JPS611614A - 経口投与用の徐放性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の利用分野） 本発明は、経口投与のための徐放形態の医薬に関する。

（従来の技術） 医薬が患者の胃を未変化の状態で通過し、従って活性成
分（単数または複数）が、通常ｐＨ５・５乃至７．５な
る患者の小腸で確実に放出されるように医薬上ｔこ動用
被覆（ｅｎｔｇｒｉｃ　ｃｏａｔｉｎｇ　）％施すこと
は、今や確立された治療方法である。この方法は、胃腸
管の刺激を防止し、医薬の有効血液水準を維持するため
に患者が日（こ２．８度以上服用する必要を無くすので
頻々便利でめる。

斯かる配合用として可成り多数の合成重合物材料が提案
されており、配合に使用される被覆の性質は求められる
結果に応じて可成り変化している。

使用される合成重合物材料には、ビニルピロリドン等ヒ
ニ／’ｊｌｌｉ体の重合物ならひにセルロースエーテル
およびカルボキシセルロース等セルロースの半合成誘導
体が含まれる。

例えば米国特許第４，１８０．５５９号は、ｐＨ５・０
乃至５．５すなわち十二指腸内で活性成分を放出させる
が、胃の更に酸性の環境では放出させぬようにするため
、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用
することを記載している。

該特許権者は、被覆されたノンパレル（ｎｏｎｐａｒ−
ｅｉｌ　）および錠剤の両者を考慮しているが、薬剤の
放出を保つため、明らかにノンパレル上の被覆厚みを調
節している。

米国特許第４，２６８．２７８号は、各々薬学的に不活
性な材料、例えば砂糖、デンプン等の芯を有する小体（
ｓｍａｌＬｂｏｄｙ）から構成される徐放形態の胃グリ
コシドを開示している。芯を材料の遂次層で仄々と被覆
し、第一層はグリコシドを含有する水溶性の重合物から
なり、第二層はｐＨが４−７．５未満で難溶乃至不溶で
ろって、該範囲以上では可溶なる陰イオン性カルボキシ
ル重合物である。

米国特許第４，８６７，２１７号は、ジピリダモル（ｄ
ｉｐｙｒｉｄａ脩ｏ　Ｌ　ｅ　）またはその酸付加塩の
長球粒子と酸または酸性物質からなる徐放形態のジビリ
ダモル奢こつき開示しており、長球を取り巻く被覆は、
腸液に可溶な酸不溶性ラッカーならびに胃液および腸液
に不溶な第ニラツカ−からなる。次をここの被覆された
長球粒をゼラチンカプセル中ｔこ充填する。徐放形態内
の媒体は酸性であるため、ジピリダモルは斯かるｐＨ＊
準で不溶ではるるか、不溶性被覆から腸液の比較的アル
カリ性（ｐＨ６，０−７，０）の環境に拡散する。

米国特許第４，４１５．５４７号は、先ず薬剤で被ｆＬ
、　次にヒドロキシプロピルメチルセルロース等水溶性
の薬剤結合物質で、および水溶性フィルム形成物たとえ
ばヒドロキシプロピルメチルセルロースで被覆したノン
パレルからなる、消化管内放出用の徐放調製物を開示し
ている。得られたペレットを引続き稀釈剤およびエチル
セルロース等の結合剤と混合し、圧縮して錠剤とする。

米国特許第偏２４８・８５８号は、薬剤および水溶性重
合物と水不溶性重合物との混合物からなる圧縮芯、ｐＨ
約５以上で加水分解または溶解する材料によるシール被
覆、ならびに砂糖被覆を三大成分とする徐放組成物を開
示している。第一層に使用される水溶性重合物の代表例
はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、該層内
の水不溶性重合物の代表例は、エチルセルロースまたは
エチルセルロースと、カルボキシポリメチレン、フタル
酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースモジくはヒドロ
キシプロピルセルロースの少くと４１種との混合物であ
る。第二層に使用されるシール被覆の代表例は、ポリ酢
酸フタル酸ビニルである。

該組成物は、消化管の上方部分でより良好に吸収される
と云われている。

米国特許第３，４９２．８９７号は、カスター　□（Ｃ
α５ｔｏｒ）ワックス１乃至１０部と１部までのエチル
セルロースで被覆したノンパレルビーズの使用番こつき
開示している。

米国特許第４，１８８，４７５号は、エチルセルロース
および場合によりヒドロキシプロピルメチルセルロース
で被覆されたフィルム被覆プロプラノロール（ｐｒｏｐ
ｒａｎｏＬｏＬ）長球を含有する硬質ゼラチンカプセル
の使用につき開示している。

米国特許第４・８６１，５４６号は、水溶性被覆を施し
た水溶性形態の医薬からなる一個の崩壊性の芯と、水溶
性フィルム形成物と水不溶性重合物からなる被覆を施し
た複数の非崩壊性の芯を含有した徐放組成物を開示して
いるが、これら崩壊性の芯および非崩壊性の芯の各々の
直径は少なくとも５ｍである。該組成物はｐＨに無関係
であると云われている。

米国特許第４．４３８，０９１号は、前記の米国特許第
４．８６７．２１７号に記載のものと一般に同一のアプ
ローチであるが、ブロムヘキシン（ｂｒｏｍｈｅｚ−＜
ｓｇ　）の徐放に適したものを開示している。すなわち
、胃液内では不溶で腸液内で可溶な第一ラッカーと胃・
腸液内で不溶で拡散膜を形成する第ニラツカ−でブロモ
ヘキシンの酸付加塩の長球粒子を被覆して匹る。続いて
該被覆長球をゼラチンカプセルに充填するか、あるいは
圧縮して錠剤にする。

ラッカーを施された膜は消化管内で破壊されず、それを
通して薬剤を拡散させるのみである。

米国特許第２，８８７，４４０号は、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースとエチルセルロースの混合物を・腸
溶被覆として使用することを記載しているが、該材料が
特定のｐＨ環境で医薬の放出速度を調節するのに使用可
能であると示唆していない。

米国特許第２．９２１，８８８号は、固体リビド材料と
固体のセルロース誘導体の緊密な混合物からなる被覆を
一層だけ施したペレットを含有する医薬で構成される一
定放出速度の徐放調製物を製造するためすこ、単一被覆
法を用いることを開示している。

しかしながら、開示の調製物を特定ｐＨ範囲で放出速度
を調節するために使用することについては何等の示唆も
なく、実際、該特許は該組成物がｐＨに敏感でなく、ｐ
Ｈの変化（こ影響されぬと強調している。

米国特許第１３６９，１７２号は、医薬と組合せる担体
ベース材料として、低粘度グレードのヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースまたはヒドロキシフロビルメチルセ
ルロースとエチルセルロースノ混合物および／−！たは
ナトリウムカルボキシメチルセルロースを使用し、何形
して徐放調製物用に圧縮して内実形態にすることを開示
している。

しかしながら、該調製物が各徨ｐＨ環境に適用できると
は示されていない。

米国特許第１８８５，０７８号は、腸内可溶性セルロー
ス誘導体、可塑剤および保護コロイドとしてのヒドロキ
シプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセ
ルロースからなる固体医薬）腸内使用被覆用の水性被覆
組成物を開示している。

しかしながら、特定のｐＨ環境での徐放に適用できると
云うことだけで組成は開示されていない。

以上船こより、徐放調製物に被覆されたノンパレルを使
用することならびに徐放調製物からの医薬放出を調節す
るために各浅型金物材料を使用することは先行技術にて
知られていることが判る。先行技術は、特定のｐＨ環境
で所望の放出速度を達成するために、被覆材料の溶解性
を採用する概念も開示している。しかしながら、先行技
術組成物における所望放出速度の達成は、特定の溶解性
を有する単一の被覆材料を使用すること、あるいは各層
が夫々固有の溶解度／放出特性を有する多層被覆を使用
することのいずれかにより為される。

しかしながら、従来被覆材料の特定の混合物をノンパレ
ルに単一被覆として適用すると、胃腸管の特定部位で所
望の放出速度を付与するのに役立ち、従って医薬を生体
に極めて良好ｆこ供与することは何等示されていない。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明の一目的は、特定被覆材料の混合物を使用するこ
と子こより、各材料の溶解度に基き、適当なｐＨ水準で
医薬の血漿同水準を極めて良好にする、経口投与用の徐
放形態医薬を提供することでちる。

英国特許明細薔第２，０６５，６４２７号には、強心剤
として有用と報ぜられている多数の１，２−ジヒドロ−
８−シアノ−６−低級アルキル−５−（４−ピリジニル
）−１１Ｈ）−ピリジノン類が記載されている。これら
の化合物の幾つかはヒト患者に非常に有用であることが
判明・しているが、一つの重要な欠点がある。すなわち
、ヒト患者に投与後の血漿プロフィルで示されるように
、人体から非常（こ容易（こ排出されることである。こ
れらの化合物は、ｐＨ５ないし８の範囲に於けるよりも
ｐＨ１，５での溶解性がはるかに大なることが見出され
ている。ある場合には、この溶解度はｐＨ４，５の場合
よりもｐＨ１，５の場合の方が約５０倍も大であった。

本発明は、不活性な粒状芯に１．２−ジヒドロ−８−シ
アノ−６−低級アルキル−５−（４−ピリジニル）−２
（１Ｈ）−ピリジノン類の医薬を含有する被覆を付着さ
せたビーズから構成され、前記医薬を被覆された不活性
粒状芯の各ビーズが少くとも三種の混合重合物を含む徐
放性被覆で取り囲まれ、前記重合物の一つが通常胃液中
で遭遇する全てのｐＨ値即ちｐＨ１，５以上で可溶であ
り、第二の前記重合物は約５未満のｐＨ値の胃液には不
溶であるが、約５以上のｐＨ値では可溶であり、第三の
前記重合物は通常遭遇する全てのｐＨ値で胃腸管の内容
物に不溶であり、８種の重合物は、ビーズが患者の胃お
よび胃腸管を通過する間ｆこ遭遇する各穐ｐＨ値で種々
の溶解度を示すにもががｆわらず、存在する医薬を実質
的）こ均−ｉこ放出させるような割合で存在する、徐放
型単位投薬形態の前記医薬を提供するものである。

全てのｐＨで胃腸管の内容物に不溶な第三重合物の重量
は、徐放性被覆内に存する他の二種の重合物の重量合計
よりも犬なることが好ましい。徐放性層内に存在する他
の二種の重合物の合計重量に対する不溶性重合物の重量
の好適比は、約Ｌ５：ｌ乃至約２：１なることが判明し
た。

本発明は、一般式 なる１、２−ジヒドロ−８−シアノ−６−低級アルキル
−５−（４−ピリジニル）−２（ｉＢ）−ピリジノン類
を経口投与用に単位投薬形態に配合する特定の適用を見
出した。但し前椰１式中、Ｒは１乃至４炭素原子曾有す
る低級アルキル基である。

好適穐は、１式でＲがメチルである１、２−ジヒドロ−
８−シアノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）　−
，２（ｉＨ）−ピリジノンである。斯かる物質を、経口
投与すると、血漿内の医薬濃度は最初の１時間の間に非
常に急速に上昇し、次の１時、間の間に最大値の約％に
低下する。第三の１時間およびそれ以降の時間では、幾
分か速度は減少するものの低下を続ける。−回の投薬で
患者の有効血液水準を実質的に長い時間たとえば６乃至
８時間Ｇこわたり維持するのに十分にするためには、常
に投薬の一部だけが血液中に吸収されるように系を工、
夫する必要がある。医薬を連続的に放出すると、次の投
薬まで有効血液水準を維持するでろろう。溶解の速度（
従って有用性）は、胃腸管の特定の部分のｐＨで決定さ
れることが見出された。

ピリジルビリジノンの場合、溶解速度は最小ｐＨ値の範
囲で最大となり、ｐＨが上昇するｉこっれて溶解速度が
減少することが見出された。

従って、使用する特定の重合物およびそれらの徐放層に
おける割合は、投薬状態からの医薬の放出特性を決定す
るであろう。

ヒースの不活性基材としては、ノンパレルの使用が好適
でめる。

次に咳基材を固体状態の医薬粒子で被覆する。

医薬を固体状着こするためには、塩等の誘導体に転化す
る必要がある。固体状態で得られる医薬は、芯材料粒子
に都合良く付着するように細かく粉砕する必要はなめ。

芯材料は、米国標準篩２５メツシユを通過し３０メツシ
ユを通過しない（２５〜３０メツシユ）サイズのものが
便利である。固体″の医薬粒子を不活性基材に付着させ
るためには、水溶性の薬□学的に使用可能な接着剤、た
とえば適当ブレニドのヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースの使用が好ましい。使用できるヒドロキシプロピル
メチルセルロース′は、［７アーマコート（Ｐｈａｒｍ
ａ、ｃｏａｔ　）　６０６　Ｊとして知られているもめ
であり、これはその２％溶液の粘度が２０℃で６ｃｐｓ
ｆｘるヒドロキシプロピルメチルセルロースであ乏。茨
に固体医薬のファーマコート６０６溶液内完全分散物を
ｉ製し、被覆カラム内でノンレ寸しルその他の粒状基材
の゛被覆に使用し、該被覆カラム内で被覆材料を昇温下
たとえば６０ｕで乾燥する。

徐放性被覆は、米質的に胃腸管内での挙動が相異なる三
種の重合物を含有する。

第一重合物は、通常胃腸内で遭遇する全てのｐＨにて可
溶でなければならない。ピリジルビリジノン類の場合、
このｐＨ範囲はこれらの物質が胃液内で最大溶解度を示
すｐＨ範囲を含み、この場合の好適重合物はヒドロキシ
プロピルメチルセルロースである。この目的に使用でき
るその他の重合物には、ポリビニルピロリドンおよびナ
トリウムカルボキシメチルセルロースが含まれる。ｐＨ
値１．５程度で医薬の溶解速度を減少させることが必須
の場合、重合物混合物に占める本重合物の割合を、重合
物の全混合物重量基準で例えば１５％−２０％あるいは
それ以下の低い割合に維持せねばならない。

使用される第二重合物は、ｐＨ値５．０未満の胃液に不
溶であって、１３Ｈ値５以上の胃液に可溶でなければな
らない。斯かる重合物を使用すると約５以上のｐＨ値に
おいて、医薬の被覆の透過性が向上し、この透過性向１
は医薬の溶解性減少を補償して放出速度のｐＨ依存性を
減少させることが確実になる。この目的に好適な重合物
はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである
。この目的に適当なその他の重合物には、メタクリル酸
低級アルキルの共重合物が含まれる。

使用される第三重合物は、胃腸管内で通常遭遇する全て
のｐＨ値で不溶なるものでなければならない。下部胃腸
管では、通常約７．５のｐＨ値が期待されこのｐＨ値は
第三重合物が不溶となる最小値である。この第三重合物
は、医薬で被覆されたノンパレルの周囲で拡散マトリッ
クスまたは膜として機能し、ビーズが低ｐＨ環境から高
ｐＨ環境へ通過するにつれて３薬をマトリックスから拡
散させる。好適な第三重合物はエチルセルロースである
。使用可能なその他の重合物には、メタクリル酸低級ア
ルキルの共重合物であって共単量体が親水基を含有する
ものが含まれる。

医薬の放出速度に影響を与えるその他の因子には、徐放
性被覆の厚みならび（こ徐放性被覆中に存在する３種の
重合物の比率がある。被覆の厚みｔこ関しては、被覆が
厚いほど、放出速度は全ｐＨ値で遅くなる。

重合物比は、全ｐＨ値で医薬の放出速度に重要な関係を
有する。第三重合物に対する第一重合物の比率を増大さ
せると、低ｐＨ値での医薬の放出速度を上昇させ、一方
この比率が減少すると、ｐＨ値約５以上での放出速度を
増大させる。第三重合物の比率を変えずに第一重合物に
対する第二重合物の比率を高めると、約５以下のｐＨ値
での放出速度を減少させる。

本発明の単位投薬形態の製品を製造する際には、例えば
選択された三種の重合物１８重量部をその分散媒体２６
１重量部に添加する。三種の重合物がセルロースエーテ
ルおよびエーテルエステルの場合、エタノールが好適媒
体である。得られた混合物を良く分散するまで撹拌し、
続いて低沸点溶剤（たとえば塩化メチレン）を添加して
透明溶液が得られるまで撹拌を続ける。被覆カラムまた
はパン（こ医薬を被覆したノンパレルを配置し、引続き
三種重合物の溶液をカラムまたはパンに徐々に供給し、
その間、温風流を乾燥被覆ノンパレルが得られるまでノ
ンパレルに通ｆる。

次にこの被覆されたノンパレルを分析及び秤量して単位
投薬量となし、各秤量された量を硬質ゼラチンカプセル
に供給し、各カプセルを閉じる。

本発明に属する好適配合物は、１，２−ジヒドロ−３−
シアノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）　−２（
１Ｈ）−ピリジノンで被覆されたノンパレルに、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースからな
る徐放性被覆を施したものからなる。

以下の実施例で本発明を説明する。部は全て重量基準で
ある。

調製Ａ 医薬を被覆したノンパレルの調製 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（６
センチポイズ：本明細書中、粘度は２０℃にて２％水溶
液として測定した）１１部を、予かしめ沸点まで加熱し
た精製水１１１部に懸濁させた。

次にこの懸濁物（こ水４４０部を追加し、稀釈されたＩ
Ｉ　Ｐ　Ｍ　Ｃ懸濁物が形成される壕で全体を撹拌した
。

１．２−ジヒドロ−３−シアノ−６−メチル−５−（４
−ピリジニル）−２（ＬＨ）−ピリジノン１１部をファ
ーマコート懸濁物に添加し、よく分散するまで撹拌した
。ノンパレル（砂糖／澱粉ベース：２５−３０メツシユ
）２００部を被覆カラムまたはパンに配し、それに温風
の霧化流を通しながら、稀釈されたファーマコート懸濁
物を徐々に添加した。全ファーマコート懸濁物を添加後
、被覆ノンパレルが乾燥するまで温風を通し続けた。

実施例１゜ 適当な容器内にエタノール２６１部、エチルセルロース
１１．７０部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３
．６０ｉおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース２．７０部を配した。良く分散するまで固体を撹
拌し、続いて該分散物に塩化メチレン６２１部を添加す
ると透明な溶液が得られた。

被覆カラムまたはパンに、調製Ａで前記のように調製さ
れた被覆ノンパレル２２２部を配した。

温風の霧化流をカラムに通しながら、前記の透明溶液を
被覆カラムまたはパンに徐々に供給した。

カラムまたはパン（こ全溶液を導入したあと、ノンパレ
ルが乾燥するまで温風を通し続けた。

先ず医薬で被覆され、次に三種の重合物の徐放性被覆で
被覆されたノンパレルからなる製品をカラムから取り出
し、室温に冷却したあと秤量して各々医薬を必要量を含
有する諸部分にわけ、夫々を標準硬質カプセルに供給し
て閉じた。

実施例２゜ ノンパレル（２５〜３０メツシュ通過）２７２．７２部
を、調製Ａに記載のように、１．２−ジヒドロ−３−シ
アノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）　−２（１
７／）−ピリジノン１５．０部とヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（６センチボイズ）１５．０部から調製
された分散物で被覆した。（本箇所および本明細書のそ
の他の箇所で報告する粘度は、２％溶液２０Ｃにて得ら
れた値である。）徐放性被覆溶液は、エチルセルロース
６部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（６センテ
ポイズ）２部およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチル
セルロース２部から調製され、該溶液は医薬被覆ノンパ
レルを被覆するために使用され、斯く被覆されたビーズ
を分析及び秤量して実施例１に記載の硬質ゼラチンカプ
セルに供給した。

実施例３゜ 実施例２に記載のように１．２−ジヒドロ−３−シアノ
−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ）−
ピリジノンでノンパレルを被覆した。

次にエチルセルロース１２．４２部、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（６センテポイズ）　４．１４部お
よびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース４１
４部から徐放性被覆溶液を調製してノンパレルに塗布し
、被覆ビーズを分析及び秤量して実施例１に記載の硬質
ゼラチンカプセルに供給した。

実施例４゜ 実施例２に記載のように１，２−ジヒドロ−３＝シアノ
−６−メ°チル−５−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ）
−ピリジノンでノンパレルを被覆した。

次にエチルセルロース１５．９５部、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース４．９１部およびフタル酸ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース３．６８部から徐放性被覆
溶液を調製し、それをノ、ンパレルに塗布した。被覆さ
れたビーズを分析及び秤量し、実施例１に記載の硬質ゼ
ラチンカプセルＣと供給した。

実施例５゜ ノンパレル（２５乃至３０メツシュ通過）１１４部を、
調製Ａに記載のように１．２−歩ヒドロー３−シアノ−
６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２（ｉＢ）−ピ
リジノン１５部およびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（６センチポイス）６．０部から調製した分散物で
被覆した。エチルセルロース５．６３部、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（６センチポイズ）　１．８８
部およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
１．８８部から徐放性被覆溶液を調製し、該溶液を医薬
被覆ノンパレルの被覆に使用し、斯く被覆されたビーズ
を分析及び秤量して実施例１に記載の硬質ゼラチンカプ
セルに供給した。

実施例６゜ 実施例５に記載のように１，２−ジヒドロ−３−シアノ
−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２（ｉｆｆ）
ビリジノンでノンパレルを被覆した。

次にエチルセルロース６．０部、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（６センチホイス）ｘ、ｃ＋ｏｓおよび
７タル酸ヒドロキシプービルメチルセルロニス２．１０
部から徐放性被覆溶液を調製し、該溶゛液を医薬被覆ノ
ンパレルの被覆に使用し、斯く被゛覆されたビーズを分
析及び秤量して実施例に記載の硬質ゼラチンカプセルに
供給した。

′　□比較配合物 活性成分として１．２−ジヒドロ−３−シアノ−６−メ
チル−５−（４−ピリジニル）　−２（Ｉｆｆ）−ピリ
ジノンを含有する本発明に従って調製された組成物の生
体有用性を、従来のフィルム被覆キャップレツ）　ＣＣ
ａｐｌａｔ）配合および２種の徐放錠剤配合物と比較す
る目的モ各１，２−ジヒドロー３−シアノ−６−メチル
−５−（４−ピリジニル）−２（ｉｆｆ）−ピリジノン
を含有する４種の配合物（比較配合物Ａ−１、Ａ−２、
Ｂ１およびＣと命名する）を以下のように配合した。こ
の４種の配金物は夫々、活性成分５ｍｇを含有するキャ
ップレット（比較配合物Ａｌ）、活性成分１０■を含有
するキャップレット（比較配合物Ａ−２）、活性成分１
５１１７ｇを含有する徐放錠剤（比較配合物Ｂ）及び活
性成分１５〃νを含有する徐放錠剤（比較配合物Ｃ）で
ある。部数は全て重量基準による。

比較配合物Ａ−１、Ａ−２、ＢおよびＣを配合し、周知
の製錠方法を用いてキャップレットまたは錠剤に圧縮し
た。

配合物Ａ−１％Ａ−２，ＥおよびＣの各々と前記実施例
５および６のカプセル配合を含有スるノンパレルとの生
体有用性の比較研究を、年令２８−８７オの男性有志ｌ
Ｏ名番こより、以下のスフジュールに従って無作為な交
差法で５部番こ分け【実施した。

ＩＮＨＤ　　　Ｅ　　　Ａ　　　Ｂ　　　　Ｃ２ＣＤ、
　　　ＣＥ　　　Ｂ　　　Ｄ　　　Ａ８ＮＨＢ　　　Ｄ
　　　Ａ　　　ＣＥ ４ＳＷ　　　　Ｄ　　　Ａ　　　　ＣＥ　　　ＥｂｓＫ
　　　　Ｅ　　　Ｂ　　　Ｄ　　　Ａ　　　Ｃ６ＡＺ、
　　　　ＣＤ　　　Ｅ　　　Ａ　　　Ｂ’ＩＰＭ　　　
　Ｂ　　　　ＣＤ　　　Ｅ　　　Ａ８ＤＷ　　　　Ａ　
　　ＣＥ　　　Ｂ　　　Ｄ９ＴＷ　　　　Ａ　　　Ｂ　
　　　ＣＤ　　　ＥｈＯＨＬ　　　　Ｅ　　　Ａ　　　
Ｂ　　　　ＣＤ投与された配合物は以下の通りであり、
第二欄に比較配合物と前記実施例７の配合物につき説明
している。

配合 Ａ　　配合物Ａ−１％ｌキャップレット＋配合物Ａ−Ｌ
ｌキャップレット（全１５ｍｇ）Ｂ　　配合物Ｂ、１錠 Ｃ配合物０．１錠 Ｄ％施何例５配合物、ｌカプセル Ｅ　　実施例６の配合物、ｌカプセル すなわち、各投薬は１５〜の活性薬剤を含有し、水道水
２００ｍと共に投与された。血液採取は、投薬前および
投薬後１０．２０．８０．４０分および１．０．１．５
．２．０．２．５．８．０．８．５．４．０．５．０．
６．０．８．０．１１．０．１４．０および２４時間後
に行なった。調製された血漿試料は、較正済（ｖａｌｉ
ｄａｔｅ、ｄ）　ＨＰ　Ｌ　Ｃ法で活性成分を分析する
間、−１５℃以下で貯薦された。

投薬前および投薬後０−２４時間にわたって尿試料を集
めた。容積およびｐＨを測定しためと、較正済ＨＰＬＣ
法で活性成分を分析する間、各分割試料は一１５℃以下
で貯蔵された。　　　　　“濃度醗こ関するピーク面積
比（活性盛会／内部標準）の回帰分析は、対照血漿にて
調製した既知の較正標準壷こ関して実施した。得られた
回帰線を用いて有志者試料の活性成分の血漿濃度を定量
した。

１０名の各有志から各配置物Ａ−Ｅにて得られたデータ
を表１−５に記載する。以下の表では、Ｓ、Ｄ、は標準
偏差、ＣＶは変動係数（Ｃｏｅｆｆｉｃｉ−ｅｎｔ　ｏ
ｆ　Ｖａｒｉｚａｔｉｏ％）を表わす。

前記研究における各配合物Ａ−Ｅからの活性成分の血漿
濃度を、生体有用性プログラム「ＢＩＯＭＵｊを用いて
処理した。有志者の血漿濃度、部分類および交差法を入
力すると、該プログラムは配合に従ったデータの表を出
力し、最大血漿濃度（Ｃｍａｚ）ならびに最大濃度ｆこ
遅するまでの時間（ｔ’ｍｌＬよ）を同定する。得られ
た結果を表６に示す。

これらのデータは、配合物Ａのような従来の非徐放型配
合物が、配合物Ｂ−Ｈのような徐放型配合物のいずれよ
りもはるかに高い血漿濃度番こ遅し、しかも最大濃度に
達する速度が非常−こ速い（１時間未満）ことを示して
いる。各徐放調製物（配合物Ｂ−Ｅ）は低い血漿濃度し
か与えぬが、後奢こ最大血漿濃度に達した。しかしなが
ら、更ξこ重要にとは、本発明の配合物（配合物り及び
Ｅ）が他の徐放調製物（配合物Ｂ−Ｃ）よりも同等以上
の最大血漿濃度を与えるのみならず、他のめかなるもの
よりも長期の放出時間をも与えることである。

０時間から最後の試料採取点までの血漿濃度対時間曲線
下の面積（Ａ［ｒＣ，ｔｈａ　Ａｒｅａ　Ｕｍｅｒ　ｔ
ｈｅ　ｐｌａｓｍＣｏｎｔｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｖａ、
　ｔｉｔｍｓ　ｙｏｆｉｌｅ　）は、全医薬プラズマ濃
度すなわち医薬の全生体有用性を与えるものであり、不
等辺四辺形ルールを用いて計算される。相対的缶体有用
性の尺度は、配合物Ａのような通常のキャップレットの
同等投薬蓋から得られるＡＵＣ。

疹こ対する各配合物Ｂ−ＨのＡＵＧ２合値の百分率を計
算すること番こより得られた。これらのデータを表７に
示す。

データが示すところは、本発明に従って調製した配合物
り及びＥは、その他の徐放調製物よりも、配合物Ａの従
来キャップレット配合物に対する相対的生体有用性が大
なることである。

濃度に関するピーク高さ比（活性成分／内部標準）の回
帰分析を、対照派内の既知較正標準を用いて実施した。

得られた回帰直線を用いて各試料中の活性成分の尿中濃
度を定量した。活性成分の回収量を各試料捕集期の尿容
積から計算した。斯く得られたデータを、投与薬量の百
分率として表８に示す。

各試験配合物内の活性成分１．２−ジヒドロ−８−シア
ノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−ＩＩＡＩ’
）−ピリジノンは僅かしか代謝されず、尿中に排出され
るので、配合物り及びＥで示される本発明の徐放調製物
を含む徐放調製物の生年有　。

用件の追加測定を、尿からの遊離活性成分の回収値を配
合物Ａで示される従来キャップレットの尿回収値の百分
率として表わした値として得た。斯く得られたデータ８
表９＃こ示す。

表　　　９ ＬＮＨ８０５５９９９８ ２、ＣＤ　　　　１１７　　　１００　　　１０９　　
　　８１Ｂ、ＣＨ６５５９６Ｂ　　　　　６７ ４、ＳＷ　　　　６８　　１０５　　　８５　　１０９
５、ｇｆ　　　　　８０　　　　５６　　　　８２　　
　　７４６、ＡＬ　　　　　６５　　　　７８　　　１
０９　　　１００１、ＰＭ　　　　　６９　　　　７４
　　　　７２　　　　６７８、ＤＷ　　　　　８６　　
　１１２　　　１Ｂ７　　　１１８９、ＴＷ　　　　　
６４　　　　７８　　　　７４　　　　７８１Ｏ，ＨＬ
　　　　　６２　　　　５６　　　　６８　　　　１５
平均値　　　　　７６　　　７７　　　９０　　　８７
Ｓ、Ｄ、　　　　　　　１７　　　　　ｇ２　　　　２
８　　　　１８．５ＣＶ　　　　　　　　２２　　　　
　Ｓ’８　　　　２６　　　　２１これらのデータは、
配合物りおよびＥで示されるノンパレルを基材とする徐
放調製物の生体Ｍ用柱が互ＺｊＣはぼ等しく、両者共そ
の生体Ｍ用性水塾が衣記の徐放配合物（配合物Ｂおよび
Ｃ）のいずれの生体有用性水準よりも実質的をこ太なる
ことを示している。

一般式Ｉを有するその他のニトリル類も、前記実施例に
示したものと同じ方法で徐放形態にすることができ、そ
の方法は、０．５乃至４時間程度の脱離半減期を有しか
つノンパレルのような芯に塗部可能なその他の固体医薬
にも適用することがでキル。セルロースを伴ないあるい
は伴なわずに１以上の通常結晶性の砂糖から形成される
芯の他に、リン酸カルシウム等の無機材料も芯材料とし
て使用される。

本発明の徐放配合物は、他の方法で医薬の有効血液水準
を維持する場合のよう０こ頻繁（こ単位投薬を必要とし
ないので、患者（ことって大変な助けとなる。これは、
正確な時間をこ投薬し損なう危険を最小とするものであ
り、かつまた夜分（こ投薬せねばならぬ必要性を無くす
ものである。

本発明の配付ｖｌＪを使用することに基く調節された生
体内放出の作用は、前記の医薬を飲む患者の血漿水準の
ピークならびに谷間の差を減少させることにより、調節
されかつ再現性める治療をもたらす。斯かるピークなら
びに谷間は、■乃至８時間といった短い脱離半減期を有
する他の直ちに吸収される医薬では容易に認められると
ころである。

胃および胃腸管を通過する間の医薬の連続放出は、前記
のような三種の重介物を使用すること（こより確保され
、これは重合物混合物で単−被榎操作を施したものでも
達成される。

（外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）１，２−ジヒドロ−３−シアノ−６−低級アルキル
   −５−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ）−ピリジノンな
   る医薬の粒子からなる被覆を付着させた不活性粒子の芯
   から各々構成される複数のビーズが存在し、前記の医薬
   で被覆された不活性粒子は少くとも三種の混合された重
   合物からなる徐放性被覆にて取囲まれ、その第一重合物
   はｐＨ値１．５以上の全てのｐＨにて可溶であり、その
   第二重合物はｐＨ値約５０未満の胃液に不溶であるが、
   ｐＨ値約５以上の胃液に可溶であり、その第三重合物は
   胃腸管にて通常遭遇する全てのｐＨ値で胃腸管の内容物
   に不溶であり、かつ、この三種の重合物が、胃および胃
   腸管をビーズが通過する間に医薬を実質的に均一に放出
   させるような割合で存在することを特徴とする前記の医
   薬を徐放形態で含有する経口投与用の医薬組成物。 ２）徐放性被覆内の不溶性第三重合物の重量が、他の二
   種の前記重合物の重量合計よりも大である特許請求の範
   囲第１項に記載の医薬組成物。 ３）第三重合物重量の他二種の重合物重量合計に対する
   比が約１．５：１乃至約２：１である特許請求の範囲第
   ２項に記載の医薬組成物。 ４）前記の第一重合物が、徐放性被覆を形成する重合物
   混合物の約２０重量％以下を占める特許請求の範囲第３
   項に記載の医薬組成物。 ５）ビーズの不活性な芯が、ノンパレル形態である特許
   請求の範囲第１項乃至第４項のいずれかに記載の医薬組
   成物。 ６）前記の第一重合物がヒドロキシプロピルメチルセル
   ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは
   ポリビニルピロリドンである特許請求の範囲第１項乃至
   第５項のいずれかに記載の医薬組成物。 ７）前記の第二重合物が、フタル酸プロピルメチルセル
   ロースである特許請求の範囲第１項乃至第６項のいずれ
   かに記載の医薬組成物。 ８）前記の第三重合物が、エチルセルロースである特許
   請求の範囲第１項乃至第７項のいずれかに記載の医薬組
   成物。 ９）前記の第一重合物がヒドロキシプロピルメチルセル
   ロースであり、かつ、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
   ースと第二重合物としてのフタル酸ヒドロキシメチルセ
   ルロースの合計重量に対する第三重合物としてのエチル
   セルロースの重量の比が、約１．５：１である特許請求
   の範囲第６項に記載の医薬組成物。 １０）前記の医薬が１，２−ジヒドロ−３−シアノ−６
   −メチル−５−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ）−ピリ
   ジノンである特許請求の範囲第１項乃至第９項のいずれ
   かに記載の医薬組成物。 １１）少くとも三種の重合物の単一被覆のみが存在する
   特許請求の範囲第１項乃至第１０項のいずれかに記載の
   医薬組成物。 １２）ゼラチンカプセルに包まれた単一投薬形態である
   特許請求の範囲第１項乃至第１１項のいずれかに記載の
   医薬組成物。 １３）（１）不活性な芯粒子を、１，２−ジヒドロ−３
   −シアノ−６−低級アルキル−５−（４−ピリジニル）
   −２（１Ｈ）−ピリジノンなる医薬および前記の医薬粒
   子を前記の芯粒子に付着させるための結合剤で被覆する
   こと、および（２）第一重合物がｐＨ値１．５以上の全
   てのｐＨにて可溶であり、第二重合物がｐＨ値約５．０
   未満の胃液に不溶であるが、ｐＨ値約５以上の胃液に可
   溶なるものであり、第三重合物が胃腸管で通常遭遇する
   全てのｐＨ値で胃腸管の内容物に不溶なる少くとも三種
   の重合物混合物を含有する徐放性被覆の溶液を、前記の
   被覆された芯粒子に塗布すること（但しこの三種の重合
   物は、得られたビーズが胃および胃腸管を通過する間に
   医薬を実質的に均一に放出させる割合で存在する）から
   なる、前記の医薬を徐放形態で含有する経口投与用の医
   薬組成物を製造する方法。 １４）医薬を被覆した芯粒子に、前記の三種重合物の揮
   発性溶剤溶液を塗布し、該粒子から溶剤を蒸発させるこ
   とにより前記の徐放性被覆を形成する特許請求の範囲第
   １３項に記載の方法。 １５）適当な媒体で三種の重合物の分散物を形成し、該
   分散物に低沸点溶剤を添加し、かつ、撹拌して透明な溶
   液にすることにより、前記の溶液を製造する特許請求の
   範囲第１４項に記載の方法。 １６）ビーズの不活性な芯がノンパレル形態である特許
   請求の範囲第１３項乃至第１５項のいずれかに記載の方
   法。 １７）医薬が１，２−ジヒドロ−３−シアノ−６−メチ
   ル−５−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
   である特許請求の範囲第１３項乃至第１６項のいずれか
   に記載の方法。