TWI765795B - 具有旋轉葉片與氣體注入之用於在固定腔室中塗覆粒子的反應器 - Google Patents

Abstract

一種塗覆粒子的反應器，包括：固定的真空室，用於保持待塗覆的粒子床，具有上部和形成半圓柱體的下部；真空口，位於室的上部中；葉片組件；馬達，用於使葉片組件的驅動軸旋轉；化學物質輸送系統，用於輸送第一流體；以及第一氣體注入組件，用於從化學物質輸送系統接收第一流體，並且第一氣體注入組件具有孔，孔被配置為將第一反應物或前驅物氣體注入室的下部，從而將第一反應物或前驅物氣體流實質上與半圓柱體的彎曲內表面相切而注入室。

Description

具有旋轉葉片與氣體注入之用於在固定腔室中塗覆粒子的反應器

本揭示內容係關於具有有機和無機薄膜的塗層粒子，例如包含活性藥物成分的粒子。

製藥行業對開發活性藥物成分（API）的改進製劑非常感興趣。製劑會影響API的穩定性和生物利用度以及其他特徵。製劑亦可以影響藥品（drug product; DP）製造的各個方面，例如製造過程的簡便性和安全性。

已經開發了許多用於封裝或塗覆API的技術。用於API塗覆的一些現有技術，包括噴塗、電漿聚合、熱線化學氣相沉積（CVD）和旋轉反應器。噴塗是工業上可擴展的技術，已被製藥工業廣泛採用。但是，塗層的不均勻性（粒子內部以及粒子之間的不均勻性）妨礙了使用該等技術來改善活性藥物成分（API）的遞送特性或穩定性。噴塗過程中的粒子附聚亦引起重大挑戰。同時，諸如電漿聚合之類的技術難以擴展，僅適用於某些前驅物化學性質，並且可能導致敏感API的降解。利用反應容器內部的熱線自由基源的現有熱線CVD處理的可擴展性差，並且不適合熱敏API。旋轉反應器包括原子層沉積（ALD）和引發CVD（iCVD）反應器。但是，ALD反應器適用於無機塗料，不適用於有機聚合物塗料，並且現有的iCVD設計不能充分防止API降解，並且無法大規模生產。其他技術包括聚合物篩網塗層、鍋塗層、霧化塗層和流化床反應器塗層。

在一個態樣中，一種塗覆粒子的反應器，包括：固定的真空室，用於保持待塗覆的粒子床，具有上部和形成半圓柱體的下部；真空口，位於室的上部中；葉片組件；馬達，用於使葉片組件的驅動軸旋轉；化學物質輸送系統，用於輸送第一流體；以及第一氣體注入組件，用於從化學物質輸送系統接收第一流體，並且第一氣體注入組件具有孔，孔被配置為將第一反應物或前驅物氣體注入室的下部，從而將第一反應物或前驅物氣體流實質上與半圓柱體的彎曲內表面相切而注入室。葉片組件包括 ：可旋轉的驅動軸，沿著半圓柱體的軸向軸線延伸穿過室；以及複數個葉片，從驅動軸徑向延伸，使得馬達對驅動軸的旋轉使複數個葉片繞驅動軸公轉。

在另一態樣中，一種塗覆粒子的方法，包括：將粒子分配到真空室中，以至少填充形成半圓柱體的室的下部；經由室的上部中的真空口排空室；旋轉葉片組件，使得複數個葉片繞驅動軸公轉；和當葉片組件旋轉時，將反應物或前驅物氣體注入室的下部，以使第一反應物或前驅物氣體實質上與半圓柱體的彎曲內表面相切。

特定實施例可包含下列特徵之一或更多者。

第一氣體注入組件可被配置為在垂直於軸向軸線的方向上注入反應物或前驅物氣體。第一氣體注入組件可包括在平行於軸向軸線的第一列中延伸的第一複數個孔，並且其中第一氣體注入組件可被配置為經由第一複數個孔注入反應物或前驅物氣體。第一複數個孔可位於室的下部的下四分之一中。第一複數個孔可位於室的下部的下四分之一中。

化學物質輸送系統可被配置為輸送第二流體，且第二氣體注入組件可從化學物質輸送系統接收第二流體，並且第二氣體注入組件具有孔，孔被配置為將第二反應物或前驅物氣體注入室的下部，從而將第二反應物或前驅物氣體流實質上與半圓柱體的彎曲內表面相切而注入室。第二氣體注入組件可包括在平行於軸向軸線的第二列中延伸的第二複數個孔，並且第二氣體注入組件可被配置為經由第二複數個孔注入反應物或前驅物氣體。

第一氣體注入組件可包括歧管和從歧管延伸到第一複數個噴嘴的複數個管道。每個管道在相應孔的頂板上開口。在歧管和複數個管道之間可形成限制部。

在另一態樣中，一種塗覆粒子的反應器，包括：固定的真空室，用於保持待塗覆的粒子床，室具有上部和形成半圓柱體的下部；真空口，位於室的上部中；葉片組件；馬達，用於使驅動軸旋轉；和化學物質輸送系統，用於輸送包括至少第一液體的複數種流體；以及第一氣體注入組件，從化學物質輸送系統接收第一液體。第一氣體注入組件包含蒸發器、岐管以及複數個管道，蒸發器用於將第一液體轉變成第一反應物或前驅物氣體，岐管用於從蒸發器接收第一反應物或前驅物氣體，複數個管道從岐管連接到位於室的下部中的複數個孔。葉片組件包括：可旋轉的驅動軸，沿著半圓柱體的軸向軸線延伸穿過室；以及複數個葉片，從驅動軸徑向延伸，使得馬達對驅動軸的旋轉使複數個葉片繞驅動軸公轉。

在另一態樣中，一種塗覆粒子的方法，包括：將粒子分配到真空室中，以至少填充形成半圓柱體的室的下部；經由室的上部中的真空口排空室；旋轉葉片組件，使得複數個葉片繞驅動軸公轉；使反應物或前驅物從化學物質輸送系統流到蒸發器；在蒸發器中將第一液體轉化為第一反應物或前驅物氣體；和使來自蒸發器的氣體經由歧管和複數個通道到達位於腔室的下部的複數個孔。

特定實施例可包含下列特徵之一或更多者。

蒸發器可被定位為緊鄰歧管。蒸發器、歧管和通道可形成為一體。

通道可被配置為從化學物質輸送系統輸送惰性氣體到歧管。通道可以直接流體連接至歧管。通道可以直接流體連接至攜帶第一液體的入口。蒸發器可包括腔、加熱器與噴嘴，加熱器用於加熱腔壁，噴嘴用於在第一液體進入腔時霧化第一液體。通道可以直接流體連接至腔。

在另一態樣中，一種塗覆粒子的方法，包括：將粒子分配到真空室中，以至少填充形成半圓柱體的室的下部；經由室的上部中的真空口排空室；旋轉葉片組件，使得複數個葉片繞驅動軸公轉，以攪拌粒子床中的粒子；當葉片組件旋轉時，將反應物或前驅物氣體經由複數個管道注入室的下部以塗覆粒子；以及經由複數個通道以足夠高的速度注入反應物或前驅物氣體或淨化氣體，以使反應物或前驅物氣體或淨化氣體使粒子床中的粒子解聚。

特定實施例可包含下列特徵之一或更多者。

可以以足夠高的速度注入反應物或前驅物氣體，以例如以小於10 m/s的速度使粒子解聚。可以以足夠高的速度注入淨化氣體以使粒子解聚。淨化氣體可以比注入反應物或前驅物氣體更大的速度注入，例如以30-200 m/s的速度注入。可以以足夠低的速度注入氣體，以避免形成鼠洞、避免粉末從粉末床中吹出、以及避免噴射研磨粒子。在從腔室中去除粒子之前，粒子可以重新附聚。可能會有多個解聚和沈積的週期。

粒子可具有活性藥物成分，並且可具有1-30 μm的平均粒徑。

在另一態樣中，一種塗覆粒子的反應器，包括：固定的真空室，用於容納要塗覆的粒子床；葉片組件，葉片組件包括可旋轉的驅動軸和在真空室中的一個或多個葉片，葉片連接至驅動軸，使得馬達對驅動軸的旋轉攪拌粒子床中的粒子；化學物質輸送系統，包括用於將前驅物或反應氣體和淨化氣體輸送到腔室的下部的氣體注入組件；至少一個流量調節器，用於控制前驅物或反應氣體和淨化氣體的流速；控制器，被配置為當葉片組件旋轉時，使化學物質輸送系統將反應物或前驅物氣體注入腔室的下部以塗覆粒子；和使化學物質輸送系統和至少一個流量調節器以足夠高的速度將反應物或前驅物氣體或淨化氣體注入室，以使反應物或前驅物或淨化氣體使粒子床中的粒子解聚。

特定實施例可包含下列之一或更多者。。

控制器可被配置為使至少一個調節器以足夠高的速度（例如小於10 m/s的速度）將反應物或前驅物氣體流入室，使得反應物或前驅物氣體使粒子解聚。控制器可被配置為使至少一個調節器以足夠高的速度將淨化氣體流入室，使得淨化氣體使粒子解聚。控制器被配置為使至少一個調節器以比反應物或前驅物氣體更大的速度（例如30-200 m/s的速度）將淨化氣體流入室。

實施方式可以包括但不限於以下可能的優點中的一或多種。可以在大批量生產處理中塗覆粒子，例如API粒子，從而降低生產成本並降低藥品價格。粒子可以被薄層塗覆，從而為藥物產品提供有利的體積分數的API。另外，此處理可以導致包封API的層在粒子內並且在各個粒子之間是均勻的，從而為藥物製劑提供更一致的特性。

除非另有定義，否則本文所用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同含義。本文描述了用於本發明的方法和材料；亦可以使用本領域已知的其他合適方法和材料。材料、方法和實例僅是說明性的，而無意於限制。

根據以下詳細描述和附圖以及申請專利範圍，將能明顯瞭解本發明的其他特徵和優點。

有多種封裝API粒子的方法。在許多情況下，該等方法產生的塗層相對較厚。儘管此類塗層可以賦予期望的性能，但是塗層與API的高比率可能使得難以製造其中API的體積分數達到所需的高度的藥物產品。另外，封裝API的塗層可能是不均勻的，使得難以提供具有一致性質的製劑。此外，能夠提供令人滿意的一致性的塗覆技術不能用於工業製造。

解決該等問題的一種方法是使用固定的「鼓」，藉由旋轉葉片攪動粒子，然後將處理氣體經由鼓側壁注入鼓中。此可以迫使處理氣體滲透穿過粒子床，從而可以改善整個粒子上塗層的均勻性

另一個問題是粒子易於在反應室中附聚。結果，處理氣體可能不會覆蓋粒子接觸的區域，從而導致塗層不均勻。儘管用葉片攪拌粒子床可以防止某些附聚，但粒子仍傾向於形成微聚集體，例如高達原始粒徑10倍的團塊。在一些技術中，將粉末從反應器中除去以進行解聚。但是，去除粉末會顯著影響產量，並可能提供污染或溢出的機會。

可能解決此問題的方法，是使處理和/或吹掃氣體以足以使粒子解聚的速度流過粒子床。

使用以下討論的設備和方法處理的粒子的平均粒徑（D50）可以在1-30 μm範圍內，例如1-10 μm範圍內，不過奈米級粒子亦是可能的。粒子可以包括API和賦形劑，或者粒子可以由API組成。 藥物

廣義上的「藥物」一詞包括所有小分子（例如，非生物）API。藥物可以選自鎮痛藥，麻醉藥，抗炎藥，驅蟲藥，抗心律不齊藥，抗哮喘藥，抗生素，抗癌藥，抗凝藥，抗抑鬱藥，抗糖尿病藥。藥物，抗癲癇藥，抗組胺藥，鎮咳藥，抗高血壓藥，抗毒蕈鹼藥，抗分枝桿菌藥，抗腫瘤藥，抗氧化劑，退熱藥，免疫抑製劑，免疫刺激劑，抗甲狀腺藥，抗病毒藥，抗焦慮藥鎮靜劑，催眠藥，抗精神病藥，收斂劑，抑菌劑，β-腎上腺素受體阻滯劑，血液製品，血液替代品，支氣管擴張藥，緩沖劑，心臟正性肌力藥，化學治療劑，造影劑，皮質類固醇，止咳藥，祛痰藥，粘液溶解藥，利尿藥，多巴胺能藥，抗帕金森病藥，自由基清除劑，生長因子，止血藥抽搐症，免疫藥，脂質調節劑，肌肉鬆弛藥，擬交感神經藥，甲狀旁腺降鈣素，雙膦酸鹽，前列腺素，放射性藥物，激素，性激素，抗過敏劑，食慾刺激劑，厭食藥，類固醇，擬交感神經藥，甲狀腺藥，疫苗，血管擴張藥和黃嘌呤。

小分子藥物的示例性類型包括但不限於對乙酰氨基酚，克拉黴素，阿奇黴素，布洛芬，丙酸氟替卡松，沙美特羅，鹽酸帕唑帕尼，帕波西利和阿莫西林克拉維酸鉀。 藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑和載體

藥學上可接受的賦形劑包括但不限於：

（1）表面活性劑和聚合物，包括：聚乙二醇（PEG），聚乙烯吡咯烷酮（PVP），十二烷基硫酸鈉，聚乙烯醇，交聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯丙烯酸酯共聚物，纖維素衍生物，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，尿素，糖，多元醇，卡波姆及其聚合物，乳化劑，糖膠，澱粉，有機酸及其鹽，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯；

（2）粘合劑，例如纖維素，交聯聚乙烯吡咯烷酮，微晶纖維素；

（3）填充劑，如乳糖一水合物，無水乳糖，微晶纖維素和各種澱粉；

（4）對膠體的流動性產生影響的潤滑劑，例如膠體二氧化矽，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，矽膠等。

（5）甜味劑，例如任何天然或人工甜味劑，包括蔗糖，木糖醇，糖精鈉，甜蜜素，阿斯巴甜和乙酰磺胺酸鉀；

（6）調味劑；

（7）防腐劑，例如山梨酸鉀，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，苯甲酸及其鹽，對羥基苯甲酸的其他酯（例如對羥基苯甲酸丁酯），醇（例如乙基或苯甲醇），酚類化學物質（例如苯酚）或四元化合物（例如苯扎氯銨）；

（8）緩衝劑；

（9）稀釋劑，例如藥學上可接受的惰性填充劑，例如微晶纖維素，乳糖，磷酸氫鈣，糖和/或前述任何一種的混合物；

（10）潤濕劑，例如玉米澱粉，馬鈴薯澱粉，玉米澱粉和改性澱粉及其混合物；

（11）崩解劑；如交聯羧甲基纖維素鈉，交聯維酮，羥乙酸澱粉鈉；和

（12）泡騰劑，例如泡騰劑，例如有機酸（例如檸檬酸，酒石酸，蘋果酸，富馬酸，己二酸，琥珀酸和藻酸和酸酐和酸鹽）或碳酸鹽（例如碳酸鈉，鉀碳酸鹽，碳酸鎂，碳酸甘氨酸鈉，L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽）或碳酸氫鹽（例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀） 金屬氧化物材料

廣義上，用詞「金屬氧化物材料」包括由被認為是金屬的元素與氧基氧化劑反應形成的所有材料。示例性金屬氧化物材料包括但不限於氧化鋁，二氧化鈦，氧化鐵，氧化鎵，氧化鎂，氧化鋅，氧化鈮，氧化鉿，氧化鉭，氧化鑭和二氧化鋯。示例性氧化劑包括但不限於水、臭氧和無機過氧化物。用詞「氧化物材料」包括金屬氧化物材料以及其他材料的氧化物（例如二氧化矽）。 原子層沉積（ALD）

原子層沉積是一種薄膜沉積技術，其中依次添加元素或化合物的自限性單層，可以沉積將厚度和均勻性控制在原子或分子單層位準的膜。自限（self-limited）是指一次僅形成一個原子層，並且需要後續的處理步驟來再生表面並允許進一步沉積。 分子層沉積（MLD）

分子層沉積類似於原子層沉積，但是使用有機前驅物並形成有機薄膜。在典型的MLD處理中，使用了兩種同雙功能的前驅物。將第一前驅物引入腔室。第一前驅物的分子經由相應的鏈接化學與基板表面上的反應性基團反應，以在基板表面上添加具有新的反應性位點的第一前驅物的分子層。在吹掃後，引入第二前驅物，第二前驅物的分子與第一前驅物提供的新的反應位點反應，生成連接到第二前驅物的第一前驅物的分子層。隨後是另一個吹掃循環。 反應器系統

圖1至圖2圖示用於由薄膜塗層塗覆粒子的反應器系統100。反應器系統100可以使用ALD和/或MLD塗覆條件進行塗覆。反應器系統100允許沉積處理（ALD或MLD）進行在更高的溫度（高於50℃，例如50-100℃）或更低的處理溫度（例如低於50℃，例如在35℃或低於35℃下進行）。例如，反應器系統100可以主要在22-35℃（例如25-35℃、25-30℃或30-35℃）的溫度下，藉由ALD在粒子上形成薄膜氧化物。通常，粒子可以保持或被維持在此類溫度下。此可以藉由使反應氣體和/或反應室的內表面保持或維持在此類溫度來實現。

反應器系統100包括固定的真空室110，固定的真空室110包圍葉片組件150。

真空室110被腔室壁112包圍。腔室110的下部110a形成具有半圓形橫截面的半圓柱體（沿半圓柱體的中心軸線觀察）。上部110b的橫截面（同樣地沿半圓柱體的中心軸觀察）沿腔室110的長度（沿半圓柱體的中心軸）是均勻的。此可以幫助確保沿著腔室長度的氣體均勻流動。如果氣流足夠均勻，則橫截面可以是不均勻的，例如，當水平觀察時垂直於頂部但垂直於半圓柱體的中心軸線朝頂部變窄，以減小腔室110的體積。

否則，可以選擇上部110b的橫截面以節省製造設施中的空間，同時仍包圍葉片組件150。例如，腔室110的上部110b可以是矩形實心體（參見圖6A）、具有半圓形橫截面的半圓柱體、或不阻礙葉片組件150的旋轉的其他合適形狀。在一些實施方式中，腔室的上部110b具有下部110c，下部110c與下部110a相鄰並且具有垂直側壁，例如矩形固體體積。在下部110c和腔室110的頂板112a之間延伸的上部110c，可以具有三角形或梯形的橫截面（同樣沿半圓柱體的中心軸線觀察）。

在一些實施方式中，例如如圖6B所示（但是可以與其他葉片組件組合），腔室壁的彎曲部分沿著上部腔室110b的下部110c。在下部110c和腔室110的頂板112a之間延伸的上部110d，可為真空口132和/或粉末輸送口116提供空間。此配置可以避免例如由葉片組件將粉末拋擲所引起的，在葉片154無法到達的沿著側壁12的部分堆積粉末。

腔室壁110可以是對沉積處理呈惰性的材料（例如不銹鋼），和/或腔室壁110的內表面可以塗覆有對沉積處理呈惰性的材料。在一些實施方式中，透明材料（例如石英）的觀察口114可穿過腔室壁112形成，以允許操作者觀察腔室110的內部。

在操作中，腔室110部分地填充有提供粒子床10的粒子，例如包含API的粒子。為了獲得更高的產量，粒子床10至少填充腔室的下部110a，例如，粒子床10的頂表面12在下部110a處或在下部110a上方（指示為A）。另一方面，粒子床10的頂表面12應低於葉片組件150的頂部（以B表示），以避免粒子床的不良混合。腔室壁112可包括一個或多個可密封口116，以允許將粒子放入腔室110中或從腔室110中移除。

腔室110耦合至真空源130。穿過腔室壁112以將真空源130連接到腔室的端口132，可以位於腔室110的上部110b中。特定而言，端口132可以位於粒子床的頂表面12的預期位置的上方，例如，在葉片組件150的頂部的上方（以B表示）上方，例如在腔室頂板中。

真空源130可以是足以建立小於1 Torr的壓力（例如1至100 mTorr，例如50 mTorr）的工業用真空泵。真空源130允許腔室110保持在期望的壓力，並且允許去除反應副產物和未反應的處理氣體。

端口132可以被過濾器134覆蓋，以防止由葉片組件拋入氣流中的粒子逸出反應室110。另外，系統可以包括過濾器清潔器以清除過濾器134上的粒子。作為一個實例，過濾器清潔器可以是撞擊過濾器的機械敲擊器；此會使濾清器上的粒子震動去除。作為另一實例，氣體源136（可以由氣體源142e提供）可以週期性地將惰性氣體（例如氮氣）脈衝提供給端口132和真空源130之間的氣體管線138。氣體脈衝經由過濾器134返回腔室110並可以將粒子吹出過濾器134。隔離閥139a、139b可用於確保一次僅將氣體源136或真空源130流體連接到管線138。

腔室110亦耦合至化學物質輸送系統140。化學物質輸送系統140包括多個流體源142，多個流體源142耦合至各自的輸送管143、可控閥144和流體供應管線146。化學物質輸送系統140將流體輸送到一個或多個氣體注入組件190，氣體注入組件190將蒸氣形式的流體噴射到腔室110中。化學物質輸送系統140可包括限流器、氣流控制器、壓力傳感器和超聲波流量計的組合，以提供進入腔室110的各種氣體的可控制流速。化學物質輸送系統140亦可包括一個或多個溫度控制部件，例如熱交換器、電阻加熱器等等，以在各種氣體流入腔室110之前對其進行加熱或冷卻。

化學物質輸送系統140可包括五個流體源142a、142b、142c、142d、142e。流體源中的兩個，例如流體源142a、142b，可以提供兩種化學上不同的前驅物或反應物，以用於在粒子上形成氧化物層的沉積處理。例如，第一流體源142a可以提供三甲基鋁（TMA）或四氯化鈦（TiCl4），而流體氣體源142b可以提供水。流體源中的另外兩個，例如流體源142c、142d，可以為沈積處理提供兩種化學上不同的前驅物或反應物，以在氧化物層上形成聚合物材料。例如，第三流體源142c可提供己二酰氯，而第四氣體源142d可提供乙二胺。流體源之一，例如第五流體源142e，可以提供惰性氣體，例如氬氣或N₂ ，以在沉積過程中的循環或半週期之間進行淨化。

雖然圖1圖示了五個流體源，使用更少的氣體源仍然可以與氧化物或聚合物層的沉積相容，並且使用更多的氣體源可以使得形成甚至更多種的層壓結構。

對於一種或多種流體源，化學物質輸送系統140將液體形式的前驅物或反應物輸送到氣體注入組件190。氣體注入組件190包括蒸發器148，用於在前驅物或反應物恰於進入注入歧管194之前將液體轉化為蒸氣。此減少了上游壓力損失，以使得更多的壓力損失發生在整個粒子床10上。在整個粒子床10上發生的壓力損失越多，可以設置的注入孔越低，並且在給定的流速下，所有前驅物越過粒子床時，發生反應的可能性就越大。蒸發器149可以緊鄰反應器側壁，例如固定到反應器壁側112或容納在反應器壁側112內。

如圖1所示，對於每個前驅物或反應物流體可以有歧管194，並且每個歧管194可以單獨地流體連接到腔室110。因此，前驅物或反應物直到實際在腔室110內才混合。或者，來自流體源142的氣體管線可以例如藉由閥接合而作為組合的流體供應管線。氣體注入組件190將在下面進一步討論。

如上所述，葉片組件150位於腔室110中以攪動粒子床中的粒子。葉片組件150包括可旋轉的驅動軸152和複數個葉片154。葉片154藉由從驅動軸152向外延伸的支柱156連接到驅動軸152，使得圍繞旋轉軸線153的驅動軸152旋轉將葉片154承載在圍繞旋轉軸153的圓形路徑上（參見箭頭C）。支柱156可垂直於驅動軸152延伸。驅動軸152和旋轉軸153可沿著腔室110的上部110b和下部110a之間的邊界延伸。

驅動軸152由位於腔室110外部的馬達160驅動。例如，驅動軸152可延伸穿過腔室壁112，驅動軸152的一端耦合至馬達160。軸承真空密封件162可用於將腔室110密封以隔絕外部環境。驅動軸的另一端可以由腔室110內部的軸承支撐，例如，驅動軸152的端部可以裝配到腔室壁112的內表面的凹部中。或者，驅動軸152可以簡單地保持在懸臂構造中，而驅動軸的端部不被支撐。此對於拆卸和清潔可能是有利的。馬達160可以使驅動軸152和葉片組件150以0.1至60rpm的速度旋轉。

至少一些葉片154由支柱156保持在此類位置，使得當驅動軸152旋轉時，葉片154的外邊緣幾乎接觸腔室壁112的內表面114。然而，葉片154的外邊緣保持與內表面分開小的間隙G1，例如1-4 mm。間隙G1可在製造容限內盡可能小，以使葉片154不會刮擦外壁112。

驅動軸152的旋轉軸線153可以與限定下部110a的圓柱體的中心軸線平行，例如共線。在此種情況下，隨著驅動軸152的旋轉，葉片154的外邊緣可以掃過下部110a的半圓柱體內表面，例如整個半圓柱體內表面。

葉片154可沿著驅動軸152間隔開，以確保幾乎接觸內表面114的葉片沿反應器室110的實質上整個長度提供覆蓋。特定而言，葉片154被間隔開並且具有寬度W（沿著旋轉軸線），使得葉片組件150s掃過的體積中沒有間隙。特定而言，寬度W可以大於沿驅動軸152的葉片距。沿驅動軸長度的不同軸向位置處的葉片可以有角度地偏移。例如，如圖3A和圖3B所示，葉片154可以由螺旋形式佈置在驅動軸152周圍。然而，對於角度偏移，例如驅動軸的交替側面，許多其他構造亦是可能的。

在一些實施方式中，一些葉片154比其他葉片154在徑向上更靠近驅動軸152。靠近驅動軸的葉片154b可以被稱為「內葉片」，而離驅動軸較遠的葉片154a可以被稱為「外葉片」。內葉片和外葉片154a、154b可以不徑向重疊，或者可以部分徑向重疊。例如，內葉片和外葉片可以重疊外葉片的徑向跨度S的至多20%（例如，G≥0.8*S）。

外葉片154a可以間隔開並且具有寬度（沿著旋轉軸線），使得在被外葉片154a掃過的體積中沒有間隙。特定而言，外葉片154a的寬度可以大於外葉片154a沿著驅動軸152的節距。沿著驅動軸的長度的相鄰的外葉片154a可以在角度上偏移。類似地，內葉片154b亦可以間隔開並具有寬度（沿旋轉軸線），使得在被內葉片154b掃過的體積中沒有間隙。特定而言，內葉片154b的寬度可以大於內葉片154b沿著驅動軸152的節距。沿著驅動軸的長度的相鄰的內葉片154b可以在角度上偏移。例如，如圖3C和圖3D所示，內葉片154b可以繞驅動軸152佈置成第一螺旋，並且外部內葉片154a可以繞驅動軸152佈置成第二螺旋。內葉片154a和外葉片154b的螺旋線顯示為異相180º，但此不是必需的。此外，對於相鄰的葉片之間的角度偏移，許多其他構造是可能的，例如，葉片可以放置在驅動軸的交替側上。

參照圖4，每個葉片154可以是大致平坦的主體，主體具有主表面170以推動粒子床中的粒子，並具有較薄的邊緣172以接觸腔室110的下部110a的內表面。如圖4所示，葉片154可以呈扇形張開。或者，如圖1和圖2所示，葉片可以是大致矩形的，例如具有圓形邊緣的矩形。葉片154的表面170可以是平坦的，或者表面170可以是凹形的，例如勺形。另外，在一些實施方式中，葉片154為犁形，例如相對於葉片的運動方向是凸形或是銳利的凸形。。

參照圖1，在一些實施方式中，葉片聚集在垂直於旋轉軸線153的共同平面中的群組中。一群組中的葉片可以圍繞驅動軸152以實質相等的角度間隔隔開。一群組可以包括四個葉片，但是亦可以使用兩個、三個或五個或五個以上的葉片。

例如，參照圖1和圖5，葉片組件150包括四個葉片180a、180b、180c、180d的群組180，四個葉片180a、180b、180c、180d以90度角間隔開並且與驅動軸152和旋轉軸線153等距。葉片180a-180d可以定位成幾乎接觸腔室110a的下部110a的半圓柱體內表面。

如圖1和圖2所示，葉片組件150可包括多群組的葉片，多群組葉片沿著驅動軸132位於不同的位置。例如，葉片組件可包括群組180、182、184、186、188。在具有三個群組或更多個群組的情況下，葉片群組可以沿著驅動軸152以實質相等的間隔隔開。每個群組可以具有相同數量的葉片，例如四個葉片。相鄰群組中的葉片可繞旋轉軸線成角度地偏移，例如一群組中葉片之間的角度的一半。例如，如果群組具有四個繞旋轉軸間隔90º的葉片，則相鄰群組的葉片可偏移45º。

在一些實施方式中，例如圖1所示，一群組中的葉片可位於距旋轉軸線153實質相等的距離處，例如支柱156可具有相同的長度。。

然而，在一些實施方式中，一群組中的一些葉片定位成比群組中的其他葉片在徑向上更靠近驅動軸152。例如，圖6A中所示的葉片組件150包括一群組四個葉片180a'、180b'、180c'、180d'以90度角間隔開。兩個葉片，例如兩個相對的葉片180a'和180c'，位於距驅動軸152第一距離處。該兩個葉片可被定位成幾乎接觸下部110a的半圓柱體形內表面112。葉片中的另外兩個葉片，例如兩個相對的葉片180b'和180d'，距驅動軸152的第二距離較短。

作為另一實例，圖6B中所示的葉片組件包括一群組以45度角間隔開的八個葉片180a-180h。四個外葉片154a（例如葉片180a-180d）位於距驅動軸152的第一距離處。該四個葉片154a可被定位成幾乎接觸下部110a的半圓柱體形內表面112。四個內葉片154b（例如葉片180e-180h）位於距驅動軸152的較短的第二距離處。外葉片154a和內葉片154b以交替佈置圍繞驅動軸152放置。

在一些實施方式中，葉片群組中的一些葉片群組具有比其他葉片群組在徑向上更靠近驅動軸152的葉片。例如，葉片組件150包括四個內葉片182a、182b、182c、182d的群組182，該四個內葉片182a、182b、182c、182d以90度角間隔開並且與驅動軸152和旋轉軸線153等距。葉片182a-182d的外邊緣與腔室110a的下部110a的半圓柱體內表面間隔開間隙G。與外葉片180a-180d相比，內葉片182a-182d徑向向內。

返回參照圖1、圖5和圖7，每個葉片154可被定位和定向成使得垂直於葉片154的平面170的軸線N垂直於從旋轉軸線153到葉片154的半徑R。然而，在一些實施方式中，一個或多個葉片154可成一定角度，使得葉片154繞旋轉軸線153的公轉趨向於迫使粒子徑向地朝向或遠離旋轉軸線153。

另外，每個葉片154可以相對於垂直於旋轉軸線153的平面成傾斜角。特定而言，每個葉片154可以成一定角度，使得葉片154繞旋轉軸線153的公轉趨向於迫使粒子在平行於旋轉軸線153的方向上。例如，如圖5和圖7所示，葉片180a被定向成使得當沿在葉片180a和旋轉軸153之間的半徑（例如平行於支柱156）觀察時，葉片154的平面170的法線N相對於旋轉軸線153成傾斜角α。在該種構造中，當葉片繞旋轉軸線153公轉時，葉片將具有瞬時運動向量C。葉片180a的傾斜角α將沿垂直於C的方向D驅動粉末。傾斜角α可以在15º至75º之間，例如在30º至60º之間，例如大約45º。

一群組中的內葉片可以定向成具有共同的傾斜角α，一群組中的外葉片可以定向成具有共同的傾斜角α'。在一些實施方式中，沿驅動軸152的所有內葉片均以共同的傾斜角α定向，並且沿驅動軸152的所有外葉片均以共同的傾斜角α'定向。

角度α'和α'不相等。特定而言，角度α'和α'可以具有相反的符號。在一些實施方式中，角度α'的大小與角度α相等但符號相反，例如外葉片的傾斜角為+α，外葉片的傾斜角為-α。

在一些實施方式中，外葉片154成一定角度，以使葉片的公轉結束以迫使粒子沿平行於旋轉軸線153的第一方向，而內葉片154成一定角度，以使內葉片154的運動迫使粒子沿反平行方向（即與第一方向相反的第二方向）。例如，參照圖6和圖7，群組180中的外葉片180a'和180c'可以迫使粒子沿方向D，而群組中的內葉片180b'和180d'可以迫使粒子沿與D相反的方向。

參照圖2，在一些實施方式中，端口116a位於沿腔室110的長度的中心處，例如在腔室110的長度的中心附近。端口116a可用於從反應器100輸送和/或取出粒子。在此類實施方式中，外葉片可以被定向為將粒子推向端口116a，而內葉片可以被定向為將粒子推離端口116a。

例如，群組180和182的外葉片可將粒子向左推向端口116a，群組180和182的內葉片可將粒子向右推遠離端口116。相反的，群組184、186和188的外葉片可將粒子向右推向端口116a，而群組184、186和188的內葉片可將粒子向左推遠離端口116a。定向為將粒子推向第一方向（例如向左）的葉片可以定向為具有傾斜角+α，而定向為沿相反的第二方向推動粒子（例如向右）的葉片可以定向為具有傾斜角–α。

如果每群組中的葉片距驅動軸的徑向距離相同，則不同群組（例如相鄰群組）中的葉片可具有不同的傾斜角。例如，參考第一群組180中的葉片180a-180d可以沿方向D推動粒子，而第二群組180中的葉片182a-182d可以沿與D相反的方向推動粒子。

參照圖1和圖8，化學物質輸送系統140藉由氣體注入組件190連接至腔室110。氣體注入組件包括延伸穿過腔室壁112的複數個孔192。孔192可以成列佈置，例如平行於驅動軸152的旋轉軸線153。雖然圖8圖示了單列的孔192，但是系統可以具有多列孔。特定而言，對於不同的反應物或前驅物可以有不同列的孔。另外，對於給定的反應物和/或前驅物，可以有多列孔。

孔192位於粒子床頂表面12的預期位置下方。特定而言，穿過腔室壁112的孔192可以位於腔室110的下部110b中。例如，孔192可以延伸穿過側壁112的彎曲的半圓形部分。孔192可以位於下部110b的腔室壁112的下半部分中，例如下部110b的腔室壁112的下三分之一，例如下四分之一，例如下五分之一（如經由垂直方向測量）。孔的直徑可以為0.5 mm至3 mm。雖然圖1圖示孔192被圖示為水平地延伸穿過腔室壁，此不是必需的，如下面進一步解釋的。

參照圖1和圖9，氣體注入組件190包括歧管194，歧管194具有從歧管194通向孔192的多個管道196。歧管194和管道196可形成為穿過提供腔室壁112的一部分的固體主體196的通道。蒸發器148可被定位為在歧管194上游緊鄰歧管194。

惰性載氣（例如N₂ ）可以從一個流體源（例如流體源142e）經由一個或多個通道198流入歧管194。在操作中，載氣可以連續地流入歧管194，亦即不論前驅物氣體或反應器氣體是否正在流入歧管194。作為一個實例，在液體到達蒸發器之前，可以經由通道198a將載氣注入到流體管線146中。作為另一個實例，載氣可以經由通道198b直接注入到蒸發器148中。作為另一個實例，載氣可以經由通道198c直接注入歧管194中。

當前驅物或反應器氣體沒有經由歧管194注入腔室110時，載氣流可防止從另一歧管注入的另一種前驅物或反應器氣體倒流到孔192中。載氣流可亦防止粒子床10中的粒子污染孔192，例如堵塞孔。另外，當沒有將前驅物或反應器氣體注入腔室110中時，載氣可為淨化操作提供淨化氣體。

當前驅物氣體亦流動時，載氣向蒸發器149的流動可以改善前驅物或反應物液體的蒸發。不受任何特定理論的限制，載氣流可以在霧化期間幫助剪切液體，此可以產生更小的液滴尺寸，其可以更快地蒸發。當前驅物氣體亦流動時，載氣流入歧管148可有助於將前驅物氣體從蒸發器中抽出。

來自化學物質輸送系統130的氣體沿箭頭所示方向從孔中流入腔室110。假設腔室110部分地填充有粒子，則將氣體注入到粒子床10的底部附近。因此，氣體中的化學物質必須「冒泡」穿過粒子床10的主體，以逃逸並被132抽出。此可以幫助確保粒子均勻地暴露於氣體中。

葉片組件150的旋轉方向（由箭頭C指示）可以使得葉片沿具有與氣流的方向相同的分量（即沒有反平行分量）的方向掃過孔192（如箭頭E所示）。此可以防止粒子被迫逆著氣流而被迫返回並阻塞孔192。

參照圖10，氣體注入組件190可以被配置為在其經過孔192時以與葉片154的瞬時運動方向實質平行的氣流方向將氣體注入腔室110。換言之，注入時的氣流方向可以與腔室110的圓柱形底部110a的彎曲內表面114實質相切。另外，氣體注入組件190可以被定位和定向成使得氣體流朝向腔室110的底部（而不是朝向動力床的表面）。

每個管道196可包括以淺角度朝向內表面114延伸的第一管道部分196a。此第一管道部分196a在孔192處通向腔室110。如圖10所示，孔192可以是具有尖銳凹部的扇貝形凹部，然後其深度沿葉片154的旋轉方向（箭頭C所示）逐漸減小。第一管道部分196a可通向由尖銳凹口形成的孔192的頂板192a。此配置可以減少粒子進入管道196的可能性。另外，第一管道部分196a可以寬於粒子的預期直徑。此可以減少粒子堵塞第一管道部分196a的風險。

管道196亦包括在歧管194和第一管道部分196a之間延伸的第二管道部分196b。第二管道部分196b比第一管道部分196a窄。此較窄的管道部分196b控制從歧管194流出的流量和流量分佈。

蒸發器148可包括內部腔體148a，內部腔體148a被由加熱器148b（例如電阻式加熱器、熱電加熱器、加熱燈等）加熱的壁圍繞。流體供應通道146藉由噴嘴147耦合至腔體148a。液體穿過噴嘴147時被霧化。升高的溫度、快速的壓力變化和高的氣溶膠表面積相結合，可以使大量的反應物或前驅物快速蒸發。蒸發器148的腔149a可沿著腔室110的長度的主要部分，例如至少一半延伸。液體反應物或前驅物可經由腔室之一處的噴嘴147注入，並且反應物或前驅物蒸氣進入歧管194的孔口148c可位於腔室的相對端（沿腔室110的長度方向）。

如上所述，蒸發器148可被整合到提供歧管的主體中。例如，蒸發器148、歧管194和管道196都可以是單個整體的一部分。

在一些實施方式中，一個或多個溫度控制部件被整合到腔室壁112中以允許控制腔室110的溫度。例如，電阻加熱器、熱電冷卻器、熱交換器或在腔室壁或側壁112中或側壁112上的其他組件中的冷卻管道中流動的冷卻劑。

反應器系統10亦包括控制器105，控制器105耦合至各種可控部件，例如真空源130、化學物質輸送系統140、馬達160、溫度控制系統等等，以控制反應器系統100的運行。控制器105亦可以耦合到各種感測器，例如壓力感測器、流量計等，以提供對腔室110中的氣體壓力的閉環控制。

通常，控制器105被配置為根據「配方」來操作反應器系統100。配方為每個可控元素指定一個作為時間函數的操作值。例如，配方可以指定真空源130工作的時間，每個氣體源142a-142e的時間和流速，由馬達160設置的驅動軸152的轉速等。控制器105可以將配方接收為電腦可讀取資料（例如存儲在非暫態性電腦可讀取媒體上）。

本文所說明的系統的控制器105與其他計算裝置部分，可被由數位電子電路系統實施，或由電腦軟體、韌體或硬體來實施。例如，控制器可包含處理器以執行如儲存在電腦程式產品中（例如在非暫態性機器可讀取儲存媒體中）的電腦程式。電腦程式（亦稱為程式、軟體、軟體應用、或碼）可用任何形式的程式語言編寫，包括編譯或解釋語言，並且可以以任何形式部署，包括作為獨立程式或作為模組、部件、子常式、或其他適合在計算環境中使用的單元。在一些實施方式中，控制器105是通用可編程電腦。在一些實施方式中，可以使用專用邏輯電路來實現控制器，例如FPGA（現場可編程式閘陣列）或ASIC（特殊應用積體電路）。

對於一個或多個要配置為執行特定操作或動作的電腦的系統，意味著此系統已在其上安裝了軟體、韌體、硬體或它們的組合，該等軟體、韌體、硬體或它們的組合在操作中導致系統執行該等操作或動作。對於將被配置為執行特定操作或動作的一個或多個電腦程式，意味著一個或多個程式包括指令，指令在由資料處理設備執行時使設備執行操作或動作。 操作

最初，將粒子加載到反應器系統100中的腔室110中。粒子可以具有固體核心，固體核心包含藥物，例如上述藥物之一。固體核心亦可以任選地包含賦形劑。一旦任何存取口被密封，控制器105就根據配方操作反應器系統100，以便在粒子上形成薄膜氧化物層和/或聚合物薄層。

在操作中，反應器系統100藉由將塗層的氣態前驅物引入腔室110中來執行ALD和/或MLD薄膜塗層處理。將氣態前驅物交替地摻入反應器腔室110中。此允許沉積處理為無溶劑處理。沉積處理的半反應是自限性的，可以提供埃級或奈米級的沉積控制。另外，ALD和/或MLD反應可以在低溫條件下進行，例如低於50℃，例如低於35℃。

用於ALD方法的合適的反應物包括以下的任一種或組合：單體蒸氣、金屬有機物、金屬鹵化物、氧化劑（例如臭氧或水蒸氣）、以及聚合物或奈米粒子氣溶膠（乾的或濕的）。例如，第一流體源142a可以提供三甲基鋁（TMA）或四氯化鈦（TiCl4），而第二氣體源142b可以提供水。例如，對於MLD方法，流體源142c可提供己二酰氯，而第四流體142d可提供氣態或氣態乙二胺。

在操作中，當葉片組件150旋轉時，氣體之一從化學物質輸送系統140流入腔室110的下部110a中的粒子床10中。葉片組件150的旋轉攪動粒子以使它們保持分離，從而確保粒子的大表面積保持暴露。此允許粒子表面與處理氣體快速、均勻地相互作用。

對於ALD處理和MLD處理兩者，將兩種反應物氣體交替地供應至腔室110，每個步驟均供應反應物氣體，隨後是淨化週期，在淨化週期中將惰性氣體供應至腔室110，以排出上一步中使用的副產物和反應物氣體。

如上所述，塗覆處理可以在低處理溫度下進行，例如低於50℃，例如低於或等於35℃。特定而言，在上述所有步驟（i）-（ix）期間，粒子可以保持或維持在此類溫度下。通常，在步驟（i）-（ix）期間，反應器腔室內部的溫度不超過35℃。此可以藉由在相應的循環週期在此類溫度下將第一反應氣體、第二反應氣體和惰性氣體注入腔室中來實現。另外，如果需要，可例如使用冷卻系統（例如熱電冷卻器）將腔室的腔室的物理部件保持或維持在此類溫度下。

在一些實施方式中，控制器可例如使用上述處理，使反應器系統100首先在含藥粒子上沉積氧化物層，然後在粒子上的氧化物層之上沉積聚合物層。在一些實施方式中，控制器可以使反應器系統100在沉積氧化物層和在包含藥物的粒子上沉積聚合物層之間交替，從而形成具有交替組成的層的多層結構。 連續流操作

對於ALD處理，控制器105可以如下操作反應器系統100。

在第一反應物半週期中，當馬達160旋轉葉片輪150以攪動粒子時：

i）操作氣體分配系統140，以使第一反應氣體（例如TMA）從源142a流入腔室110，直到粒子床10被第一反應氣體飽和。例如，第一反應氣體可以由指定流速流動持續指定的時間段，或者直到感測器測量腔室的上部110b中的第一反應氣體的指定的第一壓力或分壓為止。在一些實施方式中，第一反應氣體在流入腔室時與惰性氣體混合。指定壓力或分壓可以為0.1 Torr至反應氣體飽和壓力的一半。

ii）停止第一反應氣體的流動，並且真空源140將腔室110抽真空，例如降低到低於1 Torr的壓力，例如降低到1到100mTorr，例如50mTorr。

該等步驟（i）-（ii）可以重複由配方設定的次數，例如兩次至十次。

接下來，在第一個淨化週期中，當馬達160旋轉葉片輪150攪動粒子時：

iii）操作氣體分配系統140，以僅使惰性氣體（例如N₂ ）從源142e流入腔室110。惰性氣體可以由指定流速流動指定時間段，或者直到感測器測量腔室上部110b中的惰性氣體的指定的第二壓力為止。第二指定壓力可以是1到100 Torr。

iv）真空泵140將腔室110抽真空，例如降低到低於1 Torr的壓力，例如降低到1至500 mTorr，例如50mTorr。

該等步驟（iii）-（iv）可以重複由配方設定的次數，例如六到二十次。

在第二反應物半週期中，當馬達160旋轉葉片輪150以攪動粒子時：

v）操作氣體分配系統30，以使第二反應氣體（例如H2O）從源142b流入腔室110，直到粒子床10被第二反應氣體飽和。同樣的，第二反應氣體可以由指定流速流動持續指定的時間段，或者直到感測器測量腔室的上部110b中的第二反應氣體的指定的第三壓力或分壓為止。在一些實施方式中，第二反應氣體在流入腔室時與惰性氣體混合。第三壓力可為0.1 Torr至第二反應氣體的飽和壓力的一半。

vi）真空泵140將腔室110抽真空，例如降低到低於1 Torr的壓力，例如降低到1至500mTorr，例如50mTorr。

該等步驟（v）-（vi）可以重複由配方設定的次數，例如兩次至十次。

接下來，執行第二淨化週期。具有步驟（vii）和（vii）的第二淨化週期可以與第一淨化週期相同，或者可以具有不同的步驟（iii）-（iv）的重複次數和/或不同的指定壓力。

第一反應物半週期、第一淨化週期，第二反應物半週期和第二淨化週期的循環，可以重複由配方設定的次數，例如一到十次。

上面以ALD處理討論了操作，但是MLD的操作與此類似。特定而言，在步驟（i）和（v）中，用合適的處理氣體和壓力代替反應氣體以沉積聚合物層。例如，步驟（i）可以使用蒸汽態或氣態的己二酰氯，而步驟（v）可以使用蒸汽態的乙二胺。

而且，儘管以上討論了使用ALD或MLD處理的操作，但是系統可以用於化學氣相沉積（CVD）處理。在此種情況下，例如在步驟（i）期間，兩種反應物同時流入腔室110，以便在腔室內部反應。可以省略第二反應物半週期。 脈衝流操作

在另一種實施方式中，可以以脈衝的形式供應一種或多種氣體（例如反應氣體和/或惰性氣體），在脈衝中，腔室110中填充有氣體至指定的壓力，允許經過延遲時間然後，在下一個脈衝開始之前，由真空源140將腔室排空。

特定而言，對於ALD處理，控制器105可以如下操作反應器系統100。

在第一反應物半週期中，當馬達160旋轉葉片輪150以攪動粒子時：

i）操作氣體分配系統140，以使第一反應氣體（例如TMA）從源142a流入腔室110，直到腔室的上部110b中達到第一指定壓力。指定壓力可以為0.1 Torr至反應氣體飽和壓力的一半。

ii）停止第一反應氣體的流動，並允許經過指定的延遲時間，例如由控制器中的計時器測量的延遲時間。此允許第一反應物流過腔室110中的粒子床10並與粒子表面反應。

iv）真空泵140將腔室110抽真空，例如降低到低於1 Torr的壓力，例如降低到1至500mTorr，例如50mTorr。

該等步驟（i）-（iii）可以重複由配方設定的次數，例如兩次至十次。

接下來，在第一個淨化週期中，當馬達160旋轉葉片輪150攪動粒子時：

iv）操作氣體分配系統140以使惰性氣體（例如，N₂ ）從源142e流入腔室110，直到達到第二指定壓力。第二指定壓力可以是1到100 Torr。

v）停止惰性氣體的流動，並允許經過指定的延遲時間，例如由控制器中的計時器測量的延遲時間。此允許惰性氣體擴散穿過粒子床10中的粒子，以置換反應氣體和任何蒸汽態副產物。

vi）真空泵140將腔室110抽真空，例如降低到低於1 Torr的壓力，例如降低到1至500mTorr，例如50mTorr。

該等步驟（iv）-（vi）可以重複由配方設定的次數，例如六到二十次。

在第二反應物半週期中，當馬達160旋轉葉片輪150以攪動粒子時：

vii）操作氣體分配系統30以使惰性氣體（例如H2O）從源142b流入腔室110，直到達到第三指定壓力。第三壓力可為0.1 Torr至反應氣體的飽和壓力的一半。

viii）停止第二反應氣體的流動，並允許經過指定的延遲時間，例如由控制器中的計時器測量的延遲時間。此允許第二反應氣體流過粒子床10並與鼓室110內的粒子表面反應。

ix）真空泵140將腔室110抽真空，例如降低到低於1 Torr的壓力，例如降低到1至500mTorr，例如50mTorr。

該等步驟（vii）-（ix）可以重複由配方設定的次數，例如兩次至十次。

接下來，執行第二淨化週期。此第二淨化週期可以與第一淨化週期相同，或者可以具有不同的步驟（iv）-（vi）的重複次數和/或不同的延遲時間和/或不同的壓力。

第一反應物半週期、第一淨化週期，第二反應物半週期和第二淨化週期的循環，可以重複由配方設定的次數，例如一到十次。

再者，可以以脈衝的形式供應一種或多種氣體（例如反應氣體和/或惰性氣體），在脈衝中，腔室110中填充有氣體至指定的壓力，允許經過延遲時間然後，在下一個脈衝開始之前，由真空源140將腔室排空。

上面以ALD處理討論了操作，但是MLD的操作與此類似。特定而言，在步驟（i）和（vii）中，用合適的處理氣體和壓力代替反應氣體以沉積聚合物層。例如，步驟（i）可以使用蒸汽態或氣態的己二酰氯，而步驟（vii）可以使用蒸汽態的乙二胺。

而且，儘管以上討論了使用ALD或MLD處理的操作，但是系統可以用於化學氣相沉積（CVD）處理。在此種情況下，例如在步驟（i）期間，兩種反應物同時流入腔室110，以便在腔室內部反應。可以省略第二反應物半週期。 使用氣流進行解聚

如上所述，即使藉由葉片攪動粒子，粒子仍可形成微團塊，例如，數個粒子或團的團塊形成的團塊高達初級粒徑的10倍。

然而，一種或多種氣體（例如反應氣體和/或惰性氣體）可以由引起腔室110中的粒子床中的粒子解聚的方式注入。此類方法使得此種解聚能夠原位發生，例如在反應物氣體暴露之間的淨化步驟中，從而藉由消除解聚外部處理可發生的真空破壞和大氣暴露，從而提高了處理量並提高了良率。

一個相關的問題是氣體-粒子相互作用的整體管理。在將反應氣體輸送到用於沉積的腔室的過程中，期望反應氣體緩慢移動以向處理氣體提供在粉末中盡可能長的停留時間，同時仍然足夠快地防止粒子回流到歧管中。如果反應氣體的速度太高，則反應氣體將沒有時間或沒有反應發生的機會，並且會產生鼠洞（rat hole）。

可以經由反應氣體、淨化氣體或兩者進行解聚。假設要使用淨化氣體（即惰性氣體）進行解聚，則氣體必須足夠快以進行解聚，但又不能太快以至於在粉末床中形成「鼠洞」。葉片轉速可與更高速度的淨化氣體結合使用，以減少噴射解聚時的生硬現象。此外，氣流必須足夠緩慢，以使粉末保留在粉末床中，而不是「吹出」粉末床並進入排氣系統。假設將反應氣體用於解聚，則將受到惰性氣體的約束和上述沉積的其他約束。

特定的流量和壓力範圍將取決於粒子大小和組成、葉片的攪拌程度。

在用反應氣體進行處理的步驟中，腔室可以保持在1-100 Torr的壓力下，例如保持在20-50 Torr，並且反應氣體（或反應氣體和惰性氣體的混合物）的流速可以低於10 m/s，例如1-10 m/s。在一些實施方式中，該等速度，例如小於10m/s，可足以在沉積步驟期間藉由反應性氣體（或反應性氣體和惰性氣體的混合物）提供解聚。

在一些實施方式中，在惰性氣體淨化步驟期間，淨化氣體以與沈積步驟中的氣流相同的速度（例如1-10 m/s）流入處理室。在一些實施方式中，淨化氣體以比沉積步驟中更高的速度流入處理室，但是仍然小於10 m/s。在一些實施方式中，流速可以增加到30-200 m/s，例如50-100 m/s。此類速度足以破壞微團塊，但是不足以破壞初級粒子。速度可以保持在氣流粉碎機的超音速速度範圍內，例如小於340 m/s。在一些實施方案中，在淨化步驟的一部分中淨化氣體的速度增加（例如增加到30m/s以上），但是在淨化步驟的其餘部分中保持較低的速度（例如小於10m/s）或與沉積步驟中的速度相同。

腔室壓力可在淨化步驟期間設定為低於沉積步驟所維持的壓力，例如小於20 Torr，例如1-20 Torr。

在一些實施方式中，解聚是暫時的，例如，粒子可以在隨後的沉積之前重新團聚。然而，在多個沉積週期的過程中，藉由破壞微團塊，從而在重新團聚過程中形成新的接觸點，仍應塗覆整個粒子。在一些實施方案中，解聚持續足夠長的時間以用於同時進行或隨後的沉積步驟以有效地塗覆整個粒子，但是在將粒子從腔室中移出時，粒子重新附聚。 結論

本揭示內容提供了用於製備藥物組合物的設備和方法，藥物組合物包含包含API的粒子，API包含被一層或多層氧化物和/或一層或多層聚合物封裝的粒子。塗層是共形的，並且具有受控的厚度，總計從數奈米到數微米。待塗覆的物品可以僅由API組成，或由API與一種或多種賦形劑的組合組成。本文所述的塗覆方法可以為API提供相對於未塗覆的API而言具有增加的玻璃化轉變溫度的API，相對於未塗覆的API的無定形形式的降低的API結晶速率，以及相對於未塗覆的API的API分子在粒子中的降低的表面遷移率。重要的是，可以改變粒子溶解。因為塗層相對較薄，所以可以獲得具有高載藥量的藥品。最後，由於可以在同一反應器中施加多種塗層，因此在成本和易於製造方面都有好處。

相對定位的術語用於指代系統內組件的相對定位或在操作過程中組件的方向。應當理解，在運輸，組裝等過程中，反應器系統可以保持在垂直方向或其他方向。

已經描述了本發明的多個特定實施例。然而應瞭解到，可進行各種修改，而不脫離本發明的精神與範疇。

10:粒子床 12:頂表面 100:反應器系統 105:控制器 110:真空室 112:腔室壁 114:觀察口 116:可密封口 130:真空源 132:端口 134:過濾器 136:氣體源 138:氣體管線 140:化學物質輸送系統 142:流體源 143:輸送管 144:可控閥 146:流體供應管線 147:噴嘴 148:蒸發器 150:葉片組件 152:驅動軸 153:旋轉軸線 154:葉片 156:支柱 160:馬達 162:軸承真空密封件 170:主表面 172:邊緣 180:葉片組 182:葉片組 184:葉片組 186:葉片組 188:葉片組 190:氣體注入組件 192:孔 194:歧管 196:管道 198:通道 110a:圓柱形底部 110b:上部 110c:下部 110d:上部 112a:頂板 116a:端口 139a:隔離閥 139b:隔離閥 142a-e:氣體源 148a:內部腔體 148b:加熱器 148c:孔口 154a:外葉片 154b:內葉片 180a:外葉片 180a':外葉片 180b:外葉片 180b':外葉片 180c:外葉片 180c':外葉片 180d:外葉片 180d':外葉片 180e:葉片 180f:葉片 180g:葉片 180h:葉片 182a:內葉片 182b:內葉片 182c:內葉片 182d:內葉片 192a:頂板 196a:第一管道部分 196b:第二管道部分 198a:通道 198b:通道 198c:通道

圖1是包括固定鼓的用於ALD和/或CVD塗覆例如藥物的粒子的反應器的示意性前視圖。

圖2是圖1的反應器的示意性側視圖。圖2可以沿圖1中的線2-2截取。

圖3A是葉片組件的示意性側視圖。

圖3B是圖3A的葉片組件的前側視圖。圖3B可以沿著圖3A中的線3B-3B截取。

圖3C是葉片組件的另一實施方式的示意性側視圖。

圖3D是圖3C的葉片組件的前側視圖。可以沿著圖3C中的線3D-3D截取圖3D。

圖4是葉片的示意性透視圖。

圖5是來自葉片組件的一群組葉片的示意性側視圖。

圖6A是來自葉片組件的一群組葉片的另一實施方式的示意性側視圖。

圖6B是來自葉片組件的一群組葉片的又一實施方式的示意性側視圖。

圖7是圖5或圖6中的葉片群組中的葉片的示意性側視圖。圖7可以沿圖4中的線7-7截取。

圖8是氣體注入口的示意性側視圖。可以沿著圖1中的線8-8截取圖8。

圖9是圖8的氣體注入口的示意性俯視圖。

圖10是圖示氣體注入組件的示意性局部剖視透視圖。

在各種圖式中，類似的元件符號與標示指示類似的元件。

國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

10:粒子床

12:頂表面

100:反應器系統

105:控制器

110:真空室

112:腔室壁

114:觀察口

116:可密封口

130:真空源

132:端口

134:過濾器

136:氣體源

138:氣體管線

140:化學物質輸送系統

142:流體源

143:輸送管

144:可控閥

146:流體供應管線

147:噴嘴

148:蒸發器

150:葉片組件

152:驅動軸

153:旋轉軸線

154:葉片

156:支柱

190:氣體注入組件

192:孔

194:歧管

196:管道

198:通道

110a:圓柱形底部

110b:上部

110c:下部

110d:上部

112a:頂板

139a:隔離閥

139b:隔離閥

142a-e:氣體源

154a:外葉片

154b:內葉片

180a:外葉片

180b:外葉片

180c:外葉片

180d:外葉片

182a:內葉片

182b:內葉片

182c:內葉片

182d:內葉片

Claims (10)

1. 一種塗覆粒子的反應器，包括： 一固定真空室，該真空室用於保持待塗覆的一粒子床，該室具有一上部和形成一半圓柱體的一下部； 一真空口，該真空口位於該室的該上部中； 一葉片組件，包括 一可旋轉的驅動軸，該可旋轉的驅動軸沿著該半圓柱體的一軸向軸線延伸穿過該室， 複數個葉片，該複數個葉片從該可旋轉的驅動軸徑向延伸；以及 一馬達，該馬達旋轉該驅動軸，使得該馬達對該驅動軸的旋轉使該複數個葉片繞該驅動軸公轉；以及 一化學物質輸送系統，該化學物質輸送系統配置為經由複數個孔將一反應物或前驅物氣體注入該室的該下部，該複數個孔延伸穿過該固定真空室的該下部的一室壁。
2. 如請求項1所述之反應器，其中該複數個孔沿由該室的該下部形成的該半圓柱體的該軸向軸線限定的該室的一長度延伸。
3. 如請求項1所述之反應器，其中該複數個孔包括扇貝形凹部，該等扇貝形凹部包括沿著該驅動軸的一旋轉方向的一減小的深度和一尖銳凹部。
4. 如請求項3所述之反應器，其中該複數個孔被配置為防止來自該待塗覆的粒子床的粒子發生堵塞。
5. 如請求項1所述之反應器，其中該複數個孔被配置為隨著該葉片組件旋轉而將該反應物或前驅物氣體注入通過保持在該固定真空室的該下部中的該粒子床。
6. 如請求項1所述之反應器，其中該化學物質輸送系統包括： 一氣體注入組件，該氣體注入組件包括將一液體轉化為一反應物或前驅物氣體的一蒸發器； 複數個歧管，該複數個歧管接收來自該蒸發器的該反應物或前驅物氣體；和 複數個通道，該複數個通道從該複數個歧管通向位於該室的該下部中的該複數個孔。
7. 如請求項6所述之反應器，其中一載氣流過該複數個歧管中的一歧管的一流，防止從該複數個歧管中的另一個歧管注入的另一前驅物或反應物氣體回流到該複數個孔中。
8. 如請求項1所述之反應器，該反應器進一步包含： 一個或多個溫度控制部件，該一個或多個溫度控制部件被整合到該室壁中，其中該一個或多個溫度控制部件配置為控制該室的一溫度。
9. 如請求項8所述之反應器，其中該一個或多個溫度控制部件包括在該室的側壁內或側壁上的一電阻加熱器、一熱電冷卻器和一熱交換器中的一種或多種，以及在該室壁中的冷卻通道中流動的一冷卻劑。
10. 一種塗覆粒子的方法，包括： 將粒子分配到一固定真空室中，以至少填充形成一半圓柱體的該室的一下部； 透過該室的一上部中的一真空口排空該室； 旋轉一葉片組件，使得複數個葉片繞一驅動軸公轉；和 隨著該葉片組件旋轉，經由複數個孔將一反應物或前驅物氣體注入該室的該下部，該複數個孔延伸穿過該固定真空室的該下部的一室壁。

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