TWI798862B - 包衣藥物組成物及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一種製備藥用組成物的方法，該藥用組成物具有由一個或多個金屬氧化物材料包圍的含藥物核心。該方法包括：依序原子層沉積金屬氧化物層，然後進行分子層級沉積聚合物層。這產生了一種藥用組成物，該藥用組成物包括由一個或多個金屬氧化物材料和一個或多個聚合物材料所包圍的含藥物核心。

Description

包衣藥物組成物及其製備方法
本案揭示內容涉及包衣（coated）藥物組成物和製備包衣藥物組成物的方法。
製藥產業非常熱衷於開發活性藥物成分（active pharmaceutical ingredients, API）的改良製劑（formulation）。製劑能夠影響API的穩定性和生物可利用性以及其他特性。製劑也能夠影響藥物產品（DP）製造的各種態樣，例如，製造製程的簡易性和安全性。
已經開發了許多用於包覆（encapsulate）或包衣API和DP的技術，例如，聚合物篩網包衣、鍋包衣（pan coating）、氣溶膠化包衣、流體化床反應器包衣、分子層沉積包衣、及原子層沉積包衣。
在一個態樣中，提供一種製備包衣顆粒的方法，該包衣顆粒具有含活性藥物成分（API）的核心，該核心由一個或多個金屬氧化物層或無機氧化物層以及一個或多個聚合物層所包圍。首先透過原子層沉積（ALD）沉積金屬氧化物層。在沉積金屬氧化物層之後，透過分子層沉積（MLD）或混合的ALD/MLD沉積施加聚合物層。能夠重複這些步驟，以產生具有被金屬氧化物和聚合物的多層（例如，多個交替層）包圍的含API之核心的顆粒。能夠將該等方法應用於API之顆粒或包含API及賦形劑的顆粒。
金屬氧化物層很薄，並且順應（conform）含API之核心。此層能夠大幅度改善含API的核心的流動性和其他調動（handling）特性。聚合物層能夠調整API的溶解速率（諸如對於延長釋放包衣而言腸溶包衣），並且能夠增加API的穩定性，例如能夠增加對氧化及/或結晶形式改變的抵抗力。因此，包衣層能夠減少API之形式從非晶形式轉變成結晶形式。包衣層能夠提供膨大（bulking）及/或改善可壓縮性，藉此減少對賦形劑的需求。透過減少對額外賦形劑的需求，能夠將包衣的顆粒用於產生有高載藥量的劑型。
本文描述一種組成物，該組成物包含個別的顆粒，該顆粒包括由內金屬氧化物層和與該金屬氧化物層相鄰的聚合物層所包圍的含API核心，其中該核心的體積平均粒徑中位數介於0.1µm至20µm之間，該內金屬氧化物層的平均厚度是0.1nm至30nm，而該聚合物層的平均厚度是0.1nm至400nm。
在各種實施例中：該內金屬氧化物層順應該核心，並且實質上無針孔，且該外聚合物層順應該內金屬氧化物層，並且實質上無針孔；該核心的體積平均粒徑中位數介於0.1μm至10μm之間；該核心進一步包含一種或多種藥用上可接受的賦形劑；該核心包括第一API和第二API；該核心由一API所組成；該核心包括第一API和第二API；該等顆粒包括與該聚合物層相鄰的外金屬氧化物層；該金屬氧化物層包括氧化鋁、氧化鈦、氧化鐵、二氧化矽、氧化鎂、或氧化鋅；該聚合物層包括聚醯胺、聚醯亞胺、聚脲（polyurea）、聚氨酯（polyurethane）、聚硫脲（polythiourea）、聚酯、或聚亞胺。
本文也描述藥用組成物，該藥用組成物包括包衣顆粒，該包衣顆粒包括由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層所包圍的含API的核心，該藥用組成物透過一方法製備，該方法包括以下依序的步驟：（a）執行原子層沉積，以將金屬氧化物層施加至包含API的顆粒，藉此製備包含由金屬氧化物層所包圍的API的顆粒；並且（b）執行分子層沉積，以將聚合物層施加至包含由金屬氧化物層包圍的藥物的顆粒，藉此製備包衣顆粒，該等包衣顆粒包含由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層所包圍的含API核心。
在各種實施例中：執行原子層沉積的步驟包括：（a1）將包含API的顆粒裝載到反應器中；（a2）將蒸汽的（vaporous）或氣態的（gaseous）金屬前驅物施加至反應器中的顆粒； （a3）使用惰性氣體執行反應器的一個或多個泵抽-沖洗（pump-purge）循環；（a4）將蒸汽的或氣態的氧化劑施加至反應器中的顆粒；以及（a5）使用惰性氣體執行反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環。
在各種實施例中：在執行步驟（b）之前，執行兩次或更多次步驟（a2）-（a5），以增加金屬氧化物層的總厚度；在執行步驟（b）之前，執行5次至20次步驟（a2）-（a5），以增加金屬氧化物層的總厚度；
在各種實施例中：執行分子層沉積的步驟包括：（b1）將蒸汽的聚合物前驅物A施加到反應器中的包含由氧化物層包圍的含API的顆粒；（b2）使用惰性氣體執行反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環；（b3）將蒸汽的聚合物前驅物B施加到反應器中的顆粒；以及（b4）使用惰性氣體執行反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環。
在各種實施例中：執行步驟（b1）-（b4）兩次或更多次以增加聚合物層的總厚度；在執行步驟（b）之前，執行步驟（a2）-（a5）5次至20次以增加金屬氧化物層的總厚度；在步驟（a）及/或步驟（b）之前及/或期間，攪拌反應器內容物；在步驟（a1）、步驟（a2）、及/或步驟（a4）之後，使反應器壓力得以穩定；在步驟（a1）、步驟（a3）、及/或步驟（a5）之前及/或期間，攪拌反應器內容物；在步驟（a3）及/或步驟（a5）之前，泵抽出（pump out）蒸汽或氣態內容物的一部分集合（subset）；金屬氧化物層的厚度範圍是0.1 nm至30 nm；聚合物層的厚度範圍是0.1 nm至100 nm；重複步驟（a2）-（a5）兩次或更多次並且在每次重複之間不從反應器中移除顆粒；重複步驟（a2）-（a5）兩次或更多次，並且在步驟（a）期間不從反應器移除顆粒；重複步驟（b1）-（b4）兩次或更多次，並且在每次重複之間不從反應器移除顆粒；重複步驟（b1）-（b4）兩次或更多次，並且在步驟（b）期間不從反應器移除顆粒；包含API的顆粒進一步包含一種或多種藥用上可接受的賦形劑；在步驟（a）之前，包含API的顆粒的體積平均粒徑中位數是介於0.1 μm至20 μm之間；歷經步驟（a）的顆粒包括第一API和第二API；歷經步驟（a）的顆粒由一API組成；歷經步驟（a）的顆粒由第一API和第二API組成；歷經步驟（a）的顆粒包含API和一種或多種藥用上可接受的賦形劑；歷經步驟（a）的顆粒包含第一API、第二API和一種或多種藥用上可接受的賦形劑；歷經步驟（a）的顆粒由API和一種或多種藥用上可接受的賦形劑組成；歷經步驟（a）的顆粒由第一API、第二API、和一種或多種藥用上可接受的賦形劑組成；金屬氧化物層包括氧化鋁、氧化鈦、氧化鐵、二氧化矽、氧化鎂或氧化鋅；聚合物層包括聚醯胺、聚醯亞胺、聚脲、聚氨酯、聚硫脲、聚酯或聚亞胺。聚合物層是可生物降解的；該組成物包括內金屬氧化物層、中間聚合物層、和外金屬氧化物層。
本文也描述一種製備包衣顆粒的方法，該包衣顆粒包含由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層所包圍的含活性藥物成分（API）核心，該方法包括以下依序的步驟：（a）執行原子層沉積，以將金屬氧化物層施加到包含API的顆粒，藉此製備包含由金屬氧化物層包圍的API的顆粒；隨後（b）執行分子層沉積，以將聚合物層施加到包含由金屬氧化物層包圍的藥物的顆粒，藉此製備包衣顆粒，該包衣顆粒包含由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層所包圍的含API核心。
在各種實施例中：執行原子層沉積的步驟包括：（a1）將包含API的顆粒裝載到反應器中；（a2）將蒸汽的或氣態的金屬前驅物施加到反應器中的顆粒；（a3）使用惰性氣體執行反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環；（a4）將蒸汽的或氣態的氧化劑施加至反應器中的顆粒；及（a5）使用惰性氣體執行反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環。
在各種實施例中：在執行步驟（b）之前，執行步驟（a2）-（a5）兩次或更多次，以增加金屬氧化物層的總厚度；在執行步驟（b）之前，執行步驟（a2）-（a5）5次至50次，以增加金屬氧化物層的總厚度。
在各種實施例中：執行分子層沉積的步驟包括：（b1）將蒸汽的聚合物前驅物A施加至反應器中的包含由金屬氧化物層包圍的含API的顆粒；（b2）使用惰性氣體執行反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環；（b3）將蒸汽的聚合物前驅物B施加至反應器中的顆粒；及（b4）使用惰性氣體執行反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環。
在各種實施例中：執行步驟（b1）-（b4）兩次或更多次，以增加聚合物層的總厚度；在執行步驟（b）之前，執行步驟（a2）-（a5）5次至50次，以增加金屬氧化物層的總厚度；在步驟（a）及/或步驟（b）之前及/或期間，攪拌反應器內容物；在步驟（a1）、步驟（a2）及/或步驟（a4）之後，使反應器壓力得以穩定；在步驟（a1）、步驟（a3）及/或步驟（a5）之前及/或期間，攪拌反應器內容物；在步驟（a3）及/或步驟（a5）之前，泵抽出蒸汽或氣態內容物的一部分集合；金屬氧化物層的厚度範圍是0.1 nm至20 nm；聚合物層的厚度範圍是0.1 nm至400 nm；重複步驟（a2）-（a5）兩次或更多次，並且在每次重複之間不從反應器移除顆粒；重複步驟（a2）-（a5）兩次或更多次，並且在步驟（a）期間不從反應器移除顆粒；重複步驟（b1）-（b4）兩次或更多次並且在每次重複之間不從反應器移除顆粒；重複步驟（b1）-（b4）兩次或更多次，並且在步驟（b）期間不從反應器移除顆粒；包含API的顆粒進一步包含一種或多種藥用上可接受的賦形劑；在步驟（a）之前，包含API的顆粒的體積平均粒徑中位數是介於0.1 μm至20 μm之間；在步驟（a）之前，顆粒的體積平均粒徑中位數是介於0.1 μm至5 μm；在步驟（a）之前，顆粒的體積平均粒徑中位數是介於0.1 μm至1000 μm之間。歷經步驟（a）的顆粒包括第一API和第二API；歷經步驟（a）的顆粒由一API組成；歷經步驟（a）的顆粒由第一API和第二API組成；歷經步驟（a）的顆粒包含API和一種或多種藥用上可接受的賦形劑；歷經步驟（a）的顆粒包含第一API、第二API和一種或多種藥用上可接受的賦形劑；歷經步驟（a）的顆粒由API和一種或多種藥用上可接受的賦形劑組成；歷經步驟（a）的顆粒由第一API、第二API和一種或多種藥用上可接受的賦形劑組成；該方法包括：將藥用上可接受的稀釋劑或載體與包含由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層所包圍的含API核心的包衣顆粒混合；該方法進一步包括：處理包衣顆粒以形成錠劑或膠囊，該包衣顆粒包括由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層所包圍的含API核心；該方法進一步包括：將藥用上可接受的稀釋劑或載體與包含由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層所包圍的含API核心的包衣顆粒混合，以形成混合物，處理該混合物而形成錠劑或膠囊；該方法進一步包括執行原子層沉積，以將金屬氧化物層施加到包含由金屬氧化物層和聚合物層所包圍的含API核心的顆粒，從而製備包含由內金屬氧化物層、中間聚合物層、及外金屬氧化物層所包圍的API的顆粒；該方法進一步包括：執行分子層沉積，以將聚合物層施加到包含由內金屬氧化物層、中間聚合物層、和外金屬氧化物層所包圍的API的顆粒，從而製備包含由內金屬氧化物層、內中間聚合物層、及外中間金屬氧化物層、及外聚合物層所包圍的API的顆粒；且該方法進一步包括：將藥用上可接受的稀釋劑或載體與包含由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層包圍的含API核心的包衣顆粒混合；該方法進一步包括：處理包衣顆粒以形成錠劑或膠囊，該包衣顆粒包括由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層所包圍的含API核心；且該方法進一步包括：將藥用上可接受的稀釋劑或載體與包含由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層包圍的含API核心的包衣顆粒混合以形成混合物，處理該混合物以形成錠劑或膠囊。
因此，金屬氧化物沉積方法包括以下依序步驟：（a1）將API之顆粒或包含API的顆粒裝載到反應器中；（a2）將蒸汽的或氣態的金屬前驅物施加到反應器中的顆粒；（a3）使用惰性氣體執行反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環；（a4）將蒸汽的或氣態的氧化劑施加至反應器中的顆粒；及（a5）使用惰性氣體執行反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環。這產生了包含由一個或多個金屬氧化物材料包圍的含API核心的藥用組成物。隨後將金屬氧化物包衣顆粒以聚合物包衣。因此，聚合物沉積方法包括以下依序步驟：（b1）將蒸汽的或氣態的前驅物A施加到反應器中的顆粒；（b2）使用惰性氣體執行反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環；（b3）將蒸汽的或氣態的前驅物B施加到反應器中的顆粒：及（b4）使用惰性氣體執行反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環。前驅物A和前驅物B反應，且能夠形成ABAB型聚合物。能夠使用其他前驅物形成其他類型的聚合物。例如，前驅物A、前驅物B和前驅物C。
聚合物層可以是混合層。混合聚合物沉積方法包括以下依序步驟：（b1’）將蒸汽的或氣態的前驅物A施加到反應器中的顆粒，（b2’）使用惰性氣體執行反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環，（b3’）將蒸汽的或氣態的金屬氧化物前驅物施加到反應器中的顆粒，並且（b4’）使用惰性氣體執行反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環。
在各種實施例中：反應器內部的溫度不需要超過攝氏100度、攝氏50度、攝氏40度；一種或多種金屬氧化物材料可包括：氧化鋁、氧化鈦、氧化鐵、氧化鎵、氧化鎂、二氧化矽、氧化鋅、氧化鈮、氧化鉿、氧化鉭、氧化鑭及/或二氧化鋯；一種或多種金屬氧化物材料可以由氧化鋁及/或氧化鈦組成；氧化劑可以選自水、臭氧、和有機過氧化物之群組。一個或多個聚合物層可包括聚合物醯胺、聚酯、聚氨酯、聚脲、聚醯亞胺；且MLD前驅物可選自任何含有雙官能基團的有機分子，例如二醇、二胺、二異氰酸酯、二氯化物、二醛。
除非另有界定，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的具有通常技術人士所一般理解的相同含義。本文描述了用於本發明的方法和材料；也能夠使用本領域中已知的其他合適方法和材料。該材料、方法、和實例僅是說明性，而非意欲進行限制。
根據下文的詳細描述和附圖與申請專利範圍，會明瞭本發明的其他特徵和優點。
有多種將API顆粒包覆在聚合物中的方法。在許多情況中，這些方法造成相對厚的聚合物包衣。雖然這樣的聚合物包衣能夠賦予期望的性質，但是聚合物對API的高比例會使得難以產生其中API的體積分數（volume fraction）如期望般高的藥物產品。另外，包覆API的聚合物層可能是不均勻的，而使得難以提供性質一致的製劑。持續需要能夠將期望特性賦予活性藥物成分和藥物產品的改良包衣技術。
本案揭示內容提供製備包含含API（藥物）顆粒的藥用組成物的方法，該含API顆粒由一或多層金屬氧化物和一或多層聚合物所包覆。包衣層是正形的（conformal），且具有總計幾奈米至幾微米的受控厚度。待包衣的製品能夠僅由API構成或是僅由API與一或多種賦形劑之組合所構成。本文所述的包衣製程能夠提供API下述性質：相對於未包衣的API具有增加的API之玻璃化轉變溫度、相對於未包衣的API而言API的非晶形式的結晶速率降低、以及相較於未包衣的API在顆粒中API分子的表面遷移率降低。重要的是，能夠透過控制正形聚合物層的厚度、組成和官能基團，而改變API顆粒的溶解度。因為包衣相對地薄，所以能夠達成高度藥物裝載的藥物產品。最後，由於能夠在相同反應器中施加多個包衣，所以在成本和易於製造方面都有所益處。
術語「藥物」廣義上包括所有小分子（例如，非生物性）API。該藥物能夠選自由下述各項組成之群組：止痛藥、麻醉藥、抗炎藥、驅蟲藥、抗心律不整藥、抗哮喘藥、抗生素、抗癌藥、抗凝血劑、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、止咳藥、抗高血壓藥、抗毒蕈鹼藥、抗分枝桿菌藥、抗腫瘤藥、抗氧化劑、退燒藥、免疫抑制劑、免疫刺激劑、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮藥鎮靜劑、安眠藥、抗精神病藥、收斂劑、抑菌劑、β腎上腺素受體阻斷劑、血液產品、血液替代品、支氣管擴張藥、緩衝劑、心臟正性肌力藥、化療藥、顯影劑、皮質類固醇、咳嗽抑制劑、祛痰藥、黏液溶解藥、利尿劑、多巴胺劑、抗帕金森病藥、自由基清除劑、生長因子、止血劑、免疫藥、脂質調節劑、肌肉鬆弛劑、擬副交感神經藥、副甲狀腺素降鈣素、雙磷酸鹽、前列腺素、放射性藥物、激素、性激素、抗過敏劑、食慾刺激劑、厭食藥、類固醇、擬交感神經藥、甲狀腺藥、疫苗、血管擴張藥、及黃嘌呤。
小分子藥物的示例性類型包括（但不限於）乙醯胺酚、開羅理黴素（clarithromycin）、阿奇黴素（azithromycin）、布洛芬（ibuprofen）、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate）、沙美特羅（salmeterol）、鹽酸帕唑帕尼（pazopanib HCl）、帕博西尼（palbociclib）、及阿莫西林克拉維酸鉀（amoxicillin potassium clavulanate）。
術語「金屬氧化物材料」在廣義上包括由被認為是金屬的元素與基於氧的氧化劑之反應所形成的所有材料。示例性金屬氧化物材料包括（但不限於）氧化鋁、二氧化鈦、氧化鐵、氧化鎵、氧化鎂、氧化鋅、氧化鈮、氧化鉿、氧化鉭、氧化鑭與二氧化鋯。示例性氧化劑包括（但不限於）水、臭氧、及無機過氧化物。
原子層沉積是一種薄膜沉積技術，其中依序添加元素或化合物的自限式（self-limiting）單層容許沉積厚度及均勻性控制在原子或分子單層之層級的膜。自限是意味一次僅形成單一原子層，並且需要後續的處理步驟以再生該表面且容許進一步沉積。
分子層沉積類似於原子層沉積，但使用有機前驅物且形成完全有機的薄膜。在典型的MLD製程期間，使用兩種同雙官能（homo-bifunctional）的前驅物（圖2）。將第一前驅物引入腔室。第一前驅物的分子透過相應的連接化學與基材表面上的反應性基團反應，以在基材表面上添加有新的反應位點的第一前驅物之分子層。沖洗後，引入第二前驅物，且該第二前驅物的分子與第一前驅物提供的新的反應位點反應，而生成連接到第二前驅物的第一前驅物的分子層。在這之後是另一個沖洗週期。使用己二醯氯（adipoly chloride, AC）和1,6-己二胺（HD）作為前驅物，能將化學反應描繪如下： 第一前驅物反應
Figure 02_image001
第二前驅物反應
Figure 02_image003
琥珀醯氯和1，3-二胺基丙烷是另一對合適的第一前驅物與第二前驅物。
能夠使用MLD以產生各種生物相容性的聚合物包衣，包括：疏水性聚合物包衣（例如，聚己內酯、聚乳酸、聚甘醇酸、及上述各項之共聚物）；親水性聚合物（例如，聚醚酯）；及對pH敏感（pH-responsive）的聚合物（例如有羧酸側基的聚醚酯和聚醚醯胺）。能夠用在第一前驅物反應中的前驅物包括：醯氯（例如琥珀醯氯、戊二醯氯、及己二醯氯）。能夠用在第二前驅物反應中的前驅物包括：二醇（例如二乙二醇）；和疏水性二胺（例如乙二胺）；親水性二胺（2,2'-(乙二氧基)雙(乙胺)）。也能夠併有交聯的醯氯（例如三甲醯氯（1,3,5-苯三羰基三氯化物））。
混合MLD/ALD層沉積類似於原子層沉積和分子層沉積，使用一種MLD前驅物及一種金屬氧化物前驅物，且形成具有兩種有機無機組成的混合層。在典型的MLD/ALD混合製程中，使用了兩種同雙官能性前驅物。將第一前驅物引入腔室。第一前驅物的分子透過相應的連接化學與基材表面上的反應性基團反應，以在基材表面上添加有新的反應位點的第一前驅物的分子層。沖洗後，引入第二前驅物，其為金屬氧化物前驅物，並且第二前驅物的分子與由第一前驅物所提供的新的反應位點反應，而生成由與第二前驅物連接的第一前驅物構成的混合層。在這之後是另一沖洗循環。使用TMA和1,2-乙二醇作為前驅物，能將化學反應描繪如下：
Figure 02_image005
其他有用的前驅物對包括：琥珀醯氯和1,3-二胺基丙烷。
術語「反應器系統」廣義上包括能夠用於執行ALD或混合ALD/CVD或CVD混合的所有系統。在圖1中說明示例性反應器系統，且在下文的ALD反應的上下文中進一步描述該示例性反應器系統。能夠使用相同或相似的反應器系統執行MLD、混合MLD/ALD。
圖1說明用於以薄膜包衣執行顆粒包衣的反應器系統10。反應器系統10能夠使用ALD及/或混合、及/或MLD包衣條件執行包衣。反應器系統10允許包衣製程（ALD或MLD或混合）在較高的處理溫度（超過攝氏50度，例如攝氏50度至100度）或較低的處理溫度（例如低於攝氏50度，例如在攝氏35度或低於攝氏35度）執行。例如，反應器系統10能夠主要藉由ALD在攝氏22至35度（例如，攝氏25至35度、攝氏25至30度、或攝氏30至35度）的溫度下在顆粒上形成薄膜金屬氧化物。大致上，顆粒能夠維持或保持在這樣的溫度下。這能夠透過使反應氣體及/或反應器腔室的內表面（例如下文討論的腔室20和滾筒40）維持或被保持在這樣的溫度而達成。
再次，說明ALD製程，反應器系統10包括靜態的真空腔室20，該腔室20透過真空管件22耦接真空泵24。真空泵24能夠是足以建立小於1托（例如，1至100毫托，例如50毫托）的壓力的工業用真空泵。真空泵24容許腔室20維持在期望的壓力，並允許移除反應副產物和未反應的處理氣體。
在操作中，反應器10透過將包衣的氣態前驅物引入腔室20中而執行ALD薄膜包衣製程。將氣態前驅物交替地尖峰遞送（spike）至反應器中。這允許ALD製程是無溶劑製程。ALD製程的半反應是自限式，這能夠提供對沉積的埃級（Angstrom level）控制。此外，ALD反應能夠在低溫條件執行，諸如低於攝氏50度，例如低於攝氏35度。
腔室20也耦接化學品輸送系統30。化學品輸送系統20包括三個或更多個氣體源32a、32b、32c，該等氣體源透過各自的輸送管34a、34b、34c和可控制閥36a、36b、36c耦接真空。化學品輸送系統30能夠包括限流器、氣體流量控制器、壓力傳感器、和超音波流量計之組合，以提供進入腔室20的各種氣體的可控制的流速。化學品輸送系統30也能夠包括一個或多個溫度控制部件，例如熱交換器、電阻加熱器、加熱燈等，以在各種氣體流進腔室20之前加熱或冷卻該等氣體。雖然圖1說明對於每一氣體源而言平行延伸至腔室的分開的氣體管線，但是在組合的管線抵達腔室20之前，該等氣體管線的兩者或更多者能夠接合（例如，藉由一或多個三向閥）。此外，儘管圖1說明三個氣體源，但是使用四個氣體源能夠原位形成具有兩種不同金屬氧化物的交替層的積層體結構。
該等氣體源的其中二者提供了用於包衣製程的兩種化學上不同的氣態反應物至腔室20。適用於ALD方法的反應物包括下述各項之任何一種或組合：單體蒸汽、金屬有機物、金屬鹵化物、氧化劑（諸如臭氧或水蒸汽）、及聚合物或奈米粒子氣溶膠（乾或濕）。例如，第一氣體源32a能夠提供氣態三甲基鋁（TMA）或四氯化鈦（TiCl 4），而第二氣體源32b能夠提供水蒸汽。
氣體源之其中一者能夠提供沖洗氣體。尤其，第三氣體源能夠提供對反應物、包衣、和受處理的顆粒而言呈化學惰性的氣體。例如，沖洗氣體能夠是N 2或稀有氣體，例如氬氣。
可旋轉的包衣滾筒（drum）40被撐托在腔室20內。該滾筒40能夠透過驅動軸42連接馬達44，該驅動軸42延伸穿過腔室20的側壁中的密封通口。馬達44能夠以1至100rpm的速度旋轉滾筒。替代地，滾筒能夠透過旋轉接頭（rotary union）直接連接真空源。
將待包衣的顆粒（顯示為顆粒床50）放置在滾筒40的內部空間46中。滾筒40和腔室20能夠包括可密封通口（未顯示），以允許將顆粒放入和移出滾筒40。
滾筒40的主體由多孔材料、實心（solid）金屬、和穿孔金屬中的一種或多種提供。穿過滾筒40的圓柱形側壁的孔隙的尺寸能夠為10μm。
在操作中，當滾筒40旋轉時，該等氣體之一者從化學品輸送系統30流入腔室20。在包衣滾筒中的孔隙（1-100微米）、孔洞（0.1-10毫米）、或大開口的組合發揮作用侷限包衣滾筒中的顆粒，同時容許快速輸送前驅物化學物質及泵抽副產物或未反應的物質。由於滾筒40中的孔隙之故，氣體能夠在滾筒40的外部（即反應器腔室20）和滾筒40的內部之間流動。此外，滾筒40的旋轉會攪動顆粒以保持它們分開，而確保大表面積的顆粒維持暴露。這允許顆粒表面與處理氣體快速、均勻地相互作用。
在一些實施方式中，一或多個溫度控制部件整合到滾筒40中，以允許控制滾筒40的溫度。例如，電阻加熱器、熱電冷卻器、或其他部件能夠位在滾筒40的側壁中或側壁上。
反應器系統10也包括控制器60，該控制器60耦接各種可控制的部件，例如真空泵24、氣體分配系統30、馬達44、溫度控制系統等，以控制反應器系統10的操作。控制器60也能夠耦接各種感測器，例如壓力感測器，流量計等，以提供對腔室20中的氣體壓力的封閉迴圈控制。
大致上，控制器60能夠根據「配方（recipe）」來操作反應器系統10。配方針對每一可控制元件指定一操作值，該操作值與時間呈函數相關。例如，配方能夠指定真空泵24要操作的時間、每一氣體源32a、32b、32c的時間及流速，馬達44的轉速等。控制器60能夠接收配方以作為電腦可讀的數據（例如，儲存在非暫時性電腦可讀媒體上）。
本文描述的系統的控制器60及其他計算裝置部件能夠以數位電子電路或以電腦軟體、韌體或硬體的方式實現。例如，控制器能夠包括處理器，以執行儲存在電腦程式產品中（例如儲存在非暫時性機器可讀儲存媒體中）的電腦程式。這樣的電腦程式（也稱為程式、軟體、軟體應用、或編碼）能夠以任何形式的程式語言（包括編譯或直譯的語言）編寫，並且能夠以任何形式進行部署，包括作為獨立程式或作為模組、部件、子常式或其他適用於計算環境的單元。在一些實施方式中，控制器60是通用可程式化電腦。在一些實施方式中，能夠使用專用邏輯電路，例如FPGA（現場可程式化邏輯閘陣列）或ASIC（專用積體電路）來實施控制器。 操作
以ALD製程說明該操作，但是對於MLD或混合式而言，該操作相似。一開始，將顆粒裝載到反應器系統10中的滾筒40中。顆粒能夠具有包含藥物（例如上述藥物之其中一種）的實心核心。一旦任何進出通口密封，控制器60會根據配方操作反應器系統10，以在顆粒上形成薄膜金屬氧化物層。
尤其，兩種反應物氣體交替地供應到腔室20，供應反應物氣體的每一步驟之後是沖洗循環，在該沖洗循環中，將惰性氣體供應到腔室20，以排出前一步驟中使用的反應物氣體和及副產物。再者，能夠以脈衝的形式供應一種或多種氣體（例如，反應物氣體及/或惰性氣體），在該脈衝中，將使氣體填充腔室20達到指定壓力，允許經過一段延遲時間，並且在下一脈衝開始前，由真空泵24將腔室抽空。
特別地，控制器60能夠以下述方式操作反應器系統10。
在第一反應物半週期中，當馬達44旋轉滾筒40以攪動顆粒50時：
i）操作氣體分配系統30以使第一反應氣體（例如TMA）從源32a流入腔室20，直到達到第一指定壓力為止。該指定壓力能夠是0.1托至反應物氣體之飽和壓力的一半。
ii）停止第一反應物的流動，並且允許經過指定的延遲時間（例如透過控制器中的計時器測量）。這允許第一反應物流過滾筒40中的顆粒床且與滾筒40內的顆粒50的表面反應。
iii）真空泵50將腔室20抽真空，例如降至低於1托的壓力，例如1到100毫托，例如50毫托。
能夠重複這些步驟（i）-（iii）達配方所設定的次數，例如2至10次，例如6次。
接著，在第一沖洗循環中，當馬達44旋轉滾筒以攪動顆粒50時：
iv）操作氣體分配系統30以使惰性氣體（例如N 2）從源32c流入腔室20，直到達到第二指定壓力為止。第二指定壓力能夠為1到100托。
v）停止惰性氣體的流動，並允許經過指定的延遲時間，例如由控制器中的計時器測量。這允許惰性氣體流過滾筒40中的孔隙並且擴散通過顆粒50，以驅離反應物氣體及任何氣態副產物。
vi）真空泵50將腔室20抽空，例如降至低於1托的壓力，例如1到500毫托，例如50毫托。
能夠重複這些步驟（iv）-（vi）達配方所設定的次數，例如6到20次，例如16次。
在第二反應物半週期中，當馬達44旋轉滾筒40以攪拌顆粒50時：
vii）操作氣體分配系統30以使第二反應氣體（例如H 2O）從源32a流入腔室20，直到達到第三指定壓力為止。第三壓力可為0.1托至反應物氣體之飽和壓力的一半。
viii）停止第二反應物的流動，並且允許經過指定的延遲時間，例如由控制器中的計時器測量。這允許第二反應物流過滾筒40中的孔隙且與滾筒40內的顆粒50的表面反應。
ix）真空泵50將腔室20抽空，例如降至低於1托的壓力，例如1至500毫托，例如50毫托。
能夠重複這些步驟（vii）-（ix）達由配方所設定的次數，例如2至10次，例如6次。
接著，執行第二沖洗循環。此第二沖洗循環能夠與第一沖洗循環相同，或者能夠具有步驟不同重複次數的（iv）-（vi）及/或不同的延遲時間及/或不同的壓力。
能夠重複第一反應物半循環、第一沖洗循環、第二反應物半循環、和第二沖洗循環的循環達由配方設定的次數，例如1至10次。
如上文所記載，包衣製程能夠在低處理溫度下進行，例如低於攝氏50度，例如在攝氏35度或低於攝氏35度。特別的是，在上述的所有步驟（i）-（ix）期間，顆粒能夠維持或保持在這樣的溫度下。通常，在步驟（i）-（ix）期間，反應器腔室內部的溫度不超過攝氏35度。這可以透過在各別循環期間在這樣的溫度下將第一反應物氣體、第二反應物氣體、和惰性氣體注入腔室中來實現。此外，若需要，能夠例如使用冷卻系統（例如熱電冷卻器）將腔室的腔室的實體部件維持或保持在這樣的溫度。 用於製備包含由一層或多層金屬氧化物包覆的藥物的藥用組成物的製程
提供了兩種用於製備藥用組成物的示例性方法，該藥用組成物包含由一或多個金屬氧化物材料包圍的含藥物核心。第一示例性方法包括以下依序步驟：（a）將包含藥物的顆粒裝載到反應器中；（b）將蒸汽的或氣態的金屬前驅物施加到反應器中的基材；（c）使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵抽-沖洗循環，（d）將蒸汽的或氣態的氧化劑施加到反應器中的基材，和（e）使用惰性氣體執行反應器的一或多個泵抽-沖洗循環。在第一示例性方法的一些實施例中，視情況任選地將依序的步驟（b）-（e）重複一次或多次，以增加包圍包衣顆粒的實心核心的一或多個金屬氧化物材料的總厚度。在一些實施例中，使反應器壓力得以在步驟（a）、步驟（b）、及/或步驟（d）之後穩定。在一些實施例中，在步驟（b）、步驟（c）、及/或步驟（e）之前及/或期間攪拌反應器內容物。在一些實施例中，在步驟（c）及/或步驟（e）之前泵抽出蒸汽或氣體內容物的一部分集合。
第二示例性方法包括以下依序步驟（例如，由以下依序步驟組成）：（a）將包含藥物的顆粒裝載到反應器中，（b）將反應器壓力降低至小於1托，（c）透過添加蒸汽的或氣態的金屬前驅物而使反應器加壓，（d）使反應器壓力穩定，（e）攪拌反應器內容物，（f）泵抽出蒸汽或氣態內容物的一部分集合，並且根據反應器中內容物的分析確定何時停止泵抽，該內容物包括金屬前驅物以及金屬前驅物與基材或顆粒表面上暴露的羥基殘留物反應的副產物，（g）使用惰性氣體執行反應器的一系列泵抽-沖洗循環，（h）透過添加蒸汽的或氣態的氧化劑而使反應器加壓，（j）使反應器之壓力穩定，（k）攪拌反應器內容物，（l）泵抽出蒸汽或氣態內容物的一部分集合，並且根據反應器中內容物的分析確定何時停止泵抽，該內容物包括金屬前驅物、金屬前驅物與基材或顆粒表面上暴露的羥基殘留物反應的副產物、以及未反應的氧化劑，以及（m）使用惰性氣體執行反應器的一系列泵抽-沖洗循環。在第二示例性方法的一些實施例中，視情況任選地將依序步驟（b）-（m）重複一次或多次，以增加包圍包衣顆粒之實心核心的一或多個金屬氧化物材料的總厚度。 藥用上可接受的賦形劑、稀釋劑、和載體
藥用上可接受的賦形劑包括（但不限於）：
（1）界面活性劑和聚合物，包括：聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇、交聚維酮（crospovidone）、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯丙烯酸酯共聚物、纖維素衍生物、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇、卡波姆（carbomer）及其聚合物、乳化劑、糖膠、澱粉、有機酸及其鹽、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯；
（2）黏結劑，諸如纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素；
（3）填充劑，諸如乳糖單水合物、無水乳糖、微晶纖維素和各種澱粉；
（4）潤滑劑，例如作用於被壓縮之粉末的流動性的試劑，包括膠體二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、氧化矽膠體；
（5）甜味劑，諸如任何天然或人工甜味劑，包括蔗糖、木糖醇、糖精鈉、甜蜜素（cyclamate）、阿斯巴甜、和乙醯磺胺酸鉀；
（6）調味劑；
（7）防腐劑，例如山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸的其他酯類（例如對羥基苯甲酸丁酯）、醇（例如乙基或苯甲醇）、酚類化學物質（例如苯酚）、或四元化合物（例如苯扎氯銨（benzalkonium chloride））；
（8）緩衝劑；
（9）稀釋劑，諸如藥用上可接受的惰性填充劑，例如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、糖和/或前述任何一種的混合物；
（10）潤濕劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、玉蜀黍澱粉、和修飾澱粉、及上述各項之混合物；
（11）崩解劑；諸如交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、甘醇酸澱粉鈉；和
（12）發泡劑（effervescent agent），例如發泡劑對（effervescent couple），諸如有機酸（例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸和藻酸與酸酐及酸鹽）或碳酸鹽（例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸甘胺酸鈉、L-離胺酸碳酸鹽、和精胺酸碳酸鹽）或碳酸氫鹽（例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀）。 實例
下文的材料與方法用在本文提出的實例。 實施例 1 ：製備包含由金屬氧化物及聚合物層包覆的藥物的顆粒
在此實例中，執行所揭示的用於製備金屬氧化物和聚合物包覆的藥物的多種方法之一種，且提出了數據。在用於施加金屬氧化物包衣的ALD步驟中，蒸汽的或氣態的金屬前驅體是三甲基鋁（TMA），在TMA與顆粒上或包衣顆粒之表面上暴露的羥基反應後形成副產物氣態甲烷，且氧化劑是水蒸汽。在用於施加聚合物包衣的MLD步驟中，先引入己二醯氯，然後引入乙二胺。形成聚醯胺包衣。 ALD包衣的方法：
簡言之，該方法包括以下依序步驟：
（a）將包含藥物的顆粒裝載到反應器中；
（b）將反應器之壓力降低至小於1托（例如，低於50毫托）；
（c）透過添加蒸汽的或氣態的TMA將反應器加壓到至少1托；
（d）使反應器壓力穩定；
（e）攪拌反應器之內容物；
（f）泵抽出蒸汽或氣態內容物之一部分集合，該內容物包括氣態甲烷和未反應的TMA，並且透過執行RGA以監測反應器中氣態甲烷和未反應的TMA的含量而確定何時停止泵抽。
（g）使用氮氣在反應器上進行一系列的泵抽-沖洗循環；
（h）透過添加水蒸汽將反應器加壓到至少1托；
（i）使反應器壓力穩定；
（j）攪拌反應器之內容物；
（k）泵抽出包括水蒸汽的蒸汽或氣態內容物之一部分集合，並且透過執行RGA監測反應器中水蒸汽的含量而確定何時停止泵抽；
（l）使用氮氣在反應器上進行一系列的泵抽-沖洗循環。
另外，重複步驟（b）-（1）超過一次，以增加包圍藥物顆粒核心的氧化鋁的總厚度。 混合MLD/ALD包衣的方法：
簡言之，該方法包括以下依序步驟：
（a）將包含藥物的顆粒裝載到反應器中；
（b）將反應器壓力降低至小於1托（例如，低於50毫托）；
（c）透過添加氣態有機前驅物（例如1,2-乙二醇）將反應器加壓到至少1托。
（d）使反應器壓力穩定；
（e）攪拌反應器內容物；
（f）泵抽出蒸汽或氣態內容物之一部分集合，包括未反應的氣態1,2-乙二醇，並且透過執行RGA監測反應器中蒸汽HCl和未反應的1,2-乙二醇的含量而確定何時停止泵抽。
（g）使用氮氣在反應器上執行一系列的泵抽-沖洗循環；
（h）透過添加氣態金屬氧化物前驅物（例如TMA）將反應器加壓到至少1托；
（i）使反應器壓力穩定；
（j）攪拌反應器內容物；
（k）泵抽出蒸汽或氣態內容物之一部分集合，包括甲烷，並且透過執行RGA監測反應器中甲烷蒸汽的含量而確定何時停止泵抽；
（l）使用氮氣在反應器上執行一系列的泵抽-沖洗循環。
另外，重複步驟（b）-（1）超過一次，以增加包圍金屬氧化物包衣的核心的混合層的總厚度。 MLD包衣的方法：
簡言之，該方法包括以下依序步驟：
（a）將包含藥物的顆粒裝載到反應器中；
（b）將反應器壓力降低到小於1托（例如，小於50毫托）；
（c）透過添加蒸汽己二醯氯將反應器加壓到至少1托；
（d）使反應器壓力穩定；
（e）攪拌反應器內容物；
（f）泵抽出蒸汽或氣態內容物之一部分集合，包括HCl蒸汽和未反應的己二醯氯，並且透過執行RGA監測反應器中氣態HCl和未反應的己二醯氯的含量而確定何時停止泵抽。
（g）使用氮氣在反應器上執行一系列的泵抽-沖洗循環；
（h）透過添加蒸汽乙二胺將反應器加壓到至少1托；
（i）使反應器壓力穩定；
（j）攪拌反應器內容物；
（k）泵抽出蒸汽或氣態內容物之一部分集合，包括HCl蒸汽，並且透過執行RGA監測反應器中HCl蒸汽的含量而確定何時停止泵抽；和
（l）使用氮氣在反應器上執行一系列的泵抽-沖洗循環。
另外，重複步驟（b）-（1）超過一次，以增加包圍金屬氧化物包衣的核心的聚合物的總厚度。
圖2包括用於執行聚合物層（聚醯胺）的MLD沉積的代表性製程條件。
圖3是基本上如上所述般包衣的API顆粒的SEM影像（左側）以及基本上如上所述般包衣的API顆粒的TEM剖面（右側，並且在最右側放大）區段。
如在圖4中能看到，ALD和MLD包衣的組合能夠大幅度降低乙醯胺酚顆粒的溶解速度。在此，溶解度是在下述條件測試：在900 ml的介質中，pH 5.8，50 rpm，325 mg API，磷酸鹽緩衝液。
圖5是以交替的金屬氧化物和聚醯胺包衣層的包衣的API顆粒的剖面的TEM影像。在每一情況中，執行10-20個循環。
10:反應器系統 20:腔室 22:真空管件 24:真空泵 30:化學品輸送系統 32a,32b,32c:氣體源 34a,34b,34c:輸送管 36a,36b,36c:可控制閥 40:滾筒 42:驅動軸 44:馬達 46:內部空間 50:顆粒 60:控制器
圖1是旋轉式反應器的示意說明圖，該反應器用於顆粒（例如藥物）的ALD及/或CVD包衣。
圖2是MLD包衣製程的示意說明圖。
圖3是包衣的API顆粒的SEM影像和包衣的API顆粒的TEM剖面。
圖4是曲線圖，描繪未包衣的乙醯胺酚顆粒、金屬氧化物包衣的乙醯胺酚顆粒、和以金屬氧化物層與聚合物（聚醯胺）層包衣的乙醯胺酚顆粒的溶解。
圖5是以交替的金屬氧化物和聚醯胺包衣層包衣的API顆粒的剖面之TEM影像。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無
10:反應器系統
20:腔室
22:真空管件
24:真空泵
30:化學品輸送系統
32a,32b,32c:氣體源
34a,34b,34c:輸送管
36a,36b,36c:可控制閥
40:滾筒
42:驅動軸
44:馬達
46:內部空間
50:顆粒
60:控制器

Claims (69)

  1. 一種錠劑或膠囊，包含多個個別的顆粒，該等顆粒包括一含活性藥物成分(active pharmaceutical ingredients,API)核心，該含API核心由一內金屬氧化物層和與該金屬氧化物層相鄰的一聚合物層所包圍，其中該核心的體積平均粒徑中位數介於0.1μm至20μm之間，該內金屬氧化物層的平均厚度是0.1nm至30nm，而該聚合物層的平均厚度是0.1nm至400nm。
  2. 如請求項1所述之錠劑或膠囊，其中該內金屬氧化物層順應(conform)該核心，並且實質上無針孔，且該外聚合物層順應該內金屬氧化物層，並且實質上無針孔。
  3. 如請求項1所述之錠劑或膠囊，其中該核心的體積平均粒徑中位數介於0.1μm至10μm之間。
  4. 如請求項1至3任一項所述之錠劑或膠囊，其中該核心進一步包含一種或多種藥用上可接受的賦形劑。
  5. 如請求項1至3任一項所述之錠劑或膠囊，其中該核心包括一第一API和一第二API。
  6. 如請求項1至3任一項所述之錠劑或膠囊，其中該核心由一API所組成。
  7. 如請求項1至3任一項所述之錠劑或膠囊，其中該等顆粒包括與該聚合物層相鄰的一外金屬氧化物 層。
  8. 如請求項1至3任一項所述之錠劑或膠囊，其中該金屬氧化物層包括氧化鋁、氧化鈦、氧化鐵、二氧化矽、氧化鎂、或氧化鋅。
  9. 如請求項1至3任一項所述之錠劑或膠囊，其中該聚合物層包括聚醯胺、聚醯亞胺、聚脲(polyurea)、聚氨酯(polyurethane)、聚硫脲(polythiourea)、聚酯、或聚亞胺。
  10. 一種錠劑或膠囊，包括多個包衣(coated)顆粒，該等包衣顆粒包括由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層所包圍的一含API核心，該藥用組成物透過一方法製備，該方法包括以下依序的步驟：(a)執行原子層沉積，以將一金屬氧化物層施加至包含一API的多個顆粒，藉此製備包含由一金屬氧化物層所包圍的一API的多個顆粒；及隨後(b)執行分子層沉積，以將一聚合物層施加至包含由一金屬氧化物層包圍的一藥物的該等顆粒，藉此製備包含由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層所包圍的一含API核心的多個包衣顆粒，其中該核心的體積平均粒徑中位數介於0.1μm至20μm之間，該金屬氧化物層的平均厚度是0.1nm至30nm，而該聚合物層的平均厚度是0.1nm至400nm。
  11. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中執行原子層沉積的步驟包括： (a1)將包含該API的該等顆粒裝載到一反應器中；(a2)將一蒸汽的(vaporous)或氣態的(gaseous)金屬前驅物施加至該反應器中的該等顆粒；(a3)使用惰性氣體執行該反應器的一個或多個泵抽-沖洗(pump-purge)循環；(a4)將一蒸汽的或氣態的氧化劑施加至該反應器中的該等顆粒；以及(a5)使用惰性氣體執行該反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環。
  12. 如請求項11所述之錠劑或膠囊，其中在執行步驟(b)之前，執行兩次或更多次步驟(a2)-(a5)，以增加該金屬氧化物層的總厚度。
  13. 如請求項12所述之錠劑或膠囊，其中在執行步驟(b)之前，執行5次至20次步驟(a2)-(a5)，以增加該金屬氧化物層的總厚度。
  14. 如請求項10至13任一項所述之錠劑或膠囊，其中執行分子層沉積的步驟包括：(b1)將蒸汽的聚合物前驅物A施加到該反應器中的包含由一氧化物層所包圍的一含API核心的該等顆粒；(b2)使用惰性氣體執行該反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環；(b3)將蒸汽的聚合物前驅物B施加到該反應器中的該等顆粒；以及 (b4)使用惰性氣體執行該反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環。
  15. 如請求項14所述之錠劑或膠囊，其中執行步驟(b1)-(b4)兩次或更多次以增加該聚合物層的總厚度。
  16. 如請求項15所述之錠劑或膠囊，其中在執行步驟(b)之前，執行步驟(a2)-(a5)5次至20次，以增加該金屬氧化物層的總厚度。
  17. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中在步驟(a)及/或步驟(b)之前及/或期間，攪拌該反應器之內容物。
  18. 如請求項11所述之錠劑或膠囊，其中在步驟(a1)、步驟(a2)、及/或步驟(a4)之後，使該反應器之壓力得以穩定。
  19. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中在步驟(a1)、步驟(a3)、及/或步驟(a5)之前及/或期間，攪拌該反應器之內容物。
  20. 如請求項11所述之錠劑或膠囊，其中在步驟(a3)及/或步驟(a5)之前，泵抽出(pump out)蒸汽或氣態內容物的一部分集合(subset)。
  21. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中該金屬氧化物層的厚度範圍是0.1nm至30nm。
  22. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中該聚合物層的厚度範圍是0.1nm至100nm。
  23. 如請求項20所述之錠劑或膠囊，其中重複步驟(a2)-(a5)兩次或更多次並且在每次重複之間不從該反應器中移除該等顆粒。
  24. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中重複步驟(a2)-(a5)兩次或更多次，並且在步驟(a)期間不從該反應器移除該等顆粒。
  25. 如請求項14所述之錠劑或膠囊，其中重複步驟(b1)-(b4)兩次或更多次並且在每次重複之間不從該反應器移除該等顆粒。
  26. 如請求項14所述之錠劑或膠囊，其中重複步驟(b1)-(b4)兩次或更多次，並且在步驟(b)期間不從該反應器移除該等顆粒。
  27. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中包含一API的該等顆粒進一步包含一種或多種藥用上可接受的賦形劑。
  28. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中在步驟(a)之前，包含一API的該等顆粒的體積平均粒徑中位數是介於0.1μm至20μm之間。
  29. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中歷經步驟(a)的該等顆粒包括一第一API和一第二API。
  30. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中歷經步驟(a)的該等顆粒由一API組成。
  31. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中歷經步驟(a)的該等顆粒由一第一API和一第二API組成。
  32. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中歷經步驟(a)的該等顆粒包含一API和一種或多種藥用上可接受的賦形劑。
  33. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中歷經步驟(a)的該等顆粒包含一第一API、一第二API和一種或多種藥用上可接受的賦形劑。
  34. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中歷經步驟(a)的該等顆粒由一API和一種或多種藥用上可接受的賦形劑組成。
  35. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中歷經步驟(a)的該等顆粒由一第一API、一第二API、和一種或多種藥用上可接受的賦形劑組成。
  36. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中該金屬氧化物層包括氧化鋁、氧化鈦、氧化鐵、二氧化矽、氧化鎂或氧化鋅。
  37. 如請求項10所述之錠劑或膠囊，其中該聚合物層包括聚醯胺、聚醯亞胺、聚脲、聚氨酯、聚硫脲、聚酯或聚亞胺。
  38. 如請求項1或10所述之錠劑或膠囊，其中聚合物層是可生物降解的。
  39. 如請求項1或10所述之錠劑或膠囊，其中該組成物包括一內金屬氧化物層、一中間聚合物層、和一外金屬氧化物層。
  40. 一種製備錠劑或膠囊的方法，該錠劑或膠囊 包括多個包衣顆粒，該等包衣顆粒包含由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層所包圍的一含活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient,API)核心，該方法包括以下依序的步驟：(a)執行原子層沉積，以將一金屬氧化物層施加到一包含一API的多個顆粒，藉此製備包含由一金屬氧化物層所包圍的一API的多個顆粒；(b)執行分子層沉積，以將一聚合物層施加到包含由一金屬氧化物層所包圍的一藥物的該等顆粒，藉此製備多個包衣顆粒，該等包衣顆粒包含由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層所包圍的一含API核心，其中該核心的體積平均粒徑中位數介於0.1μm至20μm之間，該金屬氧化物層的平均厚度是0.1nm至30nm，而該聚合物層的平均厚度是0.1nm至400nm；及隨後(c)處理該等包衣顆粒以形成一錠劑或膠囊，該等包衣顆粒包含由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層所包圍的一含API核心。
  41. 如請求項40所述之方法，其中執行原子層沉積的步驟包括：(a1)將包含該API的該等顆粒裝載到一反應器中；(a2)將一蒸汽的或氣態的金屬前驅物施加到該反應器中的該等顆粒；(a3)使用惰性氣體執行該反應器的一個或多個泵抽 -沖洗循環；(a4)將一蒸汽的或氣態的氧化劑施加至反應器中的該等顆粒；及(a5)使用惰性氣體執行該反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環。
  42. 如請求項41所述之方法，其中在執行步驟(b)之前，執行步驟(a2)-(a5)兩次或更多次，以增加該金屬氧化物層的總厚度。
  43. 如請求項42所述之方法，其中在執行步驟(b)之前，執行步驟(a2)-(a5)5次至50次，以增加該金屬氧化物層的總厚度。
  44. 如請求項40至43任一項所述之方法，其中執行分子層沉積的步驟包括：(b1)將蒸汽的聚合物前驅物A施加至該反應器中的包含由一金屬氧化物層所包圍的一含API核心的該等顆粒；(b2)使用惰性氣體執行該反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環；(b3)將蒸汽的聚合物前驅物B施加至該反應器中的該等顆粒；及(b4)使用惰性氣體執行該反應器的一個或多個泵抽-沖洗循環。
  45. 如請求項43所述之方法，其中執行步驟(b1)-(b4)兩次或更多次，以增加該聚合物層的總厚度。
  46. 如請求項45所述之方法，其中在執行步驟(b)之前，執行步驟(a2)-(a5)5次至50次，以增加該金屬氧化物層的總厚度。
  47. 如請求項40所述之方法，其中在步驟(a)及/或步驟(b)之前及/或期間，攪拌該反應器之內容物。
  48. 如請求項41所述之方法，其中在步驟(a1)、步驟(a2)及/或步驟(a4)之後，使該反應器之壓力得以穩定。
  49. 如請求項40所述之方法，其中在步驟(a1)、步驟(a3)及/或步驟(a5)之前及/或期間，攪拌該反應器之內容物。
  50. 如請求項41所述之方法，其中在步驟(a3)及/或步驟(a5)之前，泵抽出蒸汽或氣態內容物的一部分集合。
  51. 如請求項40所述之方法，其中重複步驟(a2)-(a5)兩次或更多次，並且在每次重複之間不從該反應器移除該等顆粒。
  52. 如請求項40所述之方法，其中重複步驟(a2)-(a5)兩次或更多次，並且在步驟(a)期間不從該反應器移除該等顆粒。
  53. 如請求項44所述之方法，其中重複步驟(b1)-(b4)兩次或更多次，並且在每次重複之間不從該反應器移除該等顆粒。
  54. 如請求項44所述之方法，其中重複步驟(b1) -(b4)兩次或更多次，並且在步驟(b)期間不從該反應器移除該等顆粒。
  55. 如請求項40所述之方法，其中包含一API的該等顆粒進一步包含一種或多種藥用上可接受的賦形劑。
  56. 如請求項40所述之方法，其中在步驟(a)之前，該等顆粒的體積平均粒徑中位數是介於0.1μm至5μm之間。
  57. 如請求項40所述之方法，其中在步驟(a)之前，該等顆粒的體積平均粒徑中位數是介於0.1μm至1000nm之間。
  58. 如請求項40所述之方法，其中歷經步驟(a)的該等顆粒包括一第一API和一第二API。
  59. 如請求項40所述之方法，其中歷經步驟(a)的該等顆粒由一API組成。
  60. 如請求項40所述之方法，其中歷經步驟(a)的該等顆粒由一第一API和一第二API組成。
  61. 如請求項40所述之方法，其中歷經步驟(a)的該等顆粒包含一API和一種或多種藥用上可接受的賦形劑。
  62. 如請求項40所述之方法，其中歷經步驟(a)的該等顆粒包含一第一API、一第二API和一種或多種藥用上可接受的賦形劑。
  63. 如請求項40所述之方法，其中歷經步驟(a) 的該等顆粒由一API和一種或多種藥用上可接受的賦形劑組成。
  64. 如請求項40所述之方法，其中歷經步驟(a)的該等顆粒由一第一API、一第二API和一種或多種藥用上可接受的賦形劑組成。
  65. 如請求項40所述之方法，進一步包括：在步驟(c)之前，將藥用上可接受的稀釋劑或載體與包含由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層所包圍的一含API核心的該等包衣顆粒混合。
  66. 如請求項40所述之方法，進一步包括：在步驟(c)之前，將藥用上可接受的稀釋劑或載體與包含由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層所包圍的一含API核心的該等包衣顆粒混合，以形成一混合物。
  67. 如請求項40所述之方法，進一步包括：在步驟(c)之前，執行原子層沉積，以將一金屬氧化物層施加到包含由一金屬氧化物層和一聚合物層所包圍的一含API核心的該等顆粒，從而製備包含由一內金屬氧化物層、一中間聚合物層、及一外金屬氧化物層所包圍的一API的該等顆粒。
  68. 如請求項41所述之方法，進一步包括：在步驟(c)之前，執行分子層沉積，以將一聚合物層施加到包含由一內金屬氧化物層、一中間聚合物層、和一外金屬氧化物層所包圍的一API的該等顆粒，從而製備包 含由一內金屬氧化物層、一內中間聚合物層、及一外中間金屬氧化物層、及一外聚合物層所包圍的一API的該等顆粒。
  69. 如請求項68所述之方法，進一步包括：在步驟(c)之前，將藥用上可接受的稀釋劑或載體與包含由一個或多個金屬氧化物層和一個或多個聚合物層包圍的一含API核心的該等包衣顆粒混合。
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