HU224192B1 - Tianeptin-nátriumsó nyújtott felszabadulását biztosító, szájon át beadható mátrix tabletta és eljárás előállítására - Google Patents
Tianeptin-nátriumsó nyújtott felszabadulását biztosító, szájon át beadható mátrix tabletta és eljárás előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU224192B1 HU224192B1 HU9700806A HUP9700806A HU224192B1 HU 224192 B1 HU224192 B1 HU 224192B1 HU 9700806 A HU9700806 A HU 9700806A HU P9700806 A HUP9700806 A HU P9700806A HU 224192 B1 HU224192 B1 HU 224192B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sodium salt
- matrix tablet
- tianeptin
- tablet according
- sustained release
- Prior art date
Links
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chloro-6-methyl-5,5-dioxido-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptanoic acid Chemical compound O=S1(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(O)=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229960005138 tianeptine Drugs 0.000 title description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical group O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- -1 methyl hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 108010063256 HTLV-1 protease Proteins 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 101000621511 Potato virus M (strain German) RNA silencing suppressor Proteins 0.000 description 4
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 101000900567 Pisum sativum Disease resistance response protein Pi49 Proteins 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Abstract
A találmány tárgya tianeptin-nátriumsó nyújtott felszabadulásátbiztosító mátrixtabletta, mely galenikus formában orális úton adhatóbe, és felszívódás után a vérben állandó és egyenletes koncentrációtbiztosít. A találmány tárgya továbbá eljárás a mátrixtablettaelőállítására. A tianeptin elsősorban depresszió kezelésére alkalmas.
Description
A találmány tárgya a tianeptin-nátriumsó nyújtott felszabadulását biztosító mátrixtabletta, mely galenikus formában orális úton adható be, és felszívódás után a vérben állandó és egyenletes koncentrációt biztosít. A találmány tárgya továbbá eljárás a mátrixtabletta előállítására.
Az (I) képletű tianeptin-nátriumsó szorongásgátló hatású triciklusos vegyület. A humángyógyászatban nátriumsó formában alkalmazzák.
A 2 635 461 számú francia szabadalmi leírásban a tianeptin stresszoldó hatását, a 0 671 173 számú európai szabadalmi leírásban mnemokognitív rendellenességek kezelésére történő alkalmazását és a Merck Indexben fekélyellenes, illetve hányásellenes hatását ismertették.
A tianeptin-nátriumsót korábban 12,5 mg-os azonnal felszabaduló orális tabletta formában adták be. A szokásos előírás 3 dózis volt naponta.
Az azonnal felszabaduló forma bevétele után azonban egyes betegek vérében nagyon magas hatóanyag-koncentráció alakulhat ki. A nyújtott felszabadulású formával a nagyon magas vérkoncentráció elkerülhető, emellett a páciens vérében egyenletes koncentráció biztosítható, ezáltal csökkennek a magas koncentráció okozta nemkívánatos hatások, valamint a plazmában a hatóanyag koncentrációjának változásához kapcsolódó hidroelektrolitikus és metabolit típusú rendellenességek.
A tianeptin-nátriumsó nyújtott felszabadulású formájával jobb terápiás index érhető el a szorongás és depresszió kezelésében. Ehhez azonban az idő függvényében tökéletesen szabályozott hatóanyag-felszabadulást kell biztosítani. A felszabadulás sebességének reprodukálhatónak kell lennie, és meg kell felelnie a beadás után mérhető vérkoncentrációnak.
Az oldható hatóanyag diffúziójának szabályozása többféle mechanizmus útján valósítható meg.
A 214 590 számú magyar szabadalmi leírásban olyan ellenőrzött hatónyag-felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítását ismertették, amely egy gyógyszerhatóanyagot tartalmazó magból, egy, a mag felületén kialakított bevonórétegből, amely bevonóréteg egy víztaszító sót és egy trimetil-ammónium-etil-csoportot tartalmazó akrilpolimert tartalmaz, valamint kívánt esetben egy további bevonórétegből áll. Utóbbi bevonóréteg például etil-cellulózt vagy hidroxi-propil-cellulózt tartalmaz.
A szakirodalomban ismert megoldásokban az oldható hatóanyag diffúzióját leggyakrabban úgy biztosítják, hogy a hatóanyag az oldószerként alkalmazott folyadékkal (in vitro) vagy a gasztrointesztinális folyadékkal (in vivő) érintkezésbe hozott hidrofil polimer megduzzadása után képződő gélen átdiffundál.
A szakirodalomban számos polimer gélképző tulajdonságát ismertették. Többségük cellulózszármazék, különösen cellulóz-éterek, például hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, metil-hidroxi-propil-cellulóz és a kereskedelemben beszerezhető éter típusú polimerek közül is elsősorban a meglehetősen nagy viszkozitású típusok. Meg kell jegyezni, hogy az ismertetett rendszerekkel elméletileg sem valósítható meg nulladrendű hatóanyag-felszabadulás-kinetika.
A mátrixtablettákat szokás szerint úgy állítják elő, hogy a különböző kötőanyagokat és a hatóanyago(ka)t összekeverik, majd direkt módon összepréselik vagy nedvesen granulálják.
A találmányunk szerinti mátrixtablettában eredeti módon kombinálunk egy cellulózszármazék-alapú polimert és egy kalciumsót, ezzel a kombinációval tökéletesen szabályozható a hatóanyag felszabadulása. Ezen túlmenően ez a kombináció tökéletesen alkalmazkodik a tianeptin-nátriumsó fizikai-kémiai tulajdonságaihoz.
A hatóanyag szabályozott felszabadulása az idő függvényében gyakorlatilag több mint 8 órán át lineáris, és a tianeptin-nátriumsó 50%-a az 5. és a 14. óra között szabadul fel. A találmányunk szerinti mátrixtabletta bevétele után a tianeptin nyújtott időtartamú felszabadulása 24 órán át 50 ng/ml és 300 ng/ml közötti vérkoncentrációt biztosít. Az alkalmazott dózis függ a páciens korától, testtömegétől, betegségének természetétől és állapotának súlyosságától. Szokásos adagolása napi 12,5 mg és 50 mg közötti dózis.
Polimerként nagy viszkozitású metil-hidroxi-propil-cellulózt, szervetlen sóként kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrátot alkalmazunk. A két vegyület kombinációjával lehetővé válik a felszabadulás kinetikájának tökéletes szabályozása. A tabletta teljes tömegére vonatkoztatva 30% és 50% közötti mennyiségű cellulózszármazék-alapú polimert és 10% és 60% közötti mennyiségű szervetlen sót tartalmaz. A tabletta elkészítésénél különböző kötőanyagok adagolhatok.
Találmányunk kiterjed a mátrixtabletta előállítására. A hatóanyagot, a szervetlen sót és a laktózt nedvesen granuláljuk, ezzel a hatóanyag oldódásához kedvező hidrofil környezetet hozunk létre, így állítjuk elő a lehető legegyenletesebb egységdózist. Az egységes tabletta előállításához azonban nem feltétlenül szükséges a formulázás során kötőanyagot adni. A granulálási lépés után direkt préselési keveréket állítunk elő, és tablettázzuk.
Találmányunkat az alábbi példákban ismertetjük, anélkül hogy találmányunkat a példákban foglaltakra korlátoznánk. A nyújtott felszabadulású tablettákat a következő eljárással állítjuk elő:
A) lépés: A tianeptin-nátriumsót kalcium-hidrogén-foszfát-dihidráttal és laktózzal keverjük, majd a keveréket tiszta vízzel vagy vizes alkohololdattal nedvesítjük. Az így készített nedves masszát granuláljuk, szárítjuk és méret szerint elválasztjuk, ezáltal olyan fizikai tulajdonságú granulátumot állítunk elő, amely jól alkalmazható gyorstablettázó gép mátrixtölteteként.
B) lépés: Az A) lépésben előállított granulátumot metil-hidroxi-propil-cellulózzal keverjük össze.
C) lépés: A B) lépésben előállított keveréket kolloidális kovasavval és magnézium-sztearáttal síkosítjuk.
D) lépés: A C) lépésben előállított síkosított keveréket rotációs tablettázógépben összepréseljük, ezáltal körülbelül 6 daN és 12 daN közötti szilárdságú tablettá2
HU 224 192 Β1 kát állítunk elő, a szilárdságot diametrális aprítással határozzuk meg.
1. példa
Az 1. példában megvizsgáljuk az alkotórészek ha- 5 tását az (in vitro) hatóanyag-felszabadulás kinetikájára.
A kísérlet során a tabletták metil-hidroxi-propil-cellulóz-tartalmát 80 mg és 120 mg között, kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát-tartalmát 0 mg és 146,4 mg között, laktóztartalmát 146,4 mg és 0 mg között változtatjuk. A hígítószer (laktóz+kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát) teljes mennyisége 146,4 mg tablettánként. A tablettázást az A)-D) lépésben ismertetett eljárás szerint végezzük.
1. táblázat
A tabletta összetételének optimalizálásához használt tablettaösszetétel-változatok (mg/tabletta)
| Komponensek | Összetétel | |||||
| PR1 | PR2 | PR3 | PR4 | PR5 | PR6 | |
| Tianeptin-nátriumsó | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Laktóz | 0 | 0 | 0 | 146,4 | 146,4 | 146,4 |
| Kalcium-hidrogén-foszfát-di- hidrát | 146,4 | 146,4 | 146,4 | 0 | 0 | 0 |
| Metil-hidroxi-propil-cellulóz | 100 | 80 | 120 | 100 | 80 | 120 |
| Magnézium-sztearát | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Kolloidális kovasav | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Végső tömeg | 300 | 280 | 320 | 300 | 280 | 320 |
| Komponensek | Összetétel I | |||||
| PR7 | PR8 | PR9 | PR10 | PR11 | ||
| Tianeptin-nátriumsó | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | |
| Laktóz | 73,2 | 73,2 | 73,2 | 50 | 96,4 | |
| Kalcium-hidrogén-foszfát-di- hidrát | 73,2 | 73,2 | 73,2 | 96,4 | 50 | |
| Metil-hidroxi-propil-cellulóz | 100 | 80 | 120 | 100 | 100 | |
| Magnézium-sztearát | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | |
| Kolloidális kovasav | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | |
| Végső tömeg | 300 | 280 | 320 | 300 | 300 |
A 2. táblázatban a 8 óra alatt kioldódó hatóanyag 40 százalékos mennyisége látható az alkalmazott összetétel függvényében.
2. táblázat
A tabletták jellemzése
| Paraméterek | Összetétel | |||||
| PR1 | PR2 | PR3 | PR4 | PR5 | PR6 | |
| Tömeg (mg) | 299 | 300 | 302 | 280 | 320 | 280 |
| 8 óra alatt kioldódó hatóanyag (%) | 49 | 64 | 37 | 71 | 60 | 43 |
| Paraméterek | Összetétel | ||||
| PR7 | PR8 | PR9 | PR10 | PR11 | |
| Tömeg (mg) | 320 | 301 | 280 | 320 | 300 |
| Szilárdság (daN) | 9,0 | 8,9 | 9,0 | 9,0 | 9,5 |
| 8 óra alatt kioldódó hatóanyag (%) | 40 | 49 | 51 | 44 | 44 |
HU 224 192 Β1
Az 1. és 2. ábrán a kioldódás kinetikai görbéit mutatjuk be különböző összetételeknél.
A görbékből jól látható, hogy a tabletták metil-hidroxi-propil-cellulóz-tartalma és kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát-tartalma jelentős szerepet játszik az (in vitro) kioldódás kinetikájának szabályozásában. Ha a metil-hidroxi-propil-cellulóz mennyiségét 80 mg-ról 120 mg-ra növeljük, a 8 óra alatt kioldódó hatóanyag mennyisége körülbelül 7%-kal csökken. Ha a laktózt teljes mennyiségben kalcium-hidrogén-foszfát-dihidráttal helyettesítjük, ez a mennyiség közel 25%-kal csökken.
2. példa
A nyújtott hatású PR12 tablettát a 3. táblázatban megadott összetételben és az A)-D) lépésekben megadott eljárással állítjuk elő.
3. táblázat
A PR12 egységtabletta összetétele
| Alkotórészek | Mennyiségek (mg) |
| Tienaptin-nátriumsó | 50 |
| Kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát | 50 |
| Laktóz-monohidrát | 96,4 |
| Metil-hidroxi-propil-cellulóz | 100 |
| Vízmentes kolloidális kovasav | 0,6 |
| Magnézium-sztearát | 3 |
| Fehér bevonat | 15 |
A PR12 tabletta (in vitro) kioldódási profilját a 3. ábrán mutatjuk be.
A plazma tianeptin-nátriumsó-tartalmának kinetikáját négy személyen vizsgáljuk egy darab PR12 tabletta egyszerű beadása után. A plazmában mért koncentráció középértékét a 4. ábrán mutatjuk be.
A kinetikai görbe mátrix típusú kioldódási profilt mutat (a hatóanyag folyamatosan szabadul fel) kétfázisú plazmakinetikával (plazmakinetikai görbéjén két maximum jelenik meg).
3. példa
Két nyújtott felszabadulású tablettát, PR13 és PR14 tablettákat állítunk elő a 2. táblázatban megadott összetételben, az A)-D) lépésekben ismertetett eljárással. Ezekben eltérő mennyiségű metil-hidroxi-propil-cellulózt alkalmazunk, így egy lassú kioldódású és egy gyorsabb kioldódású tablettát kapunk.
4. táblázat
A PR13 és PR14 tabletták egységösszetétele
| Alkotórészek | PR13 tabletta (mg) | PR14 tabletta (mg) |
| Tianeptin-nátriumsó | 50 | 50 |
| Kalcium-hidrogén- foszfát-dihidrát | 74 | 74 |
| Laktóz-monohidrát | 74 | 74 I |
| Alkotórészek | PR13 tabletta (mg) | PR14 tabletta (mg) |
| Metil-hidroxi-propil-cellulóz 2208 40 PS | 100 | 82 |
| Metíl-hidroxi-propil-cellulóz 2208 1 PS | 0 | 18 |
| Vízmentes kolloidális kovasav | 0,5 | 0,5 |
| Magnézium-sztearát | 1,5 | 1,5 |
| Fehér bevonat | 5 | 5 |
A tabletták (in vitro) kioldódásí profilja az 5. ábrán látható.
A plazma tianeptin-nátriumsó-tartalmának kinetikáját 8 személyen, egy-egy darab PR13 vagy PR14 tabletta egyszeri beadása után határozzuk meg. A plazmában mért koncentrációk középértékét a 6. ábrán mutatjuk be.
Az eltérő mennyiségű metil-hidroxi-propil-cellulózt tartalmazó PR13 és PR14 tablettákra kapott eredmények összehasonlításakor megállapíthatjuk, hogy a tianeptin-nátriumsó kioldódásának kinetikája az (in vitro) eljárásban is jól szabályozható, és az eredmények nagyon jó összefüggést mutatnak a vérben (in vivő) eljárással meghatározott kinetikával. A vérben mért két kinetikai görbe egymástól szignifikánsan eltér, és a görbéken két hatóanyag-felszabadulási maximum figyelhető meg.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. A tianeptin-nátriumsó nyújtott felszabadulását biztosító mátrixtabletta, azzal jellemezve, hogy a nyújtott felszabadulás egy cellulózszármazék-alapú polimer és egy kalciumsó alkalmazásával szabályozott.
- 2. Az 1. igénypont szerinti tianeptin-nátriumsó-mátrixtabletta, azzal jellemezve, hogy a cellulózszármazék-alapú polimer metil-hidroxi-propil-cellulóz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti tianeptin-nátriumsó-mátrixtabletta, azzal jellemezve, hogy a kalciumsó kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát.
- 4. Az 1. igénypont szerinti tianeptin-nátriumsó-mátrixtabletta, azzal jellemezve, hogy a tabletta teljes tömegére számítva 30% és 50% közötti mennyiségű cellulózszármazékot és 10% és 60% közötti mennyiségű kalciumsót tartalmaz.
- 5. Az 1. igénypont szerinti tianeptin-nátriumsó-mátrixtabletta, azzal jellemezve, hogy a tianeptin-nátriumsó nyújtott felszabadulását biztosító cellulózszármazék és a kalciumsó olyan mennyiségben van jelen, hogy az embernek orális úton beadott tabletta legfeljebb 24 órán át 50 ng/ml és 300 ng/ml közötti koncentrációt biztosít a vérben.
- 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti tianeptin-nátriumsó-mátrixtabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy nedves granulálási és direkt összepréselési eljárást alkalmazunk a következő lépések szerint:HU 224 192 Β1A) lépés: tianeptin-nátriumsót, kalcium-hidrogénfoszfát-dihidrátot és laktózt összekeverünk, majd a keveréket tisztított vízzel vagy vizes alkoholos oldattal nedvesítjük, és az így készült nedves masszát granuláljuk, szárítjuk és méret szerint elválasztjuk, ezáltal olyan fizikai tulajdonságú granulátumot állítunk elő, amely gyorstablettázó gépben jó mátrixtöltőanyagot biztosít;B) lépés: az A) lépés szerint előállított granulátumot metil-hidroxi-propil-cellulózzal összekeverjük;C) lépés: a B) lépés szerint előállított keveréket kolloidális kovasavval és magnézium-sztearáttal síkosítjuk;D) lépés: a C) lépés szerint előállított síkosított ke5 veréket rotációs tablettázógépben összepréseljük, ezáltal körülbelül 6 daN és 12 daN - diametrikus aprítással meghatározott - szilárdságú tablettákat állítunk elő.
- 7. Az 1. igénypont szerinti tianeptin-nátriumsó-mátrixtabletta depresszió kezelésére történő alkalmazásra.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9605174A FR2747921B1 (fr) | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee du sel de sodium de tianeptine apres administration par voie orale |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9700806D0 HU9700806D0 (en) | 1997-06-30 |
| HUP9700806A2 HUP9700806A2 (hu) | 1998-10-28 |
| HUP9700806A3 HUP9700806A3 (en) | 2000-01-28 |
| HU224192B1 true HU224192B1 (hu) | 2005-06-28 |
Family
ID=9491549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700806A HU224192B1 (hu) | 1996-04-24 | 1997-04-24 | Tianeptin-nátriumsó nyújtott felszabadulását biztosító, szájon át beadható mátrix tabletta és eljárás előállítására |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5888542A (hu) |
| EP (1) | EP0803253B1 (hu) |
| JP (1) | JPH1036268A (hu) |
| CN (1) | CN1116029C (hu) |
| AT (1) | ATE205715T1 (hu) |
| AU (1) | AU719822B2 (hu) |
| CA (1) | CA2203310C (hu) |
| DE (1) | DE69706748T2 (hu) |
| DK (1) | DK0803253T3 (hu) |
| ES (1) | ES2164310T3 (hu) |
| FR (1) | FR2747921B1 (hu) |
| GR (1) | GR3037043T3 (hu) |
| HU (1) | HU224192B1 (hu) |
| NO (1) | NO315407B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ314662A (hu) |
| PL (1) | PL188135B1 (hu) |
| PT (1) | PT803253E (hu) |
| ZA (1) | ZA973495B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2791891A1 (fr) * | 1999-04-07 | 2000-10-13 | Adir | Utilisation de la tianeptine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des pathologies de la neurodegenerescence |
| US6683072B1 (en) | 2003-02-04 | 2004-01-27 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia |
| ATE454138T1 (de) * | 2003-08-08 | 2010-01-15 | Biovail Lab Int Srl | Tablette mit modifizierter freisetzung von bupropion hydrochlorid |
| US20050227961A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of neuropathic pain, fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| US9314469B2 (en) | 2008-05-05 | 2016-04-19 | Tonix Pharma Holdings Limited | Method for treating neurocognitive dysfunction |
| US8198268B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-06-12 | Janssen Biotech, Inc. | Tianeptine sulfate salt forms and methods of making and using the same |
| US20110237537A1 (en) * | 2009-05-29 | 2011-09-29 | Lombard Jay L | Methods for assessment and treatment of mood disorders via single nucleotide polymorphisms analysis |
| US20100304391A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Lombard Jay L | Methods for assessment and treatment of depression via utilization of single nucleotide polymorphisms analysis |
| US8355927B2 (en) | 2010-11-05 | 2013-01-15 | Genomind, Llc | Neuropsychiatric test reports |
| KR20120092993A (ko) * | 2011-02-14 | 2012-08-22 | 지엘팜텍 주식회사 | 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제 |
| EP2561864B1 (en) * | 2011-08-25 | 2014-12-31 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Coated tablet comprising tianeptine and process for preparation thereof |
| KR101136976B1 (ko) * | 2011-09-06 | 2012-05-30 | 건일제약 주식회사 | 티아넵틴 또는 그의 염을 포함하는 탈모증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| GB201208315D0 (en) | 2012-05-11 | 2012-06-27 | Numedicus Ltd | Pharmaceutical methods and compositions |
| CN104031005B (zh) * | 2014-05-30 | 2016-04-27 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种噻萘普汀钠中间体的制备方法 |
| KR20180101307A (ko) | 2018-09-04 | 2018-09-12 | 지엘팜텍주식회사 | 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제 |
| KR20200104265A (ko) | 2020-08-21 | 2020-09-03 | 지엘팜텍주식회사 | 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5446070A (en) * | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| FR2635461B1 (fr) * | 1988-08-18 | 1992-01-17 | Adir | Utilisation de derives tricycliques pour l'obtention de medicaments destines au traitement du stress |
| FR2716623B1 (fr) * | 1994-02-25 | 1996-08-23 | Adir | Utilisation d'un dérivé tricyclique pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des troubles mnémo-cognitifs. |
-
1996
- 1996-04-24 FR FR9605174A patent/FR2747921B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-04-14 JP JP9095589A patent/JPH1036268A/ja active Pending
- 1997-04-22 AU AU19041/97A patent/AU719822B2/en not_active Ceased
- 1997-04-22 CA CA002203310A patent/CA2203310C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-23 EP EP97400911A patent/EP0803253B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-23 US US08/844,942 patent/US5888542A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-23 PL PL97319627A patent/PL188135B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-23 ES ES97400911T patent/ES2164310T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-23 PT PT97400911T patent/PT803253E/pt unknown
- 1997-04-23 NZ NZ314662A patent/NZ314662A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-23 NO NO19971860A patent/NO315407B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-23 ZA ZA9703495A patent/ZA973495B/xx unknown
- 1997-04-23 CN CN97110799A patent/CN1116029C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-23 DK DK97400911T patent/DK0803253T3/da active
- 1997-04-23 DE DE69706748T patent/DE69706748T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-23 AT AT97400911T patent/ATE205715T1/de active
- 1997-04-24 HU HU9700806A patent/HU224192B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401915T patent/GR3037043T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9700806A3 (en) | 2000-01-28 |
| FR2747921B1 (fr) | 1998-10-30 |
| PT803253E (pt) | 2001-12-28 |
| ATE205715T1 (de) | 2001-10-15 |
| CN1168792A (zh) | 1997-12-31 |
| PL319627A1 (en) | 1997-10-27 |
| US5888542A (en) | 1999-03-30 |
| EP0803253B1 (fr) | 2001-09-19 |
| NO971860D0 (no) | 1997-04-23 |
| EP0803253A1 (fr) | 1997-10-29 |
| CA2203310A1 (fr) | 1997-10-24 |
| DE69706748D1 (de) | 2001-10-25 |
| AU719822B2 (en) | 2000-05-18 |
| AU1904197A (en) | 1997-10-30 |
| NO971860L (no) | 1997-10-27 |
| HUP9700806A2 (hu) | 1998-10-28 |
| ZA973495B (en) | 1997-11-18 |
| GR3037043T3 (en) | 2002-01-31 |
| NO315407B1 (no) | 2003-09-01 |
| DK0803253T3 (da) | 2001-11-19 |
| HU9700806D0 (en) | 1997-06-30 |
| NZ314662A (en) | 1998-12-23 |
| JPH1036268A (ja) | 1998-02-10 |
| ES2164310T3 (es) | 2002-02-16 |
| FR2747921A1 (fr) | 1997-10-31 |
| CA2203310C (fr) | 2001-10-23 |
| DE69706748T2 (de) | 2002-07-04 |
| CN1116029C (zh) | 2003-07-30 |
| PL188135B1 (pl) | 2004-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0188040B1 (en) | Slow release solid preparation | |
| AU737738B2 (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient | |
| JP2638389B2 (ja) | 経口投与後のインダパミドの徐放性マトリックス錠剤 | |
| HU224192B1 (hu) | Tianeptin-nátriumsó nyújtott felszabadulását biztosító, szájon át beadható mátrix tabletta és eljárás előállítására | |
| HU215955B (hu) | Tramadolsót tartalmazó, nyújtott hatóanyag-leadású gyógyászati készítmény | |
| US3632778A (en) | Tablets containing l-dopa | |
| SK10952001A3 (sk) | Matricová tableta na predĺžené uvoľňovanie gliklazidu po orálnom podaní | |
| WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
| JP2004521890A (ja) | 非吸湿性バルプロ酸ナトリウム組成物の製造方法 | |
| EP3501506B1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising brexpiprazole | |
| US5158776A (en) | Solid oral dosage forms of ifosfamide | |
| WO2017142438A1 (ru) | Таблетки клозапина с замедленным высвобождением и способ их получения | |
| EP0319074B1 (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| US20060182803A1 (en) | Oral sustained-release pharmaceutical composition of indapamide, production and use thereof | |
| EP3911305B1 (en) | A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby | |
| CN112121026A (zh) | 一种帕利哌酮缓释组合物及其制备方法 | |
| CN114191403B (zh) | 一种苦参素片及其制备方法 | |
| JP2002037727A (ja) | 脂溶性薬物を配合した速崩性固形製剤及びその製造方法 | |
| KR20060130006A (ko) | 경구 서방성 정제 | |
| WO2005020978A1 (en) | Sustained release oral tablets of gabapentin and process for their preparation | |
| JP3637968B1 (ja) | 胃内崩壊性錠剤 | |
| JPS6281309A (ja) | バルプロ酸ナトリウム徐放錠 | |
| CN116270482A (zh) | 一种阿普米司特药物组合物及其制备方法 | |
| HUE029193T2 (hu) | Tiokolhikozid késleltetett hatóanyag leadású gyógyszerkészítményei |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050420 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |