PT716852E

PT716852E - Formulacoes farmaceuticas a base de cefaclor

Info

Publication number: PT716852E
Application number: PT95304976T
Authority: PT
Inventors: Flavia Arce Mendizabal
Original assignee: Lilly Sa
Priority date: 1994-12-13
Filing date: 1995-07-17
Publication date: 2001-09-28
Also published as: DE716852T1; PE5196A1; EP0716852A1; NO309925B1; HU9502160D0; IL114642A; CN1130506A; CO4410176A1; ZA956411B; NZ272611A; RU2150276C1; EP1086689A2; KR100350565B1; AU2509495A; SI0716852T1; CZ287248B6; EP1086690A2; ATE201984T1; YU60795A; BR9504573A

Description

Ή6 1S2

- 1 - DESCRIÇÃO

k*. ^ ^ t'A FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS DO CEFACLOR"

CAMPO DE INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a formulações farmacêuticas contendo cefaclor conveniente para a produção de formas farmacêuticas sólidas para administração oral. Em particular, a invenção refere-se a formulações farmacêuticas contendo cefaclor.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O cefaclor ou o ácido 3-cloro-7-D-(fenilglicinamida)-3-cefem-4-carboxílico é um antibiótico cefalosporinico semi-sintético descrito por exemplo na Patente US n.° 3,925,372 e Patente alemã N.° DE 2,408,698 (Eli Lilly & Co.). A sua acção bacterícida é baseada na sua capacidade em inibir a síntese das paredes de células. O cefaclor é indicado para o tratamento de infecções causadas por resistências sensitivas de numerosos organismos, particularmente Streptococcus e Staphylococcus.

As formas farmacêuticas correntemente disponíveis para administração de cefaclor incluem cápsulas, comprimidos de retardo e suspensões, tanto na forma de frasco de vidro como na forma de saqueta. Há numerosas limitações e desvantagens ao uso de cápsulas afectando o seguinte: -2-

At C.--J<a - a sua administração ao paciente, que pode ser limitada porque alguns podem ter problemas na sua absorção, particularmente crianças e as pessoas mais idosas que podem até estar incapacitadas de o efectuar; e - o facto de permitirem apenas uma dosagem.

Por outro lado, a desvantagem da administração do cefaclor em suspensão (saquetas) é que, devido ao seu conteúdo de sacarose, a sua potencial utilização está limitada em pacientes diabéticos, que devem tomar as devidas precauções.

Mais ainda, adicionada a esta desvantagem originada pelo conteúdo da sacarose, a administração do cefaclor em suspensão (frasco de vidro) tem mais desvantagens que podem ser sumariadas como se segue: - risco de sobredosagem acidental devido ao consumo não controlado, particularmente em crianças; e - as dificuldades de manejamento e transporte por causa do volume envolvido, deixando alguns riscos de falha de completar a terapia, com perda acompanhada de eficácia.

Comprimidos de retardo têm a desvantagem de não permitirem dupla dosagem do produto; mais ainda, não são convenientes para pacientes com dificuldades de ingestão de formas sólidas.

As formas existentes para administração do cefaclor não encontram de um modo geral alguns requisitos inteiramente satisfatórios considerados desejáveis no tratamento de infecções bacterianas, por exemplo a sua aplicação a qualquer paciente em condições tais que permitam garantir que a terapia é completada, aumentando assim a sua eficácia. -3 - Há portanto requisitos para novas formas farmacêuticas para administrar o cefaclor que resolvam estes problemas, tomando-se mais fácil para o paciente administrá-las, e que também possuam ser usadas em pacientes diabéticos sem originar dificuldades adicionais, aumentando a eficácia do tratamento. Esta invenção oferece uma solução a estes problemas, fornecendo novas formulações farmacêuticas contendo cefaclor que são convenientes para a produção de comprimidos dispersivos.

As comprimidos dispersivos são formas farmacêuticas sólidas para administração oral que se devem desintegrar em menos de três minutos na água a 19°C - 21°C e dispersar-se mesmo na água. O ensaio de uniformidade de dispersão envolve a colocação de dois comprimidos em 100 ml de água e agitá-las até estarem completamente desintegradas; elas têm de se dispersar até passarem através de um crivo com um tamanho de malha nominal de 710 microns (British Pharmacopea Vol. II, 1988). São conhecidos comprimidos dispersivos que contêm antibióticos pertencendo ao grupo das penicilinas sintéticas (amoxicilinas) e anti-inflamatórios (piroxicam), mas nenhum é conhecido como contendo um antibiótico pertencendo ao grupo das cefalosporinas sintéticas, como o cefaclor. O assunto desta invenção é novas formulações farmacêuticas contendo o cefaclor conveniente para a produção de comprimidos dispersivos.

UMA DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A preparação de formulações convenientes para produção de comprimidos dispersivos requer tanto o estudo de incompatibilidades físico-químicas do ingrediente activo e uma procura dos excipientes certos tomando -4- possível aceder aos requisitos de várias Farmacopeias. Vantagem pode também ser tirada do procedimento a ser usado para a produção de tais comprimidos dispersivos, uma vez que os excipientes e coadjuvantes da formulação são em grande parte dependentes do processo seleccionado para a produção de tais comprimidos dispersivos. Por razões a serem mencionadas subsequentemente, a compressão directa foi o processo seleccionado para a produção dos comprimidos.

Os parâmetros que definem comprimidos dispersivos são como se seguem: i) A sua elevada velocidade de desintegração em água, e ii) A distribuição uniforme das partículas nas quais elas se desintegram. A velocidade de desintegração e uniformidade da dispersão são também dependentes dos coadjuvantes e dos ingredientes activos. A desintegração, como uma medida da libertação do ingrediente activo em preparações farmacêuticas comprimidas, é o parâmetro crítico para o desenvolvimento de formas dispersivas. Portanto a selecção de coadjuvantes na preparação de comprimidos dispersivos é a fase mais importante da pesquisa Galénica. As propriedades e a qualidade final dos comprimidos depende em grande parte dos coadjuvantes que incorpora portanto a escolha correcta de coadjuvantes correctos é de grande importância, como é o processo de fabrico uma vez que o tipo de coadjuvantes pode ser seleccionado dependendo da técnica usada.

Novas formulações farmacêuticas do cefaclor, convenientes para produção de comprimidos dispersivos fornecidas por esta invenção, tem em atenção estas considerações e, em adição ao ingrediente activo, contém quantidades adequadas do desintegrante, diluentes, lubrificantes, antiaderente, edulcorantes, fragrâncias e, opcionalmente, aromatizantes, agentes de alisamento e corantes. Em adição, numa implementação particular desta invenção, são '*3 -5- '*3 -5- i-\ ί~Ι .. V J-*"* fornecidas novas formulações farmacêuticas de cefaclor que incorporam um par efervescente. O cefaclor é o ingrediente activo das formulações desta invenção. Como utilizado nesta descrição, o termo cefaclor tenciona incluir não apenas a forma de ácido livre mas também os seus hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis. O Cefaclor pode estar presente na formulação de uma quantidade entre 35% e 50% em peso do peso total da formulação. O cefaclor pode ser preparado como descrito por exemplo na Patente US n.° 3,925,372 e Patente Alemã N.° DE 2,408,698 (Eli Lilly & Co.).

Devido o parâmetro crítico dos comprimidos dispersivos ser a sua velocidade de desintegração em água, a escolha do desintegrante certo é um dos estados mais importantes. Como utilizado nesta descrição, o termo "desintegrante" refere-se a um agente que produz um aumento de superfície tal que o ingrediente activo dos comprimidos é libertado muito rapidamente. Amidoglicolato de sódio, sozinho ou junto com carboximetilcelulose, derivados poliméricos do ácido acrílico e, preferivelmente, crospovidona são desintegrantes convenientes para a formulação desta invenção.

Amidoglicolato de sódio pode ser usado em proporções de 5% e mais por peso do peso total da formulação e, de preferência, a concentrações entre 10% e 21%. Em adição, misturas de amidoglicolato de sódio e carboximetilcelulose de sódio podem ser usadas em quantidades de aproximadamente 14% em peso amidoglicolato de sódio e aproximadamente 10% de carboximetilcelulose de sódio, em ambos os casos em relação ao peso total da formulação. O derivado polimérico do ácido acrílico pode ser de viscosidade -6- média ou elevada, preferencialmente elevada, e pode ser usado numa proporção de aproximadamente 10% em peso do peso total da formulação. O desintegrante preferencial é a crospovidona (polivinilpirrolidona insolúvel [PVP] obtida por polimerização da vinilpirrolidona). Este polímero pode ser incluído na formulação numa proporção de aproximadamente 10% em peso do peso total da formulação. Acredita-se que a elevada acção desintegrante do PVC insolúvel e reticulado é devida à sua capacidade de hidratação (adsorsão de água) o que significa que uma velocidade de desintegração do comprimido muito rápida é conseguida com o resultante melhoramento da dissolução do cefaclor em água.

Por outro lado, a selecção da técnica de compressão directa para produzir comprimidos dispersivos envolve mais uma vantagem na escolha de excipientes. A possibilidade de usar o desintegrante na forma extragranular aumenta o seu efeito de intumescência uma vez que o efeito desintegrante não é alterado nem por molhadela nem por secagem.

No sentido usado nesta descrição, o termo "diluentes" inclui os excipientes que facilitam a compressão de materiais em pó e dão a força dos comprimidos. Celulose microcristalina e amido de fluxo a seco e suas misturas são diluentes apropriados.

Os seguintes são exemplos de diluentes apropriados para as formulações nesta invenção: 1) Celulose microcristalina, que fornece a mistura em pó com elevada fluidez apropriada e características de compressibilidade. Este diluente toma possível produzir comprimidos de um elevado nível de pureza, usando técnicas de compressão directa. Também actua como um -7- ligante, para dar comprimidos fortes com dureza apropriada, enquanto a sua capacidade de absorção contribui para tempos de desintegração pequenos. Dos diferentes tipos de celulose microcristalina existentes no mercado, AVICEL PH 102 (tamanho médio de partícula 90 microns) é o preferido; enquanto que os outros têm características semelhantes em termos da sua capacidade de compressão directa, AVICEL PH 102 efectua compressão directa recta devido à fluidez que confere à mistura e, devido ao seu tamanho de partícula, facilita a compressão directa de finas misturas em pó (como nas formulações desta invenção). A celulose microcristalina pode estar presente na formulação entre 24% e 46% em peso do peso total da formulação, e 2) fluxo seco amido, devido ao seu diluente e capacidade de ligação na compressão directa. Pode estar presente na formulação numa quantidade de aproximadamente 39% em peso do peso total da formulação. No entanto, os comprimidos efectuadas com este diluente não são muito duras, e isto afecta a sua friabilidade negativamente: por esta razão são preferidas os comprimidos que contêm celulose microcristalina como diluente.

Devido à elevada percentagem de celulose microcristalina (entre 24% e 46% em peso do peso total da formulação) os comprimidos podem ser obtidas por com pesos entre 1140 e 1150 mg, com elevada percentagem de celulose, da ordem de 38% a 46%, enquanto que com algumas percentagens mais baixas - da ordem de 35%-36% - os comprimidos foram obtidas com um peso final da ordem da 1125 mg cada. Finalmente, quando a percentagem de celulose microcristalina é aproximadamente 28%, os comprimidos podem ser obtidas com pesos finais da ordem de 1130-1140 mg. O termo "lubrificante" como usado nesta descrição inclui -8-

At c excipientes que reduzem a fricção entre partículas no interior do comprimido, reduzindo as forças de reacção que provêm das paredes da matriz. Estearilfumarato de sódio, um lubrificante hidrofílico, pode ser usado de preferência como lubrificante apropriado para a formulação nesta invenção. Este coadjuvante pode ser adicionado às formulações desta invenção a uma velocidade inferior a 2% em peso em relação ao peso total da formulação e, de preferência, entre 0,4% e 1,5% em peso do peso total da formulação. A inclusão deste excipiente aumenta o deslize da formulação a ser comprimida. Também assegura mesmo preenchendo o espaço na matriz tal que há muito pouca variação de peso do comprimido.

Padrões de sais de ácido esteárico não são convenientes, por exemplo, estearato de magnésio não absorve água, dando à solução uma aparência mais desagradável, com a formação de um "halo" na superfície. O termo "antiaderente" como usado nesta descrição inclui excipientes que previnem a adesão da partícula, evitando então ou reduzindo a compactação e limitando fricções entre elas. Dióxido de silício coloidal pode ser usado como antiaderente apropriado para a formulação nesta invenção: devido à sua grande superfície específica, esta matéria prima é um bom regulador do fluxo em pó e actua também como adsorvente, capturando a humidade que seria apanhada pelo cefaclor, baixando a degradação do ingrediente activo por hidrólise.

Este coadjuvante pode ser incorporado numa percentagem inferior a 5% em peso do peso total da formulação e, de preferência, entre 0,2% e 1,5%. A formulação desta invenção pode também conter edulcorantes, -9- C-'*— fragrâncias e aromas. A sacarina de sódio pode ser utilizada como edulcorante artificial em menos de 1% em peso do peso total da formulação e, de preferência, entre 0,1% e 0,4% em peso, ou aspartamo em menos de 1% em peso do peso total da formulação, de preferência, entre 0,2% e 0,75% em peso em relação ao peso total da formulação. A fragrância de morango pode ser usada de preferência como fragrância, por exemplo aquela identificada como 52,312 AP05.15 Firmenich, entre 3% e 6% em peso do peso total da formulação. O ácido cítrico anidro pode ser usado de preferência como aromatizante, entre 2% e 4% em peso do peso total da formulação.

Adicionalmente e opcionalmente, as formulações nesta invenção pode conter um agente de alisamento e um corante ou uma combinação de corantes para aumentar a aparência física da solução a ser obtida e dar-lhe uma cor uniforme. O dióxido de titânio (E-171) pode ser usado como opacificador, numa quantidade inferior a 2% em peso do peso total da formulação e de preferência aproximadamente 1,5% em peso do peso total da formulação. O seu uso não é no entanto essencial.

Corantes individuais ou combinações podem ser usadas, preferencialmente para obter uma solução vermelho - cor de rosa que pode ser associada com a fragrância a ser usada nos comprimidos (morango) e a qual também providência uma suspensão final com uma aparência agradável. Estes objectivos podem ser conseguidos incluindo menos de 1% em peso de corante eritrosina - Red F, D e C N.° 3 (E-127) [Merck Index, Iith Edition, 1989, Rahway, N.J., USA]. - 10-

Por outro lado, numa implementação particular e alternativa desta invenção, novas formulações farmacêuticas de cefaclor são providenciadas que também incorporam um par de compostos que produzem um efeito efervescente. Por inclusão do par efervescente, a velocidade de desintegração do comprimido pode ser aumentada. Em geral, um par efervescente consiste numa base efervescente, como um carbonato bicarbonato alcalino ou carbonato ou bicarbonato metálico de terra alcalina e um ácido que, em reacção com a base efervescente, produz dióxido de carbono. Nas novas formulações de cefaclor nesta invenção, qualquer um dos pares efervescentes normalmente usada para fazer comprimidos efervescentes podem ser empregados, preferencialmente aqueles consistindo em ácido cítrico e carbonato de cálcio.

As formulações cefaclor obtidas a partir desta invenção podem ser preparadas facilmente crivando as quantidades apropriadas dos diferentes excipientes e coadjuvantes e colocando-se num misturador apropriado. O ingrediente activo é então adicionado e misturado até ficar homogéneo, para dar um pó de fluxo livre.

Estas novas formulações podem ser usadas para fazer comprimidos dispersivos contendo cefaclor como ingrediente activo.

Como estabelecido, o processo de fabrico para os comprimidos apresenta um papel muito importante no desenho de formulações farmacêuticas. A formação da cobertura do comprimido pode basear-se num granulado (um material aglomerado feito de partículas em pó ao qual é adicionado um ligante), ou numa mistura em pó não tratada previamente (compressão directa). Os coadjuvantes são seleccionados de acordo com a técnica seleccionada. Porque os comprimidos são muito sensíveis à humidade e a sua estabilidade estar comprometida por operações de granulação, a compressão directa é a técnica π-preferida, sendo aquela que oferece mais vantagens: por outro lado, a produção é rápida, não dependendo nem da granulação nem da secagem, por outro lado, evita possível degradação (devido a hidrólise) do ingrediente activo durante a granulação. Os riscos de contaminação são também reduzidos. No entanto, a vantagem mais significativa é aquela directamente associada a comprimidos resultantes de compressão que normalmente se desintegram mais rapidamente que aquelas feitas por granulação molhada que requer a adição de agentes ligantes que baixam a velocidade de desintegração.

Enquanto que a compressão directa pode originar algum retrocesso, problemas como a uniformidade de uma mistura e dosagem, fluidez e compressibilidade, surpreendentemente, com as formulações nesta invenção, nenhum destes problemas ocorreram. De facto, os comprimidos variaram muito pouco em peso e conteúdo do ingrediente activo. A compressibilidade foi aceitável e a dureza do comprimido estava entre os limites requeridos.

Comprimidos dispersivos contendo cefaclor podem ser produzidas por processos padrão, por exemplo numa máquina de compressão convencional rotatória ou excêntrica que comprime a formulação farmacêutica preparada e crivada que alimentou a máquina.

Comprimidos dispersivos contendo cefaclor fornecidas por esta invenção são sólidas, intencionadas para uso oral, de aparência uniforme, e com força mecânica suficiente para resistir a possíveis danos de armazenamento e transporte. O ingrediente activo é distribuído mesmo na forma farmacêutica e a velocidade de desintegração em água é elevada (em três minutos em água a 19°C - 21°C). Da mesma forma, o nível de desintegração (ou fineza das partículas nas quais o produto se desintegra) é conveniente, e em linha com os requerimentos de várias Farmacopeias. - 12-

0 uso de comprimidos dispersivos contendo cefaclor fornece uma série de benefícios muito conhecidos e formas habituais de administração deste ingrediente, incluindo o seguinte: São convenientes para tratar pacientes com dificuldades na ingestão de formas sólidas;

Podem ser usados por pacientes diabéticos uma vez que não contêm sacarose; A dosagem é flexível e razoavelmente exacta seguindo dissolução no volume de água apropriado para o paciente;

As soluções resultantes são de características organolépticas apropriadas, aceitáveis pelos pacientes. A sua forma, tamanho e reduzido volume permitem ser apresentadas em forma de ampola, o que é um benefício para o paciente, aumentando a facilidade de manejamento e transporte, assegurando que o paciente complete a terapia, aumentando por isso a eficácia do tratamento; e Há menor risco de intoxicação acidental devido a sobredosagem, tomando-os menos perigosas, particularmente para crianças.

Os seguintes Exemplos ilustram implementações específicas da invenção e não devem ser imaginadas como limitantes dela. Os exemplos ditos usam amido de fluxo a seco [GORMASO], crospovidona (KOLLIDON CL ) [BASF] e celulose microcristalina (AVICEL PH 102 ) [FMC FORET]. Tanto os derivados acrílicos de elevada como de média densidade consistem num ácido copolimérico e metacrílico numa razão de aproximadamente 7:3, efectuada por ROHM PHARMA. A diferença entre os dois tipos de derivado acrílico é devida a diferente viscosidade do gel que eles formam. EXEMPLO 1

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte formulação farmacêutica: COMPONENTES PESO íme) % EM PESO Cefaclor 523,01 37,35 Amidoglicolato de sódio 70,00 5,00 CMC*, AVICEL PH 102 612,99 43,78 Estearilfumarato de sódio 14,00 1,00 Dióxido de silício coloidal 70,00 5,00 Aspartamo 10,00 0,71 Fragrância de morango 50,00 3,58 Acido cítrico anidro 50,00 3,58

*Celulose microcristalina CMC O processo começa com a pesagem de todos os materiais separadamente e depois de os crivar como uma medição de segurança. Após crivação, os excipientes são colocados num misturador artificial, o cefaclor é então adicionado e misturado até ficar homogéneo.

Os pós misturados passam algumas vezes através de um crivo de 0,7 mm de malha. Segue-se compressão, com controlo periódico durante o processo, anotando os resultados obtidos nas cartas de controlo associadas. O pó flui satisfatoriamente e comprime-se sem dificuldades. No final do processo, amostras representativas são levadas para análise (desde o princípio, meio e fim da carga) usando procedimentos de amostragem estatísticos.

Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características: - 14-

^ρΛίΛ,^βητ^

Peso individual do comprimido: 1400 mg± 5%

Peso de 10 comprimidos: 14± 3%

Dureza: 7kg

Altura: aproximadamente 5,6 mm Diâmetro: 17,15 mm

Desintegração na água a 19°C - 21°C: <3min Aparência: branco com alguns manchas transparentes Sabor: agradável (quase neutro)

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, permanece em suspensão aproximadamente 2 minutos. EXEMPLO 2

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte

formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO (mo) % EM PESO Cefaclor 523,01 41,84 Amidoglicolato de sódio 62,50 5,00 CMC*, AVICEL PH 102 544,49 43,56 Estearilfumarato de sódio 12,50 1,00 Dióxido de silício coloidal 62,50 5,00 Aspartamo 5,00 0,40 Fragrância de morango 40,00 3,20 * Celulose microcristalina CMC

Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1250 mg± 5%

Peso de 10 comprimidos: 12,50± 3% - 15-

c Λ

Dureza: 7,8 Kgf

Altura: aproximadamente 5,5 mm Diâmetro: 17,15 mm

Desintegração na água a 19°C - 21°C: <3min Sabor: agradável (quase neutro)

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, permanece em suspensão aproximadamente 2 minutos. EXEMPLO 3

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte

formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO (me) % EM PESO Cefaclor 523,01 41,84 Amidoglicolato de sódio 62,50 5,00 CMC*, AVICEL PH 102 574,49 45,96 Estearilfumarato de sódio 12,50 1,00 Dióxido de silício coloidal 12,50 1,00 Sacarina de sódio 5,00 0,40 Fragrância de morango 60,00 4,80 *Celulose microcristalina CMC

Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1250 mg± 5%

Peso de 10 comprimidos: 12,50± 3%

Dureza: 8 Kgf

Altura: aproximadamente 5,2 mm Diâmetro: 17,15 mm - 16-

Desintegração na água a 19°C - 21°C: <3min Aparência: esbranquiçado Sabor: agradável

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, permanece em suspensão aproximadamente 2 minutos. EXEMPLO 4

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO <me> % EM PESO Cefaclor 523,00 41,84 Amidoglicolato de sódio 62,50 5,00 CMC*, AVICEL PH 102 562,00 44,96 Estearilfumarato de sódio 12,50 1,00 Dióxido de silício coloidal 12,50 1,00 Sacarina de sódio 5,00 0,40 Fragrância de morango 60,00 4,80 Dióxido de titânio 12,50 1,00 Celulose microcristalina *CMC Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1250 mg± 5% Peso de 10 comprimidos: 12,50± 3%

Dureza: 10 Kgf

Altura: aproximadamente 5,1 mm Diâmetro: 17,15 mm

Desintegração na água a 19°C - 21°C: <3min - 17-

Aparência: esbranquiçado Sabor: agradável

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, parece permanecer em suspensão durante um longo período (aproximadamente 30 minutos). EXEMPLO 5

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO (me) % EM PESO Cefaclor 523,01 45,49 Amidoglicolato de sódio 115,00 10,00 Fluxo seco de amido 445,00 38,70 Estearilfumarato de sódio 6,25 0,54 Dióxido de silício coloidal 6,25 0,54 Sacarina de sódio 3,00 0,27 Fragrância de morango 45,00 3,92 Dióxido de titânio 6,25 0,54

Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1149,76 mg± 5%

Peso de 10 comprimidos: 11,5± 3%

Dureza: 8 Kp

Desintegração na água a 19°C - 21°C: <3min Friábilidade (10 comprimidos): 0,9%

Aparência: esbranquiçado Sabor: agradável

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, parece permanecer em suspensão durante um longo período (aproximadamente 30 minutos). - 18-

Af. fe*. r ^ CL~—'V· I ^ EXEMPLO 6

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte

formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO íme) % EM PESO Cefaclor 523,01 48,29 Amidoglicolato de sódio 163,00 15,05 CMC*, AVICEL PH 102 345,00 31,85 Estearilfumarato de sódio 5,60 0,52 Dióxido de silício coloidal 2,20 0,20 Sacarina de sódio 3,00 0,28 Fragrância de morango 38,00 3,51 Dióxido de titânio 3,30 0,30 * Celulose microcristalina CMC

Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual da comprimido: 1083,11 mg ± 5%

Peso de 10 comprimidos: 10,8 ± 3%

Dureza: 8-9 Kgp

Desintegração na água a 19°C - 21°C: <3min Friabilidade (10 comprimidos): 0,8%

Aparência: esbranquiçado Sabor: agradável

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, parece permanecer em suspensão durante um longo período (aproximadamente 30 minutos). -19- C~ EXEMPLO 7

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO (ma) % EM PESO Cefaclor 523,01 45,88 Amidoglicolato de sódio 163,00 14,30 Carboximetilcelulose de sódio 120,00 10,53 CMC*, AVICELPH102 275,00 24,13 Estearilfumarato de sódio 5,60 0,49 Dióxido de silício coloidal 6,00 0,53 Sacarina de sódio 2,00 0,17 Fragrância de morango 42,00 3,68 Dióxido de titânio 3,30 0,29 *Celulose microcristalina CMC Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1139911 mg ± 5%

Peso de 10 comprimidos: 11,4 ± 3%

Dureza: 8 - 9 Kp

Aparência: esbranquiçado Sabor: agradável

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, parece permanecer em suspensão durante um longo período (aproximadamente 30 minutos). -20-

M

EXEMPLO 8

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO (ms) % EM PESO Cefaclor 523,01 45,88 Amidoglicolato de sódio 110,01 9,65 Carbonato de cálcio 14,02 1,23 Ácido cítrico anidro 40,01 3,51 CMC*, AVICEL PH102 390,02 34,21 Estearilfumarato de sódio 5,59 0,50 Dióxido de silício coloidal 11,97 1,05 Sacarina de sódio 2,05 0,18 Fragrância de morango 40,01 3,50 Dióxido de titânio 3,31 0,29 * Celulose microcristalina CMC Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1140 mg ± 5% Peso de 10 comprimidos: 11,4 ± 3%

Dureza: 9 - 10 Kp

Desintegração na água a 19°C - 21°C: <3min Friabilidade (10 comprimidos): 0,6%

Aparência: esbranquiçado Sabor: agradável EXEMPLO 9

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO (me) % EM PESO Cefaclor 523,01 46,10 Amidoglicolato de sódio 171,00 15,07 CMC*, AVICEL PH 102 345,00 31,35 Estearilfumarato de sódio 17,10 1,50 Dióxido de silício coloidal 17,10 1,50 Sacarina de sódio 2,28 0,21 Fragrância de morango 39,90 3,52 Dióxido de titânio 8,55 0,75

*Celulose microcristalina CMC

Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1134,62 mg ± 5%

Peso de 10 comprimidos: 10,3 ± 3%

Dureza: 12,8 Kgp

Desintegração na água a 19°C - 21°C: <3min Friabilidade (10 comprimidos): <0,5%

Aparência: esbranquiçado Sabor: agradável

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, parece permanecer em suspensão durante um longo período (aproximadamente 30 minutos). EXEMPLO 10

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO (me) % EM PESO Cefaclor 523,01 46,10 Amidoglicolato de sódio 171,00 15,07 CMC*, AVICEL PH 102 355,68 31,35 Estearilfumarato de sódio 17,10 1,50 Dióxido de silício coloidal 17,10 1,50 Aspartamo 2,28 0,21 Fragrância de morango 39,90 3,52 Dióxido de titânio 8,55 0,75 *Celulose microcristalina CMC Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1134,62 mg ± 5%

Peso de 10 comprimidos: 11,3 ± 3%

Dureza: 12,8 Kp

Desintegração na água a 19°C - 21°C: <3min Friabilidade (10 comprimidos) :< 0,5%

Aparência: esbranquiçado Sabor: agradável

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, parece permanecer em suspensão durante um longo período (aproximadamente 30 minutos). -23-

EXEMPLO 11

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO (mel % EM PESO Cefaclor 523,01 45,96 Amidoglicolato de sódio 205,20 18,03 CMC*, AVICELPH102 324,90 28,55 Estearilfumarato de sódio 17,10 1,50 Dióxido de silício coloidal 17,10 1,50 Sacarina de sódio 2,28 0,20 Fragrância de morango 39,90 3,51 Dióxido de titânio 8,55 0,75

* Celulose microcristalina CMC

Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1138,04 mg ± 5%

Peso de 10 comprimidos: 11,4 ± 3%

Dureza: 13 Kp

Aparência: esbranquiçado Sabor: agradável

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, parece permanecer em suspensão durante um longo período (aproximadamente 30 minutos). I -24-

EXEMPLO 12

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte

formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO (me) % EM PESO Cefaclor 523,01 45,96 Amidoglicolato de sódio 228,00 20,03 CMC*, AVICEL PH 102 302,10 26,55 Estearilfumarato de sódio 17,10 1,50 Dióxido de silício coloidal 17,10 1,50 Sacarina de sódio 2,28 0,20 Fragrância de morango 39,90 3,51 Dióxido de titânio 8,55 0,75 *Celulose microcristalina CMC

Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1138,04 mg ± 5%

Peso de 10 comprimidos: 11,4± 3%

Dureza: 10,7 Kp

Aparência: esbranquiçado Sabor: agradável

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, parece permanecer em suspensão durante um longo período (aproximadamente 30 minutos). EXEMPLO 13

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO (me) % EM PESO Cefaclor 523,01 46,66 Derivado acrílico (viscosidade média) 114,00 10,17 CMC1, AVICEL PH102 399,00 35,60 Estearilfumarato de sódio 17,10 1,50 Dióxido de silício coloidal 17,10 1,50 Sacarina de sódio 2,28 0,21 Fragrância de morango 39,90 3,56 Dióxido de titânio 8,55 0,76 1

Celulose microcristalina CMC

Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1120,94 mg ± 5%

Peso de 10 comprimidos: 11,2 ± 3%

Dureza: 12,27 Kp

Aparência: esbranquiçado Sabor: agradável

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, parece permanecer em suspensão durante um longo período (aproximadamente 30 minutos). EXEMPLO 14

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO (me) % EM PESO Cefaclor 523,01 46,26 Derivado acrílico (viscosidade elevada) 114,00 10,08 CMC*, AVICEL PH102 399,00 35,30 Estearilfiimarato de sódio 17,10 1,51 Dióxido de silício coloidal 17,10 1,51 Sacarina de sódio 3,42 0,30 t Fragrância de morango 39,90 3,53 Dióxido de titânio 17,10 1,51

*Celulose microcristalina CMC

Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1130,63 mg± 5% ,

Peso de 10 comprimidos: 11,3 ± 3%

Dureza: 13,65 Kp

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, parece permanecer em suspensão durante um longo período (aproximadamente 30 minutos). -27- EXEMPLO 15

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: PESO (mel % EM PESO 523,01 46,11 114,00 10,05 399,00 35,17 17,10 1,51 17,10 1,51 4,10 0,36 39,90 3,52 17,10 1,51 3,00 0,26

COMPONENTES

Cefaclor

Derivado acrílico (viscosidade elevada) CMC*, AVICEL PH 102

Estearilfumarato de sódio

Dióxido de silício coloidal

Sacarina de sódio

Fragrância de morango

Dióxido de titânio

Eritrosina

* Celulose microcristalina CMC

Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1134,31 mg ± 5%

Peso de 10 comprimidos: 11,3 ± 3%

Dureza: 13 Kp

Desintegração na água a 19°C - 21 °C: <3min Friábilidade (10 comprimidos): <0,5%

Aparência: cor rosa pálido Sabor: agradável

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, parece permanecer em suspensão durante um longo período (aproximadamente 30 minutos). EXEMPLO 16

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO (mg) % EM PESO

Cefaclor 523,01 46,24

Derivado acrílico (viscosidade elevada) 114,00 10,08 CMC*, AYICEL PH 102 400,00 35,07

Estearilfumarato de sódio 17,10 1,51

Dióxido de silício coloidal 17,10 1,51

Sacarina de sódio 4,10 0,36

Fragrância de morango 40,00 3,53

Amarelo F, D e C N.° 6 4,00 0,35

Eritrosina 4,00 0,35

*Celulose microcristalina CMC características:

Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1131,31 mg ± 5%

Peso de 10 comprimidos: 11,3 ± 3% Dureza: 15,74 Kp Desintegração na água a 19°C - 21°C: <3min Friabilidade (10 comprimidos): <0,5% Aparência: cor rosa pálido Sabor: agradável

Peso de 10 comprimidos: 11,3 ± 3%

Dureza: 15,74 Kp

Aparência: cor rosa pálido Sabor: agradável

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, parece permanecer em suspensão durante um longo período (aproximadamente 30 minutos). -29-

EXEMPLO 17

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO (me) % EM PESO Cefaclor 523,01 46,48 Derivado acrílico (viscosidade elevada) 114,00 10,13 CMC*, AVICEL PH 102 400,00 35,34 Estearilfumarato de sódio 17,10 1,52 Dióxido de silício coloidal 17,10 1,52 Sacarina de sódio 4,10 0,36 Fragrância de morango 40,00 3,56 Eritrosina 10,11 0,89

* Celulose microcristalina CMC

Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1125,31 mg± 5%

Peso de 10 comprimidos: 11,2 ± 3%

Dureza: 15 Kp

Aparência: cor rosa pálido Sabor: agradável

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, parece permanecer em suspensão durante um longo período (aproximadamente 30 minutos). -30- EXEMPLO 18

Comprimidos dispersivos foram preparadas a partir da seguinte

formulação farmacêutica, usando o procedimento descrito no Exemplo 1: COMPONENTES PESO (mel % EM PESO Cefaclor 523,01 46,48 Crospovidona 114,00 10,13 CMC*, AVICEL PH 102 400,00 35,34 Estearilfumarato de sódio 17,10 1,52 Dióxido de silício coloidal 17,10 1,52 Sacarina de sódio 4,10 0,36 Fragrância de morango 40,00 3,56 Eritrosina 10,00 0,89 *Celulose microcristalina CMC

Foram obtidos comprimidos dispersivos com as seguintes características:

Peso individual do comprimido: 1125,31 mg ± 5%

Peso de 10 comprimidos: 11,2 ± 3%

Dureza: 14,78 Kp

Aparência: cor rosa pálido Sabor: agradável

Suspensão: uma vez desintegrado e agitado, parece permanecer em suspensão durante um longo período (aproximadamente 30 minutos).

Lisboa, 29 de Junho de 2001 c—

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Proprisdsds Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação farmacêutica conveniente para produção de comprimidos dispersivos por compressão directa, com cefaclor como ingrediente activo numa quantidade entre 35% e 50% em peso do peso total da formulação, com excipientes e coadjuvantes apropriados.
2. Uma formulação como exposto na reivindicação 1 na qual excipientes apropriados e coadjuvantes incluem desintegrantes, diluentes, lubrificantes, antiaderentes, edulcorantes, fragrâncias e, opcionalmente, aromatizantes, opacificadores e corantes.
3. Uma formulação como exposto na reivindicação 2 o desintegrante é amidoglicolato de sódio, derivado acrílico, misturas de amido-glicolato de sódio e carboximetilcelulose e, de preferência, crospovidona.
4. Uma formulação como exposto na reivindicação 3 incluindo amidoglicolato de sódio numa quantidade entre 5% e 21% em peso do peso total da formulação.
5. Uma formulação como exposto na reivindicação 3 incluindo derivados do ácido acrílico numa quantidade de aproximadamente 10% em peso do peso total da formulação.
6. Uma formulação como exposto na reivindicação 3 incluindo crospovidona numa quantidade de aproximadamente 10% em peso do peso total da formulação. -2-
7. Uma formulação como exposto na reivindicação 3 incluindo uma mistura de (i) amidoglicolato de sódio numa quantidade de aproxima-damente 145 por peso do peso total da formulação, e (ii) carboximetilcelulose numa quantidade de aproximadamente 10% em peso do peso total da formulação, como desintegrante.
8. Uma formulação como exposto na reivindicação 2 incluindo celulose microcristalina, amido de fluxo a seco e suas misturas, como diluente.
9. Uma formulação como exposto na reivindicação 8 incluindo celulose microcristalina numa quantidade entre 24% e 46% em peso do peso total da formulação.
10. Uma formulação como exposto na reivindicação 9 na qual celulose microcristalina tem um tamanho médio de partícula de aproximadamente 90 microns.
11. Uma formulação como exposto na reivindicação 8 incluindo amido de fluxo a seco numa quantidade de aproximadamente 39% em peso do peso total da formulação.
12. Uma formulação como exposto na reivindicação 2 incluindo estearilfumarato de sódio como lubrificante, numa quantidade inferior a 2% em peso do peso total da formulação.
13. Uma formulação como exposto na reivindicação 2 incluindo dióxido de silício coloidal como antiaderente, numa quantidade inferior a 5% em peso do peso total da formulação.
14. Uma formulação como exposto na reivindicação 2 incluindo aspartamo, sacarina de sódio ou suas misturas como edulcorantes, numa quantidade inferior a 1% em peso do peso total da formulação.
15. Uma formulação como exposto na reivindicação 14 incluindo sacarina de sódio numa quantidade entre 0,1% e 0,4% em peso do peso total da formulação.
16. Uma formulação como exposto na reivindicação 14 incluindo aspartamo numa quantidade entre 0,2% e 0,7% em peso do peso total da formulação.
17. Uma formulação como exposto na reivindicação 2 incluindo fragrância de morango, numa quantidade entre 3% e 5% em peso do peso total da formulação.
18. Uma formulação como exposto na reivindicação 2 incluindo ácido cítrico anidro, numa quantidade entre 2% e 4% em peso do peso total da formulação.
19. Uma formulação como exposto na reivindicação 2 incluindo dióxido de titânio como opacifícador, numa quantidade inferior a 2% em peso do peso total da formulação.
20. Uma formulação como exposto na reivindicação 2 incluindo Eritrosina - Red F, D e C N°.3 como corante, numa quantidade inferior a 1% em peso do peso total da formulação. -4-
21. Uma formulação como exposto na reivindicação 1 que inclui um par de compostos que produzem efeito efervescente.
22. Uma formulação como exposto na reivindicação 21 onde par efervescente consiste em ácido cítrico ou carbonato de cálcio. Lisboa, 29 de Junho de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA