8)(7.04g、52.9mmol)を抱水クローラル(10.5g、63.4mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(13.2g、0.190mol)と硫酸ナトリウム(75g、0.53mol)存在下で反応させることにより調製した。純粋な生成物(9)を褐色固体として得た(7.18g、収率66%)。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 2.00 (m, 2 H) 2.80 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.88 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 9.49 (s, 1 H) 12.19 (s, 1 H)。
中間体(7)について記載のように環化工程も行った。しかしながら、冷却した反応混合物を氷上に注いだ後、その混合物を一晩冷やした後であっても、ほんの微量の沈殿物しか現れなかった。従って、この黒色沈殿物を濾過して捨て(<200mgをこの方法にて単離した)、濾液を酢酸エチル(3×)中に抽出した。その酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、純粋なイサチン(10)を鮮やかな橙色粉体として得た(0.36g、収率5.5%)。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 2.07 (m, 2 H) 2.76 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 2.88 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 11.10(s, 1 H)。
この化合物を化合物(1)についての前記手順により合成し、1,6,7,8−テトラヒドロ−1−アザ−as−インダセン−2,3−ジオン(10)(0.36g、1.92mmol)を3−(4−クロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテート(2)(0.54g、2.40mmol)と反応させた。粗酸を化合物(4)についての前記したように精製して、純粋な生成物、化合物(5)を鮮黄色粉体として得た(94mg、収率14%)。: 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 2.15 (quint., 2 H) 3.05 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.28 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 7.33 (s, 4 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=8.1 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C20H17ClNO3の計算値 (MH+) 354.0892, 測定値 354.0898。
中間体11:1−クロロ−3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)プロパン2−オン
75mlの塩化チオニル中の14.58g(66.23mMol)の4−トリフルオロメトキシフェニル酢酸溶液を1.5時間還流し、冷却し、余剰試薬を減圧にて蒸発させた。得られた粗酸クロリドを乾燥トルエンから再び2回蒸発させ、そのものを次の工程にて使用した。氷浴にてEt2O中の175mlのジアゾメタン(約0.57mMol/mL)に85mlのEt2O中粗酸クロリド溶液を30分かけて加えた。その反応物を冷やしながら2時間、次いで、室温で一晩攪拌した。冷却された(0oC)溶液に緩流のCl2ガスを5分間通じた。さらに氷浴中でさらに1時間後、反応物を500mlのEt2Oで希釈し、350mlの砕いた氷の氷水に注ぎ、相を分離させた。水相をEt2Oで2回抽出した。有機相を5%NAHCO3(2×200mL)および半飽和塩水(400mL)で洗浄して合し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧にて蒸発させた。残渣を30mlのCH2Cl2に溶かし、その溶液をAcOEt−シクロヘキサン 20:80および30:70を溶出剤として使用するシリカゲル60(Merck)のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適当な画分をプールして蒸発させ、6.97g(全体の44.1%)の中間体(11)を無色油状物として得た。 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ ppm 3.85 (s, 2 H) 4.12 (s, 2 H) 7.18 (m, J=21.98 Hz, 4 H)。
50mlのEtOH中、攪拌して、ゆっくり還流したクロリド(11)(6.80g、26.92mmol)溶液に、25mlの水および2.5mlの氷AcOH中に溶かした5.68g(29.6mMol、1.1当量)のCsOAcを1回で加え、反応物を3時間以上還流した。EtOHのほとんどを減圧にて蒸発させ、濃縮物を100mlの水で希釈し、混合物をAcOEt(2×400mL)で抽出した。有機相を、氷冷した半飽和NaHCO3(300mL)そして半飽和塩水(300mL)の順で洗浄して合し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧にて蒸発させた。残渣をEt2Oおよび余剰ヘキサンから結晶化させて、3.15gのアセテート(12)(42.4%)を無色片状物として得た(より多くの生成物が母液に存在する)。 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.16 (s, 3 H) 3.75 (s, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 7.23 (m, 4 H)。
100−2oCの9mlの6N KOH中に溶かした1.00g(4.97mMol)の中間体(3)に、18mLの生ぬるいEtOH中の2.26g(8.18mmol、1.65当量)アセテート(12)溶液を1時間かけて攪拌しながら数回に分けて加えた。添加の最後に溶液をゆっくりと還流しながら1時間以上攪拌し、冷却し、150mlの水でゆっくりと希釈し、次いで、35mLの2.5N HClで酸性化し、1.5時間かけて滴加した。2時間放置した後デカンテーションにより透明な上澄(pH<0)からゴム状沈殿物を分離した。そのゴム状物を600mLのAcOEtに溶かし、得られた溶液を200mlの半飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧にて蒸発させた。未反応のシクロヘキシルイサチン(27%回収)および様々な他の不純物からのキノリンサリシレートの分離は、0.5%NEt3を含む、AcOEt−MeCN−MeOH−H2O 70:5:2.5:2.5〜70:10:5:5の勾配を用いたトリエチルアンモニウム塩のシリカゲル60(Merck)の重力クロマトグラフィー(gravity chromatography)によってのみ達成することができた。適当な画分をプールして、純粋な生成物を一部NEt3塩として得た。その塩を希AcOEt溶液中にて1N HCl(水溶液)で処理して遊離酸に転換し、それを半飽和塩水で迅速に洗浄し、乾燥させ、減圧にて蒸発させた。少量のAcOEt−MeCN−MeOH−H2O 70:10:5:5(NEt3不含)でスラリーにすることにより残渣を結晶化して566mg(27.3%)のカナリア色キノリンサリシレートを遊離酸として、化合物(6)を得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ 1.81 (m, 4 H) 2.83 (t, J=5.56 Hz , 2 H) 3.13 (T, J=5.56 Hz, 2 H) 4.35 (s, 2 H) 7.28 (t, J=7.71 Hz, 3 H) 7.45 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.21 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
中間体13:1−クロロ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン−2−オン
有機亜鉛種をS.Huo(Organic Letters 2003, 5 (4), 423-5)による記載のように生成した。火炎乾燥させた25mlの2口丸底フラスコ中にて、不活性雰囲気下、ヨウ素(65mg、0.26mmol)を6mLの無水N,N−ジメチルアセトアミドに取り出した。亜鉛粉塵(0.502g、7.67mmol)を加え、その懸濁液をヨウ素の赤色が消えるまで攪拌した。次いで、3,4−ジクロロベンジルクロリド(0.71mL、1.0g、5.1mmol)を注射器を介して加え、加水分解された部分(ヘキサン中5%酢酸エチル、モリブデン酸セリウム染色により視覚化されている)のt.l.c.が出発物質が消費されたことを示すまで混合物を80℃で加熱した。反応溶液を水浴中に置いて冷却し、Pd(PPh3)4(0.118g、0.102mmol)を加え、続いて注射器を介して、クロロアセチルクロリド(0.61mL、0.87g、7.7mmol)を滴加した。その褐色懸濁液を室温で一晩攪拌させた。反応を完了させるために、12mlの1M HClを加え、その混合物を酢酸エチル(4×12mL)に抽出した。合した有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中1−30%酢酸エチル)、次工程にて使用するのに十分な純度の物質を得た(0.545g、収率45%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 3.89 (s, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 7.06 (dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1 H)。
丸底フラスコにて、1−クロロ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン−2−オン(0.545g、2.30mmol)を2mlのアセトンに取り出し、酢酸(0.26mL、0.28g、4.6mmol)を加えた。溶液を氷水浴中にて冷却し、トリエチルアミン(0.64mL、0.47g、4.6mmol)を注射器を介して30分かけて滴加した。次いで、反応混合物を一晩攪拌した。沈殿したトリエチル塩化アンモニウムを濾過して除去し、濾液を蒸発させ、10mLの酢酸エチルに取り出し、塩水で2回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中10−30%酢酸エチル)純粋な生成物を得た(0.200g、収率33%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.17 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 7.05 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1 H)。
Pfitzinger反応を使用した。25mLの2口丸底フラスコ中にて、6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[g]インドリン−2,3−ジオン(0.119g、0.590mmol)を1mLのエタノールおよび3mlの10M NaOHに取り出し、その混合物を還流温度まで加熱した。3mLのエタノール中の3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテート(0.200g、0.767mmol)溶液を注射器により1時間にわたって少しずつ加えた。添加完了後、還流をさらに一時間続け、次いで反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸で酸性化し、黄色沈殿物を濾過して収集した。その粗生成物を分取HPLC(アセトニトリル/水/トリエチルアミン)により精製し、こうして得られた純粋な塩を、濃HClを用いた水溶液中5%アセトニトリルの酸性化により遊離酸に戻した。鮮黄色沈殿物を濾過して収集し、真空下で乾燥させた(47.8mg、収率20%)。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.73 - 1.86 (m, 4 H) 2.81 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.12 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 7.28 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C21H18Cl2NO3の計算値 (MH+) 402.0658, 測定値 402.0661。
中間体15:1−クロロ−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−オン
クロリドを酸クロリドのArndt−Eistertホモロゲーションにより合成した。60mLのエーテル中の2−チオフェンアセチルクロリド(3.8mL、5.0g、31mmol)溶液を、氷水浴中で冷却した85mLのエーテル性ジアゾメタン溶液を含んだ1Lのエルレンマイヤーフラスコに、攪拌しながら、付加漏斗から滴加した。添加(30分かけて実施)が完了するとすぐに、その溶液を一晩攪拌し、徐々に室温まで加温した。次いで、それを再度氷水浴中で冷却し、窒素発生が終わるまで緩流の乾HClガスに通じた。混合物を1時間攪拌し、次いで、150mlの氷水に注ぎ、20分間攪拌し、180mlつずつのエーテルに2回抽出した。合したエーテル抽出物を5%Na2CO3(150mL)および塩水(120mL)で洗浄し、次いで、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%酢酸エチル)により精製し、透明な黄色油状物を得て、それは冷蔵庫で保管することなく、窒素存在下に一晩置くことで黒色固体に変化した(2.33g、収率43%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 4.11 (s, 2 H) 4.17 (s, 2 H) 6.93 - 6.96 (m, 1 H) 7.00 (dd, J=5.2, 3.4 Hz, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H)。
3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、1−クロロ−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−オン(1.00g、5.73mmol)を酢酸(0.66mL、0.69g、12mmol)およびトリエチルアミン(1.60mL、1.16g、11.5mmol)と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10−40%酢酸エチル)により精製し、橙色油状物を得た(0.144g、収率13%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.17 (s, 3 H) 3.95 (s, 2 H) 4.74 (s, 2 H) 6.92 - 6.94 (m, 1 H) 6.99 (dd, J=5.2, 3.4 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1 H)。
実施例7の合成および精製についての前記手順に従い、6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[g]インドリン−2,3−ジオン(0.112g、0.557mmol)を3−(チオフェン−2−イル)−2−オキソプロピルアセテート(0.144g、0.724mmol)と反応させた。生成物を濃い黄色粉体として得た(9.1mg、収率4.8%)。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.75 - 1.88 (m, 4 H) 2.83 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 3.17 - 3.25 (m, 2 H) 4.49 (s, 2 H) 6.89 - 6.94 (m, 1 H) 6.94 - 6.98 (m, 1 H) 7.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C19H18NO3Sの計算値 (MH+) 340.1002, 測定値 340.1011。
中間体17:1−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−クロロプロパン−2−オン
1−クロロ−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−オンの合成についての前記手順に従った。酸クロリドの調製のために、2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)酢酸(1.00g、5.20mmol)を25mlの丸底フラスコ中の6mLの塩化チオニルに加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、その塩化チオニルを減圧にて取り除き、残渣をトルエンと2回共沸混合した。次いで、酸クロリドをジアゾメタンおよびHClと反応させた。粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中2−30%酢酸エチル)により精製し、純粋な物質を得た(0.661g、収率56%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 4.12 (s, 2 H) 4.14 (d, J=1.0 Hz, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 3 H) 7.67 - 7.71 (m, 1 H) 7.87 - 7.90 (m, 1 H)。
3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテート合成についての前記手順に従い、1−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−クロロプロパン−2−オン(0.661g、2.94mmol)を酢酸(0.34mL、0.35g、5.9mmol)およびトリエチルアミン(0.82mL、0.59g、5.9mmol)と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10−40%酢酸エチル)により、純粋な生成物を得た(0.372g、収率51%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.14 (s, 3 H) 3.98 (s, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 7.34 - 7.44 (m, 3 H) 7.67 - 7.70 (m, 1 H) 7.86 - 7.89 (m, 1 H)。
実施例7の合成および精製についての前記手順に従い、6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[g]インドリン−2,3−ジオン(0.232g、1.15mmol)を3−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−2−オキソプロピルアセテート(0.372g、1.50mmol)と反応させた。生成物を鮮黄色粉体として得た(30.6mg、収率6.8%)。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.71 - 1.85 (m, 4 H) 2.80 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 3.11 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.30 - 7.45 (m, 3 H) 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C23H20NO3Sの計算値 (MH+) 390.1159, 測定値 390.1167。
中間体19:1−クロロ−3−(2−クロロフェニル)プロパン−2−オン
1−クロロ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン−2−オンの合成についての前記手順に従い、2−クロロベンジルクロリド(1.6mL、2.0g、12mmol)を亜鉛粉塵(1.22g、18.6mmol)とヨウ素(0.157g、0.620mmol)存在下で反応させ、次いで、クロロアセチルクロリド(1.5mL、2.1g、19mmol)とPd(PPh3)4(0.287g、0.248mmol)存在下で反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチル)により、次工程にて使用するのに十分な純度で生成物を得た(0.556g、収率22%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 4.03 (s, 2 H) 4.19 (s, 2 H) 7.19 - 7.29 (m, 3 H) 7.38 - 7.42 (m, 1 H)。
3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、1−クロロ−3−(2−クロロフェニル)プロパン−2−オン(0.556g、2.74mmol)を酢酸(0.31mL、0.33g、5.5mmol)およびトリエチルアミン(0.76mL、0.56g、5.5mmol)と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5−40%酢酸エチル)により、純粋な生成物を得た(0.251g、収率43%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.17 (s, 3 H) 3.88 (s, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 7.24 - 7.27 (m, 3 H) 7.38 - 7.42 (m, 1 H)。
実施例7の合成および精製についての前記手順に従い、6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[g]インドリン−2,3−ジオン(0.183g、0.908mmol)を3−(2−クロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテート(0.251g、1.18mmol)と反応させた。生成物を鮮黄色粉体として得た(79.5mg、収率24%)。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.74 (br. s, 4 H) 2.80 (br. s, 2 H) 2.92 (br. s, 2 H) 4.42 (s, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 4 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C21H19ClNO3の計算値 (MH+) 368.1048, 測定値 368.1047。
中間体21:3−(3−クロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテート
不活性雰囲気下、火炎乾燥された50mlの丸底フラスコにPd(PPh3)4(0.30g、0.26mmol)を入れた。無水THF(7mL)、次いで、3−クロロベンジル亜鉛クロリド(26mL、13mmol)の0.5M THF溶液を加えた。フラスコを氷浴で冷却し、クロロアセチルクロリドを1時間かけて注射器を介して加えた。溶液は非常に濃い褐色(ほぼ黒色)から透明な淡黄色に変化した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、5gの氷を加えてクエンチし、さらに1時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、塩水で2回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
その粗物質を酢酸(1.42mL、1.49g、24.8mmol)とトリエチルアミン(3.46mL、2.51g、24.8mmol)とを、3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン−2−オン合成についての前記したように反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル)により、純粋な生成物を得た(1.22g、収率46%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.16 (s, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 4.69 - 4.71 (m, 2 H) 7.08 - 7.11 (m, 1 H) 7.21 - 7.23 (m, 1 H) 7.26 - 7.29 (m, 2 H)。
実施例7の合成および精製についての前記手順に従い、6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[g]インドリン−2,3−ジオン(0.495g、2.46mmol)を3−(3−クロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテート(0.680g、3.20mmol)と反応させた。生成物を鮮黄色粉体として得た(186mg、収率20%)。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.74 - 1.88 (m, 4 H) 2.83 (t, J=4.3 Hz, 2 H) 3.15 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 7.24 - 7.35 (m, 4 H) 7.39 (s, 1 H) 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C21H19ClNO3の計算値 (MH+) 368.1048, 測定値 368.1046。
中間体22:1−クロロ−3−[2−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)プロパン−2−オン
酸クロリドが、塩化オキサリル(1.2mL、1.7g、13mmol)を触媒的DMFを含んで2−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)酢酸(2.5g、12mmol)の冷THF溶液(18mL)に滴加して生成されること除いて、1−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−クロロプロパン−2−オンの合成についての前記手順に従った。添加が完了した後、その溶液を室温で1時間攪拌し、次いで、前記のようにエーテル性ジアゾメタン溶液に加えた。後処理し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチル)により精製して、生成物を次工程にて使用するのに十分な純度で得た。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.35 (s, 3 H) 4.13 (s, 2 H) 4.17 (s, 2 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H) 7.67 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H)。
3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、1−クロロ−3−[2−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)プロパン−2−オン(0.754g、3.16mmol)を酢酸(0.54mL、0.57g、9.5mmol)およびトリエチルアミン(1.3mL、0.96g、9.5mmol)と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中16−36%酢酸エチル)により、純粋な生成物を得た(0.109g、収率13%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.17 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 1 H)。
(化合物12)
WAY−278932の合成についての前記手順に従い、6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[g]インドリン−2,3−ジオン(64mg、0.318mmol)を3−[2−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)]−2−オキソプロピルアセテート(0.109g、0.414mmol)と反応させた。分取HPLC精製(水/アセトニトリル/トリエチルアミン)に続いて凍結乾燥をして、生成物を綿毛状、淡黄色固体として得た(186mg、収率20%)。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.76 - 1.88 (m, 4 H) 2.50 (s, 3 H) 2.80 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 3.20 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H); HRMS (ESI+) C24H22NO3Sの計算値 (MH+) 404.1315, 測定値 404.1312。
中間体24:1−クロロ−3−(チオフェン−3−イル)プロパン−2−オン
1−クロロ−3−[2−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)プロパン−2−オンの合成についての前記手順に従い、チオフェン−3−酢酸(5.32g、37.4mmol)を塩化オキサリル(3.6mL、5.2g、41mmol)、次いで、エーテル性ジアゾメタン、次いで、乾燥HClガスと反応させた。後処理して褐色油状物の純粋な生成物を得て、それを冷蔵して固体化し、キツネ色のワックス状固体を得た(6.52g、収率100%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 3.94 (s, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 6.99 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=4.9, 2.9 Hz, 1 H)。
3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、1−クロロ−3−(チオフェン−3−イル)プロパン−2−オン(6.53g、37.4mmol)を酢酸(4.3mL、4.5g、75mmol)およびトリエチルアミン(10.4mL、7.57g、74.8mmol)と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル)により、明るい黄色油状物の純粋な生成物を得た(3.85g、収率52%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.16 (s, 3 H) 3.77 (s, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 6.98 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=4.9, 2.9 Hz, 1 H)。
実施例7の合成および精製についての前記手順に従い、6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[g]インドリン−2,3−ジオン(0.500g、2.48mmol)を2−オキソ−3−(チオフェン−3−イル)プロピルアセテート(0.640g、3.23mmol)と反応させた。生成物を鮮黄色粉体として得た(187mg、収率22%)。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.73 - 1.89 (m, 4 H) 2.83 (t, J=4.9 Hz, 2 H) 3.18 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 7.10(d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 8.22 (d, J=8.6 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C19H18NO3Sの計算値 (MH+) 340.1002, 測定値 340.1006。C19H17NO3S . 2 H2Oの理論値: C, 60.78; H, 5.64; N, 3.73。測定値: C, 63.01; H, 5.60; N, 3.76。
中間体26:1−(ベンジルオキシカルボニル)インドール−3−イル酢酸
インドール−3−酢酸(13g、74mmol)を不活性雰囲気下、火炎乾燥された2口の1L丸底フラスコにて130mlの無水THFに取り出し、−78℃まで冷却した(ドライアイス/アセトン浴)。LHMDSの1.0MのTHF溶液(163mL、0.163mol)を30分かけて注射器を介して加え、添加が完了すると、反応混合物を−78℃でさらに30分間攪拌させた。次に、クロロギ酸ベンジル(11.7mL、13.9g、81.6mmol)を注射器を介して滴加した。次いで、攪拌を1時間続けた。反応混合物を後処理するために、2M HClでクエンチし、2M HClおよび酢酸エチルの間に分配した。水相を更なる酢酸エチルで抽出し、合した有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ピンクがかった白色固体を得た(22.49g、収率98%)。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 3.71 (s, 2 H) 5.47 (s, 2 H) 7.27 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 7.32 - 7.47 (m, 4 H) 7.54 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 12.43 (s, 1 H); HRMS (ESI+) C18H16NO4の計算値 (MH+) 310.1074, 測定値 310.1080。
1−クロロ−3−[2−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)プロパン−2−オンの合成についての前記手順に従い、1−(ベンジルオキシカルボニル)インドール−3−イル酢酸(22.49g、72.7mmol)を塩化オキサリル(7.0mL、10g、80mmol)、次いで、エーテル性ジアゾメタン、次いで、乾燥HClガスと反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15−20%酢酸エチル)により、純粋な生成物を得た(21.64g、収率87%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 3.97 (d, J=1.0 Hz, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 5.45 (s, 2 H) 7.27 - 7.30 (m, 1 H) 7.33 - 7.51 (m, 7 H) 7.63 (s, 1 H) 8.19 (br. s, 1 H); HRMS (ESI+) の計算値C19H17ClNO3 (MH+) 342.0892, 測定値 342.0900.
3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、3−[1−(ベンジルオキシカルボニル)インドール−3−イル]−1−クロロプロパン−2−オン(19.28g、56.4mmol)を酢酸(6.5mL、6.8g、0.11mol)およびトリエチルアミン(15.7mL、11.4g、0.113mol)と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25%酢酸エチル)により、純粋な生成物を橙色油状物として得て、それを真空下で固体化して黄色固体を得た(9.06g、収率44%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.15 (s, 3 H) 3.81 (d, J=0.8 Hz, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 5.45 (s, 2 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.32 - 7.51 (m, 7 H) 7.62 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H)。
実施例7の合成および精製についての前記手順に従い、6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[g]インドリン−2,3−ジオン(0.294g、1.46mmol)を3−[1−(ベンジルオキシカルボニル)インドール−3−イル]−2−オキソプロピルアセテート(0.693g、1.90mmol)と反応させた。生成物を褐色がかった橙色粉体として得た(93mg、収率17%)。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.65 - 1.93 (m, 4 H) 2.83 (br. s, 2 H) 3.24 (br. s, 2 H) 4.41 (s, 2 H) 6.90 - 7.08 (m, 2 H) 7.13 - 7.36 (m, 3 H) 7.75 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H); HRMS (ESI+) C23H21N2O3の計算値 (MH+) 373.1547, 測定値 373.1548。C23H20N2O3 . H2Oの理論値: C, 70.75; H, 5.68; N, 7.17。測定値: C, 71.04; H, 5.64; N, 7.01。
中間体29:1−クロロ−3−(5−クロロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−プロパン−2−オン
1−クロロ−3−[2−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)プロパン−2−オンの合成についての前記手順に従い、5−クロロベンゾ[b]チオフェン−3−イル酢酸(4.00g、17.6mmol)を塩化オキサリル(1.7mL、2.5g、19mmol)、次いで、エーテル性ジアゾメタン、次いで、乾燥HClガスと反応させた。反応混合物を後処理して、純粋な生成物を淡い明るい黄色固体として得た(4.43g、収率97%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 4.12 (s, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 7.35 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.65 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1 H)。
3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、1−クロロ−3−(5−クロロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−プロパン−2−オン(4.43g、17.1mmol)を酢酸(2.0mL、2.1g、35mmol)およびトリエチルアミン(4.9mL、3.6g、35mmol)と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル)により、純粋な生成物を淡黄色固体として得た(2.76g、収率57%)。: 1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 2.16 (s, 3 H) 3.94 (d, J=1.0 Hz, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.34 (ddd, J=8.6, 2.0, 0.5 Hz, 1 H) 7.39 - 7.42 (m, 1 H) 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.6, 0.5 Hz, 1 H)。
(化合物15)
化合物7の合成および精製についての前記手順に従い、6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[g]インドリン−2,3−ジオン(0.200g、0.994mmol)を3−(5−クロロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−2−オキソプロピルアセテート(0.365g、1.29mmol)と反応させた。通常の方法では分取HPLC(塩基性緩和(basic modifier))により得られたトリエチルアンモニウム塩を遊離酸に戻すことが不可能である。従って、ヒマワリ色の黄色粉末の最終生成物は、化学量論比6:5 酸:塩基のトリエチルアンモニウム塩である(108mg、収率21%)。: 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 1.17 (t, J=7.2 Hz, 7.5 H) 1.72 - 1.87 (m, 4 H) 2.77 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.10(dq, 5 H) 3.18 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) C23H19ClNO3Sの計算値(MH+) 424.0769, 測定値 424.0770。[C23H19ClNO3S]6[C6H15N]5[H2O]の理論値: C, 65.60; H, 5.78; N, 4.72。測定値: C, 64.75; H, 6.01; N, 4.56。
3−ヒドロキシ−2−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸(化合物16)
実施例7の合成および精製についての前記手順に従い、6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[g]インドリン−2,3−ジオン(0.294g、1.46mmol)をフェナシルアセテート(0.338g、1.90mmol)と反応させた。生成物を黄色粉体として得た(116mg、収率25%)。: 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.75 - 1.93 (m, 4 H) 2.86 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 3 H) 8.09 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 2 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
中間体31:酢酸3−(4−シアノ−フェニル)−2−オキソ−プロピルエステル
3−(3−クロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテート合成についての前記手順に従い、4−シアノベンジル亜鉛ブロミド(26mL、13mmol)、Pd(PPh3)4(0.30g、0.26mmol)の0.5M THF溶液をクロロアセチルクロリド(26mL、13mmol)と反応させた。反応混合物を後処理して、粗生成物を黄色油状物として得た。
この粗物質を、3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン−2−オンの合成について前記したように、酢酸(1.42mL、1.49g、24.8mmol)およびトリエチルアミン(3.46mL、2.51g、24.8mmol)と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10−30%酢酸エチル)により、純粋な生成物を得た(0.71g、収率25%)。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.09 (s, 3 H) 3.96 (s, 2 H) 4.88 (s, 2 H) 7.40 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
25mlの丸底フラスコにて、6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[g]インドリン−2,3−ジオン(0.119g、0.590mmol)を1mLのエタノールおよび3mLの10M NaOHに取り出し、その混合物を還流温度で3分間加熱した。次いで、3mLのエタノール中の酢酸3−(4−シアノ−フェニル)−2−オキソ−プロピルエステル(0.167g、0.767mmol)溶液に加え、反応物をさらに10分間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸で酸性化し、黄色沈殿物を濾過して収集した。実施例7の精製についての前記手順に従った。生成物を鮮黄色粉体として得た(42mg、収率20%)。: 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.74 - 1.87 (m, 4 H) 2.83 (t, J=5.31 Hz, 2 H) 3.12 (t, J=5.43 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 7.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.23 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
2−(4−カルボキシ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸(化合物18)および2−(4−カルバモイル−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸(化合物19)
実施例7の合成および精製についての前記手順に従い、6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[g]インドリン−2,3−ジオン(0.495g、2.46mmol)を酢酸3−(4−シアノ−フェニル)−2−オキソ−プロピルエステル(0.694g、3.20mmol)と反応させた。2つの生成物を鮮黄色粉末として単離した。化合物(18)を収率15%(139mg)にて得た。: 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.76 - 1.88 (m, 4 H) 2.84 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.39 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.43 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。化合物(19)を収率10%(92mg)にて得た。: 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.77 - 1.89 (m, 4 H) 2.84 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 4.39 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.43 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
中間体32:酢酸2−オキソ−3−フェニル−プロピルエステル
3−(3−クロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、ベンジル亜鉛ブロミド(26mL、13mmol)、Pd(PPh3)4(0.30g、0.26mmol)の0.5M THF溶液をクロロアセチルクロリド(26mL、13mmol)と反応させた。反応混合物を後処理して、粗生成物を黄色油状物として得た。
この粗物質を、3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン−2−オン合成について前記したように、酢酸(1.42mL、1.49g、24.8mmol)およびトリエチルアミン(3.46mL、2.51g、24.8mmol)と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10−30%酢酸エチル)により、純粋な生成物を得た(0.83g、収率33%)。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.08 (s, 3 H) 3.80 (s, 2 H) 4.85 (s, 2 H) 7.17 - 7.36 (m, 5 H)。
実施例7の合成および精製についての前記手順に従い、6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[g]インドリン−2,3−ジオン(0.294g、1.46mmol)を酢酸2−オキソ−3−フェニル−プロピルエステル(0.364g、1.90mmol)と反応させた。生成物を黄色粉体として得た(171mg、収率35%)。: 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.75 - 1.89 (m, 4 H) 2.83 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.17 (t, J=6.10Hz, 2 H) 4.31 (s, 2 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H) 7.23 - 7.36 (m, 5 H) 8.24 (d, J=9.09 Hz, 1 H)。
中間体33:酢酸2−オキソ−4−フェニル−ブチルエステル
3−(3−クロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテートの合成についての前記手順に従い、フェニルエチル亜鉛ブロミド(26mL、13mmol)、Pd(PPh3)4(0.30g、0.26mmol)の0.5M THF溶液をクロロアセチルクロリド(26mL、13mmol)と反応させた。反応混合物を後処理して、粗生成物を黄色油状物として得た。
この粗物質を、3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン−2−オンの合成について前記したように、酢酸(1.42mL、1.49g、24.8mmol)およびトリエチルアミン(3.46mL、2.51g、24.8mmol)と反応させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10−30%酢酸エチル)により、不純な混合物を得て、そのものを次の工程にて使用した。
(化合物21)
実施例7の合成および精製についての前記手順に従い、6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[g]インドリン−2,3−ジオン(0.294g、1.46mmol)を酢酸2−オキソ−4−フェニル−ブチルエステル(0.391g(純度75%)、1.90mmol)と反応させた。生成物を黄色粉体として得た(76mg、収率15%)。: 1H NMR (500MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.76 - 1.91 (m, 4 H) 2.85 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 3.22 (t, J=6.10Hz, 2 H) 3.29 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 7.18 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 7.23 - 7.35 (m, 5 H) 8.27 (d, J=7.93 Hz, 1 H)。
中間体34:1−(8−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−エタノン(2つの異性体の比率が2:3である混合物)
0℃の125mlのジクロロメタンおよび100mLの飽和NaHCO3(水溶液)中の1,2,3,4−テトラヒドロ5−アミノイソキノリン(2.1g、14.1mmol)溶液に25mlのジクロロメタン中のアセチルクロリド(1mL、14.1mmol)を滴加した。得られた混合物を0℃で30分間攪拌した。有機相を迅速に分離して有機相を比較的冷たく保った。その有機相に直ぐにメチルアミン塩酸塩(1g、14.2mmol)およびジイソプロピルアミン(2mL、14.1mmol)を加え、未反応のアセチルクロリドを取り除いた。溶媒を除去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=5:1)に付して、所望のアミド(34)を淡黄色油状物として得た(2g、74%)。1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.04 (s, 1.2 H), 2.07 (s, 1.8 H), 2.41 (dd, J=6.06, 6.19 Hz, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 3.66 (dd, J=6.06, 6.19 Hz, 2 H), 4.48 (s, 1.2 H), 4.51 (s, 0.8 H), 4.85 - 4.93 (bs, 2 H), 6.36 (dd, J=7.33, 7.33 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=7.33 Hz, 0.6 H), 6.49 (d, J=7.33 Hz, 0.4 H), 6.85 (d, J=7.33 Hz, 0.6 H) 6.88 (d, J=7.33 Hz, 0.4 H)。
Yangら(J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 9557)により記載されたイサチン合成法を用いた。抱水クローラル(2.4g、14.9mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.3g、47.8mmol)、硫酸ナトリウム(19g、133.8mmol)、中間体(34)(2.4g、12.6mmol)、HCl水溶液(10mL、1N)および90mLの水の混合物を55℃で一晩攪拌した。反応混合物を25℃まで冷却した。沈殿物を濾過して収集し、水で洗浄し、一晩減圧乾燥して中間体(35)(2.8g、85%)をベージュ色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.07 (s, 1.8 H), 2.08 (s, 1.2 H), 2.62 (dd, J=5.94, 5.94 Hz, 0.8 H), 2.72 (dd, J=5.94, 5.94 Hz, 1.2 H), 3.63 (dd, J=6.06, 6.06 Hz, 2 H), 4.61 (s, 1.2 H), 4.66 (s, 0.8 H), 7.07 (s, 0.4 H), 7.09 (s, 0.6 H), 7.19 (d, J=8.00 Hz, 0.4 H), 7.21 - 7.25 (d, J=8.00 Hz, 0.6 H), 7.30 (d, J=7.83 Hz, 0.4 H), 7.33 (d, J=7.83 Hz, 0.6 H), 7.66 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 12.19 (s, 1 H)。
前記で得た中間体(35)を25℃で11mlの濃硫酸と混合した。得られた濃い紫色溶液を85℃まで徐々に加熱し、10分間この温度を維持した。次いで、反応混合物を25℃まで冷却した。50mlの砕いた氷を加え、反応混合物を30分間0℃に維持した。沈殿物を濾過して収集し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させ、イサチン(36)(1.7g、65%)を橙色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.08 (s, 1.2 H), 2.10(s, 1.8 H), 2.58 (dd, J=5.81, 6.06 Hz, 0.8 H), 2.69 (dd, J=5.81,6.06 Hz, 1.2 H), 3.70 (dd, J=6.23, 6.23 Hz, 2 H), 4.63 (s, 1.2 H), 4.69 (s, 0.8 H), 6.91 (d, J=7.58 Hz, 0.4 H), 6.92 (d, J=7.58 Hz, 0.6 H), 7.33 (d, J=7.83 Hz, 0.4 H), 7.37 (d, J=7.83 Hz, 0.6 H), 11.12 (s, 0.4 H), 11.15 (s, 0.6 H)。
Cragoeら、(J. Org. Chem., 1953, 18, 561)による記載の手順を使用した。100℃の2mlのEtOH中のイサチン(36)(0.85g、3.48mmol)および4mlの6M KOH水溶液の混合物に、2mLのEtOH中の温3−(4−クロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテート(0.9g、3.98mmol)を1時間かけて少しずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物をさらに1時間還流した。溶媒を除去し、得られた黄色ゴム状物を1N HCl水溶液でpHが約1になるまで酸性化した。塩基性条件下での黄色沈殿物のHPLCにより白色固体を得て、0℃で1N HCl水溶液を用いてpHが約1になるまで酸性化した。その沈殿物を遠心分離により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物(22)(0.144g、16%)を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.51 - 2.56 (m, 2 H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 4.33 (bs, 2 H), 7.18 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 8.95 (bs, 2 H), 9.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H)。
2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−9−イソプロピル−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(化合物23)
化合物(22)(0.12g、0.297mmol)、トリエチルアミン(46μL、0.30mmol)、アセトン(26μL、0.446mmol)、水素化シアノほう素ナトリウム(23mg、0.36mmol)、3mlのメタノールおよび3滴の酢酸の混合物を25℃で一晩攪拌した。LC/MSにより約半分の出発物質が残留していることが示された。水およびトリエチルアミンを滴加して沈殿物を溶かした。透明な反応混合物をHPLCに付して白色固体を得て、それを1N HCl水溶液でpHが約1になるまで酸性化した。沈殿物を遠心分離により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、化合物(23)(8.4mg、消費された出発物質に基づいて32%)を白色固体として得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.43 (d, J=6.57, 1.77 Hz, 3 H), 1.43 (d, J=6.57, 3 H), 3.30 - 3.48 (m, 2 H), 3.61 - 3.92 (m, 3 H), 4.38 - 4.61 (m, 4 H), 7.21 - 7.32 (m, 3 H) 7.39 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 9.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H)。
9−ベンジル−2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(化合物24)
実施例23の合成および精製についての前記手順に従い、2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(0.12g、0.297mmol)をベンズアルデヒドと反応させて、化合物(24)(24.1mg、40%)を得た。白色固体。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 3.32 - 3.54 (m, 2 H), 3.67 - 3.96 (m, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.38 - 4.47 (m, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 7.21 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 7.48 - 7.57 (m, 3 H), 7.56 - 7.67 (m, 2 H), 9.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
2−(4−クロロ−ベンジル)−9−エチル−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(化合物25)
実施例23の合成および精製についての前記手順に従い、2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(0.12g、0.297mmol)をアセトアルデヒドと反応させて、化合物(25)(2.2mg、消費された出発物質に基づいて3.4%)を得た。淡黄色固体。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.38 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 1 H), 3.34 (q, J=7.33 Hz, 2 H), 3.64 - 3.93 (m, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.40 (d, J=15.16 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=15.16 Hz, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 3 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 9.08 (d, J=8.08 Hz, 1 H)。
9−アセチル−2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(化合物26) (2つの異性体の混合物)
2mlのピリジン中の2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(0.14g、0.346mmol)にトリエチルアミン(60μL、0.43mmol)および無水酢酸(0.18mL、2.07mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物をHPLCに付して、アセトアミドエステル(90mg、0.20mmol)を白色固体として得て、それを1mLの水中のLiOH(36mg、0.80mmol)で処理した。混合物を25℃で5時間攪拌した。DMSOおよびトリエチルアミンを反応混合物に滴加して、沈殿物を溶かした。その透明溶液をHPLCに付して、化合物(26)(20.7mg、25%)を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.24 (s, 3 H), 3.21 - 3.42 (m, 2 H), 3.77 - 3.87 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.73 - 4.84 (m, 2 H), 7.27 - 7.42 (m, 5 H), 8.49 - 8.57 (m, 1 H)。
9−カルバモイル−2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸
2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(0.213g、0.53mmol)、酢酸(0.6mL、5.3mmol)、トリエチルアミン(0.146mL、1.06mmol)、KOCN(43mg、0.53mmol)およびピリジン(0.84mL、5.3mmol)の混合物を25℃で一晩攪拌した。固体を濾過して除去した。母液をHPLCに付して、純粋な生成物(49.1mg、22%)をベージュ色固体として得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 3.25 (m, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 7.22 - 7.45 (m, 5 H), 8.47 (d, J=9.09 Hz, 1 H)。
9−ベンゾイル−2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸および9−ベンゾイル−3−ベンゾイルオキシ−2−(4−クロロ−ベンジル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸
0℃の2mlのジクロロメタン中の2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(0.132g、0.32mmol)にベンゾイルクロリド(57μL、0.48mmol)およびトリエチルアミン(0.10mL、0.74mmol)を加えた。混合物を25℃で一晩攪拌した。その混合物をHPLCに付して、化合物(28)(14.6mg、9.7%)を黄色固体として、化合物(29)(4.0mg、2.3%)を白色固体として得た。化合物(28): 1H NMR (500MHz、DMSO-D6) δ ppm 3.32 (dd, J=5.80, 5.80 Hz, 2 H), 3.81-3.83 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 3 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.43 - 7.54 (m, 5 H), 8.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H)。化合物(29): 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 3.37 - 3.46 (m, 2 H), 3.56 - 3.60 (m, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 7.15 - 7.34 (m, 4 H), 7.45 - 7.57 (m, 6 H), 7.64 (dd, J=7.71, 8.21 Hz, 2 H), 7.80 (dd, J=7.71, 8.21 Hz, 1 H), 7.88 - 7.98 (m, 1 H), 8.10(d, J=7.07 Hz, 2 H)。
2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(化合物30)
実施例28の合成および精製についての前記手順に従い、2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(0.219g、0.54mmol)をメタンスルホニルクロリド(1当量)と反応させて、化合物(30)(19mg、7.9%)を得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 2.97 (s, 3 H), 3.34 (dd, J=5.68, 6.06 Hz, 2 H), 3.53 (dd, J=5.68, 6.06 Hz, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 7.25 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 8.97 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,10−ジヒドロ−8H−[1,9]フェナントロリン−4,9−ジカルボン酸9−エチルエステル(化合物31)および2−(4−クロロ−ベンジル)−3−エトキシカルボニルオキシ−7,10−ジヒドロ−8H−[1,9]フェナントロリン−4,9−ジカルボン酸9−エチルエステル(化合物32)
実施例28の合成および精製についての前記手順に従い、2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(0.13g、0.32mmol)をクロロギ酸エチルと反応させて、化合物(31)(23.2mg、16.5%)を黄色固体として、化合物(32)(8.5mg、5.2%)を白色固体として得た。化合物(31): 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.24 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 3.25 (dd, J=5.68, 6.19 Hz, 2 H), 3.73 (dd, J=5.68, 6.19 Hz, 2 H), 4.12 (t, J=7.07 Hz, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 7.30 - 7.42 (m, 5 H), 8.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。 化合物(32): 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.22 (t, J=7.16 Hz, 3 H), 1.26 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 3.29 (dd, J=5.05, 5.81 Hz, 2 H), 3.76 (dd, J=5.05, 5.81 Hz, 2 H), 4.12 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 4.22 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.54 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。
2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−9−フェニルアセチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(化合物33)(2つの異性体の混合物)
実施例28の合成および精製についての前記手順に従い、2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(0.13g、0.32mmol)をフェニルアセチルクロリドと反応させて、化合物(33)(27.2mg、17.5%、2つの異性体の比率が2:1である混合物)を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 3.06 - 3.16 (m, 2 H), 3.75 - 3.92 (m, 4 H), 4.28 (s, 2 H), 4.74 (s, 1.3 H) 4.80 - 4.88 (m, 0.7 H), 7.14 - 7.40 (m, 10H), 8.37 - 8.64 (m, 1 H)。
2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−9−(プロパン−2−スルホニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(化合物34)(2つの異性体の比率が2:1である混合物)
実施例28の合成および精製についての前記手順に従い、2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸(0.13g、0.32mmol)をイソプロピルスルホニルクロリド(1当量)と反応させて、化合物(34)を黄色固体(5.2mg、3.4%、2つの異性体の比率が2:1である混合物)として得た。 1H NMR (500MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.23 (d, J=7.02 Hz, 6 H), 3.11 - 3.14 (m, 2 H), 3.23 - 3.32 (septlet, J=5.00 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J=5.95, 5.95 Hz, 0.6 H), 3.63 (dd, J=5.95, 5.95 Hz, 1.4 H), 4.25 (s, 2 H), 4.46 (s, 0.6 H), 4.53 (s, 1.4 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.28 (d, J=10.00 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=10.00 Hz, 2 H) 8.78 - 8.87 (m, 1 H)。
2−(4−クロロ−ベンジル)−3−メトキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸(化合物35)
室温で2mlのアセトン中の2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸(0.117g、0.32mmol)に、炭酸カリウム(0.132g、0.96mmol)およびヨードメタン(0.136g、0.96mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌した。その混合物をHPLCに付して、化合物(35)(90mg、75%)を白色固体として得た。 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.69 - 1.94 (m, 4 H), 2.76 - 2.88 (m, 2 H), 3.11 - 3.19 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.21 (s, 2 H), 7.15 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.31 (s, 4 H), 7.49 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。
3−ヒドロキシ−2−ピペリジン−4−イル−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸(化合物36)および2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸(化合物37)
中間体(37)を、1−クロロ−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−オン(中間体(15))について記載の手順を用いて、酸クロリドのArndt−Eistertホモロゲーションにより合成した。酸クロリド(1.35g、7.1mmol)を40mlのエーテル性ジアゾメタン溶液と反応させ、続いてHClガスを通じた。粗物質そのものを次の工程にて使用した。3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソプロピルアセテート合成についての前記手順を用いて、中間体(38)合成を行うことに従い、1−クロロ−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−オン(1.16g、5.73mmol)を酢酸(0.66mL、0.69g、12mmol)およびトリエチルアミン(1.60mL、1.16g、11.5mmol)と反応させた。粗中間体(40)そのものを次の工程にて使用した。
化合物(36)および(37)を、実施例7の合成および精製についての前記手順を用いて合成し、6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[g]インドリン−2,3−ジオン(0.112g、0.557mmol)を酢酸2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−エチルエステル(中間体(40)、0.165g、0.724mmol)と反応させた。2つの生成物を白色固体として単離した。化合物(36)(18.1mg、収率10%)。: 1H NMR (400MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.72 - 1.89 (m, 4 H) 1.96 - 2.19 (m, 4 H) 2.69 - 2.87 (m, 2 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H) 3.19 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.38 - 3.50 (m, 2 H) 3.52 - 3.67 (m, 1 H) 7.07 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.28 (br s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H) 9.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H); 化合物(37)(10mg、収率5%): 1H NMR (500MHz、DMSO-D6) δ ppm 1.65 - 1.73 (m, 1 H) 1.77 - 1.99 (m, 7 H) 2.06 (s, 3 H) 2.77 (t, J=11.44 Hz, 1 H) 2.84 (t, J=6.10Hz, 2 H) 3.15 - 3.30 (m, 3 H) 3.54 (t, J=11.14 Hz, 1 H) 3.98 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.85 Hz, 1 H)。
本発明の化合物は、当分野で既知のいずれかの方法を用いてセレクチン阻害活性についてアッセイすることができる。都合のよい方法の1つには、ビアコア(Biacore)を用いた、P−セレクチン阻害剤のP−セレクチン糖蛋白質リガンド−1(PSGL−1)に対する結合のIC50値の決定がある。
ビアコア3000は、センサーチップ表面上に固定されたリガンドへの溶液相のアナライトの結合を検出するための表面プラズモン共鳴法を用いた装置である。アナライト試料は、マイクロ流路系を用いて流しながら注入される。アナライトのリガンドへの結合は、センサーチップ表面上の屈折光の角度の変化を引き起こし、ビアコア装置によりレゾナンスユニット(RU)にて測定される。
Claims (57)
- 式(I):
[式中:
W1およびW2は、それらが結合している原子と一緒になって5員もしくは6員炭素環式または複素環式環を形成し、それらは、飽和、一部飽和または芳香族性であってよく、並びに水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、SO2R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(=O)NR8R9、NR8R9、C(=O)R12、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよびNHCOR8からなる群より選択される同一または異なる3個までの基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル、Oアルキル、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、O−C(=O)アリール、O−C(=O)ヘテロシクロ、O−アリール、O−ヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、O−C(=O)アリールアルキル、O−アリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびCNからなる群より選択される同一または異なる3個までの置換基で置換されることがあってもよく;
Lは、CO2H、そのエステルまたは医薬上許容される酸模擬体であり;
Yは、O、(CR3R4)pまたはNR5であり;
n’は、0または1であり;
pは、1〜3であり;
Xは、水素、OH、OR3、OC1−6アルキル、OC(=O)−アリール、OC(=O)C1−6アルキル、OC(=O)OC1−6アルキルまたはNR3R3’であり;
各々のR1、R3、R3’およびR4は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(=O)NR8R9、NR8R9、C(=O)R12、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよびNHCOR8からなる群より選択され、ここで、前記アルキル、Oアルキル、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、O−C(=O)アリール、O−C(=O)ヘテロシクロ、O−アリール、O−ヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、O−C(=O)アリールアルキル、O−アリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびCNからなる群より選択される同一または異なる3個までの置換基で置換されることがあってもよく;
各々のR6およびR7は、独立して、水素、並びにOH、CF3、SHおよびハロゲンからなる群より選択される同一または異なる3個までの置換基で置換されることあるC1−6アルキルからなる群より選択され;
各々のR5、R8およびR9は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、チオアルキル、OH、(CH2)lOSO3H、(CH2)lSO3R10、(CH2)nCO2R10、SO3R10、PO3R10R11、(CH2)nSO2(CH2)nNR10R11、(CH2)nCONR10R11、COR10、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびCNからなる群より選択される同一または異なる3個までの置換基で置換されることがあってもよい;
各々のnは、0〜6の整数から独立して選択され;
各々のlは、1〜6の整数から独立して選択され;
各々のR10およびR11は、独立して、水素、並びにOH、CF3、SHおよびハロゲンからなる群より選択される同一または異なる3個までの置換基で置換されることあるC1−6アルキルからなる群より選択され;
各々のR12は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6ペルハロアルキル、チオアルキル、OH、(CH2)lOSO3H、(CH2)lSO3H、(CH2)lCO2R6、(CH2)lSO2NR8R9、(CH2)lC(=O)NR8R9、NR8R9、アルケニル、アルキニルおよびNHCOR8からなる群より選択され、ここで、前記アルキル、Oアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびCNからなる群より選択される同一または異なる3個までの置換基で置換されることがあってもよい;および
Zは、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、ここで、各々の前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロは、置換されることがある]
を有する化合物または医薬上許容されるその塩。 - W1およびW2は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ原子もしくはヘテロ原子(群)が、O、N、SまたはNR13から独立して選択される4個までのヘテロ原子を有する5員または6員複素環式環を形成し;
ここで、R13は、水素、C(=O)R20、SO2R20、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、チオアルキル、OH、(CH2)lOSO3H、(CH2)lSO3R10、(CH2)nCO2R10、SO3R10、PO3R10R11、(CH2)nSO2(CH2)nNR10R11、(CH2)nCONR10R11、COR10、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびCNからなる群より選択される3個までの置換基で置換されることがあってもよい;および
各々のR20は、独立して、C1−10アルキル、OC1−10アルキルおよびNR6R7からなる群より選択されるところの、請求項1記載の化合物。 - 式(II):
[式中:
結合aおよび結合bは、それぞれ独立して単結合または二重結合であってよく;
Q1、Q2、Q3およびQは、それぞれ独立して、CR2’、CHR2’、NまたはNR13であり;
kは、0または1であり;
各々のR2’は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(=O)NR8R9、NR8R9、C(=O)R12、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよびNHCOR8からなる群より選択され、ここで、前記アルキル、Oアルキル、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、O−C(=O)アリール、O−C(=O)ヘテロシクロ、O−アリール、O−ヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、O−C(=O)アリールアルキル、O−アリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびCNからなる群より選択される3個までの置換基で置換されることがあってもよく;
各々のR13は、それぞれ独立して、水素、C(=O)R20、SO2R20、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、チオアルキル、OH、(CH2)lOSO3H、(CH2)lSO3R10、(CH2)nCO2R10、SO3R10、PO3R10R11、(CH2)nSO2(CH2)nNR10R11、(CH2)nCONR10R11、COR10、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、アリールアルキル、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルはいずれも、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびCNからなる群より選択される3個までの置換基で置換されることがあってもよく;および
各々のR20は、独立して、C1−10アルキル、OC1−10アルキルおよびNR6R7からなる群より選択される]
を有する請求項1記載の化合物。 - kは1であり、並びに結合aおよびbはそれぞれ単結合であるところの、請求項3または請求項4記載の化合物。
- kは1であり、結合aおよびbはそれぞれ単結合であり、並びにQ、Q1、Q2およびQ3はそれぞれ独立してCHR2’であるところの、請求項3または請求項4記載の化合物。
- kは1であり、結合aおよびbはそれぞれ単結合であり、並びにQ、Q1、Q2およびQ3はそれぞれ独立してCH2であるところの、請求項3または請求項4記載の化合物。
- kは0であり、結合aは単結合であり、並びにQ1、Q2およびQ3はそれぞれ独立してCHR2’であるところの、請求項3または請求項4記載の化合物。
- kは0であり、結合aは単結合であり、並びにQ1、Q2およびQ3はそれぞれCH2であるところの、請求項3または請求項4記載の化合物。
- kは0であり、結合aは単結合であり、並びにQ1はNR13であるところの、請求項3または請求項4記載の化合物。
- kは0であり、結合aは単結合であり、並びにQ1はNHであるところの、請求項3または請求項4記載の化合物。
- Q2およびQ3はそれぞれCH2であるところの、請求項11記載の化合物。
- kは1であり;結合aおよび結合bはそれぞれ二重結合であり;並びにQ、Q1、Q2およびQ3はそれぞれCR2’であるところの、請求項3または請求項4記載の化合物。
- kは1であり;結合aおよび結合bはそれぞれ二重結合であり;並びにQ、Q1、Q2およびQ3はそれぞれCH2であるところの、請求項3または請求項4記載の化合物。
- Q1、Q2およびQ3はCH2であり;kは1であり、並びにQはNR13であるところの、請求項3または請求項4記載の化合物。
- W1およびW2が一緒になって−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)2−NH−、−(CH2)2−NH−CH2−または−CH=CH−CH=CH−を形成し、それらはいずれも、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C(=O)R20、SO2R20およびC1−6チオアルキルからなる群より選択される同一または異なる3個までの置換基で置換されることがあってもよいところの、請求項3または請求項4記載の化合物。
- W1およびW2が一緒になって、置換されていない−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)2−NH−または−CH=CH−CH=CH−を形成するところの、請求項3または請求項4記載の化合物。
- W1およびW2が一緒になって置換されていない−(CH2)3−を形成するところの、請求項3または請求項4記載の化合物。
- n’が0であるところの、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- n’が1であり;およびYがCR3R4であるところの、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- YがCH2でであるところの、請求項20に記載の化合物。
- XがOHであるところの、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
- LがCO2Hまたはそのエステルであるところの、請求項1〜22のいずれかに記載の化合物。
- R1が、H、ハロゲン、OH、CN、SH、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C1−6チオアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、OH、CN、SH、NH2、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキルおよびC1−6チオアルキルからなる群より選択される同一または異なる3個までの置換基で置換されることがあってもよく;および
ここで、前記C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびC1−6チオアルキルは、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキルおよびC1−6チオアルキルからなる群より選択される同一または異なる3個までの置換基で置換されることがあってもよいところの、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物。 - R1は、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、OC1−6アルキル、OC1−6ペルハロアルキル、ハロゲン、チオアルキル、CN、OH、SH、(CH2)nOSO3H、(CH2)nSO3H、(CH2)nCO2R6、OSO3R6、SO3R6、PO3R6R7、(CH2)nSO2NR8R9、(CH2)nC(=O)NR8R9、NR8R9、アリール、ヘテロシクロ、C(=O)R12、C(=O)アリール、C(=O)ヘテロシクロ、OC(=O)アリール、OC(=O)ヘテロシクロ、Oアリール、Oヘテロシクロ、C(=O)アリールアルキル、OC(=O)アリールアルキル、Oアリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたはNHCOR8であるところの、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物。
- R1が水素であるところの、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物。
- Zが:
(a)N、SまたはOから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含む5員複素環式環;ここで、前記5員複素環式環は、ハロゲン、C1−10アルキル、OC1−10アルキル、NO2、NH2、CN、CF3またはCO2Hから選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されることがある;
(b)N、SまたはOから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含む6員複素環式環;ここで、前記6員複素環式環は、ハロゲン、C1−10アルキル、OC1−10アルキル、CHO、CO2H、C(=O)R20、SO2R20、NO2、NH2、CN、CF3またはOHから選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されることがある;
(c)NまたはOから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含むことある二環式環部分;ここで、前記二環式環部分は、ハロゲン、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、CHO、NO2、NH2、CN、CF3、CO2H、C(=O)R20、SO2R20またはOHから選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されることがある;または
(d)ベンジル、ナフチルまたはフェニル環、そのそれぞれがハロゲン、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、Oフェニル、Oベンジル、SO2NH2、SO2NH(C1−6アルキル)、SO2N(C1−6アルキル)2、CH2COOH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2iPr、C(=O)NH2、C(=O)NH(C1−6アルキル)、C(=O)N(C1−6アルキル)2、OH、SC1−6アルキル、OC1−6アルキル、NO2、NH2、CF3またはCNから選択される同一または異なる1〜3個の置換基で置換されることがある
から選択されるところの、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。 - ZがR23であり、ここで、R23はアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキルおよびC1−6チオアルキルからなる群より選択される同一または異なる3個までの置換基で置換されることがあってもよい;および
R24およびR25が一緒になって−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)2−NH−、−(CH2)2−NH−CH2−または−CH=CH−CH=CH−を形成し、それらはいずれも、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C(=O)R20、SO2R20およびC1−6チオアルキルからなる群より選択される同一または異なる3個までの置換基で置換されていてもよい
ところの、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。 - Zが、フェニルまたは置換フェニルであるところの、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- Zが、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、CH3、OCH3、CF3およびOCF3からなる群より選択される置換基により、その4位が置換されているフェニルであるところの、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- Zが、ハロゲンおよびOCF3からなる群より選択される置換基により、その4位が置換されているフェニルであるところの、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- 式(IV):
[式中:
n’は、0または1であり;
R1は、H、ハロゲン、OH、CN、SH、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C1−6チオアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキルおよびC1−6チオアルキルからなる群より選択される3個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよく;および
ここで、前記C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよびC1−6チオアルキルは、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキルおよびC1−6チオアルキルからなる群より選択される3個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよい
R23は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキルおよびC1−6チオアルキルからなる群より選択される3個までの置換基でそれぞれ置換されることがあってもよい;および
ここで、R24およびR25は、一緒になって、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)2−NH−、−(CH2)2−NH−CH2−または−CH=CH−CH=CH−を形成し、それらはいずれも、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、OC1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C(=O)R20、SO2R20およびC1−6チオアルキルからなる群より選択される3個までの置換基で置換されてもよい]
を有する請求項1記載の化合物。 - R23が置換されていることあるアリールであるところの、請求項32の化合物。
- R23が置換されていることあるフェニルであるところの、請求項32の化合物。
- R23が、ハロゲン、OH、CN、SH、NH2、CH3、OCH3、CF3およびOCF3からなる群より選択される置換基により、その4位が置換されているフェニルであるところの、請求項32の化合物。
- R23が、ハロゲンおよびOCF3からなる群より選択される置換基により、その4位が置換されているフェニルであるところの、請求項32の化合物。
- R24およびR25が一緒になって置換されていない−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)2−NH−または−CH=CH−CH=CH−を形成するところの、請求項32〜36のいずれかに記載の化合物。
- R1がHであり;並びにR24およびR25が一緒になって置換されていない−(CH2)3−を形成するところの、請求項32〜36のいずれかに記載の化合物。
- R1がHであり;並びにR24およびR25が一緒になって置換されていない−(CH2)4−を形成するところの、請求項32〜36のいずれかに記載の化合物。
- R1がHであり;並びにR24およびR25が一緒になって置換されていない−(CH2)2−NH−を形成するところの、請求項32〜36のいずれかに記載の化合物。
- R1がHであり;並びにR24およびR25が一緒になって置換されていない−CH=CH−CH=CH−を形成するところの、請求項32〜36のいずれかに記載の化合物。
- R1がHであり;並びにR24およびR25が一緒になって置換されることある−(CH2)2−NH−CH2−を形成するところの、請求項32〜36のいずれかに記載の化合物。
- 以下の:
a) 2−(4−クロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
b) 2−(4−クロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
c) 3−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
d) 8−(4−クロロ−ベンジル)−7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−9−アザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−6−カルボン酸;
e) 8−(4−クロロ−ベンジル)−7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−h]キノリン−6−カルボン酸;
f) 2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
g)トリエチルアンモニウム7,8−ベンゾ−2−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシキノリン−4−カルボキシレート;
h)2−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
i)3−ヒドロキシ−2−(チオフェン−2−イルメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
j)2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
k)2−(2−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
l)2−(3−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
m)3−ヒドロキシ−2−[2−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)]−7,8,9,10−テトラヒドロベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
n)3−ヒドロキシ−2−(チオフェン−3−イルメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
o)3−ヒドロキシ−2−(インドール−3−イルメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
p)2−(5−クロロベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
q)3−ヒドロキシ−2−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
r)2−(4−シアノ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
s)2−(4−カルボキシ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
t)2−(4−カルバモイル−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
u)2−ベンジル−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
v)3−ヒドロキシ−2−フェネチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
w)2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸;
x)2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−9−イソプロピル−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸;
y)9−ベンジル−2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸;
z)2−(4−クロロ−ベンジル)−9−エチル−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸;
aa)9−アセチル−2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸;
ab)9−カルバモイル−2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸;
ac)9−ベンゾイル−2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸;
ad)9−ベンゾイル−3−ベンゾイルオキシ−2−(4−クロロ−ベンジル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸;
ae)2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸;
af)2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−7,10−ジヒドロ−8H−[1,9]フェナントロリン−4,9−ジカルボン酸9−エチルエステル;
ag)2−(4−クロロ−ベンジル)−3−エトキシカルボニルオキシ−7,10−ジヒドロ−8H−[1,9]フェナントロリン−4,9−ジカルボン酸9−エチルエステル;
ah)2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−9−フェニルアセチル−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸;および
ai)2−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−9−(プロパン−2−スルホニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,9]フェナントロリン−4−カルボン酸;
aj)2−(4−クロロ−ベンジル)−3−メトキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
aj)3−ヒドロキシ−2−ピペリジン−4−イル−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸;
ak)2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−3−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−ベンゾ[h]キノリン−4−カルボン酸
からなる群より選択される請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜43のいずれかに記載の化合物または医薬上許容されるその塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む組成物。
- 哺乳動物におけるセレクチン媒介細胞間接着を阻害する方法であって、請求項1〜43のいずれかに記載の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 哺乳動物における疾病、障害、病状または望ましくない過程に関連するセレクチン媒介細胞間接着を阻害する方法であって、請求項1〜43のいずれかに記載の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記疾病、障害、病状または望ましくない過程が、炎症、感染、転移、望ましくない免疫過程および望ましくない血栓症の過程からなる群より選択されるところの、請求項46の方法。
- 前記疾病、障害、病状または望ましくない過程が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心筋梗塞、レイノルズ症候群、炎症性腸疾患、変形性関節症、急性呼吸不全症候群、喘息、気腫、遅延型過敏性反応、熱傷、実験的アレルギー性脳脊髄炎、外傷に伴う二次的な多臓器損傷症候群、好中球性皮膚症(スウィート病)、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎、サイトカイン誘導毒性、歯肉炎、歯周炎、溶血性尿毒症症候群、乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーヴズ病、血液透析または白血球搬出に関する処置の免疫学的媒介副作用、顆粒球輸血に伴う症候群、深部静脈血栓症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、癌転移、鎌状赤血球貧血およびうっ血性心不全からなる群より選択されるところの、請求項46の方法。
- 前記疾病、障害、病状または望ましくない過程が、バクテリア、ウイルスまたは寄生虫により媒介された望ましくない感染の過程であるところの、請求項46の方法。
- 前記の望ましくない感染の過程が、歯肉炎、歯周炎、溶血性尿毒症症候群または顆粒球輸血であるところの、請求項49の方法。
- 前記疾病、障害、病状または望ましくない過程が癌転移であるところの、請求項46の方法。
- 前記疾病、障害、病状または望ましくない過程が、乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーヴズ病、または血液透析もしくは白血球搬出に関する処置の免疫学的媒介副作用から選択される、望ましくない免疫過程に関連する疾病または障害であるところの、請求項46の方法。
- 前記疾病、障害、病状または望ましくない過程が、深部静脈血栓症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患またはうっ血性心不全から選択される望ましくない血栓症の過程に関連する症状であるところの、請求項46の方法。
- 移植臓器における望ましくない免疫過程を改善する方法であって、請求項1〜43のいずれかに記載の化合物または医薬上許容されるその塩を前記臓器に投与することを含む方法。
- ヒト、哺乳動物または動物が、セレクチン媒介細胞間接着に関係する疾病または障害のバイオマーカーを有することを確認すること;および
前記ヒト、哺乳動物または動物に請求項1〜43に記載のいずれかの化合物または医薬上許容されるその塩の治療上有効な量を投与すること
を含む方法。 - バイオマーカーが、1つまたはそれ以上のCD40、CD40リガンド、MAC−1、TGFベータ、ICAM、VCAM、IL−1、IL−6、IL−8、エオタキシン、RANTES、MCP−1、PlGF、CRP、SAAおよび血小板単球凝集物であるところの請求項56の方法。
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