SA04250370A - طرق وتكوينات لتثبيط السليكتين - Google Patents

Abstract

الاختراع الحالي يختص بمجال المواد المضادة للالتهابات ، وبخصوصية أكبر لمركبات جديدة تعمل كمضادات لالتصاق بروتينات الثدييات المعلومة بالسلكتين . وفي بعض الأمثلة ، فقد تم توفير طرق لمعالجة الأمراض المتوسطة بالسلكتين والتي تتضمن على تناول مركب من الصيغة Iحيث أن المتغيرات المشكلة هي كما حدد هنا

Description

= , ‎Y‏ ‏طرق وتكوينات لتثبيط السليكتين الوصف الكامل خلفية الاختراع الاختراع الحالي يختص بتركيبات فورية التحرير من المركبات الفعالة الدوبامين ؛ بما فيها 5 -7-(بنزيل أمينو)ميثيل) -7 ؛ 0607 ‎ebm Ge‏ هيدرو -لا-يد-١ ‎fe‏ -ديوكسينو( ‎(Te Y‏ إندول-*+-ون / أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا . 8 المركبات المتضمنة على البنية 7-(مينوميثيل) ‎mar Vm Ac CY‏ -ديوكسينو( ‎١‏ ‎(Te‏ إندول-4-ون تتضمن على فعالية مميزة في مستقبلة الدوبامين ¢ بالاضافة إلى القدرة على توسيط تحضير الدوبامين . أنظر البراءة الأمريكية رقم 7592577© ؛ المدمجة بالاسناد كلية ولكافة الأغراض . تلك المركبات تعتبر مفيدة لمعالجة ومنع تنوع من الأمراض الدوبامينية الفعل بما فيها الشيزوفرينيا ؛ المرض المولد للفصام ؛ أعراض

Lewy ‏مرض باركينسون ؛ متلازمة توريت ؛ الأمراض النفسية المصاحبة بمرض جسم‎ ve ‏الأمراض النفسية المصاحبة بمرض باركينسون ؛ إدمان الأدوية و الهوس المزمن في‎ ٠ ‏المرض ثنائي القطبية . لقد تم التعرف على الألبيندور القوي و الانتقائي د7/د؟ المضاد‎ - 46 maa ‏+1-رباعي‎ Ac TT ‏جزئيا للمركب 5 -7- (بنزيل أمينو)ميثيل)‎ ‏إندول-4-ون كمعالجة للأشخاص المصابين بمسرض‎ (Te ١ ‏ديوكسينو(‎ ٠ ‏الفصام(الشيزوفرينيا)‎ vo ‏تناول الأبليندور ينتج تراكيز عالية من العقار الأولي . هذا النمط من التحرير المباشر‎ ‏يمكن أن ينشيء صعوبات ؛ والتي تتضمن على الفشل في المحافظة على المعدلات المثالية‎ ‏للتعرض مع مرو الوقت ؛ و تأثيرات جانبية غير سارة من الحصول على جرعة اولية‎ ‏كبيرة جدا . لذلك ¢ هناك حاجة مميزة لتركيبات ألبيندور مضبطة التحرير ومؤهلة لزيادة‎

. الزمن القصوي و/أو تقليل التركيز القوصي بدون التقليل في التعرض المحصل للعقار . هذا الاختراع يوجه لتلك ؛ بالاضافة إلى غيرها ؛ من النهايات الهامة . الوصف العام للاختراع في بعض الأمثلة ؛ فإن الاختراع الحالي يوفر تركيبات تجرع محكمة التحرير مشتملة 2 على مركب من الصيغة ] :- ‎R‏ ‎N°‏ \ وين" 0 2 ‎HN‏ ‎Ra‏ ‏87 0 حيث أن اج و "8 كليهما ؛ على حدة ؛ عبارة عن هيدروجين ؛ ألكيل مكون من ‎6-١‏ ذرة كربون ؛ ‎Jad‏ أو بنزيل ؛ 0 أو أن 8 و 8 يؤخذان سويا ؛ عبارة عن بنزيليدين مستبدل اختياريا بواسطة ‎RT‏ كما حدد بأسفل أو الكيليدين به حتى > ذرات كربون ؛ ‎RT‏ عبارة عن هيدروجين ؛ هيدروكسي ؛ هالو ؛ ثلاثي فلوروميثيل ؛ ثلاني فلوروميتوكسي ؛ ألكيل مكون من ‎6-١‏ ذرة كربون ؛ ألكوكسي مكون من ‎2-١‏ ذرة كربون ؛ أريل ألكوكسي مكون من ‎١-١7‏ ذرة كربون ؛ ألكانويلوكسي مكون من ‎TY‏ ‏0 ذرة كربون © أمينو © أحادي -ثنائي ألكيل أمين والذي فيه كل مجموعة ألكيل تتضمن على

‎6-١‏ ذرة كربون ؛ ألكان أميدو مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون أو ألكان سلفوناميدو مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ ‎RS‏ عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ ‎N‏ عبارة عن واحد من الأرقام الصحيحة صر 0 7 “كه أو كت ,2 عبارة عن هيدروجين ؛ هيدروكسي ؛ ألكيل مكون من ‎6-١‏ ذرة كربون ؛ ألكيل حلقي

مكون من ‎AST‏ ذرة كربون ؛ ألكيل متعدد التدوير مكون من ‎١9-١‏ ذرة كربون ؛ فينيل مستبدل اختياريا بواسطة ‎RT‏ كما حدد سلفا ؛ فينوكسي مستبدل اختياريا بواسطة ‎RT‏ كما حدد سلفا ؛ نافثيل مستبدل اختياريا بواسطة ‎WSR‏ حدد سلفا أو نافثيلوكسي مستبدل اختياريا بواسطة ‎RT‏ كما حدد سلفا ؛ أريل مخلط أو أريلوكسي مخلط ؛ والذي فيه الحلقة

0 مخلطة التدوير من الأريل المخلط أو مجموعة الأريلوكسي المخلط تختار من ثيوفين ؛ فيوران ؛ بيريدين ؛ بيرازين ؛ بيريميدين ؛ إندول ؛ إندازول ؛ إيميدازول ؛ كرومان ؛ كومارين ؛ كربوستيريل ؛ كينولين ؛ بنزأيزوكسازول ؛ بنزوكسازول ؛ بيرازول ؛ بيررول ؛ ثيازول ؛ أوكسازول ؛ أو أيزوكسازول ؛ و حلقة مخلطة التدوير مستبدلة اختياريا بواسطة ‎RY‏ كما حدد سلفا ؛

0 أو أملاح مشتقة منها مقبولة صيدليا . وفي بعض الأمثلة المفضلة فإن المركب عبارةعن ‎Y-[(Benzylamino)-methyl]-‏ ‎Y,Y.A,4-tetrahydro-VYH-) , £ -dioxino[ Y,Y¥-e]indol-A-one‏ أو ملح مشتق ‎Ata‏ مقبول صيدليا . وفي بعض الأمثلة المفضلة بصفة خاصة ؛ فإن المركب عبارة عن ‎S-Y-‏

((Benzylamino)-methyl]-Y,¥,A, 4-tetrahydro-VH-\ , € -dioxino[ Y,¥-e]indol-A-one . ‏(ألبيندور) ؛ أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا‎ 0

°

وفي بعض الأمثلة المفضلة فإن تركيبات التجرع محكم التحرير الموصوفة هنا ؛ المركسب

عبارة عن فيومارات ألبيندور .

وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبة التجرع محكم التحرير عبارة عن تركيبة تجرع فمي . 2 وفي بعض الأمثلة ؛ فإن التركيبة تشتمل على واحد أو أكثر من جسيمات دقيقة ؛ التي

يمكن أن تمثل ؛ كريات صغيرة ؛ حبيبات + أقراص ؛ كريات أو توافقات مشتقة من إثتين

أو أكثر منها .

وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبات التجرع محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي ؛ المركب

يحرر من صورةا لتجرع المذكورة بمعدل فعال لزيادة الزمن الذي يأخذه للوصول للتركيز ‎٠‏ العلاجي القصوي بالمقارنة مع تركيبة فورية التحرير ؛ مثلا ؛ بفترة زمنية تسساوي ‎٠٠0‏

‎٠5١ » 6 ٠ 6‏ 96 أو ‎٠٠١‏ 96 أو أكثر بالمقارنة مع التركيبة فورية التحرير .

‏وفي بعض الأمثلة ؛ فإن المركب يحرر من صورة التجرع بمعدل فعال لتقليل التركيز

‏العلاجي القصوي للمركب المذكور بالمقارنة مع تركيبة فورية التحرير ؛ مثلا ؛ بما لا

‏يقل عن 0010 9670 » ‎YO‏ 096 09670 96450 أو 9680 على الأقل بالمقارنة مع تركيبة فورية التحرير .

‏وفي بعض الأمثلة ؛ فإن المركب يحرر من صورة تجرع بمعدل فعال لزيادة كمية الزمن

‏للتركيز الفعال ‎Ladle‏ للمركب لكي يبقى نسبيا مع التركيبة فورية التحرير ؛ مثلاء بما لا

‏يقل عن ‎Yo‏ 96 2 9680 #لا 96 2 ‎٠٠١‏ 96 أو ‎١١#‏ 96 على الأقل .

‏وفي بعض الأمثلة ؛ فإن المركب يحرر من صورة تجرع ‎١,١‏ مجم بمعدل فعال لتوفير © نظام أسفل تركيز البلازما (مصل أو دم) مقابل منحنى زمني ‎(AUC)‏ من صفر إلى ‎١١‏

‏ساعة ( 1067م ) مما يقرب من 160 -400 7 «*وم / مل ؛ بينما بالنسبة ‎ABU‏ الأخرى

‏فإن ‎AUCH‏ تتراوح مما يقرب من ‎pgth ٠400-7460‏ / مل . يمكن قياس ‎AUC‏ كما

: وصف في أسس تأثير الدواء : الأسس للفارماكولوجية ؛ الاصدار الثالث ؛ دبليو ب . برات و ب . تايلور (تشرشل لفنجستون : نيويورك ) ‎194٠8‏ . وفي بعض الأمثلة ؛ فارماكولوجية الانسان : الجزيئية للاكلينيكية ؛ ك. كليست ؛ (موسبي -كتب السنة ء؛ فيلاديليفيا) ؛ 1991 . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن © مجم من المركب توفر أقصى تركيز > يتراوح ما يقرب من ‎VE mE‏ نانوجم/ مل ؛ بينما في أمثلة أخرى ؛ فإن أقصى تركيز يتراوح مما يقرب من ‎VY enim Eo en‏ نانوجم/مل . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن ‎٠١‏ ‏مجم من المركب توفر أقصى تركيز مما يقرب من 60 ‎٠٠٠٠-1800‏ يم / مل ؛ وفي أمثلة أخرى ؛ فإن أقصى تركيز يتراوح مما يقرب من 57000-14865060 وم /مل . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن الجرعات تتزايد مع الوقت (ساعات ‎alle‏ ؛ أسابيع ؛ شهور) ‎٠١‏ لتجنب أو تقليل شدة التأثيرات الجانبية الممكنة على سبيل المثال الغثيان أو المضاعفات الأخرى لعدم تفاوت المريض . مثلا ؛ في بعض الأمثلة وفقا للاختراع الحالي فإنها توفر لتناول جرعات متزايدة في المدى الذي يقرب من ‎١/١‏ مجم ‎Vom‏ مجم عبر فترة زمنية معينة . وفي ‎AB‏ أخرى ؛ فإن ‎de sane‏ صور التجرع محكمة التحرير ؛ والتي تشستمل على عدد من صور التجرع المستقلة محكمة التحرير ؛ تتضمن على صورة تجرع مستقلة مشتملة على كمية مختلفة من المركب . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن المجموعة من تركيبات ض التجرع محكمة التحرير تتضمن على كل من صور التجرع محكمة التحرير المشتملة على ما يتراوح مما يقرب من ‎١1‏ مجم ‎Fem‏ مجم من المركب . وفي ‎ABA‏ أخرى ؛ فإن المجموعة من التركيبات محكمة التحرير تتضمن على واحد على الأقل من صور التجوع المستقلة محكمة التحرير المشتملة على ‎١١‏ مجم؛ ‎١‏ مجم؛ © مجم؛ ‎١9 (ana ٠١‏ مجم ‎YO (ana Yo Y.‏ مجم؛ أو ‎٠‏ مجم من المركب .

ل

وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبات التجرع محكم التحرير يتضمن كل منها على صور

تجرع محكمة التحرير ومستقلة محتوية على كمية مختلفة من المركب مع كمية من

المركب في كل صورة تجرع مما يقرب من ‎١.١‏ مجم-<٠؟‏ مجم ؛ و في أمثلة ‎Olds AT‏

كل صور التجرع المستقلة ‎AUCH jis‏ تقرب من ‎7٠١‏ 1/001 *وم_ لما يقرب من ‎Veer‏ oper WMI 1

وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي مضبط التحرير تتضمن على الأقل على

بعض من الجزيئات الدقيقة ؛ التي تتضمن على لب خامل ؛ طبقة من المركب النشط

المنظم فوق لب خامل ؛ و غلاف مشتمل على بوليمر ضابط ‎dad‏ التحرير واحد على

الأقل مرتب فوق الطبقة من المركب . وقي بعض الأمثلة ؛ فإن كل الجزيئات الدقبيقة 0 تتضمن على لب خامل ؛ الطبقة من المركب ؛ و الغلاف .

وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير تتضمن على جزء على

الأقل من الجزيئات الدقيقة ؛ ‎Allg‏ تتضمن على لب خامل ؛ طبقة تغليف مرتبة فوق اللب

الخامل ؛ طبقة التغليف تتضمن على المركب و بوليمير ضبط معدل التحرير واحد على

‎JE‏ . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن كل الجزيئات الدقيقة تتضمن على اللب الخامل و الطبقة 0 المغلفة .

‏وفي ‎Ald‏ أخرى ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير تتضمن على جزء على

‏الأقل من الجزيئات الدقيقة ؛ والتي تتضمن على لب يتضمن على مركب نشط ؛ و طبقة

‏تغليف مرتبة فوق اللب ؛ طبقة التغليف تتضمن على بوليمي رلضبط معدل التحرير واحد

‏على الأقل . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن كل الجزيئات الدقيقة تتضمن على اللب الذي يتضمن 0 على المركب ؛ و الطبقة المغلفة .

A

‏وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير تتضمن على جزء على‎ ‏الأقل من الجزيئات الدقيقة ؛ والتي تتضمن على لب ؛ اللب يتضمن على المركب و‎ ‏بوليمير واحد على الأقل لضبط معدل التحرير ؛ و طبقة تغليف مرتبة فوق اللب ؛ الطبقةًا‎ ‏لمغلفة تتضمن اختياريا على بوليمير واحد على الأقل لضبط معدل التحرير . وفي بعض‎ ‏الأمثلة ؛ فإن كل الجزيئات الدقيقة تتضمن على لب والذي يشتمل على المركب و الطبقة‎ ° المغلفة . وفي بعض الأمثلة لتركيبات تجرع فمي محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي ؛ فإن النسب المئوية تكون بالوزن للمركب النشط في التركيبة وتتراوح مما يقرب من ‎Vol‏ ‏56 ؛ وبتفضيل مما يقرب من ‎VOY‏ % ؛ وبتفضيل مما يقرب من ‎To ٠١-8‏ ‎iE‏ وفي بعض الأمثلة للتركيبات ذات التجرع الفمي محكم التحرير وفقا للاختراع الحالي ؛ فإن التركيبات تتضمن على الكبسولات المحتوية على الجزيئات الدقيقة . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن الجزيئات الدقيقة تكبس في قرص أو كرية . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير تتضمن على واحد أو أكثر من حبيبات . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن الحبيبات تتضمن إضافيا على غلاف الذي ‏00 يتضمن اضافيا على بوليمير واحد على الأقل لضبط معدل التحرير . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن الحبيبات تحتوي ضمن كبسولة . وفي بعض الأمثلة لتركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي ‏ فإن التركيبة تتضمن إضافيا على واحد أو أكثر من المحتويات المختارة من مواد حشو ء؛ محللات ؛ سواغات ؛ و توافقات من إثنين أو أكثر منها . وفي بعض الأمظة ؛ فإن ‏: الكريات و المحللات تكبس في أقراص .

: وفي بعض الأمثلة للتركيبات محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي 0 فإن النسب المئثوية من الوزن للمركب الفعال في التركيبة تتراوح مما يقرب من ‎YO)‏ % ؛ وبتفضيل مما يقرب من ‎١9-7‏ % ؛ وبتفضيل مما يقرب من ‎٠٠١-*#‏ 57 . وفي بعض الأمثلة لتركيبات التجرع الفمي محكم التحرير وفقا للاختراع الحالي ؛ فإن ° التركيبة تشتمل على نسيج شمعي ؛ وبتفضيل حيث أن التركيبة عبارة عن قرص. وفي بعض الأمثلة ؛ فإن الشمع يتواجد بكمية محصلة من الوزن تتراوح مما يقرب من ‎-٠١‏ ‎٠‏ 90 ؛ وبتفضيل مما يقرب من ‎EY‏ 7 . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن الشمع يتضمن على شمع كرانبيري ؛ كحول سيتوستياريلي ؛ أحماض دهنية ؛ أو مخلوط أو إثنين أو أكثر مشتق مما سبق . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن ‎٠١‏ التركيبة المحتوية على الشمع تتضمن إضافيا على بوليمير واحد على الأقل لضبط معدل التحرير . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبة التجرع الفمي محكم التحرير عبارة عن قرص متضمن إضافيا على غلاف الذي يتضمن على بوليمر قابل للذوبان في الماء ؛ و/أو بوليمير واحد على الأقل لضبط معدل التحرير . 00 وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي تتضمن على نسيج من أكسيد متعدد إيثيلين ؛ وبتفضيل حيث أن التركيبة عبارة عن قرص ‎٠‏ وفي بعض الأمثلة ؛ فإن القرص يتضمن على نسيج من أكسيد متعدد الايثيلين . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن أكسيد متعدد الايثيلين يتواجد بكمية محصلة من الوزن تتراوح مما يقرب من £070 ‎Yo‏ ؛ وبتفضيل مما يقرب من ‎70-٠١‏ 596 من التركيبة . ‎BT‏ بعض الأمثلة ؛ فإن أكسيد متعدد الايثيلين يتواجد بكمية محصلة من الوزن تتراوح مما يقرب من 6460-85 ؛ وبتفضيل مما يقرب من ‎96٠070‏ من التركيبة .

١

وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبة التجرع الفمي محكمة التحرير عبارة عن قرص الذي يتضمن على بوليمير واحد على الأقل لضبط معدل التحرير . وفي بعض الأمثلة المفضلةٍ

؛ فإن صورة التجرع عبارة عن قرص مشترك الكبس . وفي بعض الأمثلة المفضلة ؛ فإن القرص مشترك الكبس يتضمن على لب و غلاف خارجي مكبوس ؛ حيث أن اللب يتضمن 2 على مركب فعال و بوليمير واحد على الأقل لضبط معدل التحرير . وفي أمثلة إضافية ؛ فإن القرص مشترك الكبس يتضمن على لب وغلاف خارجي مكبوس ؛ حيث أن الغلاف المكبوس يتضمن على مركب نشط و بوليمير واحد على الأقل لضبط معدل التحرير . وفي بعض الأمثلة المفضلة ؛ فإن القرص مشترك الكبس يتضمن على لب و غلاف خارجي مكبوس ؛ حيث أن كل لب و غلاف خارجي مكبوس يتضمن على مركب نشط و ‎Ve‏ بوليمير واحد على الأقل لضبط معدل التحرير على حدة . وفي بعض الأمثلة المفضلة ؛ فإن اللب والغلاف الخارجي المكبوس كل يحتوي على نسيج واحد على الأقل عالي اللزوجة مؤلف من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز ؛ و نسيج منخفض اللزوجة واحد

على الأقل مؤلف من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز . وبتفضيل ؛ فإن النسيج منخفض

اللزوجة المؤلف للبوليمر يشتمل على هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز مختار من

د ميثوسيل كي ‎٠٠١‏ إل في ؛ ميثوسيل إي ‎٠٠‏ إل في ؛ ميثوسيل إي © ؛ ميثوسيل إي ‎٠١‏ ‏إل في ؛ أو توافق من اثنين أو أكثر منها ؛ و نسيج عالي اللزوجة مؤلف للبوليمير ويتضمن على هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز مختار من ميثوسيل كي ؛ إم ؛ ميثوسيل

كي ‎١‏ إم ؛ ميثوسيل كي ‎٠٠١‏ إم ؛ ميثوسيل إي ؛ إم وتوافقات من إثنين أو أكثرمنهم .

وفي بعض الأمثلة المفضلة بصفة خاصة ؛ فإن النسيج عالي اللزوجة المؤلف للبوليمر ol ‏يتضمن على ميثوسيل كي ؛‎ ve

ا وفي بعض الأمثلة وفقا لتركيبات تجرع فمي محكمة التحرير ووفقا للاختراع الحالي ؛ فإن التركيبة تتضمن على بوليمر واحد على الأقل مؤلف للنسيج ؛ والذي بتفضيل يختار من الشموع ؛ الصمغ ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز ؛ هيدروكسي إيثيل سليللوز ؛ هيدروكسي بروبيل سليللوزات ؛ كربابولات ؛ ميثاكريلات متعددة ؛ أكاسيد متعدد إيثيلين ؛ و توافقات مشتقة من إثنين أو أكثر منها . وفي بعض الأمثلة لتركيبات التجرع الفمي محكم التحرير وفقا للاختراع الحالي ؛ فإن : المركب النشط يتواجد بكمية تقرب من ‎١6-0507‏ 96 من الوزن ؛ وبتفضيل مما يقرب من ‎4-0١,.07‏ 76 من الوزن للتركيبة . وفي بعض الأمثلة لتركيباتا لتجرع محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي ؛ فإن التركيبات تتضمن على هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز واحد على الأقل عالي اللزوجة و هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز واحد على الأقل منخفض اللزوجة . وبتفضيل ؛ فإن ‎١‏ البوليمير المؤلف للنسيج عالي اللزوجة يتضمن على هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز مختار من ميثوسيل كي ؛ إم ؛ ميثوسيل كي 10 إم ؛ ميثوسيل كي ‎٠٠١‏ إم ؛ ميتوؤسيل إي ؛ إم ؛ وتوافقات من إثنين أو أكثر مما سبق . وبتفضيل ؛ فإن الهيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز يتواجد بكمية من الوزن تتراوح مما يقرب من ‎80-١١‏ % ؛ وبتفضيل مما يقرب من ©”"-<0 9 56 ؛ وبتفضيل تمثل بالميثوسيل كي ؛ إم . وبتقضيل ؛ فإن ‎ve‏ الهيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز منخفض اللزوجة يتضمن على ميثوسيل كي ‎٠٠١‏ ال في »ميثوسيل إي ‎5٠‏ ال في ؛ ميثوسيل إي © ؛ ميثوسيل إي ‎١١‏ إل في -أو توافق من إثنين أو أكثر مشتق منها ؛ وبتفضيل بكمية من الوزن تتراوح مما يقرب من ‎8.-١#‏ 96 ؛» وبتفضيل مما يقرب من ‎90-7١‏ % ؛ وبتفضيل ميثوسيل كي ‎٠٠١‏ إل في .

VY

‏وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي‎ ‏يمكن أن تتضمن على سواغ قابل للذوبان في الماء ؛ وبتفضيل بكمية من الوزن المشترى‎ ‏؛ وبتفضيل مما يقرب من 78-7 96 . وفي بعض الأمثلة‎ 96 ٠٠0 ‏يصل لما يقرب من‎ . ‏المفضلة ؛ فإن السواغ عبارة عن سكر‎ 1 وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا للاختراع يمكن أن تتضمن على سواغ مشتت في الماء ؛ والذي بتفضيل عبارة عن سليللوز دقيق البللورة ؛ ثاني أكسيد سيليكون دقيق البللورة ؛ ثاني أكسيد سيليكون غرواني ؛ سليللوز دقيق البللورة سلسي ؛ نشا ؛ محللات فوقية ؛ أو توافق من اثنين أو أكثر مما سبق . وبتفضيل ؛ فإن السواغ المشتت في الماء يتواجد بكمية من الوزن تتراوح مما يقرب من "-.5 7 0 وبتفضيل مما يقرب من 79-8 70 . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي تتضمن على واحد أو أكثر من مضادات الأكسدة ؛ المثبتات ؛ عوامل كلابية ؛ معدلات درجة تركيز أس هيدروجيني حمضية ؛ معدلات درجة تركيز أس هيدروجيني قاعدية ؛ أو توافقات من إثنين أو أكثر مما سبق . 0 وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي تتضمن على واحد أو أكثر من مادة رابطة ؛ مساعدات تدفق ؛ مزلقات ؛ أو معدلات ذوبانية ؛ والتي يمكن أن تمثل ‎ale‏ مقللة للتوتر السطحي ؛ مركب حامضي أو مركب قاعدي . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي 03 تتضمن على غلاف الذي يتضمن بوليمر قابل للذوبان و عامل ملون ؛ و/أو بوليمر ضبط

VY

‏معدل التحرير المعتمد على درجة تركيز الأس الهيدروجيني ؛ بوليمر ضبط معدل التحرير‎ . ‏المستقل عن درجة تركيز الأس الهيدروجيني ؛ أو توافق مشتق منها‎ ‏وفي بعض من تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير السابقة ووفقا للاختراع الحالي ؛‎ ‏فإن صورة التجرع تتضمن على واحد أو أكثر من البوليميرات محكمة معدل التحرير ؛‎ ‏؛ أن تمثل واحد أو أكثر من متعدد ميتاكريلات ؛ كوبوليمرات حمض‎ Sac ‏والتي يمكن‎ 2 ‏ميثاكريليك-إستر حمض ميثاكريليك ؛ فثالات أسيتات السليللوز ؛ إيثيل سليللوز ؛ أسيتات‎ ‏متعدد- فثالات ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز ؛ أو توافقات من إثنين أو أكتر‎ J ‏منها . وفي بعض الأمثلة المفضلة ؛ فإن بوليمر ضبط معدل التحرير يمكن أن يمثل بواحد‎ ‏أو أكثر من متعدد ميثاكريلات ؛ كوبوليميرات حمض ميثاكريليك-إستر حمض ميثاكريليك‎ . ‏إيثيل سليلولزأو توافقات من إثنين أو أكثر منها‎ ٠ ١ ‏وفي أمثلة إضافية ؛ فإن بوليمر ضبط معدل التحرير يختار من هيدروكسي بروبيل ميثيلى‎ ‏سليللوز مؤلف للنسيج عالي اللزوجة و هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز مؤلف للنسيج‎ ‏منخفض اللزوجة.‎ ‏وفي بعض الأمثلة ؛ فإن البوليمير المؤلف للنسيج عالي اللزوجة يتضمن على هيدروكسي‎ ‏إم ؛ ميثوسيل كي‎ V0 ‏بروبيل ميثيل سلبللوز مختار من ميتوسيل كي ؛ إم ؛ ميثوسيل كي‎ . ‏إم ؛ ميثوسيل إي ؛ إم ؛ وتوافقات من إثنين أو أكثر مما سبق‎ ٠ ‏وفي بعض الأمثلة ؛ فإن البوليمر المؤلف للنسيج منخفض اللزوجة يشتمل على هيدروكسي‎ ‏ال في؛‎ 9٠ ‏ال في »ميثوسيل إي‎ ٠٠١ ‏بروبيل ميثيل سليللوز مختار من ميثوسيل كي‎ . ‏إل في أو توافق من إثنين أو أكثر مشتق منها‎ ١١ ‏ميثوسيل إي © ؛ ميثوسيل إي‎

Ve ‏وفي بعض الأمثلة ؛ فإن بوليمر ضبط معدل التحرير يشتمل على واحد أو أكثر من‎ ‏إيودراجيت آر إس ؛ إيودراجيت آر إل ؛ سورليز ؛ أو توافقات مشتقة من إثنين أو أكتر‎ . ‏منها‎ ‏وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي‎ ‏تتضمن على واحد أو أكثر من معدلات الذوبانية ؛ مثلا المواد المقللة للتوتر المسطحي ؛‎ 2 . ‏مركبات حامضية ؛ مركبات قاعدية ؛ و توافقات مشتقة منها‎ ‏وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي‎ ‏تتضمن على واحد أو أكثر من مضادات الأكسدة ؛ معدلات درجة تركيز الأس‎ ‏الهيدروجيني ؛ عوامل كلابية معدنية ؛ أو توافقات من واحد أو أكثر مما سبق.‎

Sad ‏وفي أمثلة إضافية ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا للاختراع‎ Ve ‏يمكن أن تتضمن على واحد أو أكثر من مادة حشو ؛ محللات ؛ مواد رابطة ؛ أو توافقات‎ . ‏من واحد أو أكثر مما سبق‎ ‏وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي‎ ‏تتضمن على واحد أو أكثر من مواد الحشو + محللات ؛ مزلقات ؛ مثبتات ؛ معدلات‎ ‏درجة تركيز الأس الهيدروجيني ؛ مضادات الأكسدة ؛ أو توافقات من إثنين أو أكثر مما‎ ‏وفي بعض الأمثلة المفضلة ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا للاختراع‎ ‏من مركب فعال ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل‎ Ladle ‏الحالي تتضمن على كمية فعالة‎ ‏من الوزن ؛و‎ 5 NY ‏سليللوز عالي اللزوجة بكمية تتراوح مما يقرب من‎ 10-7١ ‏هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز منخفض اللزوجة بكمية تتراوح مما يقرب من‎ 1 . ‏من الوزن‎ 6

د٠١‏ وفي بعض الأمثلة الاضافية ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي تتضمن على كمية فعالة علاجيا من مركب نشط ؛ سواغ تعويضي قابل للذوبان في الماء بكمية تتراوح مما يقرب من 5,.-8 90 من الوزن ؛ سواغ قابل للتشتت في الماء بكمية تتراوح مما يقرب من 0-85 96 من الوزن ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز 2 عالي اللزوجة بكمية تتراوح مما يقرب من ‎0-7١‏ 56 من الوزن ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلولز منخفض اللزوجة بكمية تتراوح مما يقرب من ‎60-7١‏ 56 من الوزن 'و؛ اختياريا ؛ مزلق بكمية تتراوح مما يقرب من ‎Yo VT)‏ من الوزن . : وفي بعض الأمثلة الاضافية المفضلة ؛ فإن تركيبات التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي تتضمن على كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب نشط ؛ سواغ قابل للتشتت في ‎١‏ الماء بكمية تتراوح مما يقرب من ‎70-٠١‏ 706 من الوزن ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز عالي اللزوجة بكمية تتراوح مما يقرب من ‎Yo 40-7٠7١‏ من الوزن ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلولز منخفض اللزوجة بكمية تتراوح مما يقرب من ‎Po 40-٠١‏ من الوزن ؛و»؛ اختياريا ؛ مزلق بكمية تتراوح مما يقرب من ‎Po Vm)‏ من الوزن . وفي بعض الأمثلة فإن الاختراع الحالي يوفر طرق لمعالجة مرض نظام دوباميني الفعل ‎Vo‏ والتي تتضمن على تناول الشخص المريض الذي بحاجة لمثل هذه المعالجة تركيبة تجوع محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي . وفي بعض الأمثلة الاضافية ؛ فإن الاختراع الحالي يوفر طرق لمعالجة الشيزوفرينيا ؛ المرض المولد للفصام ؛ أعراض مرض باركينسون ؛ متلازمة توريت ؛ الأمراض النفسية المصاحبة بمرض جسم ‎١. Lewy‏ الأمراض النفسية المصاحبة بمرض ط باركينسون ؛ إدمان الأدوية و الهوس المزمن في المرض ثنائي القطبية مشتملة على تناول

١ الشخص المريض الذي بحاجة لهذه المعالجة كمية تجرع محكمة التحرير وفقا للاخترا 2 الحالي . وفي بعض الأمثلة الاضافية ؛ فإن الاختراع الحالي يوفر طرق لمعالجة أعراض مرض باركنسون ؛ مشتملة على تناول الشخص المريض الذي بحاجة لهذه المعالجة تركيبة تجرع 2 محكمة التحرير وفقا للاختراع الحالي . الاختراع الحالي أيضا يوفر عمليات لتحضير التركيبات المتوفرة هنا ؛ و المنتجات من تلك العمليات . الوصف التفصيلي الاختراع الحالي يوفر تركيبات تجرع محكمة التحرير والتي تتضمن كمحتوى فعال على ‎te‏ مركب من الصيغة ] :-

Rj o p 1 1

N

GF NY

HN 0 ‏م(0612)‎ 2

R2 0 8 حيث أن المتغيرات المؤلفة هي كما وصف ‎Seb‏ . كما استخدم هنا ؛ فإن التعبير " مركب نشط يراد بأن يشير إلى مركبات الصيغة ‎١‏ ؛ وبخاصة 7-(بنزيل أمينو)-ميثيل) ‎eb me Ac YY‏ هيدرو -لايد-٠ ‎fe‏ -ديوكسينو( 0 77-إي) إندول-4-ون ؛ 5 - 7-(بنزيل أمينو)-ميثيل) ‎Elm ACY Y=‏

AY

‏وأملاحها المقبولة‎ ١ ) ‏إندول-+-ون (ألبيندور‎ (ITY ‏هيدرو -/ايد-١ 46 -ديوكسينو(‎ ‏صيدليا ؛ وبتفضيل ولكن بدون تحديد لأملاح الفيومارات منها ؛ و عقارات متقدمة مما‎ . ‏سبق‎ ‏تركيبات التجرع الموصوفة هنا تيسر تحرير محكم للمركبات النشطة في الثدييات خلال‎ ‏التناول الفمي . وفي بعض الأمثلة المفضلة ؛ فإن التركيبات‎ Led ‏العديد من المسالك ؛ بما‎ 1 =e ava ‏تتضمن على 5 - 7-(بنزيل أمينو)-ميثيل) -7 ؛ 007 96-رباعي‎ ‏إندول-4-ون ؛ ويشار إليها بتفضيل ألبيندور ؛ وبتقفضيل ملح‎ (TY) san . ‏فيومارات مشتق منها‎ ‏الألبيندور يمكن أن يشكل أملاح مقبولة صيدليا مع العديد من الأحماض بما فيها الأحماض‎ ‏الغير عضوسة على سبيل المثال حمض الهيدروكلوريك ؛ حمض الهيدروبروميك ؛ حمض‎ 0 ‏الفوسفوريك ؛ حمض بركلوريك(فوق كلوريك) ؛ حمض نيتريك ؛ حمض أيوديك ؛‎ ‏وماشابه بالاضافة إلى الأحماض العضوية على سبيل المثال حمض الأوكساليك حمض‎ ‏الفيوماريك ؛ حمض السكسينيك ؛ حمض الأسيتيك؛ حمض البنزويك ؛ حمض الجليكوليك‎ ‏حمض الماليك ؛ حمض السيتريك ؛ حمض ميثان سلفونيك ؛ حمض بنزين سلفونيك ؛‎ ٠ ‏سليسيليك ؛ حمض بارا-طولوين سلفونيك ؛ حمض أديبيك ؛ وماشابه . التركيبات‎ aes . ‏بما فيها كل الأملاح تقع ضمن مقصد الاختراع الحالي‎ ‏كما استخدم هنا ؛ فإن التعبير "عقار متقدم" يشير اعتياديا لمشتق معدل تساهميا من مركب‎ ‏أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا ؛ حيث أن هذا التعديل ينتج مشتق الذي يكون عرضة‎ ‏للتأيض و بعد التناول للثدييات ؛ و تنتج تحرير المركب الأصل في الأحشاء ؛ البلازما أو‎ . ‏النسيج‎ 0

ا

هذا المشتق يمكن أن يحضر عن طريق الأسترة ؛ الأسيلة ؛ أو من ناحية أخرى تعديل

المركب بطريقة معينة بحيث تدمج مجموعة مصنفة فسيولوجيا .

الأبيندور يحتوي على مركز كيرالي واحد و يستخدم بصفة سائدة كأيزومير -5 . على أية

حال ؛ فإن الفعالية تكمن أيضا في الأيزومير ‎LR‏ التركيبات وفقا للاختراع الحالي

‎١‏ تتضمن على كلا الأيزوميرين ؛ وليست محدودة بإينانتيومير خاص أو مخلوط

‏إينانتيوميري خاص

‏لأغراض الاختراع الحالي ؛ فإن التعابير " تحرير ثابت " ؛ " تركيبة تحرير ثابت " تشير

‏الى التركيبات التي توفر تحرير سريع و غير تدريجي للمركب النشط من التركيبة ؛أي ؛

‏التركيبات التي تحتوي على المركب النشط(الفعال) و ناقل قابل للذوبان السريع والذي لن ‎٠‏ يثبط تحرير المركب النشط من التركيبة . هذا التركيب ثابت التحرير إما أن يكون خالي

‏من بوليميرات ضبط معدل التحرير أو الأصناف الأخرى التي تثبط التحرير للمركب

‏النشط من التركيبة ؛ أو تحتوي على تلك البوليميرات أو الأصناف بكميات صغيرة بنحو

‏كاف بحيث أن تحرير المركب النشط من التركيبة لن يثبط نسبيا لتركيبة أخرى مناظرة

‏يعوزها تلك البوليميرات أو الأصناف . أحد الأمثلة لتلك التركيبة " فورية التحرير " ‎٠‏ عبارة عن مركب نشط مولف في أفيسيل سليللوز دقيق البللورة ؛ الذي ينتج انحلال

‏(تفكك) بأكبر من ‎VO‏ % من الألبيندور أو الملح المشتق منه المقبول صيدليا في أقل من

‎. ‏كما وصف سلفا‎ 1! ١,١ ‏ساعة في محول حمض هيدروكلوريك‎ To

‏التعابير " تحرير بطيء " ؛ " تحرير متوسط ” و "تحرير سريع” يراد بأن ‎Ji‏ تركيبات

‏محكمة التحرير كما وصف هنا ؛ سلفا ؛ والتي تحرر المركب النشط بمعدل يكون بطيئا ؛ ‎Yo‏ متوسطا ؛ أو سريعا نسبيا مع بعضها البعض .

Va

كما استخدم هنا ؛ فإن التعابير" تحرير محكم ' ؛ " تركيبة محكمة التحرير " " تركيبة تجرع محكم التحرير : وماشابهها تشير إلى أنها تحتوي على المواد التي تثبط تحرير المركب النشط من التركيبة نسبيا لتركيبة ‎dy) off‏ التحرير " كما وصف سلا ؛ مثلاء نسبيا لتركيبة أخرة مناظرة يعوزها بوليمر ضبط معدل التحرير أو مواد أخرى مثبطة للتحرير . لذلك ؛ فإن التعبير ‎pad"‏ محكم " يمكن أن يطبق ‎gb‏ عدد من صور التحرير الممتدة و سوف تعتبر مترادفة فعليا للتحرير المؤخر ؛ تحرير الزمن ؛ تحرير ممتد زمنيا ؛ تحرير مبرمج زمنيا ؛ تأخر زمني ؛ تحرير مغطى بالوقت ؛ تحرير ثابت ؛ فعل بطيء ؛ فعل ممتد ؛ فعل مؤخر ؛ تحرير متباعد حيزيا ؛ تحرير متباعد زمنيا ؛ فل ممتد ؛

وماشابه ذلك .

‎١‏ سوف يتم إدراك أن تركيبات التحرير المحكم يمكن أن تنتج تحرير المركب النشط من صورة _التجرع بمعدل فعال لزيادة الوقت الذي تأخذه للوصول للتركيز العلاجي القصوي بالمقارنة مع تركيبة فورية التحرير . مثلا وليس حصريا ؛ بفترة تساوي ‎9068٠0‏ ؛ أو أكثر ؛ ‎96٠00‏ أو أكثر ؛ 961560 أو أكثر + أو 9167050 أو أكثر ؛ بالمقارنة مع تركيبة فورية التحرير ؛مثلا ؛ بالمقارنة مع تركيبة أخرى مناظرة ينقصها بوليمر ضبط معدل

‏3 التحرير أو مواد ‎AT‏ 5 مثبطة للتحرير . التركيبات محكمة التحرير يمكنها أيضا أن تنتج تحرير للمركب النشط من صورة التجرع بمعدل فعال لتقليل التركيز العلادجي القصوي للمركب المستخدم بالمقارنة مع التركيبة فورية التحرير ؛ مثلا و ليس حصريا ؛ بواسطة ‎٠‏ 96 على الأقل ؛ ‎Yo‏ 96 على الأقل ‎Ye‏ 96 على الأقل 6 460 96 على الأقلى ؛ أو ‎on‏ 96 على ‎BY)‏ بالمقارنة مع تركيبة فورية التحرير . التركيبات محكمة التحرير

‎٠‏ يمكن أن تنتج أيضا المركب النشط من صورة تجرع بمعدل فعال لزيادة كمية الزمن للوصول للتركيز الفعال صيدليا من المركب النشط ويتم المحافظة عليه نسبيا مع التركيبة

0 فورية التحرير . مثلا وليس حصريا ؛ بواسطة ‎Yo‏ 96 على ‎5٠ JV‏ 96 على الأقل ‎Veo‏ 96 على الأقل ‎٠٠١ oc‏ 96 على الأقل + أو ‎٠١75‏ 96 على الأقل من كمية الزمن الذي يتم عنده المحافظة على التركيز الفعال صيدليا للمركب النشط نسبيا مغ التركيبة فورية التحرير . القناعة بأي من المعايير السابقة يعتبر كافيا لتحضير ‎AS A‏ 'تركيبة ‎y‏ تحرير محكم” . كما استخدم هنا ؛ فإن التعبير " بوليمر يحكم معدل التحرير " يراد بأن يعبر عن أي مادة بوليميرية مناسبة لصور التجرع الصيدلية التي تثبط تحرير قوامات العقار من صور التجرع تلك . الأمثلة من بوليميرات ضبط معدل التحرير المناسبة يمكن أن تتواجد في علوم رمنجتون الصيدلية ؛ الاصدار رقم ‎٠8‏ ؛ جينارو ؛ ماك ببليشنج كو ؛ إيستون ؛ ‎١949٠8 Lali, ١‏ ) ؛ التي دمجت هنا بالاسناد كلية ولكل الأغراض . بعض بوليميرات ضبط معدل التحرير المفضلة والمناسبة للاستعمال في الاختراع الحالي تتضمن ؛ ولكن بدون تحديد ؛ على واحد أو أكثر من متعدد ميشاكريلات ؛ كوبوليميرات حمض ميثاكريليك-إستر حمض ميثاكريليك ؛ فثالات أسيتات السليللوز ؛ إيثيل سليللوز ؛ أسيتات متعدد فنيل -فثالات ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سلبللوز فثالات ؛ هيدروكسي بروبيل ‎٠‏ ميثيل سليللوزات مؤلفة لنسيج عالي اللزوجة على سبيل المثال ميتؤسيل كي ‎Ct‏ ‏ميثوسيل كي ‎١9‏ إم ؛ ميثوسيل كي ‎٠٠١‏ إم ؛ ميثوسيل إي ؛ إم ؛ و هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوزات مختارة من ميثوسيل كي ‎٠٠١‏ ال في ‎dade‏ إي ‎٠٠‏ ال في ؛ ميثوسيل إي © ؛ ميثوسيل إي ‎١١‏ إل في أو توافق من إثنين أو أكثر مشتق منها . إضافيا فإن بوليمرات ضبط معدل التحرير المفضلة تشتمل على واحد أو أكثر من إيودراجيت آر ‎ve‏ إس ؛ إيودراجيت آر إل ؛ سورليز ؛ أو توافقات مشتقة من إثنين أو أكثر منها .

A

‏سوف يتم إدراك أن بوليميرات المختلفة ضبط معدل التحرير تمنح خصائص مختلفة من‎ ‏معدل التحرير للتركيبة . عن طريق تباين النوع والكمية من تلك البوليميرات في التركيبة‎ ‏فإن تنوع واسع من بروفيلات التحرير للمركب النشط يمكن أن تتحقق . الخبراء في‎ » ‏المجال يعزون القدرة على الاختيار للبوليميرات المناسبة و بالكميات المناسبة لتحقيق‎ . ‏معدلات التحرير المتطلبة من المركب النشط‎ 2 ‏التركيبات الصلبة محكمة الضبط من الألبيندور ؛ أو الأملاح المقبولة صيدليا من‎ ‏الألبيندور ؛ يمكن أن تتضمن على أي من صور التجرع المتعددة المعلومة في المجال ؛‎ ‏أقراص مشتركة الكبس و أقراص نسيجية ؛ صور تجرع مكبسلة‎ Dec ‏بما فيها أقراص‎ ‏مثلا كبسولات أو كريات محتوية على جزيئات دقيقة في صورة حبيبات ؛ كربات ؛‎ . ‏أقراص ؛ كروائيات أو توافقات مشتقة من إثنين أو أكثر منها ؛ مساحيق أو ماشابه‎ -- ٠ ‏وفقا لبعض الأمثلة المفضلة ؛ فإن التركيبة محكمة التحرير يمكن أن تحتوي على جزيئات‎ ‏دقيقة والتي تحتوي على مركب نشط ؛ و بوليمير واحد على الأقل لضبط معدل التحرير‎ ‏في موضع مناسب لتثبيط تحرير المركب النشط . هذه الجزيئات الدقيقة يمكن أن تكون‎ ‏مثلا في صورة ؛ حبيبات ؛ كريات أو كروانيات . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن الجزيئات‎ ‏الدقيقة تتضمن على لب وطبقة مغلفة واحدة على الأقل . أي من اللب و الطبقة المغلفة‎ Ve ‏يمكن أن يكون خاملا (أي ؛ لا يحتوي على مادة فعالة) أو يمكن أن يحتوي على مركب‎ ‏فعال ؛ شريطة أن واحد على الأقل من اللب أو طبقة تغليف واحدة تحتوي على مركب‎ ‏نشط . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن الجزيئات الدقيقة تحتوى ضمن كبسولة ؛ أو تكبس في‎ . ‏قرص‎ ‏أن تحتوي على مركب نشط‎ (Sa ‏تركيبات التجرع دقيقة الجزيئات وفقا للاختراع الحالي‎ 6 ‏بأي نسبة مئوية ملائمة من الوزن . وبصفة نموذجية ؛ فإن التركيبة تحتوي على مركب‎ vy ~Y ‏؛ وبتفضيل مما يقرب من‎ % 78-١ ‏نشط بالنسبة المئثوية من الوزن بما يتراوح من‎ . 96 ٠١-8 ‏؛ وبتفضيل مما يقرب من‎ 96 VO ‏بالاضافة إلى المركب النشط و بوليمير ضبط معدل التحرير ؛ فإن التركيبات وفقا‎ ‏خصائص‎ mid ‏للاختراع الحالي يمكن أن تحتوي على أي تنوع من المواد الاضافية التي‎ ‏؛ معدلات الذوبانية على سبيل المثال المواد‎ Dae ‏مفيدة للتركيبة . هذه المواد تتضمن على‎ 2 ‏للتوتر السطحي ؛ مركبات حامضية و مركبات قاعدية ؛ مضادات الأكسدة ؛‎ Al) ‏معدلات درجة تركيز أس هيدروجيني حامضية و قاعدية ؛ عوامل تسنن كلابي ؛ مواد‎ i Lal ‏حشو ؛ محللات ؛ مواد رابطة ؛ مزلقات ؛ مثبتات ؛ سواغات بما فيها السواغات‎ ‏للذوبان في الماء على سبيل المثال السكريات و سواغات مشتتة في الماء على سبيل المثال‎ ‏سليللوز دقيق البللورة ؛ ثاني أكسيد سيليكون غرواني ؛ سليللوز سلسي دقيق البللورة ؛ و‎ ٠ ٠ . ‏النشا‎ ‏الأمثلة الغير محدودة من السواغات القابلة للذوبان في الماء أو المشتتة في الماء تتضمن‎ ‏على اللاكتوز ؛ المانيتول ؛ السكروز ؛ ماشابه . السواغات القابلة للذوبان في الماء يمكن‎ ‏أن تتواجد بمعدل يعتمد على الغرض العلاجي الخاص المتطلب . بصفة عامة:فإن معدل‎ ‏الأمثلة من‎ . 96 Yoo ‏؛ أو‎ 96 00 shia ‏السواغات القابلة للذوبان في الماء يتراوح من‎ vo ‏السواغات القابلة للتشتت في الماء تتضمن على سليللوز دقيق البللورة ؛ ثاني أكسيد‎ ‏سيليكون غرواني ؛ سليللوز سلسي دقي ق البللورة (بروسولف)؛نشويات ؛ متحللات فوقية‎

AL ‏على سبيل المثال كروس كارميلوز الصوديوم؛وماشابهها . المعدل من السواغات‎ ‏768؛وبتفضيل مما يقرب من‎ ٠-5 ‏للتشتت في الماء تتراوح بصفة نموذجية مما يقرب من‎ ‏من الوزن.‎ 76 70-٠ 1

YY

‏؛‎ BHA ‏الأمثلة الغير محدودة من المثبتات تتضمن على مضادات الأكسدة على سبيل المثال‎ ‏أحماض الأسكوربيك ؛ توكوفيرولات ؛ وماشابهها . الأمثلة الغير محدودة من‎ ٠ 7 ‏؛ حمض سيتريك ؛ وماشابه‎ EDTA ‏التسنن الكلابي المناسبة المعدنية تتضمن على‎ Jal se ‏الأمثلة الغير محدودة من معدلات درجة تركيز الأس الهيدروجيني الي تمثل إما‎ . ‏بمركبات حامضية أو قاعدية على سبيل المثال حمض سيتريك ؛ سيترات الصوديوم ؛‎ > ‏حمض الفيوماريك ؛ فيومارات الصوديوم ؛ وماشابه . الأمثلة الغير محدودة من مواد‎ ‏وماشابه . الأمثلة الغير محدودة من‎ HPC ‏؛‎ HPMC ¢ PVP ¢ ‏الربط تتضمن على نشويات‎ (Av ‏معدلات الذوبانية تتضمن على المواد المقللة للتوتر السطحي مثلا 55 أو توين‎ . ‏وما شابه‎ ‏بعض الأمثلة ؛ فإن التركيبات وفقا للاختراع الحالي تكون في صورة حبيبات أو‎ PR ‏كريات مغلفة . أحد الأمثلةا لمحدودة من تلك التركيبات عبارة عن كريات محتوية على‎ ‏لب من مركب نشط في نسيج خامل ؛ مغلف ببوليمر محكم معدل التحرير مناسب كما‎ ‏نوقش هنا . الأمثلة الغير محدودة من بوليميرات ضبط معدل التحرير المناسبة عبارة عن‎ ‏بوليميرات معتمدة عن درجة تركيز الأس الهيدروجيني أو بوليميرات مستقلة ؛ على سبيل‎ ‏المثال متعدد ميثاكريلات ؛ إيودراجيت إل / إس ؛ إيودراجيت آر إس / آر إل ؛ فثالات‎ ‏أسيتات السليللوز ؛ إيثيل سليللوز وماشابه . الأمثلة الاضافية تتضمن على واحد أو أكثر‎ ‏من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز مؤلف لنسيج عالي اللزوجة ؛ و هيدروكسي‎ . ‏بروبييل ميثيل سليللوز مؤل للنسيج منخفض اللزوجة كما وصف سلفا‎ . ‏وفي بعض الأمثلة ؛ فإن التركيبات وفقا للاختراع الحالي تكون في صورة حبيبات‎ ‏الأمثلة من تلك التركيبات تتضمن على تلك المحتوية على حبيبات محتوية على طبقة من‎ Tv

Ye ‏المركب النشط فوق الجزء العلوي من لب خامل ؛ مثلا ؛ كرية سكرية ؛ و غلاف سطحي‎ . ‏محتوي على واحد أو أكثر من بوليميرات ضبط معدل التحرير‎ |ّ . ‏وفي بعض الأمثلة ؛ فإن التركيبات وفقا للاختراع الحالي تكون في صورة أقراص‎ ‏وفي بعض الأمثلة الأخرى ؛ فإن النسبة المئوية من الوزن للمركب النشط في التركيبة‎ ‏؛ وبتفضيل مما‎ 96 ١9-7١ ‏؛ وبتفضيل مما يقرب من‎ % 78-١ ‏يتراوح مما يقرب من‎ > ‏الأمثلة الغير محدودة من تلك الأقراص عبارة عن أقراص‎ . % ٠١-8 ‏يقرب من‎ . ‏مشتركة الكبس (أي ؛ قرص في قرص) ؛ وأقراص نسيجية‎ ‏وبصفة نموذجية ؛ فإن الأقراص مشتركة الكبس تتضمن على لب و غلاف خارجي‎ ‏مكبوس . أي منهما أو كل من اللب و الغلاف الخارجي المكبوس يمكن أن يحتوي على‎

IBA ‏مركب نشط و/أو واحد أو أكثر من بوليميرات ضبط معدل التحرير . وفي بعض‎ ١ ‏المفضلة ؛ فإن صورة التجرع عبارة عن قرص مشترك الكبس حيث أن كل من اللب و‎ ‏واحد ؛ وبتقضيل ؛‎ BY ‏الغلدف الخارجي المكبوس يحتوي على مركب نشط ؛ و على‎ ‏إثنتين ؛ من بوليميرالضبط معدل التحرير ؛ واحد منها والتي بتفضيل تمثل هيدروكسي‎ ‏بروبيل ميثيل سليللوزات مؤلفة للنسيج عالي اللزوجة . البوليميرات المؤلفة للنسيج عالي‎ ‏اللزوجة المفضلة المفضلة تتضمن على هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز مختار من‎ ‏ميثؤسيل إي ؛ إم ؛‎ مإ‎ ٠٠١ ‏إم ؛ ميثوسيل كي‎ ١© ‏ميثوسيل كي ؛ إم ؛ ميتوسيل كي‎ ‏وتوافقات من إثنين أو أكثر مما سبق ؛ وبتفضيل ميثوسيل كي ؛ إم . البوليميرلت المؤلفة‎ ‏للنسيج منخفض اللزوجة المفضلة تشتمل على هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز مختار‎ ‏ال في ؛ ميثوسيل إي © ؛ ميتؤسيل إي‎ ٠٠ ‏ال في «ميثوسيل إي‎ ٠٠١ ‏من ميتوسيل كي‎ ١ ‏إل في‎ ٠٠١ ‏إل في أو توافق من إثنين أو أكثر مشتق منها ؛ وبتفضيل ميثوسيل كي‎ ٠© ©

Yo ‏وفي بعض الأمثلة المفضلة ؛ فإن القرص عبارة عن قرص نسيجي . التكوين المؤولف‎ ‏للنسيج يمكن أن يحتوي على شموع ؛ أكاسيد متعدد إيثيلين ؛ كربابولات ؛ هيدروكسي‎ ‏بروبيل ميثيل سليللوز ؛ هيدروكسي إيثيل سليللوز ؛ متعدد ميثاكريلاتات أو بوليميرات‎ ‏أخرى تضبط معدل التحرير كما وصف هناء وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تلك الأقراص‎ ١ ‏النسيجية تحضر عن طريق توليف المركب النشط و البوليمر المكون للنسيج سويا ؛ و‎ 5 . ‏تكبس التوليفة‎ ‏وفي بعض الأمثلة ؛ فإن القرص عبارة عن قرص نسيجي الذي يتضمن على نسيج شمعي‎ ‏يمكن تحضي رهذه الأقراص مثلا ؛ عن طريق صهر الشمع على سبيل المثال شضمع‎ . ‏أو أحماض دهنية ؛ أو توافقات شتقة منها ؛ وإضافة‎ ٠ ‏كوبرنيكي ؛ كحول سيتوستياريلي‎ ‏مركب نشط بالتوازي مع مادة حشو على سبيل المثال سليللوز دقيق البللورة بالاضافة إلى‎ ١ ‏سواغات أخرى ؛ مواد حشو ؛ مزلقات و ماشابهها ؛ و يسمح بتريد المخلوط . التركيبات‎ ‏المحضرة يمكن أن تغلف اختياريا بواسطة أو تحتوي على واحد أو أكثر من بوليميرات‎ ‏محكمة التحرير لمعدل التحرير . وبصفة نموذجية ؛ فإن الشمع يتواجد في التركيبة بكمية‎

Yo 40-7١ ‏؛ وبتفضيل مما يقرب من‎ 10-٠١ ‏محصلة من الوزن تتراوح مما يقرب من‎

CLE ‏التنوع الواسع من الشموع المناسبة تعتبر‎ . 96 0-٠١ ‏وبتفضيل مما يقرب من‎ ٠ vo ‏الأمثلة الغير محدودة من تلك الشموع تتضمن على شمع كوبرنيكي ؛‎ Ja ‏للاختراع‎ ‏كحول سيتوستياريلي ؛ أحماض دهنية ؛ أو مخلوط أو إثنين أو أكثر مما سبق . القرص‎ ‏النسيجي يمكن أن يحتوي أيضا على واحد أو أكثر من بوليميرات ضبط معدل التحرير‎ . ‏كما وصف سلفا‎ ‏المثال الاضافي الغير محدود من هذا القرص النسيجي عبارة عن قرص يتضمن على‎ Ye ‏نسيج من أكسيد الايثيلين المتعدد ؛ مثلا وليس حصريا ؛ راتنجات أكسيد متعدد إيثيلين على‎

أ سبيل المثال سنتري بوليوكس (يونيون كاربايد كوربوريشن ) أو مكافئاتها . البوليوكسات المناسبة تتضمن على بوليوكس دبليو اس آر إن١٠‏ ؛ ‎(Sem‏ دبليو إس آأر-# ‎٠١١‏ ‏إن ؛ دبليو اس آر ‎YY‏ البوليوكس المستخدم يمكن أن يتضمن على وزن مولاري في ْ المدى من ‎900٠٠٠١٠١٠١‏ أو 66 3< . وبصفة نموذجية ؛ فإن 1 أكسيد الايثيلين المتعدد يتواجد في التركيبة بكمية محصلة من الوزن تتراوح مما يقرب من ‎46-٠‏ 96 ؛ وبتفضيل مما يقرب من ‎70-٠١‏ 96 من التركيبة . القرص النسيجي ‎Lad‏ ‏يمكن أن يحتوي على واحد أو أكثر من بوليميرات ضبط معدل التحرير كما وصف هنا . المثال الاضافي الغير محدود من هذا القرص النسبجي عبارة عن القرص الذي يتضمن على واحد أو أكثر من بوليميرات ضبط معدل التحرير كما وصف هنا كبوليمير مكون 0 للنسيج . وفي بعض الأمثلة المفضلة ؛ فإن تلك الأقراص تتضمن على واحد أو أكثر من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوزات مكونة للنسيج عالي اللزوجة و/أو واحد أو أكثر من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوزات مكونة للنسيج منخفض اللزوجة كما وصف هنا كبوليمر مكون للنسيج . وفي بعض الأمثلة المفضلة ؛ فمن المميز استعمال هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز عالي اللزوجة على سبيل المثال ميثوسيل كي ؛ إم بكمية من الوزن م تتراوح مما يقرب من ‎80-١‏ 90 ؛ وبتفضيل مما يقرب من ©”7-. © 96 . البوليميرات الأخرى ‎Alle‏ اللزوجة يمكن ايضا أن تستخدم على سبيل المثال ميتؤسيل كي ‎١١‏ إم ؛ ميثوسيل كي ‎٠٠١‏ إم ؛ أو ميثوسيل إي ؛ إم وماشابهها . وفي بعض الأمثلة ؛ يتم استعمال هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز منخفض اللزوجة على سبيل المثال ‎Jr sie‏ إي ‎٠٠‏ إل في ؛ ميثوسيل إي © أو ميثوسيل إي ‎١١‏ إل في أو توافقات مشتقة منها -- 0 وماشابهها . وفي أمثلة محددة ؛ فإنه يتم استعمال كل من الهيدروكسي بروبيل ‎ine‏ ‏سليللوز منخفض و ‎le‏ اللزوجة في النسيج سويا حيث أن الهيدروكسي بروبيل ميثيل

ب سليللوز يتواجد في المعدل مما يقرب من ‎80-١١‏ 96 ؛ وبتفضيل مما يقرب من 50-78 ؛ و الهيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز عالي اللزوجة يتواجد بكمية من الوزن تتراوح مما يقرب من ٠7-.#ه‏ 9 . بصفة عامة ؛ فإن المركب النشط يمكن أن يحتوى ضمن صورة تجرع وفقا للاختراع ؛ و 8 يمكن تحقيق التحرير المحكم للمركب النشط عن طريق استعمال بوليمر ضبط معدل التحرير إما يحتوى ضمن الطبقة المحتوية على المركب النشط أو في الطبقة المشضتملة على الطبقة المحتوية على المركب النشط ؛ مثلا تغليف معوي . هذا ‎Ca lll‏ المعوي يمكن أن يطبق للحبيبات ؛ الكريات أو الكورانيات المحتوية على المركب النشط ‎٠‏ أو أن المركب النشط يمكن أن يحتوى ضمن التغليف المعوي ذاته . ‎te‏ وفي بعض الأمثلة للتركيبات القرصية النسيجية وفقا للاختراع الحالي ؛ فإن المركب النشط يتواجد بكمية من الوزن تتراوح مما يقرب من 16-0,07 % ؛ وبتفضيل مما يقرب من ‎Em‏ 9 . يمكن تغليف أقراص التركيبات وفقا للاختراع الحالي بعوامل تلوين بوليميرية قابلة للذوبان في الماء ؛ أو تغلف بواسطة بوليميرات معتمدة أو غير معتمدة على درجة تركيز الأس ‎١‏ الهيدروجيني (الحموضة والقلوية ) لضبط إضافي لمعدل تحرير المركب النشط . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن أقراص الاختراع الحالي تغلف بواسطة غلاف تحتي ؛ غلاف معوي أو غلاف فوقي ؛ أي توافق منهما . الأنواع من التركيبات المتصورة عن طريق الاختراع الحالي ليت محدودة بالأملة المتواجدة هنا . أيضا ؛ فإن الأمثلة تبين أن عدد وافر من التركيبات تحقق الهدف العام من ‎Y.‏ الاختراع الحالي و أن أحد الخبراء في المجال سوف يدرك أن تباين التركيبات فيما وراء

YA

‏تلك الأمثلة يتصور حيثما يتم تباين التركيب ولتحقيق الهدف العام للاختراع الحاليم عن‎ . ‏طريق توفير تحرير محكم للمركب النشط‎ ‏وفي أمثلة مفضلة مفضلة بصفة خاصة لكل التركيبات وفقا للاختراع الحالي + فإن‎ ‏المركب النشط عبارة عن ألبيندور . الألبيندور و الأملاح المشتقة منه المقبولة صيدليا‎ ‏تعتبر مناسبة بصفة خاصة لمعالجة العديد من الأمراض للجهاز العصبي المركزي‎ > . ‏وبخصوصية أكبر لتلك الأمراض العصبيةا لمركزية المختصة بنظام دوباميني الفعل‎ ‏حيث أن الألبيندور (أو أي عقار ) يتطلب معدل تعرض كاف لتحقيق تأثيراته المتطلبة ؛‎ ‏فإن العقار يجب أن يتجرع بطريقة كافية لتحقيق معدل بلازما دم خاص عبر فترة زمنية‎ ‏حال ؛ فلقد تم اكتشاف أنه في تلك‎ A ‏تبدو كافية لتقابل الهدف الاكلينيكي المتصور . على‎ lesb ‏الحالات ؛ فإن تجرع الأشخاص المرضى للألبينتدور سوف ينتج تأثيرات جانبية بما‎ > ٠ ‏الغثيان و القيء والتي تضاهى مع الفترة الزمنية حيث يصل الألبيندور لمعدلات البلازما‎

DLN ‏القصوى . بيسر فإن تقليل الجرعة لن يعتبر مقبولا ؛ بينما يتم تقليل أو اختفاء‎ . ‏الجانبية ؛ فإن معدلاتا لتعرض الكلية للعقار يمكن ألا تعتبر مقبولة لمعالجة حالة خاصة‎ ‏إضافيا ؛ فإن ما يتطلب عبارة عن حمية معالجة تبقي على أو تزيد من الفعالية للعقار ؛‎ ‏ولكن لن توفر تركيز دم أولي كبير نسبيا مرئيا عن طريق تناول جرعات فورية التحريو‎ . ‏من الألبيندور‎ ‏لذلك ؛ وفقا للاختراع الحالي فقد تم توفير صور تجرع محكمة التحرير والتي تخفف‎ ‏التاثيرات الجانبية الضارة عند تناول ألبيندور فوري التحرير ؛ بما فيها تركيبات التجبرع‎ ‏المحكم التحرير الفمية وغير الفمية . طبقا ؛ فإن الاختراع الحالي يتضمن على العديد من‎ ‏التقنيات التي تنشأ لتحرير محكم لتركيبات التجرع الغير فمية بماف يها المضخات ؛‎ Y. ‏الزرع ؛ العجنات ؛ حقن بلعة ؛ الحقن بواسطة ناقل محكم التحرير ؛ وماشابه . تحرير‎

Ya ‏المركب النشط وفقا للاختراع الحالي يمكن أن يتم عن طريق مسالك الغشاء المخاطي ؛‎ . ‏المهبل + المستقيم ؛ مقلةا لعين ؛ الجلد ؛ داخل الرحم وماشابه ذلك‎ ‏يتضمن ضمن الاختراع الحالي أي من التقنيات العديدة التي تنشأ لبلوغ تركيبات‎ Lad ‏فمية ثابتة التحرير بما فيها تلك الموصوفة سلفا ؛ بالاضافة إلى الكبسلة الدقيقة و الكبيرة ؛‎ ‏الألياف ؛ كل من الأنسجة _البوليميرية ( عالية ومنخفضة اللزوجة) و الغير بوليميرية ؛‎ ١ ‏الرغوات ؛ الليبوزومات ؛ المذيلات ؛ هلامات ؛ عقار مشتت طبيعيا في أنسجة بوليميرية‎ ‏مسامية ؛ طفيفة المسامية أو غير مسامية ؛ الامتزاز في راتنجات تبادل أيوني + المزج‎ ٠ ‏مع أو الامتزاز في أنسجة قابلة للانحلال كيميائيا أو بيولوجيا وما شابه . المركب النشط‎ ‏يمكن أن يصوغ بطريقة معينة بحيث أن العقار يحقق تركيز قصوي منفرد أو يمكن أن‎ ‏يصوغ بحيث أن العقار يتذبذب في قمتين أو أكثر . التحرير الفمي يمكن ان يتم عن‎ > ٠ ‏طريق صورة تجرع سائلة أو صلبة . صور التجرع السائلة تتضمن على أشربة ؛ معلقات‎ ‏مستحلبات ؛ إكسيرات ؛ وماشابه . الناقل السائل يمكن أن يتضمن على ناقل عضوي أو‎ ٠» ‏قاعدي مائي و يمكن أن يعدل اضافيا مع إضافات مناسبة صيدليا على سبيل المثال مذيبات‎ ‏؛» مستحلبات ؛ موازانات ؛ مواد حافظة ؛ محليلت ؛ منكهات ؛ عوامل تعليق ؛ عوامل‎ ‏تغليظ ¢ منظمات اللون -اللزوجة ؛ مثبتات أو منظمات الأسموزية ؛ أو توافقات مشتقة‎ Vo . ‏منها . الناقل المائي يمكن أن يحتوي ايضا على قوامات بوليميرية أو زيوت‎ ‏بينما قد تم وصف الاختراع الحالي بالتحديد ووفقا للأمثلة المفضلة لها ؛ فإن الأمثلة التالية‎ . ‏توظف فقط لتوضيح الاختراع وليست لحصره‎ ‏الأمثلة‎ 7

الأمثلة ‎AG‏ سوف توضح جزء من تركيبات التجرع محكمة التحرير التي تحقق الهدف من الاختراع الحالي عن طريق تقليل معدل الانحلال ؛ زيادة زمن التركيز القصوي ؛ أو تقليل قيمة التركيز القصوي لكمية محددة من الأبيندور ؛ أو توافق من تلك الثلاثة . الأمثلة التالية الغير محددة من ناقلات ‎١‏ لتناول الفمي المصاغة لتحرير محكم قد دونت بأسفل . 3 الأمثلة وضحت لمعدلات التجرع الغير محدودة من ‎١,9‏ -١٠٠مجم‏ و مدى واسع من تركيبات فمية محكمة التحرير لكي يتم برهنة عدد من بروفيلات التحرير التي تختبر إضافيا في القرود و الانسان و دونت هنا بأسفل . دراسات التركيبة الثلاثية الموضحة بأسفل عبارة عن ‎)١ ١‏ حبيبات مغلفة ؛ ‎١‏ 3( أقراص مكبوسة مشتركة (قرص في قرص ) ؛ و 7( نسيج من الأقراص . حبيبات مغلفة : الجرعة منخفضة الطلب من ألبيندور أو أملاحها المقبولة صيدليا تسمح بتطبيق الدواء داخل السطح من كرية سكرية خاملة ؛ متبوعة بغلاف بوليميري محكم التحرير . الدواء ‎Vo‏ يمكن أن يدمج ايضا في الكرية عن طريق عملية بثق / تكور والتي لم توضح في الأمثلة الحالية : الأقراص مشتركة الكبس يستقصى استعمال الأقراص مشتركةا لكبس لغرض تضمين مرتبة صفر أو تقرب من الصفر من بروفيل التحرير و بروفيلات تحرير مختلفة محصلة عن طريق تباين الكمبات .5 للدواء والبوليمر في لب القرص و في الغلاف الخارجي المكبوس ؛ بالاضافة إلى الوزن المحصل للقرص . الأقراص يمكن أن تصنع على حدة عن طريق عملية متنوعة أو معدة

A

‏متنوعة معلومة جيدا للشخص الخبير في المجال . الأقراص مشتركة الكبس وفقا للاختراع‎ . ‏تصنع على حدة فوق مكبس كارفر باستعمال أدوات تدوير قياسية‎ Ja ‏نسيج الأقراص‎ ‏أعدت أمثلة من نسيج الأقراص باستخدام هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز ؛ شضموع ؛‎ . ‏أكاسيد متعدد إيثيلين ؛ على حدة أو في توافقات‎ oo ‏لكي يتم تحضير أقراص ألبيندور مكبوسة مباشرة لكي تنتفخ و لتجنب أي تهيج للمويء ؛‎ ‏من الوزن أوبادري ؟ أبيض تغلف فوق لب أقراص الأبيندور.‎ % TY ١ ‏مثال رقم‎ ‏حبيبات فبومارات ألبيندور ثابتة التحرير محضرة باستعمال‎ . SR ‏البثق /التكور و تغليف‎ ٠١ (VoY ‏أعدت العجنات عن طريق توليف الدواء مع سليللوز دقيق البللورة (أفيسيل بي إتش‎ ‏مم وتكور فوق نظام‎ ١ ‏و تحبب بالماء لتكوين كتلة رطبة . الكتلة الرطبة تبثق خلال مهزة‎ ‏حمض هيدروكلوريك للحبيبات‎ Noo) ‏صغير . التركيبات و بيانات الانحلال في‎ WIS ‏نسيج الأفيسيل لن يثبط التحرير للأبيندور و بصفة‎ . ١ ‏الغير مغلفة تمثل في الجدول رقم‎ . ‏دقيقة‎ Te ‏اساسية كل الدواء يحرر من الحبيبات الغير مغلفة في‎ Ne ١ ‏جدول رقم‎ ‏التركيب والانحلال للحبيبات الغير مغلفة‎ vy لاض وري ‎CL‏ ‏ع سس سن مسد سن الكريات المحضرة عن طريق البشق / التكور تغلف بإيودراجيت آر إس / آر إل و سورليز لضبط تحرير الألبيندور ‎٠‏ التركيبة و بروفيلات الانحلال بينت في الجدول رقم ؟ . الكريات المغلفة بالسورليز من التكوين 9 تختبر في القرود لتقدير التحرير داخل الجسم الحي ومعدلات البلازما المناظرة في القرود بينت في الجدول رقم ؟ . جدول رقم ‎Y‏ التركيبة و الانحلال لكريات مغلفة ثابتة التحرير محضرة عن طريق البثق /التكور ض لب كريات ألبيندور فيومارات ‎٠١‏ ° q0 4 ‏أفيسيل‎ غلاف إس آر سورليز ‎ve‏ صفر

Sal ‏إيودراجيت آرإس/إيودراجيتآر إل‎ Yer A vy الانحلال (ساعات) % مذاب % مذاب

HCl ‏!ل من‎ ١ ‎Ry Yo‏ غم ‏0,. ا غم ‎a 2 ‏حب‎ ١ ‎£o0,YA Y‏ 2 م ‎PH‏ = 1,8 موازن فوسفاتي ‎٠7 ١‏ لاا ‎YA AA Y‏ ل ‎a 2 ovY $ ‏1 غير مطبق ‎YY)‏ ‎av,v 7,11 A ‎49 FA Ro, YA VY ‏مثال رقم » : كريات فيومارات ألبيندور ‎ALG‏ لتحرير محضرة عن طريق غلاف ثابت التحرير من كريات سكرية طبقية ‏أيضا تحضر حبيبات فيومارات البيندور ثابتةا لتحرير عن طريق تطبيق الدواء الفحال فوق كريات من السكر . التكوين و بياناتا لانحلال قد حددت في الجدول رقم * . التكوين رقم © اختبر للتحرير داخل الجسم الحي في القرود . البيانات تتضمن في الجدول رقم ؛ . جدول رقم ؟ تركيب و اتحلال كريات سكرية طبقية ألبيندور مغلفة ثابتةا لتحرير

التكوين ° واو % لب كريات كريات سكرية ‎YO‏ مش ‎Ve‏ ‏غلاف الدواء ‎Yoo)‏ كقاعدة حرة) فيومارات ألبيندور ‎fe‏ ‎HPMC‏ سنتي بواز 887 إيودراجيت آر إس ‎٠٠١‏ 0,0 ثلاثي إيثيل سيترات 91 تلك 806 الانحلال ‎(pa)‏ (ساعة) % مذاب ‎No‏ من حمض الهيدروكلوريك و" 4" ‎AA 0‏ ‎١7/1 ١‏ ‎Y‏ 1 ‎PH‏ = 1,8 فوسفات ‎A ©‏ ‎YA,YY \‏ ‎YA YY :‏

Yo 1Y,A4 A ‏كل‎ VY -: ‏جدول رقم ؛‎ ‏ملخص بارامترات المتاحية الحيوية للأبيندور في القرود‎ ‏أقصسى | اقصى زمن | متاحية‎ AUC ‏تكوين | الوصف‎ ga | (dela) | ‏(نانوجم تركيز(ننو‎ ‏جمإمل) نسبية76‎ | (Jo ‏ساعة/‎ ‏لتحرير‎ ‏بالسورليز‎ ‎Ae ‏ا لأ‎ YA ٠١٠١١ ‏ا كريات مغلفة ا‎ ‏بإيودراجيت‎ ‎A °,v AY, VY ٠١١ | ‏كريات طبقية مغلفة‎ ‏بإيودراجيت آر إس‎ ٠+ ‏مثال رقم‎ ‏يتم استقصاء أقراص ثابتة التحرير محضرة لغرض تضمين بروفيل تحرير بمرتبة صفر‎ ‏أو تقرب من الصفر . بروفيلات التحرير المختلفة يمكن الحصول عليها عن طريق تباين‎

نص

الكميات للدواء والبوليمر ( ‎HPMC‏ ) في اللب للقرص و في الغلاف الخارجي المكبوس ؛

بالاضافة إلى الوزن المحصل للقرص . كل الأقراص تحضر على حدة فوق مكبس كارفر

باستعمال أداة تدوير قياسية . التركيبات و بيانات الانحلال حددت في الجدول رقم ‎C0‏

بيانات الامتصاص داخل الجسم في القرود للتكوين رقم ‎A‏ تتضمن في الجدول رقم 4 .

1 جدول رقم ه تركيبات لأقراص فيومارات ألبيندور مشتركة الكبس ( قرص في قرص ) :

اس أ الس ا اس ‎sswmeaeen‏ ا اع اا - اس ل اتنا

ب

مثال رقم ؛ الجدول رقم ‎١‏ يدون تركيبات من نسيج الأقراص المحتوي على شضمع الكوبرنكي و كحول سيتوستياريل كنسيج مكون للبوليميرات ؛ مع سليللوز دقيق البللورة . الشمع ينصهر والأبيندور وحده أو توليفته مع السليللوز دقيق البللورة تضاف مع التقليب .المخلوط يسمح بتبريده لدرجة حرارة الغرفة ويطحن . التحبب الناتج يولف مع إستيارات ماغنسيوم مزلقة

و تكبس في أقراص . الأقراص تبدي بروفيل تحرير ثابت . جدول رقم 6+ تركيبات نسيج شمعي و الانحلال

YA

٠١١ ‏أفيسيل بي إتش‎ > 58,6 ‏شمع الكوبرنيكية‎ vy - ‏كحول سيتوستياريل‎ . 2 ‏إستيارات الماغنسيوم‎ ١ .,0 or ‏مذاب % مذاب الانحلال(محراك‎ % ‏لفة/دقيقة»موازن فوسفاتي‎ (TA = pH

Yo 1,0 V, 61 .,0 ٠١ AAR ١ ‏ا‎ ١ ‏لاخر‎ ‎Y ov, A YV, EF ¢ YY, YT 8,77 i! ‏لال‎ 881

A Va, ETE ١ AY,0 ARE! © ‏مثال رقم‎ ‏نسيج أقراص من أكسيد متعدد إبثيلين‎ ‏الجدول رقم + يحدد تركيبات و بروفيلات الانحلال لنسيج اقراص محضر باستعمال‎ . ‏الأقراص تبين بروفيلات تحرير ثابتة‎ . PEO ‏بوليميرات‎ ‏جدول رقم + :- نسيج تركيبات من أكسيد الايثيلين المتعدد و الانحلال‎ va ae] mys vl %y ‏م فيومارات ألبيندور‎ ٠١١ ‏ما ملا أفيسيل بي إتش‎ . ‏لاكتوز‎ ¢.,Vo —

PEO WSR-N-T + K ‏أكسيد متعدد إيثيلين(‎ Ye Ve ’

PEO WSRN-T + VK ( ‏أكسيد متعدد إيثيلين‎ —~ ‘0 ‏م إستيارات الماغنسيوم‎ = ‏؛ موازن فوسفاتي‎ ةقيقد/ةفل٠‎ ٠ ‏الانحلال (محرك‎

TLA= Hp ‏ساعة‎ ١,5 ‏لأ 7ك‎ 8 ‏ا رك‎ ٠١ ١ 7 ‏مركم‎ ‏وت لا‎ oy,Vv¢ 3 vv, 7 1 ‏نارم‎ AY,

A qY,0¥ ANN

VY q0,¢A 43,1v vo + ‏مثال رقم‎

La ‏النوع من الهيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز المستخدم وفقا للأمثلة وفقا للاختراع‎ 0 ‏عبارة عن هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز المباع عبر العلامة التجارية ميثوسيل ( داو‎ ‏كيميكال كو) أو مكافئاتها . الميثوسيلات المناسبة تتضمن على المراتب ك على سبيل‎

0 المثال ميثوسيل كي ‎VO‏ إم بروميوم سي آر ؛ ميثوكسيل كي ‎٠٠١‏ إم بريمير سي آأر ء؛ ميثوسيل كي ‎٠٠١‏ بريميوم إل في و الميثوسيل كي ؛ إم بريميوم . الميتوسيلات المناسبة الأخرى تتضمن على المراتب إي ؛ إف و جيه . الجدول رقم ‎١‏ يدون أمثلة لأقراص نسيجية باستخدام هيدروكسي بروبيل ميثيل سسليللوز > منخفض اللزوجة ميثوسيل كي إف في ‎٠٠١‏ ( نسبة الهيدروكسي بروبيل أقل من 5 96) و ميثوسيل عالي اللزوجة كي ؛ إم . فيومارات الألبيندور و البوليميرات يتم خلطهما ؛ تشحم مع إستيارات الماغنسيوم و تكبس في أقراص . تلك الأقراص تبين انحلال ثشابت التحرير في حمض هيدروكلوريك ‎١.١‏ 1 و موازن لدرجة تركيز الأس الهيدروجيني حمر ‎١‏ لكي يتم جعل أقراص فيومارات الألبيندور سهلة الانتفاخ و لتجنب أي تهيج للمريء ؛ يتم تغليف بواسطة 7 96 من أوبادري ؟ أبيض فوق لب أقراص فيومارات الألبيندور . يتم اختبار لب نسيج اقراض ‎HPMC‏ ألبيندور ‎٠١‏ مجم سريع التحرير ؛ ‎٠١‏ مجم متوسط التحرير و ‎٠١‏ مجم بطي التحرير في القرود بموازاة تركيبة كبسول مباشرة التحرير . التركيبات و بيانات الانحلال دونت في الجدول رقم 7 . الأقراص تكبس باستعمال ‎١١‏ / ‎YY ve‏ بوصة أداة تدوير قياسية مقعرة . يقدر الانحلال كما يوجه في يو إس بي ؛ باستعمال جهاز ؟ (محرك) بمعدل ‎٠٠‏ لفة/دقيقة باستعمال حمض هيدروكلوريك ‎١.١‏ لأول ؟ ساعة و موازن فوسفاتي ‎١0605‏ مولار ؛ درجة تركيز الأس الهيدروجيني = ‎LA‏ عند ‎١,8 2 TY‏ درجة مئوية . حجم وسط الانحلال يساوي 900 مل . بارامترات الحركة الدوائية مثلت في الجدول رقم ‎A‏ تلك التركيبات متوسط التحرير أ وبطيئة التحرير للألبيندور تحقق المتطلبات وفقا لأدائها داخل الجسم في دراسة القرود . المتاحيات الحيوية للتركيبات القرصية ثلاثية النسيج ‎HPMC‏ تكون درفي 590 ‎١١6‏

لل % تعاقبيا ¢ لأجل تحرير بطيء ¢ تحرير متوسط و تحرير سريع ‎Ld‏ مع تركيد 3 الكبسولة مباشرة(فورية ) التحرير .

Claims (1)

1ل عناصر الحماية ‎١‏ ١-تركيبة‏ تجرع مضبطة التحرير مشتملة على مركب من الصيغة ] :- 0 و8 ل 3 ‎N \‏ تصمويم )> 0 2 ‎HN‏ ‎R2‏ ‏8 0

+ حيث أن

‎RY :‏ و ‎RY‏ كليهما ؛ على حدة ؛ عبارة عن هيدروجين ؛ ألكيل مكون من دح ذرة

‏,+ كربون ؛ فينيل أو بنزيل ؛

‏> أو أن ‎RY SRY‏ يؤخذان سويا ؛ عبارة عن بنزيليدين مستبدل اختياريا بواسطة ‎RY‏ كما

‎sas‏ بأسفل أو الكيليدين به حتى 76 ذرات كربون ؛

‎| ‏عبارة عن هيدروجين ؛ هيدروكسي ؛ هالو ؛ ثلاثي فلوروميثيل ؛ ثلاتي‎ RY

‎Sass‏ ؛ ألكيل مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ ألكوكسي مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ أريل ألكوكسي مكون من ‎١7-١‏ ذرة كربون ؛ ألكانويلوكسي مكون من ‎TY‏ ‎"١‏ ذرة كربون أمينو ‘ أحادي -ثنائي ألكيل أمين و الذي فيه كل مجموعة ألكيل تتضمن + على ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ ألكان أميدو مكون من 1-7 ذرة كربون أو ألكان سلفوناميدو + مكون من ‎6-١‏ ذرة كربون ؛ ‎RE‏ عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ‎6-١‏ ذرة كربون ؛

LY

(Ngo EY OY ‏عبارة عن واحد من الأرقام الصحيحة صر م‎ N Vo

7 عبارة عن هيدروجين ؛ هيدروكسي ؛ ألكيل مكون من ‎6-١‏ ذرة كربون ؛ ألكيل 7 حلقي مكون من ‎ATT‏ ذرة كربون ؛ ألكيل متعدد التدوير مكون من ‎١5-١7‏ ذرة كربون ؛ ‎VA‏ فينيل مستبدل اختياريا بواسطة ‎RY‏ كما حدد سلفا ؛ فينوكسي مستبدل اختياريا بواسطة ‎RY V4‏ كما حدد سلفا ؛ نافثيل مستبدل اختياريا بواسطة ‎RY‏ كما حدد سلفا أو نافثيلوكسي 1 مستبدل اختياريا بواسطة ‎RY‏ كما حدد سلفا ؛ أريل مخلط أو أريلوكسي مخلط ؛ والذي ‎١‏ فيه الحلقة مخلطة التدوير من الأريل المخلط أو مجموعة الأريلوكسي المخلط تختار من 7 ثيوفين ؛ فيوران ؛ بيريدين ؛ بيرازين ؛ بيريميدين ؛ إندول ؛ إندازول ؛ إيميدازول ؛ ‎Al‏ كرومان ؛ كومارين ؛ كربوستيريل ؛ كينولين ؛ بنز أيزوكسازول ؛ بنزوكسازول ؛ ‎ve‏ بيرازول ؛ بيررول ؛ ثيازول ؛ أوكسازول ؛ أو أيزوكسازول ؛ و حلقة مخلطةا ‎sl‏ ‎dads Yo‏ اختياريا بواسطة ‎RY‏ كما حدد سلفا ¢ 71 أو أملاح مشتقة منها مقبولة صيدليا .

‎١‏ "-التركيبة محكمة التحرير وفقا لعنصر الحامية رقم ‎١‏ حيث أنا لمركب المذكور عبارة عن 7-(( بنزيل أمينو)-ميثيل )-7 ‎mh A Ye‏ رباعي هيدرو -لايد-١‏ 46 -ديوكسسبنو ‎YOY) 1‏ - إي) إندول-4-ون ؛ أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا .

‎dus SIS ١‏ محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث أنا لمركب المذكور يتضمن على الصيغة 5 -7-(بنزيل أمينو)ميثيل) ‎Ac YY‏ 96-رباعي هيدرو -7١-يب‏ ‎(TY) ses amt) r‏ إندول-4-ون / أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا .

ب ‎١‏ ؛-تركيبة تجرع مضبطةا لتحرير وفقا لعنصر احلماية رقم ؟ حيث أن التركيبة المذكورة ‎v‏ عبارة عن تركيبة ترجع فمي ‎Aas m0 ١‏ تجرع فمي مضبطةا لتحرير وفقا لعنصر الحماية رقم ؛ وتشتمل إضافيا على \ واحد أو أكثر من البوليميرات المضبطة لمعدل التحرير . ‎١‏ ١7-تركيبة‏ صورة تجر 2 فمية محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم © حيث أن البوليمر المحكم لمعدل التحرير يشتمل على متعدد ميثاكريلات ‘ كوبوليميرات من حمض "> ميثاكريليك-إستر حمض ميثاكريليك ؛ فثالات أسيتات السليلللوز ؛ إيثيل سليللوز ؛ متعدد فنيل أسيتات فثالات ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز فثالات ؛ أو توافقات من إثنين أو 2 أكثر منها . ‎١‏ ١-تركيبة‏ تجرع فمي مضبطة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم 7 حيث أن البوليمر \ الضابط لمعدل التحرير السابق يمثل نسيج ‎Je‏ اللزوجة مكون لهيدروكسي بروبيل ميثيل ‎r‏ سليللوز ؛ نسيج منخفض اللزوجة مكون من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز أو توافقات 3 مشتقة منها . ‎١‏ 8-تركيبة تجرع فمي محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم 7 ؛ حيث أن النسيج ل عالي اللزوجة السابق المكون من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز عبارة عن ميتوسيل ‎v‏ كي ؛ إم ؛ ميثوسيل كي ‎cal VO‏ ميثوسيل كي ‎٠٠١‏ إم ؛ ميثوسيل إي ؛ إم ؛ أو توافقات ¢ مشتقة منها .

2ع

Sle ‏حيث أن النسيج‎ A ‏-تركيبة تجرع فمي مضبطةا لتحرير وفقا لعنصر احلماية رقم‎ ١ ‏ل اللزوجة السابق المكون من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز عبارة عن ميثوسيل كي ؛‎ . ‏إم‎ r

‎٠١ ١‏ -تركيبة تجر 2 فمي مضبطةا لتحرير وفقا لعنصر الحماية رقم 8 حيث أن النسيج ‎Y‏ عالي اللزوجة المكون من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز يشتمل على ميثوسيل كي ؛ ‎dT‏ بكمية تقرب من الوزن ‎80-١١‏ 96 .

‎-١١ ١‏ تركيبة تجر 2 فمي مضبطةا لتحرير ‎Lad‏ لعنصر الحماية رقم ‎q‏ حيث أن النسيج ‎le ¥‏ اللزوجة المكون من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز يشتمل على ميثوسيل كي ؛ 1 إم بكمية تقرب من الوزن 50-75 9 .

‎١‏ - تركيبة تجر 2 فمي مضبطة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم ‎V‏ حيث أن النسيج ¥ منخفض اللزوجة المكون من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز يختار من ميثوسيل كي ‎٠ 1‏ إل في ؛ ميثوسيل إي ‎٠٠‏ إل في ؛ ميثوسيل إي © ؛ ميتوسيل إي ‎Ve‏ إل في ؛ أو توافق من اثنين أو أكثر منها .

‎١‏ ٠١-تركيبة‏ تجر 2 فمي محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم ‎Sos VY‏ أن النسيج ل منخفض اللزوجة السابق المكون من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز عبارة عن ‎HE‏ كي ‎٠٠١‏ إل في .

‎٠4 ١‏ تركيبة التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث أن النسيج ل منخفض اللزوجة المذكور المكون من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز يتواجد بكمية 1 تقرب من ‎Yo 80-1١5‏ من الوزن .

‎١‏ - - تركيبة التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم ‎VY‏ حيث أن ‎Y‏ النسيج منخفض اللزوجة المذكور المكون من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز يتواجد ‎v‏ بكمية تقرب من ‎90-7١‏ 96 من الوزن .

‎١‏ ٠-تركيبة‏ التجرع الفمي محكم التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم © وتشتمل إضافيا على \ -

‎% 0-7١0 ‏-نسيج عالي اللزوجة من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز بكمية تقرب من‎ r ‏من الوزن ؛ و‎ 1

‏نسيج منخفض اللزوجة مكون من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز بكمية تقرب من ‎Yo ١-7 °‏ من الوزن .

‎-: ‏تجرع فمي محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم؛ وتشتمل على‎ ةبيكرت-١ا/‎ ١

‏¥ -كمية فعالة علاجيا من الألبيندور المذكور أو ملح مشتق منها مقبول صيدليا ؛ 1 -سواغ تعويض قابل للذوبان في الماء بكمية تتراوح مما يقرب من 0=1,0 % ‎Oe‏ ‏الوزن ؛ ° -سواغ قابل للتشتت في الماء بكمية تقرب من ‎Yeo‏ 96 من الوزن ؛

tv SY ‏مؤلف من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز بكمية تتراوح مما يقرب من‎ gods 1 ‏من الوزن ؛و‎ Po ٠ ‏لا‎

‎. ‏من الوزن‎ 96 ١- 6,١ ‏مزلقة بكمية تقرب من‎ Bale A -: ‏تركيبة التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم ؛ مشتملة على‎ - ١ ‏ل -كمية فعالة علاجيا من الألبيندور المذكور أو ملح مشتق منها مقبول صيدليا ؛‎ ‏من‎ Po 07,0 ‏-سواع تعويض قابل للذوبان في الماء بكمية تتراوح مما يقرب من‎ r ‏الوزن ؛‎ ‏من الوزن ؛‎ 96 Yeo ‏-سواغ قابل للتشتت في الماء بكمية تقرب من‎ ° “YO ‏مؤلف من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز بكمية تتراوح مما يقرب من‎ am 1 ‏من الوزن ؛و‎ 70 ٠ v . ‏من الوزن‎ 96 Ve) ‏مزلقة بكمية تقرب من‎ Bale A ‏والتي‎ VA ‏أو‎ ١١7 ‏-تركيبة التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا لعنصري الحماية رقم‎ ١ ‏ل فيها النسيج المؤلف من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليللوز عبارة عن هيدروكسي بروبيلى‎ ‏ميثيل سليللوز عالي اللزوجة ؛ هيدروكسي بروبيل مثيل سليللوز منخفض اللزوجة أو‎ 1 . ‏توافق مشتق منهما‎ ¢ ‏تركيبة التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم 7 حيث أن المركب‎ -٠٠ ‏ا‎

‎. ‏المذكور يتواجد بكمية تتراوح مما يقرب من 15-0.07 96 من وزن التركيب المذكور‎ ١ tA

‎-7١ ١‏ تركيبة التجرع الفمي محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم 7 حيث أن المركب ل المذكور يتواجد بكمية تتراوح مما يقرب ‎Em Ye‏ 96 من وزن التركيب المذكور .

‎-١ ١‏ طريقة لمعالجة ‎ae‏ نظام دوباميني الفعل مشتملة على تناول الشخص المريض ¥ الذي بحاجة لتلك المعالجة تركيبة تجرع فمي محكمة التحرير وفقا لأي من عناصر 1 الحماية رقم ‎77-١‏ .

‎YY \‏ -طريقة لمعالجة مرض نظام دوباميني الفعل مشتملة على ‎JD‏ شخص مريض بحاجة لتلك المعالجة تركيبة تجر ¢ محكمة الضبط ‎Lad‏ لعناصر الحماية رقم قح

‎١‏ 4 - تركيبة تجر 2 فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم ‎o‏ حيث أن المركب 7 المذكور يتحرر بمعدل فعال لزيادة الوقت الذي يأخذه للوصول لأقصى تركيز علاجي 1 بالفترة ‎٠٠‏ 96 أو أكثر بالمقارنة مع التركيبة ثابتة التحرير .

‎١‏ 8؟- تركيبة تجرع فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم © حيث أن المركب ‎Y‏ المذكور يتحرر بمعدل فعال لزيادة الوقت الذي يأخذه للوصول لأقصى تركيز علاجي بالفترة التي تساوي ‎٠٠١‏ % أو أكثر بالمقارنة مع التركيبة ثابتة التحرير .

‎١‏ ¥1- تركيبة تجر 2 فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم © ‎dus‏ أن المركب ‎Y‏ المذكور يتحرر بمعدل فعال لزيادة الوقت الذي يأخذه للوصول لأقصى تركيز علاجي 1 بالفترة التي تساوي ‎١5٠0‏ % أو أكثر بالمقارنة مع التركيبة ‎Jul‏ التحرير .

\ 7- تركيبة تجرع فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم © حيث أن المركب ‎v‏ المذكور يتحرر من صور ةا لتجرع المذكورة بمعدل فعال لزيادة ‎Cu dll‏ الذي ‎saal‏ ‎v‏ للوصول لأقصى تركيز علاجي بالفترة التي تساوي 700 % أو أكثر بالمقارنة مع 1 التركيبة ثابتة التحرير . ‎TA ١‏ تركيبة تجرع فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم 0 حيث أن المركب 0 المذكور يتحرر من صورة التجرع المذكورة بمعدل فعال لتقليل التركيز العاتدجي ‎r‏ القصوي للمركب المذكور بالمقارنة مع التركيبة ثابتة التحرير . ‎TA ١‏ تركيبة تجرع فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم © حيث أن المركسب ‎v‏ المذكور يتحرر من صورة التجرع المذكورة بمعدل فعال لتقليل التركيز العلادجي ‎r‏ القصوي للمركب المذكور بما لا يقل عن ‎٠١‏ 96 بالمقارنة مع التركيبة ثابتة التحرير . ‎AS SY ١‏ تجرع فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم © حيث أن المركب ‎v‏ المذكور يتحرر من صورة التجرع المذكورة بمعدل فعال ‎Jal‏ التركيز العلدجي ‎r‏ القصوي للمركب المذكور بما لا يقل عن ‎٠١‏ % بالمقارنة مع التركيبة ثابتة التحرير . ‎AS -"١ ١‏ تجرع فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم © حيث أن المركب ‎Y‏ المذكور يتحرر من صورة التجر 2 المذكورة بمعدل فعال لتقليل ‎eS Al‏ العلتدجي ‎r‏ القصوي للمركب المذكور بما لا يقل عن ‎Yo‏ % بالمقارنة مع التركيبة ثابتة التحرير .

Hi ‏تركيبة تجر جح فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم ° حيث أن المركب‎ - ١ ١ ‏المذكور يتحرر من صورة التجرع المذكورة بمعدل فعال لتقليل التركيز العلادجي‎ Y . ‏بالمقارنة مع التركيبة ثابتة التحرير‎ 96 Ye ‏القصوي للمركب المذكور بما لا يقل عن‎ 1 ‏تركيبة تجرع فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم © حيث أن المركسب‎ TY ١ ‏المذكور يتحرر من صورة التجر 2 المذكورة بمعدل فعال لتقليل التركيز العلادجي‎ Y . ‏القصوي للمركب المذكور بما لا يقل عن 560 96 بالمقارنة مع التركيبة ثابتة التحرير‎ 1 ‏؛؟- تركيبة تجرع فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم © حيث أن المركسب‎ ١ ‏المذكور يتحرر من صورة التجر 2 المذكورة بمعدل فعال لتقليل التركيز العلادجي‎ Y . ‏بالمقارنة مع التركيبة ثابتة التحرير‎ 960 ٠ ‏القصوي للمركب المذكور بما لا يقل عن‎ r ‏8؟- تركيبة تجرع فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم © حيث أن المركب‎ ١ ‏المذكور يتحرر من صورة التجرع المذكورة بمعدل فعال لزيادة الزمن الذي يتم عنده‎ Y . ‏المحافظة على تركيز فعال للمركب المذكور نسبيا مع التركيبة ثابتة التحرير‎ 1 Sal ‏تجرع فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم © حيث أن‎ AS BT ١ ‏المذكور يتحرر من صورة التجرع المذكورة بمعدل فعال لزيادة الزمن بما لا يقل عن‎ A ‏الذي يتم عنده المحافظة على تركيز فعال للمركب المذكور نسبيا مع التركيبة ثابتة‎ 5 1 . ‏التحرير‎

‎٠ €‏ ‎0١‏ ‎VY ١‏ - تركيبة تجر 2 فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم © ‎dua‏ أن المركب ‎T‏ المذكور يتحرر من صورة التجرع المذكورة بمعدل فعال لزيادة الزمن ‎La‏ لا يقل عن "96000 الذي يتم عنده المحافظة على تركيز فعال للمركب المذكور نسبيا مع التركيبة ثابتة

؟ . التحرير . ‎TA ١‏ تركيبة تجرع فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم © حيث أن المركب ‎SMT‏ يتحرر من صورة التجرع المذكورة بمعدل فعال لزيادة الزمن بما لا يقل عن ‎Vo 1‏ % الذي يتم عنده المحافظة على تركيز فعال للمركب المذكور نسبيا مع التركيبة ثابتة التحرير . : ‎١‏ 9 ؟-- تركيبة تجر ‎ld‏ فمي محكمة الضبط 4 ‎lad‏ لعنصر الحماية رقم 2 حيث أن المركب ؟ -_ المذكور يتحرر من صورة التجرع المذكورة بمعدل فعال لزيادة الزمن بما لا يقل عن "90100 الذي يتم عنده المحافظة على تركيز فعال للمركب المذكور نسبيا مع التركيبة ¢ ثابتة التحرير . ‎١‏ 5-- تركيبة تجرع فمي محكمة الضبط وفقا لعنصر الحماية رقم © حيث أن المركب ‎SMT‏ يتحرر من صورة التجرع المذكورة بمعدل فعال لزيادة الزمن بما لا يقل عن ‎96١١ © v‏ الذي يتم عنده المحافظة على تركيز فعال للمركب المذكور نسبيا مع التركيبة ¢ ثابتة التحرير .

ا ‎oy‏ ‎١‏ ١؛-تركيبة‏ تجرع محكم التحرير وفقا لعناصر الحمايقر قم ‎١‏ ؛ 7 أو ‎١١7‏ محتوية على ‎x‏ ما يقرب من ‎١.١‏ مجم من المركب المذكور الذي يوفر 11017 تقرب من ١٠؟‏ ‎pg* h/MI .‏ لما يقرب من 400 ؟ ‎h/MI‏ *عم. . ‎AUCHY ‏7؛- 5 208 التجرع محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم 7؛ حيث أن‎ ١ . ‏*عوم‎ h/MIL ٠00-7580 ‏تتراوح مما يقرب من‎ ‎١‏ - تركيبة تجرع محكم التحرير ‎lad‏ لعناصر الحمايقر قم ‎Yoo‏ او ‎VV‏ محتوية على ‎N‏ ما يقرب من ‎١١‏ مجم من المركب المذكور والذي يوفر أقصى تركيز متراوح مما يقرب . من 46 - 770 العم . ‎١‏ 4؛- تركيبة تجرع محكم التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم ؛؛ حيث أن أقصى تركيز . يتراوح مما يقرب من 40 - ‎cpg MIVA‏ ‏\ ¢0~— تركيبة تجرع محكم التحرير ‎Las‏ لعنصر الحماية رقم لا أو ‎AR‏ محتوية على . ما يقرب من © مجم من المركب المذكور الذي يوفر ‎AUCSS‏ مما يقرب من ‎Flos‏ ‎* RE —

‎. ‏مل‎ / مجونان١‎ ٠ v ‎١‏ 1 -- - تركيبة تجرع محكم التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم ¢£ حيث أن وي نكم ,+ تتراوح بما يقرب من 36000 ‎cm‏ 0 لانانوجم * 11 / مل .

e * ov ‎0-١‏ 47- تركيبة تجرع محكمة التحرير وفقا لعناصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ 7 أو ‎١١7‏ مشتملة على

".ما يقرب من © مجم من المركب المذكور الذي يوفر أقصى تركيز ‎Ley‏ يتراوح مما يقوب ‎Y‏ من )...و٠١‏ 8 / مل . ‎١‏ 8؛- تركيبة تجرع محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم ‎A‏ حيث أن التركيز ‎Y‏ القصوي المكذور يتراوح مما يقرب من ‎١٠١١...‏ نانوجم/ ‎Ja‏ . ‎dus fed ١‏ تجر 2 محكمة التحرير وفقا لعناصر الحماية رقم ‎+١‏ أو ‎١١7‏ )؛ محتوية على ما يقرب من ‎"٠‏ مجم من المركب المذكور الذي يوفر 110017 مما يقرب من ‎١٠١ «oe Y‏ — جه .وهو ‎Jo / pg*hAd‏ . 1 ‎AUCYY ‏تركيبة تجرع محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم 50 حيث أن‎ -5١0 ١ . ‏مل‎ / pg*h ‏اح ...كلا‎ ١ ١١م ‏المذكورة تتراوح مما يقرب من‎ Y ‎aS jo) ١‏ تجرع محكم التحرير 4 ‎(ad‏ لعناصر الحماية رقم لا أو ‎VY‏ محتوية على

".ما يقرب من ‎"٠‏ مجم من المركب المذكور والذي يوفر أقصى تركيز يتراوح مما يقرب 7 من ميجر ووو .كا ‎pg‏ / مل . ‎١‏ 5©7-تركيبة تجرع محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم ‎oY‏ حيث أن التركيز ‎Y‏ القصوي المذكور يتراوح مما يقرب من ‎en‏ ل ‎pg vy.‏ / مل .

» * ) of ‎de sane © \‏ صور تجر 2 محكمة التحرير ؛ مشتملة على عدد من صور ‎ail‏ 2 ‏1 المحكمة المستقلة ¢ حيث أن صورةا لتجرع المستقلة المذكورة تشتمل على كمية مختلفة

‏. من المركب المذكور وفقا لعناصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ 7 أو ‎١١7‏ . ‎—0o¢ \‏ مجموعة تركيبات تجرع محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم 4 ‎dus‏ أن كل ‎Y‏ صور التجر 2 المحكمة المسثقلة تشتمل مما يقرب من ‎Yor ol‏ مجبسم من المركب المذكور ‎١ ‏‘ 00— مجموعة تركيبات تجرع محكمة التحرير وفقا لعنصر الحماية رقم 00 حيث أن كل ‎v‏ صور التجر 2 المحكمة المستقلة تشتمل على ‎١‏ مجم ‎Yo‏ مجم 2 مجم ‎٠‏ مجمء؛ 8 مجم ¢ ‎Vo‏ مجم ؛ ‎Yo‏ مجم أو ‎Vo‏ مجم من المركب المذكور . ‎١‏ ‎١

‏. 7- المجموعة وفقا لعنصر الحماية رقم ؛5 حيث أن كل من صور التجرع المحكمة ‏المستقلة تشتمل على كمية مختلفة من المركب المذكور وفقا لعناصر الحماية رقم ‎١‏ ” ‏:+ > أو ‎١7‏ ؛ حيث أن كمية المركب المذكور في كل صورة تجرع تختلف بما لا يقل عن ‎٠ 8‏ تحرير ؛ وحيث أن كمية المركب المذكور في كل صورة تجرع تتراوح مما يقرب من ‎Yom 0 ١‏ مجم . ‎١ ‎ade all 2 ‏أن كل صور التجر‎ dua OV ‏لعنصر الحماية رقم‎ Lad ic ‏-المجمو‎ ov y . ‏مل‎ /pgFh 7400-7580 ‏تتراوح مما يقرب من‎ AUCYY ‏المذكورة توفر‎

المملكة العربية السعودية 2 ‎Kingdom of Saudi Arabia‏ مدينة الماك عبد ال«زيز ةق ‎King Abdulaziz City for‏ العلوم والددقنية ب ‎Science and Technology‏ الإدارة العامة لبراءات الاختراع ‎Gengral Directorate of Patents ed‏ ‎١‏ نموذج رقم ‎(VY)‏ 1 طلب براءة اختراع يطلب مقدم الطلب من مدينة الملك عبد العزيز للعلوم والتقنية متحه للاستعمال الرسمي ‎Laid‏ ‏براءة اختراع وفقاً لنظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية | رقم الطلب : # ‎Y 0 . 01 ١‏ § م للدرات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية الصادر تاريخ الإيداع : 4 / ‎No»‏ | معجاخ ه بالمرسوم الملكي الكريم رقم ‎le‏ " وتاريخ 78/5/79؟١ه‏ ولوائحه الموافق" 0 ىه ِ ل“ / ‎Ss‏ جام التنفيذية طبقا للبيانات المدونة أدناه. اا ا ‎Title of Invention : Method And Compositions For Selecctin Inhibition‏ "- اسم مقدم الطلب : وايث ‎Applicant Name : Wyeth‏ العنوان: فايف جيرالدا فارمز؛ ماديسون ؛ نيوجيرسي ص. ب: ‎dual‏ ماديسون الرمز البريدي: ‎١74646‏ الدولة: الولايات المتحدة الأمريكية محل الإقامة: نيوجيرسي مكان العمل : نيوجيرسي رقم الهاتف: رقم الفاكس: رقم الجوال (اختياري): الجنسية: أمريكية ل مؤسسة / شركة [] فرد رقم الهوية: تاريخها: ‎٠‏ هه مصدرها: عدد مقدمى الطلب: ‎١‏ إذا كان مقدمو الطلب أكثر من واحد ‎Say‏ نموذج رقم ‎-٠١١٠(‏ أ). *- اسم المخترع : نيلو كايلا ‎Inventor Name : Neelu KAILA‏ العنوان: ' كورس بروك لاين ¢ ماساشوسيتس ص. ب: المدينة: ناتيك الرمز البريدي: ‎AVL‏ الدولة: الولايات المتحدة الأمريكية عدد المخترعين: 6 ذا كان المخترعون أكثر من واحد ‎Sy‏ نموذج رقم ‎-٠١١٠(‏ ب). هل المخترع هو مقدم الطلب أو أحد مقدمي الطلب ؟ [ انعم ل لا إذا كان الجواب (لا) يرفق التنازل ؛- معلومات الأسبقية والكشف : هل سبق الكشف عن هذا الطلب؟ 0 نعم 8ح لا (إذا كان الجواب نعم ترفق المستندات اللازمة). هل تطالب بأسبقية للطلب؟ ‏ 1# نعم ‎YO‏ ‏إذا كان الجواب نعم 0 أسبقية واحدة ‎Sa)‏ البيانات أدناه) لح أكثر من أسبقية (حدد العدد ‏ ) ‎Sg)‏ بيانات أول اسبقية أدناه» وتملاً اللاحقة في نموذج رقم (١١٠-ج).‏ اسم ‎Ad gall‏ : الولايات المتحدة الأمريكية ‎Country of Filing: U.S.A‏ رقم الطلب (إن وجد) ‎Application Number: 60/518.939 SYAAYA Tet‏ تاريخ الإيداع : ‎Filing Date : 10/11/2003 ٠٠١١/١1/٠١‏ رقم النشر ‎Of)‏ وجد): : ‎Publication No‏ رقم البراءة (إن وجد): : ‎Patent Number‏ التصنيف (إن وجد): : ‎Classification‏ ‏؛ تم إرفاق صورة معتمدة من طلب الأسبقية؟ ج نعم ن لا (إذا كان الجواب لا فيجب إحضارها خلال ثلاثة أشهر(3) من تاريخ هذا طلب). ج رقم ‎)٠١١(‏ مجموع صفحات النموذج )7( الصفحة رقم )1(