JPH1036268A - 経口経路による投与後のチアネプチンナトリウム塩の持続性放出を可能とするマトリックス錠 - Google Patents

経口経路による投与後のチアネプチンナトリウム塩の持続性放出を可能とするマトリックス錠

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JPH1036268A
JPH1036268A JP9095589A JP9558997A JPH1036268A JP H1036268 A JPH1036268 A JP H1036268A JP 9095589 A JP9095589 A JP 9095589A JP 9558997 A JP9558997 A JP 9558997A JP H1036268 A JPH1036268 A JP H1036268A
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matrix
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tablet
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ブルノ・ユエ・ドゥ・バロシェ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 チアネプチンナトリウム塩の放出を完全に制
御することのできるマトリックス錠を提供する。 【解決手段】 チアネプチンナトリウム塩の持続性放出
のためのマトリックス錠であって、セルロース由来ポリ
マー及びカルシウム塩の使用によって持続性放出を制御
するマトリックス錠、並びに湿式造粒法及び直接圧縮法
の両方を使用し、工程Ａ：チアネプチンナトリウム塩、
リン酸水素カルシウム二水和物、及び乳糖を混合し、混
合物を精製水又は水性アルコール溶液で湿潤し、調製し
た湿潤した塊を造粒し、乾燥し、サイズ分けして、迅速
打錠機のマトリックスの良好な充填を可能とする物理学
的特性を有する顆粒を得る、などの工程からなるその製
造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明の目的は、チアネプチ
ンナトリウム塩の持続性放出を可能とし、経口経路によ
る製剤の吸収後、均一かつ一定の血中濃度をもたらすマ
トリックス錠である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】チアネ
プチンナトリウム塩は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】で示される化合物であり、三環系抗うつ剤
である。ヒトへの投与に使用する分子は、ナトリウム塩
である。
【０００５】チアネプチンナトリウム塩は、従来、１
２．５mgを含有する即時放出錠剤の形で経口経路で投与
されてきた。通常、平均的には、１日３回投与されてい
る。
【０００６】しかし、即時放出剤型では、患者によって
は、高い血中濃度ピークが得られることがある。持続性
放出剤型とすることで、ヒトにおいて、このように高い
血中濃度ピークを避けることができ、均一な血中濃度を
得ることができる。このため、活性成分の血漿中濃度の
変化と関連した水電解質（hydroelectrolytic)及び代謝
物型障害を伴う、「ピーク効果」によって惹起される可
能性のある、望ましくない副作用を減らすことが可能で
ある。
【０００７】したがって、チアネプチンナトリウム塩の
持続性放出剤型により、不安症及びうつ病の治療におい
て、良好な治療指標を得ることができる。
【０００８】これを行うには、完全に制御された方法
で、長時間にわたり持続的に放出させることを確実に行
うことが必要である。放出速度は、再現性のあるもので
なければならず、投与後に観察される血中濃度と相関し
ていなければならない。
【０００９】可溶性の活性成分の分散を制御するために
利用することのできるメカニズムのうち、溶出液（in v
itro）又は胃腸液（in vivo)との接触による親水性ポリ
マーの膨潤後に形成されるゲルを介して活性成分が分散
するメカニズムを主なものとして挙げることができる。
【００１０】このゲルを形成することのできるものとし
て、多数のポリマーが報告されている。主なものとして
は、セルロース誘導体、特にヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロー
ス、メチルヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロ
ースエーテルが挙げられ、これらのエーテルの市販され
ている各種グレードのうち、かなり高い粘度を有するも
のが挙げられる。ここに記載する系によっても、放出を
示す式の動態（kinetics）においてゼロ次速度を得るこ
とを理論的に可能とするものではないことには留意する
必要がある。
【００１１】このようなマトリックス錠の製造に通常使
用される製造方法は、各種賦形剤と活性成分を混合後、
直接圧縮するか、又は湿式造粒するかのいずれかであ
る。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明に記載するマトリ
ックス錠は、本来、セルロース由来ポリマーとカルシウ
ム塩を組み合わせたものであり、この組み合わせによ
り、活性成分の放出を完全に制御することができる。更
に、この組み合わせは、チアネプチンナトリウム塩の物
理化学的特性に完全に適している。
【００１３】この制御された放出は、８時間以上にわた
ってほぼ直線的であり、チアネプチンナトリウム塩の総
量の５０％が、５〜１４時間の間に放出されるようにな
っている。更に、本発明によるマトリックス錠により、
チアネプチンが持続的に放出され、その結果、ヒトで
は、錠剤の投与後、２４時間後でも、５０〜３００ng/m
lの血中濃度が得られる。したがって、単位投与量は、
患者の年齢及び体重、患者の状態の特性及び重度に応じ
て、変化させることができる。単位投与量は、一般的に
は、１日当たり１２．５〜５０mgの間である。
【００１４】使用するポリマーは、高粘度のメチルヒド
ロキシプロピルセルロースであり、無機塩は、リン酸水
素カルシウム二水和物である。これらの２種類の化合物
を組み合わせることによって、放出の動態を完全に制御
することが可能である。セルロース由来ポリマーの割合
は、錠剤の総重量の３０〜５０％の間であり、無機塩の
割合は、錠剤の総重量の１０〜６０％の間である。錠剤
の仕上げには、各種賦形剤を加えることもできる。
【００１５】本発明は、またこのマトリックス錠の製造
方法にも関する。活性成分の周辺に、良好な溶出に有利
な親水性の環境を作り、そしてできるだけ均一な単位剤
型を得るために、活性成分、無機塩及び乳糖により、湿
式造粒を行う。しかし、均一な錠剤を得るために本処方
に結合剤を加える必要はない。この造粒工程後に、直接
圧縮混合物を製造し、そして打錠する。
【００１６】
【実施例】以下の実施例により、本発明を説明するが、
いかなる方法においても本発明を限定するものではな
い。持続性放出錠の調製は、以下の製造方法により行
う。 工程Ａ：チアネプチンナトリウム塩、リン酸水素カルシ
ウム二水和物、及び乳糖を混合し、混合物を精製水又は
水性アルコール溶液で湿潤する。調製した湿潤した塊を
造粒し、乾燥し、サイズ分けして、迅速打錠機のマトリ
ックスの良好な充填を可能とする物理学的特性を有する
顆粒を得る。 工程Ｂ：工程Ａで得た顆粒をメチルヒドロキシプロピル
セルロースと混合する。 工程Ｃ：工程Ｂで得た混合物を、コロイドシリカ及びス
テアリン酸マグネシウムで潤滑化する。 工程Ｄ：工程Ｃで得た潤滑化した混合物を、ロータリー
打錠機で圧縮して、直径粉砕（diametral crushing）に
より測定する硬度が約６〜１２daN である錠剤を得る。
【００１７】実施例１：実施例１には、in vitro放出の
動態に対する成分の影響を示す。メチルヒドロキシプロ
ピルセルロースの量を１錠当たり８０mgから１２０mg
に、リン酸水素カルシウム二水和物の量を１錠当たり０
mgから１４６．４mgに、乳糖の量を１４６．４mgから０
mgに変化させる実験計画を使用した。希釈剤（乳糖＋リ
ン酸水素カルシウム二水和物）の総量は、１錠当たり１
４６．４mgであった。製造は、工程Ａ〜Ｄに記載の操作
方法により行った。
【００１８】
【表１】
【００１９】表２には、８時間目に溶出している活性成
分の割合を、使用した処方物の関数として示した。
【００２０】
【表２】
【００２１】図１及び２には、使用した異なる処方物に
ついての溶出の動態の曲線を示した。これらの曲線によ
って、メチルヒドロキシプロピルセルロース及びリン酸
水素カルシウム二水和物の割合が、in vitroにおける溶
出の動態の制御に重要な役割を果たしていることが明ら
かに示された。メチルヒドロキシプロピルセルロースを
８０mgから１２０mgに増量すると、８時間目に溶出して
いる活性成分の割合が、約７％低下した。乳糖をリン酸
水素カルシウム二水和物で完全に置換することによっ
て、この割合がほぼ２５％低下した。
【００２２】実施例２：工程Ａ〜Ｄに記載の操作方法に
より、表３記載の処方を用いて、持続性放出錠（ＰＲ１
２）を調製した。
【００２３】
【表３】
【００２４】この製剤（ＰＲ１２）のin vitroにおける
溶出のプロフィルを、図３に示す。血漿中チアネプチン
ナトリウム塩の動態を、被験者４人において、ＰＲ１２
錠１錠を単回投与して測定した。平均血漿中濃度は、図
４に示す。図４に示す曲線により、二相性の血漿中濃度
動態（血漿中ピークが２回）を有するマトリックス型の
溶出プロフィル（活性成分の持続性放出）が示された。
【００２５】実施例３：工程Ａ〜Ｄに記載の操作方法に
より、表４に記載の処方を用いて、２種類の持続性放出
錠ＰＲ１３及びＰＲ１４を調製した。２種類のグレード
のメチルヒドロキシプロピルセルロースを用いて、徐々
に溶出するバッチと、より速やかに溶出するバッチを調
製した。
【００２６】
【表４】
【００２７】この製剤のin vitroにおける溶出のプロフ
ィルを、図５に示す。血漿中チアネプチンナトリウム塩
の動態を、被験者８人において、ＰＲ１３又はＰＲ１４
錠をクロスオーバーして単回投与して測定した。平均血
漿中濃度は、図６に示す。使用するメチルヒドロキシプ
ロピルセルロースのグレードが異なるだけである処方物
ＰＲ１３及びＰＲ１４を比較したところ、この方法によ
っても、チアネプチンナトリウム塩のin vitro溶出の動
態を制御することができることが示された。In vivo に
おいて、測定した血中濃度動態との相関も良好であっ
た。二者の血中濃度動態は、有意に異なっていた。活性
成分放出の２回のピークが観察された。
【図面の簡単な説明】
【図１】バッチＰＲ１〜ＰＲ５のin vitroにおける溶出
の動態を示す。
【図２】バッチＰＲ６〜ＰＲ１１のin vitroにおける溶
出の動態を示す。
【図３】ＰＲ１２製剤のin vitroにおける溶出のプロフ
ィルを示す。
【図４】４人の健康な被験者におけるＰＲ１２製剤の単
回投与後の血漿中チアネプチンの動態（平均曲線）を示
す。
【図５】ＰＲ１３及びＰＲ１４製剤のin vitroにおける
溶出の動態を示す。
【図６】ＰＲ１３錠又はＰＲ１４錠の投与後の血漿中濃
度を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 281/02 Ｃ０７Ｄ 281/02

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 チアネプチンナトリウム塩の持続性放出
    のためのマトリックス錠であって、セルロース由来ポリ
    マー及びカルシウム塩の使用によって持続性放出を制御
    するマトリックス錠。
  2. 【請求項２】 セルロース由来ポリマーが、メチルヒド
    ロキシプロピルセルロースである、請求項１記載のチア
    ネプチンマトリックス錠。
  3. 【請求項３】 カルシウム塩が、リン酸水素カルシウム
    二水和物である、請求項１記載のチアネプチンマトリッ
    クス錠。
  4. 【請求項４】 セルロース誘導体及びカルシウム塩の割
    合が、それぞれ錠剤の総重量の３０〜５０％及び１０〜
    ６０％の間である、請求項１記載のチアネプチンマトリ
    ックス錠。
  5. 【請求項５】 セルロース誘導体及びカルシウム塩の割
    合によって、チアネプチンの持続性放出が可能となり、
    それによって錠剤の経口経路による投与後、２４時間後
    でも、ヒトにおける血中濃度が、５０〜３００ng/ml の
    間である、請求項１記載のチアネプチンマトリックス
    錠。
  6. 【請求項６】 請求項１記載のチアネプチンマトリック
    ス錠の製造方法であって、湿式造粒法及び直接圧縮法の
    両方を使用し、以下の工程： 工程Ａ：チアネプチンナトリウム塩、リン酸水素カルシ
    ウム二水和物、及び乳糖を混合し、混合物を精製水又は
    水性アルコール溶液で湿潤し、調製した湿潤した塊を造
    粒し、乾燥し、サイズ分けして、迅速打錠機のマトリッ
    クスの良好な充填を可能とする物理学的特性を有する顆
    粒を得； 工程Ｂ：工程Ａで得た顆粒をメチルヒドロキシプロピル
    セルロースと混合し； 工程Ｃ：工程Ｂで得た混合物を、コロイドシリカ及びス
    テアリン酸マグネシウムで潤滑化し； 工程Ｄ：工程Ｃで得た潤滑化した混合物を、ロータリー
    打錠機で圧縮して、直径粉砕により測定する硬度が約６
    〜１２daN である錠剤を得ることからなることを特徴と
    する製造方法。
  7. 【請求項７】 請求項１記載のチアネプチンマトリック
    ス錠からなるうつ病治療剤。
JP9095589A 1996-04-24 1997-04-14 経口経路による投与後のチアネプチンナトリウム塩の持続性放出を可能とするマトリックス錠 Pending JPH1036268A (ja)

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