KR20150045444A - 에탄올의 영향에 대해 지속 방출 특성 및 내성을 갖는 제약 또는 기능식품 조성물 - Google Patents

에탄올의 영향에 대해 지속 방출 특성 및 내성을 갖는 제약 또는 기능식품 조성물

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KR20150045444A
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Abstract

본 발명은,
a) 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어,
b) 알긴산의 하나 이상의 염을 포함하는 내부 코팅 층, 및
c) 하나 이상의 수불용성 중합체 또는 공중합체를 포함하는 외부 코팅 층
을 포함하며,
여기서 내부 코팅 층 중의 알긴산의 하나 이상의 염의 양 대 외부 코팅 층 중의 하나 이상의 수불용성 중합체 또는 공중합체의 양의 중량비는 적어도 2.5 : 1인 제약 또는 기능식품 조성물에 관한 것이다.

Description

에탄올의 영향에 대해 지속 방출 특성 및 내성을 갖는 제약 또는 기능식품 조성물 {PHARMACEUTICAL OR NUTRACEUTICAL COMPOSITION WITH SUSTAINED RELEASE CHARACTERISTIC AND WITH RESISTANCE AGAINST THE INFLUENCE OF ETHANOL}
US 2007/0104789 A1에는 히드로모르폰을 포함하는 위-내성 및 에탄올-내성 제어-방출 제제가 기재되어 있다. 위-내성 및 에탄올-내성은 매트릭스 뿐만 아니라 제제의 코팅에도 사용될 수 있다. 적합한 위-내성 및 에탄올-내성 물질에 대한 예 중 알긴산이 언급되어 있다. 펠릿 코어 또는 과립은 무수 과립화에 의해 제조될 수 있고, 위-내성 및 에탄올-내성 물질로 코팅될 수 있고, 이어서 건조된 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 보조 물질의 첨가 하에 캡슐 또는 백 내에 충전되거나 정제로 압축될 수 있다.
WO 2012/0224998에는, 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어 및 코어 상의 위 내성 코팅 층을 포함하며, 여기서 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출은 40% (v/v) 에탄올의 첨가 하의 또한 그의 첨가 없이 USP에 따른 완충 매질 중에서 2시간 동안 pH 1.2에서의 시험관내 조건 하에 15% 이하이고, 위 내성 코팅 층은 1% 수용액의 30 내지 720 cP의 점도를 갖는 하나 이상의 알긴산 염 10 내지 100 중량%를 포함하는 것인, 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물이 기재되어 있다. 기재된 바와 같은 1개 층 시스템은 에탄올의 영향에 대한 보호 과제를 해결하였다. 그러나, 알긴산암모늄을 포함하는 코팅을 제외하고는, 다른 알기네이트 염, 예컨대 알긴산나트륨 또는 알긴산칼륨을 사용하는 코팅은 동시에 칼슘 이온의 영향에 대한 내성을 나타내지 않는다.
제약 또는 기능식품 조성물은 재현가능한 방출 곡선 방식으로 활성 성분을 방출하도록 설계된다. 이는 최적의 치료 효과를 제공하는 바람직한 또한 신뢰성 있는 혈액 수준 프로파일을 제공할 것이다. 혈액 수준 농도가 지나치게 낮은 경우에, 활성 성분은 충분한 치료 효과를 제공하지 않는다. 혈액 수준 농도가 지나치게 높은 경우에, 이는 독성 효과를 일으킬 수 있다. 두 경우 모두에서, 활성 성분의 비-최적 혈액 수준 농도는 환자에게 위험할 수 있고, 따라서 이는 회피될 것이다. 제약 또는 기능식품 조성물의 설계 동안 활성 성분의 방출에 대해 고려되는 이상적인 비는 일반적인 생활 습관, 부주의 또는 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 사용에 대한 환자의 중독성 행동에 의해 변경될 수 있다는 점에서 문제가 존재한다. 이들 경우에, 실제로 오로지 수성 매질만에 대해 설계된 제약 또는 기능식품 형태는 보다 높거나 낮은 농도의 에탄올 함유 매질에 대해 추가로 노출된다. 예를 들어 미국 식품 의약품국 (FDA)과 같은 보건 당국은 에탄올 문제에 대해 더욱 더 초점을 두고 있기 때문에, 에탄올 내성이 가까운 장래에 중요한 등록 요건이 될 수 있다.
모든 환자들이 제어 방출 제약 또는 기능식품 형태 및 에탄올-함유 음료의 동시 섭취의 위험성을 인지하고 있거나 또는 적절한 경고, 권고 또는 권장을 따르지 않거나 따르지 못할 수 있기 때문에, 그 작용 방식이 에탄올의 존재에 의해 가능한 한 적게 영향받도록 하는, 제어 방출 제약 또는 기능식품 조성물, 특히 연장 또는 지속 방출 제약 또는 기능식품 조성물에 대한 요구가 존재한다.
통상의 연장 또는 지속 방출 제약 또는 기능식품 조성물은 코팅되거나 코팅되지 않은 경우에 통상적으로 알콜에 대해 전혀 내성을 갖지 않는다. 따라서, 본 발명의 한가지 문제는, 에탄올의 영향에 대해 내성을 갖는 연장 또는 지속 방출 제약 또는 기능식품 조성물을 제공하는 것이었다.
특히, 지속 방출을 위해 제제화된 조성물에 대한 문제가 존재한다. 이들 종류의 제제는 통상적으로 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어 상에 수불용성 중합체 또는 공중합체로 코팅된다. 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출은 지속되며, 이는 시간에 걸쳐 거의 끊임없는 것 (0차 방출)을 의미하고, 환경의 pH로부터 독립적이다. USP (예를 들어 USP 32)에 따른 인공 위액 중에서 pH 1.2에서 2시간 후 및 USP에 따른 pH 6.8의 완충 매질로의 매질의 후속 변화의 시험관내 조건 하에 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출은, 예를 들어 4 내지 12 또는 4 내지 8시간의 총 시간 (pH 1.2 상의 2시간 포함) 중 30 내지 90, 40 내지 80% 범위일 수 있다.
그러나, 위액 중 5, 10, 20 또는 40% (부피/부피) 농도의 에탄올의 존재는 통상적으로 위에서 이미 방출 속도의 증가를 초래한다. 따라서 에탄올의 영향에 대한 효과적인 보호는 위 뿐만 아니라 장에서의 제약 또는 기능식품 활성 성분의 이러한 바람직하지 않은 증가를 방지하여야 한다.
따라서, USP (예를 들어 USP 32)에 따른 인공 위액 중에서 pH 1.2에서 2시간 후의 시험관내 조건 하에 5, 10, 20 또는 40% (부피/부피) 농도의 에탄올의 존재는 pH 1.2에서 의도된 지속 또는 연장 방출 속도에 심각하게 영향을 미치지는 않을 것이다.
게다가, 에탄올의 존재 또는 부재 하의 USP (예를 들어 USP 32)에 따른 인공 위액 중에서 pH 1.2에서 2시간 후 및 USP에 따른 pH 6.8의 완충 매질로의 매질의 후속 변화의 시험관내 조건 하에 5, 10, 20 또는 40% (부피/부피) 농도의 에탄올의 존재는 pH 6.8에서 의도된 지속 또는 연장 방출 속도에 심각하게 영향을 미치지는 않을 것이다.
알기네이트의 염은 일반적으로 수성 매질 중에서 칼슘 이온을 통해 교차 결합될 수 있고, 히드로 겔 유사 구조를 구축할 수 있다. 따라서, 알기네이트의 염을 포함하는 제약 또는 기능식품 조성물의 활성 성분 방출 프로파일은 칼슘 이온의 존재에서 부정적인 방식으로 영향을 받을 수 있다. 본 발명의 하나의 추가 목적은, 상당한 양의 칼슘 이온이 식품에 존재하고 제약 또는 기능식품 조성물과 함께 섭취되는 상황에 영향을 받지 않거나 또는 단지 약간의 영향을 받는 방출 프로파일을 갖는 제약 또는 기능식품 조성물을 제공하는 것이었다. 이는 예를 들어 유제품, 예컨대 우유 또는 요구르트가 동시에 소비되는 경우에 발생할 수 있다. 놀랍게도, USP 장액 및 완충제 pH 6.8 중의 칼슘 이온의 존재는, 본 발명의 제약 또는 기능식품 조성물이 사용된 코팅의 방출 속도의 영향을 거의 미치지 않는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 에탄올의 영향에 대해 내성을 가지며 또한 칼슘 이온의 영향에 대해 내성을 갖는 방출 프로파일을 갖는, 지속 또는 연장 방출을 위한 제약 또는 기능식품 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이었다.
따라서, USP (예를 들어 USP 32)에 따른 인공 위액 중에서 pH 1.2에서 2시간 후의 시험관내 조건 하에 1.25 mM 농도의 칼슘 이온의 존재는 pH 1.2에서 의도된 지속 또는 연장 방출 속도에 심각하게 영향을 미치지는 않을 것이다.
게다가, USP (예를 들어 USP 32)에 따른 인공 위액 중에서 pH 1.2에서 2시간 후 및 1.25 mM 칼슘 이온의 존재 또는 부재 하의 USP에 따른 pH 6.8의 완충 매질로의 매질의 후속 변화의 시험관내 조건 하에 1 mM 농도의 칼슘 이온의 존재는 pH 6.8에서 의도된 지속 또는 연장 방출 속도에 심각하게 영향을 미치지는 않을 것이다.
상기 목적은,
a) 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어,
b) 알긴산의 하나 이상의 염을 포함하는 내부 코팅 층, 및
c) 하나 이상의 수불용성 중합체 또는 공중합체를 포함하는 외부 코팅 층
을 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 또는 이로 이루어지며,
여기서 내부 코팅 층 중의 알긴산의 하나 이상의 염의 양 대 외부 코팅 층 중의 하나 이상의 수불용성 중합체 또는 공중합체의 양의 중량비는 적어도 2.5 : 1인 제약 또는 기능식품 조성물에 의해 해결된다.
본 발명은,
a) 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어,
b) 알긴산의 하나 이상의 염을 포함하는 내부 코팅 층, 및
c) 하나 이상의 수불용성 중합체 또는 공중합체를 포함하는 외부 코팅 층
을 포함하며,
여기서 내부 코팅 층 중의 알긴산의 하나 이상의 염의 양 대 외부 코팅 층 중의 하나 이상의 수불용성 중합체 또는 공중합체의 양의 중량비는 적어도 2.5 : 1, 적어도 3 : 1, 적어도 4 : 1, 적어도 5 : 1, 적어도 6 : 1, 적어도 7 : 1, 적어도 8 : 1, 적어도 9 : 1, 적어도 10 : 1일 수 있는 것인 제약 또는 기능식품 조성물에 관한 것이다.
내부 코팅 층 중의 알긴산의 하나 이상의 염의 중량 기준 양 대 외부 코팅 층 중의 하나 이상의 수불용성 중합체 또는 공중합체의 중량 기준 양의 중량비 범위는 (2.5 내지 15) : 1, 바람직하게는 (3 내지 12) : 1, 보다 바람직하게는 (4 내지 12) : 1일 수 있다.
지속 또는 연장 방출 제약 또는 기능식품 조성물
본원에 개시된 바와 같은 제약 또는 기능식품 조성물은 지속 방출 또는 연장 방출 제약 또는 기능식품 조성물이다.
USP (예를 들어 USP 32)에 따른 인공 위액 중에서 pH 1.2에서 2시간 후 및 USP에 따른 pH 6.8의 완충 매질로의 매질의 후속 변화의 시험관내 조건 하에 제약 또는 기능식품 활성 성분의 (지속 또는 연장) 방출은, 예를 들어 4 내지 12 또는 4 내지 8시간의 총 시간 (pH 1.2 상의 2시간 포함) 중 30 내지 100, 40 내지 80% 범위일 수 있다.
에탄올 내성 제약 또는 기능식품 조성물
본원에 개시된 바와 같은 제약 또는 기능식품 조성물은 에탄올 (EtOH) 내성 제약 또는 기능식품 조성물이다.
에탄올 내성은 에탄올의 첨가 없이 USP에 따른 인공 위액 중에서 2시간 동안 pH 1.2 및 후속 완충제 pH 6.8에서의 시험관내 조건 하에 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출이 5, 10, 20 또는 40% (v/v) 에탄올의 첨가 하의 동일한 매질에서 +/- 20%, 바람직하게는 +/- 10% (절대 백분율) 초과로 상이하지 않은 것을 의미할 것이다.
예를 들어, 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출 속도가 에탄올의 부재 하의 매질에서 예를 들어 60%인 경우에, 에탄올의 존재 하의 동일한 매질에서의 활성 성분 방출은 40 내지 80% (+/- 20% 편차) 범위일 것이다.
칼슘 내성 제약 또는 기능식품 조성물
개시된 바와 같은 제약 또는 기능식품 조성물은 칼슘 내성 제약 또는 기능식품 조성물이다.
칼슘 내성은 칼슘 이온의 첨가 없이 USP (예를 들어 USP32)에 따른 인공 위액 중에서 2시간 동안 pH 1.2 및 완충제 pH 6.8로의 후속 변화의 시험관내 조건 하에 특정 방출 시간에서의 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출 (% 단위)이 1.25 mM 칼슘 이온 (Ca++)의 첨가 하의 동일한 매질에서 +/- 20%, 바람직하게는 +/- 10% (절대 백분율) 초과로 상이하지 않은 것을 의미할 것이다.
예를 들어, 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출 속도가 칼슘 이온의 부재 하의 매질에서 특정 시간에서 예를 들어 60%인 경우에, 1.25 mM 칼슘 이온의 첨가 하의 동일한 매질에서의 활성 성분 방출은 동시에 40 내지 80% (+/- 20% 편차) 범위일 것이다.
코어
코어는 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 또는 이로 이루어진다.
코어는 중성 담체 펠릿, 예를 들어 슈가 스피어 또는 논-퍼렐을 포함할 수 있거나 또는 함유할 수 있으며, 그의 상면에 활성 성분은 결합제, 예컨대 락토스, 셀룰로스, 예컨대 마이크로 결정질 셀룰로스 (MCC) 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)으로 결합될 수 있다. 이 경우에 활성 성분은 코어의 표면에서 국부화되어 (코어의 일부로서) 결합되거나 배치된다. 이러한 결합 층의 코어의 표면에서의 활성 성분의 결합은 방출 제어 기능의 의미에서 통상적으로 어떠한 효과 또는 영향도 미치지 않는다.
코어는 대안적으로 활성 성분이 결합되어 있는 중합체 매트릭스 형태로 펠릿을 포함할 수 있다. 코어는 결정화된 활성 성분으로 이루어진 비코팅된 펠릿 또는 과립을 포함할 수 있다. 코어는 또한 정제, 미니 정제 또는 캡슐을 함유하는 활성 성분일 수 있다. 이들 경우에 활성 성분은 전체적으로 코어 전반에 걸쳐 거의 무작위로 분포되어 배치될 수 있다.
코팅 층
제약 또는 기능식품 조성물은 코어, 코어 상의 내부 코팅 층, 및 내부 코팅 층 상의 외부 코팅 층을 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 또는 이로 이루어진다.
코팅 층은 코어 내에 또는 코어의 표면에서 배치된 활성 성분의 방출을 제어하는 기능을 갖는다. 코팅 층은 또한 에탄올의 존재에 대해 또는 칼슘 이온의 존재에 대해 방출 속도의 내성을 제공하는 기능을 갖는다.
바람직하게는, 제약 또는 기능식품 조성물은 코어, 내부 코팅 층 및 외부 코팅 층을 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 또는 이로 이루어지며, 활성 성분의 방출을 추가로 제어할 추가의 코팅 층은 존재하지 않는다.
내부 코팅 층
내부 코팅 층은 코어 상에 위치된다. 서브 코트는 코어와 내부 코팅 층 사이에 위치될 수 있다. 서브 코트는 코어의 물질을 제어 층의 물질로부터 분리하는 기능을 가질 수 있으며, 이들 물질은 서로 비상용성일 수 있다. 서브 코트는 활성 성분 방출 특성에 본질적으로 영향을 미치지 않는다. 바람직하게는 코어와 내부 코팅 층 사이에 어떠한 서브 코트도 존재하지 않는다. 이 경우에 내부 코팅 층은 코어와 직접 접촉한다.
내부 코팅 층은 알긴산의 하나 이상의 염 30 중량% 이상, 40 중량% 이상, 50 중량% 이상, 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상을 포함한다.
알긴산 염은 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산마그네슘, 알긴산리튬 또는 알긴산암모늄 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
내부 코팅 층에 사용되는 알긴산 염은 바람직하게는 1% 수용액 (중량 /중량)의 30 내지 720 cP의 점도를 가질 수 있다.
코어의 중량에 대해 계산된 내부 코팅 층의 양은, 바람직하게는 외부 코팅 층의 양과 적어도 동등하거나 또는 그보다 높다.
내부 코팅 층의 총량은 코어의 중량에 대해 10 내지 100, 15 내지 80, 20 내지 70 또는 30 내지 60 중량% 범위일 수 있다.
내부 코팅 층 중의 중합체의 절대량은 50 내지 1000 μm (평균 직경) 범위의 크기를 갖는 펠릿 또는 과립의 경우에 2 내지 50, 바람직하게는 5 내지 40 mg/cm2 범위일 수 있다.
내부 코팅 층 중의 중합체의 절대량은 1 mm 초과 및 25 mm 이하 (평균 직경 또는 길이) 범위의 크기를 갖는 정제의 경우에 0.5 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6 mg/cm2 범위일 수 있다.
내부 및 외부 코팅 층이 100%로서 함께 계산되는 경우에, 내부 코팅 층의 양은 코팅 층 둘 다에 대해 적어도 50 중량% 또는 그 초과, 적어도 60 중량% 또는 그 초과, 적어도 70 중량% 또는 그 초과, 적어도 80 중량% 또는 그 초과, 적어도 90 중량% 또는 그 초과일 수 있다.
내부 코팅 층은 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제 70 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 40 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하, 10 중량% 이하 또는 임의 (0 중량%)를 포함할 수 있다. 내부 코팅 층 중의 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제는 알긴산 염과 상이하다. 바람직하게는, 내부 코팅 층은 수불용성 중합체 또는 공중합체 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 1 중량% 미만 또는 임의 (0 중량%)를 포함한다.
전형적인 내부 코팅은 예를 들어 알긴산의 하나 이상의 염 40 - 60 중량% 및 활택제, 예를 들어 활석 40 내지 60 중량%를 포함하거나 또는 함유할 수 있다.
외부 코팅 층
외부 코팅 층은 내부 코팅 층 상에 위치된다.
서브 코트는 내부 코팅 층과 외부 코팅 층 사이에 위치될 수 있다. 서브 코트는 활성 성분 방출 특성에 본질적으로 어떠한 영향도 미치지 않는다. 바람직하게는 코어와 내부 코팅 층 사이에 어떠한 서브 코트도 존재하지 않는다. 이 경우에 외부 코팅 층은 내부 코팅 층과 직접 접촉한다.
탑 코트는 외부 코팅 층의 상면 상에 위치될 수 있다. 탑 코트는 바람직하게는 수용성, 본질적으로 수용성 또는 분산성일 수 있다. 탑 코트는 제약 또는 기능식품 형태를 착색하거나, 저장 동안 환경적 영향으로부터, 예를 들어 수분으로부터 보호하는 기능을 가질 수 있다. 탑 코트는 결합제, 예를 들어 수용성 중합체, 예컨대 폴리사카라이드 또는 HPMC, 또는 당 화합물, 예컨대 사카로스로 이루어질 수 있다. 탑 코트는 제약 또는 기능식품 부형제, 예컨대 안료 또는 활택제를 다량으로 추가로 함유할 수 있다. 탑 코트는 본질적으로 방출 특성에 영향을 미치지 않는다. 바람직하게는, 외부 코팅 층 상에 어떠한 탑 코트도 존재하지 않는다.
제약 또는 기능식품 조성물은 내부 코팅 층 및 외부 코팅 층을 제외하고는 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출을 제어하는 추가의 제어 층이 존재하지 않는 것을 특징으로 할 수 있다.
외부 코팅 층은 하나 이상의 수불용성 중합체 또는 공중합체 12 중량% 이상, 30 중량% 이상, 40 중량% 이상, 50 중량% 이상, 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상 또는 100 중량%를 포함할 수 있다.
외부 코팅 층은 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제 88 중량% 이하, 70 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 40 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하, 10 중량% 이하 또는 임의 (0 중량%)를 포함할 수 있다. 외부 코팅 층 중의 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제는 수불용성 중합체 또는 공중합체와 상이하다. 바람직하게는 외부 코팅 층은 알긴산 염 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 1 중량% 미만 또는 임의 (0 중량%)를 포함한다.
외부 코팅 층의 총량은 코어의 중량에 대해 10 내지 100, 15 내지 80, 20 내지 70 또는 30 내지 60 중량% 범위일 수 있다.
외부 코팅 층 중의 중합체의 절대량은 50 내지 1000 μm (평균 직경) 범위의 크기를 갖는 펠릿 또는 과립의 경우에 1 내지 25, 바람직하게는 2.5 내지 20 mg/cm2 범위일 수 있다.
외부 코팅 층 중의 중합체의 절대량은 1 mm 초과 및 25 mm 이하 (평균 직경 또는 길이) 범위의 크기를 갖는 정제의 경우에 0.25 내지 5, 바람직하게는 0.5 내지 3 mg/cm2 범위일 수 있다.
수불용성 중합체 또는 공중합체
본 발명의 의미에서 수불용성 중합체는 pH 1 - 14의 전체 범위에 걸쳐 물 중에 용해되지 않거나 물 중에서 단지 팽윤가능한 중합체 또는 공중합체이다. 수불용성 중합체는 동시에 이온성 측기를 갖는 단량체 잔기 12% 이하를 함유하는 중합체, 예컨대 예를 들어 유드라짓(EUDRAGIT)® NE/NM 또는 유드라짓® RL/RS 중합체일 수 있다.
수불용성 중합체는 바람직하게는 (메트)아크릴레이트 공중합체의 군에 속할 수 있다.
본 발명의 의미에서 다른 종류의 수불용성 중합체는 비닐 공중합체, 예컨대 폴리비닐아세테이트 (폴리비닐아세테이트의 유도체 포함)일 수 있다. 폴리비닐아세테이트는 분산액의 형태로 존재할 수 있다. 한 예는 포비돈 및 Na-라우릴술페이트로 안정화된 폴리비닐아세테이트 분산액인 콜리코트(Kollicoat)® SR 30 D (바스프(BASF)) 유형이다.
유드라짓® NE 30D/유드라짓® NM 30D - 유형 중합체
외부 코팅 층은, 중성 라디칼을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체, 특히 C1- 내지 C4-알킬 라디칼 95 중량% 초과, 특히 98 중량% 이상의 정도, 바람직하게는 99 중량% 이상의 정도, 특히 99 중량% 이상의 정도, 보다 바람직하게는 100 중량% 정도의 자유-라디칼 중합된 단위로 구성된 공중합체인 수불용성 공중합체를 포함할 수 있다. 이들 종류의 중합체는 pH 1 - 14의 전체 범위에 걸쳐 물 중에 용해되지 않거나 물 중에서 단지 팽윤가능하다.
중성 라디칼을 갖는 적합한 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트이다. 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트가 바람직하다.
음이온성 라디칼을 갖는 메타크릴레이트 단량체, 예를 들어 아크릴산 및/또는 메타크릴산은 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 이하, 보다 바람직하게는 1 중량% 이하 또는 0.05 내지 1 또는 0 내지 0.5 중량%의 소량으로 존재할 수 있다.
적합한 예는, 에틸 아크릴레이트 20 내지 40 중량%, 메틸 메타크릴레이트 60 내지 80 중량% 및 메타크릴산 또는 임의의 메타크릴산 0 내지 5 중량% 미만, 바람직하게는 0 내지 2 또는 0.05 내지 1 중량% 또는 0 내지 0.5 중량%로 구성된 중성인 또는 실질적으로 중성인 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓® NE 30D 또는 유드라짓® NM 30D 유형)이다.
유드라짓® NE 30D 및 유드라짓® NM 30D는 에틸 아크릴레이트 30 중량% 및 메틸 메타크릴레이트 70 중량%의 자유-라디칼 중합된 단위로 구성된 공중합체 30 중량%를 함유하는 분산액이다.
WO 01/68767에 따라 15.2 내지 17.3의 HLB 값을 갖는 비이온성 유화제 1 - 10 중량%를 사용하여 분산액으로서 제조된, 중성인 또는 본질적으로 중성인 메틸 아크릴레이트 공중합체가 바람직하다. 후자는, 유화제에 의해 결정 구조의 형성과 함께 상 분리가 없다는 이점을 제공한다 (유드라짓® NM 30D 유형).
그러나, EP 1 571 164 A2에 따라, 상응하는, 소량의 모노올레핀계 불포화 C3-C8-카르복실산 0.05 내지 1 중량%를 갖는 실질적으로 중성인 (메트)아크릴레이트 공중합체가 또한 비교적 소량, 예를 들어 0.001 내지 1 중량%의 음이온성 유화제의 존재 하에 유화 중합에 의해 제조될 수 있다.
유드라짓® RL/RS-유형 중합체
외부 코팅 층은 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 98 중량% 및 알킬 라디칼 내에 4급 암모늄 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 15 내지 2 중량%의 자유-라디칼 중합된 단위로 구성된 공중합체인 수불용성 공중합체를 포함할 수 있다. 이들 종류의 중합체는 pH 1 - 14의 전체 범위에 걸쳐 물 중에 용해되지 않거나 물 중에서 단지 팽윤가능하다.
셀룰로스 중합체
적합한 수불용성 중합체 또는 공중합체는 또한 셀룰로스 중합체의 군, 바람직하게는 수불용성 셀룰로스의 군에 속할 수 있다. 적합한 수불용성 셀룰로스 중합체는 에틸 셀룰로스 (EC)이다.
비닐 공중합체
본 발명의 의미에서 다른 종류의 수불용성 중합체는 비닐 공중합체, 예컨대 폴리비닐아세테이트 (폴리비닐아세테이트의 유도체 포함)일 수 있다. 폴리비닐아세테이트는 분산액의 형태로 존재할 수 있다. 한 예는 포비돈 및 Na-라우릴술페이트로 안정화된 폴리비닐아세테이트 분산액인 콜리코트® SR 30 D (바스프) 유형이다.
제약 또는 기능식품 조성물의 특성
제약 또는 기능식품 조성물은 에탄올의 첨가 없이 USP (예를 들어 USP32)에 따른 인공 위액 중에서 2시간 동안 pH 1.2에서의 또는 USP에 따른 완충제 pH 6.8 매질 중의 시험관내 조건 하에 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출 (% 단위)이 5, 10, 20 또는 40% (v/v) 에탄올의 첨가 하의 동일한 매질에서 플러스/마이너스 (+/-) 20, +/- 15 또는 +/- 10% (절대 %) 초과로 상이하지 않은 것을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어 에탄올의 부재 하의 매질 (pH 1.2 또는 pH 6.8) 중의 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출이 40%인 경우에, 5, 10, 20 또는 40% (v/v) 에탄올의 존재 하의 매질에서의 방출은 허용가능하도록 20 내지 60% (40 +/- 20%) 범위일 것이다.
에탄올의 첨가 없이 USP에 따른 인공 위액 중에서 2시간 동안 pH 1.2 및 후속 완충제 pH 6.8에서의 시험관내 조건 하에 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출 (% 단위)은 바람직하게는 40% (v/v) 에탄올의 첨가 하의 동일한 매질에서 +/- 20% (절대 백분율) 초과로 상이하지 않다.
제약 또는 기능식품 조성물은 칼슘 이온의 첨가 없이 USP에 따른 인공 위액 중에서 2시간 동안 pH 1.2에서의 또는 USP에 따른 완충제 pH 6.8 매질 중의 시험관내 조건 하에 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출 (% 단위)이 1.25 mM 칼슘-이온의 첨가 하의 동일한 매질에서 플러스/마이너스 (+/-) 20, +/- 15 또는 +/- 10% (절대 %) 초과로 상이하지 않은 것을 특징으로 할 수 있다.
칼슘 이온의 첨가 없이 USP에 따른 인공 위액 중에서 2시간 동안 pH 1.2 및 후속 완충제 pH 6.8에서의 시험관내 조건 하에 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출은, 바람직하게는 1.25 mM 칼슘 이온의 첨가 하의 동일한 매질에서 +/- 20 (절대 백분율) 초과로 상이하지 않다.
제약 또는 기능식품 조성물은 인공 위액 중에서 pH 1.2에서 2시간 후 및 USP에 따른 pH 6.8의 완충 매질로의 매질의 후속 변화의 시험관내 조건 하에 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출이 4 내지 16 또는 4 내지 12 또는 4 내지 8시간의 총 시간 중 30 내지 90 또는 40 내지 80%인 것을 특징으로 할 수 있다. 이 경우에 용어 "총 시간"은 pH 1.2 상에서의 2시간을 포함할 것이다. 따라서, 4시간의 "총 시간"은 pH 1.2에서 2시간 및 pH 6.8에서의 2시간을 의미할 것이다.
알긴산 염
알긴산 염은 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산마그네슘, 알긴산리튬 또는 알긴산암모늄 또는 임의의 종류의 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
내부 코팅 층 중의 알긴산의 하나 이상의 염의 양은 외부 코팅 층 중의 하나 이상의 수불용성 중합체 또는 공중합체의 양의 중량 기준으로 2배 이상, 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상이다.
점도
알긴산 염은 1% 수용액 (중량 /중량)의 30 내지 720, 바람직하게는 40 내지 450, 바람직하게는 40 내지 400, 바람직하게는 50 내지 300 센티포아즈 (cp)의 점도를 가질 수 있다.
중합체 용액, 예를 들어 알긴산 염의 용액의 점도 결정 방법론은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 점도는 바람직하게는 문헌 [European Pharmacopeia 7th edition, general chapter 2, methods of analysis, 2.2.8 and 2.2.10, page 27ff]에 따라 결정된다. 시험은 스핀들 점도계를 사용하여 수행된다.
1% 알기네이트 용액의 점도는 오버헤드 교반기를 사용하여 800 rpm으로 교반하면서 비커 내 250 ml의 증류수에 3 g 생성물을 첨가함으로써 결정할 수 있다. 이어서, 추가의 47 ml 물을 비커의 벽을 헹구면서 첨가한다. 2시간 동안 교반하고 완전한 용액을 얻은 후, 브룩필드(Brookfield) 점도계의 LV 모델을 사용하여 100 cP 초과의 점도를 갖는 샘플에 대해 2번 스핀들을 사용하여 60 rpm으로, 또한 100 cP 미만의 점도를 갖는 샘플에 대해 1번 스핀들을 사용하여 60 rpm으로 25℃ (77℉)에서 점도를 측정한다. 물의 중량은 심지어 25℃에서도 거의 정확히 1g/ml이기 때문에, 본 발명의 의미 내에서 "중량/중량"은 "중량/부피"와 동등하거나 동일한 것으로 간주된다. 이론적으로 가능한 미미한 차이는 무의미한 것으로 간주된다.
내부 또는 외부 코팅 층에의 추가의 중합체의 첨가
제약 또는 기능식품 조성물의 내부 코팅 층 또는 외부 코팅 층은 추가적으로, 각각 알긴산의 하나 이상의 염과 상이하고 하나 이상의 수불용성 중합체 또는 공중합체와 상이한, 중성 또는 이온성 측기를 갖는 하나 이상의 중합체 또는 공중합체를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 각각 중성 또는 이온성 측기를 갖는 이러한 추가적인 또는 추가의 중합체 또는 공중합체 중 하나 이상은 본원에 개시된 바와 같은 제약 또는 기능식품 조성물의 특성이 부정적으로 영향을 미치지 않는 한, 각각 내부 코팅 층 또는 외부 코팅 층 내에 포함되거나 또는 함유될 수 있다.
내부 또는 외부 코팅 층에 추가로 포함되거나 또는 함유될 수 있는 중성 또는 이온성 측기를 갖는 추가의 중합체 또는 공중합체는 셀룰로스, 음이온성 셀룰로스, 음이온성 비닐 중합체 또는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 군에 속할 수 있다.
통상적으로, 내부 코팅 층 또는 외부 코팅 층은, 내부 코팅 층 중의 알긴산의 하나 이상의 염의 함량을 기준으로 또는 각각 외부 코팅 층 중의 하나 이상의 수불용성 중합체 또는 공중합체의 함량을 기준으로 계산된 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1 중량% 미만의, 각각 중성 또는 이온성 측기를 갖는 이들 추가의 중합체 또는 공중합체를 포함하거나 또는 함유할 수 있다. 대체로, 제약 또는 기능식품 조성물의 내부 코팅 층 및/또는 외부 코팅 층은 임의의 이러한 추가적인 추가의 중합체 또는 공중합체를 포함하지 않거나 또는 함유하지 않는 것이 바람직하다.
추가의 중합체로서의 중성 셀룰로스
적합한 중성 셀룰로스에 대한 예는 미세결정질 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC) 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)이다.
추가의 중합체로서의 음이온성 셀룰로스
적합한 음이온성 중합체 또는 공중합체는 카르복시메틸 셀룰로스 및 그의 염 (CMC, Na-CMC, 블라노스(Blanose)®, 틸로푸르(Tylopur)®), 카르복시메틸에틸 셀룰로스 및 그의 염, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (CAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트 (CAT), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP, HP50, HP55) 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-LF, -MF, -HF)일 수 있다.
추가의 중합체로서의 음이온성 폴리비닐 중합체
적합한 폴리비닐 중합체 또는 공중합체는 폴리비닐아세테이트-프탈레이트, 비닐아세테이트 및 크로톤산 9:1의 공중합체, 또는 폴리비닐아세테이트-숙시네이트에 의해 예시되는 바와 같이 아크릴산 또는 메타크릴산 이외의 불포화 카르복실산으로부터 유도된 구조 단위를 포함할 수 있다.
추가의 중합체로서의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체
적합한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합된 C1- 내지 C18-알킬 에스테르, 바람직하게는 C1- 내지 C8- 또는 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 25 내지 95 중량%, 바람직하게는 40 내지 95 중량%, 특히 60 내지 40 중량% 및 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 75 내지 5 중량%, 바람직하게는 60 내지 5 중량%, 특히 40 내지 60 중량%를 포함할 수 있다.
언급된 단량체 비율은 통상적으로 합하여 100 중량%이다. 그러나, 추가로 필수적인 특성에 손상 또는 변화를 초래하지 않는다면, 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량% 범위의 소량의, 비닐 공중합할 수 있는 추가의 단량체, 예컨대 예를 들어 히드록시에틸 메타크릴레이트 또는 히드록시에틸 아크릴레이트가 존재하는 것이 또한 가능하다. 비닐 공중합이 가능한 추가의 단량체가 존재하지 않는 것이 바람직하다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르는 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.
제약 또는 기능식품 활성 성분
기능식품
본 발명은 바람직하게는 기능식품 투여 형태에 유용하다.
기능식품은 인간 건강에 대해 의료 효과를 갖는 것으로 주장되는 식품의 추출물로서 정의될 수 있다. 기능식품은 통상적으로 처방된 용량으로 캡슐, 정제 또는 분말과 같은 의약 형태 내에 함유된다. 기능식품의 예는, 항산화제로서의 포도 생성물로부터의 레스베라트롤, 고콜레스테롤혈증 감소를 위한 가용성 식이 섬유 생성물, 예컨대 차전자피, 암 예방제로서의 브로콜리 (술판), 및 동맥 건강을 개선시키기 위한 대두 또는 클로버 (이소플라보노이드)이다. 다른 기능식품의 예는, 플라보노이드, 항산화제, 아마 종자로부터의 알파-리놀레산, 마리골드 꽃잎으로부터의 베타-카로틴 또는 장과류로부터의 안토시아닌이다. 때때로 표현 기능성식품이 기능식품의 동의어로서 사용된다.
지속 또는 연장 방출 제약 또는 기능식품 조성물은, 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어를 포함한다. 제약 또는 기능식품 활성 성분은, pH 1.2에서 위액의 영향 하에 불활성화될 수 있는 제약 또는 기능식품 활성 성분 또는 위에서 방출시 위 점막을 자극할 수 있는 제약 또는 기능식품 활성 성분일 수 있다.
제약 활성 성분
본 발명은 바람직하게는 지속 방출 제제화된 제약 투여 형태에 유용하다.
지속 방출 제제화된 코팅된 제약 투여 형태에 사용되는 약물의 치료학적 및 화학적 부류는, 예를 들어 진통제, 항생제 또는 항감염제, 항체, 항간질제, 식물로부터의 항원, 항류마티스제, 베타블로커, 벤즈이미다졸 유도체, 베타-블로커, 심혈관 약물, 화학요법제, CNS 약물, 디기탈리스 글리코시드, 위장 약물, 예를 들어 양성자 펌프 억제제, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 올리고뉴클레오티드, 펩티드호르몬 단백질, 치료용 박테리아, 펩티드, 단백질, 양성자 펌프 억제제, (금속)염 f.e. 아스파르테이트, 클로라이드, 오르테이트, 비뇨기과 약물, 백신이다.
지속 제어 방출을 위한 약물의 추가의 예는, 아캄프로세이트, 에스신, 아밀라제, 아세틸살리실산, 아드레날린, 5-아미노 살리실산, 오레오마이신, 바시트라신, 발살라진, 베타 카로틴, 비칼루타미드 비사코딜, 브로멜라인, 브로멜라인, 부데소니드, 칼시토닌, 카르바마시핀, 카르보플라틴, 세팔로스포린, 세트로렐릭스, 클라리트로마이신, 클로로미세틴, 시메티딘, 시사프리드, 클라드리빈, 클로라제페이트, 크로말린, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 데람시클란, 데티렐릭스, 덱슬란소프라졸, 디클로페낙, 디다노신, 디기톡신 및 다른 디기탈리스 글리코시드, 디히드로스트렙토마이신, 디메티콘, 디발프로엑스, 드로스피레논, 둘록세틴, 효소, 에리트로마이신, 에소메프라졸, 에스트로겐, 에토포시드, 파모티딘, 플루오라이드, 갈릭 오일, 글루카곤, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 헤파린, 히드로코르티손, 인간 성장 호르몬 (hGH), 이부프로펜, 일라프라졸, 인슐린, 인터페론, 인터류킨, 인트론 A, 케토프로펜, 란소프라졸, 류프롤리드아세테이트 리파제, 리포산, 리튬, 키닌, 메만틴, 메살라진, 메텐아민, 밀라멜린, 미네랄, 미노프라졸, 나프록센, 나타마이신, 니트로푸란티온, 노보비오신, 올살라진, 오메프라졸, 오로테이트, 판크레아틴, 판토프라졸, 파라티로이드호르몬, 파록세틴, 페니실린, 페르프라졸, 핀돌롤, 폴리믹신, 칼륨, 프라바스타틴, 프레드니손, 프레글루메타신 프로가비드, 프로-소마토스타틴, 프로테아제, 퀴나프릴, 라베프라졸, 라니티딘, 라놀라진, 레복세틴, 루토시드, 소마토스타틴 스트렙토마이신, 수브틸린, 술파살라진, 술파닐아미드, 탐술로신, 테나토프라졸, 트립신, 발프로산, 바소프레신, 비타민, 아연 (그의 염, 유도체, 다형체, 동형체 포함), 또는 임의의 종류의 그의 혼합물 또는 조합일 수 있다.
제약 또는 기능식품 조성물
본원에 개시된 바와 같은 제약 또는 기능식품 조성물은 코팅된 정제, 코팅된 미니정제, 코팅된 펠릿, 코팅된 과립, 사쉐, 코팅된 펠릿으로 또는 분말로 또는 과립으로 충전된 캡슐, 또는 코팅된 펠릿으로 또는 분말로 또는 과립으로 충전된 코팅된 캡슐일 수 있다.
용어 코팅된 정제는 펠릿-함유 정제 또는 압축 정제를 포함하며, 이는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 이러한 정제는 예를 들어 약 5 내지 25 mm의 크기를 가질 수 있다. 통상적으로, 소정의 다수의 소량 활성 성분 함유 펠릿은 그 안에 결합 부형제와 함께 압축되어 널리 공지된 정제 형태를 제공한다. 경구 섭취 및 체액과의 접촉 후, 정제 형태는 파괴되고, 펠릿이 방출된다. 압축 정제는 섭취를 위한 단일 용량 형태의 이점과 다중 형태의 이점 (예를 들어, 투여량 정확도)을 합한다.
용어 코팅된 미니정제는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 미니정제는 전형적인 정제보다 작고, 약 1 내지 4 mm의 크기를 가질 수 있다. 미니정제는, 펠릿과 마찬가지로, 다중 투여량으로 사용하기 위한 단일 투여 형태이다. 동일한 크기일 수 있는 펠릿과 비교하여, 미니정제는 통상적으로, 보다 정확하고 보다 균일하게 코팅될 수 있는 보다 규칙적인 표면을 갖는다는 이점을 갖는다. 미니정제는 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐 내에 봉입되어 제공될 수 있다. 이러한 캡슐은 경구 섭취 및 위액 또는 장액과의 접촉 후 파괴되고, 미니정제가 방출된다. 미니정제의 또 다른 적용은 활성 성분 투여량의 개별적인 미세 조정이다. 이 경우에, 환자는, 사망에서 치유에 이르는 중증도 뿐만 아니라 환자의 개인 체중에 맞는 소정 개수의 미니정제를 직접 섭취할 수 있다. 미니정제는 상기 논의된 바와 같은 펠릿-함유 압축 정제와 상이하다.
용어 사쉐는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 이는, 흔히 펠릿 함유 액체 형태로 또는 또한 건조 펠릿 또는 분말 형태로 활성 성분을 함유하는 소형의 밀봉된 패키지를 지칭한다. 사쉐 자체는 단지 섭취되도록 의도되지 않은 패키지 형태이다. 사쉐의 내용물은 물 중에 용해될 수 있거나, 또는 유리한 특징으로서는 침지되거나 추가의 액체 없이 직접 섭취될 수 있다. 후자는, 물이 이용가능하지 않은 상황에서 투여 형태가 섭취되는 경우에 환자에게 유리한 특징이다. 사쉐는 정제, 미니정제 또는 캡슐에 대한 대안적인 투여 형태이다.
코팅된 펠릿은 캡슐, 예를 들어 젤라틴 또는 HPMC 캡슐 내에 충전될 수 있다. 펠릿을 함유하는 캡슐은 또한 본 발명에 따른 장용 코팅 층으로 코팅될 수 있다.
연장 또는 지속 방출 제약 또는 기능식품 코팅 조성물은 바람직하게는 수성 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액 형태로 존재한다. 용액, 현탁액 또는 분산액의 건조 중량 함량은 10 내지 50, 바람직하게는 15 내지 35% 범위일 수 있다.
제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제
제약 또는 기능식품 조성물은 항산화제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 향료, 활택제, 침투-촉진제, 안료, 가소제, 알긴산 염과 상이하고 수불용성 중합체 또는 셀룰로스 중합체와 상이한 중합체, 기공-형성제 또는 안정화제 또는 그의 조합의 군으로부터 선택된 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제는 코어 내에 및/또는 내부 코팅 층 내에 및/또는 외부 코팅 층 내에 포함될 수 있다.
내부 및/또는 외부 코팅 층은 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제 70 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 40 중량% 이하를 포함한다.
제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제는 항산화제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 향료, 활택제, 침투-촉진제, 중합체 (알긴산 염과 상이하고, 음이온성 측기를 포함하는 중합체 또는 공중합체와 상이함; 부형제 중합체는 예를 들어 가교결합 폴리비닐 피롤리돈과 같은 붕해제일 수 있음), 안료, 가소제, 기공-형성제 또는 안정화제 또는 그의 조합의 군으로부터 선택될 수 있다.
제약 또는 기능식품 형태의 제조 방법
본원에 개시된 바와 같은 제약 또는 기능식품 조성물을 제조하기에 적합한 방법은 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결된 과립의 압축에 의해, 압출 및 후속 구형화에 의해, 습윤 또는 건조 과립화에 의해, 직접 펠릿화에 의해, 또는 활성 성분-무함유 비드 또는 중성 코어 또는 활성 성분-함유 입자 상에의 분말의 결합에 의해 활성 성분을 포함하는 코어를 형성하고, 분무 방법으로 또는 유동층 분무 과립화에 의해 내부 코팅 층 및 외부 코팅 층을 수성 분산액 또는 유기 용액의 형태로 적용함으로써 수행될 수 있다.
탑 코트 및 서브 코트
본원에 개시된 바와 같은 제약 또는 기능식품 조성물은 서브 코트 또는 탑 코트 또는 이들 둘 다로 추가로 코팅될 수 있다.
서브 코트는 코어와 내부 코팅 층 사이에 위치될 수 있다. 서브 코트는 코어의 물질을 제어 층의 물질 (이들은 서로 비상용성일 수 있음)로부터 분리하는 기능을 가질 수 있다. 서브 코트는 활성 성분 방출 특성에 본질적으로 영향을 미치지 않는다. 서브코트는 바람직하게는 본질적으로 수용성이고, 예를 들어 이는 필름 형성제로서 히드록시프로필메틸-셀룰로스 (HPMC)와 같은 물질로 이루어질 수 있다. 서브코트 층의 평균 두께는 매우 얇고, 예를 들어 15 μm 이하, 바람직하게는 10 μm 이하이다.
탑 코트는 외부 코팅 층의 상면 상에 위치될 수 있다. 탑 코트 또한 바람직하게는 본질적으로 수용성이다. 탑 코트는 제약 또는 기능식품 형태를 착색하거나, 또는 저장 동안 환경적 영향으로부터, 예를 들어 수분으로부터 보호하는 기능을 가질 수 있다. 탑 코트는 결합제, 예를 들어 수용성 중합체, 예컨대 폴리사카라이드 또는 HPMC, 또는 당 화합물, 예컨대 사카로스로 이루어질 수 있다. 탑 코트는 제약 또는 기능식품 부형제, 예컨대 안료 또는 활택제를 다량으로 추가로 함유할 수 있다. 탑코트는 방출 특성에 본질적으로 영향을 미치지 않는다.
표현 서브 코트 및 탑 코트는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
펠릿 / 과립 / 정제 / 미니정제 / 사쉐 / 캡슐
제약 또는 기능식품 조성물은 코팅된 정제, 코팅된 미니정제, 코팅된 펠릿, 코팅된 과립, 사쉐, 코팅된 펠릿으로 또는 분말로 또는 과립으로 충전된 캡슐, 또는 코팅된 캡슐일 수 있다.
펠릿 또는 과립은 코어로서 또는 압축 정제에서 사용될 수 있다. 대략적 추정으로서 펠릿은 50 내지 1000 μm 범위의 크기 (평균 직경)를 가질 수 있으며, 코팅된 정제는 1000 μm 초과 내지 25 mm 이하 범위의 크기 (직경 또는 길이)를 가질 수 있다. 대체로, 펠릿 코어의 크기가 작을수록 요구되는 펠릿 코팅 중량 증가가 더 높다고 할 수 있다. 이는 정제에 비해 펠릿의 표면적이 비교적 큰 것에 기인한다.
용어 펠릿-함유 정제 또는 압축 정제는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 이러한 정제는 예를 들어 약 5 내지 25 mm의 크기를 가질 수 있다. 통상적으로, 소정의 다수의 소량 활성 성분 함유 펠릿은 그 안에 결합 부형제와 함께 압축되어 널리 공지된 정제 형태를 제공한다. 경구 섭취 및 체액과의 접촉 후, 정제 형태는 파괴되고, 펠릿이 방출된다. 압축 정제는 섭취를 위한 단일 용량 형태의 이점과 다중 형태의 이점 (예를 들어, 투여량 정확도)을 합한다. 펠릿과 달리, 정제 코팅에서는, 비교적 소량의 부형제, 바람직하게는 활석 뿐만 아니라 다른 부형제가 사용될 수 있다.
용어 미니정제는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 미니정제는 통상적인 정제보다 작고, 약 1 내지 4 mm의 크기를 가질 수 있다. 미니정제는, 펠릿과 마찬가지로, 다중 투여량으로 사용하기 위한 단일 투여 형태다. 동일한 크기일 수 있는 펠릿과 비교하여, 미니정제는 통상적으로, 보다 정확하고 보다 균일하게 코팅될 수 있는 보다 규칙적인 표면을 갖는다는 이점을 갖는다. 미니정제는 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐 내에 봉입되어 제공될 수 있다. 이러한 캡슐은 경구 섭취 및 위액 또는 장액과의 접촉 후 파괴되고, 미니정제가 방출된다. 미니정제의 또 다른 적용은 활성 성분 투여량의 개별적인 미세 조정이다. 이 경우에, 환자는, 사망에서 치유에 이르는 중증도 뿐만 아니라 환자의 개인 중량에 맞는 소정 개수의 미니정제를 직접 섭취할 수 있다. 미니정제는 상기 논의된 바와 같은 펠릿-함유 압축 정제와 상이하다.
용어 사쉐는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 이는, 흔히 펠릿 함유 액체 형태로 또는 또한 건조 펠릿 또는 분말 형태로 활성 성분을 함유하는 소형의 밀봉된 패키지를 지칭한다. 사쉐 자체는 단지 섭취되도록 의도되지 않은 패키지 형태이다. 사쉐의 내용물은 물 중에 용해될 수 있거나, 또는 유리한 특징으로서는 침지되거나 추가의 액체 없이 직접 섭취될 수 있다. 후자는, 물이 이용가능하지 않은 상황에서 투여 형태가 섭취되는 경우에 환자에게 유리한 특징이다. 사쉐는 정제, 미니정제 또는 캡슐에 대한 대안적인 투여 형태다.
용어 캡슐은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 캡슐은, 사쉐와 마찬가지로, 펠릿 함유 액체, 또는 또한 건조 펠릿 또는 분말을 위한 용기이다. 그러나, 사쉐와는 달리, 캡슐은 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)로 이루어지며, 정제와 마찬가지로 섭취되도록 의도된다. 캡슐은 경구 섭취 및 위액 또는 장액과의 접촉 후 파괴되고, 함유되어 있는 다수의 단위가 방출된다. 제약 목적의 캡슐은 다양한 표준화된 크기로 상업적으로 입수가능하다.
용도
본원에 기재된 바와 같은 제약 또는 기능식품 조성물은 에탄올의 영향에 대한 내성 및 칼슘 이온의 영향에 대한 내성을 갖는 지속 방출 또는 연장 방출 제약 또는 기능식품 조성물로서 사용될 수 있다.
실시예
카페인 펠릿의 제조
약물 적층
사용된 코어 : 논 퍼렐 시드 (크기 707-841 마이크로미터)
취해진 양 : 600.0 g
제제:
Figure pct00001
전체 고체 함량 : 8% w/w
약물 적층 현탁액 제조 절차:
1. 카페인을 149 마이크로미터의 체 (100#)로 통과시켰다.
2. 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 정확하게 칭량하고, 오버헤드 교반기를 사용하여 7000 g 물 중에 용해시켰다.
3. 단계 1의 카페인을 균질화 하에 단계 2의 용액에 첨가하였다.
4. 단계 2의 균질화를 60분 동안 지속하였다.
5. 균질화기를 잔류 물로 세척하고, 최종 현탁액에 첨가하였다.
6. 최종 제조 현탁액을 420 마이크로미터의 체 (40#)로 통과시켰다.
7. 이 현탁액을 추가로 유동층 프로세서에서 펠릿 상에 분무하였다.
8. 분무 완료 후에 펠릿을 LOD가 2% w/w 미만이 될 때까지 유동층 프로세서에서 건조시켰다.
장비 및 방법 중 코팅 파라미터:
기계 파라미터 : GPCG 3.1
칼럼 높이 : 20-30 mm
노즐 구멍 : 0.8 mm
공기 유동 모드 : 오토
유입구 온도 : 62 - 66℃
생성물 온도 : 38 - 43℃
원자화 압력 : 1.0-1.1 bar
분무 속도 : 17-31 gm/분
규소 튜브 ID : 5 mm
필터 진탕 모드 : 비동기식
필터 진탕 : 5초
필터 진탕 정지 : 50초
공기 유동 : 130 - 142 m3/h
비코팅된 펠릿의 약물 방출 : 96% 카페인 방출이 pH 6.8 완충제에서 10분 후에 수득됨
코팅 방법
실시예에서 사용된 알긴산 및 염
Figure pct00002
분석 방법론
1. 카페인 펠릿 및 정제
A) 용해 조건
1) 용해 파라미터
장치 : USP 유형 II
용해 매질 : 산 단계 매질 2시간 동안에 이어서 완충제 단계 매질 (24시간 까지)
매질의 부피 : 산 단계에 대해 900 mL, 완충제 단계에 대해 900mL
속도 : 50 rpm
온도 : 37℃ ± 0.5℃
회수 부피 : 10ml
샘플링 지점 : 산 단계- 2시간, 완충제 단계- 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24시간 (hr)
2) 용해 매질
I. 산 단계 매질- 0.1 N HCl pH 1.2에 이어서 완충제 단계 매질 - pH 6.8 PO4 완충제
II. 산 단계 매질- 에탄올성 0.1 N HCl (5%, 10%, 20%, 40%)에 이어서 완충제 단계 매질- pH 6.8 PO4 완충제
III. 산 단계 매질- 1.25 mM 칼슘 (Ca++)의 존재 하의 0.1 N HCl에 이어서 완충제 단계 매질 - 1.25 mM Ca++의 존재 하의 pH 6.8 PO4 완충제
IV. 산 단계 매질- Ca++의 존재 하의 0.1 N HCl에 이어서 완충제 단계 매질- pH 6.8 PO4 완충제 (Ca++ 없음)
3) 용해 매질의 조성
1) 완충제 단계 매질 pH 6.8
인산이수소칼륨 6.8 g을 칭량하고, 1 리터 비커로 옮겼다. 여기에, 500 mL 물 및 수산화나트륨 펠릿 0.89 g을 첨가하였으며, 부피는 물을 사용하여 1000 mL 이하로 제조하였다. pH를 2N NaOH 또는 2N HCl을 사용하여 6.8 ± 0.05로 조정하였다.
2) 칼슘의 존재 하의 완충제
염화칼슘 2수화물 0.185 g을 칭량하고, 1 리터 완충 용액과 혼합하였다.
4) 용해 절차:
산 단계: 정확하게 칭량한 카페인의 펠릿 또는 정제를 6개의 상이한 용해 용기 내에 옮긴 다음, 용해 시험을 상기 방법 (산 단계)에 주어진 파라미터에 따라 수행하였다. 2시간 후, 분취액 10 mL를 제거하고, 산 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
완충제 단계: 산 단계 후의 펠릿 또는 정제를 완충제 단계 매질 pH 6.8로 옮겼다. 용해 시험을 상기 방법 (완충제 단계)에 주어진 파라미터에 따라 지속하였다. 각 간격의 분취액을 먼저 수 mL의 여과물을 따라내어 0.45 μm 나일론 막 시린지 필터를 통해 여과하고, 완충제 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
B) 크로마토그래피 조건
칼럼 : 애질런트 조르박스 이클립스(Agilent Zorbax Eclipse) XDB C8 칼럼, 150 x 4.6 mm, 5μm 또는 등가물
이동상 : 물: 아세토니트릴: (80:20)
파장 : 273 nm
칼럼 온도 : 25℃
주입 부피 : 10 μL
유량 : 1 mL/분
실행 시간 : 5분
C) 허용 기준
매질 I (에탄올 부재 하 및 Ca++ 부재 하) 중의 방출 값으로부터의 매질 II, III 및 IV 중의 약물 방출의 +/- 20% 미만의 절대 편차
카페인 펠릿
실시예 1C (비교예): 평활 유드라짓® NE 30D
5% 유드라짓® NE 30D의 코팅
100 g 펠릿 상의 15% w/w 중합체 코팅에 대한 제제
Figure pct00003
코팅 현탁액의 고체 함량: 15% w/w
50 g 펠릿 상의 5% 유드라짓® NE 30D 코팅의 경우에 25 g 코팅 현탁액을 분무하였다.
경화 파라미터: 트레이 건조기 내에서 24시간 동안 50℃에서 건조시킴
코팅 현탁액 제조 절차:
1. 활석을 30분 동안 물 중에서 균질화하였다.
2. 유드라짓® NE 30D를 정확하게 칭량하고, 오버헤드 교반기를 사용하여 교반을 계속하였다.
3. 균일화된 활석 현탁액을 유드라짓® NE 30D 분산액에 첨가하고, 교반을 추가 15분 동안 지속하였다.
4. 최종 제조 현탁액을 250 마이크로미터의 체 (60#)로 통과시켰다.
5. 최종 현탁액을 추가로 유동층 프로세서에서 펠릿 상에 분무하였다.
펠릿에 대한 장비 및 방법 중 코팅 파라미터:
사용된 기기: 휘틀린 마이크로랩(Huttlin Mycrolab)
실리콘 튜브: 2.0 mm 내부 직경
노즐 구멍: 0.8 mm
공기 유동 모드: 오토
원자화 압력: 0.9- 1.0 bar
유입구 온도: 23-26℃
생성물 온도: 22℃ -23℃
미기후 압력: 0.5 bar
분무 속도: 0.4-0.8 g/분
결과 실시예 1C:
Figure pct00004
실시예 2C (비교예): 평활 유드라짓® NE 30D
10% 유드라짓® NE 30D의 코팅
실시예 1C와 동일한 내부 층에 대한 코팅 제제, 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터.
50 g 펠릿 상의 10% 코팅 유드라짓® NE 30D 코팅의 경우에 50g 코팅 현탁액을 분무하였다.
결과 실시예 2C:
Figure pct00005
실시예 3C (비교예): 평활 유드라짓® NE 30D
15% 유드라짓® NE 30D의 코팅
실시예 1C와 동일한 내부 층에 대한 코팅 제제, 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터.
50 g 펠릿 상의 15% 코팅 유드라짓® NE 30D 코팅의 경우에 75g 코팅 현탁액을 분무하였다.
결과 실시예 3C:
Figure pct00006
실시예 4C (비교예): 이중층 코팅
내부 층: 알긴산나트륨 (2% w/w 용액에 대해 100-300 cP)
외부 층: 유드라짓® NE 30 D
내부 층: 10% 알긴산나트륨
외부 층: 10% 유드라짓® NE 30 D
비 (w/w) 중합체 내부 층: 중합체 외부 층: 1:1
내부 층
10% 알긴산나트륨의 코팅
400g 펠릿 상의 20% w/w 중합체 코팅에 대한 제제
Figure pct00007
코팅 현탁액의 고체 함량: 4% w/w
400 g 펠릿 상의 10% 켈톤® LVCR 코팅의 경우에 1500 g 코팅 현탁액을 분무하였다.
코팅 현탁액 제조 절차:
1. 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 60분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 4% 용액을 제조하였다.
2. 활석을 30분 동안 잔류 양의 물로 균질화하였다.
3. 균일화된 활석 현탁액을 알기네이트 용액에 첨가하고, 교반을 추가 30분 동안 지속하였다.
4. 최종 제조 현탁액을 420 마이크로미터의 체 (40#)로 통과시켰다.
5. 이 현탁액을 추가로 유동층 프로세서에서 펠릿 상에 분무하였다.
펠릿에 대한 장비 및 방법 중 코팅 파라미터:
사용된 기기: GPCG 1.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내부 직경
칼럼 높이: 20-40 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
필터 진탕 모드: 비동기식
필터 진탕: 4초
필터 진탕 정지: 50초
공기 유동 모드: 오토
공기 흐름: 70-84 CFM
원자화 압력: 1.2- 1.4 bar
유입구 온도: 61-65℃
생성물 온도: 47℃ - 56℃
분무 속도: 4-13.5 g/분
외부 층: 10% 유드라짓® NE 30 D의 코팅
실시예 1C와 동일한 내부 층에 대한 코팅 제제, 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터.
경화 파라미터: 트레이 건조기 내에서 24시간 동안 50℃에서 건조시킴
결과 실시예 4C:
Figure pct00008
실시예 5C (비교예): 이중층 코팅
내부 층: 알긴산나트륨 (2% w/w 용액에 대해 100-300 cP)
외부 층: 유드라짓® NE 30 D
내부 층: 20% 알긴산나트륨 (코어의 중량에 대해 계산된 중량%)
외부 층: 10% 유드라짓® NE 30 D
비 (w/w) 중합체 내부 층: 중합체 외부 층: 2:1
내부 층
20% 알긴산나트륨의 코팅
실시예 4C와 동일한 내부 층에 대한 코팅 제제, 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터.
400 g 펠릿 상의 20% 켈톤® LVCR 코팅의 경우에 3000 g 코팅 현탁액을 분무하였다.
외부 층: 유드라짓® NE 30 D 코팅
10% 유드라짓® NE 30 D의 코팅
실시예 1C와 동일한 내부 층에 대한 코팅 제제, 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터.
경화 파라미터: 트레이 건조기 내에서 24시간 동안 50℃에서 건조시킴
결과 실시예 5C:
Figure pct00009
실시예 6C (비교예): 이중층 코팅
내부 층: 알긴산나트륨 (2% w/w 용액에 대해 100-300 cP)
외부 층: 유드라짓® NE 30 D
내부 층: 20% 알긴산나트륨
외부 층: 15% 유드라짓® NE 30 D
비 (w/w) 중합체 내부 층: 중합체 외부 층: 1.3 : 1
내부 층
20% 알긴산나트륨의 코팅
실시예 4C와 동일한 내부 층에 대한 코팅 제제, 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터.
400 g 펠릿 상의 20% 켈톤® LVCR 코팅의 경우에 3000 g 코팅 현탁액을 분무하였다.
외부 층
유드라짓® NE 30 D 코팅
15% 유드라짓® NE 30 D의 코팅
실시예 1C와 동일한 내부 층에 대한 코팅 제제, 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터.
경화 파라미터: 트레이 건조기 내에서 24시간 동안 50℃에서 건조시킴
결과 실시예 6C:
Figure pct00010
실시예 7C (비교예): 이중층 코팅
내부 층: 알긴산나트륨 (2% w/w 용액에 대해 100-300 cP)
외부 층: 유드라짓® NE 30 D
내부 층: 20% 알긴산나트륨
외부 층: 12% 유드라짓® NE 30 D
비 (w/w) 중합체 내부 층: 중합체 외부 층: 1.67 : 1
내부 층
20% 알긴산나트륨의 코팅
실시예 4C와 동일한 내부 층에 대한 코팅 제제, 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터.
400 g 펠릿 상의 20% 켈톤® LVCR 코팅의 경우에 3000 g 코팅 현탁액을 분무하였다.
외부 층
유드라짓® NE 30 D 코팅
12% 유드라짓® NE 30 D의 코팅
실시예 1C와 동일한 내부 층에 대한 코팅 제제, 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터.
50 g 펠릿 상의 12% 코팅 유드라짓® NE 30D 코팅의 경우에 60g 코팅 현탁액을 분무하였다.
경화 파라미터: 트레이 건조기 내에서 24시간 동안 50℃에서 건조시킴
결과:
Figure pct00011
실시예 8 (본 발명): 이중층 코팅
내부 층: 알긴산나트륨 (2% w/w 용액에 대해 100-300 cP)
외부 층: 유드라짓® NE 30 D
내부 층: 55% 알긴산나트륨
외부 층: 5% 유드라짓® NE 30 D
비 (w/w) 중합체 내부 층: 중합체 외부 층: 11 : 1
내부 층
켈톤 LVCR 코팅
55% 알긴산나트륨의 코팅
400g 펠릿 상의 55% w/w 중합체 코팅에 대한 제제
Figure pct00012
코팅 현탁액의 고체 함량: 4% w/w
실시예 4C와 동일한 내부 층에 대한 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터.
외부 층
유드라짓® NE 30 D 코팅
5% 유드라짓® NE 30 D의 코팅
400 g 펠릿 상의 5% 유드라짓® NE 30 D 코팅에 대한 제제
Figure pct00013
고체 함량 = 15%
실시예 1C와 동일한 외부 층을 위한 코팅 현탁액 제조 절차.
경화 파라미터: 트레이 건조기 내에서 24시간 동안 50℃에서 건조시킴
펠릿에 대한 장비 및 방법 중 코팅 파라미터:
사용된 기기: GPCG 1.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내부 직경
칼럼 높이: 20-30 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
필터 진탕 모드: 비동기식
필터 진탕: 5초
필터 진탕 정지: 300초
공기 유동 모드: 오토
공기 흐름: 85-115 CFM
원자화 압력: 1.0 - 1.1 bar
유입구 온도: 26-30℃
생성물 온도: 25℃ - 27℃
분무 속도: 2-7 g/분
결과 실시예 8:
Figure pct00014
실시예 9 (본 발명): 이중층 코팅
내부 층: 알긴산나트륨 (2% w/w 용액에 대해 100-300 cP)
외부 층: 유드라짓® NE 30 D
내부 층: 75% 알긴산나트륨
외부 층 : 15% 유드라짓® NE 30D
비 (w/w) 중합체 내부 층: 중합체 외부 층: 5 : 1
내부 층
켈톤 LVCR 코팅
75% 알긴산나트륨의 코팅
400g 펠릿 상의 75% w/w 중합체 코팅에 대한 제제
Figure pct00015
코팅 현탁액의 고체 함량: 4% w/w
실시예 4C와 동일한 내부 층에 대한 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터.
외부 층
유드라짓® NE 30 D 코팅
15% 유드라짓® NE 30 D 코팅의 코팅
실시예 1C와 동일한 내부 층에 대한 코팅 제제, 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터.
경화 파라미터: 트레이 건조기 내에서 24시간 동안 50℃에서 건조시킴
결과 실시예 9:
Figure pct00016
실시예 10 (본 발명): 이중층 코팅
내부 층: 알긴산나트륨 (2% w/w 용액에 대해 100-300 cP)
외부 층: 유드라짓® NE 30 D
내부 층: 75% 알긴산나트륨
외부 층: 20% 유드라짓® NE 30D
비 (w/w) 중합체 내부 층: 중합체 외부 층: 3.8 : 1
내부 층
75% 알긴산나트륨 (켈톤 LVCR)의 코팅
실시예 9와 동일한 코팅 현탁액에 대한 제제
실시예 4C와 동일한 내부 층에 대한 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터.
외부 층
20% 유드라짓® NE 30 D 코팅의 코팅
100 g 펠릿 상의 20% 유드라짓® NE 30 D 코팅에 대한 제제
Figure pct00017
고체 함량 = 15%. 실시예 1C와 동일한 펠릿에 대한 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터. 경화 파라미터: 트레이 건조기 내에서 24시간 동안 50℃에서 건조시킴
결과 실시예 10:
Figure pct00018
실시예 11 (본 발명): 외부 층에서 기공 형성제를 사용한 이중층 코팅
내부 층: 알긴산나트륨 (2% w/w 용액에 대해 100-300 cP)
외부 층: 유드라짓® NE 30 D
내부 층: 55% 알긴산나트륨
외부 층: 10% 유드라짓® NE 30D
비 (w/w) 중합체 내부 층: 중합체 외부 층: 5.5 : 1
내부 층
55% 알긴산나트륨 (켈톤 LVCR)의 코팅
실시예 8과 동일한 코팅 현탁액 제조를 위한 제제.
실시예 4C와 동일한 내부 층에 대한 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터.
외부 층
유드라짓® NE 30 D 코팅
10% 유드라짓® NE 30 D 코팅의 코팅
400 g 펠릿 상의 10% 유드라짓® NE 30 D 코팅에 대한 제제
Figure pct00019
고체 함량 = 15%
코팅 현탁액 제조 절차:
1. HPC-LM을 1/3 물의 와류에서 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다.
2. 활석을 30분 동안 잔류 물 중에서 균질화하였다.
3. 단계 1 및 단계 2의 용액을 오버헤드 교반기를 사용하여 교반하면서 유드라짓® NE 30 D 분산액에 천천히 첨가하였다.
4. 생성된 현탁액을 15분 동안 혼합되도록 한 다음, 60# 체로 통과시킨 다음, 유동층 프로세서에서 펠릿 상에 분무하였다.
경화 파라미터: 트레이 건조기 내에서 24시간 동안 50℃에서 건조시킴
펠릿에 대한 장비 및 방법 중 코팅 파라미터:
사용된 기기: GPCG 1.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내부 직경
칼럼 높이: 20-30 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
필터 진탕 모드: 비동기식
필터 진탕: 5초
필터 진탕 정지: 300초
공기 유동 모드: 오토
공기 흐름: 85-105 CFM
원자화 압력: 1.1 bar
유입구 온도: 27-32℃
생성물 온도: 25℃ - 27℃
분무 속도: 2-7 g/분
결과 실시예 11:
Figure pct00020
실시예 12 (본 발명): 외부 층에서 기공 형성제를 사용한 이중층 코팅
내부 층: 알긴산나트륨 (2% w/w 용액에 대해 100-300 cP)
외부 층: 유드라짓® NE 30 D
내부 층: 55% 알긴산나트륨
외부 층: 15% 유드라짓® NE 30D
비 (w/w) 중합체 내부 층: 중합체 외부 층: 3.8 : 1
내부 층
켈톤 LVCR 코팅
55% 알긴산나트륨의 코팅
실시예 8과 동일한 코팅 현탁액 제조를 위한 제제.
실시예 4C와 동일한 내부 층에 대한 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터.
외부 층
유드라짓® NE 30 D 코팅
15% 유드라짓® NE 30 D 코팅의 코팅
400 g 펠릿 상의 15% 유드라짓® NE 30 D 코팅에 대한 제제
Figure pct00021
고체 함량 = 15%
실시예 11과 동일한 펠릿에 대한 코팅 현탁액 제조 절차, 장비 및 방법 중 코팅 파라미터
경화 파라미터: 트레이 건조기 내에서 24시간 동안 50℃에서 건조시킴
결과 실시예 12:
Figure pct00022

Claims (15)

  1. a) 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어,
    b) 알긴산의 하나 이상의 염을 포함하는 내부 코팅 층, 및
    c) 하나 이상의 수불용성 중합체 또는 공중합체를 포함하는 외부 코팅 층
    을 포함하며,
    여기서 내부 코팅 층 중의 알긴산의 하나 이상의 염의 양 대 외부 코팅 층 중의 하나 이상의 수불용성 중합체 또는 공중합체의 양의 중량비는 적어도 2.5 : 1인 제약 또는 기능식품 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 내부 코팅 층의 총량이 코어의 중량에 대해 10 내지 100 중량% 범위일 수 있는 제약 또는 기능식품 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 내부 코팅 층 및 외부 코팅 층을 제외하고는 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출을 제어하는 추가의 제어 층이 존재하지 않는 것인 제약 또는 기능식품 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 내부 코팅 층에 사용되는 알긴산의 하나 이상의 염이 1% 수용액 (중량 /중량)의 30 내지 720 cP의 점도를 갖는 것인 제약 또는 기능식품 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 코팅 층이 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제 70 중량% 이하를 포함하는 것인 제약 또는 기능식품 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올의 첨가 없이 USP에 따른 인공 위액 중에서 2시간 동안 pH 1.2 및 후속 완충제 pH 6.8에서의 시험관내 조건 하에 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출 (% 단위)이 40% (v/v) 에탄올의 첨가 하의 동일한 매질에서 +/- 20% (절대 백분율) 초과로 상이하지 않은 것인 제약 또는 기능식품 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 이온의 첨가 없이 USP에 따른 인공 위액 중에서 2시간 동안 pH 1.2 및 후속 완충제 pH 6.8에서의 시험관내 조건 하에 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출 (% 단위)이 1.25 mM 칼슘 이온의 첨가 하의 동일한 매질에서 +/- 20 (절대 백분율) 초과로 상이하지 않은 것인 제약 또는 기능식품 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 인공 위액 중에서 pH 1.2에서 2시간 후 및 USP에 따른 pH 6.8의 완충 매질로의 매질의 후속 변화의 시험관내 조건 하에 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출이 4 내지 16시간의 총 시간 중 30 내지 100%인 제약 또는 기능식품 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 또는 내부 코팅 층 또는 외부 코팅 층이 항산화제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 향료, 활택제, 침투-촉진제, 안료, 가소제, 알긴산 염과 상이하고 수불용성 중합체 또는 셀룰로스 중합체와 상이한 중합체, 기공-형성제 또는 안정화제 또는 그의 조합의 군으로부터 선택된 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제를 포함하는 것인 제약 또는 기능식품 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 수불용성 중합체가 (메트)아크릴레이트 공중합체의 군에 속하는 것인 제약 또는 기능식품 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 수불용성 공중합체가 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 95 중량% 초과 내지 100 중량% 이하 및 아크릴산 또는 메타크릴산 5 중량% 미만의 자유-라디칼 중합된 단위로 구성된 공중합체인 제약 또는 기능식품 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 수불용성 중합체가 비닐 중합체 또는 공중합체의 군 또는 수불용성 셀룰로스의 군에 속하는 것인 제약 또는 기능식품 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물이 코팅된 정제, 코팅된 미니정제, 코팅된 펠릿, 코팅된 과립, 사쉐, 코팅된 펠릿으로 또는 분말로 또는 과립으로 충전된 캡슐, 또는 코팅된 캡슐인 제약 또는 기능식품 조성물.
  14. 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결된 과립의 압축에 의해, 압출 및 후속 구형화에 의해, 습윤 또는 건조 과립화에 의해, 직접 펠릿화에 의해, 또는 활성 성분-무함유 비드 또는 중성 코어 또는 활성 성분-함유 입자 상에의 분말의 결합에 의해 활성 성분을 포함하는 코어를 형성하고, 분무 방법으로 또는 유동층 분무 과립화에 의해 내부 코팅 층 및 외부 코팅 층을 수성 분산액 또는 유기 용액의 형태로 적용함으로써, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 제약 또는 기능식품 조성물을 제조하는 방법.
  15. 에탄올의 영향에 대한 내성 및 칼슘 이온의 영향에 대한 내성을 갖는 지속 방출 제약 또는 기능식품 조성물로서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 제약 또는 기능식품 조성물의 용도.
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