JPH0753364A - 高及び低粘度のhpmcを用いた持続性の放出 - Google Patents

高及び低粘度のhpmcを用いた持続性の放出

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JPH0753364A
JPH0753364A JP3011986A JP1198691A JPH0753364A JP H0753364 A JPH0753364 A JP H0753364A JP 3011986 A JP3011986 A JP 3011986A JP 1198691 A JP1198691 A JP 1198691A JP H0753364 A JPH0753364 A JP H0753364A
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hydroxypropyl
methoxy
hpmc
parts
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JP3011986A
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Chung Yuen Lui
ユエン ルイ チュング
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Merck and Co Inc
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    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 〔構成〕 高粘度のHPMCと所定の低粘度のHPMC
ならびに治療用として有効な薬剤とを組合わせた持続性
放出製剤。 〔効果〕 長い期間にわたって治療用の薬剤のより均一
な放出を提供するゼロ次の持続性の放出状態が得られ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】薬理学的に有効な成分を含み、ゼロ次の放
出速度を示す持続性放出製剤は特に有用である。
【0002】イブプロフェンは関節炎やリューマチ様症
状に関連する慢性的な痛みの治療に用いられる、よく知
られた鎮痛薬である。その作用が経時的に持続し、かつ
この長期間にわたる鎮痛薬の作用が、均一のレベルであ
るように、鎮痛薬が投与されるのが最善の方法である。
この目的は速やかな放出の投薬量を反覆投与することに
よって部分的に達成される。しかし、この方法は明らか
に鎮痛薬の血中濃度の上昇、低下がくり返されることと
共に、患者の受け入れの問題がある。
【0003】通常は、管理された放出製剤における放出
状況は、古典的な時間の平方根の関係に従う。すなわ
ち、放出速度は時間と共に減少する。ゼロ次の組成にお
いては、時間に対する薬剤の放出速度のプロットは、水
平の直線を示す。すなわち、放出速度は時間に対して独
立である。ゼロ次の持続性の放出組成物は、長い期間に
わたって治療用薬剤のより均一な放出を提供する。
【0004】イブプロフェンの持続性放出製剤は、ヨー
ロッパ特許出願公告第255,404 号に記載されているが、
その開示された製剤はゼロ次の放出速度を規定していな
い。国際公開第87/00044号では、双峰性の管理
された放出を示す持続性放出製剤が開示されている。そ
の担体基剤は双峰性のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース(HPMC)と、フルビプロフェンなどの抵炎症性
群から選ばれた薬剤とから成っている。公告公報は、ゼ
ロ次の放出組成の製剤については述べていない。ブーツ
社(The Boots Company PLC)のヨーロッパ特許出願第23
4,670 号は、おそらく薬剤がイブプロフェンである、キ
サンタンガムを含む持続性放出組成物について開示して
いる。ブーツ社の製剤は、ゼロ次の放出速度の問題は解
決していない。
【0005】本発明は、固形の投薬製剤中の治療用の有
効薬剤に対する担体基剤に関するものであり、ここで担
体基剤は、 a)高粘度のHPMC;及び b)高粘度と低粘度のHPMCが薬剤のゼロ次の放出状
態を生ずるような比である低粘度のHPMCを含むもの
である。
【0006】本発明においては、ゼロ次の放出状態が、
担体基剤の製剤中の高乃至低粘度のHPMCの比を管理
する事によって得られることが見出されたものである。
【0007】高粘度のHPMCは、60,000あるいはそれ
以上の分子量を有するものと定義される。低粘度のHP
MCは50,000あるいはそれ以下の分子量を有するものと
定義される。
【0008】好ましい低粘度のHPMCは、ダウ メト
セル(Dow Methocel) セルロースエーテル E5,E1
5LV,E60LV及びK100LVとして入手可能で
ある。好ましい高粘度のHPMCはダウ メトセル(Do
w Methocel) セルロースエステルE4MCR、E10M
CR、K4M、K15M及びK100Mとして入手可能
である。
【0009】本発明における薬剤としては、イブプロフ
ェンあるいはイブプロフェンの塩類から選ぶことができ
る。もっとも好ましい薬剤は、ラセミ体のイブプロフェ
ンリシン及び(S)−イブプロエンと(S)−リシンか
ら生成される塩の(S)−イブプロフェン−(S)−リ
シンを含む、すべての立体異性体配置を意味するものを
含むイブプロフェンリシンである。
【0010】ゼロ次の放出状態は、高乃至低粘度のHP
MCのある相互の範囲でのみ得られる事は認識されるべ
きである。これは1部の高粘度のE10MCRと、それ
によってゼロ次の放出が認められるような好ましい低粘
度のHPMCの変動する量との組合せ、例えば (i)E10M CR 1部;E5 3部 (ii)E10M CR 1部;E15LV 2から4部 (iii)E10M CR 1部;E50LV 3から9部 (iv)E10M CR 1部;K100LV 3から9
部 で示すことができる。
【0011】これらの範囲は、高粘度のHPMCがE1
0MCRである組合せに限定するものではなく、他のい
かなる高粘度のHPMCとの組合せであってもよい。
【0012】薬剤、好ましくはイブプロフェンリシン
は、結着剤として機能するポビドン(Povidone) USP
(PVP)と混合される。典型的には、薬剤のPVPに
対する比率は20:1である。
【0013】医薬用組成物におけるPVP顆粒剤に対す
る薬剤の百分率は、33.3から83%である。
【0014】本発明におけるイブプロフェンの範囲は、
好ましくは1錠当り100から600mgである。
【0015】薬剤がイブプロフェンリシンの場合、その
重量範囲はイブプロフェンmgとして測定した場合、10
0から600mgである。
【0016】HPMC担体基剤の範囲の百分率は17−
66%である。
【0017】以下に、組成物及び管理された放出投薬剤
形の調製についての例を示す。
【0018】アビセル(Avicel)、乳糖、マンニトール、
りん酸2カルシウム、澱粉あるいはプレゼラチン(prege
latin)澱粉1500などの、増量剤を組成物に加えるこ
とができる。コーンスターチ、プレゼラチン澱粉150
0、クルセル(Klucel)LF、メトセル(methocel) E
3、E5、ゼラチンあるいはアラビアゴムなどの結着剤
を、当業者によって必要とされる場合には、加えること
ができる。ステアリン酸マグネシウムのほかに、ステア
リン酸、ステアリン酸ナトリウムフメレート(sodium st
earate fumerate)あるいはステアリン酸カルシウムなど
の別の潤滑剤も用いられる。
【0019】調製法:PVPを含むイブプロフェンリシ
ン顆粒剤のバッチを調製した。適切量の顆粒剤、典型的
には3.21gを取り出し、好ましい高粘度及び低粘度の
HPMCから選ばれた、通常は1.71gの担体基剤と共
に、10分間V型混合機で混合した。ついで得られた混
合物を、あらかじめ#60メッシュのふるいを通して篩
別したステアリン酸マグネシウムと共に、3分間V型混
合機で混合した。約980mgの錠剤を、F−加圧機上で
圧縮した。
【0020】表I−Vは、上記の調製法にしたがって調
製され、600mgのイブプロフェンリシンと330mgの
担体基剤とを含む、管理された放出錠剤に対する放出状
態を示す。
【0021】溶出の測定は、ヴァンデルカンプ(Vander
kamp) 600 6−スピンドル溶出測定機と連結したベ
ックマン(Beckman) 分光光度計、DU65型のような、
溶出自動測定セットを用いて行なった。試料は、少なく
とも12時間ないし24時間の間は各時間ごとに採取
し、260nmにおける吸収を分光光度計的に読みとっ
た。
【0022】記載したすべてのHPMCポリマーは、ダ
ウケミカル社(Dow Chemical Company) から入手可能で
ある。ラセミ体のイブプロフェンリシンは、米国特許第
4,279,926 号の記載にしたがって調製される。(S)−
イブプロフェン−(S)−リシンは1989年10月1
8日に出願された米国特許出願第422,466 号の記載にし
たがって調製される。
【0023】 表1 E4MCR25%と、低粘度HPMC75%とを用いたイブプロフェン リシンの放出状態 時 間 75% E15LVの 75% E50の 75% K100LV の 平均吸収 平均吸収 平均吸収 0 0.0000 0.0000 0.0000 1 0.1125 0.1160 0.0820 2 0.1885 0.1935 0.1400 3 0.2570 0.2615 0.1940 4 0.3180 0.3230 0.2440 5 0.3735 0.4080 0.2920 6 0.4265 0.5290 0.3375 7 0.4945 0.6265 0.3860 8 0.5975 0.6820 0.4445 9 0.6855 0.7190 0.5045 10 0.7280 0.7405 0.5750 11 0.7520 0.7555 0.6350 12 0.7540 0.7620 0.6845 13 0.7500 0.7675 0.7225 14 0.7445 0.7680 0.7515 15 0.7405 0.7670 0.7695 16 0.7785 17 0.7825 18 0.7835 19 20 21 22 23 24
【0024】 表2 E10MCRと低粘度HPMCトノ種々の比のものを用いたイフ゛フ゜ロフェンリシンの放出状態 時 間 25% E10MCR: 33.3% E10MCR: 20% E10MCR: 75% E5 66.7% E15LV 80% E15LV 平均吸収 平均吸収 平均吸収 0 0.0000 0.0010 0.0010 1 0.0985 0.1140 0.1615 2 0.1670 0.1720 0.2420 3 0.2335 0.2210 0.3130 4 0.3055 0.2630 0.3760 5 0.3960 0.3050 0.4345 6 0.4800 0.3450 0.5265 7 0.5630 0.3840 0.5975 8 0.6505 0.4220 0.6525 9 0.6875 0.4600 0.7095 10 0.7165 0.4970 0.7475 11 0.7235 0.5345 0.7565 12 0.7255 0.5835 0.7590 13 0.7260 0.6410 0.7600 14 0.7245 0.6915 0.7575 15 0.7240 0.7230 0.7530 16 0.7240 0.7395 0.7525 17 0.7240 0.7425 0.7520 18 0.7245 0.7435 0.7520 19 0.7255 0.7455 20 0.7265 0.7440 21 0.7275 0.7420 22 0.7290 0.7420 23 0.7290 0.7410 24 0.7310 0.7395
【0025】 表2 つづき 時 間 25% E10MCR 10% E10MCR 25% E10MCR 10% E10MCR: 75% E50 90% E50LV 75% K100LV 90% K100LV 平均吸収 平均吸収 平均吸収 平均吸収 0 0.0000 0.0005 0.0000 0.0005 1 0.1095 0.1250 0.0790 0.1120 2 0.1855 0.1960 0.1360 0.1775 3 0.2570 0.2540 0.1845 0.2325 4 0.3220 0.3065 0.2300 0.2845 5 0.3870 0.3580 0.2715 0.3325 6 0.4505 0.4110 0.3125 0.3825 7 0.5140 0.4810 0.3525 0.4360 8 0.5780 0.5475 0.3905 0.4900 9 0.6220 0.5990 0.4305 0.5595 10 0.6645 0.6525 0.4730 0.6235 11 0.7020 0.6885 0.5210 0.6785 12 0.7255 0.7080 0.5685 0.7170 13 0.7395 0.7200 0.6045 0.7365 14 0.7510 0.7275 0.6415 0.7390 15 0.7560 0.7310 0.6715 0.7370 16 0.7600 0.7290 0.6905 0.7360 17 0.7630 0.7260 0.7080 0.7340 18 0.7650 0.7260 0.7225 0.7360 19 0.7670 0.7345 20 0.7680 0.7395 21 0.7700 0.7440 22 0.7725 0.7450 23 0.7740 24 0.7755
【0026】 表3 K4M ト、低粘度HPMCとの種々の比のものを用いたイフ゛フ゜ロフェリシン ノ 放出状態 時 間 25% K4M 25% K4M 25% K4M 25% K4M 50% E5 75% E15LV 75% E5 90% K100LV 平均吸収 平均吸収 平均吸収 平均吸収 0 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 1 0.1155 0.1010 0.0995 0.0815 2 0.1795 0.1700 0.1565 0.1390 3 0.2315 0.2335 0.2110 0.1895 4 0.2815 0.2905 0.2630 0.2365 5 0.3655 0.3490 0.3130 0.2815 6 0.4095 0.4360 0.4395 0.3260 7 0.4465 0.5510 0.5270 0.3705 8 0.4925 0.6430 0.5815 0.4225 9 0.5695 0.6990 0.6305 0.4850 10 0.6550 0.7405 0.6580 0.5435 11 0.7045 0.7560 0.6775 0.6000 12 0.7235 0.7565 0.6950 0.6500 13 0.7360 0.7515 0.7060 0.6740 14 0.7400 0.7445 0.7175 0.6920 15 0.7460 0.7415 0.7245 0.7040 16 0.7535 0.7450 0.7260 0.7220 17 0.7525 0.7435 0.7275 0.7315 18 0.7555 0.7415 0.7270 0.7380 19 0.7605 0.7405 0.7305 20 0.7605 0.7400 0.7305 21 0.7650 0.7425 0.7320 22 0.7635 0.7310 23 0.7660 24
【0027】 表4 K15Mと、低粘度HPMCとの種々の比のものを用いた イブプロフェンリシンの放出状態 時 間 25% K15M 25% K15M 25% K15M 25% K15M 75% E5 75% E15LV 75% E50 90% K100
LV 平均吸収 平均吸収 平均吸収 平均吸収 0 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 1 0.1280 0.0935 0.0855 0.0950 2 0.2110 0.1540 0.1425 0.1640 3 0.2830 0.2085 0.1915 0.2225 4 0.3640 0.2590 0.2390 0.2740 5 0.4350 0.3070 0.2810 0.3215 6 0.5060 0.3530 0.3265 0.3665 7 0.6475 0.3980 0.3970 0.4120 8 0.7215 0.4470 0.4890 0.4575 9 0.7360 0.5505 0.5535 0.5040 10 0.7415 0.6200 0.5945 0.5485 11 0.7410 0.6655 0.6125 0.5910 12 0.7395 0.6815 0.6400 0.6245 13 0.7435 0.6850 0.6590 0.6490 14 0.7475 0.7040 0.6910 0.6650 15 0.7490 0.7250 0.7085 0.6845 16 0.7520 0.7365 0.7295 0.7035 17 0.7505 0.7395 0.7395 0.7160 18 0.7515 0.7390 0.7400 0.7235 19 0.7485 0.7405 0.7330 0.7305 20 0.7525 0.7405 0.7355 0.7345 21 0.7500 0.7360 0.7255 0.7385 22 0.7415
【0028】 表5 K100M 25%と、低粘度HPMC 75%とを用いた イフ゛フ゜ロフェン リシンの放出状態 時 間 75% E15LV 75% E50 平均吸収 平均吸収 0 0.0000 0.0000 1 0.0820 0.1005 2 0.1330 0.1615 3 0.1800 0.2180 4 0.2225 0.2680 5 0.2630 0.3150 6 0.3025 0.3630 7 0.3405 0.4230 8 0.3805 0.4950 9 0.4240 0.5465 10 0.4880 0.5940 11 0.5510 0.6350 12 0.5945 0.6715 13 0.6335 0.7000 14 0.6650 0.7215 15 0.6950 0.7370 16 0.7195 0.7485 17 0.7395 0.7575 18 0.7530 0.7655 19 0.7680 0.7710 20 0.7740 0.7755 21 0.7795 0.7770 22 0.7825 0.7785 23 0.7800 24 0.7820

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 治療用に有効な薬剤と組合わせて、投与
    後にゼロ次の放出状態を示す固体の持続性放出医薬用剤
    形に成形し圧縮する担体基剤であって、 a)高粘度のHPMC;及び b)高粘度と低粘度のHPMCがゼロ次の放出状態を生
    ずる比率である低粘度のHPMCを含む担体基剤。
  2. 【請求項2】 高粘度のHPMCが、 a)メトキシが19−24%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、粘度が4000cps ; b)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、粘度が10,000; c)メトキシが19−24%、ヒドロキシプロピルが1
    −12%、粘度が4,000 ; d)メトキシが19−24%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、粘度が15,000; e)メトキシが19−24%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、粘度が100,000 ;のメトセル セルロース
    エーテルから選ばれ、かつ低粘度のHPMCが、 a)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、粘度が4−6; b)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、粘度が12−18; c)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、粘度が40−60; d)メトキシが19−24%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、粘度が100 であるメトセル セルロース エーテルから選ばれる請
    求項1記載の担体基剤を含むゼロ次の放出の医薬用製
    剤。
  3. 【請求項3】 高粘度のHPMCが、 メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7−1
    2%、及び粘度が10,000であるメトセル セルロース
    エーテルが1部であり、 低粘度のHPMCが、 a)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が4−6のものの、3部; b)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が12−18のものの、2から4
    部; c)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が40−60のものの、3から9
    部;あるいは d)メトキシが19−24%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が100のものの、3から9部 から選ばれる請求項2記載のゼロ次の放出の医薬用製
    剤。
  4. 【請求項4】 高粘度のHPMCが、 メトキシが19−24%、ヒドロキシプロピルが7−1
    2%、及び粘度が4,000 のもの1部であり、かつ低粘度
    のHPMCが、 a)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が12−18のものの、2から4
    部; b)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が40−60のものの、3から9
    部; c)メトキシが19−24%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が100のものの、3から9部 から選ばれる請求項2記載のゼロ次の放出の医薬用製
    剤。
  5. 【請求項5】 高粘度のHPMCが、 メトキシが19−24%、ヒドロキシプロピルが7−1
    2%、及び粘度が4,000 のもの1部であり、 低粘度のHPMCが、 a)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が4−6のものの、1部; b)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が12−18のものの、2から4
    部; c)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が40−60のものの、3から9
    部; d)メトキシが19−24%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が100のものの、3から9部 から選ばれる請求項2記載のゼロ次の放出の医薬用製
    剤。
  6. 【請求項6】 高粘度のHPMCが、 メトキシが19−24%、ヒドロキシプロピルが7−1
    2%、及び粘度が15,000のもの1部であり、 低粘度のHPMCが、 a)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が4−6のものの、1から3部; b)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が12−18のものの、1から3
    部; c)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が40−60のものの、1から3
    部; d)メトキシが19−24%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が100のものの、3から9部 から選ばれる請求項2記載のゼロ次の放出の医薬用製
    剤。
  7. 【請求項7】 高粘度のHPMCが、 メトキシが19−24%、ヒドロキシプロピルが7−1
    2%、及び粘度が100,000 のもの1部であり、 低粘度のHPMCが、 a)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が12−18のものの、1部から3
    部; b)メトキシが28−30%、ヒドロキシプロピルが7
    −12%、及び粘度が40−60のものの、1から3
    部;から選ばれる請求項2記載のゼロ次の放出の医薬用
    製剤。
  8. 【請求項8】 薬剤が、 a)イブプロフェン;あるいは b)イブプロフェンの塩類 から選ばれる請求項2記載のゼロ次の放出の医薬用製
    剤。
  9. 【請求項9】 薬剤が、イブプロフェンリシンである請
    求項8記載の製剤。
  10. 【請求項10】 薬剤が、(S)−イブプロフェン−
    (S)−リシンである請求項9記載の製剤。
  11. 【請求項11】 薬剤の量が、イブプロフェンとして1
    00から600mgである請求項10記載の製剤。
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