PT803253E

PT803253E - Comprimidos matriciais para utilizacao oral e com libertacao prolongada contendo o sal de sodio de tianeptina

Info

Publication number: PT803253E
Application number: PT97400911T
Authority: PT
Inventors: Bruno Huet De Barochez; Patrick Wuthrich
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 1996-04-24
Filing date: 1997-04-23
Publication date: 2001-12-28
Also published as: PL188135B1; FR2747921B1; HU224192B1; ES2164310T3; ZA973495B; HUP9700806A3; AU1904197A; NO971860L; NO971860D0; NZ314662A; NO315407B1; DE69706748T2; DK0803253T3; CA2203310A1; AU719822B2; US5888542A; CA2203310C; PL319627A1; ATE205715T1; JPH1036268A

Description

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Descrição “Comprimidos matriciais para utilização oral e com libertação prolongada contendo o sal de sódio de tianeptina” A presente invenção tem por objecto um comprimido matricial que permite a libertação prolongada do sal dc sódio de tianeptina, que assegura taxas sanguíneas regulares e constantes após absorção da forma galénica por via oral. O sal de sódio de tianeptina, composto de fórmula (I):

é um antidepressor tricíclico. A molécula utilizada para a administração ao homem é o sal de sódio. O sal de sódio de trianeptina era até ao presente administrado por via oral sob a forma de comprimidos de libertação imediata doseados a 12,5 mg. A prescrição média habitual é de três tomas por dia.

Ora, uma forma de libertação imediata pode conduzir, em certos indivíduos, à obtenção de picos sanguíneos importantes. Uma forma de libertação prolongada permite libertar esses picos sanguíneos e obter uma concentração sanguínea regular no homem. Isso permite reduzir os efeitos indesejáveis que podem eventualmente surgir por “efeito de pico” acompanhados por perturbações de tipo hidroelectrolíticas e metabolitas ligadas às variações das taxas plasmáticas do princípio activo.

Uma forma de libertação prolongada do sal de sódio de tianeptina permite, pois, assegurar um melhor índice terapêutico no tratamento da ansiedade e da depressão.

Para isso, toma-se necessário assegurar uma libertação prolongada no tempo, de maneira perfeitamente controlada. A velocidade de libertação deve ser reprodutível e correlacionada com as concentrações sanguíneas observadas após a administração.

De entre os mecanismos que podem ser invocados para o controlo da difusão de um princípio activo solúvel, pode-se reter um principal, que é a difusão do princípio activo através de um gel formado após inchamento de um polímero hidrófilo posto em contacto com líquido de dissolução (in vitro), ou líquido gastro--intestinal (in vivo).

Foram descritos numerosos polímeros como podendo permitir a formação desse gel. Os principais são os derivados da celulose, em particular os éteres de celulose tais como a hidroxipropilcelulose, a hidroximetilcelulose, a metilcelulose, a metil-hidroxipropilcelulose, e de entre as diferentes qualidades comerciais desses éteres as que apresentam viscosidades bastante elevadas. Deve notar-se que os sistemas descritos não permitem teoricamente atingir uma ordem zero na equação da cinética de libertação.

Os processos de fabricação correntemente utilizados para a fabricação de tais comprimidos matriciais são ou a compressão directa, após mistura dos diferentes excipientes e do ou dos princípios activos, ou a granulação húmida. O comprimido matricial descrito na presente invenção associa de maneira original um polímero derivado da celulose e um sal de cálcio, permitindo essa associação obter uma libertação do princípio activo perfeitamente controlada. Além

disso, essa associação adapta-se perfeitamente às características físico-químicas do sal de sódio da tianeptina.

Essa libertação controlada é quase linear durante mais de oito horas e é tal que 50 por cento da quantidade total do sal de sódio de tianeptina é libertada entre 5 e 14 horas. Por outro lado, o comprimido matricial de acordo com a presente invenção permite obter uma libertação prolongada de tianeptina que conduz a taxas sanguíneas no homem compreendidas entre 50 e 300 ng/ml, 24 horas no máximo após a administração do comprimido. A posologia unitária pode assim variar consoante a idade e o peso do paciente, a natureza e a gravidade da afecção. De uma maneira geral, ela encontra-se compreendida entre 12,5 e 50 mg para um tratamento diário. O polímero utilizado é uma metil-hidroxipropilcelulose de elevada viscosidade e o sal mineral é o hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado. A associação desses dois compostos permite obter um controlo perfeito da cinética de libertação. A percentagem de polímero derivado da celulose encontra-se compreendida entre 30 e 50% da massa total do comprimido e a percentagem de sal mineral encontra-se compreendida entre 10 e 60% da massa total do comprimido. Podem adicionar-se igualmente diferentes excipientes para a finalização do comprimido. A presente invenção diz igualmente respeito à preparação deste comprimido matricial. Efectua-se uma granulação húmida com o princípio activo, o sal mineral e lactose, de modo a criar em tomo do princípio activo um ambiente hidrófilo favorável à sua boa dissolução, e igualmente de maneira a obter-se uma dosagem unitária o mais regular possível-. No entanto, a adição de um ligante não é necessária nesta formulação para se obter um comprimido regular. Após esta etapa de granulação, realiza-se uma mistura de compressão directa e depois comprime-se.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção. Realiza-se a preparação dos comprimidos de libertação prolongada de acordo com o processo de fabricação seguinte:

Estádio A:

Mistura do sal de sódio de tianeptina, do hidrogenofosfato de cálcio di--hidratado e da lactose e depois molhagem dessa mistura em meio de água purificada ou de uma solução hidro-alcóolica. Granula-se em seguida a massa húmida preparada, seca-se e depois calibra-se, de modo a obter-se um granulado cujas características físicas permitem um bom enchimento das matrizes de uma máquina de comprimir rápida.

Estádio B:

Mistura do granulado obtido no estádio A com a metil-hidroxipropilcelulose. Estádio C:

Lubrificação da mistura obtida no estádio B com sílica coloidal e estearato de magnésio.

Estádio D:

Compressão da mistura lubrificada obtida no estádio C numa máquina de comprimir rotativa, de modo a obter-se comprimidos com uma dureza medida por esmagamento diametral de cerca de 6 a 12 daN. EXEMPLO 1: O exemplo 1 mostra a influência dos constituintes sobre a cinética de libertação in vitro. Realiza-se um plano de experiência no qual a quantidade de

7ÍS metil-hidroxipropilcelulose varia entre 80 e 120 mg por comprimido, a quantidade de hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado entre 0 e 146,4 mg por comprimido e a ( quantidade de lactose entre 146,4 e 0 mg por comprimido. A quantidade total de diluente (lactose + hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado) é de 146,4 mg por comprimido.

Realizou-se a fabricação seguindo o processo operatório descrito nos estádios A a D.

Quadro 1 Fórmulas utilizadas para a optimização da formulação, em mg por comprimido

Componentes Lotes LP1 LP2 LP3 LP4 LP5 LP6 Tianeptina, sal de Na 50 50 50 50 50 50 Lactose 0 0 0 146,4 146,4 146,4 Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado 146,4 146,4 146,4 0 0 0 Metil-hidroxipropilcelulose 100 80 120 100 80 120 Estearato de Mg 3 3 3 3 3 3 Sílica coloidal 0,6 0,6 0,6 0?6 0,6 0,6 Massa final 300 280 320 300 280 320

Componentes Lotes LP7 LP8 LP9 LP10 LP11 Tianeptina, sal de Na 50 50 50 50 50 Lactose 73,2 73,2 73,2 50 96,4 Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado 73,2 73,2 73,2 96,4 50 Metil-hidroxipropilcelulose 100 80 120 100 100 Estearato de Mg 3 3 3 3 3 Sílica coloidal 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 Massa final 300 280 320 300 300 O Quadro 2 mostra as percentagens de princípio activo dissolvido em 8 h em função das formulações utilizadas.

Qua. 2 6

Quadro 2 - Características dos comprimidos

Parâmetros Lotes LP1 LP2 LP3 LP4 LP5 LP6 Massa (mg) 299 300 302 280 320 280 Princípio activo dissolvido em 8 h (%) 49 64 37 71 60 43

Parâmetros Lotes LP7 LP8 LP9 LP10 LP11 Massa (mg) 320 301 280 320 300 Dureza (daN) 9,0 8,9 9,0 9,0 9,5 Princípio activo dissolvido em 8 h (%) 40 49 51 44 44

Nas figuras 1 e 2 encontram-se representadas as curvas de cinética de dissolução para as diferentes formulações utilizadas.

Figura 1 - Cinética de dissolução in viíro dos lotes LP1 a LP5

Fig.2 7

Figura 2 - Cinética de dissolução in vitro dos lotes LP6 a LP11

Estas curvas mostram nitidamente que as percentagens de metil--hidroxipropilcelulose e de hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado desempenham um papel importante no controlo da cinética de dissolução in vitro. O aumento da metil-hidroxipropilcelulose de 80 a 120 mg diminui a percentagem de princípio activo dissolvido às 8 horas de cerca de 7. A substituição total da lactose por hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado diminui esta mesma percentagem de aproximadamente 25. EXEMPLO 2 :

Preparou-se um comprimido de libertação prolongada (LP 12) utilizando a fórmula dada no quadro 3, seguindo o processo operatório descrito nos estádios A a D.

Quadro 3 : Fórmula unitária do comprimido LP 12

Constituintes Quantidades (mg) Tianeptina sal de sódio 50 Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado 50 Lactose mono-hidratada 96,4 Metil-hidroxipropilcelulose 100 Sílica coloidal anidra 0,6 Estearato de magnésio 3 Revestimento branco 15 O perfil de dissolução in vitro desta forma (LP 12) encontra-se indicado na figura a seguir.

Figura 3 — Perfil de dissolução in vitro da forma LP12

Mediu-se a emética plasmática da tianeptina sal de sódio em quatro indivíduos após administração única de um comprimido LP12. A concentração plasmática média encontra-se dada na figura seguinte.

Figura 4 - Cinética plasmática de tianeptina após administração de uma forma LP12 a quatro voluntários sãos em administração única (curva média)

Tempo (horas)

Esta curva mostra um perfil de dissolução de tipo matricial (libertação contínua do princípio activo), com uma cinética plasmática bifásica (dois picos plasmáticos). EXEMPLO 3:

Preparou-se dois comprimidos de libertação prolongada LP13 e LP14 mediante utilização das fórmulas dadas no quadro 2, seguindo o processo operatório descrito nos estádios A a D. Utilizou-se duas qualidades de metil--hidroxipropilcelulose de maneira a preparar um lote de dissolução lenta e um lote de dissolução mais rápida.

Quadro 4 - Fórmula unitária dos comprimidos LP13 e LP14

Constituintes Comprimido LP13 (mg) Comprimido LP14 (mg) Tianeptina sal de sódio 50 50 Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado 74 74 Lactose mono-hidratada 74 74 Metil-hidroxipropilcelulose 2208 40 Ps 100 82 Metil-hidroxipropilcelulose 2208 1 Ps 0 18 Sílica coloidal anidra 0,5 0,5 Estearato de magnésio 1,5 1,5 Revestimento branco 5 5 O perfil de dissolução in vitro encontra-se indicado na figura a seguir. 10

Figura 5 - Cinética de dissolução irt vitro das formas LP 13 e LP 14.

0 4 8 12 16

Tempo (horas)

Mediu-se a emética plasmática de tianeptina sal de sódio em oito indivíduos após administração única de um comprimido LP13 ou LP14 em cross-over. A concentração plasmática média é dada na figura seguinte.

Figura 6 - Concentrações plasmáticas obtidas após administração do comprimido LP13 ou do comprimido LP14.

da metil-hidroxipropilcelulose utilizada mostra que se pode controlar igualmente a 11 emética de dissolução in vitro de tianeptina sal de sódio por esse meio. A relação com a emética sanguínea medida in vivo é muito boa. As duas cinética sanguíneas são significativamente diferentes. Encontra-se os dois picos da libertação do princípio activo.

Lisboa, 25 de Setembro de 2001 ^ QftCjQ| Pfopfiedade Industrial

JOSE DE

Α.Ο.Ρ.1Γ Rua cio Salitre, 195, r/c-Drt, 1269-063 LISBOA

Claims

1 Reivindicações 1. Comprimido matricial para a libertação prolongada do sal de sódio de tianeptina, caracterizado pelo facto de essa libertação prolongada ser controlada pela utilização de um polímero derivado da celulose e de um sal de cálcio.

2. Comprimido matricial de tianeptina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o polímero derivado da celulose ser uma metil--hidroxipropilcelulose.

3. Comprimido matricial de tianeptina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o sal de cálcio ser o hidrogenofosfato de cálcio di--hidratado.

4. Comprimido matricial de tianeptina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as percentagens de derivado de celulose e de sal de cálcio se encontrarem respectivamente compreendidas entre 30 e 50% e entre 10 e 60% da massa total do comprimido.

5. Comprimido matricial de tianeptina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as percentagens de derivado de celulose e de sal de cálcio permitirem uma libertação prolongada de tianeptina que conduz a taxas sanguíneas no homem compreendidas entre 50 e 300 ng/ml, 24 horas no máximo após a administração do comprimido por via oral.

6. Processo para a preparação de um comprimido matricial de tianeptina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar simultaneamente uma técnica de granulação húmida e de compressão directa que compreende as etapas seguintes: - estádio A : mistura do sal de sódio de tianeptina, do hidrogenofosfato de cálcio di- 2 -hidratado e da lactose e depois molhagem dessa mistura por meio de água purificada ou de uma solução hidro-alcóolica, sendo em seguida a massa húmida preparada granulada, seca e depois calibrada, de modo a obter-se um granulado cujas características físicas permitem um bom enchimento das matrizes de uma máquina de comprimir rápida, - estádio B : mistura do granulado obtido no estádio A com a metil--hidroxipropilcelulose, - estádio C : lubrificação da mistura obtida no estádio B com sílica coloidal e estearato de magnésio, - estádio D : compressão da mistura lubrificada obtida no estádio C numa máquina de comprimir rotativa, de modo a obter-se comprimidos com uma dureza medida por esmagamento diametral de cerca de 6 a 12 daN.

7. Comprimido matricial de tianeptina de acordo com a reivindicação 1 útil no tratamento da depressão. Lisboa, 25 de Setembro de 2001 ?/ 'lÍA O Agwte Oficial da Propriedade Industrial

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