KR20210145849A - 코팅된 약물 조성물들 및 이를 조제하는 방법들 - Google Patents

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콜린 씨. 네이커크
조나단 프랭클
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Abstract

하나 이상의 금속 산화물 재료들로 둘러싸인 약물-함유 코어를 갖는 제약 조성물을 조제하는 방법이 제공된다. 방법은 금속 산화물 층(들)의 순차적인 원자 층 증착에 이은 폴리머 층(들)의 분자 레벨 증착을 포함한다. 이는 하나 이상의 금속 산화물 재료들 및 하나 이상의 폴리머 재료들로 둘러싸인 약물 함유 코어를 포함하는 제약 조성물을 생성한다.

Description

코팅된 약물 조성물들 및 이를 조제하는 방법들
본 개시내용은 코팅된 약물 조성물(drug composition)들 및 코팅된 약물 조성물들을 조제하는 방법들에 관한 것이다.
활성 제약 성분(API; active pharmaceutical ingredient)들의 개선된 제제(formulation)들을 개발하는 것은 제약 산업에 큰 관심사이다. 제제는 API의 안정성 및 생체이용률뿐만 아니라 다른 특징들에 영향을 미칠 수 있다. 제제는 또한, 약물 제품(DP; drug product) 제조의 다양한 양상들, 예컨대 제조 프로세스의 용이성 및 안전성에 영향을 미칠 수 있다.
API 및 DP 둘 모두를 캡슐화 또는 코팅하기 위한 다수의 기술들, 예컨대 폴리머 메시 코팅(polymer mesh coating), 팬 코팅(pan coating), 에어로졸 코팅(aerosolized coating), 유동층 반응기 코팅(fluidized bed reactor coating) 및 원자 층 증착 코팅이 개발되었다.
일 양상에서, 하나 이상의 금속 산화물 층들 또는 무기 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 활성 제약 성분(API)-함유 코어를 갖는 코팅된 입자를 조제하는 방법이 제공된다. 먼저 ALD(atomic layer deposition)에 의해 금속 산화물 층이 코어에 적용된다. 금속 산화물 층이 증착된 후에, 폴리머 층이 MLD(molecular layer deposition) 또는 하이브리드 ALD/MLD 증착에 의해 적용된다. 이러한 단계들은, 금속 산화물 및 폴리머의 다수의 층들(예컨대, 다수의 교번하는 층들)에 의해 둘러싸인 API-함유 코어를 갖는 입자들을 생성하기 위해 반복될 수 있다. 방법들은 하나 이상의 API들 및 하나 이상의 부형제(excipient)들을 포함하는 입자들 또는 API의 입자들에 적용될 수 있다.
금속 산화물 층은 얇고 API-함유 코어를 따른다(conform). 이 층은 API-함유 코어의 유동성 및 다른 핸들링 특징들을 크게 개선할 수 있다. 이는 또한 API의 안정성 및 용해 레이트를 변경할 수 있다. 폴리머 층은, 이를테면, 서방형 코팅(extended release coating) 또는 장용성 코팅(enteric coating)의 경우, API의 용해 레이트를 조정할 수 있고, API의 안정성을 증가시킬 수 있는데, 예컨대, 결정질 형태의 변경 및/또는 산화에 대한 내성을 증가시킬 수 있다. 따라서, 코팅 층들은 비정질 형태로부터 결정질 형태로의 API의 전이를 감소시킬 수 있다. 코팅 층들은 벌킹(bulking)을 제공하고 그리고/또는 압축성을 개선함으로써, 부형제들에 대한 필요성을 감소시킬 수 있다. 추가적인 부형제들에 대한 필요성을 감소시킴으로써, 코팅된 입자들은, 약물 로딩(drug loading)이 높은 투여 형태들을 생성하는 데 사용될 수 있다.
내측 금속 산화물 층 및 금속 산화물 층 근처의 폴리머 층으로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 개별 입자들을 포함하는 조성물이 본원에서 설명되며, 코어는 부피 평균 기준으로 0.1 ㎛ 내지 10 또는 20 ㎛의 중간 입자 크기를 갖고, 내측 금속 산화물 층은 0.01 또는 0.1 ㎚ 내지 30 ㎚의 평균 두께를 갖고, 폴리머 층은 0.1 ㎚ 내지 400 ㎚의 평균 두께를 갖는다.
다양한 실시예들에서: 내측 금속 산화물 층은 코어를 따르고 실질적으로 핀-홀(pin-hole)이 없고, 그리고 외측 폴리머 층은 내측 금속 산화물 층을 따르고 실질적으로 핀-홀이 없고; 코어는 부피 평균 기준으로 0.1 ㎛ 내지 10 또는 20 ㎛의 중간 입자 크기를 갖고; 코어는 하나 이상의 제약학적으로(pharmaceutically) 허용가능한 부형제들을 더 포함하고; 코어는 제1 API 및 제2 API를 포함하고; 코어는 API로 이루어지고; 코어는 제1 API 및 제2 API를 포함하고; 입자들은 폴리머 층 근처에 외측 금속 산화물 층을 포함하고; 금속 산화물 층은 알루미늄 산화물, 티타늄 산화물, 철 산화물, 실리콘 이산화물, 마그네슘 산화물 또는 아연 산화물을 포함하고; 폴리머 층은 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리우레아, 폴리우레탄, 폴리티오우레아, 폴리에스테르 또는 폴리이민을 포함한다.
하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에서 설명되며, 제약 조성물은: (a) 금속 산화물 층으로 둘러싸인 API를 포함하는 입자들을 조제하기 위해, API를 포함하는 입자들에 금속 산화물 층을 적용하기 위하여 원자 층 증착을 수행하는 단계; 및 후속적으로 (b) 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 조제하기 위해, 금속 산화물 층들로 둘러싸인 약물을 포함하는 입자들에 폴리머 층을 적용하기 위하여 분자 층 증착을 수행하는 단계인 순차적인 단계들을 포함하는 방법에 의해 조제된다.
다양한 실시예들에서: 원자 층 증착을 수행하는 단계는: (a1) API를 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계; (a2) 반응기 내의 입자들에 증기상(vaporous) 또는 가스상(gaseous) 금속 전구체를 적용하는 단계; (a3) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계; (a4) 반응기 내의 입자들에 증기상 또는 가스상 산화제를 적용하는 단계; 및 (a5) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계를 포함한다.
다양한 실시예들에서: 단계(a2) 내지 단계(a5)는 단계(b)가 수행되기 전에 금속 산화물 층의 총 두께를 증가시키기 위해 2회 이상 수행되고; 단계(a2) 내지 단계(a5)는 단계(b)가 수행되기 전에 금속 산화물 층의 총 두께를 증가시키기 위해 5회 내지 50회 수행된다.
다양한 실시예들에서: 분자 층 증착을 수행하는 단계는: (b1) 반응기 내의 산화물 층으로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 입자들에 증기상 폴리머 전구체 A를 적용하는 단계; (b2) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계; (b3) 반응기 내의 입자들에 증기상 폴리머 전구체 B를 적용하는 단계; 및 (b4) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계를 포함한다.
다양한 실시예들에서: 단계(b1) 내지 단계(b4)는 폴리머 층의 총 두께를 증가시키기 위해 2회 이상 수행되고; 단계(a2) 내지 단계(a5)는 단계(b)가 수행되기 전에 금속 산화물 층의 총 두께를 증가시키기 위해 5회 내지 50회 수행되고; 반응기 내용물들은 단계(a) 및/또는 단계(b) 전에 그리고/또는 단계(a) 및/또는 단계(b) 동안 교반되고; 반응기 압력은 단계(a1), 단계(a2), 및/또는 단계(a4) 다음에 안정화되는 것이 가능하고; 반응기 내용물들은 단계(a1), 단계(a3), 및/또는 단계(a5) 전에 그리고/또는 단계(a1), 단계(a3), 및/또는 단계(a5) 동안 교반되고; 단계(a3) 및/또는 단계(a5) 전에 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트가 펌핑 아웃되고(pumped out); 금속 산화물 층은 0.01 또는 0.1 ㎚ 내지 20 또는 30 ㎚ 범위의 두께를 갖고; 폴리머 층은 0.1 ㎚ 내지 100 ㎚ 범위의 두께를 갖고; 단계(a2) 내지 단계(a5)는 2회 이상 반복되고, 그리고 입자들은 각각의 반복 사이에 반응기로부터 제거되지 않고; 단계(a2) 내지 단계(a5)는 2회 이상 반복되고, 그리고 입자들은 단계(a) 동안 반응기로부터 제거되지 않고; 단계(b1) 내지 단계(b4)는 2회 이상 반복되고, 그리고 입자들은 각각의 반복 사이에 반응기로부터 제거되지 않고; 단계(b1) 내지 단계(b4)는 2회 이상 반복되고, 그리고 입자들은 단계(b) 동안 반응기로부터 제거되지 않고; API를 포함하는 입자들은 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들을 더 포함하고; API를 포함하는 입자들은, 단계(a) 전에, 부피 평균 기준으로 0.1 ㎛ 내지 10 또는 20 ㎛의 중간 입자 크기를 갖고; 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API 및 제2 API를 포함하고; 단계(a)를 겪은 입자들은 API로 이루어지고; 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API 및 제2 API로 이루어지고; 단계(a)를 겪은 입자들은 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들을 포함하고; 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API, 제2 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들을 포함하고; 단계(a)를 겪은 입자들은 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들로 이루어지고; 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API, 제2 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들로 이루어지고; 금속 산화물 층은 알루미늄 산화물, 티타늄 산화물, 철 산화물, 실리콘 이산화물, 마그네슘 산화물 또는 아연 산화물을 포함하고; 폴리머 층은 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리우레아, 폴리우레탄, 폴리티오우레아, 폴리에스테르 또는 폴리이민을 포함하고; 폴리머 층은 생분해성(biodegradable)이고; 조성물은 내측 금속 산화물 층, 중간 폴리머 층 및 외측 금속 산화물 층을 포함한다.
하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 활성 제약 성분(API)-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 조제하는 방법이 또한 본원에서 설명되며, 방법은: (a) 금속 산화물 층으로 둘러싸인 API를 포함하는 입자들을 조제하기 위해, API를 포함하는 입자들에 금속 산화물 층을 적용하기 위하여 원자 층 증착을 수행하는 단계; 및 후속적으로 (b) 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 조제하기 위해, 금속 산화물 층으로 둘러싸인 약물을 포함하는 입자들에 폴리머 층을 적용하기 위하여 분자 층 증착을 수행하는 단계인 순차적인 단계들을 포함한다.
다양한 실시예들에서: 원자 층 증착을 수행하는 단계는: (a1) API를 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계; (a2) 반응기 내의 입자들에 증기상 또는 가스상 금속 전구체를 적용하는 단계; (a3) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계; (a4) 반응기 내의 입자들에 증기상 또는 가스상 산화제를 적용하는 단계; 및 (a5) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계를 포함한다.
다양한 실시예들에서: 단계(a2) 내지 단계(a5)는 단계(b)가 수행되기 전에 금속 산화물 층의 총 두께를 증가시키기 위해 2회 이상 수행되고; 단계(a2) 내지 단계(a5)는 단계(b)가 수행되기 전에 금속 산화물 층의 총 두께를 증가시키기 위해 5회 내지 50회 수행된다.
다양한 실시예들에서: 분자 층 증착을 수행하는 단계는: (b1) 반응기 내의 금속 산화물 층으로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 입자들에 증기상 폴리머 전구체 A를 적용하는 단계; (b2) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계; (b3) 반응기 내의 입자들에 증기상 폴리머 전구체 B를 적용하는 단계; 및 (b4) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계를 포함한다.
다양한 실시예들에서: 단계(b1) 내지 단계(b4)는 폴리머 층의 총 두께를 증가시키기 위해 2회 이상 수행되고; 단계(a2) 내지 단계(a5)는 단계(b)가 수행되기 전에 금속 산화물 층의 총 두께를 증가시키기 위해 5회 내지 50회 수행되고; 반응기 내용물들은 단계(a) 및/또는 단계(b) 전에 그리고/또는 단계(a) 및/또는 단계(b) 동안 교반되고; 반응기 압력은 단계(a1), 단계(a2), 및/또는 단계(a4) 다음에 안정화되는 것이 가능하고; 반응기 내용물들은 단계(a1), 단계(a3), 및/또는 단계(a5) 전에 그리고/또는 단계(a1), 단계(a3), 및/또는 단계(a5) 동안 교반되고; 단계(a3) 및/또는 단계(a5) 전에 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트가 펌핑 아웃되고; 금속 산화물 층은 0.01 또는 0.1 ㎚ 내지 10 또는 20 ㎚ 범위의 두께를 갖고; 폴리머 층은 0.1 ㎚ 내지 400 ㎚ 범위의 두께를 갖고; 단계(a2) 내지 단계(a5)는 2회 이상 반복되고, 그리고 입자들은 각각의 반복 사이에 반응기로부터 제거되지 않고; 단계(a2) 내지 단계(a5)는 2회 이상 반복되고, 그리고 입자들은 단계(a) 동안 반응기로부터 제거되지 않고; 단계(b1) 내지 단계(b4)는 2회 이상 반복되고, 그리고 입자들은 각각의 반복 사이에 반응기로부터 제거되지 않고; 단계(b1) 내지 단계(b4)는 2회 이상 반복되고, 그리고 입자들은 단계(b) 동안 반응기로부터 제거되지 않고; API를 포함하는 입자들은 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들을 더 포함하고; API를 포함하는 입자들은, 단계(a) 전에, 부피 평균 기준으로 0.1 ㎛ 내지 20 ㎛의 중간 입자 크기를 갖고; 입자들은, 단계(a) 전에, 부피 평균 기준으로 0.1 ㎛ 내지 5 또는 10 ㎛의 중간 입자 크기를 갖고; 입자들은, 단계(a) 전에, 부피 평균 기준으로 0.1 ㎛ 내지 1000 ㎛의 중간 입자 크기를 갖고; 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API 및 제2 API를 포함하고; 단계(a)를 겪은 입자들은 API로 이루어지고; 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API 및 제2 API로 이루어지고; 단계(a)를 겪은 입자들은 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들을 포함하고; 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API, 제2 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들을 포함하고; 단계(a)를 겪은 입자들은 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들로 이루어지고; 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API, 제2 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들로 이루어지고; 방법은 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 혼합하는 단계를 포함하고; 방법은 정제(tablet) 또는 캡슐(capsule)을 형성하기 위해, 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 프로세싱하는 단계를 더 포함하고; 방법은 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 혼합하여 혼합물을 형성하고, 그리고 혼합물을 프로세싱하여 정제 또는 캡슐을 형성하는 단계를 더 포함하고; 방법은 내측 금속 산화물 층, 중간 폴리머 층 및 외측 금속 산화물 층으로 둘러싸인 API를 포함하는 입자들을 조제하기 위해, 금속 산화물 층 및 폴리머 층으로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 입자들에 금속 산화물 층을 적용하기 위하여 원자 층 증착을 수행하는 단계를 더 포함하고; 방법은 내측 금속 산화물 층, 내측 중간 폴리머 층 및 외측 중간 금속 산화물 층 및 외측 폴리머 층으로 둘러싸인 API를 포함하는 입자들을 조제하기 위해, 내측 금속 산화물 층, 중간 폴리머 층 및 외측 금속 산화물 층으로 둘러싸인 API를 포함하는 입자들에 폴리머 층을 적용하기 위하여 분자 층 증착을 수행하는 단계를 더 포함하고; 방법은 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 혼합하는 단계를 더 포함하고; 방법은 정제 또는 캡슐을 형성하기 위해, 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 프로세싱하는 단계를 더 포함하고; 방법은 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 혼합하여 혼합물을 형성하고, 그리고 혼합물을 프로세싱하여 정제 또는 캡슐을 형성하는 단계를 더 포함한다.
따라서, 금속 산화물 증착 방법은, (a1) API의 입자들 또는 API를 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계, (a2) 반응기 내의 입자들에 증기상 또는 가스상 금속 전구체를 적용하는 단계, (a3) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계, (a4) 반응기 내의 입자들에 증기상 또는 가스상 산화제를 적용하는 단계, 및 (a5) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계인 순차적인 단계들을 포함한다. 이는 하나 이상의 금속 산화물 재료들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 제약 조성물을 생성한다. 이어서, 금속 산화물 코팅된 입자들은 폴리머로 코팅된다. 따라서, 폴리머 증착 방법은, (b1) 반응기 내의 입자들에 증기상 또는 가스상 전구체 A를 적용하는 단계, (b2) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계, (b3) 반응기 내의 입자들에 증기상 또는 가스상 전구체 B를 적용하는 단계, 및 (b4) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계인 순차적인 단계들을 포함한다. 전구체 A와 전구체 B가 반응하여 ABAB 타입의 폴리머를 형성할 수 있다. 다른 전구체들, 예컨대 전구체 A, 전구체 B 및 전구체 C를 사용하여 다른 타입들의 폴리머들이 형성될 수 있다.
폴리머 층은 하이브리드 층일 수 있다. 하이브리드 폴리머 증착 방법은, (b1') 반응기 내의 입자들에 증기상 또는 가스상 전구체 A를 적용하는 단계, (b2') 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계, (b3') 반응기 내의 입자들에 증기상 또는 가스상 금속 산화물 전구체를 적용하는 단계, 및 (b4') 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계인 순차적인 단계들을 포함한다.
다양한 실시예들에서: 반응기 내부의 온도는 100℃, 50℃, 40℃를 초과할 필요가 없고; 하나 이상의 금속 산화물 재료들은 알루미늄 산화물, 티타늄 산화물, 철 산화물, 갈륨 산화물, 마그네슘 산화물, 실리콘 이산화물, 아연 산화물, 니오븀 산화물, 하프늄 산화물, 탄탈 산화물, 란타넘 산화물, 및/또는 지르코늄 이산화물을 포함할 수 있고; 하나 이상의 금속 산화물 재료들은 알루미늄 산화물 및/또는 티타늄 산화물로 이루어질 수 있고; 산화제는 물, 오존, 및 유기 과산화물의 그룹으로부터 선택될 수 있고; 하나 이상의 폴리머 층들은 폴리머 아미드, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리이미드를 포함할 수 있고; MLD 전구체들은, 디올, 디아민, 디이소시아네이트, 디클로라이드, 디알데히드와 같은 이작용성기(difunctional group)를 함유하는 임의의 유기 분자로부터 선택될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법들 및 재료들이 본원에서 설명되며; 당해 기술 분야에서 알려진 다른 적절한 방법들 및 재료들이 또한 사용될 수 있다. 재료들, 방법들, 및 예들은 단지 예시적이며 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 다른 특징들 및 장점들은 다음의 상세한 설명 및 도면들로부터 그리고 청구항들로부터 명백할 것이다.
도 1은 입자들, 예컨대 API의 입자들, 또는 API 및 부형제를 포함하는 입자들의 ALD 및/또는 CVD 코팅을 위한 회전식 반응기의 개략적인 예시이다.
도 2는 MLD 코팅 프로세스의 개략적인 예시이다.
도 3은 코팅된 API 입자의 SEM 이미지 및 코팅된 API 입자의 TEM 단면이다.
도 4는 코팅되지 않은 아세트아미노펜 입자들, 금속 산화물 코팅된 아세트아미노펜 입자들, 및 금속 산화물 층 및 폴리머(폴리아미드) 층 둘 모두로 코팅된 아세트아미노펜 입자의 용해를 묘사하는 그래프이다.
도 5는 교번하는 금속 산화물 및 폴리아미드 코팅 층들로 코팅된 API 입자의 단면의 TEM 이미지이다.
폴리머에 API 입자들을 캡슐화하기 위한 다양한 방법들, 예컨대, 고온 용융 압출(hot melt extrusion)이 있다. 많은 경우들에서, 이러한 방법들은 비교적 두꺼운 폴리머 코팅을 초래한다. 그러한 폴리머 코팅들은 바람직한 특성들을 부여할 수 있지만, API에 대한 폴리머의 비율이 높으면, API의 부피 분율(volume fraction)이 원하는 만큼 높은 약물 제품을 생성하는 것을 어렵게 할 수 있다. 게다가, API를 캡슐화하는 폴리머 층은 불균일할 수 있으며, 이는 일관된 특성들을 갖는 제제를 제공하는 것을 어렵게 한다. 활성 제약 성분들 및 약물 제품들 둘 모두에 바람직한 특징들을 부여할 수 있는 개선된 코팅 기술들에 대한 요구가 계속되고 있다.
본 개시내용은, 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들에 의해 캡슐화된 API(약물) 함유 입자들을 포함하는 제약 조성물들을 조제하는 방법들을 제공한다. 코팅 층들은 등각성이고, 그리고 전체적으로 수 나노미터 내지 수 마이크로미터의 제어된 두께를 갖는다. 코팅될 물품들은 단지 API만으로 구성되거나 또는 API와 하나 이상의 부형제들의 조합으로 구성될 수 있다. 본원에서 설명되는 코팅 프로세스는, 코팅되지 않은 API에 비해 API에 대한 증가된 유리 전이 온도, 코팅되지 않은 API에 비해 API의 비정질 형태에 대한 감소된 결정화 레이트, 및 코팅되지 않은 API와 비교하여 입자 내의 API 분자들의 감소된 표면 이동도를 갖는 API를 제공할 수 있다. 중요하게는, API 입자 용해는, 등각성 폴리머 층 두께, 조성 및 작용기를 제어함으로써 변경될 수 있다. 코팅이 비교적 얇기 때문에, 약물 로딩이 높은 약물 제품들이 얻어질 수 있다. 마지막으로, 다수의 코팅들이 동일한 반응기에 적용될 수 있기 때문에, 제조의 용이성 및 비용 면에서 이익들이 있다.
"약물"이라는 용어는, 그 가장 넓은 의미에서, 모든 소분자(예컨대, 비-생물학적) API들을 포함한다. 약물은, 진통제, 마취제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 항천식제, 항생제, 항암제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질제, 항히스타민제, 진해제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항종양제, 항산화제, 해열제, 면역억제제, 면역자극제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안 진정제, 수면제, 신경이완제, 수축제, 정균제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈액 제제, 혈액 대체제, 기관지 확장제, 완충제, 심장 수축 촉진제, 화학요법제, 조영제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 거담제, 점액 용해제, 이뇨제, 도파민 작용제, 항파킨슨제, 자유 라디칼 스캐빈징 작용제, 성장인자, 지혈제, 면역제, 지질 조절제, 근육 이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상선 칼시토닌, 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사성 약제, 호르몬, 성 호르몬, 항알레르기제, 식욕 자극제, 식욕 감퇴제, 스테로이드, 교감신경 흥분제, 갑상선제, 백신, 혈관 확장제 및 크산틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
예시적인 타입들의 소분자 약물들은, 아세트아미노펜, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 이부프로펜, 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤, 파조파닙 HCl, 팔보시클립, 및 아목시실린 클라불란산 칼륨을 포함한다(그러나 이에 제한되지 않음).
"금속 산화물 재료"라는 용어는, 그 가장 넓은 의미에서, 금속들로 간주되는 원소들과 산소계 산화제들의 반응으로부터 형성된 모든 재료들을 포함한다. 예시적인 금속 산화물 재료들은, 알루미늄 산화물, 티타늄 이산화물, 철 산화물, 갈륨 산화물, 마그네슘 산화물, 아연 산화물, 니오븀 산화물, 하프늄 산화물, 탄탈 산화물, 란타넘 산화물, 및 지르코늄 이산화물을 포함한다(그러나 이에 제한되지 않음). 예시적인 산화제들은, 물, 오존, 및 무기 과산화물을 포함한다(그러나 이에 제한되지 않음).
원자 층 증착은, 원소 또는 화합물의 자기-제한 단분자층(self-limiting monolayer)들의 순차적인 추가가 원자 또는 분자 단분자층의 레벨로 제어되는 균일성 및 두께를 갖는 막의 증착을 가능하게 하는 박막 증착 기법이다. 자기-제한(self-limited)은, 한 번에 단일 원자 층만이 형성되고, 표면을 재생성하고 추가의 증착을 허용하기 위해서는 후속적인 프로세스 단계가 요구됨을 의미한다.
분자 층 증착은 원자 층 증착과 유사하지만, 유기 전구체들을 사용하고 완전한 유기 박막들을 형성한다. 전형적인 MLD 프로세스 동안, 2개의 동종-이작용기성(homo-bifunctional) 전구체들이 사용된다(도 2). 제1 전구체가 챔버 내로 유입된다. 제1 전구체의 분자들은 대응하는 링킹 케미스트리(linking chemistry)를 통해 기질(substrate) 표면 상의 반응성 기들과 반응하여, 새로운 반응성 부위들을 갖는 제1 전구체의 분자 층을 기질 표면 상에 추가한다. 퍼징 후에, 제2 전구체가 유입되고, 제2 전구체의 분자들은 제1 전구체에 의해 제공된 새로운 반응성 부위들과 반응하여, 제2 전구체에 링크된 제1 전구체의 분자 층을 생성한다. 이 다음에 다른 퍼지 사이클이 뒤따른다. 전구체들로서 아디포일 클로라이드(AC) 및 1,6-헥산디아민(HD)을 사용하면, 케미스트리는 다음과 같이 묘사될 수 있다:
제1 전구체 반응은 다음과 같다:
Figure pct00001
제2 전구체 반응은 다음과 같다:
Figure pct00002
숙시닐 클로라이드 및 1,3-디아미노프로판은 다른 적절한 제1 및 제2 전구체 쌍이다.
MLD는, 소수성 폴리머 코팅들(예컨대, 폴리(카프로락톤), 폴리(락트산), 폴리(글리콜라이드) 및 이들의 코폴리머들); 친수성 폴리머들(예컨대, 폴리(에테르 에스테르들)); 및 pH 반응성 폴리머들(예컨대, 카르복시산 펜던트 기들을 갖는 폴리(에테르 아미드들) 및 폴리(에테르 에스테르들))을 포함하는 다양한 생체적합성 폴리머 코팅들을 생성하는 데 사용될 수 있다. 제1 전구체 반응에서 사용될 수 있는 전구체들은: 산 클로라이드들(예컨대, 숙시닐 클로라이드, 글루타릴 클로라이드, 및 아디포일 클로라이드)을 포함한다. 제2 전구체 반응에서 사용될 수 있는 전구체들은: 디올들(예컨대, 디에틸렌 글리콜); 소수성 디아민들(예컨대, 에틸렌 디아민); 친수성 디아민들(2,2'-(에틸렌디옥시)비스(에틸아민))을 포함한다. 가교 산 클로라이드들(예컨대, 트리메소일 클로라이드 (1,3,5-벤젠트리카르보닐 트리클로라이드))이 또한 혼입될 수 있다.
하이브리드 MLD/ALD 층 증착은, 하나의 MLD 전구체 및 하나의 금속 산화물 전구체를 사용하고 유기 무기 조성물 둘 모두를 갖는 하이브리드 층을 형성하는 원자 층 증착 및 분자 층 증착과 유사하다. 전형적인 MLD/ALD 하이브리드 프로세스 동안, 2개의 동종-이작용기성 전구체들이 사용된다. 제1 전구체가 챔버 내로 유입된다. 제1 전구체의 분자들은 대응하는 링킹 케미스트리를 통해 기질 표면 상의 반응성 기들과 반응하여, 새로운 반응성 부위들을 갖는 제1 전구체의 분자 층을 기질 표면 상에 추가한다. 퍼징 후에, 금속 산화물 전구체인 제2 전구체가 유입되고, 제2 전구체의 분자들은 제1 전구체에 의해 제공된 새로운 반응성 부위들과 반응하여, 제2 전구체에 링크된 제1 전구체로 구성된 하이브리드 층을 생성한다. 이 다음에 다른 퍼지 사이클이 뒤따른다. 전구체들로서 TMA 및 1,2 에틸렌디올을 사용하면, 케미스트리는 다음과 같이 묘사될 수 있다:
Figure pct00003
유용한 전구체들의 다른 쌍들은: 숙시닐 클로라이드 및 1,3-디아미노프로판을 포함한다.
"반응기 시스템"이라는 용어는, 그 가장 넓은 의미에서, ALD 또는 혼합된 ALD/CVD 또는 CVD를 수행하는 데 사용될 수 있는 모든 시스템들을 포함한다. 예시적인 반응기 시스템이 도 1에 예시되고, ALD 반응의 맥락에서 아래에서 추가로 설명된다. 동일한 또는 유사한 반응기 시스템이 MLD, 하이브리드 MLD/ALD를 수행하는 데 사용될 수 있다.
도 1은 박막 코팅들로 입자들의 코팅을 수행하기 위한 반응기 시스템(10)을 예시한다. 반응기 시스템(10)은 ALD 및/또는 하이브리드 및/또는 MLD 코팅 조건들을 사용하여 코팅을 수행할 수 있다. 반응기 시스템(10)은 코팅 프로세스(ALD 또는 MLD 또는 하이브리드)가 더 높은(50℃ 초과, 예컨대, 50-100℃) 또는 더 낮은 프로세싱 온도, 예컨대, 50℃ 미만, 예컨대, 35℃ 이하에서 수행될 수 있게 한다. 예컨대, 반응기 시스템(10)은 주로 22-35℃, 예컨대 25-35℃, 25-30℃, 또는 30-35℃의 온도들에서 ALD에 의해 입자들 상에 박막 금속 산화물들을 형성할 수 있다. 일반적으로, 입자들은 그러한 온도들에 머무르거나 그러한 온도들로 유지될 수 있다. 이는 반응물 가스들 및/또는 반응기 챔버(예컨대, 아래에서 논의되는 챔버(20) 및 드럼(40))의 내부 표면들이 그러한 온도들에 머무르거나 그러한 온도들로 유지되게 함으로써 달성될 수 있다.
다시, ALD 프로세스를 예시하면, 반응기 시스템(10)은 진공 튜빙(22)에 의해 진공 펌프(24)에 커플링된 고정식 진공 챔버(20)를 포함한다. 진공 펌프(24)는 1 Torr 미만, 예컨대 1 내지 100 mTorr, 예컨대 50 mTorr의 압력들을 설정하기에 충분한 산업용 진공 펌프일 수 있다. 진공 펌프(24)는 챔버(20)가 원하는 압력으로 유지될 수 있게 하고, 반응 부산물들 및 미반응(unreacted) 프로세스 가스들이 제거될 수 있게 한다.
동작 시에, 반응기(10)는 코팅의 가스상 전구체들을 챔버(20) 내로 유입시킴으로써 ALD 박막 코팅 프로세스를 수행한다. 가스상 전구체들은 대안적으로 반응기 내로 스파이킹된다(spiked). 이는 ALD 프로세스가 무용매 프로세스가 될 수 있게 한다. ALD 프로세스의 반(half)-반응들은 자기-제한적이며, 이는 증착의 옹스트롬 레벨 제어를 제공할 수 있다. 게다가, ALD 반응은 낮은 온도 조건들, 이를테면, 50℃ 미만, 예컨대 35℃ 미만에서 수행될 수 있다.
챔버(20)는 또한, 화학 물질 전달 시스템(30)에 커플링된다. 화학 물질 전달 시스템(20)은, 개개의 전달 튜브들(34a, 34b, 34c) 및 제어가능 밸브들(36a, 36b, 36c)에 의해 진공 챔버(20)에 커플링된 3개 이상의 가스 소스들(32a, 32b, 32c)을 포함한다. 화학 물질 전달 시스템(30)은 챔버(20) 내로의 다양한 가스들의 제어가능한 유량을 제공하기 위해 제한기(restrictor)들, 가스 유동 제어기들, 압력 변환기들, 및 초음파 유량계들의 조합을 포함할 수 있다. 화학 물질 전달 시스템(30)은 또한, 다양한 가스들이 챔버(20) 내로 유동하기 전에 그 다양한 가스들을 가열 또는 냉각시키기 위해, 하나 이상의 온도 제어 컴포넌트들, 예컨대 열 교환기, 저항성 가열기, 열 램프 등을 포함할 수 있다. 도 1이 각각의 가스 소스에 대해 챔버에 평행하게 연장되는 별개의 가스 라인들을 예시하지만, 조합된 라인이 챔버(20)에 도달하기 전에, 가스 라인들 중 2개 이상이, 예컨대 하나 이상의 3방향 밸브들에 의해 연결될 수 있다. 게다가, 도 1이 3개의 가스 소스들을 예시하지만, 4개의 가스 소스들의 사용은 2개의 상이한 금속 산화물들의 교번하는 층들을 갖는 적층 구조들의 인-시튜(in-situ) 형성을 가능하게 할 수 있다.
가스 소스들 중 2개는 코팅 프로세스를 위한 2개의 화학적으로 상이한 가스상 반응물들을 챔버(20)에 제공한다. ALD 방법들에 적절한 반응물들은: 단량체 증기, 금속-유기물들, 금속 할로겐화물들, 산화제들, 이를테면, 오존 또는 수증기, 및 폴리머 또는 나노입자 에어로졸(건식 또는 습식) 중 임의의 것 또는 이들의 조합을 포함한다. 예컨대, 제1 가스 소스(32a)는 가스상 트리메틸알루미늄(TMA) 또는 티타늄 테트라클로라이드(TiCl4)를 제공할 수 있는 반면, 제2 가스 소스(32b)는 수증기를 제공할 수 있다.
가스 소스들 중 하나는 퍼지 가스를 제공할 수 있다. 특히, 제3 가스 소스는, 프로세싱되는 입자들, 코팅, 및 반응물들에 대해 화학적으로 불활성인 가스를 제공할 수 있다. 예컨대, 퍼지 가스는 N2, 또는 희가스, 이를테면, 아르곤일 수 있다.
회전가능 코팅 드럼(40)이 챔버(20) 내부에 홀딩된다. 드럼(40)은, 챔버(20)의 측벽 내의 밀봉된 포트를 통해 연장되는 구동 샤프트(42)에 의해 모터(44)에 연결될 수 있다. 모터(44)는 1 내지 100 rpm의 속도들로 드럼을 회전시킬 수 있다. 대안적으로, 드럼은 회전식 유니온을 통해 진공 소스에 직접 연결될 수 있다.
입자 베드(particle bed)(50)로서 도시된 코팅될 입자들은 드럼(40)의 내부 볼륨(46)에 배치된다. 드럼(40) 및 챔버(20)는 입자들이 드럼(40) 내로 배치되고 드럼(40)으로부터 제거될 수 있게 하는 밀봉가능 포트들(예시되지 않음)을 포함할 수 있다.
드럼(40)의 바디는 다공성 재료, 솔리드 금속, 및 천공된 금속 중 하나 이상에 의해 제공된다. 드럼(40)의 원통형 측벽들을 통하는 기공들은 10 ㎛의 치수를 가질 수 있다.
동작 시에, 드럼(40)이 회전할 때, 가스들 중 하나가 화학 물질 전달 시스템(30)으로부터 챔버(20) 내로 유동한다. 코팅 드럼 내의 기공들(1-100 um), 홀들(0.1-10 ㎜), 또는 큰 개구들의 조합은, 전구체 케미스트리의 신속한 전달 및 부산물들 또는 미반응 종의 펌핑을 가능하게 하면서 코팅 드럼 내의 입자들을 한정하는 역할을 한다. 드럼(40) 내의 기공들로 인해, 가스는 드럼(40)의 외부, 즉, 반응기 챔버(20)와 드럼(40)의 내부 사이에서 유동할 수 있다. 게다가, 드럼(40)의 회전은 입자들을 교반하여 이들을 별개로 유지함으로써, 입자들의 큰 표면적이 노출된 상태로 유지되는 것을 보장한다. 이는 입자 표면과 프로세스 가스의 빠르고 균일한 상호작용을 가능하게 한다.
일부 구현들에서, 드럼(40)의 온도의 제어를 가능하게 하기 위해, 하나 이상의 온도 제어 컴포넌트들이 드럼(40)에 통합된다. 예컨대, 저항성 가열기, 열전 냉각기, 또는 다른 컴포넌트가 드럼(40)의 측벽들 내에 또는 그 측벽들 상에 있을 수 있다.
반응기 시스템(10)은 또한, 반응기 시스템(10)의 동작을 제어하기 위해, 다양한 제어 가능 컴포넌트들, 예컨대 진공 펌프(24), 가스 분배 시스템(30), 모터(44), 온도 제어 시스템 등에 커플링된 제어기(60)를 포함한다. 제어기(60)는 또한, 챔버(20) 내의 가스들의 압력의 폐루프 제어를 제공하기 위해, 다양한 센서들, 예컨대 압력 센서들, 유량계들 등에 커플링될 수 있다.
일반적으로, 제어기(60)는 "레시피"에 따라 반응기 시스템(10)을 동작시킬 수 있다. 레시피는 시간의 함수로써 각각의 제어가능한 엘리먼트에 대한 동작 값을 특정한다. 예컨대, 레시피는, 진공 펌프(24)가 동작하는 시간들, 각각의 가스 소스(32a, 32b, 32c)의 시간들 및 유량, 모터(44)의 회전 레이트 등을 특정할 수 있다. 제어기(60)는 컴퓨터-판독가능 데이터(예컨대, 비-일시적 컴퓨터 판독가능 매체 상에 저장됨)로서 레시피를 수신할 수 있다.
제어기(60), 및 본원에서 설명되는 시스템들의 다른 컴퓨팅 디바이스 부분은, 디지털 전자 회로, 또는 컴퓨터 소프트웨어, 펌웨어, 또는 하드웨어로 구현될 수 있다. 예컨대, 제어기는, 컴퓨터 프로그램 제품, 예컨대 비-일시적 기계 판독가능 저장 매체에 저장된 컴퓨터 프로그램을 실행하기 위한 프로세서를 포함할 수 있다. (프로그램, 소프트웨어, 소프트웨어 애플리케이션, 또는 코드로 또한 알려진) 그러한 컴퓨터 프로그램은, 컴파일링된 또는 해석된 언어들을 포함하는 임의의 형태의 프로그래밍 언어로 작성될 수 있고, 이는 독립형 프로그램으로서 또는 모듈, 컴포넌트, 서브루틴, 또는 컴퓨팅 환경에 사용하기에 적절한 다른 유닛으로서의 형태를 포함하는 임의의 형태로 전개될 수 있다. 일부 구현들에서, 제어기(60)는 범용 프로그램가능 컴퓨터이다. 일부 구현들에서, 제어기는 특수 목적 논리 회로, 예컨대, FPGA(field programmable gate array) 또는 ASIC(application specific integrated circuit)를 사용하여 구현될 수 있다.
동작
동작은 ALD 프로세스에 대해 예시되지만, 동작은 MLD 또는 하이브리드에 대해 유사하다. 초기에, 입자들이 반응기 시스템(10)의 드럼(40) 내로 로딩된다. 입자들은, 약물, 예컨대 위에서 논의된 약물들 중 하나를 포함하는 솔리드 코어를 가질 수 있다. 일단 임의의 액세스 포트들이 밀봉되면, 제어기(60)는 입자들 상에 박막 금속 산화물 층들을 형성하기 위해 레시피에 따라 반응기 시스템(10)을 동작시킨다.
특히, 2개의 반응물 가스들이 챔버(20)에 교번적으로 공급되며, 반응물 가스를 공급하는 각각의 단계 다음에 퍼지 사이클이 뒤따르며, 퍼지 사이클에서 불활성 가스가 챔버(20)에 공급되어, 이전 단계에서 사용된 반응물 가스 및 부산물들을 강제로 배출한다. 더욱이, 가스들(예컨대, 반응물 가스들 및/또는 불활성 가스) 중 하나 이상은 펄스들로 공급될 수 있고, 여기서, 챔버(20)는 특정 압력까지 가스로 충전되고(filled), 지연 시간이 경과하도록 허용되고, 챔버는 다음 펄스가 시작되기 전에 진공 펌프(24)에 의해 진공배기된다.
특히, 제어기(60)는 반응기 시스템(10)을 다음과 같이 동작시킬 수 있다.
제1 반응물 반(half)-사이클에서, 모터(44)가 드럼(40)을 회전시켜 입자들(50)을 교반하는 동안:
i) 가스 분배 시스템(30)은, 제1 특정된 압력이 달성될 때까지, 소스(32a)로부터 챔버(20) 내로 제1 반응물 가스, 예컨대, TMA를 유동시키도록 동작된다. 특정된 압력은 0.1 Torr 내지 반응물 가스의 포화 압력의 절반일 수 있다.
ii) 제1 반응물의 유동이 중단되고, 예컨대, 제어기 내의 타이머에 의해 측정되는 바와 같이, 특정된 지연 시간이 경과하도록 허용된다. 이는 제1 반응물이 드럼(40) 내의 입자 베드를 통해 유동하고 드럼(40) 내부의 입자들(50)의 표면과 반응할 수 있게 한다.
iii) 진공 펌프(24)는 챔버(20)를, 예컨대 1 Torr 미만, 예컨대 1 내지 100 mTorr, 예컨대 50 mTorr의 압력들까지 진공배기시킨다.
이러한 단계(i) 내지 단계(iii)는 레시피에 의해 설정된 횟수만큼, 예컨대 2회 내지 10회, 예컨대 6회만큼 반복될 수 있다.
그 다음, 제1 퍼지 사이클에서, 모터(44)가 드럼을 회전시켜 입자들(50)을 교반하는 동안:
iv) 가스 분배 시스템(30)은, 제2 특정된 압력이 달성될 때까지, 소스(32c)로부터 챔버(20) 내로 불활성 가스, 예컨대, N2를 유동시키도록 동작된다. 제2 특정된 압력은 1 내지 100 Torr일 수 있다.
v) 불활성 가스의 유동이 중단되고, 예컨대, 제어기 내의 타이머에 의해 측정되는 바와 같이, 특정된 지연 시간이 경과하도록 허용된다. 이는 불활성 가스가 드럼(40) 내의 기공들을 통해 유동하고 입자들(50)을 통해 확산되어 반응물 가스 및 임의의 증기상 부산물들을 대체(displace)할 수 있게 한다.
vi) 진공 펌프(24)는 챔버(20)를, 예컨대 1 Torr 미만, 예컨대 1 내지 500 mTorr, 예컨대 50 mTorr의 압력들까지 진공배기시킨다.
이러한 단계(iv) 내지 단계(vi)는 레시피에 의해 설정된 횟수만큼, 예컨대 6회 내지 20회, 예컨대 16회만큼 반복될 수 있다.
제2 반응물 반-사이클에서, 모터(44)가 드럼(40)을 회전시켜 입자들(50)을 교반하는 동안:
vii) 가스 분배 시스템(30)은, 제3 특정된 압력이 달성될 때까지, 소스(32a)로부터 챔버(20) 내로 제2 반응물 가스, 예컨대, H2O를 유동시키도록 동작된다. 제3 압력은 0.1 Torr 내지 반응물 가스의 포화 압력의 절반일 수 있다.
viii) 제2 반응물의 유동이 중단되고, 예컨대, 제어기 내의 타이머에 의해 측정되는 바와 같이, 특정된 지연 시간이 경과하도록 허용된다. 이는 제2 반응물이 드럼(40) 내의 기공들을 통해 유동하고 드럼(40) 내부의 입자들(50)의 표면과 반응할 수 있게 한다.
ix) 진공 펌프(24)는 챔버(20)를, 예컨대 1 Torr 미만, 예컨대 1 내지 500 mTorr, 예컨대 50 mTorr의 압력들까지 진공배기시킨다.
이러한 단계(vii) 내지 단계(ix)는 레시피에 의해 설정된 횟수만큼, 예컨대 2회 내지 10회, 예컨대 6회만큼 반복될 수 있다.
그 다음, 제2 퍼지 사이클이 수행된다. 이러한 제2 퍼지 사이클은 제1 퍼지 사이클과 동일할 수 있거나, 또는 단계(iv) 내지 단계(vi)의 상이한 횟수의 반복들 및/또는 상이한 지연 시간 및/또는 상이한 압력을 가질 수 있다.
제1 반응물 반-사이클, 제1 퍼지 사이클, 제2 반응물 반-사이클 및 제2 퍼지 사이클의 사이클은, 레시피에 의해 설정된 횟수만큼, 예컨대 1회 내지 10회 반복될 수 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 코팅 프로세스는 낮은 프로세싱 온도, 예컨대 50℃ 미만, 예컨대 35℃ 이하에서 수행될 수 있다. 특히, 입자들은 위에서 언급된 모든 단계(i) 내지 단계(ix) 동안 그러한 온도들에 머무르거나 그러한 온도들로 유지될 수 있다. 일반적으로, 반응기 챔버의 내부 온도는 단계(i) 내지 단계(ix) 동안 35℃를 초과하지 않는다. 이는, 제1 반응물 가스, 제2 반응물 가스 및 불활성 가스가 개개의 사이클들 동안 그러한 온도들로 챔버 내로 주입되게 함으로써 달성될 수 있다. 게다가, 챔버의 물리적 컴포넌트들은, 예컨대, 필요하다면, 냉각 시스템, 예컨대 열전 냉각기를 사용하여 그러한 온도들에 머무르거나 그러한 온도들로 유지될 수 있다.
하나 이상의 금속 산화물 층들에 의해 캡슐화된 약물들을 포함하는 제약 조성물들을 조제하기 위한 프로세스
하나 이상의 금속 산화물 재료들로 둘러싸인 약물-함유 코어를 포함하는 제약 조성물을 위한 2개의 예시적인 방법들이 제공된다. 제1 예시적인 방법은, (a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계, (b) 반응기 내의 기질에 증기상 또는 가스상 금속 전구체를 적용하는 단계, (c) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계, (d) 반응기 내의 기질에 증기상 또는 가스상 산화제를 적용하는 단계, 및 (e) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계인 순차적인 단계들을 포함한다. 제1 예시적인 방법의 일부 실시예들에서, 코팅된 입자들의 솔리드 코어를 둘러싸는 하나 이상의 금속 산화물 재료들의 총 두께를 증가시키기 위해, 순차적인 단계(b) 내지 단계(e)가 선택적으로 1회 이상 반복된다. 일부 실시예들에서, 반응기 압력은 단계(a), 단계(b), 및/또는 단계(d) 다음에 안정화되는 것이 가능하다. 일부 실시예들에서, 반응기 내용물들은 단계(b), 단계(c), 및/또는 단계(e) 전에 그리고/또는 단계(b), 단계(c), 및/또는 단계(e) 동안에 교반된다. 일부 실시예들에서, 단계(c) 및/또는 단계(e) 전에 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트가 펌핑 아웃된다.
제2 예시적인 방법은, (a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계, (b) 반응기 압력을 1 Torr 미만으로 감소시키는 단계, (c) 증기상 또는 가스상 금속 전구체를 첨가함으로써 반응기를 가압하는 단계, (d) 반응기 압력이 안정화되는 것을 가능하게 하는 단계, (e) 반응기 내용물들을 교반하는 단계, (f) 기질 상의 또는 입자 표면 상의 노출된 히드록실 잔류물들과 반응하는 금속 전구체 및 금속 전구체의 부산물을 포함하는, 반응기 내의 내용물의 분석에 기반하여, 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트를 펌핑 아웃하고, 펌핑을 언제 중지할지를 결정하는 단계, (g) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 펌프-퍼지 사이클들의 시퀀스를 수행하는 단계, (h) 증기상 또는 가스상 산화제를 첨가함으로써 반응기를 가압하는 단계, (j) 반응기 압력이 안정화되는 것을 가능하게 하는 단계, (k) 반응기 내용물들을 교반하는 단계, (l) 기질 상의 또는 입자 표면 상의 노출된 히드록실 잔류물들과 반응하는 금속 전구체, 금속 전구체의 부산물, 및 미반응 산화제를 포함하는, 반응기 내의 내용물의 분석에 기반하여, 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트를 펌핑 아웃하고, 펌핑을 언제 중지할지를 결정하는 단계, 및 (m) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 펌프-퍼지 사이클들의 시퀀스를 수행하는 단계인 순차적인 단계들을 포함한다(예컨대, 그 순차적인 단계들로 이루어짐). 제2 예시적인 방법의 일부 실시예들에서, 코팅된 입자들의 솔리드 코어를 둘러싸는 하나 이상의 금속 산화물 재료들의 총 두께를 증가시키기 위해, 순차적인 단계(b) 내지 단계(m)가 선택적으로 1회 이상 반복된다.
제약학적으로 허용가능한 부형제들, 희석제들, 및 캐리어들
제약학적으로 허용가능한 부형제들은 다음을 포함한다(그러나 이에 제한되지 않음):
(1) 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리비닐알코올, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 코폴리머, 셀룰로오스 유도체들, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리아크릴레이트들 및 폴리메타크릴레이트들, 우레아들, 슈가들, 폴리올들, 카보머 및 이들의 폴리머들, 유화제들, 슈가 검, 전분, 유기산들 및 이들의 염들, 비닐 피롤리돈 및 비닐아세테이트를 포함하는 폴리머들 및 계면활성제들;
(2) 결합제들, 이를테면, 셀룰로오스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 미결정(microcrystalline) 셀룰로오스;
(3) 충전제들, 이를테면, 락토오스 일 수화물, 락토오스 무수물, 미결정 셀룰로오스 및 다양한 전분들;
(4) 콜로이드성 실리콘 이산화물, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 실리카 겔을 포함하는, 압축될 분말의 유동성에 작용하는 제제들과 같은 윤활제들;
(5) 수크로오스, 자일리톨, 나트륨 사카린, 시클라메이트, 아스파탐, 및 아세설팜 K를 포함하는 임의의 천연 또는 인공 감미료와 같은 감미료들;
(6) 향미제들;
(7) 방부제들, 이를테면, 칼륨 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 이의 염들, 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르들, 이를테면, 부틸파라벤, 알코올들, 이를테면, 에틸 또는 벤질 알코올, 페놀계 케미컬들, 이를테면, 페놀, 또는 4차 화합물들, 이를테면, 벤잘코늄 클로라이드;
(8) 완충제들;
(9) 희석제들, 이를테면, 제약학적으로 허용가능한 불활성 충전제들, 이를테면, 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 이염기성 인산 칼슘, 당류들, 및/또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물들;
(10) 습윤제들, 이를테면, 옥수수 전분, 감자 전분, 메이즈 전분, 및 개질된 전분들, 및 이들의 혼합물들;
(11) 붕괴제들; 이를테면, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트; 및
(12) 발포제(effervescent agent)들, 이를테면, 발포성 커플(effervescent couple)들, 이를테면, 유기산(예컨대, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 및 알긴산들 및 무수물들 및 산성 염들), 또는 탄산염(예컨대, 나트륨 탄산염, 칼륨 탄산염, 마그네슘 탄산염, 나트륨 글리신 탄산염, L-리신 탄산염, 및 아르기닌 탄산염) 또는 중탄산염(예컨대, 나트륨 중탄산염 또는 칼륨 중탄산염).
예들
다음의 재료들 및 방법들이 본원에서 제시된 예들에서 사용되었다.
예 1: 금속 산화물 및 폴리머 층들에 의해 캡슐화된 약물을 포함하는 입자들을 조제
이 예에서, 금속 산화물 및 폴리머 캡슐화된 약물들을 조제하기 위한 개시된 방법들 중 하나가 수행되고, 데이터가 제시된다. 금속 산화물 코팅을 적용하기 위한 ALD 단계에서, 증기상 또는 가스상 금속 전구체는 트리메틸알루미늄(TMA)이고, 부산물 가스상 메탄은, TMA가 입자들 상의 또는 코팅된 입자들의 표면 상의 노출된 히드록실기들과 반응한 후에 형성되며, 산화제는 수증기이다. 폴리머 코팅을 적용하기 위한 MLD 단계에서, 먼저 아디포일 클로라이드가 유입된 다음, 에틸렌 디아민이 유입된다. 폴리아미드 코팅이 형성된다.
ALD 코팅을 위한 방법
간단히 말해서, 방법은 다음의 순차적인 단계들을 포함한다:
(a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계;
(b) 반응기 압력을 1 Torr 미만(예컨대, 50 mtorr 미만)으로 감소시키는 단계;
(c) 증기상 또는 가스상 TMA를 첨가함으로써 반응기를 적어도 1 Torr로 가압하는 단계;
(d) 반응기 압력이 안정화되는 것을 가능하게 하는 단계;
(e) 반응기 내용물들을 교반하는 단계;
(f) 가스상 메탄 및 미반응 TMA를 포함하는, 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트를 펌핑 아웃하고, 반응기 내의 가스상 메탄 및 미반응 TMA의 레벨들을 모니터링하기 위해 RGA를 수행함으로써 펌핑을 언제 중지할지를 결정하는 단계;
(g) 질소 가스를 사용하여 반응기에 대해 펌프-퍼지 사이클들의 시퀀스를 수행하는 단계;
(h) 수증기를 첨가함으로써 반응기를 적어도 1 Torr로 가압하는 단계;
(i) 반응기 압력이 안정화되는 것을 가능하게 하는 단계;
(j) 반응기 내용물들을 교반하는 단계;
(k) 수증기를 포함하는, 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트를 펌핑 아웃하고, 반응기 내의 수증기의 레벨들을 모니터링하기 위해 RGA를 수행함으로써 펌핑을 언제 중지할지를 결정하는 단계;
(l) 질소 가스를 사용하여 반응기에 대해 펌프-퍼지 사이클들의 시퀀스를 수행하는 단계.
추가적으로, 약물 입자 코어를 둘러싸는 알루미늄 산화물의 총 두께를 증가시키기 위해, 단계(b) 내지 단계(l)가 1회 초과로 반복되었다.
하이브리드 MLD/ALD 코팅을 위한 방법
간단히 말해서, 방법은 다음의 순차적인 단계들을 포함한다:
(a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계;
(b) 반응기 압력을 1 Torr 미만(예컨대, 50 mtorr 미만)으로 감소시키는 단계;
(c) 증기상 유기 전구체, 예컨대 1,2에틸렌디올을 첨가함으로써 반응기를 적어도 1 Torr로 가압하는 단계;
(d) 반응기 압력이 안정화되는 것을 가능하게 하는 단계;
(e) 반응기 내용물들을 교반하는 단계;
(f) 가스상 미반응 1,2-에틸렌디올을 포함하는, 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트를 펌핑 아웃하고, 반응기 내의 증기상 HCl 및 미반응 1,2에틸렌디올의 레벨들을 모니터링하기 위해 RGA를 수행함으로써 펌핑을 언제 중지할지를 결정하는 단계;
(g) 질소 가스를 사용하여 반응기에 대해 펌프-퍼지 사이클들의 시퀀스를 수행하는 단계;
(h) 증기상 금속 산화물 전구체, 예컨대 TMA를 첨가함으로써 반응기를 적어도 1 Torr로 가압하는 단계;
(i) 반응기 압력이 안정화되는 것을 가능하게 하는 단계;
(j) 반응기 내용물들을 교반하는 단계;
(k) 메탄을 포함하는, 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트를 펌핑 아웃하고, 반응기 내의 메탄 증기의 레벨들을 모니터링하기 위해 RGA를 수행함으로써 펌핑을 언제 중지할지를 결정하는 단계;
(l) 질소 가스를 사용하여 반응기에 대해 펌프-퍼지 사이클들의 시퀀스를 수행하는 단계.
추가적으로, 금속 산화물 코팅된 코어를 둘러싸는 하이브리드 층의 총 두께를 증가시키기 위해, 단계(b) 내지 단계(l)가 1회 초과로 반복되었다.
MLD 코팅을 위한 방법
간단히 말해서, 방법은 다음의 순차적인 단계들을 포함한다:
(a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계;
(b) 반응기 압력을 1 Torr 미만(예컨대, 50 mtorr 미만)으로 감소시키는 단계;
(c) 증기상 아디포일 클로라이드를 첨가함으로써 반응기를 적어도 1 Torr로 가압하는 단계;
(d) 반응기 압력이 안정화되는 것을 가능하게 하는 단계;
(e) 반응기 내용물들을 교반하는 단계;
(f) HCl 증기 및 미반응 아디포일 클로라이드를 포함하는, 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트를 펌핑 아웃하고, 반응기 내의 가스상 HCl 및 미반응 아디포일 클로라이드의 레벨들을 모니터링하기 위해 RGA를 수행함으로써 펌핑을 언제 중지할지를 결정하는 단계;
(g) 질소 가스를 사용하여 반응기에 대해 펌프-퍼지 사이클들의 시퀀스를 수행하는 단계;
(h) 증기상 에틸렌 디아민을 첨가함으로써 반응기를 적어도 1 Torr로 가압하는 단계;
(i) 반응기 압력이 안정화되는 것을 가능하게 하는 단계;
(j) 반응기 내용물들을 교반하는 단계;
(k) HCl 증기를 포함하는, 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트를 펌핑 아웃하고, 반응기 내의 HCl 증기의 레벨들을 모니터링하기 위해 RGA를 수행함으로써 펌핑을 언제 중지할지를 결정하는 단계; 및
(l) 질소 가스를 사용하여 반응기에 대해 펌프-퍼지 사이클들의 시퀀스를 수행하는 단계.
추가적으로, 금속 산화물 코팅된 코어를 둘러싸는 폴리머의 총 두께를 증가시키기 위해, 단계(b) 내지 단계(l)가 1회 초과로 반복되었다.
도 2는 폴리머 층(폴리아미드)의 MLD 증착을 수행하기 위한 대표적인 프로세스 조건들을 포함한다.
도 3은 본질적으로 위에서 설명된 바와 같이 코팅된 API 입자의 SEM 이미지(좌측) 및 본질적으로 위에서 설명된 바와 같이 코팅된 API 입자의 TEM 단면(우측의 단면, 및 맨 우측의 확대된 단면)이다.
도 4에서 확인될 수 있는 바와 같이, ALD 및 MLD 코팅의 조합은 아세트아미노펜의 입자들의 용해 레이트를 크게 감소시킬 수 있다. 여기서, 용해는 900 ml 매질들에서 인산염 완충액, pH 5.8, 50 rpm, 325 mg API에서 테스트되었다.
도 5는 교번하는 금속 산화물 및 폴리아미드 코팅 층들로 코팅된 API 입자의 단면의 TEM 이미지이다. 각각의 경우에서, 10-20 사이클들이 수행되었다.

Claims (76)

  1. 내측 금속 산화물 층 및 상기 금속 산화물 층 근처의 폴리머 층으로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 개별 입자들을 포함하는 제약 조성물(pharmaceutical composition)로서,
    상기 코어는 부피 평균 기준으로 0.1 ㎛ 내지 20 ㎛의 중간 입자 크기를 갖고, 상기 내측 금속 산화물 층은 0.1 ㎚ 내지 30 ㎚의 평균 두께를 갖고, 그리고 상기 폴리머 층은 0.1 ㎚ 내지 400 ㎚의 평균 두께를 갖는,
    제약 조성물.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 내측 금속 산화물 층은 상기 코어를 따르고(conform) 그리고 실질적으로 핀-홀(pin-hole)이 없고, 그리고 외측 폴리머 층은 상기 내측 금속 산화물 층을 따르고 그리고 실질적으로 핀-홀이 없는,
    제약 조성물.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 코어는 부피 평균 기준으로 0.1 ㎛ 내지 10 ㎛의 중간 입자 크기를 갖는,
    제약 조성물.
  4. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어는 하나 이상의 제약학적으로(pharmaceutically) 허용가능한 부형제(excipient)들을 더 포함하는,
    제약 조성물.
  5. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어는 제1 API 및 제2 API를 포함하는,
    제약 조성물.
  6. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어는 API로 이루어지는,
    제약 조성물.
  7. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어는 제1 API 및 제2 API를 포함하는,
    제약 조성물.
  8. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 입자들은 상기 폴리머 층 근처에 외측 금속 산화물 층을 포함하는,
    제약 조성물.
  9. 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 금속 산화물 층은 알루미늄 산화물, 티타늄 산화물, 철 산화물, 실리콘 이산화물, 마그네슘 산화물 또는 아연 산화물을 포함하는,
    제약 조성물.
  10. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 층은 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리우레아, 폴리우레탄, 폴리티오우레아, 폴리에스테르 또는 폴리이민을 포함하는,
    제약 조성물.
  11. 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 포함하는 제약 조성물로서,
    상기 제약 조성물은,
    (a) 금속 산화물 층으로 둘러싸인 API를 포함하는 입자들을 조제하기 위해, API를 포함하는 입자들에 금속 산화물 층을 적용하기 위하여 원자 층 증착을 수행하는 단계; 및 후속적으로
    (b) 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 조제하기 위해, 금속 산화물 층들로 둘러싸인 약물을 포함하는 입자들에 폴리머 층을 적용하기 위하여 분자 층 증착을 수행하는 단계인
    순차적인 단계들을 포함하는 방법에 의해 조제되는,
    제약 조성물.
  12. 제11 항에 있어서,
    상기 원자 층 증착을 수행하는 단계는,
    (a1) 상기 API를 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계;
    (a2) 상기 반응기 내의 입자들에 증기상(vaporous) 또는 가스상(gaseous) 금속 전구체를 적용하는 단계;
    (a3) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계;
    (a4) 상기 반응기 내의 입자들에 증기상 또는 가스상 산화제를 적용하는 단계; 및
    (a5) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계를 포함하는,
    제약 조성물.
  13. 제12 항에 있어서,
    상기 단계(a2) 내지 상기 단계(a5)는 상기 단계(b)가 수행되기 전에 상기 금속 산화물 층의 총 두께를 증가시키기 위해 2회 이상 수행되는,
    제약 조성물.
  14. 제13 항에 있어서,
    상기 단계(a2) 내지 상기 단계(a5)는 상기 단계(b)가 수행되기 전에 상기 금속 산화물 층의 총 두께를 증가시키기 위해 5회 내지 20회 수행되는,
    제약 조성물.
  15. 제11 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분자 층 증착을 수행하는 단계는,
    (b1) 상기 반응기 내의 산화물 층으로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 입자들에 증기상 폴리머 전구체 A를 적용하는 단계;
    (b2) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계;
    (b3) 상기 반응기 내의 입자들에 증기상 폴리머 전구체 B를 적용하는 단계; 및
    (b4) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계를 포함하는,
    제약 조성물.
  16. 제14 항에 있어서,
    상기 단계(b1) 내지 상기 단계(b4)는 상기 폴리머 층의 총 두께를 증가시키기 위해 2회 이상 수행되는,
    제약 조성물.
  17. 제16 항에 있어서,
    상기 단계(a2) 내지 상기 단계(a5)는 상기 단계(b)가 수행되기 전에 상기 금속 산화물 층의 총 두께를 증가시키기 위해 5회 내지 20회 수행되는,
    제약 조성물.
  18. 제11 항에 있어서,
    상기 반응기 내용물들은 상기 단계(a) 및/또는 상기 단계(b) 전에 그리고/또는 상기 단계(a) 및/또는 상기 단계(b) 동안 교반되는,
    제약 조성물.
  19. 제12 항에 있어서,
    상기 반응기 압력은 상기 단계(a1), 상기 단계(a2), 및/또는 상기 단계(a4) 다음에 안정화되는 것이 가능한,
    제약 조성물.
  20. 제11 항에 있어서,
    상기 반응기 내용물들은 상기 단계(a1), 상기 단계(a3), 및/또는 상기 단계(a5) 전에 그리고/또는 상기 단계(a1), 상기 단계(a3), 및/또는 상기 단계(a5) 동안 교반되는,
    제약 조성물.
  21. 제12 항에 있어서,
    상기 단계(a3) 및/또는 상기 단계(a5) 전에 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트가 펌핑 아웃되는(pumped out),
    제약 조성물.
  22. 제11 항에 있어서,
    상기 금속 산화물 층은 0.1 ㎚ 내지 30 ㎚ 범위의 두께를 갖는,
    제약 조성물.
  23. 제11 항에 있어서,
    상기 폴리머 층은 0.1 ㎚ 내지 100 ㎚ 범위의 두께를 갖는,
    제약 조성물.
  24. 제21 항에 있어서,
    상기 단계(a2) 내지 상기 단계(a5)는 2회 이상 반복되고, 그리고 상기 입자들은 각각의 반복 사이에 상기 반응기로부터 제거되지 않는,
    제약 조성물.
  25. 제11 항에 있어서,
    상기 단계(a2) 내지 상기 단계(a5)는 2회 이상 반복되고, 그리고 상기 입자들은 상기 단계(a) 동안 상기 반응기로부터 제거되지 않는,
    제약 조성물.
  26. 제11 항에 있어서,
    상기 단계(b1) 내지 상기 단계(b4)는 2회 이상 반복되고, 그리고 상기 입자들은 각각의 반복 사이에 상기 반응기로부터 제거되지 않는,
    제약 조성물.
  27. 제11 항에 있어서,
    상기 단계(b1) 내지 상기 단계(b4)는 2회 이상 반복되고, 그리고 상기 입자들은 상기 단계(b) 동안 상기 반응기로부터 제거되지 않는,
    제약 조성물.
  28. 제11 항에 있어서,
    상기 API를 포함하는 입자들은 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들을 더 포함하는,
    제약 조성물.
  29. 제11 항에 있어서,
    상기 API를 포함하는 입자들은, 상기 단계(a) 전에, 부피 평균 기준으로 0.1 ㎛ 내지 20 ㎛의 중간 입자 크기를 갖는,
    제약 조성물.
  30. 제11 항에 있어서,
    상기 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API 및 제2 API를 포함하는,
    제약 조성물.
  31. 제11 항에 있어서,
    상기 단계(a)를 겪은 입자들은 API로 이루어지는,
    제약 조성물.
  32. 제11 항에 있어서,
    상기 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API 및 제2 API로 이루어지는,
    제약 조성물.
  33. 제11 항에 있어서,
    상기 단계(a)를 겪은 입자들은 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들을 포함하는,
    제약 조성물.
  34. 제11 항에 있어서,
    상기 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API, 제2 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들을 포함하는,
    제약 조성물.
  35. 제11 항에 있어서,
    상기 단계(a)를 겪은 입자들은 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들로 이루어지는,
    제약 조성물.
  36. 제11 항에 있어서,
    상기 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API, 제2 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들로 이루어지는,
    제약 조성물.
  37. 제1 항 내지 제36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 금속 산화물 층은 알루미늄 산화물, 티타늄 산화물, 철 산화물, 실리콘 이산화물, 마그네슘 산화물 또는 아연 산화물을 포함하는,
    제약 조성물.
  38. 제1 항 내지 제37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 층은 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리우레아, 폴리우레탄, 폴리티오우레아, 폴리에스테르 또는 폴리이민을 포함하는,
    제약 조성물.
  39. 제1 항 내지 제38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 층은 생분해성(biodegradable)인,
    제약 조성물.
  40. 제1 항 내지 제39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    내측 금속 산화물 층, 중간 폴리머 층 및 외측 금속 산화물 층을 포함하는,
    제약 조성물.
  41. 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 활성 제약 성분(API; active pharmaceutical ingredient)-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 조제하는 방법으로서,
    (a) 금속 산화물 층으로 둘러싸인 API를 포함하는 입자들을 조제하기 위해, API를 포함하는 입자들에 금속 산화물 층을 적용하기 위하여 원자 층 증착을 수행하는 단계; 및 후속적으로
    (b) 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 조제하기 위해, 금속 산화물 층으로 둘러싸인 약물을 포함하는 입자들에 폴리머 층을 적용하기 위하여 분자 층 증착을 수행하는 단계인
    순차적인 단계들을 포함하는,
    방법.
  42. 제41 항에 있어서,
    상기 원자 층 증착을 수행하는 단계는,
    (a1) 상기 API를 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계;
    (a2) 상기 반응기 내의 입자들에 증기상 또는 가스상 금속 전구체를 적용하는 단계;
    (a3) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계;
    (a4) 상기 반응기 내의 입자들에 증기상 또는 가스상 산화제를 적용하는 단계; 및
    (a5) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계를 포함하는,
    방법.
  43. 제42 항에 있어서,
    상기 단계(a2) 내지 상기 단계(a5)는 상기 단계(b)가 수행되기 전에 상기 금속 산화물 층의 총 두께를 증가시키기 위해 2회 이상 수행되는,
    방법.
  44. 제43 항에 있어서,
    상기 단계(a2) 내지 상기 단계(a5)는 상기 단계(b)가 수행되기 전에 상기 금속 산화물 층의 총 두께를 증가시키기 위해 5회 내지 50회 수행되는,
    방법.
  45. 제41 항 내지 제44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분자 층 증착을 수행하는 단계는,
    (b1) 상기 반응기 내의 금속 산화물 층으로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 입자들에 증기상 폴리머 전구체 A를 적용하는 단계;
    (b2) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계;
    (b3) 상기 반응기 내의 입자들에 증기상 폴리머 전구체 B를 적용하는 단계; 및
    (b4) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 사이클들을 수행하는 단계를 포함하는,
    방법.
  46. 제44 항에 있어서,
    상기 단계(b1) 내지 상기 단계(b4)는 상기 폴리머 층의 총 두께를 증가시키기 위해 2회 이상 수행되는,
    방법.
  47. 제46 항에 있어서,
    상기 단계(a2) 내지 상기 단계(a5)는 상기 단계(b)가 수행되기 전에 상기 금속 산화물 층의 총 두께를 증가시키기 위해 5회 내지 50회 수행되는,
    방법.
  48. 제41 항에 있어서,
    상기 반응기 내용물들은 상기 단계(a) 및/또는 상기 단계(b) 전에 그리고/또는 상기 단계(a) 및/또는 상기 단계(b) 동안 교반되는,
    방법.
  49. 제42 항에 있어서,
    상기 반응기 압력은 상기 단계(a1), 상기 단계(a2), 및/또는 상기 단계(a4) 다음에 안정화되는 것이 가능한,
    방법.
  50. 제41 항에 있어서,
    상기 반응기 내용물들은 상기 단계(a1), 상기 단계(a3), 및/또는 상기 단계(a5) 전에 그리고/또는 상기 단계(a1), 상기 단계(a3), 및/또는 상기 단계(a5) 동안 교반되는,
    방법.
  51. 제42 항에 있어서,
    상기 단계(a3) 및/또는 상기 단계(a5) 전에 증기 또는 가스상 내용물의 서브세트가 펌핑 아웃되는,
    방법.
  52. 제41 항에 있어서,
    상기 금속 산화물 층은 0.1 ㎚ 내지 20 ㎚ 범위의 두께를 갖는,
    방법.
  53. 제41 항에 있어서,
    상기 폴리머 층은 0.1 ㎚ 내지 400 ㎚ 범위의 두께를 갖는,
    방법.
  54. 제41 항에 있어서,
    상기 단계(a2) 내지 상기 단계(a5)는 2회 이상 반복되고, 그리고 상기 입자들은 각각의 반복 사이에 상기 반응기로부터 제거되지 않는,
    방법.
  55. 제41 항에 있어서,
    상기 단계(a2) 내지 상기 단계(a5)는 2회 이상 반복되고, 그리고 상기 입자들은 상기 단계(a) 동안 상기 반응기로부터 제거되지 않는,
    방법.
  56. 제41 항에 있어서,
    상기 단계(b1) 내지 상기 단계(b4)는 2회 이상 반복되고, 그리고 상기 입자들은 각각의 반복 사이에 상기 반응기로부터 제거되지 않는,
    방법.
  57. 제41 항에 있어서,
    상기 단계(b1) 내지 상기 단계(b4)는 2회 이상 반복되고, 그리고 상기 입자들은 상기 단계(b) 동안 상기 반응기로부터 제거되지 않는,
    방법.
  58. 제41 항에 있어서,
    상기 API를 포함하는 입자들은 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들을 더 포함하는,
    방법.
  59. 제41 항에 있어서,
    상기 API를 포함하는 입자들은, 상기 단계(a) 전에, 부피 평균 기준으로 0.1 ㎛ 내지 20 ㎛의 중간 입자 크기를 갖는,
    방법.
  60. 제41 항에 있어서,
    상기 입자들은, 상기 단계(a) 전에, 부피 평균 기준으로 0.1 ㎛ 내지 5 ㎛의 중간 입자 크기를 갖는,
    방법.
  61. 제41 항에 있어서,
    상기 입자들은, 상기 단계(a) 전에, 부피 평균 기준으로 0.1 ㎛ 내지 1000 ㎛의 중간 입자 크기를 갖는,
    방법.
  62. 제41 항에 있어서,
    상기 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API 및 제2 API를 포함하는,
    방법.
  63. 제41 항에 있어서,
    상기 단계(a)를 겪은 입자들은 API로 이루어지는,
    방법.
  64. 제41 항에 있어서,
    상기 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API 및 제2 API로 이루어지는,
    방법.
  65. 제41 항에 있어서,
    상기 단계(a)를 겪은 입자들은 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들을 포함하는,
    방법.
  66. 제41 항에 있어서,
    상기 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API, 제2 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들을 포함하는,
    방법.
  67. 제41 항에 있어서,
    상기 단계(a)를 겪은 입자들은 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들로 이루어지는,
    방법.
  68. 제41 항에 있어서,
    상기 단계(a)를 겪은 입자들은 제1 API, 제2 API 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제들로 이루어지는,
    방법.
  69. 제41 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 혼합하는 단계를 더 포함하는,
    방법.
  70. 제41 항에 있어서,
    정제(tablet) 또는 캡슐(capsule)을 형성하기 위해, 상기 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 프로세싱하는 단계를 더 포함하는,
    방법.
  71. 제41 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 혼합하여 혼합물을 형성하고, 그리고 상기 혼합물을 프로세싱하여 정제 또는 캡슐을 형성하는 단계를 더 포함하는,
    방법.
  72. 제41 항에 있어서,
    내측 금속 산화물 층, 중간 폴리머 층 및 외측 금속 산화물 층으로 둘러싸인 API를 포함하는 입자들을 조제하기 위해, 상기 금속 산화물 층 및 폴리머 층으로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 입자들에 금속 산화물 층을 적용하기 위하여 원자 층 증착을 수행하는 단계를 더 포함하는,
    방법.
  73. 제42 항에 있어서,
    내측 금속 산화물 층, 내측 중간 폴리머 층 및 외측 중간 금속 산화물 층 및 외측 폴리머 층으로 둘러싸인 API를 포함하는 입자들을 조제하기 위해, 상기 내측 금속 산화물 층, 중간 폴리머 층 및 외측 금속 산화물 층으로 둘러싸인 API를 포함하는 입자들에 폴리머 층을 적용하기 위하여 분자 층 증착을 수행하는 단계를 더 포함하는,
    방법.
  74. 제41 항 내지 제73 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 혼합하는 단계를 더 포함하는,
    방법.
  75. 제41 항 내지 제73 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제 또는 캡슐을 형성하기 위해, 상기 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 프로세싱하는 단계를 더 포함하는,
    방법.
  76. 제41 항 내지 제73 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 금속 산화물 층들 및 하나 이상의 폴리머 층들로 둘러싸인 API-함유 코어를 포함하는 코팅된 입자들을 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 혼합하여 혼합물을 형성하고, 그리고 상기 혼합물을 프로세싱하여 정제 또는 캡슐을 형성하는 단계를 더 포함하는,
    방법.
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