JP2014521727A - 制御放出製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、５‐（ピリジニル）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン化合物の経口制御放出製剤、および心不全の対象、心不全のステージ、クラスもしくは徴候を有する対象、または心不全の症状を発生する、もしくは示すリスクがある対象の治療におけるそれらの製剤の使用に関する。本発明の製剤は、０．１μｇ／ｋｇ体重／分と２０μｇ／ｋｇ体重／分の間の範囲で前記化合物を放出する。

Description

本発明は、強心性５‐（ピリジニル）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン化合物の制御放出製剤、および心不全の患者、心不全のステージ、クラスもしくは徴候を有する患者、または心不全の症状を発生する、もしくは示すリスクがある患者の治療におけるそれらの製剤の使用に関する。
この明細書において筆者が参照した文献の書誌事項は、本明細書の最後にアルファベット順で集められている。
この明細書におけるどの先行技術への言及も、この先行技術がいずれかの国において共通一般知識の一部を形成するものと認めたもの、またはそのことをいかなる形でも示唆するものではないし、そのように理解してはならない。
全身の脈管構造を冒す疾患のうち、冠動脈心疾患は成人前の死亡と罹患の主要な原因のうちの１つであり続けている（Lloyd-Jones et al, 2010）。冠動脈疾患の患者の中には明確な心筋梗塞を有さずに慢性狭心症を起こす者がいるが、他の患者は心不全（ＨＦ）を発生する前の最初の症状として心筋梗塞を起こすことがあり得る。したがって、冠動脈疾患とその続発症はＨＦの症例の約５０％の原因である。
ＨＦは毎年約１０，０００人のオーストラリア人の生命を奪う増加傾向にある病気であり、近年の研究により５００，０００人の心不全患者がいると推定されている（Clark RA, et al., 2004）。その疾患の負担には、１０億ドルを超える費用がかかる１４０万日を超える入院期間が含まれる［Clarke, 2004］。世界的に見ると、約２３００万人の人々がＨＦを患っており、ＨＦは、弁膜症、冠動脈疾患、冠動脈の閉塞、高血圧および心筋症を含む多数の原因から生じ得る。大半のＨＦ患者ではその疾患は徐々に発症し、より少ない割合の患者で異常な心機能に続く心不全の急速な発症（急性ＨＦ）が起きる。
心不全とは、心臓が、心拍出の低下のため、体組織の代謝の要求に応える充分な血液を循環させることができないことである。心不全は単一の疾患ではなく、多数の疾患の過程の結果である。それはどのような機能障害または構造的障害からも生じることがあり得、そして、事実上すべての形態の心疾患における主な合併症である。ＥＳＣ（欧州心臓学会議）のガイドライン（European Heart Journal (2008) 29, 2388-2442）は、決してＨＦが唯一の診断となってはならないと勧告している。うっ血性心不全およびＨＦという２つの用語はしばしば互換的に用いられるが、それらの用語は完全に同義ではない。完全に満足できるＨＦの定義は無いが、基本的にそれは心臓の拍出機構のあらゆる欠損に当てはまる。うっ血性心不全は、血漿量が増加し、そして、体液が代償性反応で肺、腹部器官（特に肝臓）や末梢組織に蓄積するときに生じる。ＡＣＣ／ＡＨＡ２００７ガイドラインは、全ての患者が容量過負荷を有しているわけではないので、心不全という用語はうっ血性心不全というより古い用語よりも好ましいと述べている。
急性心不全（ＡＨＦ）は、異常な心機能に続く症状の急速な発症を説明するために使用される用語である。この用語は心臓収縮期または心臓拡張期の機能不全、負荷前不整合（pre-load mismatch）および負荷後不整合（after-load mismatch）および心臓律動の異常に関連し得る。ＡＨＦは急性デノボ（de novo）ＡＨＦ（以前に知られている心機能不全を有していない患者において）または慢性心不全の急性代償不全として表れ得る。ＡＨＦは緊急治療を必要とし、および多くの場合生命にかかわるものである。ＡＨＦは心拍出の低下、組織のうっ血、肺毛細管楔入圧の上昇および組織の血流低下を特徴とする。根底にある機構が、永続的な損傷を誘導し、慢性心不全を引き起こし得るか、またはその機構は一過性であり、急性症候群が反転し得る。ＡＨＦの患者は再入院率が高く、そのことがこの領域でのより有効な治療の必要性を強調する。ＥＳＣガイドライン（２００５年）は、適切な長期の治療および、可能な場合は、根底にある原因の外科治療によりさらなるＡＨＦの発作を防ぐことができ、この症候群に伴う長期の予後不良を改善することができると述べている。
ＡＨＦの患者は、重症度が異なり得る多種多様な臨床状態のうちの１つを表し得る：
・高血圧性ＡＨＦ：高血圧と比較的に保存された左心室の機能を伴うＡＨＦ、
・左心不全：息切れから、重度の呼吸困難を伴い、人工呼吸器による補助を必要とする明らかな肺水腫までの範囲にある特色を有する、
・心原性ショック：その状態は、前負荷の補正後にＨＦにより引き起こされる組織の血流低下と定義される。心原性ショックは低血圧および／または低尿産生、器官のうっ血のエビデンスを伴う、または伴わない６０ｂｐｍを超える心拍数を特徴とする、
・高心拍出量心不全：通常、高心拍数、末梢の温暖化、肺のうっ血および時に低血圧を伴う高心拍出量を特徴とする、
・右心不全：頸静脈圧の上昇、肝臓のサイズの増加、および低血圧を伴う低拍出症候群を特徴とする。
慢性心不全（ＣＨＦ）は最も一般的な形態の心不全であり、その複雑な性質のため規定することが困難である。その臨床的な症候群は心膜、心筋、心内膜、または大血管の障害から生じ得る。その結果の心拍出量の低下により組織の血液循環量の低下および明確な体液量の減少が引き起こされる。身体は様々な方法でこれを補償する：
・体液貯留量の増加(浮腫)、
・血液の量を増加させ、血管の収縮を引き起こす、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）の活性化、
・心臓がより速く、より強く拍出運動することを引き起こすホルモンの産生の増加、
・ポンピング能力を強化する心臓璧の肥厚、
・再構成：左心室の拡張および薄化。これにより酸素使用が増加し、駆出率が低下する。寄与因子は炎症に応答したホルモンの放出である。この再構成は進行性の心臓細胞の損傷の原因となり、心拍出量の低下およびより重度の心疾患を引き起こす。
この代償性反応は既に機能不全の心臓の心機能不全を助長するサイクルを開始する。これは、早期の診断と積極的な治療がこの症候群の管理の成功にとって極めて重要であることを意味するだろう。
ＨＦの診断は、患者の病歴、健康診断、および適切な検査に基づく臨床的な判断に依存する。基本的な徴候は呼吸困難（息切れ）、倦怠感ならびに肺のうっ血および末梢の浮腫を引き起こし得る体液の貯留である。ＨＦの症状の起源は完全には分かっていないが、その理解は血液循環動態的な考えから進行における神経内分泌および病態生理学的変化の重要性ならびにＨＦの管理へと移ってきている。様々な炎症経路の活性化も、特により進行したステージで心機能不全を助長し得る。
ＨＦは広範囲の診断基準によって現れ、そして、心筋梗塞、心停止、および心筋症などの事象はＨＦを引き起こし得るが、それらのような心臓に関連する健康状態とは異なる（McMurray and Pfeffer, 2005）。
ＨＦは著しく低下した身体的、精神的および行動的健康状態を伴い、そして、生活の質の著しい低下を引き起こす（Juenger et al, 2002; Hobbs et al., 2002）。
ＨＦは一般に、患者に何ら身体的制約を要求しないクラスＩからあらゆる形態の運動が苦痛を引き起こすクラスＩＶまで機能に基づいて分類される（Diseases of the heart and blood vessels. Nomenclature and Criteria for diagnosis, 第６版、Boston: Little, Brown and Co., 1964; 114）。さらに近年では、ＨＦは、患者がＨＦを発生するリスクがあるが、何の構造的な障害も示していないようであるステージＡから、より進行した症例では、患者が病院による補助を必要とするステージＤまでに等級づけられている（AHA/ACC HF Guidelines, 2009）。ＨＦの治療アルゴリズムは一般によく発達しており（AHA/ACC HF Guidelines, 2009）、それにはＨＦのステージおよび重症度に基づく広範囲のクラスの薬物の使用が含まれる。重度のステージでは、静脈内陽性変力性治療を用いることが記載されている。ドブタミンおよびミルリノンなどの変力性治療は心拍出量を改善する。ミルリノンは血管拡張作用を含む他の有利な特質を有する。
ミルリノンはホスホジエステラーゼ３阻害剤であり、そして、ＦＤＡによりうっ血性ＨＦの治療における使用について認可されている。乳酸ミルリノンは、うっ血性ＨＦの治療に５０μｇ／ｋｇの用量を１０分間にわたって静脈内負荷し、続いて０．３７５〜０．７５μｇ／ｋｇ／分の維持点滴を行うことが推奨されているプロトコルに従って使用するために製剤されている。点滴速度は血液循環動態的および臨床的な反応に応じて調節されるべきである（Ｐｒｉｍａｃｏｒ（登録商標）の製品情報）。治療期間は患者の反応次第であるべきである。日本の複数の医療機関によるＡＨＦの患者（ｎ＝５４）の投与試験において、（５０μｇ／ｋｇの負荷用量の後、）０．２５、０．５、または０．７５μｇ／ｋｇの用量のミルリノンの連続点滴により６時間後に、すなわち、平衡状態でそれぞれ９７、１９７、および２８４ｎｇ／ｍＬの血漿中ミルリノン濃度が生じた。１５０ｎｇ／ｍＬから２００ｎｇ／ｍＬまでの範囲の血漿ミルリノン濃度により、顕著で持続的な変力性作用および血管拡張性作用が生じることが分かっている。最少の点滴用量（０．２５μｇ／ｋｇ）だけが、有効と考えられている範囲内の濃度を生じさせることができなかった（Seino et al., 1996）。
ミルリノンはアムリノンと同様の化学構造を有するビピリジン変力性薬剤である。ミルリノンの化学名は１，６‐ジヒドロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐（３，４‐ビピリジン）‐５‐カルボニトリルである（Baim et al., 1983）。ミルリノンの変力性力価は重量ベースでアムリノンの変力性力価の約２０倍である（Alousi et al., 1986）。ミルリノンは第Ｉ相試験および第ＩＩ相試験では静脈内投与でよく忍容されており、そして、ミルリノンにはアムリノンに関して見られる副作用（発熱、血小板減少症）が無いようである（Baim et al., 1983）。ミルリノンは変力性特質、変弛緩性特質、および血管拡張剤特質を有する。これらの特質はうっ血性ＨＦにおいて臨床的に有利であり、それらにより、心筋の酸素需要量を過度に増加させることなく血液循環動態能力を最大限に改善することができる（Baim et al., 1983）。
ミルリノンは、心筋および血管平滑筋において環状アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼＩＩＩイソ酵素を選択的に阻害することによってその血管拡張性作用を及ぼす。血管筋のＡＭＰの増加により、筋小胞体によるカルシウムの取込が促進され、それにより筋原線維の収縮のために利用可能なカルシウムの貯蔵量が低下し、続いて血管緊張が低下する（Arakawa et al., 2001）。
ミルリノンの作用の主要な機序は少なくとも部分的にはホスホジエステラーゼの阻害とその結果の細胞内環状ＡＭＰの増加と関連するようであり、それによりカルシウム処理が改善する（Colucci, 1991）。経膜カルシウム流入のさらなる直接的な効果も生じ得る（Monrad et al., 1985）。その薬品はカルシウムＡＴＰ分解酵素に対して刺激的作用をもたらしている（Monrad et al, 1985）。
うっ血性ＨＦの患者におけるミルリノンの投与が拡張期左心室弛緩および充満の指標を顕著に改善した。このことは、心筋細胞のレベルでの弛緩に対する効果と一致する（Monrad et al., 1984）。心臓拡張機能の改善がうっ血性心不全（ＣＨＦ）において観察される血液循環動態の改善に寄与すると推測される。
静脈内のミルリノンは、心筋の酸素消費を全身で増加させることなくＣＨＦ患者の心機能を向上させた（Monrad et al., 1985）。心臓指数は１２５μｇ／ｋｇの用量の投与の後に４５％増加し、肺毛細管楔入圧は３９％低下し、そして、左心室の外的仕事が４２％増加した。心拍数と血圧の積および局所的左心室心筋酸素消費量は変化せず、計算された左心室の外部効率性は４５％上昇した。大心静脈の局所的な血流が局所的な冠動脈血管抵抗の低下の結果として著しく増加し、そして、冠動脈と冠静脈の間の酸素量の差異は１１％低下した。このことは、前記の薬品の主な冠状血管拡張剤効果と一致する。ミルリノンは直接的な冠状血管拡張作用および／または左心室の心臓拡張期の圧力の低下により冠血流予備能を改善することができると推測される。
静脈内のミルリノンにより左心室の拡張終期圧、肺楔入圧、右心房圧および全身血管抵抗の減少が生じた（Baim et al., 1983）。これらの低下は心臓指数の５０％の増加、平均動脈圧のわずかな低下（６％）および平静時の心拍数のわずかな増加（８％）を伴った。左心室圧の上昇脚の一次導関数（ｄＰ／ｄＴ）において２８％の増加が観察され、直接的な陽性変力性効果の証拠が提供された。血液循環動態の改善はミルリノンを使用する２４時間の連続静脈内点滴の間持続した。別の研究では、静脈内のミルリノンのみ、およびプラゾシン、プロプラノロール、アトロピン、およびクロニジンを使用する自律神経遮断後の静脈内ミルリノンの両方の血液循環動態的効果が測定された（Hasking et al., 1987）。ミルリノンのみでは心拍数の増加（２１拍数／分、最大値）および心拍出量の増加（４４％±９％）が全身血管抵抗の低下（３２％）と共に生じた。自律神経遮断付きでは、ミルリノンによる心拍数のわずかな増加（７拍数／分）、心拍出量の無変化、および全身血管抵抗の同一の低下が測定された。筆者らは、間接的な機序によりミルリノンが心拍出量を増加させると推測する。
静脈内のミルリノンは房室伝導を増強し、そして、ＣＨＦの患者においては誘発性の心室性頻拍の発生率を減少させることができる（Goldstein et al., 1986）。クラスＩＩＩまたはＩＶのＣＨＦの１０人の患者に０．５μｇ／ｋｇ／分のミルリノン点滴を投与した。ホルター心電図モニタリングをベースラインで４８時間およびミルリノンの点滴の間に行った。心室性期外収縮（ＰＶＣ）と二連発の心室性期外収縮の頻度はあまり変化しなかった。患者のうちで催不整脈作用を有する者はいなかった。しかし、心室性頻拍（ＶＴ）の頻度は著しく上昇した。心電図では、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴｃ間隔、ＡＨ間隔、およびＨＶ間隔はミルリノンに影響されなかった。ミルリノンは心拍数、または心房の有効不応期および機能的不応期、房室の有効不応期および機能的不応期、ならびに心室の有効不応期および機能的不応期にも影響しなかった。右心室プログラム刺激の間、５人の患者がベースラインで誘発性のＶＴを有したが、ミルリノン治療の後ではその患者のうちで誘発性のＶＴを起こす者はいなかった。
心肺バイパス（ＣＰＢ）を受けている患者（ｎ＝２４）における小規模でランダム化した管理下試験により、周術期のミルリノンは環状アデノシン一リン酸のレベルを上昇させることができ、そして、インターロイキン‐１‐β（ＩＬ１‐β）およびインターロイキン‐６（ＩＬ６）を含むある特定のサイトカインの産生を抑制することができることが示唆されている。心臓手術の間の全身炎症性作用の抑制は、器官系の劣化を防ぐことができる免疫系に対する調節作用を有すると考えられており、その器官系の劣化は高リスク患者では器官系不全を引き起こし得る。ミルリノンに対してランダム化された試験対象が麻酔の導入時から２４時間、０．５μｇ／ｋｇ／分の速度で連続静脈内点滴を受けた。ＩＬ１‐βおよびＩＬ６の血漿濃度はＣＰＢ後に対照群におけるレベルと比べてミルリノン群では有意に低かったが（ｐ＜０．０５）、環状アデノシン一リン酸の濃度は対照と比べてミルリノン群で有意に増加した（ｐ＜０．０５）。腫瘍壊死因子αまたはインターロイキン‐８について差異は観察されなかった（Hayashida et al., 1999）。
１つの研究により、ミルリノンが冠動脈バイパスに使用される動脈グラフトの血管収縮作用の低下に効力を有し得ることが示唆されている（He and Yang, 1996）。インビトロで塩化カリウム（Ｋ＋）、エンドセリン‐１（ＥＴ‐１）、Ｕ４６６１９、およびフェニレフリン（ＰＥ）に浸したヒトの内乳動脈輪はミルリノンで前処理されたときは著しく低い血管収縮作用を示した。
短期の使用
経口用ミルリノンが重度のＣＨＦを有する１００人の患者において評価された（Baim et al., 1986）。ベースラインの血液循環動態測定値は、ミルリノンの単回静脈内ボーラス注射後の右心カテーテル留置の間に得られた（データは示されない）。その後、経口用ミルリノンは総計で２０〜５０ｍｇの一日用量で１日に３〜６回、ジギタリス、利尿薬、血管拡張剤、および抗不整脈薬と同時に投与された。患者は外来患者扱いで毎月評価された。経口用ミルリノンの平均用量は２７ｍｇ／日であった。有害作用が患者の１１％で起こり、そして、有害作用が患者の４％で休薬につながった。処置の１か月以内に、残りの９４人の患者の５１％がニューヨーク心臓協会の少なくとも１つの機能分類による改善を示した。血液循環動態的および臨床的な改善にもかかわらず、処置から６か月の時点で３９％の死亡率、および処置から１年の時点で６３％の死亡率が観察された（注記：経口型のミルリノンは１９９０年に販売中止になった）。
外来患者として末期のＣＨＦを有する１０人の患者に低用量のミルリノンの断続的な投与が３か月間継続された（Cesario et al., 1998）。この予備的試験には、入院時にミルリノンで血液循環動態の改善を示した患者が登録された。ミルリノンの外来患者への用量は、週３日または４日に携帯型点滴ポンプにより０．３７５〜０．７５μｇ／ｋｇ／分の割合で６時間、８時間、または１２時間にわたって点滴された。入院数はそれ以前の３か月と比べて４倍に低下した。試験期間中にいくらかの血液循環動態の改善、症状の改善、および機能の改善が生じた。不整脈は最少であったが、１人の患者は増加を示し、狭心症はほとんど変化しなかったが、２人の患者は狭心症の軽減を報告した。
毎日２０ｍｇの経口用ミルリノンの投与に、ＣＨＦの患者が運動している間の左心室機能の改善が付随した（Timmis et al., 1985）。左心室機能の改善は、肺毛細管楔入圧が変化していない状態での心臓指数の増加および一回拍出係数の増加によって反映された。その薬品は全身性酸素消費および最大運動許容力も増加させた。血液循環動態への有益な効果がミルリノンで治療される４週間にわたって持続した（Timmis et al., 1985）。
長期の使用
末期のＣＨＦの応答性の患者（ＮＹＨＡ ＩＩＩ〜ＩＶ、平均駆出率１７％）における静脈内ミルリノン断続的投与プロトコルにより、血液循環動態パラメータが著しく改善され、ミルリノンの休薬から４か月後の時点で、重要な血液循環動態の改善点が持続されていた。その非盲検プロトコルは、サイクルの間に２０日間の休止期間を有する４回のサイクルからなる７２時間の投与からなった。その７２時間サイクルには１０分間の５０μｇ／ｋｇの負荷用量とそれに続く７２時間の０．５μｇ／ｋｇ／分の連続ミルリノン点滴が含まれた。その４回目のサイクルの開始時点では血液循環動態の測定値はベースライン値よりも著しく改善された。すなわち、心臓指数（ＣＩ）が増加し、平均肺動脈圧（ＰＡＰ）が低下し、平均毛細管楔入圧（ＰＣＷＰ）が低下し、全身血管抵抗（ＳＶＲ）が低下し、そして、肺血管抵抗（ＰＶＲ）が低下した（全てのパラメータについて、ｐ＜０．０１）。その４回目の７２時間ミルリノンサイクルから４か月後の時点で、ベースラインと比べて著しく改善した血液循環動態、すなわち、ＣＩ、ＰＡＰ、ＰＣＷＰ、ＳＶＲ、およびＰＶＲが維持されていた（全てのパラメータについて、ｐ＜０．０５）。試験中に死亡者は生じなかった（Hatzizacharias et al., 1999）。
難治性ＨＦ患者における外来患者の断続的な静脈内ミルリノン治療により、入院および救急室入室が１２か月の試験期間において、それ以前の１２か月と比べて少なくなった（Marius-Nunez et al., 1996）。３６人のＮＹＨＡ機能分類ＩＩＩおよびＩＶのＨＦ患者に１０〜２０分の期間にわたって５０μｇ／ｋｇのミルリノン負荷用量が投与され、続いて０．５μｇ／ｋｇ／分での連続点滴が４時間投与された。週に１回点滴を受ける患者もいたが、大半は週に２回点滴を受けた。その１２か月の試験と前年を比較すると、救急室入室は２１回から１０回に減り、入院は７５回から３４回に減り、入院日は５２８日から１５０日に減った。重篤な副作用は生じなかったが、心室性不整脈の軽度の増加がミルリノン治療に伴った。生存率と死亡率の比較はこの試験の評価項目ではなかった。
中間の短期の点滴（１００μｇ／秒の速度で７５μｇ／ｋｇの用量）の後、静脈内のミルリノンにより２０人の重度のＣＨＦの患者の全てで急な血液循環動態の改善が生じ、左心室拡張終期圧が（２７ｍｍＨｇから１８ｍｍＨｇへ）低下し、肺楔入圧、右心房圧および全身血管抵抗が低下した（Baim et al., 1983）。心臓指数の（１．９Ｌ／分／ｍ２から２．９Ｌ／分／ｍ２への）増加および左心室圧の上昇脚の一次導関数の増加が観察された。わずかな増加が心拍数においても観察され、平均動脈圧のわずかな低下が認められた。有益な血液循環動態への効果は後の２４時間の連続点滴（０．２５〜１μｇ／ｋｇ／分；中間の用量は０．３３μｇ／ｋｇ／分である）を通して持続した。このことはこの期間に耐性が生じていないことを示唆する。１９人の患者に最大で１１か月間（平均６か月間）の経口ミルリノン治療（平均の用量は一日２９ｍｇ）が施術され、ＣＨＦ症状の改善が持続することになった。発熱、血小板減少症、または胃腸毒性の形跡はそれらの患者に診られなかった。これには、以前の経口用アムリノン治療では発熱および血小板減少症を生じた１人の患者が含まれた。その薬品を６か月以上受容した１０人の患者では、７．５ｍｇの経口用量の投与後の左心室の駆出率の２７％の増加（放射性核種心室造影法による）によって証明されるように、応答性の継続が観察された（Baim et al., 1983）。
混合治療
レトロスペクティブな審査の結果は、経口用β遮断薬との静脈内ミルリノンの併用が重度のＣＨＦの患者の予後を改善し得ると示唆している。経口治療（すなわち、ジギタリス、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤）で治りにくい重度のＣＨＦの患者（ＮＹＨＡ機能分類ＩＶ；２５％未満の駆出率）では、低用量のミルリノン（０．３７５〜０．４５μｇ／ｋｇ／分）の使用により、経口用β遮断薬治療の開始と用量増加、ＮＹＨＡ機能分類の（ＩＶからＩＩまたはＩＩＩへの）改善、生存率の改善、入院の減少、および最終的なミルリノン治療からの離脱が可能になり得る。ミルリノンおよびβ遮断薬は相乗的に作用して重度のＣＨＦの患者の心機能を改善するようであり、β遮断はミルリノン付随性ＱＴｃ間隔延長化を防ぐようである（Zewail et al., 2003）。
心臓手術後の低心拍出量（成人）
ミルリノンは、短期療法中、心臓手術後の低心拍出量を有する患者における心臓指数の増加に効果的である。心臓指数の著しい増加と肺毛細管楔入圧の低下が点滴によって最初の４８時間の間に生じる。しかし、より高い罹患および死亡の発生率が長期（平均６か月）の治療により誘発されている（Das et al., 1994; Copp et al., 1992; Wright et al., 1992）。
ミルリノンは、冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）に使用された新たに吻合した内乳腺動脈（ＩＭＡ）を通る血流を増加させた。ＣＡＢＧ手術を受けている２０人の患者では、左ＩＭＡが切開され、遠位左前下行動脈に移植された。心肺バイパスからの離脱後、患者に１０分間にわたって５０μｇ／ｋｇのミルリノンが、または０．０３μｇ／ｋｇ／分のエピネフリンの点滴が投与された。薬品投与の完了から１０分後、ＩＭＡの血流を測定し、薬品送達前の血流と比較した。血流はミルリノン処置患者では２４％増加し（ベースラインと比較してｐ＜０．０５）、エピネフリンを受容した患者では変化しなかった。動脈圧はミルリノン点滴後では、エピネフリン点滴後よりも有意に低かった（ｐ＜０．０５）。ミルリノンはＣＡＢＧ手術後の第一に選択される変力物質として推奨された（Lobato et al., 2000）。
心臓手術後の低心拍出量（小児）
低心拍出量症候群（ＬＣＯＳ）を発生する高いリスクがある２３８人の小児患者（２日齢〜６．９歳）からなるランダム化二重盲検プラセボ対照試験の結果は、先天性心臓疾患の手術（二心室修復）直後の高用量のミルリノンの予防的使用によりＬＣＯＳを発生する相対的リスクが全ての患者で５５％（ｐ＝０．０２３）およびプロトコル違反が無い２２７人の患者で６４％（ｐ＝０．００７）低下することを示した。患者は手術後に集中治療室に到着してから９０分以内に３つの群、すなわち、高用量静脈内（ＩＶ）ミルリノン（６０分の７５μｇ／ｋｇのボーラスとその後の３５時間の０．７５μｇ／ｋｇ／分（ｍｉｎ）の点滴）、低用量ＩＶミルリノン（６０分の２５μｇ／ｋｇのボーラスとその後の３５時間の０．２５μｇ／ｋｇ／分の点滴）、またはプラセボのうちの１つにランダム化された。その試験投薬の受容から３６時間以内に、プラセボ群の２６．７％と比べて、高用量ミルリノン群の９．６％が追加の薬物療法または機械補助を必要とするＬＣＯＳ（頻脈、尿量過少、循環量の低下、または心停止からなる臨床的症状）を発生した（ＲＲＲ＝６４％、ｐ＝０．００７）。プラセボ群と比べて、低用量ミルリノン群の患者の１７．７％がＬＣＯＳを発生したが（ＲＲＲ＝３４％、ｐ＝０．１８３）、これは統計的に有意ではなかった。機械式人工呼吸の期間と入院期間は全ての群で同様であった（それぞれ、ｐ＝０．９６４およびｐ＝０．１５９）。
入院期間の延長（１５日よりも長い）は高用量ミルリノン群の患者の１３．５％、低用量ミルリノン群の８．２％、およびプラセボ群の２３．３％で起きた（ｐ＝０．０３８）。平均尿排出量およびクレアチニンクリアランスは群の間であまり異ならなかった。高用量群で２．７ミリリットル（ｍＬ）／ｋｇ／時間（ｈｒ）および６２．４ｍＬ／分、低用量群で２．９ｍＬ／ｋｇ／時間および６６．４ｍＬ／分、ならびにプラセボ群で２．６ｍＬ／ｋｇ／時間および６３．７ｍＬ／分であった。新生児は、４．８か月齢〜６歳の子供（８４．５ｍＬ／分）と比べて最低の平均クレアチニンクリアランス（３７．２ｍＬ／分）を有する。
ミルリノンを摂取した成人によって一般に報告される有害事象（不整脈、低血圧、および血小板減少症）はこの小児集団ではまれであり、ミルリノン群とプラセボ群の間で発生率に差は無かった（Hoffman et al., 2003）。
静脈内のミルリノンは、先天性心臓損傷の手術による修復後に低心拍出量を有する小児患者（３〜２２か月齢；ｎ＝２０）において平均１２％の血圧の低下および１８％の心臓指数の増加をもたらした（両方の値について、ｐ＜０．０５）。これらの心血管系作用は２３５ｎｇ／ｍＬという平均ピーク血漿濃度を伴った。研究者らは（心肺バイパスからの離脱後の）５分間に先に投与される５０μｇ／ｋｇの負荷用量とそれに続く３０分間の約３μｇ／ｋｇ／分の点滴、およびその後の０．５μｇ／ｋｇ／分の点滴の継続を推奨している（Bailey et al., 1999）。
ミルリノンは、短期療法中、心臓手術後の低心拍出量を有する新生児における心臓指数の増加に効果的である。心臓手術後の低心拍出量を有する１０人の新生児（３〜２７日齢）が関わる前向きコホート試験では、患者に１５分にわたって５０μｇ／ｋｇの負荷用量が静脈内投与され、３０分間の０．５μｇ／ｋｇ／分での連続点滴がそれに続いた。心臓指数の増加に加えて、ミルリノンの投与は充満圧、全身および肺の動脈圧、および全身および肺の血管抵抗を低下させた。平均心拍は負荷用量の投与後に増加したが、点滴中に減速した。ミルリノンは心筋の酸素消費を変えることなく心拍数を増加させた（Chang et al., 1995）。
心肺バイパスからの離脱
ミルリノンは、心肺バイパス手術後に離脱しているところの患者に有効であることが多数の研究により示されている（Lobato et al., 2000; Doolan et al., 1997; Kikura et al., 1997; De Hert et al., 1995; Butterworth et al., 1995）。
ミルリノンは、心臓手術（大半は冠動脈バイパス移植術）後に高リスク患者の心肺バイパスからの離脱に有効であることを示した。二重盲検試験で（Doolan et al., 1997）、左心室機能不全および／または肺高血圧症の３０人の患者がミルリノン（ｎ＝１５）またはプラセボ（ｎ＝１５）に対してランダム化された。ミルリノン（またはプラセボ）の投与が、心肺バイパスを取り外す約１５分前に２０分間の５０μｇ／ｋｇの負荷用量の投与で開始され、その後に０．５μｇ／ｋｇ／分の連続点滴が最少で４時間続いた。ミルリノン群では、全ての患者が、プラセボ群の１５人のうちの５人と比較して離脱に成功した（ｐ ０．０００２）。離脱できなかった１０人のうち４人に２２ｍｍＨｇよりも高い平均肺毛細管楔入圧の上昇が少なくとも５分間起き、４人に心臓拡張に起因するベースラインからの１０％よりも大きい血圧の低下があり、および２人にベースラインからの２０％よりも大きい血圧の低下があった。ミルリノン処置患者には対照よりも有意に大きい心臓指数の増加があった（ｐ＜０．００１）。
離脱できなかった患者は後に非盲検ミルリノン試験に切り換えられ、そして、離脱に成功した。１分の期間の心室性頻脈が手術から３日後にミルリノン処置患者で生じた（電気的除細動も薬物療法も必要とされなかった）。ミルリノンの使用に顕著な有害作用は付随しなかった。
ミルリノンは、心肺バイパス（ＣＰＢ）から離脱した直後にカテコールアミンで処置された患者において血液循環動態と心機能を改善した（Kikura et al., 1997）。非盲検試験では、ＣＰＢを必要とする心臓手術を受けた３７人の患者が、ＣＰＢから離脱した直後にノルエピネフリン、エピネフリン、および／またはニトログリセリンを使用する次の処置のうちの１つにランダム化された：対照群（処置無し）（ｎ＝１０）；ミルリノンの５０μｇ／ｋｇのボーラスのみ（ｎ＝８）；５０μｇ／ｋｇのボーラスと０．５μｇ／ｋｇ／分（ｎ＝１０）；または７５μｇ／ｋｇボーラスと０．７５μｇ／ｋｇ／分（ｎ＝９）。ミルリノンのボーラス用量は３分にわたって投与された。カテコールアミンの点滴は１０分の試験期間の間に一定の速度で維持され、そして、ベースライン前負荷はＣＰＢリザーバーからの多量の輸液によって一定に保たれた。ベースライン（ＣＰＢからの離脱直後）および３分、５分、および１０分でとられた血液循環動態測定値に基づくと、心臓指数（ＣＩ）および一回拍出係数（ＳＶＩ）が全てのミルリノン群で著しく増加したが、対照群では増加せず、５分および１０分でのＣＩ、および１０分でのＳＶＩに全てのミルリノン群と対照の間で有意な差があった。ミルリノン群の間では有意な差は観察されなかった。心エコー検査により、ミルリノン群においてベースラインから著しく増加した周辺線維の短縮化が明らかになったが、対照群では何の変化も生じなかった。心拍数および平均動脈圧はどの群でもあまり変わらなかった。ミルリノンは、前負荷が一定に保たれたとき、ＣＰＢの直後にボーラスか、またはボーラスと点滴の両方として投与されると、血液循環動態および心機能を改善した。
慢性低心拍出量症候群
ミルリノンを使用する治療が心機能の上昇、および心臓移植前の従来の心血管系補助の代替に有効であることを示す証拠が存在する。ミルリノンは肺高血圧症の軽減に有効であり、心臓移植について評価されている患者における肺血管反応性の診断方法として有効である。さらに、短期および長期のミルリノンが、重度の心不全の入院患者に対する高用量の経口用血管拡張剤治療への橋渡しとなり、臨床改善と心臓移植が必要になる時期の遅延化をもたらし、ならびに移植生存率を高める。
進行性ＨＦの入院患者のレトロスペクティブな症例検討は、長期の静脈内のミルリノンは許容できるものであり、有害な低血圧を発生することなくアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と血管拡張剤の投与開始と用量増加を可能にすると示唆している。その試験の中には、１７％の平均駆出率を有する６３人のＮＹＨＡ分類ＩＩＩ／ＩＶの患者が含まれた。全体で５８人の患者が５０μｇ／ｋｇのミルリノン負荷用量を受容し、平均維持用量は平均１２日間に０．４３μｇ／ｋｇ／分であった（５６人の患者が４８時間よりも長い期間に前記薬品を受容し、２８人が７日以上の期間に前記薬品を受容した）。ベースラインを２４時間と比較すると、肺心臓収縮期圧および肺心臓拡張期圧および肺毛細管楔入圧の平均値は有意に低下し（ｐ＜０．０００１）、結果として平均心臓指数が有意に増加した（ｐ＜０．００１）。全身の血管抵抗は有意に低下した（ｐ＜０．０５）。２４時間の時点では、ベースライン時点よりも有意に多くの患者がＡＣＥ阻害剤を受容しており（ｐ＜０．０１）、そして、ＡＣＥ阻害剤とヒドララジンの平均用量はミルリノン治療の最後の時点で、２４時間の時点よりも有意に高かった（それぞれ、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．０３）。不整脈と臨床的に顕著な低血圧の発生率は最少であった（Milfred-LaForest et al., 1999）。
移植が検討されている重度のＨＦの患者では、短期の静脈内（ＩＶ）ミルリノンが血液循環動態を改善し、高用量の血管拡張剤治療の開始を容易にし、症状の改善が生じ、入院を減少させ、生存率を上昇させ、そして、心臓移植の必要性を低下させた（Cusick et al., 1998）。１４人の患者（ニューヨーク心臓協会の分類ＩＩＩ（３人）およびＩＶ（１１人））に５０μｇ／ｋｇの負荷用量のミルリノンが投与され、０．５μｇ／ｋｇ／分の維持点滴がそれに続いた。血液循環動態の目標が４時間以内に達成されない場合、もう一回のボーラス（２５〜５０μｇ／ｋｇ）が投与され、そして、維持点滴の速度を０．８５μｇ／ｋｇ／分に上昇させた。血液循環動態の目標を達成する平均最大用量は、５０時間の平均期間に０．７１μｇ／ｋｇ／分であった。血液循環動態の目標には、２．５Ｌ／分／ｍ２よりも大きい心臓指数、１６ｍｍＨｇ未満の肺毛細管楔入圧、および１２００ダイン／秒／ｃｍ−５未満の全身血管抵抗が含まれた。後に１４人全ての患者に高用量のアンジオテンシン変換酵素阻害剤（用量のベースラインよりも３１８％の増加）と利尿薬（用量のベースラインよりも８９％の増加）を用量設定した。いくつかの事例では、ヒドララジンを付け加えた。
高用量血管拡張剤治療により、１４人の患者のうちの１０人で血液循環動態の改善および症状の改善、再入院の減少、心臓移植の必要性の低下、および１２か月の生存が生じることが可能となった。
静脈内のミルリノンが進行性ＨＦの患者に長期で使用されて移植への橋渡しとなるとき、それは安全である（Mehra et al., 1997）。この試験の患者は変力性治療に依存しており（２回の試みで離脱の失敗）、全ての患者にミルリノンとドブタミンに加えてドーパミンが投与された。１８人の患者は最初にミルリノンについて安定化され、後にドブタミンが投与され、そして、３１人の患者は最初にドブタミンについて安定化され、後にミルリノンが投与された。幾人かの患者は８週間もミルリノンを受容した。低血圧が５人の患者で生じ、これらのうち４人に腎不全があり、１人ではその有害作用は誤った投与に起因すると考えられた。血小板減少症の３つの症例には、ヘパリンの使用が血小板減少症の原因であると考えられる２人の患者が含まれ、そして、３人目の患者はミルリノンを休薬したときに改善しなかった。これらの研究者らは、ミルリノンは移植を待ち受けている進行性ＨＦ患者にとり安全で有効な治療支援であると結論した。
ミルリノンのみ、または必要であればミルリノンに続いてドブタミンまたはドーパミンを使用する別の試験（ｎ＝２９）も、長期のミルリノン治療はＣＨＦ患者の移植への橋渡しに有効であると結論した。全ての患者は心臓移植まで、すなわち、３日から１６０日まで（平均４０日）にわたる期間に処置を受けた（Canver et al., 2000）。
ミルリノンは、心臓移植について評価されている患者における肺高血圧症の軽減に、および肺血管反応性の診断方法として有効であることがわかった。ミルリノンの単回静脈内ボーラス（５０μｇ／ｋｇ体重）が、心臓移植が勧められる、ニューヨーク心臓協会機能分類ＩＩＩまたはＩＶのＨＦと２００ダイン／ｓ／ｃｍ以上の肺血管抵抗を有する２７人の患者で１分にわたって点滴された。ミルリノンにより５分の時点で肺血管抵抗が平均３１％低下し、反応が投与後５〜１０分で極限まで生じ、そして、少なくとも２０分継続した。効果には心拍出量の増加、平均肺動脈圧と肺動脈楔入圧の低下、および肺内外圧較差、心拍数または全身性動脈圧の無変化が含まれた。ミルリノンは、心臓移植の候補者における肺高血圧症の回復度の検査をするための迅速で、忍容性が高い薬理作用がある薬剤である（Givertz et al., 1996）。
ミルリノンは、心臓移植の候補者と考えられるＣＨＦの患者における肺高血圧症の回復度の評価にとって有効な薬理作用がある薬剤として推奨された（Pamboukian et al., 1999）。投与後１５分の時点で、ボーラス投与による５０μｇ／ｋｇのミルリノンが肺血管抵抗を（３．９から２．５ウッド単位へ）、平均肺動脈圧を（３５から２８ｍｍＨｇへ）、および肺毛細管楔入圧を（２０から１５ｍｍＨｇへ）有意に低下させた（それぞれ、ｐ＝０．００２、０．００２、および０．００６）。心拍出量は有意に増加した（４．０から５．１Ｌ／分へ；ｐ＝０．００１）。最も重度の肺高血圧症の患者に最も顕著な改善点があった。評価された１９人の患者のうちの６人が心臓移植を受け、その群の中で死亡が報告された者はいなかった。
ＩＶ投与用に製剤されたミルリノンを使用する治療の実用性がＨＦの患者での長年の診療により示されている。ミルリノンの経口用製剤は、症状が有る患者でのＣＨＦの治療介入用に認可されるように勧告されたが、この製剤は治験中に観察された高い死亡率のため最終的に撤回された（Packer, et al., 1991, The PROMISE Study）。米国特許第４，８０６，３６１号に記載されるもののような他の製剤は不活性微粒子コアを使用する徐放性製剤を指向した。米国特許第５，２１３，８１１号も同様に展開されていない。これは、ＰＲＯＭＩＳＥ試験により引き起こされた論争のため、またはこれらの製剤が、必要とされる患者の治療薬への曝露を提供できなかったためであり得る。
ＩＶ用ミルリノンの投与は一般に入院予定の患者を必要とし、患者を管理する費用を著しく増加させ、細菌感染症の顕著なリスクも存在する。患者を帰宅させ、ＩＶミルリノン投与を続けさせることが可能であるが、実際にはこれは複雑な仕事であり、感染症のリスクがかなり残っている。現時点では、ミルリノンのＩＶ製剤の推奨される投与により達成される患者の曝露に等しいミルリノンへの患者の曝露を提供する利用可能な経口用製剤は存在しない。そのような製剤であればＩＶ投与の制限を克服し、患者の自宅での治療を可能にするだろう。これならば医療費を著しく減少させ、生活の質についてのかなりの恩恵をＨＦの患者に提供するだろう。
高齢化しつつある人口が、生活スタイルの選択と併せて、その集団の間でＨＦの発生率をますます上昇させることになっている。このことが患者の生活の質を著しく低下させるだけではなく、医療インフラと医療費への負担が適切な医療サービスを共同体に提供する能力に重大な影響を与える。したがって、血漿輸血プロファイルに類似し、病院外の環境で容易に投与することができる経口投薬による、ＨＦの症状が無い患者および症状が有る患者を治療するための安全で効果的な方法を提供する必要性がある。
米国特許第４，８０６，３６１号 米国特許第５，２１３，８１１号
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第一の態様では、本発明は、
（ｉ）式（Ｉ）：
の５‐（ピリジニル）‐２‐（１Ｈ）‐ピリジノン化合物であって、
式中、Ｒ１が水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨであり、
Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が水素、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＰＹが、１つ、または２つのＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい４‐、３‐または２‐ピリジニルである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、
１種類以上の重合体および１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコア、および
（ｉｉ）徐放性被覆材
を含む経口制御放出製剤であって、
その製剤により、心不全の症状を改善するのに有効な定常状態の血漿レベルを達成する量の式（Ｉ）の化合物を放出することが可能になり、その製剤からの式（Ｉ）の化合物の放出が０．１μｇ／ｋｇ体重／分から２０μｇ／ｋｇ体重／分の間の範囲内にある、経口制御放出製剤を提供する。
１つの実施形態では、前記コアが式（Ｉ）の化合物、８０，０００〜１２０，０００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、約５０ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、および少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含み、
ここで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（８０，０００〜１２０，０００ｃｐｓ）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（５０ｃｐｓ）の比率が２：１〜１：２であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの総計またはヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースの総計に対する式（Ｉ）の化合物の比率が１：２〜１：６である。
別の実施形態では、前記コアが式（Ｉ）の化合物、少なくとも２種類の天然ガム類を含む親水性マトリックス、および少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含み、
ここで、前記２種類の天然ガム類の比率が２：１〜１：２であり、式（Ｉ）の化合物の前記親水性マトリックスに対する比率が１：１〜１：２．５である。
さらに別の実施形態では、前記コアは
（ｉ）式（Ｉ）の化合物、１種類以上の重合体、および１種類以上の賦形剤を含む被覆組成物、ならびに
（ｉｉ）不活性な球状粒子を含み、
ここで、前記被覆組成物が前記球状粒子の表面に被覆されており、
式（Ｉ）の化合物の前記球状粒子に対する比率が約１：５〜１：２５であり、
前記被覆された粒子がシール用被覆材をさらに含む。
１つの実施形態では、前記徐放性被覆材はセルロース誘導体、アクリル酸、メタクリル酸またはそれらのエステルの共重合体を含む。
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は１，２‐ジヒドロ‐３‐シアノ‐６‐メチル‐５‐（４‐ピリジニル）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン（ミルリノン）である。
一層さらなる実施形態では、心不全の対象、または心不全のステージ、クラスもしくは徴候を有する対象、または心不全の症状を発生する、もしくは示すリスクがある対象を治療するための方法であって、その対象に本発明に係る経口制御放出製剤を投与することを含む前記方法が提供される。
特定の実施形態では、前記方法は式（Ｉ）の化合物の１００〜４００ｎｇ／ｍＬの範囲の血漿中濃度を提供する。その血漿中濃度をモニターし、そして、投与量を調節してこの範囲の血漿中濃度を提供することができる。
さらなる実施形態では、対象における肺高血圧症を治療する方法であって、その対象に本発明に係る経口制御放出製剤を投与することを含む前記方法が提供される。
リザーバーシステムおよびマトリックスシステムの組合せである本発明の例となるゼロ次放出製剤を示す模式図であって、１が薬品であり、２が重合体マトリックスであり、３がシール用被覆材であり、４が徐放性被覆材であり、そして、５が腸溶性被覆材である模式図。
実施例１のバッチ０２５（三角形）、実施例２のバッチ０２８（四角）および実施例３のバッチ０２９‐４０％（菱形）の製剤から１２時間にわたって放出されたミルリノン薬品のパーセンテージを示すグラフ表示。
実施例１のバッチ０２５（菱形）および実施例２のバッチ０２８（四角）の製剤からｐＨ２で２時間、続いてｐＨ６．８で最大１２時間にわたって放出されたミルリノン薬品のパーセンテージのグラフ表示。
実施例１のバッチ０２５（菱形）、実施例１のバッチ０３１（四角）および実施例１のバッチ０３２（三角形）の製剤からｐＨ２で２時間、続いてｐＨ６．８で最大１２時間にわたって放出された薬品のパーセンテージのグラフ表示。
実施例４の即放性錠剤（丸）またはゼラチンカプセル内の実施例１のバッチ０３２の徐放性錠剤（三角形）の５ｍｇ／ｋｇの用量での経口（ＰＯ）投与後の雌ビーグル犬の血漿におけるミルリノンの平均濃度のグラフ表示。
この明細書を通して、別途文脈により要求されない限り、「含む（comprise）」、または「含む（comprises）」もしくは「含む（comprising）」などの変形は、述べられた要素または完全体または（複数の）要素もしくは（複数の）完全体からなる群の包含を意味するが、いかなる他の要素または完全体または（複数の）要素もしくは（複数の）完全体からなる群の排除も意味しないと理解される。
本対象の明細書において使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、別途文脈により明確に指示されない限り、複数の態様を包含する。
本明細書において使用される場合、「約」という用語は、基準の分量、レベル、濃度、値、寸法、大きさ、または量に対して３０％、２０％、または１０％の程度で、または９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％もの程度で変わる分量、レベル、濃度、値、寸法、大きさ、または量を指す。
本発明は、ＨＦまたはＨＦが原因と考えられる症状を有する、またはそれを発生する、もしくはそれを示すリスクがある対象に安全で効果的な方法で式（Ｉ）の化合物を経口投与してＨＦの徴候を治療することができ、式（Ｉ）の化合物を投与すると０．１μｇ／ｋｇ体重／分〜２０μｇ／ｋｇ体重／分の間の範囲にある、式（Ｉ）の化合物の静脈内点滴に匹敵する式（Ｉ）の化合物の定常状態の血漿レベルが達成され得るという判断に部分的に基づいている。
したがって、本発明は、１つの態様では、
（ｉ）式（Ｉ）：
の５‐（ピリジニル）‐２‐（１Ｈ）‐ピリジノン化合物であって、
式中、Ｒ１が水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨであり、
Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が水素、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、および
ＰＹが、１つ、または２つのＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい４‐、３‐または２‐ピリジニルである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、
１種類以上の重合体および１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコア、および
（ｉｉ）徐放性被覆材
を含む経口制御放出製剤であって、
その製剤により、心不全の症状を改善するのに有効な定常状態の血漿レベルを達成する量の式（Ｉ）の化合物を放出することが可能になり、その製剤からの式（Ｉ）の化合物の放出が０．１μｇ／ｋｇ体重／分から２０μｇ／ｋｇ体重／分の間の範囲内にある前記経口制御放出製剤を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、次のうちの少なくとも１つが適用される：
Ｒ１は水素、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ３アルキルＯＨ、特別には水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨ、より特別には水素から選択される、
Ｒ２は−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特別にはメチルまたはエチル、より特別にはメチルから選択される、
Ｒ３は−ＣＮ（シアノ）、−ＮＨ２、ハロ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、特別には−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２ＣＨ３、より特別には−ＣＮから選択され、および
ＰＹは非置換４‐、３‐または２‐ピリジニル、特に非置換４‐ピリジニルである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は１，２‐ジヒドロ‐３‐シアノ‐６‐メチル‐５‐（４‐ピリジニル）‐２（１Ｈ）‐ピリジノンである。この化合物は２‐メチル‐６‐オキソ‐ジヒドロ‐３，４’‐ビピリジン‐５‐カルボニトリルおよびミルリノンとしても知られる。
ミルリノンを含む式（Ｉ）の化合物を作製する方法は当技術分野において公知であり、例えば、英国特許第２０６５６４２号および米国特許第４，３１３，９５１号に見出され得る。
本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素基または分岐飽和炭化水素基を指す。適切な場合、アルキル基は特定の数の炭素原子を有することがあり得、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を直鎖状配置または分岐状配置で有するアルキル基を含むＣ１〜６アルキルを有することがあり得る。適切なアルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｉ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、２‐メチルブチル、３‐メチルブチル、４‐メチルブチル、ｎ‐ヘキシル、２‐メチルペンチル、３‐メチルペンチル、４‐メチルペンチル、５−メチルペンチル、２−エチルブチルおよび３−エチルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語はフッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）を指す。
本明細書において使用される場合、「ピリジン」または「ピリジニル」という用語は次の式：
を有する環に１個の窒素原子を有する６員の芳香族環基を指す。
ピリジン環は式（Ｉ）の構造に結合することができ、その式では２‐、３‐または４‐位の炭素原子のうちのいずれかの位置にＰＹによって示されている。
式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。しかし、非薬学的に許容可能な塩は薬学的に許容可能な塩の調製における中間物として有用であり得る、または貯蔵または輸送中に有用であり得るので、非薬学的に許容可能な塩も本発明の範囲内にあることが理解される。薬学的に許容可能な適切な塩には、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容可能な無機酸の塩；または酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの薬学的に許容可能な有機酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。
塩基性塩には薬学的に許容可能な陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムと共に形成される塩が含まれるが、これらに限定されない。
塩基性窒素含有基は、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイドなどの低級アルキルハライド；ジメチル硫酸およびジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸、およびその他のような薬剤を用いて四級化され得る。
都合がよいことに、式（Ｉ）の化合物は少なくとも１種類の重合体および（複数の）薬学的に許容可能な賦形剤を用いて製剤され、そして、所望によりその化合物の持続性放出を補助する少なくとも１種類のフィルム被覆材を含む。
標準的な制御放出製剤の目的は薬品送達のゼロ次カイネティクス（すなわち、時間に関して線形の送達）を提供することである。その結果、投薬量からの薬品の制御放出は２つの過程、すなわち、溶解と放出に依存する。
式（Ｉ）の化合物は、（小さい、または大きい）粒子に形成されるか、または不活性粒子に被覆されて製剤のコアを形成するマトリックスを提供するために１種類以上の重合体と混合され得る。そのコアの重合体は親水性重合体、疎水性重合体またはプラスチック重合体から選択される。親水性重合体は水溶性であり、溶解して膨潤すると、水と接触して水和してヒドロゲルを形成する。疎水性重合体は溶解しないが、前記のマトリックスが可溶性成分を放出すると浸食されやすいことがあり得る。プラスチック重合体は不溶性または骨格性のマトリックスを形成するが、浸食されない。胃、小腸および大腸中の体液に曝露されると、親水性重合体は水和し、薬品の放出に対する拡散障壁として作用するヒドロゲルを形成する。疎水性重合体は細孔からの拡散により、および浸食により薬品を放出する。プラスチックマトリックスからの薬品の放出は液体の浸透率によって制御され、チャンネル形成剤、すなわち、薬品の他に添加される可溶性成分の存在によって促進される。
いくつかの重合体の挙動はｐＨに依存する。これは、ｐＨがイオン化状態に影響するので、その重合体が酸性部分または塩基性部分を含有している場合に特に当てはまる。イオン化が重合体を疎水性から親水性へ変換し、付随して放出特性の変換を起こすことができる。
溶解した式（Ｉ）の化合物の、例えば、胃腸（ＧＩ）管への放出は前記粒子上の被覆材によっても制御され得る。この被覆材は通常、腸の中で出会う状況に対して相対的に安定である重合体または重合体の混合物である。多くの場合では、被覆材は、腸の中で体液に接触して膨潤し、均一であり、下層のマトリックスに対して起こり得る変化に対して安定であるヒドロゲル障壁を形成する少なくとも１種類の親水性重合体を含む。そのヒドロゲルは溶解した式（Ｉ）の化合物の徐放も補助する。その表面被覆材の特質は、その重合体成分中の酸性部分または塩基性部分の存在次第でｐＨ依存性であり得る。
いくつかの制御放出製剤の特定の不利な点は、その剤形が溶解液と接触した直後に起こる薬品のバースト放出の可能性である。水和後に急速にヒドロゲルを形成する親水性重合体をフィルム被覆材中またはマトリックス中に使用することにより、バースト放出現象の発生を著しく低下させることができる。
制御放出経口用製剤には、１種類以上の薬品‐重合体マトリックスが前記コアや微粒子を提供する一体化錠剤剤形、または薬品で被覆された不活性粒子が前記コアを提供するビーズ剤形が含まれる。これらの種類の製剤は、薬品の放出にさらなる制御を生じさせる随意による表面フィルム被覆材を含み得る。微粒子剤形は錠剤に形成され得るか、またはカプセルに充填され得る。これは、崩壊し、即時に溶解し、そして、ボーラス用量の薬品を放出するよう設計される即放性（ＩＲ）製剤と異なる。
式（Ｉ）の化合物を含有するコアマトリックスは造粒または直接打錠によって形成され得、および、多孔性を提供するために不均質であり得る。
特に、コアマトリックスは、適切な放出プロファイルを達成するために親水性重合体か疎水性重合体のどちらか、またはそれらの両方を含み得る。さらに、前記の重合体のうちの１つ以上が、さらにｐＨ依存性であり得る様式で水和すると膨潤して、粘性が有り、ゼラチン状であり、そのようにして薬品の放出に対する障壁を提供するヒドロゲルを形成することができる。ヒドロゲルの組成がその特質を決定するので、適切な薬品の放出カイネティクスを達成するためにその組成を操作することがあり得る。
随意による表面フィルム被覆材が拡散放出機構を提供し、その機構では、透過性が多くの場合、水和と直接関連して重合体の膨潤とヒドロゲル動態の組み込みにつながる。
以下の説明において提供されるマトリックスと随意による表面フィルム被覆材の少なくとも１つの組合せを本発明の製剤に使用して、ＧＩ管の通過の間に出会う様々な環境を通して所望の放出プロファイルを達成することができる。
コア薬品‐重合体マトリックスの製剤において使用される重合体は次の通りである：
・ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）およびヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ならびにＮ‐イソプロピルアクリルアミドを含むアクリル重合体およびメタクリル重合体；
・ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）としても知られるポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）およびポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ならびにＰＥＯおよびＰＰＯのブロック共重合体（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）としても知られる）；
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含むセルロースエーテル；
・ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグルコリド（polyglucolide）（ＰＧＡ）、様々な比率でのポリ乳酸とポリグルコリド（polyglucolide）の共重合体（ＰＬＧＡ）；・ポリ（スクロースアクリレート）；
・ポリリシン、ポリビニルアミン、ポリエチルイミン（ＰＥＩ）、ポリグルタミン酸、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンとビニルアセテートの共重合体（ｐＥＶＡ）；
・ポリエチレングリコールテレフタラート、ポリブチレンテレフタラートおよびそれらの共重合体（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ［登録商標］としても知られる）；Ｒｅ−Ｇｅｌ（登録商標）としても知られるＰＥＧとＰＬＧＡの共重合体；Ｃｈｒｏｎｏｍｅｒ（登録商標）としても知られるポリオルトエステル；ポリ酸無水物；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、特にＲＬ３０Ｄ、ＲＬＰＯ、ＲＬ１００、ＲＳ３０Ｄ、ＲＳＰＯ、ＲＳ１００、ＮＥ３０Ｄ、ＮＭ３０Ｄ、ＮＥ４０Ｄ、Ｌ１００としても知られる様々な分子量および比率のアクリル酸とエステルの共重合体、またはメタクリル酸とエステルの共重合体；ＣＡＰ（登録商標）としても知られるフタル酸セルロースとフタル酸エステルセルロースの共重合体；
・Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）としても知られるポリビニルピロリドンおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲ（登録商標）としても知られるポリビニルアセテートとのそれらの共重合体；
・部分的加水分解および／またはカルボキシレートもしくは長鎖脂肪酸（Ｃ８〜Ｃ１６）などの修飾物の結合により化学的に修飾されていてもよい、非イオン性多糖、アミノ多糖、カルボキシル化多糖および硫酸化多糖を包含する天然起源の重合体であって、
・グアーガム；アカシアガム、トラガカントガム、キサンタンガム、カラゲナン（イオタとラムダの両方）、リン（Linn）ガム、アルギン酸塩、スクレログルカン、デキストラン、キチンおよびキトサン、ペクチン、ローカストビーンガムを含むガラクトマンナンを含む天然起源の重合体。
さらに、例えば、親水性特質および疎水性特質を有する重合体を混合しているポリマーブレンドは制御放出製剤に適切な放出プロファイルを生じさせるのに特に有用であることが頻繁に見られ、そして、そのようなポリマーブレンドであれば、
・デンプンまたはセルロース重合体とのメチルメタクリレート重合体；
・ポリアクリル酸‐プルロニック‐ポリアクリル酸ブロック共重合体；
・キトサン、ポリリシン、ポリアリルアミンまたはポリビニルアミンから選択される陽イオン性重合体を、９７１ＮＦを含むＣａｒｂｏｐｏｌ、カラゲナン、キサンタンガム、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、Ｌ１００を含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）およびカルボキシメチルセルロースから選択される陰イオン性重合体と共に使用する多層多価電解質；
・多くの場合ＨＰＭＣ、ＮａＣＭＣ、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガムまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）などの親水性重合体と混合されているエチルセルロースまたはコンプリトール８８８ ＡＴＯなどの疎水性セルロース重合体；
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００‐５５などのｐＨ依存性重合体と混合されているＨＰＭＣなどの親水性膨潤重合体；
・共有結合によるか、または、特に天然起源の重合体にとって、ホウ酸、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛を含む多価陽イオンの付加により架橋され得るポリマーブレンド；
・多くの場合ポリマーブレンドにおいて使用されている天然のガム類、特にセルロースエーテルとカラゲナン、ローカストビーンガムとキサンタンガム
を含むだろう。
三つ組のブレンドはあまり一般的ではないが、一つの例は、膨潤可能な高分子量架橋アクリルポリマーＣａｒｂｏｐｏｌとラクトースとの非イオン性水溶性重合体ポリオックスのブレンドである。
フィルム被覆材が一体化錠剤以外に多ユニット型剤形と使用するために検討されている。重合体、溶媒および可塑剤、特にクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチルまたはプロピレングリコールを含む被覆材が選択される。ポリ（ジメチルシロキサン）または他のシランエラストマーが使用されるとき、可塑剤は必要ない場合があり得る。
水和してヒドロゲル障壁を提供することができる表面被覆材の特定の例には、セルロース重合体、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）重合体ならびにＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲおよびＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲとしても知られ、可塑剤としてのプロピレングリコールと共に使用されるポリビニルアセテート、ポリビニルアルコールおよびＰＥＧのグラフト共重合体が挙げられる。この被覆材の特質はｐＨ非依存性である。
多層多価電解質（ＰＥＭ）は、
・正に帯電した多価電解質と負に帯電した多価電解質の選択；
・堆積される層の数；
・フィルムを形成するために使用される多価電解質の分子量
を含む可変項目の組合せにより適切な速度の薬品の放出を生じさせることができるフィルム被覆材の１つの特定の例である。
ＰＥＭの膜透過性は刺激に反応することがあり得、それによりｐＨ、イオン強度または温度の変化が特定の溶質に対する膜透過性を変化させる可能性を有する。
多層錠剤製剤は非常に溶けやすい薬品に特に有用である。そのような剤形は、フィルムまたは圧着障壁として実装され得る１種類または２種類の半透過性の被覆材を有する親水性マトリックスコアを含む。典型的な重合体にはセルロース誘導体、特にＨＰＭＣ、ＮａＣＭＣ、ＨＰＣ、ＥＣまたはＭＣ、または天然ガム類、特にトラガカントまたはグアーガムが含まれる。
１つの実施形態では、製剤のコアは式（Ｉ）の化合物、８０，０００〜１２０，０００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、約５０ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、および少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含み、
その中で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（８０，０００〜１２０，０００）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（５０ｃｐｓ）の比率が２：１〜１：２であり、そして、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの総計またはヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの総計に対する式（Ｉ）の化合物の比率が１：２〜１：６である。
ヒプロメロースまたはＨＰＭＣとしても知られるヒドロキシプロピルメチルセルロースは様々な粘度のものが利用可能である。本発明では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは８０，０００〜１２０，０００ｃｐｓおよび約５０ｃｐｓという２つの粘度で存在する。８０，０００〜１２０，０００の粘度を有する適切なＨＰＭＣは、グルコースのＣ２、Ｃ３およびＣ６ヒドロキシル部分に１９〜２４％のメトキシエーテル置換および７〜１２％のヒドロキシプロピルオキシエーテル置換を含み、約１００，０００ｃｐｓの粘度を有するヒプロメロース２２０８ＵＳＰである。粘度は水中に２％の濃度において２０℃で測定される。適切なＨＰＭＣ（８０，０００〜１２０，０００）はＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍである。約５０ｃｐｓの粘度を有する適切なＨＰＭＣはＨＰＭＣ Ｅ５０ ＬＶである。
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣ（８０，０００〜１２０，０００）は８０，０００〜１２０，０００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）によって置換され得る。
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣまたはＨＰＣ（８０，０００〜１２０，０００）はＨＰＭＣ（８０，０００〜１２０，０００）、特にＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍである。
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣ（約５０ｃｐｓ）はＨＰＭＣ Ｅ５０ ＬＶである。
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣまたはＨＰＣ（８０，０００〜１２０，０００）のＨＰＭＣ（約５０ｃｐｓ）に対する比率は１．５：１〜１：１．５の範囲内にあり、特に約１：１である。
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣの総計、またはＨＰＭＣもしくはＨＰＣ（８０，０００〜１２０，０００）とＨＰＭＣ（約５０ｃｐｓ）の総計に対する式（Ｉ）の化合物の比率が１：２〜１：６、特別には約１：３〜１：５、より特別には約１：３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はコアの１０〜３０％（重量／重量）の量、特別にはコアの１５〜２５％（重量／重量）の量、より特別にはコアの約２０％（重量／重量）の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣまたはＨＰＣ（８０，０００〜１２０，０００）はコアの２０〜４０％（重量／重量）の量、特別にはコアの２５〜３５％（重量／重量）の量、より特別にはコアの約３０％（重量／重量）の量で存在する。
いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣ（約５０ｃｐｓ）はコアの１０〜４０％（重量／重量）の量、特別にはコアの２０〜３５％（重量／重量）または２５〜３５％（重量／重量）の量、より特別にはコアの約３０％（重量／重量）の量で存在する。
いくつかの実施形態では、前記コアは結合剤や滑沢剤などの薬学的に許容可能な賦形剤も含む。適切な結合剤には、ショ糖およびラクトースなどの二糖類、デンプンおよびセルロース誘導体、例えば微結晶性セルロース、セルロースエーテルおよびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの多糖類、キシリトール、ソルビトールまたはマルチトールなどの糖アルコール、ゼラチンなどのタンパク質ならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの合成重合体が含まれる。特定の実施形態では、結合剤は微結晶性セルロースである。
いくつかの実施形態では、結合剤はコアの１０〜３０％（重量／重量）の量、特別にはコアの約１５〜２５％（重量／重量）の量、より特別にはコアの約１８％（重量／重量）の量で存在する。いくつかの実施形態では、ミルリノンなどの式（Ｉ）の化合物および微結晶性セルロースなどの結合剤は共にコア内にコアの約３０〜５０％の割合で、特にコアの約４０％（重量／重量）の割合で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結合剤に対する比率は１：２〜２：１、特に約１：１である。
適切な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、植物性ステアリンおよびステアリン酸などの脂肪、タルクまたはシリカが含まれる。特定の実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
いくつかの実施形態では、滑沢剤はコアの０．５〜５％（重量／重量）の量、特にコアの約１〜３％（重量／重量）の量、特にコアの約２％（重量／重量）の量で存在する。
別の実施形態では、製剤のコアは式（Ｉ）の化合物、少なくとも２種類の天然ガム類を含む親水性マトリックス、および少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含み、
その中で、その２種類の天然ガム類の比率が２：１〜１：２であり、式（Ｉ）の化合物とその親水性マトリックスの比率が１：１〜１：２：５である。
適切な天然ガム類にはグアーガム、アカシアガム、トラガカントガム、キサンタンガム、カラゲナン（イオタとラムダの両方）、リン（Linn）ガム、アルギン酸塩、スクレログルカン、デキストラン、キチン（chitan）およびキトサン、ペクチン、およびローカストビーンガムを含むガラクトマンナンが含まれる。いくつかの実施形態では、親水性マトリックスにはキサンタンガムまたはローカストビーンガムが含まれる。特定の実施形態では、親水性マトリックスにはキサンタンガムおよびローカストビーンガムが含まれる。
いくつかの実施形態では、キサンタンガムのローカストビーンガムに対する比率は約１．５：１〜１：１．５、特に約１：１である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の親水性マトリックスに対する比率は１：１〜１：２、特に約１：１．５である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はコアの１５〜２５％（重量／重量）の量、特別にはコアの１８〜２２％（重量／重量）の量、より特別にはコアの約２０％（重量／重量）の量で存在する。
いくつかの実施形態では、親水性マトリックスはコアの２０〜４０％（重量／重量）の量、特別にはコアの２５〜３５％（重量／重量）の量、より特別にはコアの約３０％（重量／重量）の量で存在する。キサンタンガムのローカストビーンガムに対する１：１という比率について、それぞれのガムの量はコアの約１５％（重量／重量）である。
いくつかの実施形態では、賦形剤は結合剤、充填剤、滑剤、滑沢剤およびそれらの混合物から選択される。
適切な結合剤には、ショ糖およびラクトースなどの二糖類、デンプンおよびセルロース誘導体、例えば微結晶性セルロース、セルロースエーテルおよびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの多糖類、キシリトール、ソルビトールまたはマルチトールなどの糖アルコール、ゼラチンなどのタンパク質ならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの合成重合体が含まれる。特定の実施形態では、結合剤は微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）または微結晶性セルロースとＰＶＰの混合物である。
いくつかの実施形態では、結合剤はコアの１７〜３０％（重量／重量）の量、より特別にはコアの約２３．５％（重量／重量）の量で存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は約２０％（重量／重量）の微結晶性セルロースおよび約３．５％（重量／重量）のＰＶＰを含む。
適切な充填剤または増量剤にはラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムが含まれる。特定の実施形態では、充填剤はラクトースである。
いくつかの実施形態では、充填剤はコア内にコアの２０％（重量／重量）の量、特にコアの約２５％（重量／重量）の量で存在する。
適切な滑剤にはヒュームドシリカ、タルクおよび炭酸マグネシウムが含まれる。特定の実施形態では、滑剤はヒュームドシリカである。
いくつかの実施形態では、滑剤はコアの約０．５〜１．５％（重量／重量）の量、特にコアの約１％（重量／重量）量で存在する。
適切な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、植物性ステアリンおよびステアリン酸などの脂肪、タルクまたはシリカが含まれる。特定の実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
いくつかの実施形態では、滑沢剤はコアの０．２５〜１％（重量／重量）の量、特にコアの約０．５％（重量／重量）量で存在する。
別の実施形態では、製剤のコアは、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物、１種類以上の重合体、および１種類以上の賦形剤を含む被覆組成物、および
（ｉｉ）不活性な球状粒子を含み、
その中で、その被覆組成物がその球状粒子の表面に被覆されており、
式（Ｉ）の化合物のその球状粒子に対する比率が約１：５〜１：２５であり、
その被覆された粒子がシール用被覆材をさらに含む。
不活性な球状粒子は、微小粒子系において一般的に使用されるどのような不活性な球状粒子でもよい。通常、その不活性な球状粒子は０．０６〜２ｍｍの直径を有する。適切な不活性な球状粒子は糖および／またはデンプンの球状粒子である。そのような粒子はカプセルまたは錠剤への製剤に適切である。微小粒子投薬系は徐放性製剤に次の利益を提供することができる：
・胃排出にあまり依存せず、結果として、胃内通過時間に個体内／個体間の変動が少なくなる（２ｍｍ未満の大きさは、幽門が閉じているときでも絶え間なく胃から抜け出すことができる）；
・粒子がより良く分布し、粒子が限局化して刺激を与える可能性を避ける;
・損傷を受けた場合に性能障害を起こす余地が少ないので、放出調節製剤について薬品の安全性が改善される；
・多粒子製剤は、大腸が唯一の吸収ウィンドウであるとき、大腸への選択的送達にとって一般的であり、それらは連続的なＧＩ吸収にも使用され得る。さらに、異なる放出プロファイルを有する粒子を混合して腸の様々な領域で曝露を最適化することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、被覆重合体および結合剤などの賦形剤を含む被覆組成物に調製される。次にその被覆組成物を球状粒子に被覆する。
適切な被覆組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、重合体、可塑剤および結合剤を含む。必要であれば、その被覆組成物は塗布のために適切な溶媒、例えば水に溶解または懸濁され得る。適切な重合体にはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、またはＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などのセルロース重合体が含まれる。適切な可塑剤にはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セバシン酸ジブチル、グリセリン、クエン酸トリエチルおよびフタル酸ジエチルが含まれる。１つの特定の実施形態では、その重合体はＨＰＭＣであり、その可塑剤はＰＥＧであり、例えば、その被覆組成物がＯＰＡＤＲＹクリア（登録商標）の商標で販売されている。別の特定の実施形態では、その重合体はＰＶＡであり、その可塑剤はＰＥＧおよび／またはグリセリンであり、例えば、その被覆組成物がＯＰＡＤＲＹ ＩＩ（登録商標）の商標で販売されている。
被覆組成物は結合剤も含み得る。適切な結合剤には、ショ糖およびラクトースなどの二糖類、デンプンおよびセルロース誘導体、例えば微結晶性セルロース、セルロースエーテルおよびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの多糖類、キシリトール、ソルビトールまたはマルチトールなどの糖アルコール、ゼラチンなどのタンパク質ならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの合成重合体が含まれる。特定の実施形態では、結合剤はＰＶＰである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のポリマー／可塑剤ブレンドに対する比率は約１．５：１〜２：１、特に約１．６：１〜１．８：１である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結合剤に対する比率は８：１〜１２：１の範囲内にあり、特に約１１：１である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の球状粒子に対する比率は約１：１０〜１：２５、特に約１：１５〜１：２０である。
シール用被覆材／緩衝性被覆材
いくつかの実施形態では、本発明の製剤はシール用被覆材を含み得る。そのシール用被覆材をコアに、例えば、球状粒子の薬品被覆材に重ねて塗布することができ、またはコアの打錠により形成された錠剤上の、また、例えば、製剤の層と層の間の、例えばコアと徐放性被覆材の間（シール被覆）の、または徐放性被覆材と腸溶放出性被覆材の間（緩衝性被覆）の被覆材として使用することができる。シール用被覆材または緩衝性被覆材は重合体と可塑剤を含み得る。適切な重合体にはＰＶＡ、ならびにＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などのセルロース重合体が含まれる。適切な可塑剤にはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セバシン酸ジブチル、グリセリン、クエン酸トリエチルおよびフタル酸ジエチルが含まれる。特定の実施形態では、その重合体はＨＰＭＣであり、その可塑剤はＰＥＧであり、例えば、その被覆組成物がＯＰＡＤＲＹクリア（登録商標）の商標で販売されている。べつの特定の実施形態では、その重合体はＰＶＡであり、その可塑剤はＰＥＧおよび／またはグリセリンであり、例えば、その被覆組成物がＯＰＡＤＲＹ ＩＩ（登録商標）の商標で販売されている。シール用被覆材または緩衝性被覆材は所望の色を生じさせるための色素、例えば、白色を生じさせる二酸化チタンを含むこともできる。シール用被覆材または緩衝性被覆材は製剤の３〜１５％（重量／重量）の量、特別には５〜１２％（重量／重量）の量、より特別には５〜１０％（重量／重量）の量で存在し得る。
徐放性被覆材
上記の製剤は徐放性被覆材を含む。適切な徐放性被覆材は、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＨＥＣ、ＥＣ、ＭＣおよびＣＭＣなどのセルロース誘導体被覆材、または、アクリル酸およびそれらのエステルまたはメタクリル酸もしくはそれらのエステルの共重合体、例えばＲＬ３０Ｄ、ＲＬＰＯ、ＲＬ１００、ＲＳ３０Ｄ、ＲＳＰＯ、ＲＳ１００、ＮＥ３０Ｄ、ＮＥ４ＯＤおよびＬ１００を含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商標で販売されているものを含む。特定の実施形態では、徐放性被覆材はエチルセルロース（ＥＣ）を含むことができ、それは水に不溶性であり、その場合、その徐放性被覆材は低粘度ＨＰＭＣ（例えば、６ｃｐｓ）などの水溶性重合体、例えば、Ｏｐａｄｒｙクリア（商標）を随意で少量含むことができる。他の実施形態では、徐放性被覆材は、第四級アンモニウム基を有する少量のメタクリル酸エステル（トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）共重合体を随意で含む、アクリル酸、アクリル酸エステル、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルを含み得る。この徐放性被覆は、エチルアクリレート（Ａ）、メチルメタクリレート（Ｂ）および少量の第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステル（トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）（Ｃ）からなる１種類以上の共重合体から構成され得る。この実施形態の重合性材料について、単量体Ａ：Ｂのモル比は１：１〜１：３の範囲内にあり、好ましくは１：２である。単量体Ａ：Ｃのモル比は１：０．０１〜１：０．５の範囲内にあり、好ましくは０．０５〜０．２５の範囲内にある。前記の層のうちの１つ以上が２種類の共重合体の混合物を含むとき、それらの共重合体のうちの第１のものにおける単量体Ａ：Ｂ：Ｃのモル比は約１：２：０．２であり、およびそれらの共重合体のうちの第２のものにおける単量体Ａ：Ｂ：Ｃのモル比は１：２：０．１であり、第１と第２の共重合体の比率は１：５〜１：１５の範囲にあり、特に約１：９である。
徐放性被覆材は滑沢剤も含み得る。徐放性被覆材は可塑剤も含み得る。徐放性被覆材は付着防止剤も含み得る。
特定の実施形態では、徐放性被覆材は、アクアコートＥＣＤ ３０のようなエチルセルロースとＯｐａｄｒｙクリアのようなＨＰＭＣ ６ｃｐｓを含み、その中でＥＣとＨＰＭＣの比率は１９：１〜４：１の範囲内にあり、特に約９：１である。
特定の実施形態では、徐放性被覆材はアクアコートＥＣＤ ３０のようなエチルセルロースとＯｐａｄｒｙクリアのようなＨＰＭＣ ６ｃｐｓ、および可塑剤を含み、その中でＥＣとＨＰＭＣの比率は１９：１〜４：１の範囲内にあり、特に約９：１であり、ＥＣの可塑剤に対する比率は９：１〜２：１の範囲内にあり、特に約３：１である。
特定の実施形態では、徐放性被覆材はアクアコートＥＣＤ ３０のようなエチルセルロースとＯｐａｄｒｙクリアのようなＨＰＭＣ ６ｃｐｓを含み、およびタルクと可塑剤をさらに含み、その中でＥＣとＨＰＭＣの比率は１９：１〜４：１の範囲内にあり、特に約９：１であり、ＥＣのタルクに対する比率は１９：１〜４：１の範囲内にあり、特に約９：１であり、そして、ＥＣの可塑剤に対する比率は９：１〜２：１の範囲内にあり、特に約３：１である。
特定の実施形態では、徐放性被覆材はＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄまたはそれらの混合物を含み、その中で第１と第２の共重合体の比率は１：５〜１：１５の範囲内にあり、特に約１：９である。
徐放性被覆材を錠剤状の製剤に、または薬品被覆球状粒子に塗布することができる。
いくつかの実施形態では、製剤は１種類より多くの徐放性被覆材を含み得る。いくつかの実施形態では、第１の徐放性被覆材は第２の徐放性被覆材の前に存在し得る。第１と第２の徐放性被覆材は同一でも異なっていてもよい。例えば、第１の被覆材がエチルセルロース被覆材であり得、第２の被覆材が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄの組合せなど、Ｅｕｄｒａｇｉｔ被覆材であり得るか、または第１の被覆材がＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄの組合せであり得、第２の被覆材がＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄであり得る。
通常、徐放性被覆材は徐放性被覆製剤の１〜４０％（重量／重量）の量、特別には３〜３０％の量、より特別には５〜２５％の量で存在する。１つの実施形態では、エチルセルロース被覆材は徐放性被覆製剤の３〜１５％（重量／重量）の量、特に５〜１０％の量、例えば、約７．５％の量で存在することができ、または徐放性被覆製剤の約５％（重量／重量）の量で存在することができる。別の実施形態では、エチルセルロース被覆材は徐放性被覆製剤の約１０％（重量／重量）の量で存在し得る。さらに別の実施形態では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄからなる徐放性被覆材は徐放性被覆製剤の約２５％（重量／重量）の量で存在することができ、徐放性被覆製剤の約１５％（重量／重量）の量で存在し得るＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄからなる徐放性被覆材をさらに含み得る。
腸溶放出性被覆
随意により、上記の製剤のうちのいずれも腸溶放出性被覆材を含み得る。適切な腸溶放出性被覆材には酢酸フタル酸セルロース重合体またはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース重合体などのセルロース被覆材、またはアクリル酸およびそれらのエステルまたはメタクリル酸もしくはそれらのエステルの共重合体、例えばＬ１００、Ｌ１００‐５５およびＳ１００を含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商標で販売されているものが含まれる。特定の実施形態では、腸溶放出性被覆材はポリ（メタクリル酸-co-エチルアクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００‐５５）；ポリ（メタクリル酸-co-エチルアクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００）およびメタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体（１：２）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００）を含み得る。好ましい実施形態では、腸溶放出性被覆材はポリ（メタクリル酸−エチルアクリレート）１：１共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００‐５５）またはその水性分散体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ‐５５）である。
腸溶放出性被覆材は滑沢剤も含み得る。腸溶放出性被覆材は可塑剤も含み得る。腸溶放出性被覆材は付着防止剤も含み得る。
特定の実施形態では、腸溶放出性被覆材はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００‐５５を含む。
特定の実施形態では、腸溶放出性被覆材はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００‐５５と可塑剤を含み、その中で重合体と可塑剤の比率は１９：１〜４：１の範囲内にあり、特に約９：１である。
特定の実施形態では、腸溶放出性被覆材はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００‐５５、可塑剤および付着防止剤を含み、その中で重合体および可塑剤の比率は１９：１〜４：１の範囲内にあり、特に約９：１であり、重合体の付着防止剤に対する比率は４：１〜１：４の範囲内にあり、好ましくは３：１〜１：３の範囲内にあり、より好ましくは３：２〜２：３の範囲内にあり、例えば、３：２または１：１である。
通常、腸溶放出性被覆材は腸溶放出性被覆製剤の２０〜６０％（重量／重量）の量、例えば、２０〜５０％（重量／重量）の量、特に腸溶放出性被覆製剤の２５〜４０％（重量／重量）の量、例えば、約４０％（重量／重量）または３０％（重量／重量）の量で存在する。１つの実施形態では、ポリ（メタクリル酸-co-エチルアクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００‐５５）からなる被覆材は腸溶放出性被覆製剤の約３０％（重量／重量）の量で存在し得る。
製剤
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は分散剤、溶媒、保存剤、着香剤、微生物抑制剤などのような賦形剤をさらに含み得る。分散剤の例には植物油、脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素（例えば、ｎ‐デカン、ｎ‐ヘキサンなど）、脂肪族エステルまたは芳香族エステル（例えば、オクタノナート（octanonate））およびケトンが挙げられる。水との混和性が弱い溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムおよびフッ素化炭化水素も分散剤の例である。分散剤はマトリックスを形成する工程において、および／または本発明の調製後だが投与前に製剤から除去され得る。適切な保存剤および抗菌材には、例えば、ＥＤＴＡ、ベンジルアルコール、重亜硫酸塩、ラウリル酸のモノグリセリルエステル（モノラウリン）、カプリン酸および／またはその可溶性アルカリ塩またはそのモノグリセリルエステル（モノカプリン）、エデト酸およびカプリン酸および／またはその可溶性アルカリ塩またはそのモノグリセリルエステル（モノカプリン）およびエデンテート（edentate）が含まれる。
都合がよいことに、製剤方法および試薬についてRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eaton, USA, 1990 および Rowe's Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009を参照することができる。
製剤はあらゆる種類の固形経口用剤形、例えば、錠剤、ミニ錠剤またはカプセル剤であり得る。例えば、本発明の製剤が錠剤型に打錠され得る、または被覆粒子がカプセルに充填され得る。固形経口用剤形の製剤技術は当技術分野において公知である。
本発明の特定の実施形態では、重合性マトリックス（２）に式（Ｉ）の化合物（１）を含む製剤であって、その重合性マトリックスおよび式（Ｉ）の化合物の混合物がシール用被覆材（３）を有する製剤が提供される。式（Ｉ）のシール被覆重合性マトリックス混合物は徐放性被覆材（４）を有し、そして、その製剤は図１に示されるように腸溶放出性被覆材（５）をさらに含む。徐放性被覆材（４）と腸溶放出性被覆材（５）の間に緩衝性被覆材が存在してもよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はミルリノンである。いくつかの実施形態では、コアの重合体マトリックスは２：１〜１：２、特に１．５：１〜１：１．５、より特別には約１：１の比率のＨＰＭＣまたはＨＰＣ（８０，０００〜１２０，０００）とＨＰＭＣ（５０ｃｐｓ）である。いくつかの実施形態では、シール用被覆材は、ＨＭＰＣまたはＰＶＡから選択される重合体とＰＥＧおよび／またはグリセリンから選択される可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、緩衝性被覆材は、ＨＭＰＣまたはＰＶＡから選択される重合体とＰＥＧおよび／またはグリセリンから選択される可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性被覆材はエチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、腸溶放出性被覆材は酢酸フタル酸セルロース重合体、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース重合体またはアクリル酸およびそれらのエステルまたはメタクリル酸およびそれらのエステルの共重合体を含む。
本発明の別の態様では、心不全の対象、または心不全のステージ、クラスもしくは徴候を有する対象、または心不全の症状を発生する、もしくは示すリスクがある対象を治療するための方法であって、本発明の製剤をその対象に投与することを含む前記方法が提供される。
「心不全」への言及は、身体の要求に応えるのに充分な血流を心臓が供給できなくなるあらゆる健康状態を包含する。そのような健康状態には心不全または心不全の可能性を引き起こす心血管系の事象が含まれる。心不全を引き起こし得る健康状態には心筋梗塞（ＭＩ）、心筋症、例えば、アルコール性心筋症、冠動脈疾患、先天性心疾患、心臓に悪影響を与える栄養性疾患、虚血性（または虚血性）心筋症、高血圧性心筋症、弁膜性心筋症、炎症性心筋症、心血管疾患、例えばアテローム性硬化症、虚血性心疾患、高血圧性心疾患、例えば、左心室肥大、冠動脈心疾患、（うっ血性）心不全、高血圧性心筋症、不整脈、炎症性心疾患、例えば、心内膜炎（endocarditic）、炎症性心肥大、心筋炎、弁膜性心疾患、例えば、大動脈弁狭窄、僧房弁逸脱および弁膜性心筋症ならびに心不全それ自体が含まれる。
治療の「方法」は治療プロトコル、強心性治療、患者管理システム、救急トリアージ治療などとも称され得る。そして、その方法は、対象が心不全を示す切迫したリスクを有して存在し得る場合に限定して、予防的側面を含む。
本明細書において検討されているＨＦの「徴候」は、起坐呼吸を含む息切れ、咳、足首のむくみ、および運動耐容能の低下などのＨＦの症状を含む。「左」心室および「右」心室が原因と考えられる症状および両室が原因と考えられる症状ならびにあらゆるステージまたはクラスのＨＦを含む、全ての型のＨＦが本発明によって包含される。ステージＩＶのＨＦが本発明の特有の特色であるが、どのステージも治療され得る。
投与は一般に、あまり有毒ではなく、ＨＦの症状を改善するのに有効な式（Ｉ）の化合物のレベルを達成するのに充分な期間および条件で行われる。都合がよいことに、式（Ｉ）の化合物は、上記の０．１μｇ／ｋｇ体重／分〜約２０μｇ／ｋｇ体重／分の速度で血流への化合物の放出を可能にするのに充分な化合物、重合体、シール用被覆材、徐放性被覆材および賦形剤を含む制御放出マトリックス中に製剤されている。この範囲は０．１、０．２、０．３、０４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０μｇ／ｋｇ体重／分ならびにそれらの間にある端数を包含する。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約０．３７μｇ／ｋｇ体重／分から０．７５μｇ／ｋｇ体重／分までを含む、約０．３μｇ／ｋｇ体重／分から１μｇ／ｋｇ体重／分までの速度で放出される。
投与される式（Ｉ）の化合物の量は治療を受ける対象、それらの健康状態、それらの体重、および使用される製剤に左右される。適切な投与量は５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内、特に１０〜５０ｍｇまたは１０〜４０ｍｇの範囲内にある。
投与量は１日当たりの単回用量、例えば、３０〜４０ｍｇからなる１つの用量で提供され得る、または、例えば、１日当たり２回、３回、または４回に分割された投薬量で提供され得る。１２時間毎の１５〜３０ｍｇまたは１５〜２０ｍｇという量は本発明に従う有用な治療量であり、１２時間毎の投与または１日２回の投与を可能にする。８時間毎の１０〜１５ｍｇという量は１日３回の投与を可能にし、６時間毎の７．５〜１０ｍｇという量は１日４回の投与を可能にする。特定の実施形態では、投与は１日に２回である。
本発明の製剤は単独で投与され得る、またはセプトプリル（Ceptopril）、エナラプリル、リスノプリル（Lisnopril）、ラミプリル、キナプリル（Qinapril）、ホスノプリル（Fosnopril）、ベナジプリル（Benazipril）および／またはトランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンおよび／またはオルメサルタンなどのアンジオテンシン受容体遮断薬、カルベジロール、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ビソプロロール、ニビボロールおよびブシンドロールなどのβ遮断薬、ジゴキシン、ヒドララジン、硝酸イソソルビド、スピロノラクトンおよび／またはエプレレノンなどのジゴキシンまたは他の神経ホルモン調節剤、フロセミド、ブメタミド（Burmetamide）、トルサミド（Torsamide）、エタクリニック酸、ヒドロクロロヒアジソ（Hydrochlorohiazide）および／またはメトロラゾン（Metrolazone）などの利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、スタチン、利尿薬、ジギタリス、血管拡張剤、抗不整脈薬、ドーパミンまたはドブタミンなどの他の医薬と組み合わせて投与され得る。
本発明の製剤の投与は、例えば、動脈細動、睡眠時無呼吸、貧血、肥満、糖尿病および甲状腺疾患の治療、心臓再同期治療、除細動治療および外科的処置のために、他の治療介入と共に実施されることもあり得る。後者は心臓バイパス手術、左心室補助装置、心室形成手術および心臓移植を含む。食餌療法および運動を含む行動修正も必要とされ得る。
本発明はまた肺高血圧症の対象の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、この治療は肺高血圧症および末期のＨＦの患者の治療、または心臓移植について検討されている患者の治療に有用であり得る。経口用ミルリノン治療は末期のＨＦおよび続発性肺高血圧症の患者、特に以前の治療に対して不十分な血液循環動態反応（肺毛細管楔入圧、＞１８ｍｍＨｇ）を示す患者、およびループ利尿薬の連続点滴によってわずかにしか症状への効果を示さない患者において有用であり得る。制御放出およびミルリノンを用いる治療が血液循環動態測定値および臨床的症状を改善し得る。
この実施形態では、ミルリノンは、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィルおよびアバンフィル（avanfil）などのホスホジエステラーゼ阻害剤、またはボセンタン、テゾセンタン、ジボテンタン、シタゼンタン（sitazentan）、アンブリセンタン、アトラセンタンおよびＢＱ−１２３などのエンドセリンアンタゴニストと組み合わせて投与され得る。
「対象」という用語は一般にヒトを意味する。しかし、本発明は非ヒト霊長類ならびにブタ、ヒツジ、イヌおよびウマを含む動物モデル系の治療にまで及ぶ。非ヒト商業的応用には、ウマ、イヌおよびラクダなどの競技用動物、ならびにウマおよびイヌなどの作業動物の治療が含まれる。「ヒト」は、幼児、小児、青年、１０代の若者、若年の成人、成人、中年および老人からのあらゆる年齢の人を意味する。本明細書は１日齢から１２０歳までの年齢の範囲を検討する。極度の緊急事態では、胎児の子宮内治療を検討することができ、そして、それは本発明によって包含される。
ミルリノンの最適な血漿レベルは１００ｎｇ／ｍＬ〜４００ｎｇ／ｍＬの範囲内にあり、特に１００ｎｇ／ｍＬ〜３００ｎｇ／ｍＬの範囲内にある。ミルリノンの血漿クリアランスは腎臓疾患または心血管疾患のどちらかの存在によって影響を受ける。制御放出性ミルリノンの最適な用量は、要求される定常状態のレベルが達成されるまで患者のミルリノンの血漿中レベルを規則的にモニタリングすると共に、用量を段階的に漸増することにより個々の患者について決定される必要があり得る。
当業者は、本明細書に記載される発明は、具体的に記述されるもの以外に、変更および修正を受ける余地があることを理解する。本発明は全てのそのような変更および修正を含むことが理解されるものとする。本発明はまた、本明細書において個々に、および集合的に言及または指示されたステップ、特色、成分および混合物の全て、ならびに前記のステップまたは特色のうちの任意の２つ以上からなるどのような組合せ、および全ての組合せを包含する。
本発明は次の非限定的な例によってさらに説明される。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックスを含むミニ錠剤製剤
バッチ番号３２番の湿式造粒のための製造方法
目的：必要とされる溶解プロファイルがバッチ０３１で達成されたにしても、シール用被覆の間にダスト発生がほとんど観察されなかったので、このバッチは粒外混合物に少量のアビセルＰＨ１０２を添加することによりコアミニ錠剤の硬度を増加させるように計画されている。
ステップ１：計量
全ての成分を別々に二重のポリ袋および／またはバターペーパーに入れて計量した。
ステップ２：ふるい分け
１． ＨＰＭＣ ５０ｃｐｓ、ミルリノン、ＨＰＭＣ Ｋ１００ＭおよびアビセルＰＨ１０２をＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ３：造粒
１． 上でふるいにかけた成分（粒内）を急速混合造粒機に加えた。
２． 乾式混合を１５０ｒｐｍのインペラ速度で５分間行った。
３． 次に４２０ｇの精製水を２分以内にゆっくりと添加し、１５００ｒｐｍで回転するＣｈｏｐｐｅｒを使用して湿式マッシングを１５０ｒｐｍで２分間行った。
４． 最後に湿った顆粒をボウルから取り出した。
ステップ４：乾燥
１． 湿った塊を急速乾燥機内で５０℃の製品温度で４５分間、水分の％（重量／重量）が３〜４％（重量／重量）に低下するまで乾燥させた。
２． 顆粒をＡＳＴＭ３０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ５：製粉（顆粒）
１． コミルを使用して１０１６番（１ｍｍ）のふるいにより顆粒を製粉した。
２． ステップ４および５の顆粒をまとめて混合した。
ステップ６：ふるい分け
１． 粒外アビセルをＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
２． ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ７：混合（粒外）
１． 顆粒と粒外アビセルを一緒にダブルコーンブレンダーに入れて１５ｒｐｍで５分間混合した。
２． 顆粒とステアリン酸マグネシウムを一緒にダブルコーンブレンダーに入れて１５ｒｐｍで１５分間混合した。
３． 滑沢剤を添加した顆粒をダブルコーンブレンダーから取り出し、いつでも打錠可能に保った。
ステップ８：打錠
１． １つの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットを用いてＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を準備した。
ａ． 上部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ． 下部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ステップ９：コアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ１０：被覆（シール被覆）
１． １０％（重量／重量）の重量増のフィルム被覆になる割合でＯｐａｄｒｙホワイトを使用してミニ錠剤をシール被覆した。
２． 次の機器パラメータでボトム・スプレーコンテナ（２．４リットル）を使用して被覆を行った。
ステップ１１：シール被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ１２：徐放性被覆
１． クエン酸トリエチルを可塑剤として使用し、アクアコートＥＣＤ ３０（エチルセルロース分散体）を使用してミニ錠剤の７．５％（重量／重量）の徐放性被覆を行った。
２． 次の機器パラメータでＷｕｒｓｔｅｒコーティング機（２．４リットルのボトム・スプレーコンテナ）により被覆を行った。
３． 被覆後、硬化を熱風炉において約６０℃の製品温度で２時間行った。
ステップ１３：徐放性被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ１４：緩衝性被覆
１． Ｏｐａｄｒｙホワイトを使用して５％（重量／重量）の重量増になる割合で緩衝被覆を行った。
２． 次の機器パラメータでボトム・スプレーコンテナ（２．４リットル）を使用して被覆を行った。
ステップ１５：腸溶性被覆
１． タルクを付着防止剤として使用し、クエン酸トリエチルを可塑剤として使用し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ５５重合体を３０％（重量／重量）の重量増になる割合で使用することにより緩衝性被覆ミニ錠剤の腸溶性被覆を行った。
２． 次の機器パラメータでボトム・スプレーコンテナ（２．４リットル）を使用して被覆を行った。
３． 被覆後、ミニ錠剤の硬化を熱風炉において４０℃の製品温度で２時間行った。
ステップ１６：腸溶性被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
バッチ番号３１番の湿式造粒のための製造手順
目的：バッチ０２５の溶解プロファイルを検討して、徐放性被覆材（アクアコートＥＣＤ ３０）を１０％から７．５％に減少させることにより薬品の放出を増加させるようにバッチを計画した。胃における薬品の放出を防ぐのに充分であるので、腸溶性被覆材を４０％から３０％に減少させた。
ステップ１：計量
全ての成分を別々に二重のポリ袋および／またはバターペーパーに入れて計量した。
ステップ２：ふるい分け
１． ＨＰＭＣ ５０ｃｐｓ、ミルリノン、ＨＰＭＣ Ｋ１００ＭおよびアビセルＰＨ１０２をＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ３：造粒
１． 上でふるいにかけた成分を急速混合造粒機に加えた。
２． 乾式混合を１５０ｒｐｍのインペラ速度で５分間行った。
３． 次に４２０ｇの精製水を２分以内にゆっくりと添加し、１５００ｒｐｍで回転するＣｈｏｐｐｅｒを使用して湿式マッシングを１５０ｒｐｍで２分間行った。
４． 最後に湿った顆粒をボウルから取り出した。
ステップ４：乾燥
１． 湿った塊を急速乾燥機内で５０℃の製品温度で４５分間、水分の％（重量／重量）が３〜４％（重量／重量）に低下するまで乾燥させた。
２． 顆粒をＡＳＴＭ３０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ５：製粉（顆粒）
１． コミルを使用して１０１６番（１ｍｍ）のふるいにより顆粒を製粉した。
２． ステップ４および５の顆粒をまとめて混合した。
ステップ６：ふるい分け
１． ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ７：混合（粒外）
１． 顆粒とステアリン酸マグネシウムを一緒にダブルコーンブレンダーに入れて１５ｒｐｍで１５分間混合した。
２． 滑沢剤を添加した顆粒をダブルコーンブレンダーから取り出し、いつでも打錠可能に保った。
ステップ８：打錠
１． １つの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットを用いてＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を準備した。
ａ． 上部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ． 下部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ステップ８：コアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ１０：被覆（シール被覆）
１． １０％（重量／重量）の重量増のフィルム被覆になる割合でＯｐａｄｒｙホワイトを使用してミニ錠剤をシール被覆した。
２． 次の機器パラメータでボトム・スプレーコンテナ（２．４リットル）を使用して被覆を行った。
ステップ１１：シール被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ１２：徐放性被覆
１． バッチ０３２について記載されているように、クエン酸トリエチルを可塑剤として使用し、アクアコートＥＣＤ ３０（エチルセルロース分散体）を使用して、ミニ錠剤の７．５％（重量／重量）の徐放性被覆を行った。
２． 次の機器パラメータでＷｕｒｓｔｅｒコーティング機（２．４リットルのボトム・スプレーコンテナ）により被覆を行った。
３． 被覆後、硬化を熱風炉において約６０℃の製品温度で２時間行った。
ステップ１３：徐放性被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ１４：緩衝性被覆
１． Ｏｐａｄｒｙホワイトを使用して５％（重量／重量）の重量増になる割合で緩衝被覆を行った。
２． 次の機器パラメータでボトム・スプレーコンテナ（２．４リットル）を使用して被覆を行った。
ステップ１５：腸溶性被覆
１． バッチ０３２について記載されているように、タルクを付着防止剤として使用し、クエン酸トリエチルを可塑剤として使用し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ５５重合体を３０％（重量／重量）の重量増になる割合で使用することにより緩衝性被覆ミニ錠剤の腸溶性被覆を行った。
２． 次の機器パラメータでボトム・スプレーコンテナ（２．４リットル）を使用して被覆を行った。
３． 被覆後、ミニ錠剤の硬化を熱風炉において４０℃の製品温度で２時間行った。
ステップ１６：腸溶性被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
バッチ番号０２５番の湿式造粒のための製造手順
ステップ１：計量
全ての成分を別々に二重のポリ袋および／またはバターペーパーに入れて計量した。
注記：ミルリノンの量は次の計算に基づいて計量された。
ミルリノンの評価分析＝９９．７０％（そのまま）
ミルリノンのｍｇ／錠剤＝ミルリノンの理論量（ｍｇ／錠剤）×１００／ミルリノンの評価分析
すなわち、１．５０×１００／９９．７＝１．５１ｍｇ
微結晶性セルロースを用いてＡＰＩの量を調節した。
ステップ２：ふるい分け
１． ＨＰＭＣ Ｅ５０ ＬＶとミルリノンを一緒にＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
２． ＨＰＭＣ Ｋ１００ＭとアビセルＰＨ１０２をＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ３：造粒
１． ステップ１および２の成分を急速混合造粒機に加えた。
２． 乾式混合を１５０ｒｐｍのインペラ速度で５分間行った。
３． 次に４００ｇの精製水を２分以内にゆっくりと添加し、湿式マッシングを１５０ｒｐｍで２分間行った。
４． 最後に湿った塊をボウルから取り出した。
ステップ４：乾燥
１． 湿った塊を急速乾燥機内で３０〜４４℃の製品温度で１時間、水分の％（重量／重量）が２％（重量／重量）に低下するまで乾燥させた。
２． 顆粒をＡＳＴＭ３０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ５：製粉（顆粒）
１． コミルを使用して１０１６番（１ｍｍ）のふるいにより顆粒を製粉した。
２． ステップ４および５の顆粒をまとめて混合した。
ステップ６：ふるい分け
ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ７：混合（粒外）
１． 顆粒とステアリン酸マグネシウムを一緒にダブルコーンブレンダーに入れて１５ｒｐｍで１５分間混合した。
２． 滑沢剤を添加した顆粒をダブルコーンブレンダーから取り出し、いつでも打錠可能に保った。
ステップ８：打錠
１． １つの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットを用いてＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を準備した。
ａ． 上部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ． 下部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
２． Ｃａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を使用して錠剤を打錠した。ハンドル車を回転させて手動で打錠を行って、１０．００ｍｇに調節された平均重量で充分な硬度と厚みを得た。
ステップ９：コアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ１０：被覆（シール被覆）
１． １０％（重量／重量）の重量増のフィルム被覆になる割合でＯｐａｄｒｙホワイトを使用してミニ錠剤をシール被覆した。Ｏｐａｄｒｙ（商標）フィルム被覆システムの粉末を水に添加し、プロペラ撹拌を用いて４５分間混合した。製造業者の指示に従って被覆懸濁液を調製することができる。次の機器パラメータでボトム・スプレーコンテナ（２．４リットル）を使用して被覆を行った。
ステップ１１：シール被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ１２：徐放性被覆
１． クエン酸トリエチルを可塑剤として使用し、アクアコートＥＣＤ ３０（エチルセルロース分散体）およびタルクを使用して、ミニ錠剤の１０％（重量／重量）の徐放性被覆を行った。
被覆分散体の組成が下の表で表されている。
２． 次の機器パラメータでＷｕｒｓｔｅｒコーティング機（２．４リットルのボトム・スプレーコンテナ）により被覆を行った。
３． 被覆後、硬化を前記の装置において約６０℃の製品温度で２時間行った。
ステップ１３：徐放性被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ１４：緩衝性被覆
１． ステップ１０において記載されているように、Ｏｐａｄｒｙホワイト（商標）を使用して１０％（重量／重量）の重量増になる割合で緩衝性被覆を行った。
２． 次の機器パラメータでボトム・スプレーコンテナ（２．４リットル）を使用して被覆を行った。
ステップ１５：緩衝性被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ１６：腸溶性被覆
１． タルクを付着防止剤として使用し、クエン酸トリエチルを可塑剤として使用し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ５５重合体を４０％（重量／重量）の重量増になる割合で使用することにより緩衝性被覆ミニ錠剤の腸溶性被覆を行った。被覆分散体の組成が下の表において表されている。
注記：製造ロスを補うために４０％過剰の溶液を調製した。
２． 頭上撹拌機を使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ５５とクエン酸トリエチルを一緒に４５分間混合した。
３． タルクを水にゆっくりと添加し、６０００ｒｐｍで１５分間ホモジェナイズした。
４． 頭上撹拌機を使用して、ステップ１．１と１．２の分散体を一緒に５分間混合した。
５． 次の機器パラメータでボトム・スプレーコンテナ（２．４リットル）を使用して被覆を行った。
被覆後、ミニ錠剤の硬化を前記の装置において４０〜４３℃の間の製品温度で１時間行った。
ステップ１７：腸溶性被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
注記：ミニ錠剤の場合、単位重量に基づいて重量増をチェックする。したがって、被覆前に１００個のミニ錠剤の平均重量を計量し、および被覆後に再度ミニ錠剤の平均重量を計量する。重量増の計算式は以下のとおりである：
生じた実際の重量増の％（重量／重量）＝最後の重量−最初の重量／最初の重量×１００。
バッチ番号００４番の直接打錠のための製造手順
ステップ１：計量分配
全ての成分を別々に二重のポリ袋および／またはバターペーパーに入れて計量した。
注記：ミルリノンの量は次の計算に基づいて計量された。
ミルリノンの評価分析＝９９．７０％（そのまま）
ミルリノンのｍｇ／錠剤＝ミルリノンの理論量（ｍｇ／錠剤）×１００／ミルリノンの評価分析
すなわち、２．００×１００／９９．７＝２．０１ｍｇ
ラクトースを用いてＡＰＩの量を調節した。
ステップ２：ふるい分け
１． ミルリノン、ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ、アビセルＰＨ１０２、ラクトース、ＰＶＰＫ３０およびアエロジルをＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
２． ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ３：混合
１． 上記のステップのステップ１の成分を０．５ＬのＴｕｒｂｕｌａシェーカー・ミキサーコンテナに入れ、４９ｒｐｍで３０分間混合した。
２． 次にステアリン酸マグネシウムをそれに添加し、４９ｒｐｍでさらに５分間の混合を行った。
ステップ４：打錠
１． １つの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットを用いてＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を準備した。
ａ． 上部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ． 下部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
２． Ｃａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を使用して錠剤を打錠した。ハンドル車を回転させて手動で打錠を行って、充分な硬度と厚みを得た。
ステップ５：コアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
バッチ番号００７番の直接打錠のための製造手順
ステップ１：計量分配
全ての成分を別々に二重のポリ袋および／またはバターペーパーに入れて計量した。
注記：ミルリノンの量は次の計算に基づいて計量された。
ミルリノンの評価分析＝９９．７０％（そのまま）
ミルリノンのｍｇ／錠剤＝ミルリノンの理論量（ｍｇ／錠剤）×１００／ミルリノンの評価分析
すなわち、２．００×１００／９９．７＝２．０１ｍｇ
ラクトースを用いてＡＰＩの量を調節した。
ステップ２：ふるい分け
１． ミルリノン、ＨＰＭＣ Ｅ５０ ＬＶおよびＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍを一緒にＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
２． ポリビニルピロリドンとラクトースを一緒にＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
３． ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ３：混合
１． 上記のステップのステップ１および２の成分を０．５リットルのＴｕｒｂｕｌａシェーカー・ミキサーコンテナに入れ、４９ｒｐｍで３０分間混合した。
２． 次にステアリン酸マグネシウムをそれに添加し、４９ｒｐｍでさらに５分間の混合を行った。
ステップ４：打錠
１． １つの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットを用いてＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を準備した。
ａ． 上部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ． 下部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
２． Ｃａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を使用して錠剤を打錠した。ハンドル車を回転させて手動で打錠を行って、充分な硬度と厚みを得た。
ステップ５：コアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
バッチ番号０１５番のスラッギングのための製造手順
ステップ１：計量分配
全ての成分を別々に二重のポリ袋および／またはバターペーパーに入れて計量した。
注記：ミルリノンの量は次の計算に基づいて計量された。
ミルリノンの評価分析＝９９．７０％（そのまま）
ミルリノンのｍｇ／錠剤＝ミルリノンの理論量（ｍｇ／錠剤）×１００／ミルリノンの評価分析
すなわち、２．００×１００／９９．７＝２．０１ｍｇ
微結晶性セルロースを用いてＡＰＩの量を調節した。
ステップ２：ふるい分け
１． ＨＰＭＣ Ｅ５０ ＬＶとミルリノンを一緒にＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
２． ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ３：混合
１． 一緒にふるいにかけたミルリノンとＨＰＭＣ Ｅ５０ ＬＶを０．５ＬのＴｕｒｂｕｌａシェーカー・ミキサーコンテナに入れ、混合を５分間行った。
２． ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをそれに添加し、さらに１５分間の混合を行った。
３． 混合物を二重のポリ袋に収集した。
ステップ４：スラッギング
１． Ｃａｄｍａｃｈ ＣＵ２０機械を使用して混合物をスラグに打錠した。
２． １つの「Ｄ」形金型パンチセットを用いてＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を準備した。
ａ． 上部パンチ：１６ｍｍの円形、平坦な表面
ｂ． 下部パンチ：１６ｍｍの円形、平坦な表面
ステップ５：スラグの工程中の品質管理試験
ステップ６：製粉
１． スラグをＡＳＴＭ２０メッシュに通した。
２． 次に上記のスラグをＡＳＴＭ４０メッシュに通した。
３． 顆粒を二重のポリ袋に収集した。
ステップ７：計量分配（粒外）
粒外材料を別々にポリ袋に入れて計量した。
ステップ８：ふるい分け
１． ミルリノン顆粒とＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍを一緒にＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
２． 微結晶性セルロースをＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
３． ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ９：混合
１． ステップ６の顆粒とステップ８の混合物を０．５ＬのＴｕｒｂｕｌａシェーカー・ミキサーに移し、４９ｒｐｍで１５分間混合した。
２． 次にステアリン酸マグネシウムをそのコンテナに移し、さらに１５分間の混合を４９ｒｐｍで行った。
３． 混合物を二重のポリ袋に収集した。
ステップ１０：打錠
１． １つの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットを用いてＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を準備した。
ａ． 上部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ． 下部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
２． Ｃａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を使用して錠剤を打錠した。ハンドル車を回転させて手動で打錠を行って、充分な硬度と厚みを得た。
ステップ１１：コアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
バッチ番号０１７番のための製造手順
ステップ１：計量分配
全ての成分を別々に二重のポリ袋および／またはバターペーパーに入れて計量した。
注記：ミルリノンの量は次の計算に基づいて計量された。
ミルリノンの評価分析＝９９．７０％（そのまま）
ミルリノンのｍｇ／錠剤＝ミルリノンの理論量（ｍｇ／錠剤）×１００／ミルリノンの評価分析
すなわち、２．００×１００／９９．７＝２．０１ｍｇ
微結晶性セルロースを用いてＡＰＩの量を調節した。
ステップ２：ふるい分け
１． ＨＰＭＣ Ｅ５０ ＬＶとミルリノンを一緒にＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
２． ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ３：混合
１． ステップ２．１の混合物を１５ＲＰＭで１５分間混合した。
２． 上記の混合物を二重のポリ袋に収集し、いつでも圧縮造粒可能に保った。
ステップ４：圧縮造粒
１． 次の工程パラメータで上記の混合物の圧縮造粒を行った。
２． 圧縮造粒後、顆粒を二重のポリ袋に収集した。
ステップ５：ふるい分け
１． 上記の顆粒を一緒にＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
２． 微結晶性セルロースをＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
３． ステップ１および２の材料を一緒に混合した。
４． ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ６：混合
１． 上記のステップのステップ３および４の材料をダブルコーンブレンダーに入れて１５ｒｐｍで１５分間混合した。
２． 最後に混合物を二重のポリ袋に収集した。
ステップ７：打錠
１． １つの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットを用いてＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を準備した。
ａ． 上部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ． 下部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
２． 混合物のふわりとした性質と低い圧縮性のため、混合物の打錠が達成されなかった。不均一なキャビティ充填があり、そのため、硬度が異なる錠剤が存在する。このバッチの打錠を中断した。
注記：打錠可能な顆粒をさらなる加工に供し、圧縮性を改善した。
ステップ８：ふるい分け
７０ｇの微結晶性セルロースと打錠可能な７００ｇの顆粒を一緒にＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ９：混合
１． 上記の材料を、ダブルコーンブレンダーにおける１５ｒｐｍで１５分間の混合に供した。
２． 顆粒を二重底のポリ袋に収集した。
ステップ１０：圧縮造粒
１． 次のパラメータで上記の混合物の圧縮造粒を行った。
２． 最後に顆粒を二重のポリ袋に収集した。
ステップ１１：ふるい分け
上記の滑沢剤を添加した顆粒と微結晶性セルロースを一緒にＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ１２：造粒
１． 上記の顆粒を５リットルの容量の急速混合造粒機に負荷した。
２． 最初に乾式混合を１５０ｒｐｍのインペラ速度で１５分間行った。
３． ５００ｇの精製水を使用して、１５０ｒｐｍのインペラ速度で２５分間、顆粒を湿式造粒した。
ステップ１３：乾燥
１． 湿った顆粒を、残された水分レベルが２％（重量／重量）未満になるまで、３８〜４５℃の入口温度で乾燥させた。
ステップ１４：ふるい分け
乾燥させた顆粒をＡＳＴＭ３０メッシュによるふるいにかけた。大きすぎる顆粒を二重のポリ袋に収集した。
ステップ１５：製粉
大きすぎる顆粒を、コミルに装着した１ｍｍのふるいを使用して製粉した。
ステップ１６：ふるい分け
上記の顆粒をＡＳＴＭ３０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ１７：混合
ステップ１４および１６の顆粒を混合して二重のポリ袋に入れた。
ステップ１８：打錠
１． １つの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットを用いてＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を準備した。
ａ．上部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ．下部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
２． Ｃａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を使用して錠剤を打錠した。ハンドル車を回転させて手動で打錠を行って、１０．００ｍｇに調節された平均重量で充分な硬度と厚みを得た。
ステップ１９：コアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ２０：被覆（シール用被覆材）
１． １０％（重量／重量）の重量増のフィルム被覆になる割合でＯｐａｄｒｙ（商標）ホワイトを使用してミニ錠剤をシール被覆した。Ｏｐａｄｒｙ（商標）フィルム被覆システムの粉末を水に添加し、プロペラ撹拌を用いて４５分間混合した。製造業者の指示に従って被覆懸濁液を調製することができる。
２． 次の機器パラメータでボトム・スプレーコンテナ（２．４リットル）を使用して被覆を行った。
ステップ２１：コアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ２２：徐放性被覆
１． クエン酸トリエチルを可塑剤として使用し、Ｏｐａｄｒｙ（商標）クリアおよびタルクと共に徐放性重合体としてアクアコートＥＣＤ ３０（エチルセルロース分散体）を使用して、ミニ錠剤の１０％（重量／重量）の徐放性被覆を行った。
ａ． 被覆分散体の組成が下の表で表されている。
２． 次の機器パラメータでＷｕｒｓｔｅｒコーティング機（２．４リットルのボトム・スプレーコンテナ）により被覆を行った。
ステップ２３：コアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ２４：緩衝性被覆
１． Ｏｐａｄｒｙホワイトを使用して１０％（重量／重量）の重量増になる割合で緩衝性被覆を行った。
２． 次の機器パラメータでボトム・スプレーコンテナ（２．４リットル）を使用して被覆を行った。
ステップ２５：緩衝性被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ２６：腸溶性被覆
１． タルクを付着防止剤として使用し、クエン酸トリエチルを可塑剤として使用し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ５５重合体を４０％（重量／重量）の重量増になる割合で使用することにより緩衝性被覆ミニ錠剤の腸溶性被覆を行った。被覆分散体の組成が下の表において表されている。
注記：製造ロスを補うために３０％過剰の溶液を調製した。
１．１ 頭上撹拌機を使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ５５とクエン酸トリエチルを一緒に４５分間混合した。
１．２ タルクを水にゆっくりと添加し、６０００ｒｐｍで１５分間ホモジェナイズした。
１．３ 頭上撹拌機を使用して、ステップ１．１と１．２の分散体を一緒に５分間混合した。
２． 次の機器パラメータでボトム・スプレーコンテナ（２．４リットル）を使用して被覆を行い、４０％（重量／重量）の腸溶性被覆を生じさせた。
３． 被覆後、ミニ錠剤の硬化を前記の装置において４０〜４３℃の間の製品温度で１時間行った。
ステップ２７：腸溶性被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
天然ガム類からなる親水性マトリックスを含むミニ錠剤製剤
バッチ番号０２８番のための製造手順
ステップ１：計量分配
全ての成分を別々に二重のポリ袋に入れて計量した。ミルリノンの量は次の計算に基づいて計量された。
ミルリノンの評価分析＝９９．７０％（そのまま）．
ミルリノンのｍｇ／錠剤＝ミルリノンの理論量（ｍｇ／錠剤）×１００／ミルリノンの評価分析
＝２．００×１００／９９．７＝２．０１ｍｇ
微結晶性セルロースを用いてＡＰＩの量を調節した。
ステップ２：ふるい分け
１． ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分をＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
２． ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ３：混合
１． 表１の成分１〜３を０．５ＬのＴｕｒｂｕｌａシェーカー・ミキサーコンテナに移し、混合を４９ｒｐｍで１０分間行った。
２． 次に成分４〜７を添加し、さらなる混合を４９ｒｐｍで１０分間行った。
３． 次に成分８を添加し、潤滑を４９ｒｐｍで５分間行った。
４． 混合物を最後に二重のポリ袋に収集した。
ステップ４：打錠
３． １つの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットを用いてＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を準備した。
ａ． 上部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ． 下部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
４． Ｃａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を使用して錠剤を打錠した。ハンドル車を回転させて手動で打錠を行って、充分な硬度と厚みを得た。
ステップ５：コアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ５：シール被覆
１． フィルム被覆剤としてＯｐａｄｒｙホワイトを使用して、ミニ錠剤のシール被覆を３％（重量／重量）重量増になる割合で行った。Ｏｐａｄｒｙフィルム被覆システムの粉末を水に添加し、プロペラ撹拌を用いて４５分間混合した。製造業者の指示に従って被覆懸濁液を調製することができる。
２． 次のパラメータでＧａｎｓｏｎｓコーティング機（ＧＡＣ‐２７５）を使用することにより被覆を行った。
ステップ６：シール被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ７：ミニ錠剤の徐放性（ＳＲ）被覆
１． クエン酸トリエチルを可塑剤として使用し、エチルセルロース分散体（アクアコートＥＣＤ３０Ｄ）による、５％（重量／重量）の重量増になるＳＲ被覆をミニ錠剤に行った。
２． 次のパラメータでＧａｎｓｏｎｓコーティング機（ＧＡＣ‐２７５）を使用することにより被覆を行った。
３． ミニ錠剤の硬化を真空オーブンにおいて（真空にせずに）６０℃で２時間行った。
ステップ８：ＳＲ被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ９：緩衝性被覆
１． バッチ０２８のステップ５において記載されているように、Ｏｐａｄｒｙホワイトをフィルム被覆剤として使用して、５％（重量／重量）の重量増になる割合でミニ錠剤のシール被覆を行った。
２． 次のパラメータで２．４ＬのＷｕｒｓｔｅｒコーティングコンテナ（ＧＰＣＧ１．１）により被覆を行った。
ステップ１０：緩衝性被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ステップ１１：腸溶性被覆
１． 可塑剤としてのクエン酸トリエチルおよび付着防止剤としてのタルクと共に腸溶性重合体としてのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５により緩衝性被覆ミニ錠剤の腸溶性被覆を行った。
２． 次のパラメータで２．４ＬのＷｕｒｓｔｅｒコーティングコンテナ（ＧＰＣＧ１．１）により被覆を行い、４０％（重量／重量）の腸溶性被覆を生じさせた。
ステップ１２：腸溶性被覆ミニ錠剤の工程中の品質管理試験
バッチ番号０２３番のための製造手順
ステップ１：計量分配
全ての成分を別々に二重のポリ袋および／またはバターペーパーに入れて計量した。
注記：ミルリノンの量は次の計算に基づいて計量された。
ミルリノンの評価分析＝９９．７０％（そのまま）
ミルリノンのｍｇ／錠剤＝ミルリノンの理論量（ｍｇ／錠剤）×１００／ミルリノンの評価分析
すなわち、２．００×１００／９９．７＝２．０１ｍｇ
ラクトースを用いてＡＰＩの量を調節した。
ステップ２：ふるい分け
１． 表１の成分１〜７をＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
２． 成分８をＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ３：混合
１． 上記の表１の成分１〜３を０．５ＬのＴｕｒｂｕｌａシェーカー・ミキサーコンテナに移し、混合を４９ｒｐｍで１０分間行った。
２． 次に成分４〜７を添加し、さらなる混合を４９ｒｐｍで１０分間行った。
３． 次に成分８を添加し、潤滑を４９ｒｐｍで５分間行った。
４． 最後に混合物を二重のポリ袋に収集した。
ステップ４：打錠
１． １つの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットを用いてＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を準備した。
ａ． 上部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ． 下部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
２． Ｃａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を使用して錠剤を打錠した。ハンドル車を回転させて手動で打錠を行って、充分な硬度と厚みを得た。
ステップ５：コアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
バッチ番号０２３番（ロット１）の湿式造粒のための製造手順
手を用いる手作業で１０２．４１ｇのバッチ番号０２３番の混合物の湿式造粒を、５５ｇの精製水（５３．７１％（重量／重量））を使用して行った。顆粒を急速乾燥機において４０〜４５℃の製品温度で乾燥させた。乾燥を総計で１時間行い、水分含量が７．１３％（重量／重量）であることが分かった。次に顆粒を１ｍｍのふるいを用いるコミルに通した。次に、０．２５％（重量／重量）のステアリン酸マグネシウムをそれに添加し（それ以前に、ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかけた）、ポリ袋の中においてそれを手作業で２〜３分間混合した。最後に混合物をミニ錠剤に打錠した。
打錠:
１． １つの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットを用いてＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を準備した。
ａ． 上部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ． 下部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
２． Ｃａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を使用して錠剤を打錠した。ハンドル車を回転させて手動で打錠を行って、充分な硬度と厚みを得た。
コアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
バッチ番号０２２番のための製造手順
ステップ１：計量分配
全ての成分を別々に二重のポリ袋および／またはバターペーパーに入れて計量した。
注記：ミルリノンの量は次の計算に基づいて計量された。
ミルリノンの評価分析＝９９．７０％（そのまま）
ミルリノンのｍｇ／錠剤＝ミルリノンの理論量（ｍｇ／錠剤）×１００／ミルリノンの評価分析
すなわち、２．００×１００／９９．７＝２．０１ｍｇ
微結晶性セルロースを用いてＡＰＩの量を調節した。
ステップ２：ふるい分け
１． 成分１〜６をＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
２． 成分７をＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ３：混合
１． 上記のステップの成分１〜３を０．５ＬのＴｕｒｂｕｌａシェーカー・ミキサーコンテナに移し、混合を４９ｒｐｍで１０分間行った。
２． 次に成分４〜６を添加し、さらなる混合を４９ｒｐｍで１０分間行った。
３． 次に成分７を添加し、４９ｒｐｍで５分間混合して潤滑を行った。
４． 最後に混合物を二重のポリ袋に収集した。
ステップ４：打錠
１． １つの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットを用いてＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を準備した。
ａ． 上部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ． 下部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
２． Ｃａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を使用して錠剤を打錠した。ハンドル車を回転させて手動で打錠を行って、充分な硬度と厚みを得た。
ステップ５：コアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
バッチ番号０２１番、０１８番、０１１番および００６番のための製造手順
バッチ番号０２２番の手順と同じ手順に従った。
バッチ番号０２１番のコアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
バッチ番号０１８番のコアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
バッチ番号０１１番のコアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
バッチ番号００６番のコアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
バッチ番号０１４番のための製造手順
ステップ１：計量分配
全ての成分を別々に二重のポリ袋および／またはバターペーパーに入れて計量した。
注記：ミルリノンの量は次の計算に基づいて計量された。
ミルリノンの評価分析＝９９．７０％（そのまま）
ミルリノンのｍｇ／錠剤＝ミルリノンの理論量（ｍｇ／錠剤）×１００／ミルリノンの評価分析
すなわち、２．００×１００／９９．７＝２．０１ｍｇ
微結晶性セルロースを用いてＡＰＩの量を調節した。
ステップ２：ふるい分け
１． ミルリノンとキサンタンガムを一緒にＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
２． 微結晶性セルロースとアエロジルを一緒にＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
３． ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ３：混合
１． 上記のステップのステップ１および２の混合物を０．５ＬのＴｕｒｂｕｌａシェーカー・ミキサーコンテナに移し、混合を４９ｒｐｍで１５分間行った。
２． 次にステップ３の成分を添加し、潤滑を４９ｒｐｍで５分間行った。
３． 最後に混合物を二重のポリ袋に収集した。
ステップ４：打錠
１． １つの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットを用いてＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を準備した。
ａ． 上部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ． 下部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
２． Ｃａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を使用して錠剤を打錠した。ハンドル車を回転させて手動で打錠を行って、充分な硬度と厚みを得た。
ステップ５：コアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
バッチ番号００３番のための製造手順
ステップ１：計量分配
全ての成分を別々に二重のポリ袋および／またはバターペーパーに入れて計量した。
注記：ミルリノンの量は次の計算に基づいて計量された。
ミルリノンの評価分析＝９９．７０％（そのまま）
ミルリノンのｍｇ／錠剤＝ミルリノンの理論量（ｍｇ／錠剤）×１００／ミルリノンの評価分析
すなわち、２．００×１００／９９．７＝２．０１ｍｇ
微結晶性セルロースを用いてＡＰＩの量を調節した。
ステップ２：ふるい分け
１． 成分１〜７をＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
２． 成分８をＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ３：混合
１． 上記のステップの成分１〜３を０．５ＬのＴｕｒｂｕｌａシェーカー・ミキサーコンテナに移し、混合を４９ｒｐｍで１０分間行った。
２． 次に成分４〜７を添加し、さらなる混合を４９ｒｐｍで１０分間行った。
３． 次に成分８を添加し、潤滑を４９ｒｐｍで５分間行った。
４． 最後に混合物をｘ二重のポリ袋に収集した。
ステップ４：打錠
１． １つの多重「Ｄ」形先端金型パンチセットを用いてＣａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を準備した。
ａ． 上部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
ｂ． 下部のパンチ：２ｍｍの円形、標準的な凹面（１２個の先端部）
２． Ｃａｄｍａｃｈ ＣＵ２０打錠機を使用して錠剤を打錠した。ハンドル車を回転させて手動で打錠を行って、充分な硬度と厚みを得た。
ステップ５：コアミニ錠剤の工程中の品質管理試験
ミルリノンビーズの製剤
バッチ０２９の被覆レベルを、バッチ番号０２４番について得られた溶解プロファイルに基づいて選択した。バッチ番号０２４番の１０％（重量／重量）と２０％（重量／重量）のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ被覆試料を、ゼロ次速度を有する１２時間のプロファイル（０．９より大きい所望のＲ２値）を取ることを目的として１２時間、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液の中で溶解することにより分析した。２つの被覆レベルの溶解データが実施例６の表３に示されており、そして、それらの事例のいずれでも、１２時間の溶解期間の間に薬品の放出は１００％に達しなかったが、放出は１２時間でゼロ次プロファイルに達したことを示している。１２時間後における薬品の最大放出は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄを使用する１０％（重量／重量）徐放性被覆ビーズと２０％（重量／重量）徐放性被覆ビーズについてそれぞれたったの４６％と４２％であったので、さらなる被覆工程を中止した。細孔形成剤（水溶性重合体）、すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄを、その重合体の高い遅延性のため、１：９（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ）の比率で添加してバッチ番号０２９番を製造することを決定した。
バッチ番号０２９番の製造
ステップ１：薬物重層
１． 薬物分散体の調製手順
ａ． ミルリノン、コリドン３０およびＯｐａｄｒｙホワイトをＡＳＴＭ３０メッシュによるふるいにかけた。全ての成分を１つのポリ袋に集めた。
ｂ． 精製水をビーカーに入れて計量し、プロペラミキサーに入れて激しい渦を巻き起こした。
ｃ． ステップａ）の成分を、渦が持続している水にゆっくりと添加した。添加の完了後にプロペラミキサー速度を低下させて渦が起こるのを避けた。混合を３０分間行った。
２． Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング機による薬物重層
ａ． Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング機に次の付属品を装着した。
ｉ） ２．４Ｌのボトム・スプレーコンテナ
ｉｉ） ２０ｍｍ高のＷｕｒｓｔｅｒカラム
ｉｉｉ） １．２ｍｍの液体ノズルインサート
ｂ． ３５０．０ｇの粒状糖（３０／３５＃）［ヴェルナー（Werner）、ドイツ］をコンテナに移した。
ｃ． 粒状糖を４０℃の製品温度に達するように加熱した。
ｄ． ２５５分の被覆時間の期間にわたって記録された次のパラメータで粒状糖に薬物分散体をスプレーした。
ｅ． 被覆後、ペリスタポンプを停止し、製品温度を４４℃にし、それから被覆工程を中止した。
ｆ． 総収量は３９０．４３ｇであった。
ビーズのスプレー被覆の間の％（重量／重量）重量増を調査する方法が２つある。
方法Ａ
被覆工程の完了後でしか、重量増は計算できず、その時には重量増を調査するために次の式を用いることができる：
生じた実際の％（重量／重量）重量増＝最後の重量−最初の重量／最初の重量×１００。
方法Ｂ
製造ロスを補うための１０％余分な溶液を使用する４０％（重量／重量）の腸溶性被覆を除いて、正確に記載されるとおりに被覆分散体／溶液が調製されるものとする。４０％（重量／重量）に相当する溶液の分量がビーズに完全にスプレーされるので、生じる最終的な重量増は４０％（重量／重量）であると考えらえる。
ビーズの製造において、我々は開発試作中に次のとおりのいくつかの被覆を行う。
ａ． 薬物レイヤー
ｂ． シール被覆
ｃ． 徐放性被覆
ｄ． 緩衝性被覆（シール被覆ＩＩ）
ｅ． 腸溶性被覆
処理条件が異なる工程に必要とされるいくつかのステージといくつかの重合体が存在するので、正確な量の％（重量／重量）被覆重量増は達成されないことがあり得る。Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング機のボウルの壁へのビーズの固着、フィンガー・バッグへのビーズの固着、およびいくらかの製造ロスなどの問題のため、重量増は様々であり得る。各種の被覆分散体／溶液のスプレー速度は最適化されるべきであり、この最適化の間にいくらかの量のビーズが、例えば、固着の問題のために失われることがあり得る。固着が生じるときはいつでも、チューニング（一緒に固着した２つ以上の粒子）を取り除くために工程とビーズを所望のサイズのふるいによってふるいにかける。
ステップ２：薬物重層ビーズのシール被覆（１０％（重量／重量））
１． ＧＰＣＧ１．１に次の付属品を装着した。
ａ． ２．４Ｌのボトム・スプレーコンテナ
ｂ． ２０ｍｍ高のＷｕｒｓｔｅｒカラム
ｃ． １．２ｍｍの液体ノズルインサート
２． 被覆溶液の調製
ａ． 計量した量の水に激しい渦を起こし、それにゆっくりとＯｐａｄｒｙホワイトを添加した。添加の完了後に速度を低下させて渦が起こるのを避けた。混合を４５分間行った。
ｂ． ２６０分の被覆時間の期間にわたって記録された次のパラメータで３９０．０ｇの薬物重層球体に被覆溶液をスプレーした。
注記：被覆開始前、ビーズを４０℃の製品温度に達するように加熱した。
ｃ． 被覆後、温度を４５℃にし、それから被覆工程を中止した。
総収量は４１２．０ｇであることがわかった。
ステップ３Ａ：１０％（重量／重量）の被覆材を有するビーズを調製するための、シール被覆ビーズの（９：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄを使用する）第一層徐放性（ＳＲ）被覆
１． 被覆分散体の調製
ａ． Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄを一緒にビーカーに入れて混合した。
ｂ． ４５００ｒｐｍのホモジェナイザーで回転する精製水の中でタルクとクエン酸トリエチルを４５００ｒｐｍで１０分間ホモジェナイズした。
ｃ． 次にステップａの重合体分散体をステップｂの賦形剤分散体に添加し、プロペラミキサーを使用して混合を３８０ｒｐｍで３０分間行った。
２． ４１２．０ｇのビーズをＧＰＣＧ１．１の２．４Ｌのボトム・スプレーコンテナに移し、２８℃に達するように加熱した。
３． ３０３分の被覆工程の期間にわたって記録された次のパラメータでビーズに被覆を行って、１０％（重量／重量）の第一層ＳＲ被覆を達成した。
４． 総収量は４５１．０ｇであった。２１．００ｇのビーズを、分析（溶解試験）のために真空を用いることなく、真空オーブンにおいて５０℃で３０分間硬化させた。
ステップ３Ｂ：１５％（重量／重量）の被覆材を有するビーズを調製するための、シール被覆ビーズの（９：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄを使用する）第一層徐放性（ＳＲ）被覆
ステップ２に従って調製されたビーズを、ステップ３Ａに記載される９：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄからなる徐放性被覆分散体を使用し、ビーズに対して１５％（重量／重量）の徐放性被覆を達成するのに充分な持続時間を別として、そのステップに記載される手順に従って被覆した。
ステップ３Ｃ：２０％（重量／重量）の被覆材を有するビーズを調製するための、シール被覆ビーズの（９：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄを使用する）第一層徐放性（ＳＲ）被覆
ステップ２に従って調製されたビーズを、ステップ３Ａに記載される９：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄからなる徐放性被覆分散体を使用し、ビーズに対して２０％（重量／重量）の徐放性被覆を達成するのに充分な持続時間を別として、そのステップに記載される手順に従って被覆した。
ステップ３Ｄ：２５％（重量／重量）の被覆材を有するビーズを調製するための、シール被覆ビーズの（９：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄを使用する）第一層徐放性（ＳＲ）被覆
ステップ２に従って調製されたビーズを、ステップ３Ａに記載される９：１の比率のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄからなる徐放性被覆分散体を使用し、ビーズに対して２５％（重量／重量）の徐放性被覆を達成するのに充分な持続時間を別として、そのステップに記載される手順に従って被覆した。
ステップ３Ｅ：総計で３０％（重量／重量）のＳＲ被覆材を有するビーズを調製するための、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄを使用する第一層ＳＲビーズの第二層徐放性（ＳＲ）被覆
１． 被覆分散体の調製
ａ． Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄをビーカーに入れた。
ｂ． ４５００ｒｐｍのホモジェナイザーで回転する精製水の中でタルクとクエン酸トリエチルを４５００ｒｐｍで１０分間ホモジェナイズした。
ｃ． 次にステップａの重合体をステップｂの賦形剤分散体に添加し、プロペラミキサーを使用して混合を３８０ｒｐｍで３０分間行った。
２． ステップ３Ｄ由来の単層ＳＲビーズをＧＰＣＧ１．１の２．４Ｌのボトム・スプレーコンテナに移し、２８℃に達するように加熱した。
３． 被覆工程の充分な期間にわたって記録された次のパラメータでビーズに被覆を行って、５％（重量／重量）の第二層ＳＲ被覆と３０％の総ＳＲ被覆を達成した。
４． ビーズの総収量を、分析（溶解試験）のために真空を用いることなく、真空オーブンにおいて５０℃で３０分間硬化させた。
ステップ３Ｆ：総計で４０％（重量／重量）のＳＲ被覆材を有するビーズを調製するための、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄを使用する第一層ＳＲビーズの第二層徐放性（ＳＲ）被覆
ステップ３Ｄに従って調製されたビーズを、ステップ３Ｅに記載されるＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄからなる徐放性被覆分散体を使用し、１５％（重量／重量）の第二層徐放性被覆と４０％（重量／重量）の総ＳＲ被覆を達成するために充分な持続時間を別としてそのステップに記載される方法に従って被覆した。
ステップ４：（Ｏｐａｄｒｙホワイトを使用する１０％（重量／重量）の重量増の割合での）ＳＲ被覆ビーズの緩衝性被覆
１． 被覆溶液の調製
調製手順は上記のステップ２（２）の手順と同一であった。
２． １８０分の被覆工程の期間にわたって記録された次のパラメータでＧＰＣＧ１．１ボトム・スプレーアッセンブリーを使用してビーズに被覆を行った。
ステップ５：４０％（重量／重量）の腸溶性の重量増の割合でＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５を使用する腸溶性被覆
１． 被覆溶液の調製
注記：上記の溶液は３９５．００ｇの被覆材のパン型造粒機への負荷（pan load）と製造ロスを考慮した２０％の余分の量に基づいた。
２． 水中でタルクとクエン酸トリエチルを１０分間ホモジェナイズした。次にこの賦形剤分散体をＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５分散体に、２５０ｒｐｍでゆっくりと撹拌しながらゆっくりと注いだ。最終的に速度を２００ｒｐｍにまで減速し、混合を３０分間行った。
３． 最初、ビーズを２８℃の製品温度に達するように加熱し、次に７６５分間継続する被覆を開始した。記録されたパラメータは以下に示される。
４． 最後に、硬化を前記の装置において４０〜４３℃の間の温度で２時間行った。総収量は工程の最後で５４３．００ｇであった。
バッチ番号０２４番の製造
バッチ０２０における被覆レベルは疎水性Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ重合体の高い遅延性に基づいて選択され、およびまた、表面積が大きくなるほど大きい重量増を必要とするのでビーズの表面積に基づいて選択された。したがって、２０％（重量／重量），３０％（重量／重量）および４０％（重量／重量）のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ被覆試料を、ゼロ次速度を有する１２時間のプロファイル（０．９より大きい所望のＲ２値）を取ることを目的として１２時間、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液の中で溶解することにより分析した。３つの被覆レベルの溶解データが実施例６の表３に示されており、そのデータは、それらの事例のいずれでも、１２時間の溶解期間の間に薬品の放出が１００％に達しなかったが、放出は１２時間でゼロ次プロファイルに達したことを示している。１２時間後における薬品の最大放出は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ（バッチ０２０）を使用する２０％（重量／重量）徐放性被覆ビーズ、３０％（重量／重量）徐放性被覆ビーズ、および４０％（重量／重量）徐放性被覆ビーズについてそれぞれたったの７７％、７７％、および５２％であったので、さらなる被覆工程を中止した。
前記の溶解データにより、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄを使用する１０％（重量／重量）のＳＲ被覆が１００％の薬品の放出を１２時間にわたって達成する有望な結果をもたらし得ると示唆された。１０％（重量／重量）の薬品被覆レベルで１００％の放出をゼロ次プロファイルと共に達成できるか調べるために、１０％（重量／重量）および２０％（重量／重量）の被覆レベルのＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄを使用してバッチ番号０２４番を製造した。
ステップ１：薬物重層
１． 薬物分散体の調製手順：バッチ番号０２９番の手順と同一
２． Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング機による薬物重層
ａ． Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング機に次の付属品を装備した。
ｉ） ２．４Ｌのボトム・スプレーコンテナ
ｉｉ） ２０ｍｍ高のＷｕｒｓｔｅｒカラム
ｉｉｉ） １．２ｍｍの液体ノズルインサート
ｉｖ） Ｂ型ボトムプレート
ｂ． ５００．０ｇの粒状糖（３０／３５＃）［ヴェルナー（Werner）、ドイツ］をコンテナに移した。
ｃ． 粒状糖を４０℃の製品温度に達するように加熱した。
ｄ． １９５分の被覆時間の期間にわたって記録された次のパラメータで粒状糖に薬物分散体をスプレーした。
ｅ． 被覆後、ペリスタポンプを停止し、製品温度を４３℃にし、次いで被覆工程を中止した。総収量は５９７．６０ｇ（１６％（重量／重量））であった。
ステップ２：薬物重層ビーズのシール被覆（１０％（重量／重量））
１． ＧＰＣＧ１．１に次の付属品を装着した。
ａ． ２．４Ｌのボトム・スプレーコンテナ
ｂ． ２０ｍｍ高のＷｕｒｓｔｅｒカラム
ｃ． １．２ｍｍの液体ノズルインサート
ｄ． Ｂ型ボトムプレート
２． 被覆溶液の調製
ａ． 計量した量の水に激しい渦を起こし、それにゆっくりとＯｐａｄｒｙホワイトを添加した。添加の完了後に速度を低下させて渦が起こるのを避けた。混合を４５分間行った。
ｂ． ２６０分の被覆時間の期間にわたって記録された次のパラメータで５９７．０ｇの薬物重層球体に被覆溶液をスプレーした。
注記：被覆開始前、ビーズを４０℃の製品温度に達するように加熱した。
ｃ． 被覆後、温度を４３℃にし、次いで被覆工程を中止した。
総収量は６４８．６ｇであることがわかった。チューニングがいくらか観察されたので、ビーズをＡＳＴＭ２０メッシュによるふるいにかけた。
ステップ３Ａ：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ重合体を使用する１０％（重量／重量）の割合での）シール被覆ビーズの徐放性（ＳＲ）被覆
１． 被覆分散体の調製
注記：１０％（重量／重量）余分の溶液を調製した。
ａ． ４５００ｒｐｍのホモジェナイザーで回転する精製水の中でタルクとクエン酸トリエチルを４５００ｒｐｍで１０分間ホモジェナイズした。
ｂ． 次に賦形剤分散体を重合体分散体に添加し、プロペラミキサーを使用して５００ｒｐｍで３０分間混合した。被覆分散体をＡＳＴＭ３０メッシュに通した。
２． １０％（重量／重量）の徐放性層を生じるのに充分である３８５分の被覆工程の期間にわたって記録された次のパラメータでビーズに被覆を行った。
３． ５０ｇの試料を、分析（溶解試験）のために真空を用いることなく、真空オーブンにおいて５０℃で３０分間硬化させた。
ステップ３Ｂ：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ重合体を使用する２０％（重量／重量）の割合での）シール被覆ビーズの徐放性（ＳＲ）被覆
ステップ２に従って調製されたビーズを、ステップ３Ａに記載されるＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄからなる徐放性被覆分散体を使用し、ビーズに対して２０％（重量／重量）の徐放性被覆を達成するのに充分な持続時間を別として、そのステップに記載される手順に従って被覆した。
バッチ番号０２０番の製造
エチルセルロース被覆レベルが３０％（重量／重量）であるバッチ０１６の溶解の結果より、１２時間でのＲ２値が０．９より下であったので、１００％の放出が１０時間以内に起こることが明らかである。このことが、さらなる放出の遅延が必要であることを示唆した。バッチ２０で代替の徐放性被覆材としてのＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄの効用を調査した。
ステップ１：薬物重層
１． 薬物分散体の調製手順：バッチ番号０２９番の手順と同一
２． Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング機による薬物重層
ａ． Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング機に次の付属品を装備した。
ｉ） ２．４Ｌのボトム・スプレーコンテナ
ｉｉ） ２０ｍｍ高のＷｕｒｓｔｅｒカラム
ｉｉｉ） １．２ｍｍの液体ノズルインサート
ｉｖ） Ｂ型ボトムプレート
ｂ． ５００．０ｇの粒状糖（３０／３５＃）［Ｗｅｒｎｅｒ，ドイツ］をコンテナに移した。
ｃ． 粒状糖を４０℃の製品温度に達するように加熱した。
ｄ． １４０分の被覆時間の期間にわたって記録された次のパラメータで粒状糖に薬物分散体をスプレーした。
ｅ． 総収量は５５９．００ｇであった（１１％（重量／重量））。
ステップ２：薬物重層ビーズのシール被覆（１０％（重量／重量））
１． ＧＰＣＧ１．１に次の付属品を装着した。
ａ． ２．４Ｌのボトム・スプレーコンテナ
ｂ． ２０ｍｍ高のＷｕｒｓｔｅｒカラム
ｃ． １．２ｍｍの液体ノズルインサート
ｄ． Ｂ型ボトムプレート
２．被覆溶液の調製
ａ． 計量した量の水に激しい渦を起こし、それにゆっくりとＯｐａｄｒｙホワイトを添加した。添加の完了後に速度を低下させて渦が起こるのを避けた。混合を４５分間行った。
ｂ． ２６０分の被覆時間の期間にわたって記録された次のパラメータで５５９．０ｇの薬物重層球体に被覆溶液をスプレーした。
注記：被覆開始前、ビーズを４０℃の製品温度に達するように加熱した。
ｃ． 被覆後、温度を４５℃にし、次いで被覆工程を中止した。
総収量は４９０．３０ｇであることがわかった。チューニングがいくらか観察されたので、ビーズをＡＳＴＭ２０メッシュによるふるいにかけた。静電荷もしばしば発生したので、被覆材溶液中の固形分の減少が役立つだろう。
ステップ３Ａ：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ重合体を使用する２０％（重量／重量）の割合での）シール被覆ビーズの徐放性（ＳＲ）被覆
３Ａ．１ 被覆分散体の調製
注記：１０％（重量／重量）余分の溶液を調製した。
１． ホモジェナイザーを使用して精製水の中でタルクとクエン酸トリエチルを６０００ｒｐｍで１０分間ホモジェナイズした。
２． 次に賦形剤分散体を重合体分散体に添加し、プロペラミキサーを使用して５００ｒｐｍで３０分間混合した。被覆分散体をＡＳＴＭ３０メッシュに通した。
３． ２０％（重量／重量）の徐放性層を生じさせるのに充分である３６３分の被覆工程の期間にわたって記録された次のパラメータで４９０．３のビーズに被覆を行った。
各被覆レベルの試料を、分析（溶解試験）のために真空を用いることなく、真空オーブンにおいて５０℃、３０分間で硬化した。
ステップ３Ｂ：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ重合体を使用する３０％（重量／重量）の割合での）シール被覆ビーズの徐放性（ＳＲ）被覆
ステップ２に従って調製されたビーズを、ステップ３Ａに記載されるＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄからなる徐放性被覆分散体を使用し、ビーズに対して３０％（重量／重量）の徐放性被覆を達成するのに充分な持続時間を別として、そのステップに記載される手順に従って被覆した。
ステップ３Ｃ：（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ重合体を使用する４０％（重量／重量）の割合での）シール被覆ビーズの徐放性（ＳＲ）被覆
ステップ２に従って調製されたビーズを、ステップ３Ａに記載されるＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄからなる徐放性被覆分散体を使用し、ビーズに対して４０％（重量／重量）の徐放性被覆を達成するのに充分な持続時間を別として、そのステップに記載される手順に従って被覆した。
バッチ番号０１６番の製造
ステップ１：薬物重層
１． 薬物分散体の調製方法
ａ． 激しい渦により撹拌しながら、水にゆっくりと精製水を添加した。
ｂ． 上記の分散体にゆっくりとＨＰＭＣ ６ｃｐｓを添加し、渦を起こすことなく混合を１時間継続した。
２． Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング機による薬物重層
ａ． Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング機に次の付属品を装備した。
ｂ． ２．４Ｌのボトム・スプレーコンテナ
ｃ． ２０ｍｍ高のＷｕｒｓｔｅｒカラム
ｄ． ０．８ｍｍの液体ノズルインサート
ｅ． Ｂ型ボトムプレート
ｆ． ５００．０ｇの粒状糖（３０／３５メッシュ）［ヴェルナー（Werner）、ドイツ］をコンテナに移した。
ｇ． 粒状糖を４０℃の製品温度に達するように加熱した。
ｈ． ２２５分の被覆時間の期間にわたって記録された次のパラメータで粒状糖に薬物分散体をスプレーした。
ｉ． 総収量は５７３．４ｇであった（１３％（重量／重量））。しかし、チューニングがいくらか観察された。硬化を前記の装置において４０℃の製品温度で１５分間行った。
ステップ２：薬物重層ビーズのシール被覆（１０％（重量／重量））
１． ＧＰＣＧ１．１に次の付属品を装着した。
ａ． ２．４Ｌのボトム・スプレーコンテナ
ｂ． ２０ｍｍ高のＷｕｒｓｔｅｒカラム
ｃ． １．２ｍｍの液体ノズルインサート
ｄ． Ｂ型ボトムプレート
２． 被覆溶液の調製
注記：製造ロスを考慮して、１０％（重量／重量）余分の固形物を用いた。
ａ． 計量した量の水に激しい渦を起こし、それにゆっくりとＯｐａｄｒｙホワイトを添加した。添加の完了後に速度を低下させて渦が起こるのを避けた。混合を４５分間行った。
ｂ． ２７０分の被覆時間の期間にわたって記録された次のパラメータで５００．０ｇの薬物重層球体に被覆溶液をスプレーした。
注記：被覆開始前、ビーズを４０℃の製品温度に達するように加熱した。
ｃ． 被覆後、前記の装置において４２℃の製品温度で１５分間の硬化を行った。総収量は５３２．３ｇであった。
ステップ３：（放出遅延性重合体としてのエチルセルロースおよび細孔形成剤または薬品放出を制御する水溶性重合体としてのＯｐａｄｒｙクリアを使用する３０％（重量／重量）の割合での）シール被覆ビーズの徐放性（ＳＲ）被覆
１． 被覆分散体の調製
注記：１０％（重量／重量）余分の溶液を調製した。
ａ． プロペラミキサーを使用し、渦が起こることを避けるために低ｒｐｍでＴＥＣとアクアコートＥＣ３０Ｄを１時間混合した。
ｂ． タルクを３００ｇの精製水の中で５分間ホモジェナイズした。
ｃ． プロペラミキサーを使用し、低ｒｐｍで４８３．２８ｇの精製水の中にＯｐａｄｒｙクリアをゆっくりと４５分間、透明な溶液が形成されるまで混合した。
ｄ． ステップｃの溶液をステップａの分散体にゆっくりと添加し、続いてステップｂの分散体をそれに添加した。
２． ３４５分の被覆工程の期間にわたって記録された次のパラメータで５００ｇのシール被覆ビーズに被覆を行った。
注記：５〜６ｇの試料を１０％（重量／重量）、１５％（重量／重量）、２０％（重量／重量）、２５％（重量／重量）および３０％（重量／重量）の被覆レベルで収集した。被覆溶液は各被覆レベル（重量／重量）に従って既に配分されていた。
３． ３０％（重量／重量）のＳＲ被覆ビーズのために前記の装置において６０℃の製品温度で硬化を１時間行った。他の試料は真空オーブンにおいて６０℃で１時間硬化された。
即放性ミルリノン製剤
バッチ番号：ＦＤＣ１２−８００５０４２−０３３
手順
１． 計量：
記載されている全ての成分を二重底のポリ袋に入れて正確に計量し、ラベルとタグを着けた。
２． ふるい分け：
ステアリン酸マグネシウムを除く全ての賦形剤とミルリノンをＡＳＴＭ４０メッシュによるふるいにかけた。
ステアリン酸マグネシウムをＡＳＴＭ６０メッシュによるふるいにかける。
３． 混合：
ミルリノン、およびステアリン酸マグネシウムを除く他の賦形剤をＴｕｒｂｕｌａシェーカー・ミキサーに入れ、１５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムをその混合物に添加し、５分間混合した。
４． 打錠：
２ｍｍの先端を有する円形Ｂ形パンチを使用して滑沢剤を添加した混合物を打錠した。
行程中のチェック：
錠剤の重量：１０ｍｇ
硬度：３０Ｎ〜４０Ｎ
厚み：２．４ｍｍ〜２．５ｍｍ
摩損度：０．４８６％
崩壊試験：４〜５分
ミルリノンのｐＨ溶解性試験
目的：様々な緩衝液におけるミルリノンの飽和溶解度を実施すること。
緩衝液：
１． ｐＨ１．２−塩酸緩衝液
２． ｐＨ４．５−酢酸緩衝液
３． ｐＨ６．８−リン酸緩衝液
４． ｐＨ７．４−リン酸緩衝液．
手順：
１． ２ｍＬの緩衝溶液を８ｍＬのＵＳＰタイプＩ透明ガラスバイアル（スクリューキャップおよびＰＴＦＥ隔壁付き）に入れる。
２． １０ｍｇのミルリノンを各バイアルに入れ、その化合物が溶けるようにそのバイアルを振る。
３． 飽和溶液が形成されるまでミルリノンの添加を続ける。
４． ミルリノンの添加後にその飽和溶液のｐＨを測定する。
５． 最初のｐＨと比較して、どのようなものであれ０．１単位よりも大きいｐＨの差が観察される場合、そのｐＨを最初のｐＨに戻すためにそれぞれ酸または塩基を使用して、ｐＨを調節した。
６． バイアルをスクリューキャップで閉じ、回転チューブ振盪器を使用して２４時間混合し続ける。
注記：バイアルを頻繁に観察し、溶液が透明である場合、さらなる量のミルリノンを添加して飽和溶液を作製する。
結果：
結論：溶解度の結果は、ミルリノンは酸性ｐＨにおいて溶解性が高く、およびその溶解性はｐＨの上昇とともに徐々に低下することを示している。したがって、ミルリノン錠剤に特徴的な溶出媒体はｐＨ６．８または７．４であるべきである。
製剤の溶解プロファイル
試薬
１． リン酸二水素カリウム（ＡＲグレード）
２． 塩酸（ＡＲグレード）
３． 水酸化ナトリウム（ＡＲグレード）
４． メタノール（ＨＰＬＣグレード）
５． 水（ＨＰＬＣグレード）
溶解パラメータ（酸ステージ用）
媒体：０．１Ｎ塩酸、９００ｍＬ
温度：３７．０±０．５℃
装置：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）
回転速度：５０ｒｐｍ
サンプリング時間：２時間
０．１Ｎ塩酸、ｐＨ１の希釈液および溶解緩衝液の調製
１０００ｍＬの水に８．５ｍＬの濃塩酸を入れ、よく混合する。
ｐＨ６．８の希釈液の調製
１０００ｍＬの水の中に６．８ｇのリン酸二水素カリウムと０．９ｇの水酸化ナトリウムを溶解し、水酸化ナトリウム溶液またはオルトリン酸を使用してｐＨを６．８に調節する。
ミルリノンのｐＨ１での分析のための標準溶液の調製
約５５ｍｇのミルリノン標準試薬を正確に計量し、１００ｍＬの容積のフラスコに移す。約１０ｍＬのメタノールを添加し、超音波処理して溶解し、次に０．１Ｎ塩酸をフラスコの印まで満たす。５ｍＬの上記の溶液を０．１Ｎ塩酸で１００ｍＬまで希釈する。５ｍＬの上記の溶液を０．１Ｎ塩酸で１００ｍＬまでさらに希釈する。
試料溶液の調製
１つのカプセルの内容物を６個の溶解容器のそれぞれに移し、０．１Ｎ塩酸溶解緩衝液における溶解試験を開始する。特定の時間に各溶解容器から約１０ｍＬのアリコットを取り出す。４ｍＬの上記の溶液を０．１Ｎ塩酸希釈液で１０ｍＬまでさらに希釈する。
溶解パラメータ（０．１Ｎ塩酸緩衝液ステージ用）
媒体：０．１Ｎ塩酸緩衝液、９００ｍＬ
温度：３７．０±０．５℃
装置：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）
回転速度：５０ｒｐｍ
サンプリング時間：１時間、２時間．
注記：試験物品が０．１Ｎ塩酸溶解緩衝液に２時間曝露され、次にｐＨ６．８緩衝液に１２時間曝露される予定である場合、その試験物品は溶解容器から取り出され、水で簡単に洗浄され、そして、ｐＨ６．８緩衝液を含有する、必要な溶解容器に直ちに設置される。
手順
溶出媒体をブランクとして使用し、２６５ｎｍでの標準溶液（二つ組）と試料溶液の吸光度を測定する。
計算
式中、
ＡＴ＝試料溶液の吸光度
ＡＳ＝標準溶液の平均吸光度
ＤＳ＝標準溶液の希釈係数
ＤＴ＝試料溶液の希釈係数
Ｐ＝現状のままでのミルリノン標準試薬の力価の割合（％）
Ｃ＝カプセル当たりのミルリノンのラベル表記（ｍｇ単位）。
溶解パラメータ（緩衝液ステージ用）
媒体：ｐＨ６．８緩衝液、９００ｍＬ
温度：３７．０±０．５℃
装置：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）
回転速度：５０ｒｐｍ
サンプリング時間：１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間および１２時間
ｐＨ６．８溶解緩衝液および希釈液の調製
１０００ｍＬの水に６．８ｇのリン酸二水素カリウムと０．９ｇの水酸化ナトリウムを溶解し、水酸化ナトリウム溶液またはオルトリン酸を使用してｐＨを６．８に調節する。
標準溶液の調製
約５５ｍｇのミルリノン標準試薬を正確に計量し、１００ｍＬの容積のフラスコに移す。約１０ｍＬのメタノールを添加し、超音波処理して溶解し、次にｐＨ６．８希釈液をフラスコの印まで満たす。５ｍＬの上記の溶液を希釈液で２００ｍＬまで希釈する。
試料溶液の調製
１つのカプセルの内容物を６個の溶解容器のそれぞれに移し、ｐＨ６．８溶解緩衝液における溶解試験を開始する。特定の時間に各溶解容器から約１０ｍＬのアリコットを取り出す。４ｍＬの上記の溶液を希釈液で１０ｍＬまでさらに希釈する。
手順
溶出媒体をブランクとして使用し、２６５ｎｍでの標準溶液（二つ組）と試料溶液の吸光度を測定する。
計算
式中、
ＡＴ＝試料溶液の吸光度．
ＡＳ＝標準溶液の平均吸光度
ＤＳ＝標準溶液の希釈係数．
ＤＴ＝試料溶液の希釈係数．
Ｐ＝現状のままでのミルリノン標準試薬の力価の割合（％）
Ｃ＝カプセル当たりのミルリノンのラベル表記（ｍｇ単位）。
結果が下記の表ならびに図２および３に示されている。
結論：バッチ０２５、０２８および０２９の溶解プロファイルはそれぞれｐＨ２において１０％未満のミルリノンの放出を示し、それは胃における活性医薬成分の最低限の放出に合致する。バッチ０２５、０２８および０２９の溶解プロファイルはそれぞれｐＨ６．８におけるミルリノンのゼロ次放出を示し、約１２時間にわたる活性医薬成分の約１００％の放出、すなわち、ミルリノンのＩＶ製剤を使用する現行の投与計画によって達成される血漿への曝露と同様の曝露を患者において達成することと合致する徐放性プロファイルを生じさせる。
結論：バッチ０２５における１０％被覆と比較して、７．５％のアクアコートＥＣＤ被覆を有するバッチ０３１は、ゼロ次放出を維持しつつ、わずかに速く放出する。その結果を確認するために、バッチ０３２がバッチ０３１の再現バッチとして製造された。両方の最適化されたバッチが、予想された通り、同様のゼロ次放出プロファイルを示した。バッチ０３２は、このバッチの分析評価が１０５％であるように、１０５％までの最大放出を示した。腸溶性被覆は、胃における薬品の放出を防ぐのに充分であるので、４０％から３０％まで減少された。
イヌにおけるＩＲミルリノン製剤（実施例４）に対するＨＰＭＣ ＥＲミルリノン製剤（実施例１バッチ０３２）の薬物動態試験
実験
材料
ペンタガストリンおよびギ酸アンモニウムをシグマ（Sigma）社（ミズーリ州、セントルイス）より購入した。アムリノンをＬＫＴラボ（LKT Lab）社（ミネソタ州、セントポール）から購入した。実施例１バッチ０３２（ＥＲミルリノン）と実施例４（ＩＲミルリノン）のミルリノン製剤を記載の通りに調製した。ゼラチンカプセルをトルパク（Torpac）社（ニュージャージー州、フェアフィールド）から受領した。ジクロロメタンと高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）グレードのアセトニトリルをハネウェル（Honeywell）社（ミシガン州、マスキーゴン）から購入した。ミリポア（Millipore）システム（マサチューセッツ州、ビレリカ）を使用して水を得た。アメリカ化学会グレードのギ酸をアクロス・オーガニクス（Acros Organics）社（ニュージャージー州）から受領した。
動物
８ｋｇと１１ｋｇの間の体重の研究用に繁殖させた雌ビーグル犬（マーシャル・ファームス（Marshall Farms）社、ニューヨーク州、ノースローズ）を、国際実験動物管理公認協会（ＡＡＡＬＡＣ）ガイドラインに従って拘束せずに飼育した。
試験日ではない日に、２１％がタンパク質である３００ｇのイヌ用飼料２０２１番（ハーラン・テクラド（Harlan Teklad）社、ウィスコンシン州、マジソン）を一日一回与えてイヌを飼育した。各試験の前に、一晩イヌを飢餓状態にした。全ての試験を実験動物の管理と使用に関する指針（National Research Council,1996）に従って実施した。
胃酸ｐＨ改変処置および投薬
ペンタガストリンを生理食塩水に溶解し（０．０２４ｍＬ／ｋｇ）、試験物品の投与３０分前に筋肉内（ＩＭ）注射により動物の右または左の後肢に投与した（６ｕｇ／ｋｇ）。用量の投与に続いて、その領域を優しくマッサージした。
サイズ３のゼラチンカプセルにミニ錠剤を入れて計量することにより（複数の）用量の経口用ミルリノンを調製した。１個または２個のミルリノン充填カプセルを各イヌに経口投与し、続いて、嚥下を助けるために水（１０ｍＬ）を経口投与した。３匹ずつのイヌからなる２つの群において実験を実施した。
ｐＨ依存性吸収の評価
治療の間に少なくとも１週間のウォッシュアウト期間を有する非ランダム化クロスオーバー計画において、ビーグル犬（ｎ＝３）に投薬した。用量投与の前日に全ての動物にそれらの通常の１日量の餌を与えた。ＩＲ用量投与の前日の１７時４０分およびＥＲ用量投与の前日の１８時２２分から全ての動物を飢餓状態にした。３時間毎の採取の後に全ての動物に餌を与えた。ペンタガストリンで前処置した動物にＩＲミルリノン製剤とＥＲミルリノン製剤を経口投与した。（ゼラチンカプセル中の５ｍｇ／ｋｇ）。投与前、ならびに投与から０．５時間、１時間、１．５時間、３時間、６時間、９時間、１１時間、１２時間、１４時間、１８時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、および４８時間後に、連続血液試料（２ｍＬ）を頸静脈からエチレンジアミンテトラ酢酸カリウムチューブに採取した。血液試料を、血漿を得るために処理するまで氷上に保持した。血液試料を約５℃、３２００ＲＰＭで１０分間遠心分離した。血漿試料を９６ウェルプレートチューブ（１．１ｍＬ）に直接移した。チューブに栓をした。液体クロマトグラフィー‐タンデムマススペクトロメトリー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により分析するまで血漿試料を−２０±５℃で保存した。
試料分析
ジクロロメタンタンパク質沈殿を用いてミルリノンをイヌの血漿から抽出した。校正曲線を、０．５〜５００ｎｇ／ｍＬの分析範囲にわたる個々の試験化合物を添加されたビーグル犬血漿商品を使用して作成した。５０マイクロリットルの各血漿試料と内部標準（アムリノン、２ｎｇ）を微量遠心チューブに加えた。１体積（１．０ｍＬ）のジクロロメタンを各チューブに加え、ラックを約６分間ボルテックスにかけて沈殿形成を助けた。そのチューブを１３、０００ｒｐｍ、室温で６分間遠心分離にかけた。上清（８００ｕＬ）を清浄な培養チューブに移し、Ｔｕｒｂｏｖａｐを使用して室温で乾燥させた。再構成溶液（１５０ｕＬの移動相Ａ）を乾燥したチューブに添加し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。ＡＢサイエックス（AB Sciex）ＡＰＩ‐４０００三重四極質量分析機への２０ｕＬの試料の注入により試料分析を実施した。Ｂｅｔａｓｉｌ Ｃ８（１００×２．１ｍｍ）５μ（サーモ・エレクトロン（Thermo Electron）社）を使用して分析物を分離した。
クロマトグラフィー条件は、０．３ｍｌ／分の流速で１０％移動相Ａ（１／９、アセトニトリル／１０ｍＭアンモニウムギ酸エステル、ｐＨ３．０）と９０％移動相Ｂ（アセトニトリル中の０．１％ギ酸）から１．５分での８０％移動相（ＭＰ）Ａへの勾配、次に２分での９０％ＭＰ‐Ａへの勾配であった。システムを１０秒間で初期状態に戻し、カラムを１．４分の間に初期条件で再平衡化した。ミルリノンの多重反応モニタリング（ＭＲＭ）遷移（ｍ／ｚ２１２→１４０）および内部標準の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）遷移（アムリノン、ｍ／ｚ１８８→１３３）を使用してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を正イオンモードで実施した。データ分析は１／ｘ２加重線形フィッティングを用いた。全ての分析の結果は、品質管理試料の実績、再現性、直線性、真度、および精度を含む、許容可能な仕様の範囲内にあった。定量下限は、再現性、真度、および精度に関して前もって定義した基準を用いて０．５ｎｇ／ｍＬの濃度において確立された。
薬物動態分析
ＩＲミルリノンおよびＥＲミルリノンの経口投与後に得られた時間対血漿中濃度プロファイルを、非コンパートメント分析（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）プロフェッショナル、バージョン５．２ソフトウェア；ファーサイト（Pharsight）社、カリフォルニア州、マウンテンビュー）を用いて分析した。Ｃｍａｘは観察された最も高い血漿中濃度と定義され、ＴｍａｘはＣｍａｘが生じる時間であった。ゼロ時点から定量可能な最終時点までの濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ０‐ｔ）を、線形アップ／対数ダウン法を用いて算出した。ＡＵＣ０‐ｔが無限大にまで外挿され、ＡＵＣ０‐∞として報告された。
結果
胃酸ｐＨに対する様々な処置の効果
表１および図５は３匹のイヌからなる群におけるＩＲミルリノン製剤投与およびＥＲミルリノン製剤投与の薬物動態値を提供する。このデータは、ＥＲミルリノンがＩＲミルリノンと比較してＣｍａｘの減少を達成したこと（６５０ｎｇ／ｍＬ対３１８０ｎｇ／ｍＬ）、ＥＲミルリノンがＩＲミルリノンと比較してＡＵＣによって測定される同様の全曝露量を達成したこと（６７５１ｎｇ・時間／ｍＬ対９４７８ｎｇ・時間／ｍＬ）、およびＥＲミルリノンが１２時間の期間にわたって安定的なミルリノン血漿中濃度を保持したことを示している。
ＰＫパラメータの説明
Ｃｍａｘ：最大観察濃度
ｔｍａｘ：Ｃｍａｘの時点
ＡＵＣ（０−ｔ）：最終非ゼロ濃度までのＡＵＣ（ｔは対応する時間である）
ＡＵＣ（０−∞）：ＡＵＣ（０−∞）＝ＡＵＣ（０−ｔ）＋ＡＵＣ（ｔ−∞）
ｔ１／２：半減期；薬品血漿中濃度が２分の１に低下するのにかかった時間
Ｖｚ＿ｏｂｓ：観察された分布容積
Ｃｌ＿ｏｂｓ：観察されたクリアランス
ＢＬＱ＝定量下限未満
Ｎ／Ａ＝未決
ＢＬＱ＝定量下限未満
Ｎ／Ａ＝未決

Claims (44)

  1. （ｉ）式（Ｉ）：
    の５‐（ピリジニル）‐２‐（１Ｈ）‐ピリジノン化合物であって、
    式中、Ｒ１が水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨであり、
    Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３が水素、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、および
    ＰＹが、１つ、または２つのＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい４‐、３‐または２‐ピリジニルである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、
    １種類以上の重合体、および１種類以上の賦形剤を含むコア、および
    （ｉｉ）徐放性被覆材
    を含む経口制御放出製剤であって、
    前記製剤により、心不全の症状を改善するのに有効な定常状態の血漿レベルを達成する量の式（Ｉ）の化合物を放出することが可能になり、前記製剤からの式（Ｉ）の化合物の放出が０．１μｇ／ｋｇ体重／分から２０μｇ／ｋｇ体重／分の間の範囲内にある、経口制御放出製剤。
  2. 前記コアが式（Ｉ）の化合物、８０，０００〜１２０，０００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、約５０ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、および少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含み、
    前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（８０，０００〜１２０，０００）および前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース（約５０ｃｐｓ）の比率が２：１〜１：２であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの総計またはヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースの総計に対する式（Ｉ）の化合物の比率が１：２〜１：６である、請求項１記載の経口制御放出製剤。
  3. ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（８０，０００〜１２０，０００）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（５０ｃｐｓ）に対する比率が約１：１である、請求項２記載の経口制御放出製剤。
  4. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの総計またはヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースの総計に対する式（Ｉ）の化合物の比率が約１：３である、請求項２または３に記載の経口制御放出製剤。
  5. 前記少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤が結合剤または滑沢剤またはそれらの混合物である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  6. 前記結合剤が微結晶性セルロースである、請求項５記載の経口制御放出製剤。
  7. 式（Ｉ）の化合物が前記コアの１０〜３０％（重量／重量）の量で存在する、請求項２〜６のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  8. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（８０，０００〜１２０，０００）が前記コアの２０〜４０％（重量／重量）の量で存在する、請求項２〜７のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  9. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース（約５０ｃｐｓ）が前記コアの２０〜４０％（重量／重量）の量で存在する、請求項２〜８のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  10. 前記結合剤が前記コアの１６〜３０％（重量／重量）の量で存在する、請求項５または６に記載の経口制御放出製剤。
  11. 前記のコアが式（Ｉ）の化合物、少なくとも２種類の天然ガム類を含む親水性マトリックス、および少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含み、
    前記２種類の天然ガム類の比率が２：１〜１：２であり、
    式（Ｉ）の化合物の前記親水性マトリックスに対する比率が１：１〜１：２．５である、請求項１記載の経口制御放出製剤。
  12. 前記親水性マトリックスがキサンタンガム、ローカストビーンガムまたはそれらの混合物を含む、請求項１１記載の経口制御放出製剤。
  13. 前記親水性マトリックスがキサンタンガムおよびローカストビーンガムを含む、請求項１２記載の経口制御放出製剤。
  14. 前記のキサンタンガムとローカストビーンガムの比率が１：１である、請求項１２記載の経口制御放出製剤。
  15. 式（Ｉ）の化合物と親水性マトリックスの比率が約１：１．５である、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  16. 前記少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤が結合剤、充填剤、滑剤、滑沢剤またはそれらの混合物から選択される、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  17. 式（Ｉ）の化合物が前記コアの１５〜２５％（重量／重量）の量で存在する、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  18. 前記親水性マトリックスが前記コアの２０〜４０％（重量／重量）の量で存在する、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  19. 前記コアが
    （ｉ）式（Ｉ）の化合物、１種類以上の重合体、および１種類以上の賦形剤を含む被覆組成物、および
    （ｉｉ）不活性な球状粒子を含み、
    前記被覆組成物が前記球状粒子の表面に被覆されており、
    式（Ｉ）の化合物の前記球状粒子に対する比率が約１：５〜１：２５であり、
    前記被覆された粒子がシール用被覆材をさらに含む、請求項１記載の経口制御放出製剤。
  20. 前記不活性な球状粒子が糖またはデンプンの球状粒子である、請求項１９記載の経口制御放出製剤。
  21. 前記被覆組成物が可塑剤をさらに含む、請求項１９記載の経口制御放出製剤。
  22. 式（Ｉ）の化合物の重合体および所望により可塑剤に対する比率が１．５：１〜２：１である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  23. 前記重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  24. 前記可塑剤がポリエチレングリコールである、請求項２１記載の経口制御放出製剤。
  25. 式（Ｉ）の化合物の球状粒子に対する比率が約１：１５〜１：２０である、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  26. 前記シール用被覆材がヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールを含む、請求項１９記載の経口制御放出製剤。
  27. 式（Ｉ）の化合物においてＲ１が水素である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  28. 式（Ｉ）の化合物においてＲ２がメチルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  29. 式（Ｉ）の化合物においてＲ３がシアノである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  30. 式（Ｉ）の化合物においてＰＹが４‐ピリジニルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  31. 式（Ｉ）の化合物が１，２‐ジヒドロ‐３‐シアノ‐６‐メチル‐５‐（４‐ピリジニル‐２（１Ｈ）‐ピリジノンである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  32. 前記徐放性被覆材がセルロース誘導体、またはアクリル酸、メタクリル酸および／もしくはそれらのエステルの共重合体を含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  33. 前記セルロース誘導体がエチルセルロースである、請求項３２記載の経口制御放出製剤。
  34. 前記徐放性被覆材が低粘度のＨＰＭＣをさらに含む、請求項３２記載の経口制御放出製剤。
  35. 前記徐放性被覆材がアクリル酸、アクリル酸エステル、メタクリル酸、メタクリル酸エステルまたはそれらの混合物の共重合体であって、所望により第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルとの共重合体を含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  36. 前記製剤が１種類より多い徐放性被覆材を含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  37. シール用被覆材、緩衝性被覆材および腸溶放出性被覆材のうちの１種以上をさらに含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の経口制御放出製剤。
  38. 心不全の対象、または心不全のステージ、クラスもしくは徴候を有する対象、または心不全の症状を発生する、もしくは示すリスクがある対象を治療するための方法であって、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の製剤を前記対象に投与することを含む方法。
  39. 前記製剤が約０．３７５μｇ／ｋｇ体重／分から約０．７５μｇ／ｋｇ体重／分までの速度で前記薬品を血流に送達する、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記対象がヒトである、請求項３８または３９に記載の方法。
  41. アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、β遮断薬、ジゴキシンまたは神経ホルモン調節剤、利尿剤、アルドステロンアンタゴニスト、カルシウムチャンネルアンタゴニストおよびスタチンから選択される医薬の投与をさらに含む、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 肺高血圧症の対象を治療するための方法であって、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の製剤を前記対象に投与することを含む方法。
  43. ホスホジエステラーゼ阻害剤またはエンドセリンアンタゴニストの投与をさらに含む、請求項４２記載の方法。
  44. 式（Ｉ）の化合物の血漿中濃度をモニターし、そして、必要に応じて前記投与量を調節して血漿中濃度を１００〜４００ｎｇ／ｍＬの範囲にするステップをさらに含む、請求項３８〜４３のいずれか一項に記載の方法。
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