JP2016538315A - アセブロフィリン及び親水性徐放性基剤を含む徐放性薬学組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、アセブロフィリンを含み、速効性と持続性とを同時に有する薬学的組成物に関する。アセブロフィリン及び粘度13,000cps以下の親水性徐放性基剤を含む、徐放性薬学組成物に関する。【選択図】図1
Description
本発明は、アセブロフィリン(acebrophylline)を含み、速効性と持続性とを同時に有する薬学的組成物に関する。アセブロフィリン及び粘度13,000cps以下の親水性徐放性基剤を含む、徐放性薬学組成物に関する。
アセブロフィリンは、アンブロキソール(ambroxol)を7−テオフィリンで塩化(salifying)して合成した化合物であって、酸と塩基とから構成された塩であり、経口投与した時、アンブロキソールと7−テオフィリンとに分離されて代謝される。アセブロフィリンは、気管支及び肺組織に選択的に作用し、気管支肺胞のホスホリパーゼの活性を阻害して、肺胞の界面活性作用を上昇させて去痰作用をする。また、ロイコトリエン(leukotrienes、LTs)及びプロスタグランジン(prostaglandins、PGs)の生成を抑制し、強力な抗炎作用をするため、気管支過敏性を低下させ、硬縮した気管支を正常状態に回復又は拡張させる。
大韓民国で既許可のアセブロフィリン製剤は、例えば、商品名サルホラーゼ(現代薬品株式会社)、1日2回各100mgを服用するようになっており、1日1回服用する薬物や、1日3回(食前、食後)服用する薬物と比較してみると、服用時点が不明であって、患者の服薬順応度が減少し、投薬時間(間隔)が一定ではなく、所望の治療効果が現れない可能性がある。服薬純応度を高めるためには、持続的な薬効が現れる徐放性製剤の開発が好ましいが、迅速な薬効発現無しに持続的な薬効だけが現れる場合、呼吸器疾患のように速い効果発現が必要な場合、服用後、速い効果が期待できなく、患者の不便が増加し、市販している製剤と比較し、所望の治療効果が期待できなくなる。したがって、これを補完するために、服用後、迅速に有効血中濃度に到達して薬効が発現できる速効性と、薬効が長く維持できる持効性特徴とを同時に有しているセブロフィリン製剤の開発が必要である。
これに、本発明者らは、服用後、迅速に有効血中濃度に到達して薬効が発現できる速放特徴と、薬効を長く維持できる持続放出特徴とを同時に有するアセブロフィリン製剤を開発するために研究した結果、速い薬効発現及び持続的な治療効果を維持することはもちろん、1日2回各100mgを服用するアセブロフィリンを、1日1回200mgを服用するように製剤学的に改善し、服用便宜性まで増大したアセブロフィリン製剤を開発し、本発明を完成した。
本発明の目的は、速効性及び持続性、並びに服用便宜性を同時に有する、アセブロフィリンを含む薬学組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、アセブロフィリンを含む薬学組成物に、初期速放性及び後期徐放性を付与する方法を提供することにある。
上記目的を達成するための一つの様態として、本発明は、アセブロフィリン及び粘度13,000cps以下の親水性徐放性基剤を含む、徐放性薬学組成物に関する。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明者らがアセブロフィリンを含む薬学組成物を製造するために実験した結果、親水性徐放性基剤を利用する場合においても、粘度13,000cps以下の徐放性基剤を利用する場合、初期溶出率に優れているため(実験例1)、服用便宜性を増大させて、向上した治療効果が期待できることを確認し、本発明を完成した。
本発明のアセブロフィリン含有薬学組成物は、有効成分のアセブロフィリンを含み、親水性徐放性基剤を含むが、速い溶出率を示すため、速効性と持続性を同時に有する。
本発明において、アセブロフィリンは、アンブロキソールを7−テオフィリンで塩化して合成した化合物(ambroxol[trans−4−2−amino−3,5−dibromobenzyl]amino cyclohexanol) with theophylline−7−acetic acid[1,3−dimethylxanthine−7−acetic acid])であって、酸と塩基とで構成された塩を意味する。
アセブロフィリンは、経口投与した時、アンブロキソールと7−テオフィリンとに分離され代謝されて、肺組織に選択的に作用し去痰作用を示して、また、ロイコトリエン及びプロスタグランジンの生成を抑制し、抗炎作用を示すため、急性呼吸器疾患、慢性呼吸器疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管支喘息、副鼻腔炎又は乾性鼻炎の予防又は治療に使用できる。
したがって、本発明は、アセブロフィリンの速い薬効発現及び持続的な薬効維持を達成し、急性呼吸器疾患、慢性呼吸器疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管支喘息、副鼻腔炎及び乾性鼻炎からなる群から選択された1種以上の疾患の予防又は治療に好ましく使用できる。
好ましい一例として、本発明の組成物に含まれるアセブロフィリンの含量は、患者の年齢、性別、疾病重症度、体重などによって当業者が容易に決定できるが、好ましくは、20〜250mgの量を含み、より好ましくは、200mgの量を含む。アセブロフィリンが20mg未満である場合、意図した薬効が十分現れなくて、250mgを超過する場合、過度なる薬理作用による副作用がありえて、組成物自体の質量が増加し、投薬が困難になって、薬学組成物として有用ではないという問題があって、好ましくない。
本発明において、親水性徐放性基剤は、親水性の物質であって、薬物が長時間にかけて放出されるように使用する物質を意味する。親水性とは、水と強く相互作用し、水と強い親和力を有して水に溶解する特徴を有し、一般に非常に極性であるかイオン性である物質又は原子団が親水性を示す。
前記親水性徐放性基剤は、粘度が13,000cps以下であり、具体的に粘度は、100〜13,000cps、500〜13,000cps、800〜13,000cps、1000〜13,000cps、100〜11,000cps、500〜11,000cps、800〜11,000cps、又は1,000〜11,000cpsである。前記粘度範囲に到達しない親水性徐放性基剤を使用する場合、マトリックス形成ができなくなるか、形成されたとしても、弱く形成されて、初期薬物放出が過多になされ(bursting)、副作用が現れる可能性がある。また、前記粘度範囲を超過する親水性徐放性基剤を使用する場合は、過度なるマトリックス形成によって、薬物が放出できない(trapping)現象が発生し、期待する効果が現れない。
親水性徐放性基剤としては、例えば、寒天(agar)、カルボマー(carbomer)、アルギン酸(alginic acid)、アルギン酸ナトリウム(sodium alginate)、カラギーナン(carrageenan)、グアーガム(guar gum)、アカシア(acacia)、ヒプロメロース[hypromellose、HPMC(Hydroxypropyl methylcellulose)]、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(hypromellose acetate succinate)、ヒプロメロースフタル酸エステル(hypromellose phthalate)、メチルセルロース(methylcellulose)、ポリエチレンオキシド(polyethylene oxide)、ポリビニールアルコール(polyvinyl alcohol)、ヒアルロン酸ナトリウム(sodium hyaluronate)、キサンタンガム(xanthan gum)、ポリカルボフィル(polycarbophil)、ポビドン(povidone)、セラトニア(ceratonia)、キトサン(chitosan)、及びこれらの混合物からなる群から選択された1種以上を使用することができるが、これらに限定されるものではない。
また、これに限定されないが、前記親水性徐放性基剤は、組成物全体に対し、20重量%未満に含有される。好ましくは、3乃至15重量%の親水性徐放性基剤を含む。前記徐放性基剤は、本発明の薬学組成物が6時間に80%以上の活性成分を放出し、一日基準に1回投与だけでも薬効が伝達できるようにするが、前記含量未満の場合、上記のような効果を奏するに足りなく、前記含量を超過する場合、非経済的で、且つ単位剤形の全体重量が大きくなって、服用に不便をもたらし好ましくない。
また、好ましい一つの様態として、本発明の組成物は、コーティング基剤を更に含むことができる。その例としては、ヒドロキシプロピールメチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポリプロピレングリコール、アクリル酸重合体、ポリメタクリレート共重合体、ポリエチレングリコール、ポリビニールアセテート及びこれらの混合物からなる群から選択された1種以上が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
また、前記組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含むことができて、薬物の生物学的活性及び特性を阻害しない範囲内で、薬物の製造、外観、圧縮などを向上できる一般的な賦形剤を使用することができる。その具体的な含量は、活性成分の溶解度と化学的特性、選択された投与経路だけではなく、標準薬剤学的慣行によって決定できる。このような薬学的に許容される賦形剤としては、薬学分野で通常的に使用される希釈剤、結合剤、滑沢剤、防腐剤、安定剤、抗粘着剤、流動化剤又は着色剤などが挙げられる。
より詳細には、希釈剤として、デンプン、微細結晶性セルロース、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、アルギネート、ジカルシウムホスフェートなどが使用できて、結合剤として、ヒドロキシプロピールセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニールピロリドン、ポリビニールアルコールなどを使用できて、また、滑沢剤として、硬質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物性オイル、安息香酸ナトリウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコールなどが使用できるが、これらに限定されない。その他にも、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤、味遮断剤などのような多様な添加剤を、当該技術分野の通常の知識を有した者の選択によって、通常の範囲の容量で使用することができる。
本発明の一具現例によると、本発明の薬学組成物は、溶出後、1時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が20〜50重量%(より具体的に、30〜50重量%、更に具体的に35〜50重量%)であって、溶出後、6時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が75〜100重量%(より具体的に、80〜100重量%、更に具体的に80〜95重量%)である。これによって、前記薬学組成物を体内投与した時、例えば、1日1回の減少された服用回数下でも好ましい薬効が現れる。したがって、前記薬学組成物を利用し、患者の服用便宜性を向上させることができる。
本明細書において、用語‘溶出率’は、特に言及しない限り、大韓民国薬典(Korean Pharmacopia)第2法のパドル(paddle)方法を使用して、pH1.2溶出液(大韓民国薬典溶出試験法の第1液)500mLで37±0.5℃、50rpmとして溶出試験を開始し、溶出試験開始2時間後、pH1.2溶出液に試験液2(0.235M無水リン酸水素二ナトリウム液(Na2HPO4 anhydrous))400mLを注意して追加し、pH6.8溶液を製造した後、続いて溶出試験して実施することを意味する。前記第1液は、塩化ナトリウム2.0gに塩酸7.0mL及び水を入れて溶かし、1000mL溶液を製造し、前記第2液は、0.2mol/Lリン酸二水素カリウム液250mLに0.2mol/L水酸化ナトリウム液118mL及び水を入れて、100mL溶液を製造する。
本発明の薬学組成物は、これに限定されないが、好ましくは、経口的に服用するに適した投与形態に製剤化できて、好ましくは、生産者の生産性及び患者の服用便宜性と携帯性を考慮して、固形経口用製剤形態に提供できる。
具体的な一例として、前記固形経口用製剤は、例えば、単層錠、二層錠及び三層錠などの多層錠剤、有核錠、コーティング錠又はカプセル剤などがあるが、これらに限定されない。好ましい一例として、アセブロフィリン又はその塩を含む活性成分と活性成分の溶出を制御するための親水性徐放性基剤、賦形剤、コーティング基剤を含む単一マトリックス型徐放性錠剤でありえる。
本発明の一具現例によると、本発明の組成物は、単一マトリックス型錠剤形態として提供される。
本発明の一具現例によると、本発明の組成物は、速放性及び徐放性を両方とも有する。本明細書で特に言及しない限り、本発明の組成物を言及しながら使用される用語‘速放性’は、投与後、初期(例えば、投与後1〜4時間時点、1〜3時間時点、1.5〜4時間時点、1.5〜3時間時点又は1.5〜2.5時間時点)において薬物が迅速に放出されることを意味する。本発明の組成物は、投与(例えば、経口投与)後、迅速に有効血中濃度に到達して薬効を発現できる速放放出特徴と、薬効を長く維持できる持続放出特徴とを両方とも有する。
本発明の一具現例によると、本発明の組成物は、1日1回経口投与後、1〜4時間時点(より具体的に、1〜3時間時点、1.5〜4時間時点、1.5〜3時間時点又は1.5〜2.5時間時点)において、アンブロキソールの最大血中濃度を示し、速放性を示して、次いで徐放性を示す。
本発明の製剤投与の特定形式及び投与量は、患者の特性、特に、年齢、体重、生活方式、症状の水準及び場合によって、主治医によって選択でき、好ましくは、服用順応度を改善するために、アセブロフィリンを1日1回200mg服用するように製造できる。
本発明において可能な各製剤形態は、当業者に通常的に知られた方法によって得られる。例えば、乾式顆粒、湿式顆粒、溶融顆粒、流動層顆粒、直接圧縮、モルディング及び圧縮成形などの方法によって行われる。好ましくは、乾式顆粒、湿式顆粒、溶融顆粒の方法によって行われる。例えば、直接打錠法によって製造する場合、アセブロフィリン、薬学的に許容される賦形剤と混合した後、打錠及びコーティングすることにより、経口製剤化することができる。また、圧縮顆粒方法により製造する場合、アセブロフィリン、薬学的に許容される賦形剤と混合した後、圧縮顆粒機で顆粒を製造して篩過した後、打錠及びコーティングすることにより製造できる。湿式顆粒方法により製造する場合、アセブロフィリンを薬学的に許容される賦形剤と混合した後、結合液で湿式顆粒を製造した後、乾燥及び篩過した後、打錠及びコーティングすることにより製造できる。
本発明によるアセブロフィリン含有製剤は、経口で投与され、迅速な治療効果を示すだけではなく、相当の時間活性成分が血漿内で持続的に一定な濃度を維持し、投薬回数を1日1回に減少させることができるだけではなく、結果的に、患者に対する薬物適応性を高め、投薬順応度を向上させることができるため、非常に有用である。
本発明の他の様態によると、本発明は、アセブロフィリンを含む薬学組成物に粘度13,000cps以下の親水性徐放性基剤を添加して混合する段階を含む、アセブロフィリン薬学組成物に初期速放性及び後期徐放性を付与する方法を提供する。
本発明の方法は、実質的に上述の本発明の薬学組成物と直接的に関連性を有するため、その共通する内容は、本明細書の過度なる複雑性を避けるために、その記載を省略する。
本明細書において、用語‘初期速放性’は、上述のパドル方法によって溶出率を分析する場合、pH1.2溶出液において、1時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が20〜50重量%である場合を意味するか、あるいは、薬学組成物(例えば、錠剤)を投与した場合(例えば、経口投与)、例えば、投与後1〜4時間時点、1〜3時間時点、1.5〜4時間時点、1.5〜3時間時点又は1.5〜2.5時間時点で薬物が迅速に放出されること(例えば、最大血中濃度を示すこと)を意味する。
本明細書において、用語‘後期徐放性’は、上述の初期速放性によってアセブロフィリンの溶出がなされた後、持続放出されることを意味する。例えば、本発明の薬学組成物は、初期速放放出がなされた後、急激に放出率が減少されて、その減少された放出率で持続放出がなされる。択一的に、本発明の薬学組成物は、初期速放放出がなされた後、緩やかに放出率が減少され、このような減少された放出率で持続放出がなされる。
本発明の方法は、多様な方式によって実施できる。
例えば、本発明を錠剤に製造するために実施する場合、本発明の方法は、(a)活性成分としてのアセブロフィリンに希釈剤及び結合剤を混合して(選択的に、滑沢剤及び崩壊剤を追加することができる)製粒する段階と、(b)前記段階(a)の結果物に初期速放性及び後期徐放性を付与できる粘度13,000cps以下の親水性徐放性基剤を追加して混合し(選択的に、滑沢剤を追加することができる)、打錠する段階とを含む過程により実施できる。選択的に、打錠後、製造された錠剤をコーティングすることができる。
本発明の一具現例によると、前記粘度13,000cps以下の親水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、溶出後、1時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が20〜50重量%(より具体的に、30〜50重量%、更に具体的に、35〜50重量%)であって、溶出後、6時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が75〜100重量%(より具体的に、80〜100重量%、更に具体的に、80〜95重量%)である。
本発明の一具現例によると、本発明に利用される前記親水性徐放性基剤は、寒天(agar)、カルボマー(carbomer)、アルギン酸(alginic acid)、アルギン酸ナトリウム(sodium alginate)、カラギーナン(carrageenan)、グアーガム(guar gum)、アカシア(acacia)、ヒプロメロース(hypromellose、HPMC)、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(hypromellose acetate succinate)、ヒプロメロースフタル酸エステル(hypromellose phthalate)、メチルセルロース(methylcellulose)、ポリエチレンオキシド(polyethylene oxide)、ポリビニールアルコール(polyvinyl alcohol)、ヒアルロン酸ナトリウム(sodium hyaluronate)、キサンタンガム(xanthan gum)、ポリカルボフィル(polycarbophil)、ポビドン(povidone)、セラトニア(ceratonia)、キトサン(chitosan)、及びこれらの混合物からなる群から選択された1種以上である。
本発明の一具現例によると、前記親水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、経口用固形製剤の形態として提供される。
本発明の一具現例によると、前記親水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、単一マトリックス錠剤の形態として提供される。
本発明の一具現例によると、前記親水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、1日1回経口投与後、1〜4時間時点でアンブロキソールの最大血中濃度を示し速放性を示して、以後、徐放性を示す。
本発明によって提供されるアセブロフィリン含有単一マトリックス徐放性製剤は、製造工程が単純でありながらも、速効性と持効性とを同時に奏するように設計することにより、1日1回の服用だけでも優れた治療効果を確保することができて、且つ、服用便宜性を増大させ、著しく向上した服薬順応度と治療効果が期待できる。
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。但し、下記実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明が下記実施例によって限定されるものではない。
実施例1.粘度10,000cps以下のHPMCを含む親水性徐放性製剤の製造
表1の1乃至5の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表1の6乃至8の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表1の9のコーティング基剤を利用してコーティングした。
表1の1乃至5の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表1の6乃至8の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表1の9のコーティング基剤を利用してコーティングした。
実施例1の製造に使用されたMETHOCEL K100LV、METHOCEL E4M及びMETHOCEL E10MCRは、それぞれ粘度100cps、4,000cps、及び10,000cpsのHPMCである。
実施例2.ポリエチレンオキシドを含む親水性徐放性製剤の製造
表2の1乃至5の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表2の6乃至7の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表2の8のコーティング基剤を利用してコーティングした。
表2の1乃至5の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表2の6乃至7の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表2の8のコーティング基剤を利用してコーティングした。
実施例2の製造に使用されたポリエチレンオキシド(Polyox WSR N−60K)の粘度は、2,000乃至4,000cpsである。
実施例3.カルボマーを含む親水性徐放性製剤の製造
表3の1乃至5の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表3の6乃至7の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表3の8のコーティング基剤を利用してコーティングした。
表3の1乃至5の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表3の6乃至7の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表3の8のコーティング基剤を利用してコーティングした。
実施例3の製造に使用されたカルボポル71Gの粘度は、4,000乃至11,000cpsである。
実施例4.キサンタンガム及びアルギン酸を含む親水性徐放性製剤の製造
表4の1乃至5の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表4の6乃至8の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表4の9のコーティング基剤を利用してコーティングした。
表4の1乃至5の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表4の6乃至8の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表4の9のコーティング基剤を利用してコーティングした。
実施例4の製造に使用されたキサンタンガム及びアルギン酸の粘度は、それぞれ1,200乃至1,600cps及び2,000cpsである。
比較例1.粘度13,000cps超過のHPMCを含む親水性徐放性製剤の製造
表5の1乃至9の成分で比較例1の製剤を形成した。比較例1において、親水性徐放性基剤として使用されるHPMC K100M及びHPMC K15Mは、粘度がそれぞれ100,000cps及び15,000cpsである。
表5の1乃至9の成分で比較例1の製剤を形成した。比較例1において、親水性徐放性基剤として使用されるHPMC K100M及びHPMC K15Mは、粘度がそれぞれ100,000cps及び15,000cpsである。
実験例1.本発明の製剤と比較例の溶出率比較実験
実施例1−1及び比較例1の製剤に対し、それぞれ大韓民国薬典第2法のパドル(paddle)方法を使用して、pH1.2溶出液(大韓民国薬典溶出試験法の第1液)500mLで37±0.5℃、50rpmとして溶出試験を開始した。溶出試験開始2時間後、pH1.2溶出液に試験液2(0.235M無水リン酸水素二ナトリウム液(Na2HPO4 anhydrous))400mLを注意して追加し、pH6.8溶液を製造した後、続いて溶出試験を進行した。規定された溶出時間に溶出液を取って、HPLCでアセブロフィリンの濃度を確認し、溶出率を分析した。時間の経過による溶出率試験結果を図1に示した。
実施例1−1及び比較例1の製剤に対し、それぞれ大韓民国薬典第2法のパドル(paddle)方法を使用して、pH1.2溶出液(大韓民国薬典溶出試験法の第1液)500mLで37±0.5℃、50rpmとして溶出試験を開始した。溶出試験開始2時間後、pH1.2溶出液に試験液2(0.235M無水リン酸水素二ナトリウム液(Na2HPO4 anhydrous))400mLを注意して追加し、pH6.8溶液を製造した後、続いて溶出試験を進行した。規定された溶出時間に溶出液を取って、HPLCでアセブロフィリンの濃度を確認し、溶出率を分析した。時間の経過による溶出率試験結果を図1に示した。
HPLC分析条件
−移動相:アセトニトリル:0.1%炭酸アンモニウム溶液=570:430
−カラム:C18、5μm 4.0mm×125mm又はこれと類似したカラム
−流速:1.0mL/min
−分析波長:紫外部吸光光度計(244nm)
−移動相:アセトニトリル:0.1%炭酸アンモニウム溶液=570:430
−カラム:C18、5μm 4.0mm×125mm又はこれと類似したカラム
−流速:1.0mL/min
−分析波長:紫外部吸光光度計(244nm)
実験結果、図1から分かるように、粘度13,000cps超過の徐放性基剤を使用した比較例1の製剤に比べ、粘度13,000cps以下の徐放性基剤を使用した本願実施例1−1の製剤は、初期溶出率に優れているだけではなく、時間が経つにつれて、比較例1より更によく溶出されることを確認した。より詳細には、比較例1の製剤の初期溶出率(溶出1時間時点における溶出率)が約22%であることと比較し、本発明の実施例1−1の製剤は、初期溶出率が約37%であって、優れた初期溶出率を示した。また、溶出1時間時点を経過しつつ、本発明の実施例1−1の製剤は、徐放性特性を示した。溶出6時間時点における溶出率は、比較例1は、約52%であり、本発明の実施例1−1の製剤は、約83%であって、初期溶出以後も、本発明の製剤は、優れた溶出特性を示した。
このように、粘度13,000cps以下の徐放性基剤を使用する場合、初期溶出率に優れており、速い薬効を奏するだけではなく、時間が経っても比較例1より溶出率に優れているため、1日1回の服用だけでも、速い効果と持続的な効果を確保することができ、服用便宜性を同時に増大させて、改善された治療効果を期待することができることが分かる。
実験例2.in vivoビーグル犬PK
ビーグル犬12匹(雄性、9〜12kg、20〜23ヶ月)を対象に、本発明の実施例1−1(粘度13,000cps以下のHPMC)製剤(200mg)を、空腹時1日1回服用した時の血中アンブロキソール濃度を測定した(表7及び図2)。
ビーグル犬12匹(雄性、9〜12kg、20〜23ヶ月)を対象に、本発明の実施例1−1(粘度13,000cps以下のHPMC)製剤(200mg)を、空腹時1日1回服用した時の血中アンブロキソール濃度を測定した(表7及び図2)。
血中アンブロキソール濃度を測定するための前処理過程として、血漿試料50mLをマイクロチューブ(micro tube)に入れて、これに内部標準物質のシルデナフィルクエン酸塩(sildenafil citrate)溶液(10μg/mL in 50% methanol)10mLと0.05M NaOH溶液100mLを添加して、5秒間ボルテックスミクシング(vortex mixing)した。これに抽出溶媒(methyl tert−butyl ether)2mLを添加し、2分間ボルテックスミクシングした後、4,000rpmで5分間遠心分離した。上澄み液を取って、窒素濃縮機(nitrogen evaporator)で完全濃縮・乾燥させた後、0.1%ギ酸(formic acid)と50%メタノールを1:1(v/v)で混合した溶液300mLに再び溶解し、5mLを取ってLC−MS/MSに注入した。
<LC−MS/MS分析条件>
−検出器:MS/MS(ESI negative ion、MRM mode)
アンブロキソール:m/z 378.99>263.91
シルデナフィルクエン酸塩(内部標準物質):m/z 475.22>100.19
Desolvation temp.:500℃
Desolvation gas flow:600L/hr
Capillary voltage:1000V
Collision gas:Argon
Nebulizing gas:窒素(Nitrogen)
−カラム: Fortis C18(2.1×5.0mm、1.7mm particle size、Fortis)
−データ処理装置:Target Lynx 4.1
−移動相:0.1%ギ酸:メタノール=30:70(v/v)
−流速:0.2mL/min
−注入量:5mL
−検出器:MS/MS(ESI negative ion、MRM mode)
アンブロキソール:m/z 378.99>263.91
シルデナフィルクエン酸塩(内部標準物質):m/z 475.22>100.19
Desolvation temp.:500℃
Desolvation gas flow:600L/hr
Capillary voltage:1000V
Collision gas:Argon
Nebulizing gas:窒素(Nitrogen)
−カラム: Fortis C18(2.1×5.0mm、1.7mm particle size、Fortis)
−データ処理装置:Target Lynx 4.1
−移動相:0.1%ギ酸:メタノール=30:70(v/v)
−流速:0.2mL/min
−注入量:5mL
その結果、粘度13,000cps以下の親水性徐放性基剤を含む本発明の薬学組成物は、1日1回の服用だけでも相当な血中アンブロキソール濃度を示した。また、実施例1−1の製剤は、投与約1.8時間時点で約210ng/mL血中濃度に到達し、初期速放性を示して、続いて徐放性を示すことを確認することができる。
Claims (14)
- アセブロフィリン及び粘度13,000cps以下の親水性徐放性基剤を含む、徐放性薬学組成物。
- 前記親水性徐放性基剤は、全体組成物に対し、20重量%未満であることを特徴とする、請求項1に記載の徐放性薬学組成物。
- 前記組成物は、溶出後、1時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が20〜50重量%であって、溶出後、6時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が75〜100重量%であることを特徴とする、請求項1に記載の徐放性薬学組成物。
- 前記組成物は、1日1回服用することを特徴とする、請求項1に記載の徐放性薬学組成物。
- 前記親水性徐放性基剤は、寒天(agar)、カルボマー(carbomer)、アルギン酸(alginic acid)、アルギン酸ナトリウム(sodium alginate)、カラギーナン(carrageenan)、グアーガム(guar gum)、アカシア(acacia)、ヒプロメロース(hypromellose、HPMC)、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(hypromellose acetate succinate)、ヒプロメロースフタル酸エステル(hypromellose phthalate)、メチルセルロース(methylcellulose)、ポリエチレンオキシド(polyethylene oxide)、ポリビニールアルコール(polyvinyl alcohol)、ヒアルロン酸ナトリウム(sodium hyaluronate)、キサンタンガム(xanthan gum)、ポリカルボフィル(polycarbophil)、ポビドン(povidone)、セラトニア(ceratonia)、キトサン(chitosan)、及びこれらの混合物からなる群から選択された1種以上であることを特徴とする、請求項1に記載の徐放性薬学組成物。
- 前記組成物は、経口用固形製剤の形態として提供されることを特徴とする、請求項1に記載の徐放性薬学組成物。
- 急性呼吸器疾患、慢性呼吸器疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管支喘息、副鼻腔炎及び乾性鼻炎からなる群から選択された1種以上の予防又は治療に使用されることを特徴とする、請求項1に記載の徐放性薬学組成物。
- 前記組成物は、速放性及び徐放性を両方とも有することを特徴とする、請求項1に記載の徐放性薬学組成物。
- 前記組成物は、1日1回経口投与後、1〜4時間時点でアンブロキソールの最大血中濃度を示し速放性を示して、以後、徐放性を示すことを特徴とする、請求項8に記載の徐放性薬学組成物。
- アセブロフィリンを含む薬学組成物に粘度13,000cps以下の親水性徐放性基剤を添加して混合する段階を含む、アセブロフィリン薬学組成物に初期速放性及び後期徐放性を付与する方法。
- 前記親水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、溶出後、1時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が20〜50重量%であって、溶出後、6時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が75〜100重量%であることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 前記親水性徐放性基剤は、寒天(agar)、カルボマー(carbomer)、アルギン酸(alginic acid)、アルギン酸ナトリウム(sodium alginate)、カラギーナン(carrageenan)、グアーガム(guar gum)、アカシア(acacia)、ヒプロメロース(hypromellose、HPMC)、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(hypromellose acetate succinate)、ヒプロメロースフタル酸エステル(hypromellose phthalate)、メチルセルロース(methylcellulose)、ポリエチレンオキシド(polyethylene oxide)、ポリビニールアルコール(polyvinyl alcohol)、ヒアルロン酸ナトリウム(sodium hyaluronate)、キサンタンガム(xanthan gum)、ポリカルボフィル(polycarbophil)、ポビドン(povidone)、セラトニア(ceratonia)、キトサン(chitosan)、及びこれらの混合物からなる群から選択された1種以上であることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 前記親水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、経口用固形製剤の形態として提供されることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 前記親水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、1日1回経口投与後、1〜4時間時点でアンブロキソールの最大血中濃度を示し速放性を示して、以後、徐放性を示すことを特徴とする、請求項10に記載の方法。
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