JP2024073418A - 乱用抑止医薬製剤のための気相コーティング技術 - Google Patents
乱用抑止医薬製剤のための気相コーティング技術 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024073418A JP2024073418A JP2024019265A JP2024019265A JP2024073418A JP 2024073418 A JP2024073418 A JP 2024073418A JP 2024019265 A JP2024019265 A JP 2024019265A JP 2024019265 A JP2024019265 A JP 2024019265A JP 2024073418 A JP2024073418 A JP 2024073418A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reactor
- particles
- drug
- composition
- vapor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title description 35
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title description 21
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 title description 5
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 82
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 72
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 43
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 description 26
- 238000000231 atomic layer deposition Methods 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 238000005229 chemical vapour deposition Methods 0.000 description 13
- -1 e.g. Polymers 0.000 description 12
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 11
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 11
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 9
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 8
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 5
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- MRELNEQAGSRDBK-UHFFFAOYSA-N lanthanum(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[La+3].[La+3] MRELNEQAGSRDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N ZrO2 Inorganic materials O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- AJNVQOSZGJRYEI-UHFFFAOYSA-N digallium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Ga+3].[Ga+3] AJNVQOSZGJRYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229910001195 gallium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910000449 hafnium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WIHZLLGSGQNAGK-UHFFFAOYSA-N hafnium(4+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Hf+4] WIHZLLGSGQNAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002052 molecular layer Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229910000484 niobium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- URLJKFSTXLNXLG-UHFFFAOYSA-N niobium(5+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Nb+5].[Nb+5] URLJKFSTXLNXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 2
- BPUBBGLMJRNUCC-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);tantalum(5+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Ta+5].[Ta+5] BPUBBGLMJRNUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 229910001936 tantalum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007736 thin film deposition technique Methods 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylethanol Chemical compound COC(CO)C1=CC=CC=C1 JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N adipoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC(Cl)=O PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UWCPYKQBIPYOLX-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3,5-tricarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(Cl)=O)=C1 UWCPYKQBIPYOLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N carbonic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound OC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007156 chain growth polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052809 inorganic oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- YVOFTMXWTWHRBH-UHFFFAOYSA-N pentanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCCC(Cl)=O YVOFTMXWTWHRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005240 physical vapour deposition Methods 0.000 description 1
- 229920002246 poly[2-(dimethylamino)ethyl methacrylate] polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
- C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
- C23C16/00—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes
- C23C16/44—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the method of coating
- C23C16/455—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the method of coating characterised by the method used for introducing gases into reaction chamber or for modifying gas flows in reaction chamber
- C23C16/45523—Pulsed gas flow or change of composition over time
- C23C16/45525—Atomic layer deposition [ALD]
- C23C16/45555—Atomic layer deposition [ALD] applied in non-semiconductor technology
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5115—Inorganic compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/006—Coating of the granules without description of the process or the device by which the granules are obtained
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
- C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
- C23C16/00—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes
- C23C16/22—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the deposition of inorganic material, other than metallic material
- C23C16/30—Deposition of compounds, mixtures or solid solutions, e.g. borides, carbides, nitrides
- C23C16/40—Oxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
- C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
- C23C16/00—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes
- C23C16/44—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the method of coating
- C23C16/4417—Methods specially adapted for coating powder
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
- C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
- C23C16/00—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes
- C23C16/44—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the method of coating
- C23C16/455—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the method of coating characterised by the method used for introducing gases into reaction chamber or for modifying gas flows in reaction chamber
- C23C16/45523—Pulsed gas flow or change of composition over time
- C23C16/45525—Atomic layer deposition [ALD]
- C23C16/45544—Atomic layer deposition [ALD] characterized by the apparatus
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
- C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
- C23C16/00—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes
- C23C16/44—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the method of coating
- C23C16/4401—Means for minimising impurities, e.g. dust, moisture or residual gas, in the reaction chamber
- C23C16/4408—Means for minimising impurities, e.g. dust, moisture or residual gas, in the reaction chamber by purging residual gases from the reaction chamber or gas lines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Chemical Vapour Deposition (AREA)
Abstract
【課題】1種以上の金属酸化物材料を含む層に封入された薬物含有コアを含む乱用抑止医薬組成物の調製方法を提供する。【解決手段】方法は、(a)薬物を含む粒子をリアクタに装填するステップ、(b)蒸気状またはガス状金属前駆体を前記リアクタ中の前記粒子に適用するステップ、(c)不活性ガスを使用して前記リアクタのポンプパージサイクルを1回以上実施するステップ、(d)蒸気状またはガス状酸化剤を前記リアクタ中の前記粒子に適用するステップ、および(e)不活性ガスを使用して前記リアクタの1回以上のポンプパージサイクルを実施するステップの連続ステップを含む。これは、1種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを含む乱用抑止医薬組成物を生成する。【選択図】図1
Description
本開示は、医薬組成物、および乱用抑止のための金属酸化物カプセル化医薬品の調製方法に関する。
現存する乱用抑止製剤(ADF)は、多くの処理ステップを必要とし、活性医薬品成分(API)と負に相互作用しうる大量の賦形剤材料の包含を必要とする。ADF技術は、主に、湿式相コーティングまたは乾式粒子ブレンディングを利用する。そのようなプロセスの複雑さは、製造費用を著しく追加し、望ましくない。より重要なことに、薬物乱用を防止するために使用される賦形剤は、薬物の実際の薬理学的活性に干渉してはならない。このことは、賦形剤が例えば溶解を防止するように特定的に設計されるので、大きな難題となりうる。
本開示は、乾式(真空/気相)コーティングプロセスを用いて、ADF用に現存する材料を堆積するADF技術を記載する。この技術は、また、現存の技術によるコーティングでは扱い易いものではない、ADFにとって興味深い新たな材料のコーティングを可能にすることもできる。
本明細書に記載されている方法は、粒子サイズにかかわらず、薄く均一で共形性の高密度なコーティングを可能にする。これらの高度に精密なコーティングは、有効な乱用抑止を提供するために必要とされたコーティング過装填を最小限にし、それによって薬理学的性能に影響を与える抑止製剤のリスクを最小限にすることができる。加えて、ハイブリッド有機無機コーティング構造を調製することができ、これは、単一プロセスにより物理的および化学的の両方のバリアを組み合わせた新たなモードの乱用抑止を可能にする。
この技術は、先進的な気相コーティング技術を介して乱用抑止医薬製剤を生成することが意図される。このコーティングは、有機ポリマー、無機酸化物、またはこれらのいくつかの組合せでありうる。薬物溶解または破砕に対する物理的または化学的バリアを提供して、様々な投与装填の形態、例えばアルコールでの溶解、注射器注入、破砕、または咀嚼を防止することによる、ADF機能用コーティング。物理的バリアは、ペーハースイッチング構成要素を有して、本体の薬物動態に影響を及ぼすことなく、消費者による投与負荷を防止することができる。化学的バリアもペーハー溶解度スイッチとして機能し、これは、ペーハー変更賦形剤と組み合わせて使用されるとき、本体の薬物動態に影響を及ぼすことなく、本体の外側の溶解を防止することができる。ADFは、嫌悪構成要素を含むこともでき、これは化合物のテクスチャー、味覚、または匂いを変えて、投与負荷を望ましくないものにする。例えば、嫌悪構成要素は、薬物が溶解されると結果的に高度に粘稠性ゲルの形成を生じることができ、このことは注射器への吸引を防止する。他の乱用抑止機構(例えば、アゴニスト/アンタゴニスト対)も可能であるが、本開示は、物理的および化学的バリア、ならびに嫌悪コーティングに特定的に関する。
金属酸化物材料は、原子層堆積(ALD)または化学気相堆積(CVD)プロセスの1つ以上を介してコーティングされる。ポリマーは、分子層堆積(MLD)、開始(ホットフィラメント)化学気相堆積(iCVD)、またはエアロゾル補助噴霧堆積(AA-CVD)プロセスの1つ以上を介してコーティングされる。これらの技術は、粒子サイズと無関係に高いコーティング均一性、良好な共形カバレッジ、およびピンホール欠陥の相対的欠如という独自のベネフィットを共有し、本明細書の他の箇所に記載されている一般的なリアクタアーキテクチャにおいて扱い易い。コーティングされる粒子は、堆積の際に(回転、ガス流、または振動により)撹拌されて、高いスループットおよび良好な均一性を確実にする。
金属酸化物のALD堆積は、前駆体、例えば、TMAまたはTiCl4と、酸化剤、例えば、水蒸気またはオゾンとの交互投与によって、約室温から300℃の温度で起こる。金属酸化物の優れた化学不活性および物理的強度により、金属酸化物がADFのための有望な新たな候補となる。これらは、ペーハー依存性溶解度特性も示すことができる。コーティングプロセスにおいて、前駆体は静止モードまたは流動モードのいずれかによってリアクタの中に投与される。静止モードにおいて、反応物は、密閉リアクタの中にパルスで送られ、消費されるまでリアクタの中に留まらせる。次いで反応副産物がポンプで送り出され、反応物は、粉末のすべての反応部位が占有されるまで再びパルスで送られる。次いでリアクタでは、パージの効率を高めるために加熱またはイオン化されても、されなくてもよい不活性ガス流によって、残留反応物がパージされる。次いで、このサイクルが第2の反応物により繰り返される。流動モードでは、反応物の流量を、リアクタの排気を閉めることなくリアクタで完全またはほぼ完全に消費されるように設定する。有機ポリマー層は、分子層堆積または開始(ホットフィラメント)化学気相堆積(iCVD)のいずれかを介して、このリアクタ内に堆積されうる。MLDは、上記のALDについて記載されたプロセスと類似した代替的プロセスであり、縮合ポリマー、例えば、分岐であっても架橋されていてもよいポリアミドおよびポリエステルの堆積に使用することができる。ペーハー応答性ポリエステルまたはポリアミドは、医薬腸溶性コーティングに一般的に使用され、ADFに基づいた化学的および物理的バリアにとっても興味深い。化学配合に応じて、嫌悪製剤のためにゲルも形成しうる。MLDプロセスにおいて、粒子は、多官能性ルイス酸および塩基の1つ以上の相補対(complimentary pairs)から構成される物理吸着または化学吸着単層を交互に投与することによってコーティングされる。ルイス塩基は、多官能性アルコール、例えば、ジエチレングリコールまたはアミン、例えば、エチレンジアミンから構成されうる。ルイス酸は、多官能性酸塩化物、例えば、塩化スクシニル、塩化グルタリル、または塩化アジポイルから構成されうる。三官能性ルイス酸または塩基、例えば、塩化トリメソイルを使用して、分岐または架橋をもたらすことができる。ハイブリッド有機無機材料も、ルイス酸として金属有機前駆体(例えば、TMA)を使用して調製することができる。これらの交互層は、上記のALDにおいて特定されたように静止または流動モードのいずれかによって投与されうる。
iCVDプロセスを連鎖成長反応ポリマー、例えば、ポリ(アクリレート)、ポリ(メタクリレート)、およびポリ(スチレン)、ならびにこれらのコポリマーの堆積に使用することができる。これらの材料のうちでは、特に、アクリルおよびメタクリル酸のアミノエステル(例えば、pDMAEMAおよびpEMAEMA)が、これらのpH依存性膨張挙動に起因してADFに一般的に使用される。加えて、ヒドロゲル材料(例えば、架橋アクリルアミド)は、高度な膨張性を示すことができ、したがって嫌悪コーティングの主要な候補である。iCVDプロセスでは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、またはスチレン化学物質のサブセットから選択される1つ以上のモノマー前駆体が、1~100g/分のモノマー蒸気を送達することができる蒸気デリバリシステム(すなわち、バブラーまたは直接液体注入)を介してリアクタの中に流入する。コポリマーもによって調製されうる第2のインジェクタが熱開始剤、例えば、有機過酸化物のデリバリを提供する。開始剤はリアクタに進入する前に、加熱されたエレメントの上を流れる。この加熱されたエレメントは、開始剤を分解して、モノマー蒸気と相互作用することなく、2つのペルオキシラジカルを形成する。次いで、これらのラジカルは、コーティングされる粒子の表面に物理的に吸着されたモノマー種の連鎖成長重合を誘導する。
これらのプロセスは、高密度で共形性の極めて均一な膜を結果的に生じ、これは現在の上層医薬コーティングプロセスにより生成することができない。これらの精密コーティングは、良好な乱用抑止を達成し、同時に薬理学的挙動へのコーティング作用を最小限にすることができる。さらに、より薄いコーティングで同一の性能を可能にすることによって賦形剤装填量を最小限にし、より小さな剤形要素でのより増加した薬物投与量が可能となりうる。加えて、この技術により可能になった高密度の連続金属酸化物コーティングは、新たなクラスの物理的バリアであり、このことは以前に探索されてこなかった。最後に、これらのプロセスを組み合わせて使用して、複数の物理的および化学的バリアを有する積層構造を作り出し、単一材料のみを使用して達成することができない、乱用抑止特性の独自の組合せを結果的に生じることができる。
一態様では、1種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを有し、かつ乱用抑止特性を有する医薬組成物の調製方法が提供される。本方法は、(a)薬物を含む粒子をリアクタに装填するステップ、(b)蒸気状またはガス状金属前駆体をリアクタ中の粒子に適用するステップ、(c)不活性ガスを使用してリアクタのポンプパージサイクルを1回以上実施するステップ、(d)蒸気状またはガス状酸化剤をリアクタ中の粒子に適用するステップ、および(e)不活性ガスを使用してリアクタのポンプパージサイクルを1回以上実施するステップの連続ステップを含む。これは、1種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを含む医薬組成物を生成する。
実践には、以下の特徴の1つ以上が含まれうる。
連続ステップ(b)~(e)を1回以上繰り返して、コアを封入する1種以上の金属酸化物材料の全厚を増加させることができる。
リアクタの圧力は、ステップ(a)、ステップ(b)および/またはステップ(d)の後に安定化させうる。
リアクタの内容物をステップ(b)、ステップ(c)および/またはステップ(e)の前および/または最中に撹拌することができる。
蒸気またはガス状内容物のサブセットを、ステップ(c)および/またはステップ(e)の前にポンプで送り出すことができる。
金属酸化物層は、0.1nm~100nmの範囲の厚さを有することができる。
粒子は、薬物および1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
粒子は、体積平均に基づいて0.1μm~1000μmのメジアン粒子サイズを有することができる。
医薬組成物を、リアクタから取り出し、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアと混合させることができる。
粒子は活性医薬品成分(API)から本質的に構成されうる。
APIは、乱用を受ける任意の薬物、例えば、オピオイド(オキシコドン、ナロキソン、モルヒネ、ナルトレキソン、ヒドロコドン、スフンタニル(sufuntanil)、オキシモルホン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、コデイン、フェンタニル、およびタペンタドール)でありうる。
1種以上の金属酸化物材料には、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化鉄、酸化ガリウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化ニオブ、酸化ハフニウム、酸化タンタル、酸化ランタン、および/または二酸化ジルコニウムが含まれうる。
1種以上の金属酸化物材料は、酸化アルミニウムおよび/または酸化チタンから構成されうる。
酸化剤は、水、オゾンおよび有機過酸化物の群から選択されうる。
別の態様において、1種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを有する医薬組成物は、上記の方法のいずれかによって調製されうる。
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。方法および材料が本開示に使用されるために本明細書に記載されており、当該技術に既知の他の適切な方法および材料を使用することもできる。材料、方法、および例は、説明のためだけであり、限定的であることを意図しない。本明細書に記述されるすべての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。競合する場合、定義を含み本明細書が優先される。
本開示の他の特徴および利点は、以下の発明を実施するための形態、図面、および特許請求の範囲によって明らかとなる。
本開示は、金属酸化物の1つ以上の層によりカプセル化された薬物を含む医薬組成物の調製方法を提供する。そのような医薬組成物乱用抑止特性、例えば、破砕性の低減および/または溶解度の低減。全体的には、医薬組成物を調製するための提供された方法は、安全で高い信頼性によって予想通りに、上述の特性を有する医薬組成物を発生させることができる。その結果として、提供された医薬組成物、および金属酸化物カプセル化薬物の調製方法は、治療価値を増加させ、商業的価値を増加させ、治療投与あたりの生産費用を下げた。
有益な医薬組成物の製造は、蒸気状またはガス状金属前駆体、および蒸気状またはガス状酸化剤を連続して適用する(ならびに、前記金属または酸化剤のそれぞれの適用の後に、不活性ガスを使用して1回以上のポンプパージサイクルを実施する)という発見により可能となった。好ましくは、全体の反応は35℃以下で起こる。
本明細書には、機械システムおよび化学工学プロセスを利用する方法が提供される。本開示は、また、前記システムおよびプロセスの例示的な構成要素および稼働条件、ならびに例示的な薬物基材、蒸気状およびガス状金属前駆体、蒸気状およびガス状酸化剤も提供する。
金属酸化物材料
用語「金属酸化物材料」は、最も広い意味において、金属と考慮される元素と酸素ベース酸化剤との反応によって形成されるすべての材料を含む。例示的な金属酸化物材料には、酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化鉄、酸化ガリウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化ニオブ、酸化ハフニウム、酸化タンタル、酸化ランタン、および二酸化ジルコニウムが含まれるが、これらに限定されない。例示的な酸化剤には、水、オゾンおよび無機過酸化物が含まれるが、これらに限定されない。
用語「金属酸化物材料」は、最も広い意味において、金属と考慮される元素と酸素ベース酸化剤との反応によって形成されるすべての材料を含む。例示的な金属酸化物材料には、酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化鉄、酸化ガリウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化ニオブ、酸化ハフニウム、酸化タンタル、酸化ランタン、および二酸化ジルコニウムが含まれるが、これらに限定されない。例示的な酸化剤には、水、オゾンおよび無機過酸化物が含まれるが、これらに限定されない。
原子層堆積(ALD)
原子層堆積は薄膜堆積技術であり、ここでは、元素または化合物の自己制御単層の連続添加が、原子または分子単層のレベルに制御された厚さおよび均一性で膜の堆積を可能にする。自己制御とは、単一原子層のみが1回毎に形成されることを意味し、表面を再生して、さらなる堆積を可能にするには、続くプロセスステップが必要である。
原子層堆積は薄膜堆積技術であり、ここでは、元素または化合物の自己制御単層の連続添加が、原子または分子単層のレベルに制御された厚さおよび均一性で膜の堆積を可能にする。自己制御とは、単一原子層のみが1回毎に形成されることを意味し、表面を再生して、さらなる堆積を可能にするには、続くプロセスステップが必要である。
化学気相堆積(CVD)
化学気相堆積は薄膜堆積技術であり、これにより、元素または化学物質化合物がガス層の中または表面上での化学反応により表面に堆積される。堆積が自己制御的ではなく、すなわち、膜が、化学物質が供給される限り成長し続ける点において原子層堆積と区別される。化学反応が、前駆体種と化学的に異なる堆積膜を結果的に生じる点において、物理的気相堆積と区別される。
化学気相堆積は薄膜堆積技術であり、これにより、元素または化学物質化合物がガス層の中または表面上での化学反応により表面に堆積される。堆積が自己制御的ではなく、すなわち、膜が、化学物質が供給される限り成長し続ける点において原子層堆積と区別される。化学反応が、前駆体種と化学的に異なる堆積膜を結果的に生じる点において、物理的気相堆積と区別される。
リアクタシステム
用語「リアクタシステム」は、最も広い意味において、ALDまたは混合型ALD/CVDまたはCVDの実施に使用することができるすべてのシステムを含む。例示的なリアクタシステムが図1に説明されており、下記にさらに記載される。
用語「リアクタシステム」は、最も広い意味において、ALDまたは混合型ALD/CVDまたはCVDの実施に使用することができるすべてのシステムを含む。例示的なリアクタシステムが図1に説明されており、下記にさらに記載される。
図1は、薄膜コーティングによる粒子、例えば感熱性粒子のコーティングを実施するためのリアクタシステム10を説明する。リアクタシステム10は、ALDおよび/またはCVDコーティング条件を使用してコーティングを実施することができる。薄膜コーティングへのALDおよびCVDプロセスの相対的寄与は、プロセス条件の適切な選択によって制御されうる。特に、リアクタシステム10は、主にALDプロセス、例えばALDプロセスのほぼ全体が、低い処理温度、例えば、50℃を下回って、例えば35℃以下で実施されることを可能にする。例えば、リアクタシステム10は、22~35℃、例えば、25~35℃、25~30℃、または30~35℃の温度で主にALDにより粒子上に薄膜金属酸化物を形成することができる。一般に、粒子は、そのような温度のままでありうる、またはそのような温度に維持されうる。このことは、反応ガス、および/またはリアクタチャンバ(例えば、下記に考察されるチャンバ20およびドラム40)の内面がそのような温度のままである、またはそのような温度に維持されることによって達成されうる。
ALD反応を低温条件で実施することは、生物学的構成要素、例えば、ワクチンまたは生物医薬成分が分解されることなく、コーティングが粒子上に形成されることを可能にする。例えば、生物学的構成要素を破壊することなく、または生物学的構成要素を結晶形態でカバーすることなく、無定形形態の生物学的構成要素がコーティングされうる。
リアクタシステム10は、真空配管22により真空ポンプ24に連結されている固定式真空チャンバ20を含む。真空ポンプ24は、1Torr未満、例えば1~100mTorr、例えば50mTorrの圧力を確立するのに十分な産業用真空ポンプでありうる。真空ポンプ24は、チャンバ20が所望の圧力で維持されることを可能にし、反応副産物および未反応プロセスガスの除去を可能にする。
稼働の際には、リアクタ10は、コーティングのガス状前駆体をチャンバ20の中にもたらすことによって、ALD薄膜コーティングプロセスを実施する。ガス状前駆体は、リアクタの中に交互にスパイクする。このことは、ALDプロセスが無溶媒プロセスであることを可能にする。ALDプロセスの半反応は自己制御的であり、このことは、堆積のオングストロームレベルでの制御を提供することができる。加えて、ALD反応は、低温条件、例えば、50℃を下回って、例えば35℃を下回って実施することができる。
チャンバ20も化学物質デリバリシステム30に連結される。化学物質デリバリシステム20は、対応するデリバリ管34a、34b、34cおよび制御バルブ36a、36b、36cにより真空チャンバ20に連結されている、3つ以上のガス源32a、32b、32cを含む。化学物質デリバリシステム30は、レストレクタ、ガス流量コントローラ、圧力トランスデューサおよび超音波流量計の組合せを含んで、様々なガスの制御可能な流量をチャンバ20内に提供することができる。化学物質デリバリシステム30も1つ以上の温度制御構成要素、例えば、熱交換器、抵抗加熱器、ヒートランプなどを含んで、チャンバ20に流入する前に様々なガスを加熱または冷却することができる。図1は、それぞれのガス源からチャンバへ平行して延びている別々のガスラインを説明しているが、2つ以上のガスラインを、組み合わせたラインがチャンバ20に達する前に、例えば1つ以上の三方バルブで接合させることができる。加えて、図1は3つのガス源を説明するが、4つのガス源の使用は、2つの異なる金属酸化物の交互層を有する積層構造のインシトゥ形成を可能にすることができる。
ガス源のうちの2つは、コーティングプロセス用の2つの化学的に異なるガス状反応物をチャンバ20に提供する。適切な反応物には、以下のいずれか、または組合せが含まれる:モノマー蒸気、金属有機物、金属ハロゲン化物、酸化剤、例えばオゾンもしくは水蒸気、およびポリマーもしくはナノ粒子エアロゾル(乾燥もしくは湿潤)。例えば、第1のガス源32aは、ガス状トリメチルアルミニウム(TMA)または四塩化チタン(TiCl4)を提供することができ、一方、第2のガス源32bは、水蒸気を提供することができる。
ガス源のうちの1つはパージガスを提供することができる。特に、第3のガス源は、反応物、コーティングおよびプロセスされる粒子に対して化学的に不活性であるガスを提供することができる。例えば、パージガスは、N2または貴ガス、例えばアルゴンでありうる。
回転式コーティングドラム40がチャンバ20の内側に保持される。ドラム40は、チャンバ20の側壁中の封止ポートを介して延びているドラバシャフト42によりモータ44に接続されうる。モータ44は、ドラムを1~100rpmの速度で回転することができる。あるいは、ドラムは、ロータリユニオンを介して真空源に直接接続されうる。
コーティングされる粒子は、粒子床50として示され、ドラム40の内部体積46の中に設置されている。ドラム40およびチャンバ20は、封止可能ポート(説明されず)を含んで、粒子がドラム40の中に設置されること、およびドラム40から取り出されることを可能にすることができる。
ドラム40の本体は、1つ以上の多孔性材料、固体金属、および多孔金属を備える。ドラム40の円筒側壁を通る細孔は、10μmの寸法を有することができる。
稼働の際には、ドラム40が回転すると、化学物質デリバリシステム30からチャンバ20にガスのうちの1つが流入する。コーティングドラムにおける細孔(1~100um)、孔(0.1~10mm)またはより大きな開口部の組合せは、粒子をコーティングドラム中に閉じ込めることに役立ち、同時に前駆体化学物質の急速なデリバリを可能にし、副産物または未反応種をポンプで送る。ドラム40の細孔に起因して、ガスをドラム40の外側、すなわち、リアクタチャンバ40とドラム40の内部との間に流すことができる。加えて、ドラム40の回転は粒子を撹拌して別々に保ち、粒子の大きな表面積が露出されたままであることを確実にする。このことは、粒子表面とプロセスガスとの素早い均一な相互作用を可能にする。
一部の実践では、1つ以上の温度制御構成要素がドラム40に統合されて、ドラム40の温度の制御を可能にする。例えば、抵抗加熱器、熱電冷却器、または他の構成要素が、ドラム40の側壁の中または上にありうる。
リアクタシステム10は、また、様々な制御可能な構成要素、例えば、真空チャンバ24、ガス分配システム30、モータ44、温度制御システムなどと連結されたコントローラ60を含んで、リアクタシステム10の稼働を制御する。コントローラ60は、また、様々なセンサ、例えば、圧力センサ、流量計などと連結されて、チャンバ20内のガス圧の閉ループ制御を提供することもできる。
一般に、コントローラ60は「方策」に従ってリアクタシステム10を稼働することができる。方策は、時間の関数として、それぞれの制御可能なエレメントの稼働値を特定する。例えば、方策は、真空ポンプ24が稼働する時間、それぞれのガス源32a、32b、32cの時間および流量、モータ44の回転速度などを特定することができる。コントローラ60は、方策をコンピュータ可読データ(例えば、非一時的なコンピュータ可読媒体に記憶されている)として受け取ることができる。
本明細書に記載されているシステムのコントローラ60および他の演算装置部分を、デジタル電子回路、またはコンピュータソフトウエア、ファームウエア、もしくはハードウエアによって実践することができる。例えば、コントローラは、プロセッサを含んで、コンピュータプログラム製品、例えば、非一時的な機械可読ストレージ媒体に記憶されたコンピュータプログラムを実行することができる。そのようなコンピュータプログラム(プログラム、ソフトウエア、ソフトウエアアプリケーション、またはコードとしても知られている)を、コンパイルまたは翻訳された言語を含むプログラミング言語の任意の形態で書き込むことができ、スタンドアロンプログラム、またはモジュール、構成要素、サブルーチン、または演算環境に使用するのに適した他のユニットを含む任意の形態で配置することができる。一部の実践において、コントローラ60は汎用プログラマブルコンピュータである。一部の実践において、コントローラは、専用論理回路、例えば、FPGA(フィールドプログラマブルゲートアレイ)またはASIC(特定用途集積回路)を使用して実践されうる。
稼働
最初に、粒子がリアクタシステム10のドラム40に装填される。粒子は、薬物、例えば上記に考察された薬物のうちの1つを含む固体コアを有することができる。任意のアクセスポートが封止されると、コントローラ60は方策に従ってリアクタシステム10を稼働して、粒子上に薄膜金属酸化物層を形成する。
最初に、粒子がリアクタシステム10のドラム40に装填される。粒子は、薬物、例えば上記に考察された薬物のうちの1つを含む固体コアを有することができる。任意のアクセスポートが封止されると、コントローラ60は方策に従ってリアクタシステム10を稼働して、粒子上に薄膜金属酸化物層を形成する。
特に、2つの反応ガスが交互にチャンバ20に供給され、反応ガスのそれぞれの供給ステップの後にパージサイクルが続き、ここでは、不活性ガスがチャンバ20に供給されて、前のステップに使用された反応ガスおよび副産物を押し出す。さらに、1種以上のガス(例えば、反応ガスおよび/または不活性ガス)をパルスで供給することができ、ここでチャンバ20は、ガスが特定圧力まで充填され、遅延時間を経過させ、チャンバ20は、次のパルスが始まる前に真空ポンプ24により排気される。
特に、コントローラ60はリアクタシステム10を以下のように稼働させることができる。
第1の反応物半サイクルでは、モータ44が回転している間、ドラム40は粒子50を撹拌する。
i)ガス分配システム30が稼働して、第1の反応ガス、例えば、TMAを源32aからチャンバ20へ、第1の特定圧力が達成されるまで流す。特定圧力は、0.1Torrから反応ガスの飽和圧力の半分まででありうる。
ii)第1の反応物の流れを停止させ、例えばコントローラのタイマーで測定された、特定の遅延時間を経過させる。このことは、第1の反応物がドラム40内の粒子床の中を流れ、ドラム40の内側にある粒子50の表面と反応することを可能にする。
iii)真空ポンプ50がチャンバ20を、例えば、1Torrを下回る、例えば、1~100mTorr、例えば50mTorrの圧力に下げて排気する。
i)ガス分配システム30が稼働して、第1の反応ガス、例えば、TMAを源32aからチャンバ20へ、第1の特定圧力が達成されるまで流す。特定圧力は、0.1Torrから反応ガスの飽和圧力の半分まででありうる。
ii)第1の反応物の流れを停止させ、例えばコントローラのタイマーで測定された、特定の遅延時間を経過させる。このことは、第1の反応物がドラム40内の粒子床の中を流れ、ドラム40の内側にある粒子50の表面と反応することを可能にする。
iii)真空ポンプ50がチャンバ20を、例えば、1Torrを下回る、例えば、1~100mTorr、例えば50mTorrの圧力に下げて排気する。
これらのステップ(i)~(iii)を、方策により設定された回数、例えば、2~10回、例えば6回繰り返すことができる。
次に、第1のパージサイクルでは、モータ44が回転している間、ドラムは粒子50を撹拌する。
iv)ガス分配システム30が稼働して、不活性ガス、例えばN2を源32cからチャンバ20へ、第2の特定圧力が達成されるまで流す。第2の特定圧力は1~100Torrでありうる。
v)不活性ガスの流れを停止させ、例えばコントローラのタイマーで測定された、特定の遅延時間を経過させる。このことは、不活性ガスがドラム40の細孔の中を流れ、粒子50の中に拡散して、反応ガスおよび任意の蒸気状副産物と置き換わることを可能にする。
vi)真空ポンプ50がチャンバ20を、例えば、1Torrを下回る、例えば、1~500mTorr、例えば50mTorrの圧力に下げて排気する。
iv)ガス分配システム30が稼働して、不活性ガス、例えばN2を源32cからチャンバ20へ、第2の特定圧力が達成されるまで流す。第2の特定圧力は1~100Torrでありうる。
v)不活性ガスの流れを停止させ、例えばコントローラのタイマーで測定された、特定の遅延時間を経過させる。このことは、不活性ガスがドラム40の細孔の中を流れ、粒子50の中に拡散して、反応ガスおよび任意の蒸気状副産物と置き換わることを可能にする。
vi)真空ポンプ50がチャンバ20を、例えば、1Torrを下回る、例えば、1~500mTorr、例えば50mTorrの圧力に下げて排気する。
これらのステップ(iv)~(vi)を、方策により設定された回数、例えば、6~20回、例えば16回繰り返すことができる。
第2の反応物半サイクルでは、モータ44が回転している間、ドラム40は粒子50を撹拌する。
vii)ガス分配システム30が稼働して、第2の反応ガス、例えば、H2Oを源32aからチャンバ20へ、第3の特定圧力が達成されるまで流す。第3の特定圧力は、0.1Torrから反応ガスの飽和圧力の半分まででありうる。
viii)第2の反応物の流れを停止させ、例えばコントローラのタイマーで測定された、特定の遅延時間を経過させる。このことは、第2の反応物がドラム40の細孔の中を流れ、ドラム40の内側にある粒子50の表面と反応することを可能にする。
ix)真空ポンプ50がチャンバ20を、例えば、1Torr下回る、例えば、1~500mTorr、例えば50mTorrの圧力に下げて排気する。
vii)ガス分配システム30が稼働して、第2の反応ガス、例えば、H2Oを源32aからチャンバ20へ、第3の特定圧力が達成されるまで流す。第3の特定圧力は、0.1Torrから反応ガスの飽和圧力の半分まででありうる。
viii)第2の反応物の流れを停止させ、例えばコントローラのタイマーで測定された、特定の遅延時間を経過させる。このことは、第2の反応物がドラム40の細孔の中を流れ、ドラム40の内側にある粒子50の表面と反応することを可能にする。
ix)真空ポンプ50がチャンバ20を、例えば、1Torr下回る、例えば、1~500mTorr、例えば50mTorrの圧力に下げて排気する。
これらのステップ(vii)~(ix)を、方策により設定された回数、例えば、2~10回、例えば6回繰り返すことができる。
次に、第2のパージサイクルが実施される。この第2のパージサイクルは、第1のパージサイクルと同一でありうる、またはステップ(iv)~(vi)の異なる回数の繰り返し、および/または異なる遅延時間、および/または異なる圧力を有しうる。
第1の反応物半サイクル、第1のパージサイクル、第2の反応物半サイクルおよび第2のパージサイクルのサイクルを、方策により設定された回数、例えば、1~10回繰り返すことができる。
上記に示されたように、コーティングプロセスを、低い処理温度、例えば、50℃を下回って、例えば、35℃以下で実施することができる。特に、粒子は、上記に示されたステップ(i)~(ix)のすべてのおいてそのような温度のままでありうる、またはそのような温度に維持されうる。一般に、リアクタチャンバ内部の温度は、ステップ(i)~(ix)の際に35℃を超えない。これは、第1の反応ガス、第2の反応ガスおよび不活性ガスを対応するサイクルの際にそのような温度でチャンバに注入することによって達成されうる。加えて、チャンバの物理的構成要素は、例えば、必要であれば、冷却システム、例えば熱電冷却器を使用して、そのような温度のままでありうる、またはそのような温度に維持されうる。
金属酸化物の1つ以上の層によりカプセル化された薬物を含む医薬組成物の調製方法
提供されるものは、1種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを含む医薬組成物のための2つの例示的な方法である。第1の例示的方法は、(a)薬物を含む粒子をリアクタに装填するステップ、(b)蒸気状またはガス状金属前駆体をリアクタ中の基材に適用するステップ、(c)不活性ガスを使用してリアクタのポンプパージサイクルを1回以上実施するステップ、(d)蒸気状またはガス状酸化剤をリアクタ中の基材に適用するステップ、および(e)不活性ガスを使用してリアクタのポンプパージサイクルを1回以上実施するステップの連続ステップを含む。方法を実施している間、粒子の温度は35℃を超えない。
提供されるものは、1種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを含む医薬組成物のための2つの例示的な方法である。第1の例示的方法は、(a)薬物を含む粒子をリアクタに装填するステップ、(b)蒸気状またはガス状金属前駆体をリアクタ中の基材に適用するステップ、(c)不活性ガスを使用してリアクタのポンプパージサイクルを1回以上実施するステップ、(d)蒸気状またはガス状酸化剤をリアクタ中の基材に適用するステップ、および(e)不活性ガスを使用してリアクタのポンプパージサイクルを1回以上実施するステップの連続ステップを含む。方法を実施している間、粒子の温度は35℃を超えない。
第1の例示的方法の一部の実施形態では、連続ステップ(b)~(e)を任意選択で1回以上繰り返して、コーティングされた粒子の固体コアを封入する1種以上の金属酸化物材料の全厚を増加する。一部の実施形態では、リアクタの圧力をステップ(a)、ステップ(b)および/またはステップ(d)の後に安定化させる。一部の実施形態では、リアクタの内容物をステップ(b)、ステップ(c)および/またはステップ(e)の前および/または最中に撹拌する。一部の実施形態では、蒸気またはガス状内容物のサブセットを、ステップ(c)および/またはステップ(e)の前にポンプで送り出す。
第2の例示的方法は、(a)薬物を含む粒子をリアクタに装填するステップ、(b)リアクタの圧力を1Torr未満に低減するステップ、(c)リアクタの内容物が所望の含水量を有するまでリアクタの内容物を撹拌するステップ、(d)蒸気状またはガス状金属前駆体を添加してリアクタを少なくとも10Torrに加圧するステップ、(e)リアクタの圧力を安定化させるステップ、(f)リアクタの内容物を撹拌するステップ、(g)蒸気またはガス状内容物のサブセットをポンプで送り出し、金属前駆体、および基材上または粒子の表面上に露出されたヒドロキシル残基と反応する金属前駆体副産物を含むリアクタ中の内容物の分析に基づいて、ポンプ送りを止める時点を決定するステップ、(h)不活性ガスを使用してリアクタの一連のポンプパージサイクルを実施するステップ、(i)蒸気状またはガス状酸化剤を添加してリアクタを少なくとも10Torrに加圧するステップ、(j)リアクタの圧力を安定化させるステップ、(k)リアクタの内容物を撹拌するステップ、(l)蒸気またはガス状内容物のサブセットをポンプで送り出し、金属前駆体、基材上または粒子の表面上に露出されたヒドロキシル残基と反応する金属前駆体副産物、および未反応酸化剤を含むリアクタ中の内容物の分析に基づいて、ポンプ送りを止める時点を決定するステップ、ならびに(m)不活性ガスを使用してリアクタの一連のポンプパージサイクルを実施するステップの連続ステップを含む(例えば、から構成される)。
第2の例示的方法の一部の実施形態では、連続ステップ(b)~(m)を任意選択で1回以上繰り返して、コーティングされた粒子の固体コアを封入する1種以上の金属酸化物材料の全厚を増加する。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、およびキャリア
薬学的に許容される賦形剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない。
(1)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン-ポリビニルアクリレートコポリマー、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、尿素、糖、ポリオール、カルボマーおよびこれらのポリマー、乳化剤、シュガーガム、デンプン、有機酸およびこれらの塩、ビニルピロリドン、および酢酸ビニルを含む、界面活性剤およびポリマー;
(2)結合剤、例えば、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース;
(3)充填剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、微結晶性セルロースおよび様々なデンプン;
(4)滑沢剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを含む、圧縮される粉末の流動性に対して働く薬剤;
(5)甘味料、例えば、スクロース、キシリトール、ナトリウムサッカリン、シクラメート、アスパルテームおよびアシサルフェイムKを含む任意の天然または人工甘味料;
(6)香味剤;
(7)防腐剤、例えば、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルもしくはベンジルアルコール、フェノール性化学物質、例えばフェノール、または第四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウム;
(8)緩衝液;
(9)希釈剤、例えば、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、糖類、および/または前述のうちの任意の混合物;
(10)湿潤剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メイズデンプン、加工デンプン、およびこれらの混合物;
(11)崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム;ならびに
(12)発泡剤、例えば、発泡性カップル、例えば、有機酸(例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸、および無水物および酸塩)、または炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、L-リジン炭酸塩、およびアルギニン炭酸塩)、または重炭酸塩(例えば、重炭酸ナトリウム、もしくは重炭酸カリウム)。
薬学的に許容される賦形剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない。
(1)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン-ポリビニルアクリレートコポリマー、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、尿素、糖、ポリオール、カルボマーおよびこれらのポリマー、乳化剤、シュガーガム、デンプン、有機酸およびこれらの塩、ビニルピロリドン、および酢酸ビニルを含む、界面活性剤およびポリマー;
(2)結合剤、例えば、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース;
(3)充填剤、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、微結晶性セルロースおよび様々なデンプン;
(4)滑沢剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを含む、圧縮される粉末の流動性に対して働く薬剤;
(5)甘味料、例えば、スクロース、キシリトール、ナトリウムサッカリン、シクラメート、アスパルテームおよびアシサルフェイムKを含む任意の天然または人工甘味料;
(6)香味剤;
(7)防腐剤、例えば、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルもしくはベンジルアルコール、フェノール性化学物質、例えばフェノール、または第四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウム;
(8)緩衝液;
(9)希釈剤、例えば、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、糖類、および/または前述のうちの任意の混合物;
(10)湿潤剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メイズデンプン、加工デンプン、およびこれらの混合物;
(11)崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム;ならびに
(12)発泡剤、例えば、発泡性カップル、例えば、有機酸(例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸、および無水物および酸塩)、または炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、L-リジン炭酸塩、およびアルギニン炭酸塩)、または重炭酸塩(例えば、重炭酸ナトリウム、もしくは重炭酸カリウム)。
以下の材料および方法を、本明細書に記載された実施例に使用した。
酸化アルミニウムコーティングの均一薄層でカプセル化された薬物を含む粒子をナノメートルレベルの精密度で調製する
この実施例では、金属酸化物カプセル化薬物を調製するため開示された方法のうちの1つが実施され、データが提示される。この実施例では、蒸気状またはガス状金属前駆体がトリメチルアルミニウム(TMA)であり、副産物ガス状メタンが、TMAが粒子上またはコーティングされた粒子の表面上に露出されたヒドロキシル基と反応した後に形成され、酸化剤が水蒸気である。
この実施例では、金属酸化物カプセル化薬物を調製するため開示された方法のうちの1つが実施され、データが提示される。この実施例では、蒸気状またはガス状金属前駆体がトリメチルアルミニウム(TMA)であり、副産物ガス状メタンが、TMAが粒子上またはコーティングされた粒子の表面上に露出されたヒドロキシル基と反応した後に形成され、酸化剤が水蒸気である。
方法
簡潔には、本方法は、
(a)薬物を含む粒子をリアクタ内に装填するステップ、
(b)リアクタの圧力を1Torr未満に低減するステップ、
(c)リアクタ内の水蒸気レベルをモニターする残留ガス分析(RGA)を実施して、リアクタの内容物が所望の水分含有量を有するまで、リアクタの内容物を撹拌するステップ、
(d)蒸気状またはガス状TMAを添加してリアクタを少なくとも1Torrに加圧するステップ、
(e)リアクタの圧力を安定化させるステップ、
(f)リアクタの内容物を撹拌するステップ、
(g)ガス状メタンおよび未反応TMAを含む蒸気またはガス状内容物のサブセットをポンプで送り出し、リアクタ内のガス状メタンおよび未反応TMAのレベルをモニターするRGAを実施して、ポンプ送りを止める時点を決定するステップ、
(h)窒素ガスを使用してリアクタの一連のポンプパージサイクルを実施するステップ、
(i)水蒸気を添加してリアクタを少なくとも1Torrに加圧するステップ、
(j)リアクタの圧力を安定化させるステップ、
(k)リアクタの内容物を撹拌するステップ、
(l)水蒸気を含む蒸気またはガス状内容物のサブセットをポンプで送り出し、リアクタ内の水蒸気のレベルをモニターするRGAを実施して、ポンプ送りを止める時点を決定するステップ、
(m)窒素ガスを使用してリアクタの一連のポンプパージサイクルを実施するステップ、
の連続ステップを含んだ。
簡潔には、本方法は、
(a)薬物を含む粒子をリアクタ内に装填するステップ、
(b)リアクタの圧力を1Torr未満に低減するステップ、
(c)リアクタ内の水蒸気レベルをモニターする残留ガス分析(RGA)を実施して、リアクタの内容物が所望の水分含有量を有するまで、リアクタの内容物を撹拌するステップ、
(d)蒸気状またはガス状TMAを添加してリアクタを少なくとも1Torrに加圧するステップ、
(e)リアクタの圧力を安定化させるステップ、
(f)リアクタの内容物を撹拌するステップ、
(g)ガス状メタンおよび未反応TMAを含む蒸気またはガス状内容物のサブセットをポンプで送り出し、リアクタ内のガス状メタンおよび未反応TMAのレベルをモニターするRGAを実施して、ポンプ送りを止める時点を決定するステップ、
(h)窒素ガスを使用してリアクタの一連のポンプパージサイクルを実施するステップ、
(i)水蒸気を添加してリアクタを少なくとも1Torrに加圧するステップ、
(j)リアクタの圧力を安定化させるステップ、
(k)リアクタの内容物を撹拌するステップ、
(l)水蒸気を含む蒸気またはガス状内容物のサブセットをポンプで送り出し、リアクタ内の水蒸気のレベルをモニターするRGAを実施して、ポンプ送りを止める時点を決定するステップ、
(m)窒素ガスを使用してリアクタの一連のポンプパージサイクルを実施するステップ、
の連続ステップを含んだ。
本方法を実施している間、リアクタの内部温度は35℃を超えない。加えて、ステップ(b)~(m)を2回以上繰り返して、前記固体コアを封入する酸化アルミニウムの全厚を増加させた。図2は、本方法を実施する代表的なプロセス条件を含む。
結果
図3は、本方法の1サイクルにおけるステップ(d)、(h)、(i)および(m)の際に測定した代表的な残留ガス分析トレースを示す。この方法は、1サイクル当り2~4オングストロームの金属酸化物コーティングの成長速度を再現的に示す。対照的に、ALDでの成長が限定された異なる方法は、わずかに1サイクル当り1オングストロームのサイクル毎平均成長を示した。特定の理論に束縛されるものではないが、本方法により観察された成長速度を考慮すると、成長は、ALDとCVDの組合せにより媒介されうる。
図3は、本方法の1サイクルにおけるステップ(d)、(h)、(i)および(m)の際に測定した代表的な残留ガス分析トレースを示す。この方法は、1サイクル当り2~4オングストロームの金属酸化物コーティングの成長速度を再現的に示す。対照的に、ALDでの成長が限定された異なる方法は、わずかに1サイクル当り1オングストロームのサイクル毎平均成長を示した。特定の理論に束縛されるものではないが、本方法により観察された成長速度を考慮すると、成長は、ALDとCVDの組合せにより媒介されうる。
Claims (29)
- 1種以上の金属酸化物材料を含む層に封入された薬物含有コアを含む乱用抑止医薬組成物の調製方法であって、
(a)薬物を含む粒子をリアクタに装填するステップ、
(b)蒸気状またはガス状金属前駆体を前記リアクタ中の前記粒子に適用するステップ、
(c)不活性ガスを使用して前記リアクタのポンプパージサイクルを1回以上実施するステップ、
(d)蒸気状またはガス状酸化剤を前記リアクタ中の前記粒子に適用するステップ、および
(e)不活性ガスを使用して前記リアクタの1回以上のポンプパージサイクルを実施するステップ
の連続ステップを含み、
それによって、1種以上の金属酸化物材料を含む層に封入された薬物含有コアを含む乱用抑止医薬組成物を生成する、
方法。 - 前記連続ステップ(b)~(e)を1回以上繰り返して、前記コアを封入する1種以上の金属酸化物材料を含む前記層の全厚を増加させる、請求項1に記載の方法。
- 前記リアクタの圧力をステップ(a)、ステップ(b)および/またはステップ(d)の後に安定化させる、請求項1に記載の方法。
- 前記リアクタの内容物をステップ(b)、ステップ(c)および/またはステップ(e)の前および/または最中に撹拌する、請求項1に記載の方法。
- 蒸気またはガス状内容物のサブセットを、ステップ(c)および/またはステップ(e)の前にポンプで送り出す、請求項1に記載の方法。
- 前記金属酸化物層が、0.1nm~100nmの範囲の厚さを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子が、薬物および1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子が、体積平均で0.1μm~1000μmのメジアン粒子サイズを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬組成物を前記リアクタから取り出し、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアと混合させる、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子が前記薬物から本質的に構成される、請求項1に記載の方法。
- 前記薬物がオピオイドである、請求項1に記載の方法。
- 1種以上の金属酸化物材料に封入された薬物含有コアを含む乱用抑止医薬組成物であって、方法が、
(a)薬物を含む粒子をリアクタに装填するステップ、
(b)蒸気状またはガス状金属前駆体を前記リアクタ中の前記粒子に適用するステップ、
(c)不活性ガスを使用して前記リアクタのポンプパージサイクルを1回以上実施するステップ、
(d)蒸気状またはガス状酸化剤を前記リアクタ中の前記粒子に適用するステップ、および
(e)不活性ガスを使用して前記リアクタのポンプパージサイクルを1回以上実施するステップ
の連続ステップを含み、
それによって、金属酸化物材料を含む1つの層に封入された薬物含有コアを含む乱用抑止医薬組成物を生成する
前記組成物。 - 前記連続ステップ(b)~(e)を1回以上繰り返して、前記コアを封入する1種以上の金属酸化物材料の全厚を増加させる、請求項12に記載の組成物。
- 前記リアクタの圧力をステップ(a)、ステップ(b)および/またはステップ(d)の後に安定化させる、請求項12に記載の組成物。
- 前記リアクタの内容物をステップ(b)、ステップ(c)および/またはステップ(e)の前および/または最中に撹拌する、請求項12に記載の組成物。
- 蒸気またはガス状内容物のサブセットを、ステップ(c)および/またはステップ(e)の前にポンプで送り出す、請求項12に記載の組成物。
- 前記金属酸化物層が、0.1nm~100nmの範囲の厚さを有する、請求項12に記載の組成物。
- 前記粒子が、薬物および1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記粒子が、体積平均で0.1μm~1000μmのメジアン粒子サイズを有する、請求項12に記載の組成物。
- 前記医薬組成物を前記リアクタから取り出し、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアと混合させる、請求項12に記載の組成物。
- 前記コアが前記薬物から本質的に構成される、請求項12に記載の組成物。
- 前記薬物が、小分子、ウイルス粒子、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ポリペプチドと脂質とを含む組成物、またはポリヌクレオチドと脂質とを含む組成物である、請求項12に記載の組成物。
- 前記層が200ナノメートル未満の厚さである、請求項1に記載の方法。
- 前記層が100ナノメートル未満の厚さである、請求項1に記載の方法。
- 前記層が50ナノメートル未満の厚さである、請求項1に記載の方法。
- 前記層が10ナノメートル未満の厚さである、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子が、体積平均に基づいて10ミクロン未満のメジアン粒子サイズを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子が、体積平均に基づいて1ミクロン未満のメジアン粒子サイズを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子が、体積平均に基づいて100ナノメートル未満のメジアン粒子サイズを有する、請求項1に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962892465P | 2019-08-27 | 2019-08-27 | |
US62/892,465 | 2019-08-27 | ||
PCT/US2020/048196 WO2021041673A1 (en) | 2019-08-27 | 2020-08-27 | Vapor phase coating technology for pharmaceutical abuse deterrent formulations |
JP2022512332A JP2022546946A (ja) | 2019-08-27 | 2020-08-27 | 乱用抑止医薬製剤のための気相コーティング技術 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022512332A Division JP2022546946A (ja) | 2019-08-27 | 2020-08-27 | 乱用抑止医薬製剤のための気相コーティング技術 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024073418A true JP2024073418A (ja) | 2024-05-29 |
Family
ID=74682595
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022512332A Pending JP2022546946A (ja) | 2019-08-27 | 2020-08-27 | 乱用抑止医薬製剤のための気相コーティング技術 |
JP2024019265A Pending JP2024073418A (ja) | 2019-08-27 | 2024-02-13 | 乱用抑止医薬製剤のための気相コーティング技術 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022512332A Pending JP2022546946A (ja) | 2019-08-27 | 2020-08-27 | 乱用抑止医薬製剤のための気相コーティング技術 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210059954A1 (ja) |
EP (1) | EP4021423A4 (ja) |
JP (2) | JP2022546946A (ja) |
KR (1) | KR20220051250A (ja) |
CN (1) | CN114555031A (ja) |
WO (1) | WO2021041673A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20220341036A1 (en) * | 2021-04-26 | 2022-10-27 | Sky Tech Inc. | Powder-atomic-layer-deposition device with knocker |
GB202108305D0 (en) * | 2021-06-10 | 2021-07-28 | Nanexa Ab | New process |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100590805C (zh) * | 2007-06-22 | 2010-02-17 | 中芯国际集成电路制造(上海)有限公司 | 原子层沉积方法以及形成的半导体器件 |
EA201300982A1 (ru) * | 2011-03-03 | 2014-02-28 | Мерк Патент Гмбх | Твердый фармацевтический препарат с покрытием |
PL2838516T3 (pl) * | 2012-04-18 | 2019-05-31 | SpecGx LLC | Zapobiegające nadużywaniu kompozycje farmaceutyczne o natychmiastowym uwalnianiu |
US9496491B2 (en) * | 2012-05-21 | 2016-11-15 | Micron Technology, Inc. | Methods of forming a metal chalcogenide material and related methods of forming a memory cell |
FI126168B (en) * | 2012-09-18 | 2016-07-29 | Novaldmedical Ltd Oy | A method for coating pharmaceutical substrates |
EP3003286B1 (en) * | 2013-05-24 | 2022-04-27 | Nanexa AB | Method of preparing solid nanoparticles with inorganic coating and use thereof |
CA2910865C (en) * | 2014-07-15 | 2016-11-29 | Isa Odidi | Compositions and methods for reducing overdose |
EP3740197A4 (en) | 2018-01-16 | 2021-11-10 | Applied Materials, Inc. | METAL OXIDE ENCAPSULATED DRUG COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREPARATION |
-
2020
- 2020-08-27 CN CN202080071651.3A patent/CN114555031A/zh active Pending
- 2020-08-27 WO PCT/US2020/048196 patent/WO2021041673A1/en unknown
- 2020-08-27 KR KR1020227009944A patent/KR20220051250A/ko unknown
- 2020-08-27 EP EP20857873.2A patent/EP4021423A4/en active Pending
- 2020-08-27 US US17/004,827 patent/US20210059954A1/en active Pending
- 2020-08-27 JP JP2022512332A patent/JP2022546946A/ja active Pending
-
2024
- 2024-02-13 JP JP2024019265A patent/JP2024073418A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20220051250A (ko) | 2022-04-26 |
JP2022546946A (ja) | 2022-11-10 |
US20210059954A1 (en) | 2021-03-04 |
EP4021423A1 (en) | 2022-07-06 |
WO2021041673A1 (en) | 2021-03-04 |
CN114555031A (zh) | 2022-05-27 |
EP4021423A4 (en) | 2023-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2024073418A (ja) | 乱用抑止医薬製剤のための気相コーティング技術 | |
US20220064794A1 (en) | Rotary reactor for uniform particle coating with thin films | |
US20220186372A1 (en) | Particle Coating Methods and Apparatus | |
TWI798862B (zh) | 包衣藥物組成物及其製備方法 | |
JP7451561B2 (ja) | 回転パドルを有する固定チャンバ内で粒子をコーティングするためのリアクタ | |
JP2024073417A (ja) | 医薬品の溶解度制御のための気相コーティング | |
KR20230006005A (ko) | 코팅된 약물 조성물들 및 이를 제조하는 방법들 | |
US20230355536A1 (en) | Ozone-based low temperature silicon oxide coating for pharmaceutical applications | |
JP7416826B2 (ja) | 回転パドル及びガス射出を有する固定チャンバ内で粒子をコーティングするためのリアクタ | |
TW202216124A (zh) | 製備氧化矽塗佈藥品的低溫處理 | |
TW202327655A (zh) | 用於製藥應用之低溫氧化矽塗層 | |
JP2024081652A (ja) | 回転パドルを有する固定チャンバ内で粒子をコーティングするためのリアクタ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240314 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240314 |