NO177127B

NO177127B - Fremgangsmåte for fremstilling av aspiringranuler med regulert frigjöringseffekt

Info

Publication number: NO177127B
Application number: NO900009A
Authority: NO
Inventors: Steven Edgar Frisbee; William Neil Charman; Garret Adare Fitzgerald
Original assignee: Sterling Winthrop Inc; Sterling Drug Inc
Priority date: 1989-01-03
Filing date: 1990-01-02
Publication date: 1995-04-18
Also published as: NO177127C; MX174376B; IE69270B1; FI900017A0; HK35396A; DE69022251D1; EP0377439A3; AR244548A1; AU622254B2; ES2076975T3; CA2006975A1; DK0377439T3; FI95776C; KR0151590B1; KR900011453A; NO900009D0; PT92780B; IE894120L; IL92854A; EP0377439A2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk doseringsform som frigjør 40-100 mg aspirin i en hastighet fra 5 til 15 mg/time. Denne fremgangsmåten innebærer belegging av aspiringramiler og resulterer i belagte granuler som kan presses til tabletter og som frigjør aspirin med kinetikk av omkring null-orden over en periode fra 5 til 8 timer. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av hurtig desintegrerende tabletter omfattende nevnte belagte aspiringramiler. De ifølge oppfinnelsen fremstilte tabletter kan anvendes for hindring og behandling av vaskulaere, okkluderende sykdommer hos mennesker. Ifølge et mer spesifikt aspekt angår oppfinnelsen fremgangsmåter for belegging av aspiringranuler med en nøytral, uoppløselig, men permeabel, elastisk film og tilberedelse av tabletter fra nevnte granuler ved pressing med desintegreringsmidler, anti-adherende midler, smøremidler og selektivt knusbare granuler.

Det er kjent innen teknikken at aspirin i betydelig grad nedsetter blodplate-adherbarhet ved å acetylere cyklooksygenase i blodplater. Denne biokjemiske virkning kommer til uttrykk i statistisk signifikant beskyttelse overfor vaskulaere, okkluderende hendelser hos pasienter som gis aspirin oralt. Det er også kjent at ved de doser som gis i de fleste kliniske forsøk, så inhiberer aspirin endotelisk cyklooksygenase. P.g.a. at effektene i disse to vevene antas å antagonisere hverandre, så har det vært foretatt forskning for å komme frem til en dose, en utleveringsgrad og en doseringsform for aspirin som kan være effektiv når det gjelder å undertrykke produksjonen av tromboksan B2(TX) av blodplater uten å undertrykke produksjonen av prostacyklin (PC) av endotelceller.

I den senere tid har Reilly og FitzGerald (Clinical Research 32, 320A (1984)) foreslått at dersom hepatisk ekstraksjon var praktisk talt fullstendig med lave doser av aspirin, så kunne gjentatt administrasjon av lave doser tillate kumulativ presystemisk inhibering av TX samtidig med beskyttelse av endotelisk cyklooksygenase fra eksponering overfor aspirin. De rapporterte at 1 mg aspirin gitt hvert 30. minutt i 10 timer til frivillige personer resulterte i en minsking i serum TX med bb% ved 10 timer mens PC i urinen var uendret. Likeledes rapporterte Jakubowski et al. [J. Lab. Clin. Med. 108, 616-621 (1986)] at granulær, enterisk belagt aspirin gitt tre ganger daglig i 27 mg doser for tilveiebringelse av et "continuous, low-dose, antiplatelet regimen" resulterte i 96% inhibering av serum TX-utvikling uten detekterbare nivåer av aspirin i det systemiske kretsløp hos frivillige personer. Formelle kliniske forsøk med aspirin med langsom frigivningseffekt og i lav dose (50-100 mg) for å behandle eller hindre kortvarige ischemiske angrep, myokardialt infarkt, og beslektede vaskulaere, okkluderende forhold ble foreslått av Bochner og Lloyd [Clin. Sei. 71, 625-631 (1986)].

Forut for oppdagelsen som danner grunnlag for foreliggende oppfinnelse var det ikke kjent noen lavdose-formulering med regulert frigivningseffekt for aspirin, og den nøyaktige kombinasjon av dose og utleveringsgrad for frembringelse av den optimale differensiering mellom inhibering av tromboksan og inhibering av prostacyklin var likeledes ukjent. Fremgangsmåter og formuleringer i litteraturen har foreslått måter ved hjelp av hvilke man kunne tilnærme seg problemet med doseringsform, men ingen av dem omhandler de fem parallelle betingelser som antas å være nødvendige for produksjon i stor målestokk og endelig kommersiell distribu-sjon til pasienter: (1) en doseringsform må gi en regulert, lineær frigjøring av lave doser av aspirin som er av nær null-orden; frigjøringen bør være relativt uavhengig av pH-verdi slik at legemiddel-frigjøring ikke bestemmes av pH-endringene som inntreffer under gastrointestinal passasje. (2) Komponentene i doseringsformen (inkludert eventuelle belegg og filmer, må ikke samvirke eller endres med tiden; frigjøringsgraden og total dose som frigjøres, må være upåvirket av betingelsene for eller varigheten av normal lagring. (3) Selv om kapsler ville være akseptable, så bør doseringsformen fortrinnsvis være i form av en tablett for å unngå fare for ulovlig endring som er forbundet med kapsler. (4) Den endelige doseringsformen må ha minimal oppholdstid i magen for å unngå den gastriske irritasjon som er forbundet med aspirin. (5) Fremgangsmåten benyttet for å fremstille doseringsformen bør unngå ikke-vandige oppløsningsmidler, hvilket krever omfattende og kostbare avdempende tiltak for å unngå miljø-messige utilfredsstillende eller farlige forhold, men den vandige prosessen må ikke sette stabiliteten til det vann-følsomme aspirinet i fare.

Således beskriver f.eks. Sothmann og Marttila (US patent 4.351.825) et vannbasert system med langvarig frigivningseffekt ved bruk av en akrylat/metakrylat-kopolymer for belegging av tabletterbare granuler av 50 mg fenylpropanol-aminhydroklorid og 100 mg verapamilhydroklorid, men det er ingen indikasjon på at legemiddelet frigjøres med kinetikk av null-orden, og heller ikke demonstreres noen varighet på mer enn 3 timer. Fremgangsmåten er ikke beskrevet i detalj, men den synes ikke anvendbar på vannfølsomme legemidler slik som aspirin. Videre fremstilles monolitiske (også kjent som matrise-)tabletter, og problemet med gastrisk oppholdstid er således ikke behandlet.

Dunn og Lampard (TJS patent 4.308.251) beskriver 650 mg og 850 mg aspirintabletter som utviser frigjøring av null-orden in vitro og nær omtrentlig absorpsjon av null-orden in vivo, men tablettene er monolitiske og desintegreringstidene som vises i patentet, er alle over 2 timer; problemet med gastrisk oppholdstid er ikke erkjent. Videre fremstilles legemiddel-tablettene "ved oppløsning av middelet som resulterer fri-gjøring i et egnet organisk oppløsningsmiddel eller opp-løsningsmiddelblanding slik som metylenklorid og denaturert alkohol [1:1 (v/v)]. Andre egnede oppløsningsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, lavere alifatiske alkoholer slik som metanol, isopropanol, n-propanol, osv., aceton og laverealifatiske ketoner slik som metyletylketon, kloroform, karbontetraklorid, etylacetat og ikke-klorerte hydrokarboner." (i oversettelse).

Seth (EP-patentsøknad 250.648) beskriver en multippel enhets-doseringsform av ibuprofen hvori mikrosfærer av ibuprofen er belagt med Eudragit® E30D etylakrylat/metylmetakylat-kopolymer, og presset til tabletter inneholdende ikke mindre enn 600 mg ibuprofen. Tablettene frigjør ibupofen ved en hastighet av omtrent null-orden i en periode på 10 timer; tablettene angis å frigjøre en strøm av mikrosfærer kontinuerlig i tarmene fra magen, og denne strømmen angis å være stort sett uavhengig av den etterfølgende tømming av magen; de belagte mikosfæréne angis å utvise deres retarderende effekt gjennom hele passasjevarigheten. Teknikken med fremstilling av mikosfæréne krever blanding av en vandig blanding av ibuprofen, mikrokrystallinsk cellulose, karboksymetylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose, føring av den resulterende blanding gjennom en ekstruder og en sfero-niseringsanordning og tørking av de resulterende sfærer ved 45°C. Dette er en fremgangsmåte som ikke er mulig med vann-følsomme medikamenter slik som aspirin; i tilfelle for aspirin ville mengden av salicylsyre dannet ved hydrolyse under denne prosessen være forventet å komme godt utenfor de tillatte grenser. Seth beskriver deretter en fremgangsmåte for spray-belegging av et lag av ren Eudragit® E30D. Mens denne prosessen er gjennomførlig når partiklene med hensikt har blitt gjort til harde mikrosfærer, så kan den ikke ut-føres på uregelmessige granuler slik som aspirin i kommersiell målestokk. Videre takler Zeth ikke de unike problemer med lavdose-doseringsformer; skriftet angir at det behov som Zeth's oppdagelse tilfredsstiller, er for en doseringsform som inneholder høyere doser enn 300 eller 400 mg (kfr. side 2, linjene 17-20). Seth omhandler heller ikke spørsmålet om stabilitet for frigjøringshastigheten over lang tid.

Schor et al. (US patent 4.389.393) beskriver 650 mg aspirintabletter som benytter hydroksypropylmetylcellulose for å tilveiebringe frigjøring av null-orden med en varighet av 8 timer og uten behov for et oppløsningsmiddel. Den laveste frigjøringshastigheten som beskrives, er imidlertid 65 mg pr. time, og tablettene er monolittiske. Det er velkjent for fagfolk på området at frigjøringshastighet, tablettstørrelse, tablettform og dose av medikament har et komplekst forhold i monolittiske tabletter; således kan en 650 mg matrise ikke reduseres til en 40 til 100 mg dose uten på utforutsigbar måte å endre frigjøringshastigheten, muligens endog med ute-lukkelse av frigjøring av null-orden. Videre erkjenner Schor ikke problemet med gastrisk oppholdstid.

Lerch (US patent 4.244.941) beskriver en sammensetning med konstant frigjøringseffekt som produserer tabletter, ikke krever noe oppløsningsmiddel, og tilveiebringer en lineær f rigjøringshastighet av tilnærmet null-orden over en periode på opptil 5 timer. Sammensetningen virker imidlertid bare med sterkt vannoppløselige medikamenter. Sulfanilamid som er dobbelt så oppløselig som aspirin, er det minst oppløselige medikament for hvilket et eksempel er angitt, og dets fri-gjøringshastighet er upraktisk langsom (4,5 mg pr. time).

Powell og Patel (US patent 4.361.545) angir viktigheten av frigjøring av null-orden og beskriver en tablettsammensetning som gir frigjøring av null-orden over perioder på 5-8 timer for medikamenter som har oppløselighetsegenskapene til aspirin. Nevnte frigjøring av null-orden avhenger av et fenomen med regulert overflateerosjon i en monolittisk tablett, og ingen tabletter som inneholder mindre enn 300 mg aktiv bestanddel, er beskrevet. Således omhandles hverken problemet med gastrisk oppholdstid eller problemet med nedsettelse til lav dose.

Hennig og Kala [Pharmacia 41, 814-815 (1986)] beskriver belegging av aspiringranuler av en størrelse på 1,07 mm med en vandig dispersjon av Eudragit® E30D og PEG 6000. En 500 mg aliquot av de resulterende partiklene har en frigjørings-hastighet av null-orden på 7,6 mg pr. time over en periode på opptil 8 timer; ved 8 timer så har imidlertid hare 30-40$ av aspirinet blitt frigjort, og det er ingen indikasjon på at de således fremstilte granuler kan presses til en tablett.

Ventouras (EP-patentsøknad 213.083) beskriver tabletter inneholdende 320 og 860 mg av en forbindelse av metylxantinmedikamenter i granuler belagt med Eudragit® E30D, komprimert med tabletteringshjelpemidler og belagt med Eudragit® E30D, laktose, talk, polysorbat og eventuelt med pigmenter. Tablettene viser frigjøring av null-orden av metylxantiner over en periode på 8 timer. Ventouiras angir at tablett-belegget kan modifiseres for å regulere permeabilitet ved innbefatning av andre vannoppløselige fyllstoffer istedenfor laktosen i eksempelet. Slike vannoppløselige fyllstoffer som er omtalt på side 3, avsnitt 4 i skriftet, innbefatter: "Natriumklorid eller sukker, spesielt laktose, fruktose eller D-mannit, [sic] eller sorbitol eller polyvinylpyrrolidon eller et derivat derav eller dekstran [sic]-forbindelser av forskjellig molekylvekt; eller et svellbart fyllstoff, f.eks. hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose eller hydroksypropylcellulose, f.eks. Pharmacoat®-603, eller antiklebemiddel, f.eks. talk, eller et emulgeringsmiddel, f.eks. polysorbat (Tween®-80), eller et fargende pigment, f.eks. indigotinn-lakkfarge eller et metalloksyd f.eks. jernoksyd, slik som rødt jernoksyd eller gult oksyd, eller titandioksyd; eller mykner, f.eks. polyetylenglykol slik som Lutrol E-400 (BASF)" (i oversettelse). Siden aspirin ikke administreres, så omhandler Ventouras ikke problemene med gastrisk oppholdstid, og en tablett belagt med 30 D vil forbli en monolitt. Problemet med å utvide teknologien for å administrere lave doser er ikke erkjent; frigjøringskurvene for de to dosene (figurer 2 og 3 i EP-søknad 213.083) viser faktisk et fall i totalt avlevert medikament fra ca. 85$ ved 860 mg-dosen til ca. 70$ ved 320 mg-dosen.

Kjørnaes og Linnemann (US patent 4.713.248) beskriver belegging av kaliumkloridkrystaller i en hvirvelsjiktprosess med Eudragit® E30D, hydroksypropylmetylcellulose og talk. De resulterende belagte partiklene kan presses til tabletter for tilveiebringelse av tabletter som frigjør den samme prosentandel av medikament som de belagte partiklene ved 1 time, hvilket viser at partiklene ble komprimert uten vesentlig sprekkdannelse i belegget som regulerer frigjøring. Kjørnaes og Linnemann erkjenner således problemet med lagringsstabilitet, men omhandler ikke dette problemet når det gjelder en enkeltbelegg-partikkel. Patentet beskriver en varmebehandlingsprosess som gir lagringsstabilitet og tilveiebringer tabletter med kinetikk av omtrent null-orden-frigjøring på opptil 6 timer; partiklene som varmebehandles, har imidlertid et annet belegg av HPMC og talk påført over Eudragit®-belegget. Et annet patent (US patent 4.716.041) også til Kjørnaes et al. angir (spalte 6, linje 31 til 35 og linje 53 til 59) under henvisning til belegg som inneholder Eudragit® E30D, HPMC, talk og eventuelt et hydrofobt stoff (i oversettelse): "I de fleste tilfeller har det blitt funnet at når det indre filmlaget underkastes forhøyede temperaturer som er nødvendige for oppnåelse av den effekt som ønskes ovenfor, så har dette laget tendens til å bli klebrig (adhe-sivt) og forårsaker en uønsket agglomerering av enhetene ... I begge tilfelle, dvs. både når stoffet som er inkorporert i belegget, og når selve det filmdannende middel forårsaker adhesjon, er det derfor nødvendig å gi enhetene et ytterligere beskyttende lag som består av en substans eller en blanding av substanser som er anti-adhesive ved forhøyede temperaturer og fortrinnsvis også gir de belagte enhetene risledyktighet". Man har faktisk observert at dersom natriumklorid sløyfes fra formuleringen i foreliggende oppfinnelse, så har aspiringranulene som kun er belagt med Eudragit®, HPMC og talk, tilbøyelighet til å agglomerere i hvirvelsjikt-belegningsprosessen selv i fravær av ytterligere varme for herding.

Ventouras (US patent 4.728.513) beskriver varmebehandlede granuler av en forbindelse av metylxantinmedikamenter belagt med en 6:l-blanding etylakrylat/metylmetakrylat-kopolymer (Eudragit® E30D) og etylcellulose (Aquacoat® ECD-30) fulgt av et toppbelegg av etylcellulose. Granulene er stabile, idet frigjøringhastigheten er vesentlig upåvirket av lagring i 1 måned ved 35°C og bare litt nedsatt ved lagring i 1 måned ved 50°C. Granulene presses til tabletter ved bruk av konvensjo-nell teknologi, ved anvendelse av kjente fyllstoffer, bindemidler, desintegreringsmidler og smøremidler. De resulterende tabletter desintegrerer meget hurtig og frigjør metylxantiner ved omtrent null-orden i løpet av 8 timer, men bare ca. 65$ av 900 mg dosen er frigjort ved 8 timer.

Forut for foreliggende oppfinnelse hadde således ingen prøvd å takle problemet med effektiv oppnåelse av regulert fri-gjøring (5-15 mg/time i 8 timer) av aspirin fra en lavdose-tablett. Videre kan de systemer som er beskrevet i den tidligere teknikk som gir vesentlig null-orden, 5 til 8 timer frigjøring for ikke-aspirinmedikamenter ikke utvides til aspirinproblemet uten å bryte en eller flere av de fordringer som tilfredsstilles ved foreliggende oppfinnelse.

Alle systemene som er beskrevet i den tidligere teknikk som har blitt benyttet på aspirin, har søkt oppnåelse av stabil, ikke-irriterende eller langvarig frigjøring av doser som er større enn 300 mg. Produkter med langvarig frigjøringseffekt forsøker generelt å utvikle konstante blodnivåer av et terapeutisk middel fra en administrasjon av middelet til den neste. Fokus for foreliggende oppfinnelse er ikke langvarig frigjøring, men regulert frigjøring. Ifølge foreliggende oppfinnelse stiger de systemiske blodnivåene av aspirin ikke over 100 ng/ml på noe tidspunkt under medikeringscykelen. Varigheten av frigjøring av aspirin angår ikke foreliggende oppfinnelse, kun indirekte ved at den er en avhengig variabel som resulterer fra samspillet av to nødvendige parametre: (1) den totale dose må være tilstrekkelig til å acylere en terapeutisk nyttig mengde av blodplate-tromboksansyntetase, og (2) f rigjøringshastigheten må være lav nok til å tillate praktisk talt fullstendig presystemisk klaring.

Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en farmasøytisk doseringsform som frigjør fra 40 til 100 mg aspirin ved en hastighet på 5-15 mg/time.

Et annet aspekt ved oppfinnelsen angår fremstilling av en vandig basert formulering for belegging av aspiringramiler, hvilke belagte granuler kan komprimeres til tabletter som har kinetikk av omtrent null-orden-frigjøring over en periode fra 5 til 8 timer. Det er særlig ønsket at frigjøringskinetikken til nevnte granuler er vesentlig uendret ved 6 måneders lagring ved romtemperatur, 3 måneders lagring ved 40°C, eller 3 måneders lagring ved 40"C og 75$ relativ fuktighet.

Ifølge et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes aspiringramiler av en partikkelstørrelse på 0,5-1,5 mm belagt med 10-35$, fortrinnsvis ca. 20$, på en tørrvektbasis, av en formulering inneholdende metylmetakrylat/etylakrylat-kopolymer, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), natriumklorid, og talk. Fig. 1 viser frigjøringen av aspirin i prosent av den totale dose plottet mot tiden i timer for granulene i eksempel 1 og

tablettene i eksempel 2.

Fig. 2 viser frigjøringen av aspirin i prosent frigjøring plottet mot tid i timer for granulene i eksempel 1 som inn-ledningsvis fremstilt og etter lagring ved romtemperatur i 4 måneder og 6 1/2 måned. Fig. 3 viser frigjøringen av aspirin i prosentmengde frigjort plottet mot tid i timer for granulene i eksempel 1 etter lagring i 3 mndr. ved 25", 30°, 40"C ved omgivelsesfuktighet og 40°C ved 75$ relativ fuktighet..Omgivelsesfuktighet hol-des ved 35-50$ relativ fuktighet ved 25°C. Fig. 4 viser utskillelsen av en tromboksanmetabolitt i urinen som en funksjon av tid i dager mot prosent av forbehandlingsnivåer for personer som mottar placebo og personer som mottar

tabletter ifølge oppfinnelsen.

Fig. 5 viser serumnivåene av tromboksan i personer som mottar placebo og mottar tabletter ifølge oppfinnelsen som en funksjon av tid i dager mot prosent av forbehandlingsnivåer. Fig. 6 viser urinutskillelsen av en prostacyklinmetabolitt ved 4 dager og ved 21 dager i kontrollpersoner og medikerte personer som en prosentandel av forbehandlingsnivåer.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av aspiringranuler med regulert frigjøringseffekt av nær null-orden, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den innbefatter vandig spraybelegning av aspiringranuler med en suspensjon av 40-60 deler av en 70:30-kopolymer av etylakrylat og metylmetakrylat av molekylvekt på 800.000, 10-20 deler hydroksypropylmetylcellulose, 1-12 deler natriumklorid, og 20-45 deler talk i 200-900 deler vann.

Det anvendes således en vannbasert formulering for belegging av aspiringranulene for tilveiebringelse av belagte granuler som kan komprimeres til tabletter og som viser kinetikk av omtrent null-orden-frigjøring for frigjøringshastigheter på 5-15 mg/time over en periode fra 5 til 8 timer. Hydroksypropylmetylcellulosen som benyttes er av USP 2910-kvalitet og har en ASTM-viskositet på 3-15 eps. Fremgangsmåten gir et belegg med regulert frigjøringseffekt som etter tørking utgjør 10-35 $, fortrinnsvis ca 20 $, av vekten av granulen. En foretrukken beleggingsformulering består av ca. 48 deler akrylat-kopolymer, ca. 16 deler hydroksypropylmetylcellulose, ca. 3,2 deler natrlumklorid, ca. 32 deler talk og ca. 396 deler vann. Akrylat/metakrylat-kopolymeren er kommersielt tilgjengelig som en 30$ vandig dispersasjon fra Rohm Pharma GmbH, Darmstadt (Vest-Tyskland) under betegnelsen Eudragit® NE30D (tidligere kjent som E30D). Den foretrukne hydroksypropylmetylcellulosen bærer USP-betegneIsen 2910 6 eps hvilket indikerer 28-30$ metoksylgrupper, 7-12$ hydroksy-propylgrupper, og en gjennomsnittlig molekylvekt slik at en 2$ vandig oppløsning har en viskositet på 6 eps ved 20"C. En hydroksypropylmetylcellulose som tilfredsstiller dette kriteriet, er tilgjengelig fra Dow Chemical Company (USA) som Methocel® E og Shin-etsu Limited (Japan) som Pharmacoat® 606. Talken i den foretrukne utførelsen har en midlere partikkel-størrelse på 3 pm og er tilgjengelig fra Cypruss Industrial Minerals Company (USA) som Altale® 500.

Det er aktuelt at beleggsammensetninger omfattende HPMC og etylcellulose kan benyttes for å fremstille belagte aspiringranuler som har en frigjøringshastighet på 5-15 mg/time, men det har blitt observert at de resulterende belagte granulene ikke kan komprimeres til tabletter som frigjør aspirin ved 5-15 mg/time uten et uakseptabelt, stort, innledende utbrudd av aspirin. De HPMC/etylcellulose-belagte granulene kunne imidlertid anbringes i kapsler ved hjelp av metoder som er kon-vensjonelle innen teknikken. En kapsel inneholdende 40-100 mg av den belagte aspirin ville, selv om det er mindre ønskelig p.g.a. dens større mottagelighet for forfalsking, funksjonere slik at den avgir aspirin ved kombinasjonen av den korrekte hastighet og dose for tilveiebringelse av optimal differensiering mellom inhibering av TX og inhibering av PC.

En foretrukket aspiringranul som fremstilles er en aspiringranul med regulert frigjøringseffekt av en partikkelstørr-else på 0,5-1,5 mm belagt med 10-35$, fortrinnsvis ca. 20$, på en tørrvektbasis, av en formulering inneholdende ca. 48 deler av en 70:30 kopolymer av etylakrylat og metylmetakrylat med gjennomsnittlig molekylvekt på 800.000, ca 16 deler HPMC, fortrinnsvis av en viskositet på 3-15 CPS, mest foretrukket en viskositet på 6 eps, ca. 3,2 deler natriumklorid, og ca. 32, deler talk (USP), fortrinnsvis av en partikkelstørrelse på 3 jjm, i 200-300, fortrinnsvis ca 396, deler vann.

Virkningen av akrylat/metakrylat-kopolymeren er å tilveiebringe et permeabelt, men uoppløselig, skall som er upåvirket av pH, som ikke samvirker kjemisk med aspirin, og som vil begrense oppløsningshastigheten til aspirin. Dens lave glassovergangstemperatur gir deformerbarhet. Den kan påføres i en vannbasert spraybelegningsoperasjon. Andre polymerer som har disse egenskapene, vil representere akseptable ekvi-valenter. HPMC-materialet kunne i prinsippet erstattes med en hvilken som helst vannoppløselig, hydrofil polymer for å avpasse frigjøringen av aspirin gjennom akrylat/metakrylat-belegget. Natriumklorid synes å virke både som et perme-abilitetsfremmende middel for polymerbelegget og som et hjelpemiddel for bearbeidelse i fluidsjiktteknikken benyttet for å belegge granuler; som sådant hindrer det agglomerering i fluidsjiktet. Andre vannoppløselige, farmakologisk uskade-lige salter ville virke istedenfor natriumklorid, forutsatt at de danner krystallinske inklusjoner i polymerbelegget. Selv om talk er foretrukket for å redusere klebrighet og tilveiebringe volum, er mange farmakologisk uskadelig, vannuoppløselige, anti-adhesive belegningshjelpemidler og pigmenter kjent innen teknikken: kolloidalt silisiumdioksyd, jernoksyd, titandioksyd, osv.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en hurtig desintegrerende lavdose-aspirintablett med regulert frigjøringseffekt, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den innbefatter:

(1) fremstilling av belagte aspiringranuler oppnådd ifølge krav 1, ved oppløsning av 10-20 deler hydroksypropylmetylcellulose med viskositet på 3-15 eps i 90-180 deler vann, suspendering av 20-45 deler talk som har en midlere partikkelstørrelse på 3 pm i en oppløsning av 1-12 deler natriumklorid i 40-580 deler vann, kombinering av begge bestanddeler med 130-200 deler av en 30 % vandig emulsjon av en 70:30 kopolymer av etylakrylat og metylakrylat, og anbringelse av belegningsblandingen på 580 deler av 20-30 mesh aspiringranuler ved en egnet luftsuspen-sjon-belegningsmetode for oppnåelse av adskilte, belagte granuler; (2) tilveiebringelse av fyllstoffgranuler som er farmasøytisk inerte og stort sett sammenlignbare i størrelse med aspiringranulene i del (1); og (3) komprimering av homogen blanding av 65-90 deler av nevnte fyllstoffgranuler, 27 deler av nevnte belagte aspiringranuler, og slike andre glidemidler, desintegreringsmidler og bearbeidelseshjelpemidler som kan være nødvendig for fremstilling av tabletter som desintegrerer i løpet av mindre enn 15 min., som avgir aspirin i en hastighet på 5-15 mg/time og som inneholder 40-100 mg aspirin hver.

Denne fremgangsmåten kan fordelaktig innbefatte følgende trinn: (1) fremstilling av belagte aspiringranuler ved oppløs-ning av 16 deler hydroksypropylmetylcellulose av en viskositet på 6 eps i 144 deler vann, suspendering av 32 deler talk som har en midlere partikkelstørrelse på 3 pm i en oppløsning av 3,2 deler natriumklorid i 140 deler vann, kombinering av begge bestanddeler med 160 deler av en 30% vandig oppløsning av en 70:30 kopolymr av etylakrylat og metylmetakrylat og påføring av belegningsblandingen på 576 deler 20-30 mesh aspiringranuler; (2) fremstilling av fyllstoffgranuler ved blanding av ca. 340 deler vannholdig laktose, 88 deler mikrokrystallinsk cellulose av en gjennomsnittlig partikkel-størrelse på 50 pm, 25 deler av en 11 % blanding av natriumkarboksymetylcellulose i mikrokrystallinsk cellulose, og 39 deler pregelatinert stivelse i en fluidsjiktgranulator og påføring av et bindemiddel av 18 deler hydroksypropylmetylcellulose av en viskositet på 15 eps i 239 deler vann ved 35-50°C; og (3) komprimering av en homogen blanding av 65 deler av nevnte fyllstoffgranuler, 27 deler av nevnte belagte aspiringranuler, 4 deler natriumstivelseglykolat en del talk og 2 deler stearinsyre NF i en standard tablettpresse for fremstilling av tabletter som veier 335 mg og inneholder 75 mg aspirin hver.

De således fremstilte tablettene kan eventuelt filmbelegges med en hurtig vannoppløselig film. Denne filmbeleggingen av

tablettene kan på fordelaktig måte foretas med en homogen blanding av 62 deler hydroksypropylmetylcellulose av en viskositet på 6 eps, 12 deler polyetylenglykol 8000, 21 deler titandioksyd og 4 deler talk i 900 deler vann ved 50-65°C slik at sluttvekten på hver tablett er 345 mg.

En fremstilt hurtig desintegrerende, lavdose-aspirintablett med regulert frigjøringseffekt inneholder fortrinnsvis 40-100 mg aspirin belagt som ovenfor, og eksipienser, bindemidler, glidningsmidler, smøremidler, fortynningsmidler, myknere, filmbelegg, tabletteringshjelpemidler og desintegrerings-fremmende midler etter behov for opprettholdelsee av f rigjøringshastigheten fra 5 til 15 mg pr. time og for å tilveiebringe en desintegreringstid på mindre enn 15 min. or å fremstille en slik tablett er det funnet egnet å benytte fyllstoffgranuler for tabletteringsprosessen. For dette formål kan hvilke som helst farmasøytisk inerte granuler som stort sett er sammenlignbare i størrelse med de belagte aspiringranulene, og som vil deformeres eller knuses fremfor de belagte aspiringranulene under kompresjonskreftene ved tabletterlng, benyttes. Det er fordelaktig å ha en tilstrekkelig størrelsesfordeling av fyllstoffgranulene for derved å fylle mellomrommene og tilveiebringe en mekanisk stabil tablett.

For tilveiebringelse av fyllstoffgranuler som har de ovenfor angitte egenskaper, er det funnet at følgende formulering er særlig fordelaktig: 340 deler vannholdig laktose USP, 88 deler mikrokrystallisk cellulose USP, 25 deler og 11$ blanding av natriumkarboksymetylcellulose og mikrokrystallinsk cellulose, og 39 deler pregelatinert stivelse USP/NF bundet med 18 deler USP 2910 HPMC 15 eps. Det mikrokrystallinske cellulosen USP av foretrukket 50 pm gjnnomsnittlig partikkel-størrelse er kommersielt tilgjengelig fra FMC som Avicel® PH101. Dn mikrokrystallinske cellulosen som inneholder 11±2,7$ karboksymetylcellulose, er tilgjengelig fra FMC som Avicel® RC-581. Den pregelatinerte stivelsen er tilgjengelig fra Colorcon, Inc. (USA). Hydroksypropylmetylcellulosen 15 eps er tilgjengelig fra Dow Chemical Company (USA) som Methocel® E og fra Shin-etsu (Japan) som Pharmacoat® 615. Alternativt kan det benyttes en kommersielt tilgjengelig fyllstoffgranul slik som Ludipress® (BASF), en laktose/PVP/- krospovidongranul av partikkelstørrelse fra ca. 100 til 400 pm.

En foretrukken fremstilt tablett består av 219 mg av de ovenfor beskrevne fyllstoffgranuler, 92,4 mg av de ovenfor beskrevne belagte aspiringranulene, 3,14 mg natriumstivelseglykolat, 3,35 mg talk USP/NF, og 6,7 mg stearinsyre USP/NF. Natriumstivelseglykolatet er kommersielt tilgjengelig fra Generichem (USA) som Primogel® eller fra Mendel (USA) som ExploTab®.

Selv om det Ikke er nødvendig for utførelsen av foreliggende oppfinnelse, kan tablettene gis et filmbelegg for å minimalisere mekanisk nedbrytning og tilveiebringe en mer lett svelgbar doseringsform for pasienten. Et hvilket som helst filmbelegg som ville minimalisere mekanisk nedbrytning og tilveiebringe en lett svelgbar doseringsform uten å forstyrre partiklenes frigjøringskinetikk eller tablettens des-integreringshastighet i magen ville være egnet. Det er imidlertid funnet at et belegg bestående av ca. 62 deler USP 2910 hydroksypropylmetylcellulose av viskositet 6 eps, ca. 12 deler polyetylenglykol (PEG) 8000 USP/NF, ca. 21 deler titandioksyd USP, og ca. 4 deler talk USP, er særlig fordelaktig ved påføring i en mengde på ca. 10 mg pr. tablett. Når dette filmbelegget påføres, oppnås en foretrukket tablett ifølge oppfinnelsen; den inneholder ca. 75 mg aspirin, ca. 8,5 mg akrylat-kopolymer, ca. 0,56 mg natriumklorid, ca. 9,2 mg hydroksypropylmetylcellulose, ca. 5,6 mg 500 mesh (3 pm) talk, ca. 146 mg laktose, ca. 38 mg mikrokrystallinsk cellulose, ca. 11 mg 11$ natriumkarboksymetylcellulose i mikrokrystallinsk cellulose, ca. 10 mg pregelatinert stivelse, og ca. 13 mg natriumstivelseglykolat, og er belagt med ca. 6,25 mg mg HPMC, ca. 1,22 mg PEG 8000, ca. 2,13 mg titandioksyd, og ca. 0,4 mg talk.

Fyllstoffgranulene som anvendes for fremstilling av de hurtigdesintegrerende aspiringranulene kan kjøpes (f.eks. Ludipress®) eller fremstilles ved blanding av ca. 340 deler vannholdig laktose USP, ca. 88 deler mikrokrystallinsk cellulose USP med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 50 pm, ca. 25 deler av en 11$ blanding av natriumkaboksymetyl-cellulose i mikrokrystallinsk cellulose, og ca. 39 deler pregelatinert stivelse USP/NF i en fluidsjiktgranulator og påføring av et bindemiddel av ca. 18 deler USP 2910 hydroksypropylmetylcellulose av en viskositet på 15 eps i ca. 239 deler vann ved 35-50°C.

Det foretrukne desintegreringsmiddelet for fremstilling av komprimerte tabletter er ca. 4 deler natriumstivelses-glykolat; det foretrukne glidemiddelet er ca. 2 deler stearinsyre NF, og det foretrukne bearbeidelseshjelpemiddelet er ca. 1 del talk USP.

Den foretrukne filmbeleggingsprosessen omfatter eventuelt filmbelegging av nevnte tabletter med en homogen blanding av ca. 62 deler USP 2910 hydroksypropylmetylcellulose av en viskositet på 6 eps, ca. 12 deler polyetylenglykol 8000 USP/NF, ca. 21 deler titandioksyd USP, og ca. 4 deler talk USP i ca. 900 deler vann ved 50-65° C slik at tørrvekten av filmbelegg på hver tablett er ca. 10 mg.

Følgende eksempler vil ytterligere illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1

En 10$ oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) ble fremstilt ved oppvarming av 4,952 liter vann til 70°C og tilsetning av 1,238 kg HPMC 2910 (6 eps) med omrøring. Ytterligere 4,952 liter kaldt vann ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt inntil en klumpefri oppløsning ble oppnådd. Opp-løsningen fikk anledning til å luftes og avkjøles til romtemperatur. Til 12,10 liter vann ble det tilsatt 0,2475 kg natriumklorid. Da natriumkloridet var blitt oppløst, ble 2,475 kg talk USP 3 pm tilsatt under omrøring til dannelse av en ensartet dispersjon. 12,38 kg Eudragit® NE30D ble passert gjennom en 40 mesh sikt ned I en egnet beholder og avluftet, avkjølt. 10$ HPMC oppløsning ble tilsatt med moderat om-røring, fulgt av talk/natriumkloid-dispersjonen. Blandingen ble omrørt i minst 30 min. før belegging. Svak omøring ble opprettholdt under beleggingsprosessen.

En glatt CPCG-60 hvirvelsjikt-belegningsanordning utstyrt med en 45,7 cm Wurster-kolonne, ble forvarmet til ca. 45°C. Kolonnen ble tilført 33 kg 20-30 mesh aspiringranuler og fluidisert til et omtrentlig nivå (14,2-17,0 m<3>/time). 38,35 kg av belegningssuspensjonen fremstilt som angitt ovenfor ble påført gjennom en 1,2 mm dyse (forstøvet ved hjelp av 2,0 bar lufttrykk) ved en hastighet på 160-200 g pr. min. for opp-rettholdelse av en produkttemperatur på ca. 25° C. Da belegningssuspensjonen var helt oppbrukt, ble innløpsluft-temperaturen øket til 55°C, og materialet ble tørket og herdet i 60 min. De blagte granulene ble uttømt fra hvirvel-sj iktet, passert gjennom en 16 mesh sikt som en kontroll for agglomerater og lagret inntil behov for tablettering.

Eksempel 2

Fremstilling av tablettene

Flulds. liktfremstilling av fyllstof fgranuler

En 7$ hydroksypropylmetylcellulose-bindemiddeloppløsning ble fremstilt ved oppvarming av 30 kg vann til 70°C og tilsetning av 3,00 kg HPMC 2910 (15 eps) under hurtig omrøring. 10 kg kaldt vann ble tilsatt, og blandingen ble fortsatt inntil en klumpefri oppløsning ble oppnådd. Oppløsningen fikk av-luftes, og avkjøles til under 35°C. 55,2 kg laktose, 14,4 kg mikrokrystallinsk cellulose, 4,0 kg Avicel® RC 581 (en 11$ blanding av natriumkarboksymetylcellulose i mikrokrystallinsk cellulose) og 6,4 kg pregelatinert stivelse 1500 ble separat passert gjennom en 20 mesh rustfri stålsikt for å fjerne eventuelle store partikler. En fluidsjiktgranulator (Glatt GPCG-60) ble oppvarmet til 40°C og nevnte laktose, mikrokrystallinske cellulose, Avicel® RC 581 og stivelse 1500 ble overført til den forvarmede granulatoren. Matrialet ble fluidisert i 2 min. og HPMC-bindemiddeloppløsningen ble påført ved 650-850 g pr. min. gjennom tre 1,8 mm dyser med en innløpstemperatur på 35-50°C. Da påføringen var ferdig, ble produktet tørket ved 80° C inntil en test som målte "tap ved tørking" viste mindre enn 3$ fuktighet. Etter tørking ble fyllstof f granulene ført gjennom en 14 mesh sikt og lagret inntil de var nødvendige for tablettering.

Tablettering

5,44 kg natriumstivelseglykolat [Explotab Low pH] ble ført gjennom en 30 mesh sikt for å fjerne agglomerater og deretter kombinert med 37,5 kg belagte aspiringranuler fra eksempel 1 og 88,9 kg fyllstoffgranuler. Blandingen ble blandet i en dobbel skallblander i 10 min. og 1,36 kg USP talk som hadde vært ført gjennom en 40 mesh sikt, ble tilsatt og innblandet i 4 eller 5 min. 2,72 kg stearinsyre USP ble ført gjennom en 60 mesh sikt, tilsatt til blandingen og blandet i ytterligere 5 min. Blandingen ble presset til tabletter i en Manesty Betapress® med 1,9 cm standard konkavt verktøy for fremstilling av tabletter med en vekt på 335 ± 10 mg, som hadde en hardhet på 3-10 KP og en tykkelse på 4,45 mm ± 0,127 mm.

Filmbelegging

12,8 liter vann ble oppvarmet til 70°C og 522 g polyetylenglykol 8000 USP (Carbowax® 800) ble tilsatt under omrøring, fulgt av 2,68 kg hydroksypropylmetylcellulose 2910 6 eps (Pharmacoat® 606). Omrøring ble fortsatt, og 25,7 liter kaldt vann ble tilsatt. En del av oppløsningen ble kombinert med 912 g titandioksyd USP og ført gjennom en Eppenbach-homogeniseringsmølle ved 0,127 mm for å dispergere og homo-genisere blandingen. Den homogeniserte blandingen ble gjen-forenet med den resterende oppløsning og blandet. 132 kg ubelagte tabletter ble anbragt i en 117,6 cm belegningspanne (Accela Cota®) og forvarmet til 40-50°C. Filmbelegget ble sprøytet gjnnom to sprøytepistoler, dysestørrelse 0,105 cm, nål 0,081 cm, vd 175-225 g pr. min. kontinuerlig gjennom hver sprøytepistol på tablettene som ble rotert ved 9-12 omdr./- min. med innløpsluft ved 50-65°C ved 56,6 cm<3>/min. En film av ca. 10 mg pr. tablett ble påført til oppnåelse av tabletter som hadde en vekt på 345 ± 10 mg.

Eksempel 3

Analytisk bestemmelse av frigjøringshastighet fra granuler

Den generelle metoden og apparatet som ble benyttet, er beskrevet i USP XXI (711) apparat 2, roterende skovler. En buffer av pH 6,0 ble tilberedt fra 16 ml vann, 13,5 ml 85$ fosforsyre og 15,12 g natriumklorid justert til pH 6,0 ± 0,05 med 5N natriumhydroksyd. En standard ble fremstilt ved opp-løsning av 50 mg aspirin i 1 ml etanol og fortynning til 100 ml med pH 6,0 buffer. For å fremstille en standard oppløs-ning av ca. 0,15 mg aspirin pr. ml, ble 15,0 ml av den fore-gående oppløsning fortynnet til 50 ml med pH 6,0 buffer. En analyse ble utført 1 500 ml pH 6,0 buffer ved 37 ± 0,5°C med en skovle-omrøringshastighet på 100 omdr./min. En granul-prøve ekvivalent med 75 mg aspirin ble innført i apparatet og 10,0 ml aliquoter ble fjernet ved 1 times intervaller i løpet av en periode på 8 timer. Mengden av aspirin i aliquoten ble bestemt ved spektrofotometrisk sammenligning med standard-fortynningen i 1 cm celler ved 266 nm. Fig. 1 viser et plott av prosent frigjort mot tid i timer for granulene i eksempel 1. Frigjøringsprofilen var ikke signifikant forskjellig ved pH 1, 4,5 eller 7,4. Figurene 2 og 3 viser et plott av prosent frigjort mot tid for granulene i eksempel 1 etter lagring under varierende betingelser i forskjellige tider.

Eksempel 4

Analytisk bestemmelse av frig. jgringshastighet fra tabletter

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble benyttet, men granulprøven ble erstattet md en tablett inneholdende 75 mg aspirin. Den resulterende kurven avledet fra tabletter ifølge eksempel 2 er vist på fig. 1.

Eksempel 5

Analytisk bestemmelse av desintegrerlngshastighet for tablett

Desintegreringshastigheten for en tablett fremstilt ifølge eksempel 2 ble analysert ved bruk av fremgangsmåten i USP XXI

(701) ved bruk av skivemetoden og vann som emersjonsvæske. Desintegreringstiden for tabletter fremstilt ifølge eksmepel 2 er mindre enn 5 min.

Eksempel 6

Bestemmelse av inhibering av TX og PC hos mennesker

48 frivillige menn ble vilkårlig utpekt til en av fire grupper: (1) gruppe A mottok 75 g mg aspirin oralt som en oppløsning hver morgen i 21 dager; (2) gruppe B mottok oralt en tablett fremstilt Ifølge oppfinnelsen inneholdende 75 mg aspirin hver morgen i 21 dager; (3) gruppe C mottok oralt 1

tablett ifølge oppfinnelsen innholdende 50 mg aspirin hver morgen i 21 dager; (4) gruppe D mottok oralt i placebotablett hver morgen i 21 dager. Tablettene ble tatt med 113,4 g vann; oppløsningen ble gitt i 56,7 g vann fulgt av ytterligere 56,7 g vann.

Urinen fra hver person ble oppsamlet i løpet av en 24 timers periode på dager 1, 8, 15 og 22, Urinprøver som skulle slås sammen, ble lagret ved 0-10° C i løpet av 24 timers opp-samlingen, deretter ble hver persons prøve fra 24 timers oppsamling slått sammen og lagret ved -20°C inntil analyse.

Omkring 2 ml blod ble uttatt ved venepunktering fra under-armen til hver person like før administrasjon av aspirin på dager 2, 9, 16 og 23. Blodet fikk levre seg ved 37°C i 45-60 min. , og serumet ble fjernet etter sentrifugering. Det ble lagret ved -20"C inntil analyse.

I et annet studium ble 52 frivillige menn fordelt til en av tre grupper: (1) gruppe E (n=16) mottok en 50 mg bolusdose av aspirin som en oppløsning direkte i duodenum ved hjelp av magerør hver morgen i 4 dager; (2) gruppe F (n=20) mottok en 50 mg dose av aspirinoppløsning intraduodenalt som en infusjon i løpet av 5 timer hver morgen i 4 dager; (3) gruppe G (n=16) mottok en 50 mg dose av aspirinoppløsning intraduodenalt som en infusjon i løpet av 10 timer hver morgen i 4 dager. Urin hie oppsamlet på dag 5 og dag 10 som før, slått sammen, og lagret ved —20"C inntil analyse.

Analyse av 2,3-dinortromhoksan B2 fra urin hie utført ved fremgangsmåten ifølge Lawson et al. [Analtical Biochemistry 150, 463-470 (1985)] med mindre modifikasjoner. Analyse av 2,3-dinor-6-ketoprostaglandin F^a fra urin hie utført ved fremgangsmåten ifølge FitzGerald et al. [Advances in Prosta-glandin, Thromboxane and Leukotriene Research 15, 87-90

(1985)] med mindre modifikasjoner. Analyse av tromboksan B2 fra serum ble utført ved fremgangsmåten ifølge Lawson et al.

[Analytical Biochemistry 155, 198-205 (1985)]. Fig. 4 viser mengden av 2,3-dinortromboksan B2 i urinen hos personer i hver av gruppe A-D som en prosentandel av forbehandlingsnivåer ved hver av dagene 8, 15 og 22. 2,3-dinortromboksan B2 er en metabolitt av tromboksan A2. Det skriver seg hoved-sakelig fra blodplate-cyklooksygenase, skjønt opptil 20$ av 2,3-dinortromboksan B2 fra urin skriver seg fra ikke-blodplatekilder. Fig. 5 viser mengden av tromboksan D2 i serum fra personer som en prosentandel av forbehandlingsnivåer ved hver av dager 2, 9, 16 og 23. Tromboksan B2 er en metabolitt av tromboksan A2 som, i serumet, beskriver seg hovedskelig fra blodplate-cyklooksygenase . Fig. 6 viser mengden av 2,3-dinor-6-ketoprostaglandin F la i urinen fra personer som en prosentandel av forbehandlingsnivåer ved dag 22 i det første studiet og ved dag 5 i det andre studiet. 2,3-dinor-6-ketoprostaglandin Fia er en metabolitt av prostacyklin (prostaglandin-I2).

En sammen lign ing av figurene 4, 5 og 6 viser at 75 mg av aspirin med regulert frigjøringseffekt tilveiebragt ifølge oppfinnelsen samt 75 mg aspirinoppløsning nedsetter tromboksan i urinen til ca. 25$ av forbehandlingsnivåer, hvilket er praktisk talt fullstendig undertrykkelse av blodplate-cyklooksygenase. 50 mg aspirin med regulert frigjørings-effekt nedsetter urinært TX til ca. 40$ av forbehandlingsnivåer. Et lignende resultat fremgår i tilfellet for serum TX-nivåer, skjønt undertrykkelsen er mer tydelig p.g.a. lavere resterende, ikke-blodplate TX i serum. I motsetning til dette blir prostaglandinnivåer i urinen bare redusert med ca. 25$ av 75 mg formuleringen med regulert frigjøringseffekt mens oppløselig aspirin forårsaker en nedsettelse på ca. 50$. Dosen på fra 40 mg til 100 mg, fortinnsvis ca. 75 mg, aspirin avgitt ved en hastighet fra 5 til 15 mg/time, fortrinnsvis fra 8 til 10 mg/time, tilveiebringer således den optimale separering av inhibering av blodplate-cyklooksygenase fra inhibering av endotelisk cyklooksygenase.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av aspiringranuler med regulert frigjøringseffekt av nær null-orden, karakterisert ved at den innbefatter vandig spraybelegning av aspiringranuler med en suspensjon av 40-60 deler av en 70:30-kopolymer av etylakrylat og metylmetakrylat av molekylvekt på 800.000, 10-20 deler hydroksypropylmetylcellulose, 1-12 deler natriumklorid, og 20-45 deler talk i 200-900 deler vann.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at totalvekten av tørre faststoffer som spraybelegges på nevnte aspiringranuler er fra 10 til 35 vekt-$ av granulene.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at totalvekten av tørre faststoffer er 20 % av vekten av nevnte aspiringranuler.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av en hurtig desintegrerende lavdose-aspirintablett med regulert frigjøringseffekt, karakterisert ved at den innbefatter:

(1) fremstilling av belagte aspiringranuler oppnådd ifølge krav 1, ved oppløsning av 10-20 deler hydroksypropylmetylcellulose med viskositet på 3-15 eps i 90-180 deler vann, suspendering av 20-45 deler talk som har en midlere partikkelstørrelse på 3 pm i en oppløsning av 1-12 deler natriumklorid i 40-580 deler vann, kombinering av begge bestanddeler med 130-200 deler av en 30 % vandig emulsjon av en 70:30 kopolymer av etylakrylat og metylakrylat, og anbringelse av belegningsblandingen på 580 deler av 20-30 mesh aspiringranuler ved en egnet luftsuspen-sjon-belegningsmetode for oppnåelse av adskilte, belagte granuler;

(2) tilveiebringelse av fyllstoffgranuler som er farmasøytisk inerte og stort sett sammenlignbare i størrelse med aspiringranulene i del (1); og

(3) komprimering av homogen blanding av 65-90 deler av nevnte fyllstoffgranuler, 27 deler av nevnte belagte aspiringranuler, og slike andre glidemidler, desintegreringsmidler og bearbeidelseshjelpemidler som kan være nødvendig for fremstilling av tabletter som desintegrerer i løpet av mindre enn 15 min., som avgir aspirin i en hastighet på 5-15 mg/time og som inneholder 40-100 mg aspirin hver.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den innbefatter trinnene:

(1) fremstilling av belagte aspiringranuler ved oppløs-ning av 16 deler hydroksypropylmetylcellulose av en viskositet på 6 eps i 144 deler vann, suspendering av 32 deler talk som har en midlere partikkelstørrelse på 3 pm i en oppløsning av 3,2 deler natriumklorid i 140 deler vann, kombinering av begge bestanddeler med 160 deler av en 30$ vandig oppløsning av en 70:30 kopolymr av etylakrylat og metylmetakrylat og påføring av belegningsblandingen på 576 deler 20-30 mesh aspiringranuler;

(2) fremstilling av fyllstoffgranuler ved blanding av ca. 340 deler vannholdig laktose, 88 deler mikrokrystallinsk cellulose av en gjennomsnittlig partikkel-størrelse på 50 pm, 25 deler av en 11 $ blanding av natriumkarboksymetylcellulose i mikrokrystallinsk cellulose, og 39 deler pregelatinert stivelse i en fluidsjiktgranulator og påføring av et bindemiddel av 18 deler hydroksypropylmetylcellulose av en viskositet på 15 eps i 239 deler vann ved 35-50°C; og

(3) komprimering av en homogen blanding av 65 deler av nevnte fyllstoffgranuler, 27 deler av nevnte belagte aspiringranuler, 4 deler natriumstivelseglykolat en del talk og 2 deler stearinsyre NF i en standard tablettpresse for fremstilling av tabletter som veier 335 mg og inneholder 75 mg aspirin hver.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at den innbefatter

(4) filmbelegging av nevnte tabletter med en hurtig vannoppløselig film.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at (4) omfatter filmbelegging av nevnte tabletter med en homogen blanding av 62 deler hydroksypropylmetylcellulose av en viskositet på 6 eps, 12 deler polyetylenglykol 8000, 21 deler titandioksyd og 4 deler talk i 900 deler vann ved 50-65°C slik at sluttvekten på hver tablett er 345 mg.