JP2966871B2 - 制御放出性低投与量型医薬製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は約40から100mgのアスピリンを約５から15mg/
hrの速度で溶出する薬剤投与形態およびこの投与形態を
人間における血管閉塞性疾患の治療または予防に使用す
ることに関する。

本発明は更に錠剤中に圧縮でき、アスピリンを５から
８時間にわたる期間中ほぼ零次速度論で溶出するコーテ
ィングされた顆粒を生ずるアスピリン顆粒をコーティン
グするための水を基部とする処方および方法に関する。
本発明は上記アスピリン顆粒から成る急速崩壊性錠剤、
上記錠剤の製造方法および上記錠剤のヒト血管閉塞性疾
患の治療および予防への使用方法にも関する。より特定
な面では、本発明はアスピリン顆粒を中性で不溶出の崩
壊剤や抗粘着剤や滑沢剤および優先的に押しつぶされる
顆粒と一緒に圧縮することによってコーティングする方
法および生成物に関する。

アスピリンは血小板中のシクロオキシゲナーゼをアセ
チル化することにより血小板の粘着力を大きく減ずるこ
とは技術的に知られている。この生化学活性はアスピリ
ンを経口投与した患者間で、血管閉塞性の発生が統計的
に有意に保護されることを明示している。大部分の臨床
試験における投与量では、アスピリンは内皮のシクロオ
キシゲナーゼを阻害することも知られている。これらの
二組織における効果は互いに相殺すると考えられている
ので、内皮細胞によるプロスタサイクリン（PC）の生産
を抑制することなく血小板によるトロンボキサンB₂（T
X）の生産を抑制するのに効果的であるアスピリンの投
与量、供給速度および投与形態が探究されている。

最近レイリー（Reilly）とフィツゲラルド（Fitz−Ge
rald）は、もし肝臓による取込みが、低投与量のアスピ
リンでは実質上完全であるならば、低投与量で繰返して
投与すると内皮のシクロオキシゲナーゼをアスピリンと
の遭遇から保護しながらTXを累積的に前体系（presyste
mic）で阻害しうることを示した〔Clinical Research 3
2,320A（1984）〕。彼らはボランティアに10時間にわた
り30分毎に1mgのアスピリンを投与すると、尿中PCは変
らないが血清TXは10時間で66％に減少すると報告してい
る、同様にヤコブスキー（Jakubowski）らも顆粒状の腸
溶性コーティングアスピリンを１日に３回27mgずつ投与
して「継続的低投与性抗血小板養生法」を行なうとボラ
ンティアの体循環中のアスピリンは検出できないが血清
中TXの生成は96％阻害されることを報告している〔J.La
b.Clin.Med．108.616−621（1986）〕．ボフナー（Boch
ner）とロイド（Lloyd）は一過性虚血性発作や心筋梗塞
や関連する血管閉塞発作を治療したり予防するため、低
投与量（50から100mg）の徐放性アスピリンによる慣習
的な臨床試験を示している〔Clin.Sci．71,625−631（1
986）〕。

我々が発見するまでは、アスピリン用の低投与量の制
御溶出性の処方は知られておらず、トロンボキサン阻害
とプロスタサイクリン阻害間の最適分化を生ずるための
投与量と供給速度との正確な組合せも同様に知られてい
なかった。文献中の方法や処方は投与形態の問題を処理
する方法を示しているが、我々が大量生産や患者集団へ
の最終的な産業上の流通に必要であると考えている５個
の対等な必要条件（以下に示す）を扱うものはない； （１）投与形態は低投与量のアスピリンを制御されて
いて直線的にほぼ零次に溶出されなければならない；薬
物溶出が胃腸通過中に起こるpHの変化によって左右され
ないため、その溶出はpHとは相対的に依存しないもので
なければならない。（２）コーティングやフィルムを含
めた投与形態の成分は相互作用や時間による変化を起こ
してはならない；溶出速度および溶出される全投与量は
保管条件または期間によって影響されてはならない。
（３）カプセルは許容されうるが、カプセルに伴なう干
渉の危険を避けるため投与形態は錠剤の形態を優先すべ
きである。（４）アスピリンによって生ずる胃の炎症を
避けるため最終投与形態は胃に滞在する時間を最少にす
べきである。（５）その投与形態を製造するために用い
る方法に非水性溶媒を避けるべきである。非水性溶媒は
周辺の不満足で危険な状態を避けるため大規模で費用の
かかる緩和処置が必要であるが、水性の方法は水に不安
定なアスピリンの安定性と妥協してはならない。

例えばソスマン（Sothmann）とマーチラ（Marttila）
はフェニルプロパノールアミンヒドロクロリド50mgとベ
ラパミルヒドロクロリド100mgの錠剤化できる顆粒をコ
ーティングするためにアクリル酸エステル／メタクリル
酸エステルの共重合体を用いる継続溶出性の水を基部と
する系を記述している（米国特許第4,351,825号）が、
薬物が零次速度論で放出されることは示していないし、
３時間以上の期間についても証明していない。方法は詳
しくは記述されていないが、アスピリンのような水に不
安定な薬剤に適用できそうもない。更に一体構造（マト
リックスとしても知られている）の錠剤が製造され、胃
への滞在時間の問題も論じられていない。

ダン（Dunn）とランパード（Lampard）は650mgと850m
gのアスピリン錠剤がインビトロで零次溶出を示し、イ
ンビボで厳密にほぼ零次吸収を示すことを記述している
（米国特許第4,308,251号）が、その錠剤は一体構造で
あり、特許中に示されている崩壊時間は全て２時間以上
である；胃への滞在時間の問題は認識されていない。更
に溶出制御剤を好適な有機溶媒または塩化メチレンと変
性アルコール〔1:1（V/V）〕のような溶媒混合液に溶か
して薬物錠剤を製造している。他の好適な溶媒としては
メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールなど
の低級脂肪族アルコール、アセトンおよびメチルエチル
ケトンのような低級脂肪族ケトン、クロロホルム、四塩
化炭素、酢酸エチルおよび非塩素化炭化水素が挙げられ
るがそれらに限定される訳ではない。

セス（Seth）はイブプロフェンのマイクロスフェアを
ヨードラジット（Eudragit ）E30Dアクリル酸エチル／
メタクリル酸メチルの共重合体でおおい、600mg以上の
イブプロフェンを含む錠剤に圧縮するイブプロフェンの
マルチプルユニット投与形態について記述している（欧
州特許出願第250,648号）。錠剤は10時間の間ほぼ零次
の速度でイブプロフェンを溶出する；錠剤は胃から腸へ
連続的にマイクロスフェアの流れを溶出すると言われて
おり、この流れは続いて生ずる胃の空腹化には大して依
存しないと言われている；コーティングしたマイクロス
フェアは通過の全期間中その遅延効果を発揮すると言わ
れている。マイクロスフェアを製造する技術にはイブプ
ロフェン、微細結晶性セルロース、カルボキシメチルセ
ルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの
水性混合物を混和し、生じた混合物を押し出し成形機と
スフェロナイザーに入れ生じた球体を45℃で乾燥する必
要がある。これはアスピリンのような水に不安定な薬剤
には実行できない方法である；アスピリンの場合、この
方法の間に加水分解によって生成するサリチル酸の量が
許容される限度以上にかなり沈澱すると予想される。セ
スは次に純粋のヨードラジットE30Dの層をスプレーコー
ティングする方法を記述している。この方法は粒子を慎
重に固いマイクロスフェアにした時には扱いやすいが、
市販のスケールのアスピリンのような不ぞろいな顆粒で
は実行できない。更にセスは低投与量の投与形態という
重要な問題と取り組んでいない；出願はセスの発見を満
足させるには300または400mgより高い投与量を含む投与
形態が必須であると示している（２ページ、17−20行
目）。

スコール（Schor）らは８時間の間零次溶出し、溶媒
を必要としないヒドロキシプロピルメチルセルロースを
用いる650mgアスピリン錠剤について記述している（米
国特許第4,389,393号）。しかしながら、記述されてい
る最少溶出速度は65mg/hrであり、その錠剤は一体構造
である。溶出速度、錠剤サイズ、錠剤形状、および薬物
の投与量が一体構造錠剤では複雑な関係を持つことは技
術を熟知している人にはよく知られている；従って、溶
出速度を予測できないような変化を起こさないで（多分
それでも零次溶出を妨げる）650mgマトリックス錠剤を4
0から100mgの投与量に減ずることはできない。加えて、
スコールは胃への滞在時間の問題を認識していない。

ラーク（Lerk）は溶媒を必要とせず、５時間までの間
ほぼ零次の直線的な溶出速度を起こす錠剤を製造する一
定溶出組成物を記述している（米国特許第4,244,941
号）。しかしその組成物は水に溶けやすい薬物にのみ有
効である。アスピリンより２倍溶けるスルファニルアミ
ドが供給された例において最も溶けにくい薬物であり、
その溶出速度は実際的でないほど遅い（45mg/hr）。

ポウェル（Powell）とパテル（Patel）は零次溶出の
重要性を明確に叙述し、アスピリンの溶解特性を持つ薬
物を５から８時間の間零次溶出する錠剤組成物を記述し
ている（米国特許第4,361,545号）、零次溶出は一体構
造錠剤における制御された表面侵食現象に依存し、300m
g以下の活性成分を含む錠剤については記述されていな
い。従って胃への滞在時間の問題も低投与量へのスケー
ル減少の問題のいずれも取り組んでいない。

ヘーニッヒ（Hennig）とカーラ（Kara）はヨードラジ
ットE300とPEG6000の水性分散液による1.07nmのアスピ
リン顆粒のコーティングについて記述している〔Pharma
zie 41,814−815（1986）〕。生成した粒子のうち500mg
は８時間までの間7.16mg/hrの零次溶出速度を示す；し
かし８時間でアスピリンは30から40％しか溶出されてお
らず、そのように製造された顆粒を錠剤中に圧縮できる
かは示されていない。

ベントウラス（Ventouras）はヨードラジットE30Dで
コーティングした顆粒を錠剤化補助剤と圧縮した320mg
と860mgのメチルキサンチン薬物を含む錠剤およびヨー
ドラジットE30D、乳糖、タルク、ポリソルベイトおよび
随意に色素でコーティングした錠剤について記述してい
る（欧州特許出願第213083号）。その錠剤は８時間にわ
たってメチルキサンチンの零次溶出を示す。ベントウラ
スは錠剤コーティングが実施例の乳糖の代わりに他の水
溶性充填剤を包含させることによって透過性を制御して
変更できることを示している。３ページ４節で検討され
た水溶性充填剤としては塩化ナトリウムまたは特に乳糖
や果糖やＤ−マンニトールのような砂糖または［sic］
またはソルビトールまたはポリビニルピロリドンやその
誘導体または種々の分子量のデキストラン［sic］化合
物；ファルマコート（Pharmacoat ）−603のようなヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロースやヒドロキシプロピルセルロースなどの膨潤
性充填剤またはタルクのような抗粘着剤またはポリソル
ベイト〔ツィーン（Tween^R）−80〕のような乳化剤また
はインジゴチンレイクのような着色剤または赤色酸化鉄
や黄色酸化鉄のような酸化鉄や二酸化チタンなどの金属
酸化物またはラトロール（Lutrol）Ｅ−400（BASF）の
ようなポリエチレングリコールなどの可塑剤が挙げられ
ている。ベントウラスはアスピリンを投与していないの
で、胃への滞在時間の問題に取り組んでおらず、E30Dで
コーティングした錠剤は一体構造のままであろう。低投
与量を投与するため技術的方法を拡大する問題は価値を
認められていない；実際に２投与量に対する溶出曲線
（欧州特許出願第213083号の図２および３）は860mg投
与量での約85％から320mg投与量での約70％に供給され
る全薬物が低下することを示す。

Kjφrnaesとリンネマン（Linnemann）は流動床工程で
ヨードラジットE30D、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースおよびタルクによって塩化カリウム結晶のコーティ
ングを記述している（米国特許第4,713,248号）。得ら
れたコーティングした粒子を錠剤中に圧縮して、１時間
でコーティングした粒子と同パーセントの薬物を溶出す
る錠剤を供給する。これは制御溶出コーティングが実質
上割れることなく、粒子が圧縮されたことを示唆してい
る。Kjφrnaesとリンネマンも貯蔵中の安定性の問題を
認識しているが、単一コーティング粒子ではその問題に
取り組んでいない。彼らは保管安定性を分与し、６時間
までほぼ零次溶出速度論を示す錠剤を供給する熱処理法
を記述している；しかし熱処理された粒子はヨードラジ
ットコートの上に塗られたHPMCとタルクの二番目のコー
ティングを有する。Kjφrnaesらによる第２の特許（米
国特許第4,716,041号）もヨードラジットE30D、HPMC、
タルクおよび随意に疏水性物質を含むコーティングに関
して言及している（６列、31〜35行目および53〜59行
目）。「大部分の場合、上で望んだ効果を得るために必
要な高温にさらすと内部のフィルム層は構成単位が好ま
しくない凝集を起こして粘着性になりがちである……両
方の場合、すなわちその物質をコーティング中に組み込
む時も、フィルム形成剤自身が粘着を起こす時も、高温
で抗粘着性を示し、できればコーティング構造単位に流
動能力を分与する物質または物質の混合物から成る追加
の保護層による単位を供給する必要がある。」実際我々
は、もしも塩化ナトリウムを本発明の処方から除くと、
ヨードラジッド、HPMCおよびタルクのみによってコーテ
ィングされたアスピリン顆粒は、たとえ貯蔵処理用に加
熱しなくても、流動床コーティング工程中に凝集する傾
向があることを観察している。

ベントウラスはアクリル酸エチル／メタクリル酸メチ
ル共重合体（ヨードラジッドE30D）とエチルセルロース
（アクアコートECD−30）との6:1混合物によりメチルキ
サンチン薬物の化合物をコーティングし、次にエチルセ
ルロースで表面コーティングして、熱処理する顆粒につ
いて記述している（米国特許第4,728,513号）。その顆
粒は安定で、溶出速度は、35℃で１ケ月貯蔵では実質的
に影響を受けず、50℃で１ケ月貯蔵ではわずかだけ抑制
された。その顆粒を技術的に既知の充填剤、結合剤、崩
壊剤および滑沢剤を用いる通常の技法を用いて錠剤中に
圧縮する。生じた錠剤はとても急速に崩壊し、８時間に
わたってメチルキサンチンをほぼ零次で溶出する；しか
し８時間で900mg投与量の約65％のみが溶出しただけで
ある。

従って我々の発明までは、低投与量錠剤からアスピリ
ンの制御溶出（８時間中５から15mg/hr）を効果的に達
成するという問題に取り組んだ者はいなかった。更に非
アスピリン薬物を本質的に零次で５から８時間溶出する
という従来技術に記述されている系は我々の発明によっ
て満たされる一個またはそれ以上の必要条件を犯すこと
なくアスピリンの問題に拡大することはできない。

アスピリンに応用されている従来技術に記述されてい
る全ての系は300mgを超える投与量を安定で、炎症を起
こさず、または継続溶出するものを探求していた。継続
溶出生成物は一般的には薬剤の一投与から次の投与まで
治療薬の血中レベルを一定に保つように試みている。我
々の発明の焦点は継続投与ではなく制御投与である。我
々の発明に従うと、アスピリンの体循環血中レベルは薬
物循環中いつでも約100mg/mlに上がることはない。アス
ピリンの溶出期間は２個の必要な助変数の相互作用から
生ずる従属変数として間接的にのみ我々の発明と関連が
ある：（１）全投与量は血小板トロンボキサンシンセタ
ーゼの治療に有用な割合をアシル化するのに十分でなけ
ればならない、そして（２）溶出速度は事実上前体系を
完全にクリアランスさせるほど低くなければならない。

本発明の一面は約40から100mgのアスピリンを約５か
ら15mg/hrの速度で溶出する薬剤投与形態に関する。

本発明のもう一つの面は錠剤中に圧縮でき、５から８
時間にわたる間ほぼ零次溶出速度論を示すコーティング
された顆粒にするためアスピリン顆粒をコーティングす
るための水性を基部とする処方に関する。特に上記顆粒
の溶出速度論が室温で６ケ月貯蔵や40℃で３ケ月保管ま
たは40℃で相対湿度75％に３ケ月貯蔵しても実質上変わ
らないことが望ましい。

発明のもう一面は乾燥重量を基にして10から35％（好
適なのは約20％）のメタクリル酸メチル／アクリル酸エ
チル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（HPMC）、塩化ナトリウムおよびタルクを含む処方でコ
ーティングした粒子サイズ0.5から15mmのアスピリン顆
粒の供給である。

図面の簡単な説明 図１は実施例１の顆粒および実施例２の錠剤につい
て、時間に対してプロットした全投与量のパーセントに
よるアスピリン溶出を示す。

図２は実施例１の顆粒について製造したばかりのもの
および室温で４ケ月と6.5ケ月貯蔵した後のものについ
て、時間に対してプロットしたパーセント溶出によるア
スピリン溶出を示す。

図３は実施例１の顆粒について、環境湿度で25゜、30
゜、40℃と相対湿度75％、40℃で３ケ月貯蔵した後のも
のについて、時間に対してプロットしたパーセント溶出
によるアスピリン溶出を示す。環境湿度は25℃で相対湿
度35−50％に保たれている。

図４はプラシーボ（対照剤）を受けた被験者と本発明
の錠剤を受けた被験者について、前処理レベルのパーセ
ントに対して時間（日数）による尿中トロンボキサン代
謝物の排出を示す。

図５は前処理レベルのパーセントに対して時間（日
数）によるプラシーボを受けた被験者と本発明の錠剤を
受けた被験者のトロンボキサン血清レベルを示す。

図６は対照と投薬された被験者において、４日目と21
日目におけるプロスタサイクリン代謝物の尿への排出を
示す。

発明の一面は錠剤中に圧縮でき、５から８時間にわた
る間５から15mg/hrの溶出速度でほぼ零次溶出速度論を
示すコーティングされた顆粒を供給するためにアスピリ
ン顆粒をコーティングするための水性を基部とする処方
である。その処方は本質的には（ａ）平均分子量800,00
0のアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの70:30の共
重合体が約40から約60の割合；（ｂ）ASTM粘度が３から
15cpsのUSP2910ヒドロキシプロピルメチルセルロースが
約10から約20の割合；（ｃ）塩化ナトリウムが約１から
約12の割合；（ｄ）タルクUSPが約20から約45の割合；
および（ｅ）水が約200から約900の割合から成る。

コーティング処方の好適な実施態様はアクリル酸エス
テル共重合体が約48の割合、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースが約16の割合、塩化ナトリウムが約3.2の割
合、タルクが約32の割合、水が約396の割合から成る。
アクリル酸エステル／メタクリル酸共重合体はダルムス
タッズ（西ドイツ）のロームファルマ（Rohm Pharma）G
mb Hから有名なヨードラジットNE30D（以前はE30Dとし
て知られていた）が30％水性分散液として市販されてい
る。好適なヒドロキシプロピルメチルセルロースは28−
30％のメトキシル基、７−12％のヒドロキシプロピル基
を示し、２％水溶液が20℃で6cpsの粘度を持つような平
均分子量を持つUSP名称29106cpsである。この基準に会
うヒドロキシプロピルメチルセルロースはダウケミカル
社（Dow Chemical Company）（米国）からのメトセル
（Methocel）Ｅおよび信越化学（日本）からのファルマ
コート606が入手できる。好適な実施態様のタルクは中
央粒子サイズが３μｍのもので、ジプラスインダストリ
アルミネラルズ社（Cypruss Industrial Minerals Comp
any）（米国）からアルタルク（Altalc）500が入手でき
る。

HPMCとエチルセルロースから成るコーティング組成物
を５から15mg/hrの溶出速度を示すコーティングされた
アスピリン顆粒を製造するのに利用しようと思っている
が、我々は生じたコーティングされた顆粒がアスピリン
の許容できない大量の初期破裂を起こさないで５から15
mg/hrでアスピリンを溶出する錠剤中に圧縮することが
できないことを観察している。しかしHPMC/エチルセル
ロースでコーティングした顆粒を技術的に通常の方法で
カプセルに入れることはできる。カプセルはコーティン
グしたアスピリンを40から100mg含むことができるが、
干渉されやすさが大きいため、TX阻害とPC阻害との間の
最適分化を生ずるための正確な速度と投与量の組合せで
アスピリンを分配させる望みは少ない。

更に組成物の面では、発明は乾燥重量を基にして10か
ら35％（好適なのは約20％）の平均分子量800,000のア
クリル酸エチルとメタクリル酸メチルの70:30共重合体
が約40から約60（好適なのは約48）の割合、好適な３−
15cps粘度（最も好適なのは6cps粘度）のUSP 2910 HPMC
が約10から約20（好適なのは約16）の割合、塩化ナトリ
ウムが約１から約12（好適なのは約3.2）の割合、そし
てタルクUSP（好適な粒子サイズは３μｍ）が約20から4
5（好適なのは約32）の割合を含む処方でコーティング
する粒子サイズ0.5から1.5mmの制御溶出アスピリン顆粒
である。

アクリル酸エステル／メタクリル酸エステル共重合体
の機能はpHに影響されず、アスピリンと化学的に相互作
用せず、アスピリンの溶解速度を制限しない透過性だが
不溶性の外殻を供給することである。その低いガラス状
転移温度により変形能が供給される。水性を基部とする
スプレーコーティング操作に応用することもできる。そ
れらの特性を持つ他の重合体も許容できる等価物を供給
するであろう。原則としてHPMCはアクリル酸エステル／
メタクリル酸エステル膜を通してアスピリンの溶出を調
整するいかなる水溶性親水性重合体と置換できる。塩化
ナトリウムは重合性膜への透過性増進剤および顆粒をコ
ーティングするのに使用される流動床技法における流動
床凝集防止のような加工補助剤の両者として機能するら
しい。他の水溶性で薬理学的に無害な塩も重合体膜中で
結晶性包含物を形成させる塩化ナトリウムの代わりに機
能するであろう。タルクは粘着性を減じたり容積を与え
るのに好適であるが、多くの薬理学的に無害で水溶性の
抗粘着性コーティング補助剤および色素（コロイド状二
酸化シリコン、酸化鉄、二酸化チタンなど）が技術的に
知られている。

更に組成物の面では、上記のようにしてコーティング
したアスピリン40から100mgと約５から約15mg/hrの溶出
速度を保持し、15分以下の崩壊時間になるように他の賦
形剤、結合剤、滑沢剤、潤滑剤、希釈剤、可塑剤、フィ
ルムコーティング剤、錠剤化補助剤、崩壊増進剤を含む
急速崩壊性低投与量型制御溶出アスピリン錠剤である。
このような錠剤を製造するのに、我々は錠剤化の工程に
充填剤顆粒を利用するのが有効であることを見い出し
た。この目的には、コーティングされたアスピリン顆粒
にサイズが大体匹敵し、打錠の圧縮力のもとでコーティ
ングされたアスピリン顆粒よりも先に変形したり破砕す
るような薬理学的に不活性な顆粒なら、いかなる物でも
使用できる。充填剤顆粒は隙間をふさぎ、機械的に安定
な錠剤を供給するのに充分なサイズ分布を持つものが有
利である。

それらの特徴を持つ充填剤顆粒を供給するため、我々
は下記の処方が特に有利であることを見い出している：
含水乳糖USPが340の割合、微細結晶性セルロースUSPが8
8の割合、微細結晶性セルロース中11％混合のカルボキ
シメチルセルロースナトリウムが25の割合、18の割合の
USP 2910 HPMC 15 cpsに結合したゼラチン前処理澱粉US
P/NFが39の割合。平均粒子サイズが50μｍの好適な微細
結晶性セルロースUSPはFMCからアビセル（Avicel）pH10
1として市販されている。11±2.7％のカルボキシメチル
セルロースを含む微細結晶性セルロースはFMCからアビ
セルRC−581として入手できる。ゼラチン前処理澱粉は
カラコン社（Colorcon Inc）（米国）から入手できる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース15cpsはダウケミ
カル社（米国）からメトセル（Methocel）Ｅ、信越（日
本）からはファーマコート615が入手できる。他に、粒
子サイズが約100から400μｍの乳糖/PVP/クロスポビド
ン顆粒であるルジプレス（Ludipress）（BASF）のよう
な市販の充填剤顆粒を利用することもできる。

錠剤の好適な実施態様は上記の充填剤顆粒219mg、上
記のコーティングされたアスピリン顆粒92.4mg、澱粉グ
リコール酸ナトリウム13.4mg、タルクUSP/NF3.35mg、ス
テアリン酸USP/NF6.7mgから成る。澱粉グリコール酸ナ
トリウムはジェネリケム（Generichem）（米国）からプ
リモゲル（Primogel）またはメンデス（Mendel）（米
国）からエクスプロタブ（ExploTab）が市販されてい
る。

本発明の実施には必要ではないが、錠剤は機械的な破
損を最少にし、患者にとってより容易に飲み込める投与
形態にするためのフィルムコーティングがある。胃中に
おける粒子の溶出速度論または錠剤の崩壊速度に干渉し
ないで機械的破損を最少にし、容易に飲み込める投与形
態を供給するようなフィルムコーティングは、いかなる
ものも適当であろう。しかし、我々は約10mg/錠剤の速
度で適用する時には、6cps程度のUSP2910ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースが約62の割合、ポリエチレング
リコール（PEG）800USP/NFが約12の割合、二酸化チタン
USPが約21の割合、タルクUSPが約４の割合から成るコー
ティングが特に有利であることを見い出している。この
フィルムコーティングを適用すると、本発明の好適な錠
剤が得られる：それは約75mgのアスピリン、約8.5mgの
アクリル酸エステル共重合体、約0.56mgの塩化ナトリウ
ム、約9.2mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、
約5.6mgの500メッシュ（３μｍ）タルク、約146mgの乳
糖、約38mgの微細結晶性セルロース、約11mgの微細結晶
性セルロース中11％カルボキシメチルセルロース、約10
mgのゼラチン前処理澱粉、および約13mgの澱粉グリコー
ル酸ナトリウムを含み、約6.25mgのHPMC、約1.22mgのPE
G8000、約2.13mgの二酸化チタンおよび約0.4mgのタルク
によってコーティングされる。

方法の面では、発明は粒子サイズ0.5から1.5mmが好適
であるアスピリン顆粒を分子量800,000のアクリル酸エ
チルとメタクリル酸メチルの70:30共重合体約40から約6
0（好適なのは48）の割合、USP 2910 HPMC（好適なのは
6cps HPMC）が約10から約20（好適なのは約16）の割
合、塩化ナトリウムが約１から約12（好適なのは約3.
2）の割合、タルク（好適なのは約３μｍの中央粒子サ
イズのもの）が約20から約45（好適なのは約32）の割合
のものを水約200から約900（好適なのは約396）の割合
に懸濁させた液による水性スプレーコーティングを特徴
とするほぼ零次の制御溶出アスピリン顆粒の製造方法に
ある。その方法により、乾燥後コーティングが顆粒重量
の約10から約35％（好適なのは約20％）からなる制御溶
出コーティングが供給される。

更に方法の面では、発明は急速崩壊性低投与量型制御
溶出アスピリン錠剤に関する。その方法は（１）水約90
から約180の割合に３から15cps粘度のUSP2910ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース約10から約20の割合で溶か
した液と、水約40から約80の割合に塩化ナトリウム約１
から約12の割合を溶かした液に中央粒子サイズ３μｍの
タルクUSP約20から約45の割合で懸濁した液の両方をア
クリル酸エチルとメタクリル酸メチルの70:30の共重合
体の30％水性乳濁液約130から約200の割合と混合し、別
個のコーティングした顆粒を供給するための適当なエア
サスペンジョンコーティング法によって20−30メッシュ
のアスピリン顆粒約580の割合に上記のコーティング用
混合液を塗布し；（２）薬剤的に不活性で（１）のアス
ピリン顆粒とサイズがほぼ匹敵する充填剤を供給し；
（３）上記の充填剤顆粒が約60から約90の割合と、上記
のコーティングされたアスピリン顆粒が約27の割合と、
15分以内に崩壊し、５から15mg/hrの速度でアスピリン
を供給し、約40から約100mgのアスピリンを含む錠剤を
製造するのに必要であるような他の滑沢剤、崩壊剤、加
工補助剤から成る均一な混合物を圧縮し；（４）上記錠
剤を急速に水に溶けるフィルムで随意にフィルムコーテ
ィングする工程から成る。

充填剤顆粒は購入〔例えばルジプレス（Ludipres
s）〕することもできるし、含水乳糖USPを約340の割合
と、平均粒子サイズ50μｍの微細結晶性セルロースUSP
を約88の割合と、微細結晶性セルロース中11％カルボキ
シメチルセルロース混合物を約25の割合と、ゼラチン前
処理澱粉USP/NFを約39の割合にして流動床造粒機中で混
合し、35−50℃で水約239の割合に15cps程度のUSP2910
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを約18の割合にし
た結合剤を用いて製造することもできる。

圧縮錠剤の製造に好適な崩壊剤は約４の割合の澱粉グ
リコール酸ナトリウムであり、好適な滑沢剤は約２の割
合のステアリン酸NFであり、好適な製造補助剤は約１の
割合のタルクUSPである。

好適なフィルムコーティング工程は約50−65℃で水約
900の割合に6cps粘度のUSP2910ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース約62の割合と、ポリエチレングリコール80
00USP/NF約12の割合と、二酸化チタンUSP約21の割合
と、タルクUSP約４の割合に混合した均一液で随意に上
記錠剤をフィルムコーティングし、各錠剤の被膜の重量
が約10mgであるものを特徴とする。

以下の実施例で発明を例証するが、それは限定される
訳ではない。

実施例 １ 水（4.952）を70℃に加熱し、攪拌しながら6cpsの
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）2910（1.
238kg）を添加し、HPMCの10％溶液を作製した。次に冷
水（4.952）を添加し、塊りのない溶液が得られるま
で攪拌を続けた。その溶液を脱気し、室温に冷した。水
（12.10）に塩化ナトリウム（0.2475kg）を添加し
た。その塩化ナトリウムを溶かす時、タルクUSP3μｍ
（2.475）を攪拌しながら添加して均一な分散液を作
る。ヨードラジッドNE30D（12.38kg）を40メッシュのふ
るいを通して適当な容器に入れ、脱気して冷した10％HP
MC溶液を穏やかに攪拌しながら添加し、次にタルク／塩
化ナトリウム分散液を同様にして添加した、コーティン
グの前にその混合物を少なくとも30分間攪拌した。コー
ティング工程中、穏やかに攪拌を続けた。

18″ワースター（Wurster）カラムを装着したグラッ
ト（Glatt）CPCG−60流動化床コーティング機を予め約4
5℃に加熱しておいた。カラムに20−30メッシュのアス
ピリン顆粒（33kg）を充填し、適切なレベル（500−600
cu.ft./min）で流す。上記のようにして作製したコーデ
ィング用懸濁液（38.35kg）を生成物温度を約25℃に保
持するように160−200g/min.の速度で1.2mmノズルから
2.0バールの空気圧によって霧状にして塗布した。コー
ティング用懸濁液を完全に使い尽したら、導入口の空気
温度を55℃に高め、60分間乾燥して硬化させた。コーテ
ィングした顆粒を流動床から降ろし、塊りを調べるため
16メッシュのふるいを通し、錠剤にする必要がくるまで
貯蔵した。

実施例 ２ 錠剤の製造 充填剤顆粒の流動床製法 水（30kg）を70℃に加熱し、15cpsのヒドロキシプロ
ピルセルロース（HPMC）2910（3.00kg）を速く攪拌しな
がら添加して７％HPMC結合剤溶液を作製した。冷水（10
kg）を添加し、塊りのない溶液が得られるまで混合し続
けた。その溶液を脱気し、35℃以下に冷した。乳糖（5
5.2kg）、微細結晶性セルロース（14.4g）、アビセル
（Avicel）RC581（微細結晶性セルロース中カルボキシ
メチルセルロースナトリウムの11％混合物）（4.0k
g）、およびゼラチン前処理澱粉1500（6.4kg）をそれぞ
れ別々に20メッシュのステンレススチールのふるいを通
し、大きな粒子を除いた。流動床造粒機（グラットGPCG
−60）を40℃に加熱し、その予熱した造粒機に乳糖、微
細結晶性セルロース、アビセルRC581、および澱粉1500
を移した。その物質を２分間流動化し、HPMC結合剤溶液
を導入口空気温度35−50℃にした３個の1.8mmノズルか
ら650−850g/minで塗布した。塗布が完了したら、「乾
燥での喪失」試験が水分３％以下を示すまで80℃で乾燥
した。乾燥後、その充填剤顆粒を14メッシュのふるいに
通し、錠剤化の必要がくるまで貯蔵した。

錠剤化 澱粉グリコール酸〔エクスプロタブ低pH（Explotab L
ow pH）〕（5.44kg）を30メッシュのふるいに通して塊
りを除き、次に実施例１からのコーティングしたアスピ
リン顆粒（37.5kg）と混合した。その混合物をツインシ
ェルブレンダーで10分間混合し、60メッシュのふるいを
通したUSPタルク（1.36kg）を添加して更に４または５
分混合した。60メッシュのふるいを通したステアリン酸
USP（2.72kg）をその混合物に添加し、更に５分間混合
した。その混合物を3/8″標準凹形工具を付けたマネス
ティベータプレス（Manesty Betapress）上で錠剤に圧
縮すると、３から10kPの硬度と0.175±0.005インチの厚
さを持つ335±10mgの重量の錠剤ができた。

フィルムコーティング 水（12.8）を70℃に加熱し、ポリエチレングリコー
ル8000USP〔カルボワックス（Carbowax）800〕（522
g）、次にヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 6c
ps（ファルマコート606）を攪拌しながら添加した。攪
拌を続けながら冷水（25.7）を添加した。その溶液の
一部を二酸化チタンUSP（912g）と混合し、0.005インチ
でエッペンバッハ（Eppebach）均一化製粉機を通して、
その混合物を分散均一化した。その均一化混合物を残り
の溶液と再混合して混合した。コーティングしていない
錠剤（132kg）を48インチのコーティング皿〔アクセラ
コータ（Accela Cota）〕に入れ、40−50℃に予熱し
た。50から65℃で2,000立方フィート/minの導入空気に
よって９から12rpmで回転する錠剤上に、ノズルサイズ
0.043インチ、針0.033インチの２個の噴霧器の各々から
フィルムコーティングを175から225g/minで連続的にス
プレーした。錠剤当たり約10mgのフィルムが塗布されて
345±10mgの重量の錠剤が得られた。

実施例 ３ 顆粒からの溶出速度の分析決定 使用した一般的方法と装置はUSP XXI（711）装置２、
回転パドルに記述されている。水（1600ml）と85％リン
酸（13.5ml）と塩化ナトリウム（15.12g）からpH6.0の
溶液を作製し、5N水酸化ナトリウムでpH6.0±0.05に調
整した。標準は、50mgのアスピリンを1mlのエタノール
を溶かし、pH6.0緩衝液で100mlに希釈して作製した。ア
スピリン約0.15mg/mlの標準希釈液を作製するには、前
述の溶液15.0mlをpH6.0緩衝液で50mlに希釈した。分析
は37±0.5℃で、100rpmの速度で攪拌するパドルを用い
てpH6.0緩衝液（500ml）中で行なった。アスピリン75mg
に相当する顆粒試料を、その装置内に入れ、10.0mlの部
分ずつを１時間間隔で８時間にわたって採取した。その
部分中のアスピリンの量を1cmセル中266nmで標準希釈液
との分光的な比較によって決定した。図１は実施例１の
顆粒について時間に対する％溶出のプロットを示してい
る。溶出グラフはpH1、4.5または7.4で大して差がな
い。図２と３は種々の時間種々の条件下貯蔵した後の実
施例１の顆粒について時間に対する％溶出のプロットを
示している。

実施例 ４ 錠剤からの溶出速度の分析決定 実施例３に記述した方法を用いるが、顆粒試料を75mg
のアスピリンを含む錠剤に置き換えた。実施例２に従っ
て錠剤から導びかれる曲線を図１に示す。

実施例 ５ 錠剤の崩壊速度の分析決定 実施例２に従って製造した錠剤の崩壊速度はディスク
法と出現液体として水を用いるUSP XXI（701）の手順を
用いて分析した。実施例２に従って製造した錠剤の崩壊
時間は５分以下である。

実施例 ６ ヒトにおけるTXとPCの阻害決定 48名の男性ボランティアを無作為に４個のグループに
分けた：（１）グループＡは21日間毎朝アスピリン75mg
を溶液として経口で投与された；（２）グループＢは21
日間毎朝アスピリン75mgを含む本発明の錠剤１個を経口
で投与された；（３）グループＣは21日間毎朝アスピリ
ン50mgを含む本発明の錠剤１個を経口で投与された；
（４）グループＤは21日間毎朝プラセーボの錠剤１個を
経口で投与された。その錠剤を４オンスの水と一緒に飲
み込んだ；溶液は２オンスの水で与えられ、次に第２の
２オンスの水を与えられる。

各個人の尿を１、８、15および22日目に24時間集め
た。ためておく尿試料は24時間収集の間中０−10℃で貯
蔵し、次に各個人の24時間試料収集物をためて、分析す
るまで−20℃で貯蔵した。

各個人の前腕から血液約2mlを２、９、16および23日
目のアスピリン投与の直前に静脈穿刺によって採取し
た。血液を37℃で45から60分間処理して凝固させ、血清
を吸引し、次に遠心分離した。分析するまで−20℃で貯
蔵した。

第２の研究では、52名の男性はボランティアを無作為
に３個のグループに分けた：（１）グループＥ（ｎ＝1
6）は４日間毎朝胃チューブで50mlのアスピリン巨丸薬
を溶液にして直接十二指腸に投与された；（２）グルー
プＦ（ｎ＝20）は４日間毎朝５時間かけて、50mlのアス
ピリン溶液を点滴にして十二指腸内に投与された；
（３）グループＧ（ｎ−16）は４日間毎朝10時間かけて
50mlのアスピリン溶液を点滴にして十二指腸内に投与さ
れた。尿を上記と同様にして５日間と10日間に集めて、
ため分析するまで−20℃で貯蔵した。

尿中2,3−ジノルトロンボキサンB₂の分析はローソン
（Lawson）らの方法〔Analytical Biochemistry 150.46
3−470（1985）〕を若干変更して行なった。尿中2,3−
ジノル−６−ケトプロスタグランジンF₁αの分析はフィ
ッツジェラルド（FitzGerald）らの方法〔Advances in
Prostaglandin.Thromboxane and Leukotriene Research
15.87−90（1985）〕の方法を若干変更して行なっ
た。血清トロンボキサンB₂の分析はローソンらの方法
〔Analytical Biochemistry 155.198−205（1985）〕
で行なった。図４はグループＡ−Ｄの各群中の被験者の
尿中2,3−ジノル−トロンボキサンB₂の量を８、15およ
び22日目について前処理レベルの百分率として示してい
る。2,3−ジノルトロンボキサンB₂はトロンボキサンA₂
の代謝物である。トロンボキサンA₂は主に血小板シクロ
オキシゲナーゼから生ずるが、尿中2,3−ジノル−トロ
ンボキサンB₂のうち20％までは血小板由来ではない。

図５は被験者の血清中のトロンボキサンB₂の量を２、
９、16および23日目について前処理レベルの百分率とし
て示している。トロンボキサンB₂はトロンボキサンA₂の
代謝物であり、血清中では主に血小板シクロオキシゲナ
ーゼにより生ずる。

図６は被験者の尿中の2,3−ジノル−６−ケトプロス
タグランジンF₁αの量を第１研究の22日目と第２研究の
５日目について前処理レベルの百分率として示してい
る。2,3−ジノル−６−ケトプロスタグランジF₁αはプ
ロスタサイクリン（プロスタグランジンI₂）の代謝物で
ある。

図４と５と６を比較すると、アスピリン溶液（75mg）
と同様に本発明の制御溶出アスピリン（75mg）も尿中ト
ロンボキサンを前処理レベルの約25％（実質的に血小板
シクロオキシゲナーゼを完全に抑制している）に低下さ
せることが明らかである。制御溶出アスピリン（50mg）
は尿中TXを前処理レベルの約40％に低下させる。同様の
結果が血清TXレベルの場合にも見られる。ただしその抑
制は血清中の残りの非血小板性TXが少ないためより明ら
かである。対照的に、尿中のプロスタグランジンレベル
は制御溶出処方（75Gm）によって約25％減少するだけな
のに対して、可溶性アスピリンは約50％も減少させてい
る。従って約40mgから約100mg（好適なのは約75mg）の
アスピリンを約5mg/hrから約15mg/hr（好適なのは約8mg
/hrから約10mg/hr）の速度で供給する投与量が内皮シク
ロオキシゲナーゼの阻害と血小板シクロオキシゲナーゼ
の阻害を最適に分化させる。

【図面の簡単な説明】

図１は実施例１の顆粒および実施例２の錠剤について、
時間に対してプロットした全投与量のパーセントによる
アスピリン溶出を示す。 図２は実施例１の顆粒について製造したばかりのものお
よび室温で４ケ月と6.5ケ月貯蔵した後のものについ
て、時間に対してプロットしたパーセント溶出によるア
スピリン溶出を示す。 図３は実施例１の顆粒について、環境湿度で25゜、30
゜、40℃とは相対湿度75％、40℃で３ケ月貯蔵した後の
ものについて、時間に対してプロットしたパーセント溶
出によるアスピリン溶出を示す。環境湿度は25℃で相対
湿度35−50％に保たれている。 図４はプラシーボ（対照剤）を受けた被験者と本発明の
錠剤を受けた被験者について、前処理レベルのパーセン
トに対して時間（日数）による尿中トロンボキサン代謝
物の排出を示す。 図５は前処理レベルのパーセントに対して時間（日数）
によるプラシーボを受けた被験者と本発明の錠剤を受け
た被験者のトロンボキサン血清レベルを示す。 図６は対照と投薬された被験者において、４日目と21日
目におけるプロスタサイクリン代謝物の尿への排出を示
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｄ (72)発明者 ギャレット・アデアー・フィッツジェラ ルド アメリカ合衆国テネシー州 37215，ナ ッシュビル，マウンテンビュー・ドライ ブ 4625 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/60 A61K 9/22 A61K 9/58 A61K 47/32 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】錠剤へと圧縮でき、５から８時間にわたる
   期間中５から15mg/hrの溶出速度で零次放出速度論を示
   すコーティング顆粒を供給する目的でアスピリン顆粒を
   コーティングするための水性を基部とする処方で、本質
   的には（ａ）平均分子量800,000のアクリル酸エチルと
   メタクリル酸メチルとの70:30の共重合体が40から60の
   割合；（ｂ）ASTM粘度が３から15cpsでヒドロキシプロ
   ピル含量が７から12重量パーセントでメトキシル含量が
   28から30重量パーセントであるヒドロキシプロピルメチ
   ルセルロースが10から20の割合；（ｃ）塩化ナトリウム
   が１から12の割合；（ｄ）タルクUSPが20から45の割
   合；および（ｅ）水が200から900の割合；から成る組成
   物。
2. 【請求項２】本質的には上記アクリル酸エステル共重合
   体が48の割合、ASTM粘度が6cpsのヒドロキシプロピルメ
   チルセルロースが16の割合、塩化ナトリウムが3.2の割
   合、中央粒子サイズ３μｍの上記タルクが32の割合およ
   び水が396の割合から成る特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。
3. 【請求項３】特許請求の範囲第１または２項記載の組成
   物で乾燥重量を基にして10から30％の量でコーティング
   された粒子サイズ0.5から1.5mmの制御溶出性アスピリン
   顆粒。
4. 【請求項４】特許請求の範囲第１または２項記載のコー
   ティングでおおわれた40から100mgのアスピリン顆粒か
   ら成る急速崩壊性低投与型制御溶出性アスピリン錠剤。
5. 【請求項５】15分以内に崩壊し、５から15mg/hrの速度
   でアスピリンを溶出する特許請求の範囲第４項記載のア
   スピリン錠剤。
6. 【請求項６】アスピリン75mg、上記アクリル酸エステル
   共重合体8.5mgおよび塩化ナトリウム0.56mgから成る特
   許請求の範囲第４または５項記載の錠剤。
7. 【請求項７】更に充填剤顆粒219mgから成る特許請求の
   範囲第６項記載の錠剤。
8. 【請求項８】ヒドロキシプロピルメチルセルロース9.2m
   g、中央粒子サイズ３μｍのタルク5.6mg、乳糖146mg、
   微細結晶性セルロース38mg、微細結晶性セルロース中11
   ％カルボキシメチルセルロースナトリウム11mg、ゼラチ
   ン前処理澱粉10mg、および澱粉グリコール酸ナトリウム
   13mgを含む特許請求の範囲第６項記載の錠剤。
9. 【請求項９】分子量800,000のアクリル酸エチルとメタ
   クリル酸メチルとの70:30共重合体が40から60の割合、U
   SP2910ヒドロキシプロピルメチルセルロースが10から20
   の割合、塩化ナトリウムが１から12の割合およびタルク
   が20から45の割合を水が200から900の割合に懸濁させた
   液によりアスピリン顆粒を水性スプレーコーティングす
   ることからなるほぼ零次の制御溶出性アスピリン顆粒を
   製造する方法。
10. 【請求項１０】上記アスピリン顆粒をスプレーコーティ
    ングした乾燥固形分の全重量が上記顆粒の重量の10から
    35％である特許請求の範囲第９項記載の方法。
11. 【請求項１１】乾燥固形分の重量が上記アスピリン顆粒
    の重量の20％である特許請求の範囲第10項記載の方法。
12. 【請求項１２】（１） 水90から180の割合に３から15c
    ps粘度のUSP2910ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    を10から20の割合で溶かし、水40から580の割合に塩化
    ナトリウム１から12の割合を溶かした液に中央粒子サイ
    ズが３μｍのタルクUSPを20から45の割合で懸濁させ、
    その両液をアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの7
    0:30共重合体の30％水性乳濁液130から200の割合と混合
    し、別個のコーティングした顆粒を供給するために適切
    なエアサスペンジョンコーティング法によって20−30メ
    ッシュのアスピリン顆粒580の割合のものにコーティン
    グ用混合液を塗布し； （２） 薬剤的に不活性で、（１）のアスピリン顆粒と
    サイズがほぼ匹敵する充填剤顆粒を供給し； （３） 上記の充填剤顆粒が65から90の割合、上記のコ
    ーティングされたアスピリン顆粒が27の割合、および15
    分以内で崩壊し、５から15mg/hrの速度でアスピリンを
    供給し、40から100mgのアスピリンを含む錠剤を製造す
    るのに必要であるような他の滑沢剤、崩壊剤、加工補助
    剤から成る均一な混合物を圧縮する： 操作を特徴とする低投与量型急速崩壊性制御溶出性アス
    ピリン錠剤の製造方法。
13. 【請求項１３】（１） 水144の割合に6cps粘度のUSP29
    10ヒドロキシプロピルメチルセルロースを16の割合で溶
    かし、水140の割合に塩化ナトリウム3.2の割合で溶かし
    た液に中央粒子サイズが３μｍのタルクUSPを32の割合
    で懸濁し、その両液をアクリル酸エチルとメタクリル酸
    メチルの70:30共重合体の30％水性乳濁液の160の割合と
    混合し、そのコーティング混合液を576の割合の20−30
    メッシュのアスピリン顆粒に塗布し、 （２） 含水乳糖USPを340の割合と、平均粒子サイズ50
    μｍの微細結晶性セルロースUSPを88の割合と、微細結
    晶性セルロース中カルボキシメチルセルロースの11％混
    合物を25の割合と、流動床造粒機中でゼラチンで前処理
    した澱粉を39の割合で混和し、35から50℃で水239の割
    合に15cps粘度のUSP2910ヒドロキシプロピルメチルセル
    ロース18の割合の結合剤を塗布して充填剤顆粒を製造
    し、 （３） 上記の充填剤顆粒が65の割合、上記のコーティ
    ングされたアスピリン顆粒が27の割合、澱粉グリコール
    酸ナトリウムUSPが４の割合、タルクUSPが１の割合、ス
    テアリン酸NFが２の割合の均一混合物を標準の錠剤圧縮
    機中で圧縮して335mgの重量で各々75mgのアスピリンを
    含む錠剤を製造する： 操作を特徴とする特許請求の範囲第12項記載の方法。
14. 【請求項１４】（４） 水にすみやかに溶けるフィルム
    で上記錠剤をコーティングするフィルム を含む特許請求の範囲第12または13項記載の方法。
15. 【請求項１５】（４） 6cps粘度のUSP2910ヒドロキシ
    プロピルメチルセルロースが62の割合と、ポリエチレン
    グリコール8000USP/NFが12の割合と、二酸化チタンUSP
    が21の割合と、タルクUSPが21の割合を50−65℃で900の
    割合の水に均一化した混合物で上記錠剤をフィルムコー
    ティングする ことを特徴とする特許請求の範囲第14項記載の方法。