DK164259B - Farmaceutisk formulering til langsom frigivelse af den aktive bestanddel og fremgangsmaade til fremstilling af en saadan formulering - Google Patents

Description

DK 164259 B

i

Den foreliggende opfindelse angår en farmaceutisk formulering af den i krav l's indledning angivne art med langsom frigivelse af den aktive bestanddel ved indgivelse ad oral vej. Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde 5 til fremstilling af en sådan formulering.

Anvendelsen af enteriske belægninger på medicinalvarer med det formål, at lægemiddelstofferne skal passere igennem patientens mave på uforandret form og således sikre, 10 at de aktive bestanddele frigives i patientens tyndtarm, hvor pH normalt er mellem 5,5 og 7,5, er efterhånden blevet en anerkendt behandlingsmetode. Ved denne metode undgår man en irritation af mave-tarm-systemet, og metoden er ofte meget bekvem, eftersom den gør det overflødigt, 15 at en patient indtager en dosis af lægemidlet mere end to eller tre gange om dagen for at opretholde effektive niveauer af lægemiddelstoffet i blodet. Et betydeligt antal syntetiske polymermaterialer har været foreslået til anvendelse i sådanne formuleringer, og arten af de belæg-20 ninger, som har været anvendt i formuleringerne, har varieret betydeligt i afhængighed af de resultater, som man har søgt at opnå. De anvendte syntetiske polymermaterialer har således omfattet polymerer af vinyl-monomere, såsom vinylpyrrolidon og vinylacetatphthalat og de semisyn-25 tetiske derivater af celluloser, såsom celluloseethere og carboxycelluloser, f.eks. celluloseacetatphthalat og hydroxypropylmethylcellulosephthalat.

I nogle tilfælde kræves en delvis opløsning af et aktivt 30 stof i patientens mave, i særdeleshed hvis man specielt ønsker en gradvis opløsning i såvel maven som tyndtarmen.

Dette frembyder imidlertid problemer på grund af forskellen imellem de pH-værdier, der hersker i maven og i tarmene, og på grund af de forskelle i de kemiske og fysiske 35 egenskaber hos det bestemte lægemiddelstof, som indtræder, når stoffet udsættes for disse afvigende pH-betin-gelser. Generelt er disse forskelle mest vanskelige at

DK 164259 B

2 overvinde, når lægemiddelstofferne indeholder en eller flere aminogrupper i molekylet. Det er imidlertid nødvendigt at søge individuelle løsninger på de bestemte problemer, som hvert enkelt system frembyder.

5 I enkelte tilfælde, hvor lægemidlet kun er opløseligt ved pH-værdier på mellem 1 og 4, kan der foregå en naturlig opløsning i maven, mens der slet ikke foregår nogen opløsning i tyndtarmen. For at overvinde denne vanskelighed 10 har man foreslået at inkludere en letopløselig, farmakologisk acceptabel syre i den indre del eller "kernen" af hver enhed af lægemidlet. Mængden af denne syre kan andrage to eller flere molekyler for hvert molekyle af lægemiddelstoffet, og på denne måde bliver det muligt Ιοί 5 kalt at etablere tilstrækkeligt sure betingelser i tynd tarmen til, at lægemidlet kan gå i opløsning og blive absorberet igennem tarmvæggene. Kernen er omgivet af en semipermeabel belægning, som indeholder en blanding af filmdannende materialer, af hvilke det ene er opløseligt, 20 mens det andet er uopløseligt i mavesafterne; se US patentskrifterne nr. 4 361 546, 4 367 217 og 4 438 091. Det er klart, at man på denne måde kan tilvejebringe en gradvis frigivelse af det aktive stof og som følge heraf sker der en gradvis absorption igennem mavens og tyndtarmens 25 vægge. Denne absorption er imidlertid begrænset til de bestemte opløselighedskarakteristika, som gælder for det pågældende stof.

Et andet problem opstår i de tilfælde, hvor et lægemiddel 30 har en høj opløselighed i mavesaften med lav pH-værdi og en meget lavere opløselighed i tarmsafterne, som har en højere pH-værdi, men denne lavere opløselighed kan ikke desto mindre være tilstrækkelig til en formulering med forsinket frigivelse. Man har nu fundet en gruppe af læ-35 gemiddelstoffer, hvori sådanne opløselighedskarakteristika har vist sig at eksistere, og hvortil der kræves en formulering med langsom frigivelse.

DK 164259 B

3 I GB offentliggørelsesskrift nr. 2 065 642 beskrives et antal 5-(pyridinyl)-2-(lH)-pyridoner/ som angives at være nyttige som cardiotoniske midler. Visse af disse forbindelser har vist sig lovende til anvendelse in vivo, og de 5 har vist sig at være potentielle forbindelser til anvendelse på mennesker, men de har en alvorlig ulempe, nemlig at de meget let elimineres fra det humane system, hvilket kan eftervises ved de plasma-profiler, som opnås efter indgivelse til mennesker. Disse forbindelser har vist sig 10 at have en meget højere opløselighed i mavesafterne ved pH 1,5 end i omgivelser med pH 4,5. I et enkelt tilfælde er opløseligheden omkring 50 gange større ved pH 1,5, end den er ved pH 5 til 8.

15 Det er således et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en formulering af et lægemiddel til langsom frigivelse af de ovennævnte aktive forbindelser, som indgives oralt, og som har en høj opløselighed i mavesafter, men som meget let elimineres fra systemet. Med 20 den omhandlede formulering overvindes denne ulempe.

Opfindelsen angår således en farmaceutisk formulering af et lægemiddel i enhedsdosisform til oral indgivelse med langsom frigivelse af den aktive bestanddel og bestående 25 af et antal mikrokugler i det indre af en lukket kapsel af et materiale, der er opløseligt i mave- og tarmsafter, og den farmaceutiske formulering ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

30

Det foretrækkes, at vægten af den polymer, som er uopløselig i mave-tarm-systemets indhold, er større end summen af vægtene af de andre to polymerer, som er til stede i den forsinkede belægning. Et bekvemt forhold imellem væg-35 ten af den uopløselige polymer og den samlede vægt af de andre to polymerer, som er til stede i den forsinkede belægning, har vist sig at være fra 3:2 til 2:1.

DK 164259 B

4

Opfindelsen har vist sig at have særlig anvendelighed ved formulering (i enhedsdosisform) og oral indgivelse af py-ridyl-(IH)-pyridoner med den almen formel: 5

Hsr J (!) (o) hvori R er en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer. Med sådanne forbindelser har det vist sig, at der efter ind-15 gi velse ad oral vej sker en meget hurtig stigning i kon centrationen af forbindelsen i plasma i løbet af den første time, hvorefter plasmaniveauet falder med omkring to tredjedele af den maksimale værdi i løbet af den anden time. Derefter falder plasmaniveauet med en noget lavere 20 hastighed i løbet af den tredje time og de følgende timer. Hvis en enkelt dosis skal være tilstrækkelig til at opretholde effektive blodniveauer hos en patient i et tilpas stort antal timer, f.eks. 4 eller 8 timer, er det nødvendigt at tilvejebringe et system, hvori kun en del 25 af doseringen gøres tilgængelig for absorption i blodet på et givet tidspunkt. En kontinuerlig frigivelse af forbindelsen vil bevirke, at der opretholdes effektive blodniveauer, indtil den næste dosis af forbindelsen indtages. Opløsningshastigheden (og dermed tilgængeligheden) 30 har vist sig at være bestemt af pH-værdien i den pågældende del af mave-tarm-systemet.

Det har vist sig, at når der er tale om pyridyl-(IH)-pyridoner, er opløsningshastigheden størst i det område, 35 der udviser den laveste pH-værdi, hvilket område er maven, og opløsningshastigheden aftager, efterhånden som pH stiger langs passagen igennem det Øvre mave-tarm-system.

DK 164259 B

5

De anvendte polymerer og deres indbyrdes forhold i den forsinkede belægning vil således være bestemmende for de karakteristika, hvorunder den aktive forbindelse frigives fra dosisformen.

5

Det foretrækkes at anvende små sukkerkugler som inert substrat for de perler, som fremstilles.

Dette substrat belægges derefter med partikler af det på-10 gældende lægemiddelstof i fast form. Det kan være nødvendigt at omdanne et sådant stof til et derivat deraf, såsom et salt, for at opnå stoffet i fast form. De medikamenter, som er tilgængelige i fast form, må om fornødent formales, således at der opnås partikler, som er til-15 strækkeligt små til på bekvem måde at kunne klæbe til partiklerne af kernematerialet. Disse sidstnævnte partikler har fortrinsvis en sådan størrelse, at de vil passere igennem en sigte med en maskevidde på 25 mesh (710 Mm), mens de vil blive tilbageholdt på en sigte med maskevidde 20 30 mesh (590 Mm). For at få partiklerne af det faste læ gemiddelstof til at klæbe til det inerte substrat foretrækker man at anvende et vandopløseligt, farmakologisk acceptabelt klæbestof, såsom hydroxypropylmethylcellulose med passende renhed. Den anvendte hydroxypropylmethylcel-25 lulose kan være et produkt, der kendes som "Pharmacoat 606", som er en 6 cP kvalitet af hydroxypropylmethylcellulose. Derefter fremstilles en grundig dispersion af det faste lægemiddelstof i opløsningen af "Pharmacoat 606", og denne dispersion benyttes til at belægge sukkerkugler 30 eller et andet partikelformigt, inert substrat i en belægningskolonne. Endelig tørres det belagte produkt ved en forhøjet temperatur, eksempelvis 60 °C.

Den forsinkede belægning består i det væsentlige af tre 35 polymerer, som hver især opfører sig forskelligt i mave-tarm-systernet. Alle tre polymerer kan være cellulose-derivater, og hver polymer kan være en blanding. Uanset om

DK 164259 B

6 hver polymer er en enkelt polymer eller en blanding, må den imidlertid opfylde bestemte opløselighedskrav i relation til mave-tarm-systemet.

5 Den første polymer bør være opløselig i mavesafterne ved alle de pH-værdier, som forekommer i maven og i tarmene.

Når der er tale om pyridyl-(lH)-pyridoner, omfatter disse pH-værdier et område, over hvilket disse substanser udviser deres maksimale opløselighed i mavesafterne, og når 10 dette er tilfældet, er den foretrukne polymer hydroxypro-pylmethylcellulose. Andre polymerer, som kan benyttes til dette formål, omfatter polyvinylpyrrolidon og natrium-carboxymethylcellulose. Når det er af betydning af reducere opløsningshastigheden af forbindelsen ved pH-værdier 15 af størrelsesordenen 1,5, bør indholdet af denne polymer i blandingen af polymerer holdes lavt, eksempelvis 15-20 vægt-% eller derunder, beregnet på hele blandingen af polymerer.

20 Den anden anvendte polymer er en forbindelse, som i det væsentlige er uopløselig i mavesafterne ved pH-værdier på under 3, men opløselig i disse væsker ved pH-værdier på 5 og derover. Anvendelsen af en sådan polymer sikrer, at mens denne del af belægningen forbliver i det væsentlige 25 intakt ved de pH-værdier, der normalt forekommer i maven, typisk 1,5-2,0, vil belægningens permeabilitet over for lægemidlet stige, og denne stigning i permeabilitet vil modvirke den reducerede opløselighed af lægemidlet, hvilket atter reducerer frigivelseshastighedens afhængighed 30 af pH-værdien. Denne polymer kan begynde at blive opløselig ved pH-værdier på under 5, f.eks. ved pH 3,5 eller 4.

Den foretrukne polymer til dette formål er hydroxypropyl-methylcellulosephthalat. Andre polymerer, som egner sig til dette formål, omfatter copolymerer af de lavere al-35 kylmethacrylater og polyvinylacetatphthalat.

7

DK 164259 B

Den tredje polymer, som anvendes, bør være en forbindelse, som er uopløselig ved alle de pH-værdier, som normalt forekommer i mave-tarm-systemet. I den lavere del af mave-tarm-systemet vil man normalt forvente pH-værdier på 5 omkring 7,5, som derfor er den minimale værdi for uopløselighed af den tredje polymer. Den foretrukne tredje polymer er ethylcellulose. Andre polymerer, som kan anvendes, omfatter copolymerer af de lavere alkylmethacryla-ter, hvori den copolymeriserende monomer indeholder en 10 hydrofil gruppe.

Andre faktorer, som påvirker frigivelseshastigheden af det tilstedeværende medikament, omfatter tykkelsen af den forsinkende belægning og det indbyrdes forhold imellem de 15 tre polymerer, som er til stede i denne belægning. Med hensyn til tykkelsen af belægningen gælder det, at jo tykkere belægningen er, jo langsommere sker frigivelsen ved alle pH-værdier.

20 Forholdet imellem de indgående polymerer spiller en vigtig rolle for frigivelseshastigheden af lægemiddelstoffet ved alle pH-værdier. Hvis man forøger forholdet imellem den første polymer og den tredje polymer, vil man forøge frigivelseshastigheden af lægemiddelstoffet ved lavere 25 pH-værdier, dvs. i maven, mens en formindskelse af dette forhold vil bevirke en reduktion af frigivelseshastigheden. Hvis man forøger forholdet imellem den anden polymer og den tredje polymer, vil man forøge frigivelseshastigheden ved pH-værdier på over ca. 5. Hvis man forøger for-30 holdet imellem den anden polymer og den første polymer uden at ændre på mængden af den tredje polymer, vil man forøge frigivelseshastigheden ved pH-værdier over ca. 5, mens man vil formindske frigivelseshastigheden ved pH-værdier under ca. 5.

Som nævnt angår opfindelsen også en fremgangsmåde til fremstilling af den omhandlede farmaceutiske formulering 35 8

DK 164259 B

til' langsom frigivelse af den aktive bestanddel, ved hvilken fremgangsmåde man fremstiller perlerne ved at belægge inerte kernepartikler af lægemidlet og et bindemiddel til fastklæbning af lægemiddelpartiklerne til kerne-5 partiklerne, hvorefter man påfører de belagte kernepartikler en opløsning af en forsinkende belægning, som i det mindste omfatter de ovenfor definerede tre polymerer med forskellig opløselighed.

10 Når man skal fremstille en enhedsdosisform af formuleringen ifølge opfindelsen, kan man f.eks. sætte 18 vægtdele af de tre udvalgte polymerer til 261 vægtdele af et dis-pergeringsmedium for disse polymerer. Når de tre polymerer er celluloseethere og ether-estere, vil ethanol være 15 et passende medium. Den resulterende blanding omrøres, indtil der er opnået en god dispersion, hvorefter der tilsættes et lavtkogende opløsningsmiddel (f.eks. methy-lenchlorid), og omrøringen fortsættes, indtil der opnås en klar opløsning. Små sukkerkugler, som er belagt med 20 lægemiddelstoffet, anbringes i en belægningskolonne eller en skål, hvorefter opløsningen af de tre polymerer gradvist føres til kolonnen eller skålen, imens der blæses en strøm af varm luft igennem sukkerkuglerne, indtil der opnås tørre belagte kugler.

25

De tørrede belagte sukkerkugler afvejes derefter i enhedsdosi smængder, hvorefter separat afvejede mængder fyldes på hårde gelatinekapsler, som derefter lukkes. 1 35

Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler, hvori alle angivne mængder er vægtmængder.

DK 164259 B

9

PRÆPARATION A

Fremstilling af små kugler belagt med medikament 5 11 dele hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat 606) suspenderes i 111 dele renset vand, som på forhånd er opvarmet til kogning. Derefter sættes yderligere 440 dele vand til suspensionen, og hele blandingen omrøres, indtil der er dannet en fortyndet Pharmacoat-suspension.

10 11 dele l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nico-tinylnitril røres ind i Pharmacoat-suspensionen, indtil der er opnået en god dispersion. 200 dele små sukkerkugler (saccharose-base, som passerer en sigte med maskevid-15 de 710 um, men tilbageholdes på en sigte med maskevidde 590 μπι) anbringes i en belægningskolonne eller en skål, og mens der ledes en forstøvende strøm af varm luft igennem, tilføres den fortyndede Pharmacoat-suspension gradvist. Efter at hele mængden af suspensionen er blevet 20 tilsat, fortsætter man med at lede en strøm af varm luft igennem, indtil de belagte små sukkerkugler er tørre.

EKSEMPEL 1 25 I en passende beholder anbringes 261 dele ethanol, 11,70 dele ethylcellulose, 3,60 dele hydroxypropylmethylcellulose (6 cP) og 2,70 dele hydroxypropylmethylcellulose-phthalat. De faste bestanddele omrøres, indtil der opnås en god dispersion, hvorefter der til suspensionen sættes 30 621 dele methylenchlorid. Dette resulterer i en klar op løsning.

I en kolonne eller beholder anbringes 222 dele små belagte sukkerkugler, fremstillet som beskrevet ovenfor under 35 præparation A. Mens man leder en forstøvende strøm af vand luft igennem kolonnen, fører man gradvist den ovenfor beskrevne klare opløsning ind i kolonnen. Når hele

DK 164259 B

10 mængden af opløsning er blevet indført i kolonnen, fortsætter man med at gennemblæse varm luft, indtil de belagte kugler er tørre.

5 Produktet, som består af små kugler, der først er belagt med et medikament og derefter belagt med en frigivelsesforsinkende belægning af tre polymerer, udtages derefter fra kolonnen, og efter afkøling til stuetemperatur afve-jes produktet i portioner, der hver indeholder den for-10 nødne mængde medikament. De afvejede portioner fyldes separat på hårde standard-gelatinekapsler, som derefter lukkes.

EKSEMPEL 2 15 272,72 dele små sukkerkugler (som passerer en sigte med maskevidde 710 um, men tilbageholdes på en sigte med maskevidde 590 um) belægges med en dispersion fremstillet ud fra 15,0 dele af den samme nitril som beskrevet i præpa-20 ration A og 15,0 dele hydroxypropylmethylcellulose (6 cP).

En belægningsopløsning til fremkaldelse af forsinket frigivelse fremstilles ud fra 6 dele ethylcellulose, 2 dele 25 hydroxypropylmethylcellulose (6 cP) og 2 dele hydroxypro-pylmethylcellulosephthalat, og opløsningen benyttes til at belægge de allerede belagte små sukkerkugler som beskrevet i eksempel 1. Den efterfølgende procedure forløber ligeledes som beskrevet i eksempel 1.

30 EKSEMPEL 3

Små sukkerkugler belægges med nitril som beskrevet i eksempel 2. En belægningsopløsning til fremkaldelse af 35 forsinket frigivelse fremstilles derefter ud fra 12,42 dele ethylcellulose, 4,14 dele hydroxypropylmethylcellulose (6 cP) og 4,14 dele hydroxypropylmethylcellulose-

DK 164259 B

11 phthalat. Den efterfølgende procedure forløber som beskrevet i eksempel 1.

EKSEMPEL 4 5

Små sukkerkugler belægges med nitril som beskrevet i eksempel 2. En belægningsopløsning til fremkaldelse af forsinket frigivelse fremstilles derefter ud fra 15,95 dele ethylcellulose, 4,91 dele hydroxypropylmethylcellu-10 lose (6 cP) og 3,68 dele hydroxypropylmethylcellulose-phthalat. Den efterfølgende procedure forløber som beskrevet i eksempel 1.

EKSEMPEL 5 15 114 dele små sukkerkugler (som passerer en sigte med maskevidde 710 μιη, men tilbageholdes på en sigte med maskevidde 590 um) belægges med en dispersion fremstillet ud fra 15 dele af den samme nitril som beskrevet i præpara-20 tion A og 6,0 dele hydroxypropylmethylcellulose (6 cP). Derefter fremstilles en belægningsopløsning til fremkaldelse af forsinket frigivelse ud fra 5,63 dele ethylcellulose, 1,88 dele hydroxypropylmethylcellulose (6 cP) og 1,88 dele hydroxypropylmethylcellulosephthalat, og denne 25 opløsning benyttes til at belægge de allerede belagte små kugler som beskrevet i eksempel 1. Den efterfølgende procedure forløber ligeledes som beskrevet i eksempel 1.

EKSEMPEL 6 30

Små sukkerkugler belægges med nitril som beskrevet i eksempel 5. Derefter fremstilles en belægningsopløsning til fremkaldelse af forsinket frigivelse ud fra 6,0 dele ethylcellulose, 1,90 dele hydroxypropylmethylcellulose 35 (6 cP) og 2,10 dele hydroxypropylmethylcellulosephthalat.

Den efterfølgende procedure forløber som beskrevet i eksempel 1.

12

DK 164259 B

Man har fremstillet andre nitriler med den almene formel I i en farmaceutisk formulering til langsom frigivelse af den aktive bestanddel ved at gå frem på samme måde som illustreret i de ovenstående eksempler, og fremgangsmåden 5 kan benyttes på andre faste lægemiddelstoffer, som har en elimineringshalvtid af størrelsesordenen 0,5-4 timer, og som kan bindes til en kerne, eksempelvis i form af en mikrokugle. Ud over de kerner, som består af en eller flere normalt krystallinske sukkerarter med eller uden 10 cellulose, kan man som kernemateriale anvende uorganiske materialer, såsom calciumphosphat.

Tilgængeligheden af farmaceutiske formuleringer ifølge opfindelsen til langsom frigivelse af de aktive bestand-15 dele er til stor hjælp for en patient, eftersom disse formuleringer indebærer, at patienten ikke behøver at indtage en enhedsdosis så ofte, som det ellers ville være tilfældet, for at opretholde effektive blodniveauer af de pågældende aktive stoffer. Dette begrænser risikoen for, 20 at man undlader at indtage en dosis på det korrekte tidspunkt, ligesom man udelukker behovet for at indtage en dosis i løbet af natten.

Virkningen af den kontrollerede frigivelse in vivo, som 25 opnås ved at anvende formuleringerne ifølge opfindelsen, resulterer i en kontrolleret og reproducerbar terapi, idet man undgår top- og bundperioder i plasmaniveauerne hos de patienter, der indtager det ordinerede lægemiddel. Sådanne top- og bundniveauer kan ellers let observeres 30 med et lægemiddel, som har en elimineringshalvtid så kort som 1-3 timer. En kontinuerlig frigivelse af det aktive stof under passage igennem maven og tarmkanalen sikres ved anvendelse af tre polymerer som beskrevet ovenfor, og dette gøres ved en simpel belægningsoperation.

Formuleringerne ifølge opfindelsen er blevet sammenlignet med konventionelle små kapsler indeholdende en tilsvaren- 35 13

DK 164259 B

de total vægtmængde l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyri-• dinyl)-nicotinylnitril (forbindelse A) med henblik på at bestemme biotilgængeligheden af forbindelsen, når den indgives til en patient i disse indgivelsesformer. Formu-5 leringerne ifølge opfindelsen blev fremstillet under anvendelse af små sukkerkugler som kernemateriale, således at hver kapsel indeholdt:

Forbindelse A............................. 15,0 mg 10 Pharmacoat 606 ............................ 6,0 mg

Små sukkerkugler (590-710 um) ............. 114,0 mg

Ethylcellulose............................ 6,00 mg

Pharmacoat 606 ............................ 1,90 mg HD-50 (hydroxypropylmethylcellulose ....... 3,10 mg 15

Den totale vægt af fyldningen for hver kapselskal var 145,0 mg, og denne indeholdt 15,0 mg af forbindelsen A.

De konventionelt formulerede små kapsler indeholdt hen-20 holdsvis 5 mg og 10 mg af forbindelsen A, idet man indgav én kapsel af hver slags for at opnå en referencemængde af forbindelsen A. Sammensætningen af de to kapsler var følgende : 25 Kerne:

Forbindelsen A..................... 10 mg 5 mg

Lactose, excipiens ................. 209 mg 104,5 mg

Præ-gelatineret stivelse........... 80 mg 40 mg 30 Mikrokrystallinsk cellulose (AVICEL) 100 mg 50 mg

Magnesiumstearat ................... 1 mg 0,5 mg

Kernetotal ......................... 400 mg 200 mg 35 14

DK 164259 B

Belægning:

Hydroxypropylmethylcellulose....... 8,33 mg 3,7 mg

Clyceryltriacetat .................. 1,67 mg 0,739 mg 5 Titandioxid ........................ 0,265 mg 1,480 mg

Quinolongul-lak .................... 0,175 mg 0,0704 mg

Erythrosin-lak ..................... 0,060 mg

Indigocarmin-lak.................... - 0,0131 mg

Total ............................. 410,5 mg 206,0 mg 10

De konventionelle kapsler og kapslerne ifølge opfindelsen blev indgivet til et antal frivillige, og plasma-koncentrationerne af forbindelsen A hos disse frivillige i forskellige tidsintervaller fra 0,17 til 24 timer efter ind-15 giveisen blev bestemt. Ud fra de opnåede resultater frembragtes grafiske afbildninger. Man tillod et interval på en uge imellem den første og den anden behandling for hver forsøgsperson.

20 Prøver af plasma blev udtaget fra hver forsøgsperson efter 10, 20, 30 og 45 minutter i løbet af den første time efter indgivelsen. Derefter blev der udtaget plasma med intervaller på en halv time i en periode på 1-4 timer efter indgivelsen, og endelig blev der udtaget plasma 25 efter 5, 6, 8, 11, 14 og 24 timers forløb. De bestemte parametre omfattede den maksimale koncentration af medikamentet i plasma (Cmax) og den tid, det tog at opnå den maksimale koncentration (tm ). Ud fra de optegnede grafer kunne man beregne arealet under kurverne for plasma-30 koncentrationen som funktion af tiden op til det sidste prøvepunkt (AUC) under anvendelse af trapez-reglen. Disse grafiske afbildninger gav plasma-profiler for de forskellige testformuleringer, hvorfra de følgende gennemsnitsdata kunne aflæses: 35 15

DK 164259 B

Cmax (ng/ml) W (timer)

Konventionelle kapsler ....... 422 0,67

Kapsler ifølge opfindelsen ... 138 2,92 5 Plasma-profilerne med kapslerne ifølge opfindelsen var meget fladere og bredere end de profiler, der opnåedes med konventionelle kapsler.

Den gennemsnitlige relative biotilgængelighed var 92%.

10 Dette tal er baseret på arealerne under kurverne (AUC), bestemt som beskrevet ovenfor.

Det antal forsøgspersoner, for hvem biotilgængeligheden var mindst 75% af den værdi, der opnåedes med konventio-nelle kapsler, var 10 ud af 10 med kapslerne ifølge opfindelsen. Dette tal (75%) betragtes som et kriterium for en tilfredsstillende formulering med langsom frigivelse, og det fremgår klart, at dette til stadighed kan opnås med kapslerne ifølge opfindelsen. Der blev ikke rapporte-20 ret nogen utilsigtede reaktioner hos de forsøgspersoner, som havde modtaget kapslerne. Det er således klart, at kapslerne ifølge opfindelsen indebærer en særdeles tilfredsstillende måde, hvorpå man kan formulere forbindelser, der har en høj opløselighed i mavesafter og en lave-25 re, men alligevel betydelig opløselighed i de væsker, som findes i tyndtarmen, til opnåelse af en farmaceutisk formulering med langsom frigivelse af den aktive forbindelse. 1 35

Claims (18)

1. Farmaceutisk formulering af et lægemiddel i enhedsdo-5 sisform til oral indgivelse med langsom frigivelse af den aktive bestanddel og bestående af et antal mikrokugler i det indre af en lukket kapsel af et materiale, der er opløseligt i mave- og tarmsafter, kendetegnet ved, at lægemiddelstoffet har en tilstrækkelig opløselig-10 hed i tarmsafterne til at kunne frigives langsomt i disse samt en væsentligt større opløselighed i mavesafterne, at hver mikrokugle omfatter en inert partikelformig kerne, hvortil der er klæbet en belægning af partikler af det aktive lægemiddelstof, hvilken belægning er omgivet af en 15 anden belægning, som bevirker en forsinket frigivelse af lægemiddelstoffet, og som består af en kombination af mindst tre polymerer, hvoraf den første er opløselig i mave- og tarmsafterne ved alle pH-værdier, som forekommer i mave-tarm-systemet, mens den anden polymer er i det væ-20 sentlige uopløselig i mave- og tarmsafterne ved pH-værdi-er under 3, men opløselig i safterne ved pH-værdier på 5 og derover, og den tredje polymer er uopløselig i mave-tarm-systemets indhold ved alle normalt forekommende pH-værdier, idet de tre polymerer er til stede i sådanne 25 indbyrdes forhold, at der opnås en langsomt forløbende frigivelse af det aktive lægemiddelstof, når mikrokugler-ne passerer igennem maven og tarmsystemet.

2. Farmaceutisk formulering ifølge krav 1, kende-30 tegnet ved, at vægten af den uopløselige tredje polymer i belægningen, der bevirker forsinket frigivelse af lægemiddelstoffet, er større end summen af vægtene af de øvrige to polymerer i belægningen.

3. Farmaceutisk formulering ifølge krav 2, kende tegnet ved, at forholdet imellem vægten af den tredje polymer og summen af vægtene af de øvrige to polymerer DK 164259 B er mellem 3:2 og 2:1.

4. Farmaceutisk formulering ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at den første poly- 5 mer højst udgør 20 vægt-% af den kombination af polymerer, som udgør belægningen, der bevirker langsom frigivelse af det aktive lægemiddelstof.

5. Farmaceutisk formulering ifølge ethvert af de foregå-10 ende krav, kendetegnet ved, at det aktive lægemiddelstof er en pyridyl-(lH)-pyridon med den almene formel: Λ/» 15. i R^^ 1 ^ ώ 20 hvori R er en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, eller et fast salt deraf.

6. Farmaceutisk formulering ifølge ethvert af de foregå-25 ende krav, kendetegnet ved, at de inerte kerner i mikrokuglerne består af små sukkerkugler.

7. Farmaceutisk formulering ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at de inerte kerner 30. mikrokuglerne har en størrelse, der ikke overstiger 710 Mm.

8. Farmaceutisk formulering ifølge krav 7, kendetegnet ved, at de inerte kerner i mikrokuglerne har 35 en størrelse på mellem 595 og 710 Mm. DK 164259 B

9. Farmaceutisk formulering ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at den første polymer er hydroxypropylmethylcellulose eller polyvinylpyrro-lidon. 5

10. Farmaceutisk formulering ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at den anden polymer er hydroxypropylmethylcellulosephthalat.

11. Farmaceutisk formulering ifølge ethvert af de foregå ende krav, kendetegnet ved, at den tredje polymer er ethylcellulose.

12. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk 15 formulering af et lægemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man (a) belægger inerte kernepartikler med en suspension af partikler af det aktive lægemiddelstof og et binde- 20 middel til at fastklæbe partiklerne af det aktive lægemiddelstof til kernepartiklerne, hvorefter man 1 påfører de belagte kernepartikler en opløsning bestående af en kombination af mindst tre polymerer, af 25 hvilke den første er opløselig i mave- og tarmsafter ne ved alle pH-værdier, der forekommer i mave-tarmsystemet, mens den anden polymer i det væsentlige er uopløselig i mavesafterne ved pH-værdier på under 3, men opløselig i safterne ved pH-værdier på 5 eller 30 derover, og den tredje polymer er uopløselig i mave- tarm-systemets indhold ved alle normalt forekommende pH-værdier, idet de tre polymerer er til stede i sådanne indbyrdes forhold, at der opnås en langsomt forløbende frigivelse af det aktive stof, når mikro-35 kuglerne passerer igennem maven og tarmsystemet. DK 164259 B

13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at belægningen, som bevirker en langsom frigivelse af det aktive lægemiddelstof, dannes ved at påføre de med det aktive stof belagte kernepartikler en opløsning af de 5 tre polymerer i et flygtigt opløsningsmiddel, hvilket opløsningsmiddel derefter afdampes fra de belagte partikler.

14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet 10 ved, at opløsningen er frembragt ved at danne en dispersion af de tre polymerer i et passende medium, sætte et lavtkogende opløsningsmiddel til dispersionen og omrøre denne til opnåelse af en klar opløsning.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 13 eller 14, kende tegnet ved, at belægningen, der bevirker langsom frigivelse af det aktive lægemiddelstof, påføres ved at anbringe de med det aktive stof belagte kernepartikler i en kolonne eller beholder og lede polymeropløsningen ind 20 i kolonnen eller beholderen, samtidigt med, at der ledes en strøm af luft igennem partiklerne, hvorved der opnås tørre belagte mikrokugler.

16. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 12-15, 25 kendetegnet ved, at det aktive lægemiddelstof er pyridyl(lH)-pyridon med den almene formel 0 Jk. CN i T

30 LU (I) (o)

35 Ti hvori R er en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, eller et fast salt deraf.