MXPA01006202A - Formulacion de liberacion controlada de sodio de divalproex - Google Patents

Abstract

Una formulación de tableta de liberación controlada, la cual permite una dosis una vez al día en el tratamiento de la epilepsia que comprende de aproximadamente 50 por ciento en peso, a aproximadamente 55 por ciento en peso de un ingrediente activo seleccionado del grupo consistente deácido valproico, una sal oéster farmacéuticamente aceptable deácido valproico, sodio de divalproex, y valpromida;de aproximadamente 20 por ciento en peso, a aproximadamente 40 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa;de aproximadamente 5 por ciento en peso, a aproximadamente 15 por ciento en peso de lactosa, de aproximadamente 4 por ciento en peso, a aproximadamente 6 por ciento en peso de celulosa microcristalina, y de aproximadamente 1 por ciento en peso, a aproximadamente 5 por ciento en peso de dióxido de silicona con un tamaño de partícula promedio en un rango de entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 10 micras;todos los porcentajes en peso están basados en peso total de la forma de dosis de tableta. También se describen formulaciones granulares previas a la formación de la tableta, métodos para fabricar las formulaciones granulares y tabletas, y un método de tratamiento de la epilepsia que emplea las formulaciones de tableta de liberación controlada de la invención.

Description

FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE SODIO DE DIVALPROEX Cam po de la Invención La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas. Más particularmente, la presente invención se refiere a u na formulación que comprende ácido valproico, una sal éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo o sodio de d ivalproex, en una formu lación de tableta de liberación controlada. Antecedentes de la Invención El ácido 2-propilpentanoico, más generalmente conocido como ácido valproico (VPA), su amida, valpromide (VPO) , y ciertas sales y esteres del ácido son efectivos en el tratamiento de ataq ues epilépticos , y como agentes antipsicóticos. La Patente Norteamericana No. 4,988 , 731 otorgada a Meade, describe un oligómero que tiene u na proporción molar de 1 : 1 de valproato de sodio y ácido valproico que contiene 4 unidades. Y La Patente Norteamericana No. 5,21 2 ,326 otorgada a Meade, describe una forma sólida estable no higroscópica del ácido va lproico, el cual comprende u n oligómero que tiene una proporción molar de 1 : 1 de valproato de sodio, y ácido valproico y q ue contiene de cuatro a seis unidades. El sodio de divalproex (divalproato sódico de h id rógeno) es uno de los agentes antiepilépticos más ampliamente aceptados y que se consig uen actualmente en el mercado. Sin embargo, a pesar de si eficacia en el tratamiento de la epilepsia , se ha mostrado que el ácido valproico presenta una vida promedio de eliminación , la cual es más corta que la de los otros agentes antiepilépticos generalmente usados. Se han reportado vidas promedio de los medicamentos de entre seis y diecisiete horas en los adultos y de entre cuatro y catorce horas en los niños. Esto conduce a fluctuaciones substanciales en la concentración en el plasma del medicamento, especialmente en la administración crónica. Para mantener concentraciones razonablemente estables en el plasma, es necesario clasificar a una dosificación frecuente, y la inconveniencia resultante para el paciente da como resultado el poco cumplimiento con el régimen de dosificación prescrito. Además, las concentraciones ampliamente fluctuantes en el plasma del medicamento pueden dar como resultado la administración de cantidades inferiores a la terapéutica del medicamento en un régimen de dosificación conservador, y en cantidades demasiado grandes para pacientes particulares en un régimen de dosis agresivo. Para superar esta desventaja, se ha dedicado un esfuerzo concentrado al descubrimiento de formulaciones de ácido valproico, las cuales mantendrán niveles más constantes en el plasma del medicamento después de la administración . La meta final de estos estudios, han sido el descubrimiento de una formulación la cual produzca niveles estables en el plasma en un régimen de dosificación de una vez al d ía. Estos esfuerzos generalmente se encuentran dentro de dos categorías: (a) el descubrimiento de una forma de ingrediente activo, el cual sea liberado de una manera más lenta en el cuerpo metabólicamente, y (b) el descubrimiento de una formulación, la cual administra la droga ya sea con un mecanismo programado, o de liberación controlada.

La Patente Norteamericana No. 4,369,172 otorgada a Schor, et al., describe, por ejemplo, una composición terapéutica de liberación prolongada basada en mezclas de hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa y/o carboximetil celulosa sódica. Los secionarios proporcionan una lista larga de agentes terapéuticos, los cuales sugieren que pudieran ser incorporados en la formulación incluyendo el valproato sódico. La Patente Norteamericana No. 4,913,906 otorgada a Friedman, et al., describe una forma de dosis de liberación controlada de ácido valproico, su amida, y una de sus sales o esteres en combinación con un polímero natural o sintético comprimido en una tableta bajo alta presión. La Patente Norteamericana No. 5,009,897 otorgada a Brinker, et al., describe granulos, adecuados para comprimirlos en tabletas, comprendiendo dichos granulos un núcleo de sodio de divalproex, y un recubrimiento de una mezcla de un polímero y celulosa microcristalina. La Patente Norteamericana No. 5,019,398 otorgada a Daste, describe una tableta de liberación sostenida de sodio de divalproex en una matriz de hidroxipropil metilcelulosa y sílice hidratada. La Patente Norteamericana No. 5,055,306 otorgada a Barry, et al., describe una formulación granular de liberación sostenida efervescente o que se puede dispersar en agua, adecuada para usarse con una variedad de agentes terapéuticos. Los granulos comprenden un núcleo que comprende el ingrediente activo y por lo menos un excipiente, y un recubrimiento dilatable en el agua, insoluble en el agua que comprende un copolímero de etil acrilato y metil metacrilato y un derivado de celulosa hidroxilada soluble en agua.

Los propietarios de la patente, sugieren una lista de agentes terapéuticos los cuales pueden ser usados en la formulación de la invención, incluyendo el valproato sódico. La Patente Norteamericana No. 5,169,642, otorgada a Brinkler, et al., describe una forma de dosis de liberación sostenida, que comprende granulos de sodio de divalproex o amidas o esteres de ácido valproico recubierta con una composición de liberación sostenida que comprende etil celulosa, o un éster metacrílico metilo, un plastificador, un agente desfijador, y un agente polimérico de viscosidad de liberación lenta. La Patente Norteamericana No. 5,185,159 otorgada a Aubert, et al., describe una formulación de ácido valproico y valproato sódico, la cual es preparada sin el uso de ya sea un enlazador o un agente de granulación. La formulación contiene opcionalmente, sílice precipitada en la forma de un anti-adherente, o agente desfijador. La Patente Norteamericana No. 5,589,191 otorgada a Exigua, et al., describe una formulación de tabletas de valproato sódico de liberación lenta, en la cual las tabletas están recubiertas con etil celulosa que contiene anhídrido de ácido sílisico. La solicitud de patente PCT publicada WO 94/27587 otorgada a Ayer, et al., describe un método para controlar la epilepsia, administrando una composición terapéutica de ácido valproico o un derivado en combinación con un poli(óxido alquileno). Bialer, et al., en "Metabolism of Antiepileptic Drugs," páginas 143 a 151, R.H. Levy, Ed., Raven Press, New York, 1984; Intraespinal. J. Pharmaceutics, 20: páginas 53 a 63 (1984) y Biopharmaceutics y Drug Disposition. 6: páginas 401 a 41 1 (1985); e Israel J . Med. Sci.. 20: páginas 46 a 49 (1995) reportan la evaluación farmacoquinética de formulaciones de liberación sostenida diferentes de ácido valproico. Sin embargo, permanece la necesidad de una formulación de liberación sostenida de ácido valproico, la cual mantenga de manera efectiva las concentraciones en el plasma del medicamento en niveles más constantes. Sumario de la Invención La presente invención, proporciona en su modalidad principal, una forma de dosis de tableta de liberación controlada, que comprende de aproximadamente 50 por ciento en peso, a aproximadamente 55 por ciento en peso, de un ingrediente activo seleccionado del grupo consiste de ácido valproico, una sal o éster farmacéuticamente aceptable de ácido valproico, sodio de divalproex, y valpromida; de aproximadamente 20 por ciento en peso, a aproximadamente el 40 en peso de hidroxipropil metilcelulosa; de aproximadamente 5 por ciento en peso, a aproximadamente el 15 por ciento en peso de lactosa, de aproximadamente 4 por ciento en peso, a aproximadamente 6 por ciento en peso de celulosa microcristalina, y de aproximadamente 1 por ciento en peso, a aproximadamente 5 por ciento en peso de dióxido de silicona, que tiene un tamaño de partícula promedio en un rango de entre aproximadamente 1 miera y aproximadamente 10 mieras; todos los porcentajes en peso están basados en peso total de la forma de dosificación de tableta.

La tableta proporciona el farmacéutico activo en una matriz hidroxílica, la cual libera lentamente el agente activo durante un período de tiempo prolongado , de un modo tal, que proporciona substancialmente concentraciones del nivel en el plasma en el medicamento después de u na dosificación de una vez al d ía. En una modalidad alternativa, la presente invención proporciona una composición seca granular adecuada, para comprimirla en una forma de dosis de tableta, comprendiendo la composición gran ular tama ños de partícu la más peq ueños de aproximadamente 1 mm y comprendiendo de aproximadamente 50 por ciento en peso, a aproximadamente 55 por ciento en peso de un ingrediente activo seleccionado del g rupo consistente de ácido valproico, una sal o éster farmacéuticamente aceptable de ácido valproico, sodio de divalproex, y valpromida: de aproximadamente 20 por ciento en peso, a aproximadamente 40 por ciento en peso de h id roxipropil metilcelulosa; de aproximadamente 5 por ciento en peso, a aproximadamente 1 5 por ciento en peso de lactosa , de aproximadamente 4 por ciento en peso, a aproximadamente 6 por ciento en peso de celu losa microcristalina y de aproximadamente 1 por ciento en peso, a aproximadamente 5 por ciento en peso de dióxido de silicona, con un tamaño de partícula promedio en un rango de aproximadamente 1 miera, a aproximadamente 10 mieras; todos los porcentajes en peso están basados en el peso total de la composición granular. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una composición g ran u lar adecuada para comprimirla en u na forma de dosis de tableta de liberación controlada, que comprende los pasos de a) mezclar en seco u na mezcla de aproximadamente 50 por ciento en peso, a aproximadamente 55 por ciento en peso de sodio de divalproex, de aproximadamente el 20 por ciento en peso, a aproximadamente el 40 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelu losa , y de aproximadamente 5 por ciento en peso, a aproximadamente el 1 5 por ciento en peso de lactosa para formar una mezcla uniforme de ingredientes secos; b) granular h úmeda la mezcla seca uniforme del paso a); c) secar y dar el tamaño gran u lado h úmedo del paso b), para seleccionar los g ran ulos que tienen un tamaño promedio inferior a 1 mm ; y d) mezclar en seco los g ran u los con aproximadamente el 4 por ciento en peso, a aproximadamente el 6 por ciento en peso de celulosa microcristalina , y de aproximadamente el 1 por ciento en peso, a aproximadamente 5 por ciento en peso de dióxido de silicona con un tamaño de partícula promedio en un rango de entre aproximadamente 1 miera y aproximadamente 1 0 mieras, o la celu losa microcristalina puede ser mezclada en el paso (a) con el sodio de divalproex, la hidroxipropil metilcelulosa, y la lactosa. Todavía en otra modalidad , la presente invención proporciona un método de preparación de una forma de dosis de tableta de liberación controlada de sodio de divalproex, q ue comprende los pasos de a) mezclar en seco de aproximadamente 50 por ciento en peso, a aproximadamente el 55 por ciento en peso de sod io de divalproex, de aproximadamente 20 por ciento en peso, a aproximadamente el 35 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa , de aproximadamente 5 por ciento en peso, a aproximadamente 1 5 por ciento en peso de lactosa para formar una mezcla uniforme de ingredientes secos; b) gran ular h úmeda la mezcla u n iforme seca del paso a); c) secar y medir los g ranulos húmedos del paso b) , para seleccionar los gran u los q ue tienen u n tamaño promedio inferior a 1 mm; d) mezclar en seco los g ran u los de aproximadamente 4 por ciento en peso, a aproximadamente el 6 por ciento en peso de celulosa microcristalina, y de aproximadamente 1 por ciento en peso, a aproximadamente 5 por ciento en peso de d ióxido de silicona con un tamaño de partícula promedio en un rango de entre aproximadamente 1 miera y aproximadamente 1 0 mieras; y e) comprim ir los gran u los mezclados del paso h) bajo un rango de fuerza de entre aproximadamente 2000 Ibf (aproximadamente 8.9 x 1 03 Newtons) y 1 0,000 Ibf (aproximadamente 4.45 x 1 04 Newtons) . De u n modo similar, la celu losa microcristalina puede ser mezclada en seco en el paso (a) con el sodio de divalproex, la hidroxipropil metilcelu losa y la lactosa. Breve Descripción de los Dibujos En los dibujos, los cuales forman parte de esta descripción : La Fig ura 1 , es una representación gráfica de la liberación del medicamento de varias formulaciones de tabletas de liberación controlada de prueba en condiciones in vitro. La Fig ura 2, es una representación gráfica de la liberación in vitro del medicamento de dos formulaciones de tabletas de liberación controlada preferida de la presente invención . La Figura 3, es una representación gráfica de la concentración en el plasma en sujetos humanos, después de la adm inistración de dos de las formulaciones de tabletas de liberación prolongada preferidas de la presente invención .

La Figura 4, es una gráfica que muestra las concentraciones en el plasma de ácido valproico en un sujeto humano después de administraciones múltiples de una formulación de liberación controlada preferida de la presente invención. Descripción Detallada del Invento Tal y como se usa en la presente descripción , y en las reivindicaciones adjuntas, los términos "liberación sostenida", "liberación prolongada" y "liberación controlada" aplicadas a la formulación del documento tienen los significados adscritos a ellas en "Remington's Pharmaceutical Sciences, " 18th Ed. , página 1677, Mack Pub. Co., Easton, PA (1990). Los sistemas de medicamentos de liberación sostenida, incluyen cualquier sistema de administración de un medicamento, el cual logra una liberación lenta del medicamento durante un período de tiempo prolongado, incluye tanto los sistemas de liberación prolongada como los de liberación controlada. Si dicho sistema de liberación sostenida es efectivo para mantener los niveles substancialmente constantes del medicamento en la sangre o el tejido objetivo, se considera un sistema de administración de un medicamento de liberación controlada. Sin embargo, si un sistema de administración de medicamentos no logra de manera exitosa un nivel substancialmente constante en la sangre un nivel del medicamento substancialmente constante en la sangre o en los tejidos, pero sin embargo prolonga la duración de la acción de un medicamento por más de lo que se logra con los métodos de administración convencionales, se considera un sistema de liberación prolongada.

Las formulaciones de la presente invención , proporcionan una form ulación de liberación controlada para el ácido valproico. el término "ácido valproico" significa que comprende el compuesto de ácido 2-propilpentanoico por si mismo, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y los compuestos q ue se metabolizan fácilmente in vivo para producir el ácido valproico, tales como amida de ácido valproico (valpromide) así como otras amidas y esteres farmacéuticamente aceptable del ácido. U na forma particularmente preferida del ácido valproico para las composiciones de la presente invención , es el complejo formado entre una mole de ácido 2-propilpentanoico y su sal de sodio, a los que generalmente nos referimos como "sodio de divalproex". El sodio de divalproex se describe en Las Patentes Norteamericanas Nos. 4,988,731 y 5,21 2,326 otorgada a Meade, y puede ser representada por la sig uiente fórmula en donde los rangos m son de dos a aproximadamente seis: Experimento. Se prepararon tabletas de un g ramo con un contenido de 538 mg de sodio de d ivalproex, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina (Avicel®, FMC Corporation , Philadelph ia , PA, E. U .A) y/o lactosa y varios polímeros hidrofílicos. Los pol ímeros hid rofílicos probados incluyeron hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa (Methocel® en grados K100LVP CR, K4MP CR, K15MP CR y K100MP CR, Dow Chemical, Midland, Ml E.U.A); hidroxipropil celulosa (Klucel® LF, Hercules, Inc., Wilmington, DE, E.U.A); y alginato (Keltone® en grados LVCR y HVCR, Kelco Co., San Diego, CA, E.U.A). El medicamento a granel fue molido antes de usarlo, y seleccionó su tamaño pasándolo por un colador de malla 40 (apertura nominal de la malla 0.42 mm). El medicamento a granel molido y colado, fue mezclado en seco con polímero y excipientes en una mezcladora de alto corte Collette Gral 10 durante 5 minutos a una alta velocidad del cortador de 3000 rpm, y una velocidad del propulsor de 200 rpm. Los granulos se prepararon agregando 70 ml/kg de fluido de granulación, (agua o mezclas de agua/etanol) a la mezcla en polvo de polímero/medicamento/excipiente durante un período de 1 a 2 minutos en una alta velocidad del cortador de 3000 rpm y una velocidad del propulsor de 500 rpm. Se le agregó líquido adicional de 10 a 165 ml en un paso según fue necesario con el objeto de alcanzar el punto final de granulación. El tiempo de granulación total fue en un rango de 2 a 18 minutos. Los ingredientes de la matriz de la tableta, incluyeron celulosa microcristalina, lactosa, estearato de magnesio y dióxido de silicona. Los granulos resultantes fueron secados en una charola a una temperatura de 50°C a 55°C durante toda la noche bajo presión reducida. Los granulos secos fueron mezclados con lubricante, (estearato de magnesio) en una bolsa y luego pasados a través de un colador de malla 20 (apertura nominal 0.84 mm) las tabletas con un peso de 1 g fueron comprimidas en una prensa Carver Modelo C, utilizando un dado oval de 0.747 pulgadas (1.9 cm) x 0.360 pulgadas (0.91 cm), con una fuerza de compresión de entre aproximadamente 2000 Ibf (aproximadamente 8.9 x 103 Newtons) y aproximadamente 10,000 Ibf (aproximadamente 4.45 x 104 Newtons) preferentemente entre aproximadamente 2300 Ibf (1.02 x 104 Newtons) a aproximadamente 5000 Ibf (2.25 x 104 Newtons). Las composiciones de la tableta se presentan en la Tabla 1. Tabla 1 Formulaciones de Prueba de Tabletas de Matriz de Divalproex. 1Porcentaje en peso, basado en el peso total de la tableta 1Pol¡ (vlnilpírrolidona) Selección de la formulación inicial. La selección inicial de las formulaciones de matriz de tableta fue realizada utilizando un número de prueba. La dureza de la tableta para cada formulación, fue medida utilizando un analizador de dureza de tableta VanKel Modelo VK2000 y registradas en unidades de kilo Paséales (kP) como promedio de diez ensayos. La friabilidad de las tabletas fue probada girando las muestras de las tabletas 100 veces utilizando un desmenuzador Erweka TA. La friabilidad de las tabletas para cada formulación, fue calculada basado en la pérdida de peso de las tabletas en esta prueba. La densidad del volumen de los granulos de la formulación, fue medida llenando cuidadosamente un cilindro graduado de vidrio a hasta una marca de 100 ml. La densidad del golpe fue determinada siguiendo 100 golpecitos del cilindro lleno. La determinación de la distribución del tamaño de grano, fue realizada recolectando granos de malla de 140 (apertura nominal de la malla de aproximadamente 0.105 mm) y malla 40 (apertura nominal de la malla de aproximadamente 0.42 mm) para la evaluación del porcentaje de granulos finos y grandes. Las pruebas de disolución in vitro, fueron realizadas utilizando el aparato II, descrito en la Farmacopea de los Estados Unidos de América XXI/Formulario Nacional XVI. Se retiraron aliquotas de muestra de 1.5 ml y fueron filtrados a través de un filtro de 0.45 µm y probados por inmunoensayo de polarización fluorescente TDX®. Al retiro de cada muestra, se agregó un volumen igual de medio a la mezcla de prueba para mantener un volumen constante. Las condiciones de prueba fueron las siguientes: Aparato USP II, de paleta. Medio HCl 1M durante una hora, tiempo permanencia del regulador de pH 6.8.

Volumen del medio 900 ml. Temperatura 37° C + 0.5°C. Velocidad de la paleta 100 rpm. Volumen del muestro 1.5 ml. Tiempo de muestreo 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 13, 24 Horas.

Los resultados de estas pruebas se presentan en la Tabla 2. Basados en estos estudios iniciales, los datos que aparecen en la Tabla 2 anterior llegaron a las siguientes conclusiones: (1) Efectos en la dureza en las tabletas: el uso de etanol como líquido de granulación tiende a aumentar la dureza de la tableta. Existe una interacción fuerte entre el etanol y el tamaño de partícula del medicamento a granel. El aumento en la dureza se observó solamente para las formulaciones que contienen el medicamento de un tamaño de partícula más grande. Se encontró el efecto opuesto para los medicamentos de tamaños de partícula más pequeños. (2) Efectos en la friabilidad: El uso de un medicamento que tiene un tamaño de partícula pequeño redujo la friabilidad. Sin embargo, este efecto fue importante solamente para las formulaciones q ue usan agua como líq uido de gran ulación . (3) Efectos en la densidad: el uso de etanol como líquido de granulación mostró d isminuir la densidad de los gran ulos. Sin embargo, se observaron interacciones importantes del etanol con el uso de Klucel®, y del etanol con el tamaño de partícula del medicamento. El etanol dismin uyó la densidad solamente de las formulaciones q ue contienen el medicamento de tamaños de partícula más grande y/o las formulaciones q ue no tienen presente Klucel®. Los efectos contrarios se encontraron en las formulaciones que contiene partículas del medicamento más peq ueñas y/o Klucel®. Estas mismas conclusiones fueron obtenidas ya sea con golpecitos o densidad de volumen como respuesta. (4) Efectos en el tamaño de los gran ulos: se obtuvieron más granulos de tamaño más grande con el uso del medicamento q ue tiene un tamaño de partícu la más grande. Además, se encontró q ue la interacción entre el etanol y el Klucel® fue importante, por ejemplo, el uso del etanol tiende a generar gran ulos más grandes cuando no está presente Klucel® en la formulación . No se observaron efectos para las formu laciones q ue contienen 4% de Klucel®. Los factores que mostraron influencias importantes en el porcentaje de gran u los finos incluyeron etanol, el tama ño de partícula del med icamento, y su interacción . El uso de partícu las más pequeñas del medicamento envió a prod ucir más gran u los finos. Más gran ulos finos fueron generados cuando se usó etanol como líquido de granulación . El efecto del etanol fue de mayor importancia para las form ulaciones que contienen el medicamento de un tamaño de partícu la peq ueño. (5) Efectos en el volumen del líq uido de la g ran ulación : con el objeto de obtener el punto final de granulación , se necesitó mayor volumen de l íquido para las formu laciones que contienen ya sea el med icamento de un tamaño de partícula más pequeño o con el uso de etanol como líqu ido de gran ulación . (6) Liberación del medicamento in vitro el porcentaje de liberación de ácido valproico in vitro de las tabletas de liberación controlada se ilustra en la Figura 1 . La diferencia en los perfiles de liberación entre las form ulaciones fue pequeña. En el estudio , el porcentaje de liberación en 8 horas (Qstir) se utilizó para representar el índice de granulación para los análisis de datos. Se descubrió que el uso de Klucel® o el medicamento de un tamaño de partícula más grande en la formulación dio como resultado un aumento en el índice de liberación . Se obtuvieron resultados similares cuando se uso Qiohr ó Q24 r para estimar el índice de liberación .

Las formulaciones que contienen una carga alta y altos grados de viscosidad de pol ímeros, frecuentemente mostraron u na capacidad de compresión deficiente. Se cree que este es el resultado del aumento en el orden del polímero y la elasticidad con el aumento del peso molecu lar. La dureza de ias tabletas permaneció casi sin cambio bajo fuerzas de compresión en u n rango de aproximadamente 3000 Ib ( 1 .3 x 1 04 Newtons) a aproximadamente 1 0.000 Ib (4.45 x 1 O4 Newtons) .

Tabla 2 1 Definido como el porcentaje de granulos que pasan a través de una apertura nominal de malla de 0.1 05 mm. 2 Definido como el porcentaje de medicamento liberado en período de 8 horas bajo condiciones de prueba in vltro.

Con el objeto de aumentar la dureza de las tabletas, se probaron la celu losa microcristalina, y el d ióxido de silicona coloidal ag regando externamente, cantidades pequeñas a los g ran u los en niveles de 1 a 5% . La Tabla 3 muestra los resu ltados de la prueba. Se descubrió q ue la adición externa de cantidades peq ueñas de celulosa microcristalina o dióxido de silicona coloidal, aumentó de manera importante la dureza de la tableta.

Tabla 3. Efectos de la Adición Externa de Celulosa Microcristalina o Dióxido de Silicona. 1 El dióxido de silicona fue Cab-O-SM M5 sílice ahumado (Cabot Corp., Boyertown, PA, E.U.A. que tiene un tamaño de partícula promedio de entre aproximadamente 0.2 y 0.3 mieras.

Como lo muestran los datos de la Tabla 3, la adición de ya sea 1% de dióxido de silicona o 5% de celulosa microcristalina a las formulaciones de matriz hidrofílica de la presente invención, casi duplicó la dureza de la tableta, mientras que la adición de ambas dio como resultado una duplicación de la dureza de la tableta. Sin embargo, aunque los resultados indicados anteriormente demostraron una mejora de la dureza de la tableta mediante el uso combinado de la adición externa de celulosa microcristalina Avicel® y dióxido de silicona Cab-O-Sil®, persistieron los problemas de adherencia, y una densidad relativamente baja. La densidad baja al granel (por ejemplo 40 g/l) del sílice ahumado Cab-O-Sil® de tamaño de partícula pequeña condujo al problema de que no era posible cargar suficiente material en el dado formador de la tableta. En respuesta a este problema, se utilizó dióxido de silicona diferente, que tiene un tamaño de partícula promedio más grande en un rango de aproximadamente 1 miera a aproximadamente 10 mieras, preferentemente en un rango de entre aproximadamente 2 mieras a aproximadamente 5 mieras y más preferentemente de aproximadamente 2 a 3 mieras. Uno de dichos materiales se consigue en el mercado como Syloid® 244, comercializado por W.R. Grace, Lexington, MA, E. U .A. Este material fue utilizado, en un intento inicial como un agente de endurecimiento y desfijador para la elaboración de tabletas, y se confirió un beneficio sorprendente y no esperado a la formulación tal y como se muestra a continuación. El material fue agregado "externamente" a la formulación; es decir, el ingrediente activo, los polímeros eficientes fueron secados en seco, granulados húmedos y luego secados y seleccionados sus tamaños. El dióxido de silicona entonces fue agregado a la formulación granular y la mezcla resultante mezclada antes de comprimir las tabletas. En base a los descubrimientos anteriores, se seleccionaron formulaciones de tabletas preferidas para un estudio de absorción in vivo en sujetos humanos saludables. Los ingredientes de las formulaciones y los índices de liberación in vitro se muestran en las Tabla 4 y la Figura 2, respectivamente. Las formulaciones fueron diseñadas para tener índices de liberación diferentes utilizando la HPMC de alta viscosidad sola o mezclada con un ácido HPCM de baja viscosidad. Los índices de liberación objetivo in vitro fueron seleccionados para liberar el medicamento in vivo durante un período de 16 a 20 horas. Se realizaron estudios utilizando las dos formulaciones preferidas descritas en la Tabla 3, en estudios hechos a dos sujetos humanos in vivo. La Figura 3 muestra los perfiles de concentración de nivel en el plasma/tiempo promedio del ácido valproico en humanos, después de una sola dosis oral de las dos formulaciones. Se descubrió que las formulaciones preferidas A y B proporcionaron una absorción prolongada del ácido valproico durante aproximadamente 10 horas y 24 horas, respectivamente. Parece ser que la formulación de liberación más lenta, de la tableta 3, mostró niveles sostenidos en el plasma más deseables. Por lo tanto, está formulación fue probada adicionalmente en un estudio de dosis múltiple en sujetos humanos saludables en una dosis oral de 1 gramo administrada una vez al día. Los resultados que se ilustran en la Figura 4 indican que los niveles promedio en el plasma de condición estable son bien controlados entre 62.3 y 78.2 µg/ml con una fluctuación mínima, la cual se encuentra dentro del rango terapéutico del ácido valproico (30 a 100 µg/ml).

Tabla 4 Formulaciones Preferidas de Liberación Controlada de la Presente Invención 1 Medicamento a granel, seleccionado para pasar por un colador de malla 40 (apertura nominal de la malla 0.42 mm) . Todos los porcentajes de la Tabla están expresados como porcentajes en peso basados en el peso total de la tableta.

Por lo tanto las formulaciones de tableta de liberación controlada de la presente invención proporcionan un sistema de administración efectiva para una administración de una vez al día del ácido valproico (sodio de divalproex) en pacientes que necesitan dicho tratamiento. Las formulaciones de la invención proporcionan substancialmente concentraciones de nivel en el plasma del ácido valproico que se encuentran dentro del rango terapéutico del medicamento durante un período el cual permite la administración de una vez al día. Aunque la presente invención se ha ilustrada y descrita con respecto a las modalidades preferidas de la misma, aquellos expertos en la técnica de la formulación farmacéutica, apreciarán que se le pueden hacer varias modificaciones a las formulaciones y al proceso sin salirse del alcance de la presente invención tal y como lo definen las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

REIVIN DICACIONES 1 .- U na forma de dosis de tableta de liberación controlada la cual comprende: (a) de aproximadamente 50 por ciento en peso aproximadamente 55 por ciento en peso de un ingrediente activo seleccionado del grupo consistente de ácido valproico, u na sal o éster farmacéuticamente aceptable de ácido valproico, sod io de d ivalproex, y valpromida; (b) de aproximadamente 20 por ciento en peso, a aproximadamente 40 por ciento en peso de h idroxipropil metilcelulosa; (c) de aproximadamente 5 por ciento en peso, a aproximadamente

1 5 por ciento en peso de lactosa, de aproximadamente 4 por ciento en peso, a aproximadamente 6 por ciento en peso de celulosa microcristalina y de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de dióxido de silicona que tienen u n tamaño de partícula promedio de un rango de entre aproximadamente 1 miera y aproximadamente 1 0 mieras; todos los porcentajes en peso están basados en el peso total de la forma de dosis de tableta.

2.- U na forma de dosis de tableta de liberación controlada tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde d icho ingred iente activo es sodio de divalproex.

3.- U na forma de dosis de tableta de liberación controlada tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde d icha h idroxipropil metilcelu losa está presente en una cantidad de entre aproximadamente 20 por ciento en peso y aproximadamente 40 por ciento en peso basadas en el peso total de la forma de dosis de tableta.

4.- U na forma de dosis de tableta de liberación controlada tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde dicho dióxido de silicona tiene u n tamaño de partícula promedio en u n rango de entre aproximadamente 2 mieras a aproximadamente 5 mieras.

5.- Una formulación de tableta de liberación controlada que comprende aproximadamente 54 por ciento en peso de sodio de divalproex, aproximadamente 30 por ciento en peso de hid roxipropil metilcelulosa, aproximadamente 8 por ciento en peso de lactosa, aproximadamente 5 por ciento en peso de celu losa microcristalina y aproximadamente 3 por ciento en peso de dióxido de silicona q ue tiene u n tamaño de partícula promedio en un rango de aproximadamente 2 mieras a aproximadamente 5 mieras.

6.- U na composición granular para comprimirla en u na forma de dosis de tableta de liberación controlada, q ue tiene un tamaño de partícula en un rango de entre aproximadamente 0.1 00 mm y aproximadamente 0.84 mm la cual comprende: (a) de aproximadamente 50 por ciento en peso, a aproximadamente 55 por ciento en peso de u n ingrediente activo seleccionado del grupo consistente de ácido valproico, una sal o éster farmacéuticamente aceptable de ácido valproico, sod io de divalproex y valpromida; (b) de aproximadamente 20 por ciento en peso, a aproximadamente 35 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelu losa; (c) de aproximadamente 5 por ciento en peso, a aproximadamente 1 5 por ciento en peso de lactosa. (d) de aproximadamente 4 por ciento en peso, a aproximadamente 6 por ciento en peso de celu losa microcristalina, y (e) de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de dióxido de silicona con un tamaño de partícula promedio en un rango de entre aproximadamente 1 miera y aproximadamente 1 0 mieras; todos los porcentajes en peso están basados en el peso total de la composición granular.

7.- La composición g ranu lar tal y como se describe en la reivindicación 6, en donde dicho ingrediente activo es sod io de d ivalproex.

8.- La composición g ranu lar tal y como se describe en la reivind icación 7, en donde dicha hidroxipropil metilcelulosa está presente en una cantidad de entre aproximadamente 25 por ciento en peso y aproximadamente 40 por ciento en peso, basado en el peso total de la forma de dosis de tableta.

9.- La composición granular tal y como se describe en la reivindicación 7, en donde dicho d ióxido de silicona tiene un tamaño de partícu la promedio en un rango de entre aproximadamente 2 mieras y aproximadamente 5 mieras. 1 0.- U na composición granu lar para comprimir en una forma de dosis de tableta de liberación controlada la cual comprende aproximadamente 54 por ciento en peso de sodio de divalproex, aproximadamente 30 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa , aproximadamente 8 por ciento en peso de lactosa, aproximadamente 5 por ciento en peso de celulosa microcristalína , y aproximadamente 3 por ciento en peso de dióxido de silicona que tiene un tamaño de partícu la promedio en un rango de aproximadamente 2 mieras a aproximadamente 5 mieras. 1 1 .- U n método de preparación de una composición gran ular adecuada para comprimirla en u na forma de dosis de tableta de liberación controlada en cual comprende los pasos de: (a) mezclar en seco una mezcla de aproximadamente 50 por ciento en peso, a aproximadamente 55 por ciento en peso de sodio de divalproex, de aproximadamente 20 por ciento en peso, a aproximadamente 40 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelulosa y de aproximadamente 5 por ciento en peso, a aproximadamente 1 5 por ciento en peso de lactosa para formar una mezcla uniforme de los ingred ientes secos. (b) gran ular h úmeda la mezcla uniforme seca del paso a) ; (c) secar y seleccionar los tamaños de los granulos húmedos del paso b) para seleccionar granulos q ue tienen un tamaño promedio inferior a aproximadamente 0.84 mm; y (d) mezclar en seco los gran ulos con de aproximadamente 4 por ciento en peso, a aproximadamente 6 por ciento en peso de celulosa microcristalina, y de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de dióxido de silicona con un tamaño de partícu la promedio en un rango de entre aproximadamente 1 miera y aproximadamente 10 mieras. 1 2.- U n método de preparación de una forma de dosis de tableta de liberación controlada de sodio de divalproex el cual comprende los pasos de: (a) moler el sodio de divalproex a granel y seleccionar el tamaño para obtener un tamaño de partícula promed io inferior a aproximadamente 0.5 mm; (b) mezclar en seco u na mezcla de aproximadamente 50 por ciento en peso, a aproximadamente 55 por ciento en peso de sod io de divalproex, de aproximadamente 20 por ciento en peso, a aproximadamente 35 por ciento en peso de h idroxipropil metilcelu losa , y de aproximadamente 5 por ciento en peso, a aproximadamente 1 5 por ciento en peso de lactosa para formar una mezcla uniforme de ingredientes secos; (c) granular h úmeda la mezcla u n iforme seca del paso a) ; (d) secar y seleccionar el tamaño de los g ran ulos h úmedos del paso b) para seleccionar gran ulos q ue tienen un tamaño promedio inferior a 1 mm ; y (e) mezclar en seco los granulos con de aproximadamente 4 por ciento en peso, a aproximadamente 6 por ciento en peso de celu losa microcristalina, y de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de dióxido de silicona con un tamaño de partícu la promedio en u n rango de aproximadamente 1 miera y aproximadamente 1 0 mieras; y (f) comprimir los granu los mezclados del paso h) bajo un rango de fuerza de entre aproximadamente 2000 Ibf (aproximadamente 8.9 x 1 03 Newtons) y 1 0,000 Ibf (aproximadamente 4.45 x 1 04 Newtons) . 1 3.- El método tal y como se describe en la reivind icación 1 2 en donde dicho dióxido de silicona tiene un tamaño de partícula promedio de un rango de entre aproximadamente 2 mieras y aproximadamente 5 mieras. 14.- U n método para tratar epilepsia el cual comprende la admin istración una vez al día a un paciente q ue necesita dicho tratamiento y una forma de dosis de tableta de liberación controlada que comprende una dosis terapéutica diaria de sod io de divalproex en una matriz q ue comprende: (a) de aproximadamente 20 por ciento en peso, a aproximadamente 40 por ciento en peso de hidroxipropil metilcelu losa; (b) de aproximadamente 5 por ciento en peso, a aproximadamente 1 5 por ciento en peso de lactosa: (c) de aproximadamente 4 por ciento en peso, a aproximadamente 6 por ciento en peso de celulosa microcristalina: (d) de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de dióxido de silicona que tiene un tamaño de partícula promedio en un rango de entre aproximadamente 1 miera y aproximadamente 1 0 mieras; todos los porcentajes en peso basados en el peso total de la forma de dosis de tableta. 1 5.- El método tal y como se describe en la reivindicación 14, en donde dicho dióxido de silicona tiene u n tamaño de partícula promedio en un rango de entre aproximadamente 2 mieras y aproximadamente 5 mieras.