JPH0236130A

JPH0236130A - フレーバーマスキング剤と複合された薬品およびその製造方法

Info

Publication number: JPH0236130A
Application number: JP1144311A
Authority: JP
Inventors: John E Botzolakis; ジヨン・イー・ボーゾラキス; Michael R Harris; マイクル・アール・ハリス; Russell U Nesbitt; ラツセル・ユー・ネスビツト
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1988-06-09
Filing date: 1989-06-08
Publication date: 1990-02-06
Also published as: DE68903431T2; US4910023A; GR3006923T3; ES2052813T3; EP0345787B1; DE68903431D1; EP0345787A3; EP0345787A2; ATE82119T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】薬品は最も一般的には経口投与されるが、そのような場
合には経口摂取に適した形態をとらなければならない。

薬品は所望の投与量で供給されるように適合させなけれ
ばならないだけでなく、薬品の性質に応じて急速°な吸
湿から保護されなければならない。

成る種の吸湿性薬品は明らかに不快な味や悪臭を有する
。また、吸湿性でワックス状の薬品は錠剤成型やカプセ
ル化の作業中に処理上の問題を生じさせる。これらの性
質の１つ以上を有する薬品の例には、オキシトリフィリ
ン、塩酸プロ力インアミド、ゲムフイブロジル、リン酸
ジンビラミド、フェノプロフェンカルシウム、アテノロ
ール、ビラセタム、カルバマゼピン、塩酸テトラサイク
リン、塩酸オキシテトラサイクリン、す７アンビリン、
塩酸リンコマイシン、塩酸タリンダマイシン、セファク
ロア、セファドロキシル、セフラビン、塩酸チアミン、
アスコルビン酸、アセチルサルチル酸、メトカルバモー
ル、メチルドーパ、ズリンダツク、塩酸デシプラミン、
塩酸ラニチン、エチオナミド、ジヴアルプロエクスナト
リウム、メプロバメート、カプトグリル、およびアミノ
フィリンがある。

これらの薬品および同様に他の吸湿性不快味覚薬品は、
本明細書の目的のために、不快フレーバー薬品として知
られており、それらはオフフレーバーを有し取り扱いも
困難であるため、薬品製造者が困難を抱えているのみな
らず患者の適量服用順守の問題においても不都合が生じ
ている。

二酸化ケイ素は錠剤製造のための補助剤として、錠剤製
造分野では一般的に使用されている成分である。通常は
２％未満の少量の二酸化ケイ素が一般的に使用されてい
る。ＪａｍｅｓＭｉｃｈａｅｌ　Ｄｕｎｎ等の欧州特許
田願１０８．２１８号は潤滑剤としてヒュームド二酸化
ケイ素０．５〜３％を使用した水溶性薬品の低速度放出
錠剤の形成について記載している。

Ｗｏｌｆｇａｎｆ　　Ｆｉｓｈｅｒ等に発行された米国
特許４．５３６．５１１号は、種々の量のシリカと１％
未満のセルロースを含有することにより、薬品ムゾリミ
ンの湿潤顆粒系の結合および流動特性を改善した、薬品
特異的複合体を開示している。

Ｃｈｅｒｙｌ　　Ｄ、　　Ｂｌｕｍｅ等へ発行された米
国特許４．５２６，７７７号は、やはり低濃度で、流動
性向上剤としてのサイロイド（ｓｙｌｏｉｄ）とともに
結合剤および錠剤崩壊剤としての微結晶セルロースを含
有する２種類の乾燥顆粒の組合わせを開示している。

Ｊａｍｅｓ　　Ｍ、　　Ｄｕｎｎに発行された米国特許
４．４６１，７５９．４，５２２，８０４．４，５２１
，４０２および４．５２１，４０１号は、水添植物油お
よびアクリル酸重合体と組合せた０、４〜３．０９％の
二酸化ケイ素を開示している。

Ｒｏｂｅｒｔ　Ｍ、　Ｆｒａｎｚｄへの米国特許４，４
７８．８１９号では、イブプロフェンの乾燥顆粒用に二
酸化ケイ素を１％の量で使用している。

Ｈｅｒｃｅｌｉｎへの米国特許４，４７８，８１９号で
は、押し出し成型顆粒の形成に二酸化ケイ素を使用して
いる。Ｊａｍｅｓ　　Ｍ、　　Ｑｕｉｎｌａｎへの米国
特許４．４４２．０８６号では０．０５％より多くない
量で、滑沢剤としてシリカを使用している。

米国特許４，４１５，５４７号では、二酸化ケイ素をペ
レットへの粉剤としで使用し、その後、錠剤を成型して
いる。

Ｍａｘｉｍｉｌｌａｎ　Ｋｏｆｆｉｅｒへの米国特許３
，５９２．９２７号は５％より少ない量で製造中に二酸
化ケイ素を使用することにより乾燥自由流動形態として
製造されるパントテン酸カルシウムを開示している。

また、欧州特許出願１６７．１９１号では、直接錠剤成
型のためにケイ素を使用している。欧州特許出［１３６
，１００号では、微結晶セルロースおよびコロイド状二
酸化ケイ素を、懸濁剤として、極めて少量スクラルフェ
ートと組合せている。

本発明によれば、種々の不快な７レーバーを有する薬品
を独特の湿潤顆粒化工程で旭理することができ、この方
法では薬品の水中スラリーをコロイド状二酸化ケイ素と
組合せて乾燥し、特に好ましい実施例では、薬品粒子上
に吸着したコロイド状二酸化ケイ素とともに微結晶セル
ロースを使用する。

不快なフレーバーを有する薬品とは、本発明の目的のた
めには、不快な味および／または臭いおよび／または吸
湿性および／または粘着性を有する薬品として定義する
。

最終的には二酸化ケイ素の保護コーティングが形成され
、これが不快な味や悪臭をマスキングし、水分吸収を低
下させ、顆粒の製造で使用されるパンチへの顆粒の付着
も抑制する。不快なフレーバーを有する吸湿性薬品の個
々の微粒子表面へ二酸化ケイ素を吸着させることにより
、薬品は取り扱いが容易になるだけでなく、不快な味お
よび／または悪臭がマスキングされ、最終製品は患者に
よる用量順守服用がし易いものとなる。

通常は、知覚可能なマスキング効果を得るためには、薬
品と他の固体成分との複合体（Ｃｏｍ−ｂｉｎａｔｉｏ
ｎ）の３重量％より多い量の二酸化ケイ素が必要であり
、実際には４〜１５％の２酸化ケイ素量が特に好ましい
が、特定な不快フレーバー薬品については、３０％程度
の量の二酸化、ケイ素も本発明の範囲内で使用できる。

複合体に使用する薬品は通常は３０〜７０重量％の量で
存在し、他の一般的に使用される顆粒化助剤および錠剤
化助剤も当業者の知るとおり必要に応じまたは所望によ
り加えられて、総乾燥重量が１００％となるようにされ
る。

特に好ましくは微結晶セルロースとともに乾燥補助剤を
、特に好ましくは複合体の約４５重量％までの量で添加
する。微結晶セルロースは充填剤／バインダーとしても
作用し、それらにより特に適する顆粒の形成が容易にな
り、錠剤成型中の顆粒の圧縮が容易になる。

前述したように、本発明は独特の湿潤顆粒化工程を用い
ており、この方法では、コロイド状二酸化ケイ素および
好ましくは他の賦形剤、特に微結晶セルロースを特定の
吸湿性不快フレーバー薬品の粒子上へ吸着させる。顆粒
化工程が終了すると混合物を乾熱基中で乾燥し、ミリン
グし、錠剤成型して適切な大きさの錠剤とする。

潤滑剤および錠剤崩壊剤は、適当な着色料と同様に、当
業者の良く知る方法で錠剤成型前に添加してよい。優れ
た圧縮性および２０ｋｇを越える硬度を有する錠剤は比
較的小さい錠剤成型力で製造しうる。同一の方法はハー
ドゼラチンカプセルに入れるための顆粒の調製にも適し
ている。

また、更に水分障壁を設けるために膜コーティングを用
いることもできる。

本発明の方法を用いることにより特に利点の得られる薬
品は、３−フエノキジピリジンモノ硫酸塩、プラミラセ
タムおよびゲムフイブロジルである。これらの薬品を二
酸化ケイ素３〜２０％、好ましくは５〜２０％と組合せ
て使用した場合、その製造に付きものであった難点が実
質的に解消され、これらの薬品の不快なフレーバーも最
小になる。（プラミラセタムは、Ｎ−［２−［ビス（ｌ
−メチルエチル）アミン］エチル１−２−オキソ−１−
ピロリジンアセトアミド、硫酸塩（１：　１）である）
。

以下に２種類の特定の薬品を使用した本発明の方法の実
施例を示す。実施例は不快フレーバーを有する薬品を単
に例示するものと理解されるべきである。第１の実施例
に使用する成分を以下の表に示す。

実施例　１表　　Ｉ成　　　　　　分錠剤コア３−フエノキジピリジンモノ硫酸塩コロイド状二酸化ケイ素ＮＦ精製水ラウリル硫酸ナトリウムＮＦクロスポビドンＮＦコロイド状二酸化ケイ素ＮＦ微結晶セルロース粉末ＮＦクロスポビドンＮＦステアリン酸カルシウム粉末ＮＦタルク　ＵＳＰ精製水１０００錠あたり７８６．４５ｈ２．３５９９１２０．０００ｍ１ｌ１２．２８０９２２．８０ｈ１７７．９１１ｇ９１．２０ｈ３４．２００９１１．４００９１１．４００９適宜Ｌｉ２Ｑ、０ｏｇ上記したように、試料は、先ず薬品をコロイド状二酸化
ケイ素とともにＩＢスクリーンを通してハンマーミルで
ミリングして調製した。別個に、遊星歯車式混合器中、
ラウリル硫酸ナトリウムを水に加え、水性混合物を二酸
化ケイ素と３−フエノキジピリジンモノ硫酸塩との複合
体と混合した。次にクロスポビドンを錠剤崩壊剤として
添加した。

次にコロイド状二酸化ケイ素を添加して約５分間混合し
次に微結晶セルロースを添加した。

次に顆粒を乾熱基中５０°Ｃで乾燥し、水分含有量を０
．５％未満とし、さらにＩＢスクリーンを通してミリン
グ処理し、次にステアリン酸カルシウム、クロスポビド
ンおよびタルクと一緒にした。楕円状のパンチを用いて
、混合物１１４０１１１９を一般的に１８〜２０＆ｇｍ
の硬度に圧縮することにより錠剤を形成した。

この錠剤は次にヒドロキシプロピルメチルセルロースを
含有する約４％コーティング混合物で膜コーティングし
た。

実施例　２錠剤コアプラミラセタム（当量の塩）　　　　　　　　５４４．
２００ｇ精製水　　　　　　　９５．０００ｍ４コロイ
ド状二酸化ケイ素ＮＦ　　　　　　　　Ｓｏ、０００９
微結晶セルロースＮＦ　　　　　　　　　　　３２８．
８８０ｇクロスポビドンＮＦ　　　　　　　　　　　　
６１．２００ｇステアリン酸カルシウムＮＦ　　　　　
　　　２５．５００ｇタルクＵＳＰ　　　　　　　　　
　　　　　　　　ｌＯ，２０ｈ１０２０．０００９本発明の薬品を以下のようにして調製した。

先ずプラミラセタムを遊星歯車式混合器中で水に溶解し
、次にコロイド状ケイ素を添加し、約５分間混合して部
分的に乾燥したスラリーを得た。次に微結晶セルロース
を添加し混合を約５分間継続した。次に、顆粒を６時間
３５°Ｃで乾燥し、次に、５０’Ｏで乾燥して水分含有
量を１％未満とした。次に、顆粒をＩＢスクリーンを通
してナイフを中速で進めながらミリングし、次に、ステ
アリン酸カルシウムをスクリーンに加え、次にクロスポ
ビドンとタルクを加えた。混合物を５分間混合し、次に
錠剤を重量１０２０１１９、硬度１４〜１６ｋｇとなる
まで、楕円形パンチを用いて圧縮した。

本発明の方法は不快７１／−バーを有する他の種々の薬
品に適用できることは明らかである。

外２名

Claims

【特許請求の範囲】１）複合体中に個々の微粒子から成る不快なフレーバー
を有する薬品、および該薬品粒子上に吸着された少なく
とも複合体の３重量％のＳｉＯ＿２を含有し、ＳｉＯ＿
２は薬品の不快なフレーバー作用を最小とするのに十分
な量で存在させた複合体。２）ＳｉＯ＿２が３０％より多くない量で存在する請求
項１記載の複合体。３）ＳｉＯ＿２が４〜５％の量で存在する請求項１記載
の複合体。４）薬品が複合体の３０〜７０重量％の量で存在する請
求項１、２または３記載の複合体。５）製剤をさらに乾燥させるために補助剤を添加する請
求項１記載の複合体。６）補助剤が微結晶セルロースである請求項５記載の複
合体。７）賦形剤、崩壊剤および滑沢剤よりなる群から選択さ
れる物少なくとも１つを含有する請求項１、２、３、５
または６記載の複合体を用いて形成した錠剤。８）下記工程：ａ）薬品の水中のスラリーを形成すること、ｂ）薬品表
面にコロイド状ＳｉＯ＿２を吸着させて保護フレーバー
マスキングコーテイングを形成すること：およびｃ）複合体を乾燥すること、を含有する、不快フレーバーを実質的に最小にした固体
の不快フレーバーを有する薬品の投与形態物の調製方法
。９）微結晶セルロースをＳｉＯ＿２とともに添加する請
求項８記載の方法。１０）材料をミリングし錠剤成型する請求項８記載の方
法。１１）複合体の３〜２０重量％の量のＳｉＯ＿２と複合
された３−フエノキジピリジンモノ硫酸塩。１２）複合体の約３〜２０重量％の量のＳｉＯ＿２と複
合されたプラミラセタム（Ｐｒａｍｉｒａｃｅｔａｍ）
。１３）複合体の約３〜２０重量％の量のＳｉＯ＿２と複
合されたゲムフイブロジル（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）
。１４）微結晶セルロースが複合体の約５〜４５重量％の
量で存在する請求項１１、１２または１３記載の複合体
。